JPS58183698A - アントラサイクリングリコシドの新規４′−ヨ−ド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式！ （式中Ｒは水素原子またはヒドロキシ基である）の新規
なグリコシド状アントラサイクリン抗生物質に関する。

これらの新規グリコシド、すなわち４′−デオキシ−４
１−ヨードダウノルビシンおよび４′−デオキシ−４′
−ヨートドキンルビシンは顕著な抗腫瘍活性を有してい
ることが見出された。それらを製造するための出発物質
は、ヨーロッパ特許出願筒８１１０７６１８．１号（１
９８１年９月２４日出願）明細書に既に記載されている
中間体化合物である４′−デオキシ−４′−ヨード−Ｎ
−トリフルオロアセチルダウノルビシンである。

前記中間体を［Ｌ　Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ水溶液を用いて穏
和なアルカリ加水分解にかけると新規な４′−デオキシ
−４′−ヨードダウノルビシンが得られ、これは次に臭
素と反応させるとその１４−ブロム誘導体を経て４′−
デオキシ−４′−ヨートドキンルビシン類似体に変換さ
れる。

本発明の新規なアントラサイクリングリコシドは抗１組
瘍活性を示す。特に、４′−デオキシ−４′−ヨートド
キンルビシン（Ｉ　：Ｒ＝ａｍ　）はマウスにおける実
験腫瘍に対して著しい活性を示す。

従って、本発明はまた薬学的に受容されうる希釈剤また
は担体と混合した状態で式Ｉのアントラサイクリングリ
コシドの治療上有効量を包含する薬学的組成物、および
ある種の腫瘍に罹患している呻乳類宿主に前記化合物の
治療上有効量を投与することからなる該腫瘍の治療法を
も提供するものである。

以下の製造例および生物学的データによシ本発明をよシ
詳細に説明する。

実施例　１ ４′−デオキシ−４′−ヨードダウノルビシン（ＩＩＲ
＝Ｈ） アセトン１０扉ｅ中の４１−ヨード−ＩＪ−）リフルオ
ロアセチルダウノルビシン２．ＯＰの溶液をＩｌＩ　Ｍ
　ＮａＯＨ水溶液８０−と処理した。０℃で６時間経過
彼、この溶液を［１１ＮＨＯｊ水溶液を用いてｐＨ４，
５に調整しそしてアグリコンを除去するためにクロロホ
ルムで抽出した。

次に水溶液をｐＨａ　６に調整しそしてクロロホルムで
抽出した。

合した抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して
少量となしセしてＱ、ＩＮメタノール性ＨＤＩを用いて
ｐＨ４，５に酸性化して標記化合物をその塩酸塩として
結晶化せしめた。収量ｔ５ｊ’、融点１５７℃（分解）
、ＦＤ−Ｍ８　；　６３７　（Ｍ”）。シリカゲルプレ
ー）　’Ｆ２５’４’　（メルク社製）上ＣＪＨＯ１５
７Ｍ６０Ｈ／Ｈ２０／ＡＱＯＨ（８１１；　２０　：　
７：　６（ｖ／ｖ）　）を用いる薄層クロマトグラフィ
ー（ＴＬＯ）でのＲｆ−０，７２゜実施例　２ ４′−デオキシ−４′−ヨードドキソルビシン　５− （１；　Ｒ＝ＯＨ） メタノールおよびジオキサンからなる混合物中の４′−
チオキシ−４′−ヨードダウノルビシンの溶液を米国特
許第３，８　［１３，１２４号明細書記載の方法に従っ
て臭素で処理して１４−ブロム誘導体を形成させ、これ
をぎ酸ナトリウム水溶液で処理することにより４′−デ
オキシ−４′−ヨードドキソルビシンと々しそしてこれ
を塩酸塩として単離した。融点２３０℃（分解）　、Ｆ
’Ｄ−ＭＥ：　６５３（Ｍ”）　％シリカゲルプレー　
　）　Ｆ２ぎ４１（メルク社製）上０ＨＯＪ、　／Ｍθ
ＯＨ／Ｈ２０／ムｏＯＨ（８０：２０：　７　：　３（
ｖ／ｖ））を用いるＴＩ、Ｏでの１ｉｆＩ＝ｘα５゜生
体外のＨｅＬａ細胞に対する生物学的活性について実施
例１および２の化合物をダウノルビシン（ＤＮｎ）およ
びドキソルビシン（Ｄｘ）と比較して試験した。

、　　第１表に報告さｎるデータは実施例１の化合−ｔ
、、５　− 物がＤＮＲ，１：り細胞毒性が少ないが、実施例２の化
合物はＤＸより細胞掬性が大きいことを示す。

抗腫瘍活性はＰ３８８腹水性白血病に罹患しているマウ
スで生体内で評価された。その結果を第２表に報告する
。新規誘導体はいずれもＰ６８８白血病に対して活性で
ある。腫瘍マウスを実施例２の化合物（Ｘ０Ｏ−０１６
３）で処理することによシ得られる結果が特に菖要であ
る。１５＆ｖ／＃の最大無毒量でＸ０Ｏ−１６３は５０
チ以上（６／１０）のマウスを治癒し、ぞして１０〜／
＃の薬用蓋で３／１０のマウスを治癒しそして対照に比
較して著しく高い延命作用を来した（２０５％）。それ
ゆえ、実施例の化合物の抗腫瘍活性は、１０町／ｋｌの
最大無毒量で腫瘍マウスをごく稀れに治癒するのみであ
るＤＸのそれより明確に優れている。

実施例１の化合物（ｘｏｏ−０１３８）もグロス白血病
に対して試験された（腫瘍接種後第１日目に治療）。

第６表に報告されるデータは、１ｔ８〜／＃の最大無″
ＩＩＡ童で実施例１の化−８−物がＤＩＪＲのそれよシ
優れそしてＤＩのそれと同等の抗腫瘍活性を示すことを
報告している。

第　１　我 ＨｅＬａ細胞クロー−ング効率に及はす効果ａ）３．１
　　　１１０ 実施例１の化合物　　　　１００　　　０　　１５６．
２　　　　７０ 実施例２の化合物　　　　　２５　　　０　　　５．５
ａ）２４時間処理 第２表　Ｐ６８８腹水性白血病に対する効果ａ）ａ）実
験１ｌ−Ｌ１０６個の白血病細胞を腹腔的接種されたＢ
ＤＮ　ｉ系またはＯＤＦ　ｉ系マウスに対して実施さｎ
た。

ｂ）肺瘍接ａ！彼第１日目に腹腔内投与した。

Ｃ）処理マウスの平均生存時間／対照の平均生存時間×
１００ ｄ）長時間住存数（６０目以上） ｅ）検層所見に基づく評価。

　９− 第３表　グロス白血病に対する効果ａ）ａ）　　０５Ｈ
マウスに２Ｘ１　［１６個の白血病細胞を静脈内注射。

ｂ）腫瘍接Ｓ彼第１日目に静脈内投与。

Ｃ）、ｄ）およびｅ）第２表参照。

％杵出願人　　ファーミタリア・カル口・エルバ・ソシ
エタ・−々ル・アソイオーニ 手続補正書 昭和５７年７月２７［１ 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 ■、事件の表示 昭和５７年特許願第　６４７３１号 ２・発明）名称　　アントラサイクリングリコシドの新
規４′−ヨード誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　、特許出願人 住所　イタリア国ミラノ、ヴイアカルロイムボナチ２４
４、代理人 ５、補正命令の日付（自発） ｌ補正の内容 第８頁において第１表中、薬用量および工Ｉ）ｇ。

の単位「（〜／−）」をｌ’−（Ｏｒ／ｄ）Ｊとそれぞ
れ補正します。

以上 　２−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式■ （式中Ｒは水素原子またはヒドロキシ基である）を有す
   るアントラサイクリングリコシド化合物。 ２）４′−デオキシ−４′−ダウノルビシンである前記
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）４′−デオキシ−４′−ヨード−ドキソルビシンで
   ある前記特許請求の範囲第１項記載の化金物。 ４）そのための不活性担体と組み合せた前記特許請求の
   範囲第１項記載のアントラサイクリングリコシドの治療
   上有効な量から成る薬学的組成物。 ５）Ｐ３８８白血病またはグロス（ｏｒｏａｓ）白血病
   から成る群から選択される膿瘍に罹患している宿主に鹸
   記特許請求の範囲第１項記載のアントラサイクリングリ
   コシドの治療上有効な量を投与することからなる腫瘍の
   生長抑制法。