CZ415191A3 - Anthracyclin glycoside - Google Patents

Anthracyclin glycoside Download PDF

Info

Publication number
CZ415191A3
CZ415191A3 CS914151A CS415191A CZ415191A3 CZ 415191 A3 CZ415191 A3 CZ 415191A3 CS 914151 A CS914151 A CS 914151A CS 415191 A CS415191 A CS 415191A CZ 415191 A3 CZ415191 A3 CZ 415191A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
deoxy
iodo
preparation
iodounorubicin
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CS914151A
Other languages
English (en)
Inventor
Antonio Suarato
Sergio Penco
Federico Arcamone
Anna Maria Casazza
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Priority to SK415191A priority Critical patent/SK415191A3/sk
Publication of CZ415191A3 publication Critical patent/CZ415191A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká antracyklinových glykosidů, především 4*-deioxy-4*-joddaunorubicinu a 4*-deoxy-4'-joddoxorubicinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
V současné době jsou známy četné protinádorové prostředky. Přesto se išak stéle věnuje velké úsilí hledání nových účinných látek. Vynález je výsledkem- tohoto úsilí.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je 4*-deoxy-4*-joddaunorubicin, 4*deoxy.Vjoddoxorubicin a jejich farmaceuticky vhodné soli. Glykosidy podle vynálezu mají vynikající protinádorové účinky.
Výchozí látkou pro jejich přípravu je 4*-deoxy-4*-jodN-trifluoracetyldaunorubicin, meziprodukt již popsaný v evropském patentovém spise číslo 81107618.1 /0048967/. Mírně alkalickou hydrolyzou tohoto meziproduktu, vhodně vodným roztokem 0,1 N hydroxidu sodného se získá 4*-deoxy-4*-joddaunorubicin. Doxorubicinový analog se může připravit z 4*-deoxy-4*-joddaunorubicinu hromováním při C-14 a zpracováním vodným roztokem formátu sodného. Tato konverze je podrobně popsána v americkém patentovém spise číslo 3803124. Tyto způsoby spadají do rozsahu vynálezu.
Nové anthracyklinglykosidy podle vynálezu mají protinádorové působení. Zvláště 4*-deoxy-4*-joddoxorubicin má výrazné působení v případě experimentálních nádorů myší.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího farmaceuticky účinné množství 4*-deoxy-4'-joddaunorubicinu nebo 4*-deoxy-4*-joddoxorubicinu neboj jeho farmaceuticky vhodnou sůl ve směsi s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Vynález blíže objasňují následující příklady praktického provedení, které však vynález nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 *-'Iteoxy-4 *-joddaunorubicin /XOO-O138/
Roztok 2,0 g 4*-deoxy-4*-jod-N-trifluoracetyldaunorubicinu v 10 ml acetonu se zpracovává 80 ml 0,1 N. vodným roztokem, hydroxidu sodného. Po 3 hodinách při teplotě 0 °G se hodnota p& roztoku upraví na 4,5 0,1 N vodnou chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se chloroformem k eliminaci aglykonů. Hodnota pH vodného roztoku se pak upraví na 8,6 a roztok se extrahuje chloroformem. Spojené extrakty se vysuší bezvodýnt síranemi sodným zkoncentrují se na malý objem, okyselí se na hodnotu^ pH 4,5 0,1 N metanolickým chlorovodíkem, čímž žádaná sloučenina vykrystaluje ve formě svého hydrochloridu. Výtěžek je 1,5 g, teplota tání 157 °C za rozkladu; FD-MS: 637 /M+/.
Chromatografie v tenké vrstvě na silikagelových deskách ^254 za použití systému chloroform:methanol:voda kyselina octová /80:20:7:3 objemová/: Rf = 0,72 *S.Merck* /obchodní značka/
Příklad 2
4*-Deoxy-4'-joddoxorubicin /XOO-O163/
Roztok 4*-deoxy-4*-joddaunoruoicinu ve směsi methanolu a dioxanu se zpracovává způsobem podle amerického patentového spisu číslo 3803124, bromem ve formě 14-bromderivátu, který při zpracování vodným roztokem, natriumformátu poskytuje 4 deoxy-4*-joddoxorubicin, který se izoluje ve formě hydrochloridu. Teplota tání je 230 °C /za rozkladu/; FD-MS: 653 /M+/
Chromatografie v tenké vrstvě na silikagelových deskách ^254 Xvlerc^/ za použití systému chloroform:methanol:voda:kyselina octová /50 : 20 : 7 : 3 objemově/ :R^ = 0,5·
Biologická účinnost Sloučeniny XCC-0138 a XOC-0163 se posuzuje ve srovnání s daunorubičinem /DNR/ a doxorubicinem /DX/ pro případ HeLa buněk in vitro. Hodnoty v tabulce I dokládají, že XD0-0138 je méně toxický než DNR, zatímco XCO-0163 je výrazněji cyto toxický než DX.
Protinádorová účinnost se posuzuje in vivo. v případě myší majících P388 ascitickou leukémii. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II. Oba nové deriváty jsou účinné proti P388 leukémii. Zvlášť zajímavý je výsledek získaný při ošetřování myši s nádorem. sloučeninou XOO-O163; při optimální netoxické dávce 15 mg/kg vyléčilo XjDC-0163 více než 50 % myší /6/10/ a při dávce 10 mg/kg vyléčilo 3/10 myší, přičemž se dosahuje výrazně delšího života ve srovnání s kontrolními myšmi /205 %/. Možno tedy konstatovat,. že protinádorová účinnost XOC-O163 je rozhodně vyšší než DX, který v optimální netoxické dávce 10 mg/kg, vyléčí jen příležitostně myš s nádorem.
Sloučenina X00-0138 se také zkouší se zřetelem na Gross leukemia /ošetření 1. den po naočkování nádoru/. Hodnoty, uvedené v tabulce III ukazují, že optimální netoxická dávka 11,8 mg/kg X00-0138 vykazuje protinádorovou účinnost vyšší než DNR a podobnou jako DX.
Tabulka I
Vliv na HeLa buňky clonovací účinnost8
Sloučenina Dávka /ng/ml/
ID /ng/ml/
Daunoruoicin
12,5
6,25
3,1
110
Pokračování tabulky I
Sloučenina Dávka /ng/ml/ % ID50 /ng/ml
XOO-0138 100 0 15
25 5
6,2 109
Doxorubiein 25 0 8
12,5 16
6,2 70
XOO-O163 25 0 5,5
6,2 16
1,5 91
0,39 104
a ošetření po 24 hodin
Tabulka II
Působení na P 388 ascitickou leukémii8
Sloučenina
XOQ-O138
Daunorubicin
Doxorubiein
Dávka0 /mg/kg/ T/CC % LTSd Toxická0 úmrtí
2,9 160, 165 0/10,0/10 0/10,0/10
4,4 160, 185 0/10,0/10 1/10,0/10
6,6 175, 135 0/10,0/10 7/10,7/10
4,4 140 0/10 0/10
6,6 155 1/10 0/10
10 185, 75 0/10,0/10 0/10,6/10
15 70 0/10 8/10
22,5 60 0/10 10/10
4,4 210 0/10 0/10
6,6 260 0/10 0/10
10 265 1/10 0/10
Pokračování tabulky II
Sloučenina Dávka0 /mg/kg/ T/GC % LTSa Toxická0 úmrtí
XOO-O163 6,6 240 0/10 0/10
10 305 3/10 0/10
25 620 6/10 0/10
22,5 390 3/10 1/10
a Zkoušky prováděny na BDF1 nebo CDF1 myších,, naočkovaných 10^ buňkami leukemie i.p.
° Ošetření i.p. 1. den po naočkování nádoru c Střední doba přežití ošetřené myši / střední doba přežití kontrolní myši x 100 d dlouhodobě přežilé />60 dní/ e Hodnocení na základě autoptických nálezů. Tabulka III
Vliv na Gross leukemia3
Sloučenina Dávka0 /mg/kg/ T/C %c LTSÚ Toxická6 úmrtí
Daunorubicin. 15 191 0/8 0/8
22?5 158 0/8 4/8
Loxorubicin 7,7 150 0/10 0/10
10 175 0/10 0/10
13 200 0/10 0/10
16,9 233 0/10 0/10
22 266 0/10 1/10
XC0-0138 11,8 208 0/10 0/10
15,4 208 0/10 2/10
4 *todo-dauno- 20 175,117 0/8,0/10 4/8,6/10
rubicin 30 100 0/8 8/8
40 92 0/8 8/8
o £
C3H myším vstříknuto i.v. 2x10 buněk leukemia
Ošetření i.v. 1. den po naočkování nádoru c,d,e ví2 tabulka II.
Průmyslová využitelnost
Nové antracyklinové glykosidy účinné proti nádorovým one mocněním zvláště leukémii.

Claims (6)

1. Antracyklinglykosid, kterým je 4*-deoxy-4*-joddaunorubicin a jeho farmaceuticky vhodná sůl.
.
2. Antracyklinglykosid, kterým je 4z-deoxy-4*-joddoxorubicin a jeho farmaceuticky vhodná sůl.
3s- Způsob přípravy 4*-deoxy-4*-joddaunorubicinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v mírně alkalickém prostředí hydrolyzuje 4*-deoxy-4*-jodo-N-trifluorace tyldaunorubic in.
4. Způsob přípravy 4 *-deoxy-4 *-jododoxoru'oicinu podle nároku 2., vyznačující se tím, že se hromuje 4*deoxy-4*-joddaunorubicin na G-14, načež se zpracovává vodným formátem sodným.
5. Způsob přípravy 4*-deoxy-4joddaunorubicinu podle nároku 3,vyznačený tím, že se postupuje způsobem podle příkladu 1.
6. Způsob přípravy 4*-deoxy-4*-joddoxorubicinu podle nároku 4, vyznačující se tím, že se postupuje způsobem podle příkladu 2.
• 7. Farmaceutický prostředek s protinádorovou účinností, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky • účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, připravené podle nároku 3 až 6 ve směsi s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
CS914151A 1982-04-19 1991-12-30 Anthracyclin glycoside CZ415191A3 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK415191A SK415191A3 (sk) 1991-12-30 1991-12-30 Antracyklínglykozidy, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB08211258A GB2118540B (en) 1982-04-19 1982-04-19 Anthracycline glycosides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ415191A3 true CZ415191A3 (en) 1993-05-12

Family

ID=10529772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS914151A CZ415191A3 (en) 1982-04-19 1991-12-30 Anthracyclin glycoside

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4438105A (cs)
JP (1) JPS58183698A (cs)
AT (1) AT372390B (cs)
AU (1) AU545483B2 (cs)
BE (1) BE892943A (cs)
CH (1) CH649559A5 (cs)
CZ (1) CZ415191A3 (cs)
DE (1) DE3214559C2 (cs)
FR (1) FR2525225A1 (cs)
GB (1) GB2118540B (cs)
HK (1) HK74787A (cs)
MY (1) MY103665A (cs)
NL (1) NL187443C (cs)
SE (1) SE453596B (cs)
SG (1) SG34687G (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8321676D0 (en) * 1983-08-11 1983-09-14 Erba Farmitalia 4'-haloanthrocycline glycosides
GB8414619D0 (en) * 1984-06-08 1984-07-11 Erba Farmitalia Anthracyclines
GB8426672D0 (en) * 1984-10-22 1984-11-28 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
DE3500017A1 (de) * 1985-01-02 1986-07-10 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano 4'-haloanthracyclinester
GB2169286A (en) * 1985-01-05 1986-07-09 Erba Farmitalia 4'-Deoxy-4'-halodoxorubicin-14-esters
GB8519452D0 (en) * 1985-08-02 1985-09-11 Erba Farmitalia Injectable solutions
US5124317A (en) * 1985-08-02 1992-06-23 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
IE58981B1 (en) * 1985-10-15 1993-12-15 Vestar Inc Anthracycline antineoplastic agents encapsulated in phospholipid micellular particles
GB8701381D0 (en) * 1987-01-22 1987-02-25 Erba Farmitalia Antitumor agent
GB2218087B (en) * 1988-04-22 1991-01-30 Erba Carlo Spa 4-demethoxy-4'-deoxy-4'iodo anthracycline glycosides
AU601857B2 (en) * 1988-06-30 1990-09-20 Pharmacia & Upjohn S.P.A. A new antitumor agent obtained by microbial stereoselective reduction of 4'-deoxy-4'-iododoxorubicin
GB2238540B (en) * 1989-11-29 1993-09-29 Erba Carlo Spa 13-deoxy-4'-deoxy-4'-iodoanthracyclines
GB9019934D0 (en) * 1990-09-12 1990-10-24 Erba Carlo Spa 2-hydroxy-and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines
GB9216962D0 (en) * 1992-08-11 1992-09-23 Erba Carlo Spa Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives
IL110289A (en) * 1993-08-06 1998-01-04 Policlinico San Matteo Istitut Pharmaceutical preparations containing 4-iodo-4-deoxydoxorubicin for the treatment of amyloidosis
US6355784B1 (en) 1998-06-12 2002-03-12 Waldemar Priebe Methods and compositions for the manufacture of halogenated anthracyclines with increased antitumor activity, other anthracyclines, halogenated sugars, and glycosyl donors
AU2343900A (en) * 1998-11-02 2000-05-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the manufacture of highly potent anthracycline-based antitumor agents
US20040038904A1 (en) * 2002-05-21 2004-02-26 Angela Ogden Method of treating multiple sclerosis

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3803124A (en) 1968-04-12 1974-04-09 Farmaceutici It Soc Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives
US4303785A (en) 1978-08-05 1981-12-01 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Antitumor anthracycline antibiotics
US4345070A (en) 1980-09-29 1982-08-17 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Process for the preparation of 4'-deoxy-daunorubicin and 4'-deoxy-doxorubicin

Also Published As

Publication number Publication date
NL187443C (nl) 1991-10-01
FR2525225A1 (fr) 1983-10-21
DE3214559C2 (de) 1986-05-15
FR2525225B1 (cs) 1985-02-15
SG34687G (en) 1987-07-17
AU545483B2 (en) 1985-07-18
GB2118540A (en) 1983-11-02
MY103665A (en) 1993-08-28
SE8202439L (sv) 1983-10-20
AU8297882A (en) 1983-10-27
DE3214559A1 (de) 1983-10-20
AT372390B (de) 1983-09-26
CH649559A5 (it) 1985-05-31
US4438105A (en) 1984-03-20
BE892943A (fr) 1982-08-16
NL8201703A (nl) 1983-11-16
JPS6260395B2 (cs) 1987-12-16
ATA150782A (de) 1983-02-15
SE453596B (sv) 1988-02-15
GB2118540B (en) 1985-08-14
HK74787A (en) 1987-10-23
JPS58183698A (ja) 1983-10-26
NL187443B (nl) 1991-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ415191A3 (en) Anthracyclin glycoside
US4672057A (en) Morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin
US5304687A (en) Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation
DK145200B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af anthtacyclinglycosid-antibiotika
Penco et al. Synthesis, Antitumor Activity, and Cardiac Toxicity of New 4-Demethoxyanthracyclines¹
NZ208622A (en) Anthracycline derivatives, preparation by fermentation process and pharmaceutical compositions
US4322412A (en) Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof
FI78109B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider.
US4131649A (en) Daunorubicin derivatives, their preparation and their use
US5510469A (en) 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines
US4477444A (en) Antracycline glycosides, pharmaceutical compositions and method of use
CA1312598C (en) 4-demethoxy anthracycline derivatives
FI70414C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-jodderivater av antracyklinglykosider
CA1188684A (en) 4'-iododerivatives of anthracycline glycosides
SK415191A3 (sk) Antracyklínglykozidy, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
US4604381A (en) 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof
IE52913B1 (en) Anthracycline glycosides
EP0311054B1 (en) Anthracycline Antibiotics
DE3913759A1 (de) Zytostatisch wirksame rhodomycin-dimere
CZ451299A3 (cs) 13-Dihydro-3'aziridino anthracykliny
SI8210860A8 (sl) Postopek za pripravo 4’-jodo derivatov antraciklinskih glikozidov
EP0683787B1 (en) 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives
FI89496B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner
IE53750B1 (en) Anthracycline glycosides
MXPA01009025A (es) L-arabino-disacaridos de antraciclinas, proceso para su preparacion, y composiciones farmaceuticas que los contienen..