JPH03190892A

JPH03190892A - １３ーデオキソ―４′―デオキシ―４′―ヨードアントラサイクリン

Info

Publication number: JPH03190892A
Application number: JP2322250A
Authority: JP
Inventors: Antonino Suarato; アントニーノ・スアラート; Michele Caruso; ミシエレ・カルーソ; Maria Grandi; マリア・グランデイ; Stefania Stefanelli; ステフアニア・ステフアネツリ
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL; Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1989-11-29
Filing date: 1990-11-26
Publication date: 1991-08-20
Also published as: GB8927000D0; GB2238540A; GB2238540B; IT1245851B; IT9022047A0; DE4037693A1; IT9022047A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、アントラサイクリン、その製造方法、それを
含有する医薬組成物及びそのヒトの悪性腫癌治療における使用に関する。

本発明は、−紋穴Ｉ（ここで、Ｒ１は水素原子又は水酸基である）をもつア
ントラサイクリングリコシド及びその製薬上許容される
酸付加塩を提供する。適した塩は塩酸塩である。従って
、本発明は糖部分のＣ−４位にヨウ素原子を有する１３
−デオキソダウノルビシン及びドキソルビシン類似体を
提供する。特に、本発明は次のアントラサイクリンを提
供する。

Ｉａ：１３−デオキソ−４′−デオキシ−４′−ヨード
ダウノルビシン（Ｒ１＝Ｈ）Ｉｂ・１３−デオキソ−４′−デオキシ−４゛−ヨード
ドキソルビシン（Ｒ１＝ＯＨ）本発明化合物は以下の方法で製造される。

（ｉ）４’−デオキシ−４′−ヨードダウノルビシン、
４′−デオキシ−４′−ヨードドキソルビシン又はその
酸付加塩の３′アミノ基を保護して、式　（ＩＩＩ′）
の保護アミノ誘導体を形成し、工ｚｚ’ （ここで、Ｘはアヒドラゾンである）（１１）式　（ＩＩＩ′）の保護アミノ誘導体を、芳香
（ｉｉｉ）（Ｖ）環に電子求引性基をもつベンゼンスルホニルヒドラジンと反応させて、式（ＩＶ′）のヒドラゾンを形成し、式％式％）ドラシンを還元して、式（■ ）の１３デオキソ誘導体を形成し、式（）デオキソ誘導体からアヒドラゾンを除去し、（ｉｉｉ）のアントラサイクリングリコシドを形成し、（Ｖｌ所望によ
り、式（Ｉ）のアントラサイクリングリコシドをその製
薬上許容される酸付加塩に変える。

式　（ＩＩＩ″）、　（ＩＶ′）及び　（Ｖ′）の中間
体とその製造方法も本発明に包含される。

新規なアントラサイクリングリコシドの製造用出発物質
は、４′−デオキシ−４′−ヨードダウノルビシン（■
ａ、Ｒ１−Ｈ）と４′−デオキシ−４′ヨードドキソル
ビシン（ｎｂ、Ｒ，＝ＯＨ）である。これらの化合物は
共に米国出願４．４３８．１０５号に記載されている。

これらの化合物は、その製薬上許容される酸付加塩、例
えば塩酸塩の形で用いてもよい。

Ｉａ、ｂの１３−デオキソ誘導体は、Ｔ、　Ｈ，Ｓｍ１
ｔｈ他　［ＬＭｅ＋１．Ｃｈｅｍ、　　２１巻、　１７
８頁（１９７８年）参照］０のダウノルビシンとドキソルビシンの１３−デオキソ誘
導体の製造方法と同様の方法で作られる。しかしながら
、本発明方法では、ｐ−フルオロ又はｐ−二トローベン
ゼンスルホニルヒドラジンのような芳香環に電子求引性
基をもつベンゼンスルホニルヒドラジンを用いることに
より、１３−ヒドラゾン誘導体ＩＶａ、ｂの還元が、Ｔ
、　Ｈ，Ｓｍ１ｔｈ他のダウノルビシン又はドキソルビ
シンの１３−１−シルヒドラゾンの還元方法では６時間
の所要時間が３０分間に短縮できることが発見された。

１３−デオキソ誘導体Ｉａ、ｂを製造するために、まず
出発物質の４′−ヨードアントラサイクリンＨａ　　ｂ
を例えばＮ−１リフルオロアセトアミド■ａ、ｂのよう
に保護する。それ故、本発明では、Ｘは好ましくは−Ｃ
ＯＣＦ３である。次いで、保護アミノ誘導体を、１３−
（ｐ−フルオロベンゼンスルホニル）−ヒドラゾンＩＶ
ａ、ｂ又は１３−（Ｊ−二１トロベンゼンスルホニル）ヒドラゾンのような対応する
ヒドラゾンに変換する。ベンゼン環に電子求引性基をも
つベンゼンスルホニルヒドラジンを保護アミノ誘導体と
反応させる。具体例では、例えば、保護アミノ誘導体を
メタノール中で過剰のｐ−フルオロベンゼンスルホニル
ヒドラジンと、触媒量のｐ−＋−ルエンスルホン酸の存
在下で室温で６日間反応させる。

こうして得られたｐ−フルオロベンゼンスルホニルヒド
ラゾンＩＶａ、ｂのようなヒドラゾンは、結晶化によっ
て回収できる。典形的に、その後ヒなシアノ水素化ホウ
素アルカリ塩及び１０−カンファ−スルホン酸俸尋＃番
で処理する。この処理は４０分間メタノールの還流下に
行われ、１３−デオキソ−４′−デオキシ−４′−ヨー
ド−Ｎ−トリフル第２０アセチル誘導体Ｖａ、ｂが得られ、これをアルカリ水
溶液で処理すると化合物Ｉａ及びＩｂが得られる。これ
らの化合物を更に、その製薬上許容される塩として単離
してもよい。塩酸塩は、メタノール−塩酸で処理して得
られる。

本発明の好ましい態様では、４′−デオキシ−４ヨード
タウノルビシン又は４′−デオキシ−４′ヨードドキソ
ルビシンの塩酸塩を無水塩化メチレンに溶かし、０℃の
温度で１時間トリフルオロ酢酸無水物と反応させて、Ｎ
−トリフルオロアセチル誘導体を得、これをメタノール
溶液中で室温で３日間過剰のｐ−フルオロベンゼンスル
ホニルヒドラジンと、触媒として　ｐ−トルエンスルホ
ン酸を用いて反応させ、そうして得られた１３−ｐ−フ
ルオロペンセンスルホニルヒドラゾンをシアノ水素化ホ
ウ素すトリウム及び１Ｇ−カンファ−スルホン酸とメタ
ノールの還流温度で３０分間処理して、３対応する１３−デオキソ誘導体を得、これを０℃でＧ、
　１Ｎ水酸化ナトリウムによる弱アルカリ加水分解でＮ
−１リフルオロアセチル保護基を除去すると、所望の式
■のグリコシドが得られ、これをメタノール性塩酸で処
理すると塩酸塩として単離される。

次の反応図式が本発明方法を説明している。

４反応図式ｘｘａ、ｂ；ｑａ、ｂ辺義− 本発明は、式１のアントラサイクリングリコシド又はそ
の製薬上許容される塩を、製薬上許容される希釈剤又は
担体と共に包含する医薬組成物を提供する。通常の担体
や希釈剤が用いられる。組成物は通常の方法で処方され
、投薬される。

本発明化合物は、人間又は動物の体の治療に有用である
。本発明化合物は抗腫瘍剤として有用である。治療上の
有効量が患者に投与される。腫瘍の成長を阻止するに十
分な量が投与される。腫瘍は、結腸腺癌又はグロス白血
病である。

次の実施例により本発明を説明する。

実施例１０酢酸無水物（２ｍｌ）と６＃　００Ｃ１時間、標準方法［Ｆ、　Ａ＋ｃａｍｏｎｅ
他。

Ｃｈｉｍ、　Ｉｎｄ、　（ミラノ）５１巻、　８３４頁
（１９６９年）参照］に従って処理して、定量的に対応
する　Ｎ−トリフルオロアセチル誘導体ｍａに変えた。

キーゼンゲルプレートＦ　　　（メルク）［塩化メチレ
ン／ア５４七トン（容積比９５：５）の溶媒系コのＴＬＣＲ。

＝０６８、Ｆ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｉ１１／！　７３２　［Ｍ
］　”化合物］１［ａ　（０，７ｇ　、　Ｏ，１ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶かし、ｐ−フルオ
ロベンゼンスルホニルヒドラジン（０，７ｇ　、　３．
６ｎ＋ｍｏｌ）と触媒量の　ｐ−トルエンスルホン酸を
加え、反応混合物は室温で暗室に３日装置いた。その後
、溶媒を減圧で除去し、エーテル／ヘキサン　１／１で
結晶化すると、１３”−（ｐフルオロベンゼンスルホニ
ル）ヒドラゾン−４１デオキシ−４′−ヨード−Ｎ−ト
リフルオロアセチル−ダウノルビシン（ＩＶａ、　０．
８２ｇ、収率９０％）が回収された。キーゼルゲルプレ
−１・Ｆ（メ５４１フルク）［塩化メチレン／アセトン（容積比９５５）の溶
媒系コのＴＬＣＲ，＝０．３５、ＦＤＭＳｍ／ｚ９２０
　［Ｍ］　＋化合物ＩＶａを、窒素流下メタノール（６０ｍｌ）に溶
かし、シアノ水素化ホウ素すトリウム（０，７ｇ　）と
Ｈｌ−カンファ−スルホン酸（（１，７ｇ　）を加え、
反応混合物を３０分間還流した。その後、反応混合物を
炭酸水素ナトリウムを含む氷水に注ぎ、数分間攪拌し、
塩化メチレンで抽出した。有機層を分離は、水で洗い、
無水硫酸すＩ・リウムて乾燥し、屏過した。

溶媒を減圧で除去し、残留物を、塩化メチレン／アセツ
トン（容積比９５１５）の混合液を溶出系とするシリカ
ゲルクロマトグラフィーで処理すると、１３−デオキソ
−４′−デオキシ−４″−ヨード−Ｎトリフルオロアセ
チルーダウノルビンン（ＶａＯ，４ｇ、収率５５％）が
得られた。キーゼルゲルプ８レートＦ　　　（メルク）［塩化メチレン／アセト２５
４ン（容積比９５：５）の溶媒系］のＴＬＣＲ，＝０８２
、ＦＤＭＳ　ｍ／＋　７１８　ＣＭ］　＋Ｎ−１リフル
オロアセチル誘導体Ｖａを０℃で０．１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液による弱アルカリ処理し、ｐＨ７，５にし塩
化メチレン抽出すると１３デオキソ−４′−デオキシ−
４′−ヨードダウノルビシン（Ｉ　ａ、ＯＪ５ｇ）が得
られ、これをメタノール性塩酸で処理すると塩酸塩が得
られた。キーゼルゲルプレートＦ　　　（メルク）［塩
化メチレン５４／メタノール／酢酸／水（容積比３０４・１：０．５）
の溶媒系］のＴＬＣＲ，−０，５６、ＦＤＭＳｍ／＋６
２２　［Ｍ］　＋ ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨ＋　ＣＤＣ１ａ　）δ：　１３
．９９　（ｓ、　ＩＩ（、６−０Ｈ）１３．３９（ｉ、
ｌｌｌ　１ｌ−ＯＨ）　　；　８．０５（ｄ、］＝７．
６Ｈ！、ＩＨ，１−Ｈ）　；７．７９（ｄ＋１．Ｊ＝７
．６，８．５Ｈ＋、ＩＨ，２−Ｈ）　　；７．４０（ｄ
ｊ＝８．５Ｈｘ、　Ｉｌ、　３−Ｈ）　　；　５．４７
　（ｄ、　ｊ＝３．８Ｈｚ、　ＩＨ，ｌ’　−ＩＩ）９５、２６　（ｍ、　ＩＨ０ぜ、）；３１＝１８．８８ｔ　　１ｔｌＩｎ−Ｈａｙ）　　・　２１、９−１．６　（ｍ（ｄ、　］＝６．０ＨＩＣ１１３Ｃｌ（２）・実施例２）ｔ）　　・４．４９　ｆｍ、　ｌ）Ｉ　　４５１　（
Ｑ、　］□６．　ＯＨＭ、　１．Ｈ２Ｏ−Ｈｅｑ）　　
；　　２．５８　（ｄ３７　（ｍ、　Ｉｔｌ、　８−Ｈ
ｅｑ）　；　　２５８　Ｃ）１２Ｃ１１３・２′−製２３８、ＣＨ３ＣＨ）川、０８（＋）１）　　；　　４．１０　（３３Ｈ５’　−Ｈ）　　；　　３．２６　（ｄ１１８．８）１
ｚ　　１）１１７　（ｍ、　ＩＨ，３’　−Ｈ）　　；Ｂ−１（ａｉ
　　　１．３４］　＝７　３　Ｉｆ　Ｚ３　Ｈ塩酸塩の形の４′−デオキシ−４′−ヨードドキソルビ
シン（Ｕ　ｂ、　　０．５ｇ、　０．７２ｍｍｏｌ）を
、まず対応する　Ｎ−１リフルオロアセチル誘導体ｍｂ
に変えた。キーゼルゲルプレートＦ　　（メルク）５４［塩化メチレン／アセトン（容積比８．２）の溶媒系］
＋のＴＬＣＲｆ＝０．３０、ＦＤＭＳ　ｍ／ｚ　７４８　
［Ｍ］次に、実施例１に述べた方法で１３−（ｐ−フル
オロ０ベンゼンスルホニル）−ヒドラゾン−４′−デオキシ−
４′−ヨード−１１−１リフルオロアセチルドキソルビ
シン（ＩＶｂ、０．５４ｇ、収率８Ｇ％）に変えた。

キーゼルゲルプートＦ　　　（メルク）［塩化メチ５４シン／アセトン（容積比８．２）の溶媒系］のＴＬＣ＋Ｒ，＝０．１２、Ｆ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｘ　９３６　
［Ｍ］ヒドラゾン誘導体Ｎ　ｂ　（０，５４ｇ　、　０
．５７ｍｍｏｌ）を、実施例１で述べたようにメタノー
ル（１００ｍｌ）中でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（
０，５ｇ　）と１０−カンファ−スルホン酸（０，５ｇ
　）で処理すると、対応する１３−デオキソ−４′−デ
オキシ−４′−ヨードＮ−トリフルオロアセチル誘導体
（Ｖｂ、Ｉｌ、２１ｇ。

収率５０％）に還元された。キーゼルゲルプレートＦ　
　（メルク）［塩化メチレン／アセトン５４（容積比８：２）の溶媒系］のＴＬＣＲ，＝０．３６、
Ｆ　ＤＭＳ　　ＩｌｌＺ　７３４　［Ｍ］　＋’ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ：１４．０１（ｓ
、ＩＨ，６−０Ｈ）　；１１３．３６（ｓ、ＩＨ１ｌ−ＯＨ）　　；　８．０７（
ｄ、］・］７．１Ｈ２，ＩＩ、ｆ−Ｈ；７、８１（ｄ、
　Ｊニア、　７．８．４Ｈｚ、　ＬＨ，２−Ｈ）　；　
　７．４１（ｄ、　Ｉ＝８．４ｔｌｘＩＨ１３−Ｈ）　
　；　６．２９（ｄ、］＝８．４Ｈｘ、Ｉｌｌ、ＮＨＣ
ＯＣＦ３）　　；　５．５２（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈ２，Ｌ
Ｈ，１’−１（）　　；　５．２６（ｍ、ＩＩ、７−Ｈ
）　；　４．６２（＋ｎ、ＩＩ、４’−Ｈ）　　；　４
．１０（＋、３Ｈ，０ＣＨ３）　　；　４．１−３．９
（ｍ２Ｈ，ＣＨ２０Ｈ）　　；　３．７−３．５（ｍ、
　１．Ｈ，３’−Ｈ）　；　３．５３（ｑＪ＝１８．９
Ｈｘ、ｌＨ，１Ｏ−Ｈｅｑ）　　；　３．０９［ｍ、Ｉ
ｌｌ、ＣＨ２０Ｈ）　　；２、６２（ｍ、　ＩＨ，８−
Ｈｅｑ）　；　２．３５［ｍ、　ｌ）１．１４−　ＣＨ
（Ｈ）］　；　２．０４［ｍ、　２Ｈ，１４−旦（Ｈ）
及び２’−Ｃ）ｌ（旧］　；　１．９−１．８　［ｍ、
　２Ｈ８−Ｈａ　Ｘ及び２’−ＣＯ（旧］　；　１．３
４　（ｄ、　Ｉ＝６．０Ｈｚ、　３Ｈ５’−ＣＩ４３Ｃ
８）。

Ｎ−１リフルオロアセチル誘導体ｖｂを０℃で、０、１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で弱アルカリ処理し、続いて
ｐＨ７，５で塩化メチレン抽出すると、１３デオキソ−
４′−デオキシ−４′−ヨードドキソルビシン（Ｉｂ、
［１，１５ｇ）が得られ、これをメタノール性塩酸処理
すると塩酸塩が得られた。キーゼル２ゲルプレー”２５４（メルク）［塩化メチレン／メタノール／酢酸／水（容積比３０ ■ ５）の溶線系］のＴＬＣＲ，＝０．４４、ＦＤＭＳ　　ｍ／＋　６３８［Ｍ］十出願人ファルミタリア・カル口・エルパーエツセ・エルレ！エルレ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＿１は水素原子又は水酸基を表す）のアント
ラサイクリングリコシド及びその製薬上許容される酸付
加塩。
（２）１３−デオキソ−４′−デオキシ−４′−ヨード
ダウノルビシン又はその塩酸塩である、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
（３）１３−デオキソ−４′−デオキシ−４′−ヨード
ドキソルビシン又はその塩酸塩である、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
（４）（ｉ）４′−デオキシ−４′−ヨード−ダウノル
ビシン、４′−デオキシ−４′−ヨード−ドキソルビシ
ン又はその酸付加塩の３′−アミノ基を保護して、式（
III′）： ▲数式、化学式、表等があります▼ III′ （Ｘはアミノ保護基である）の保護アミノ誘導体を形成し、（ｉｉ）式（III′）の保護アミノ誘導体を、芳香環に
電子求引性基をもつベンゼンスルホニルヒドラジンと反
応させて、式（IV′）： ▲数式、化学式、表等があります▼ IV′ のヒドラゾンを形成し、（ｉｉｉ）式（IV′）のヒドラゾンを還元して、式（Ｖ
′）： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｖ′の１３−デオキソ誘導体を形成し、（ｉｖ）式（Ｖ′）の１３−デオキソ誘導体からアミノ
保護基を除去して、式（ I ）のアントラサイクリング
リコシドを形成し、（ｖ）所望により、式（ I ）のアントラサイクリング
リコシドをその製薬上許容される酸付加塩に変える、段
階を包含する、特許請求の範囲第１項に記載の式 I の
アントラサイクリングリコシド又はその製薬上許容され
る塩の製造方法。
（５）ＸがＣＯＣＦ＿３である、特許請求の範囲第４項
記載の方法。
（６）ベンゼンスルホニルヒドラジンがｐ−フルオロ又
はｐ−ニトロ−ベンゼンスルホニルヒドラジンである、
特許請求の範囲第４項又は第５項に記載の方法。
（７）段階（ｉｉｉ）で、式（IV′）のヒドラゾンをシ
アノ水素化ホウ素で処理する、特許請求の範囲第４項な
いし第６項のいずれかに記載の方法。
（８）４′−デオキシ−４′−ヨードダウノルビシン又
は４′−デオキシ−４′−ヨードドキソルビシン塩酸塩
を無水塩化メチレンに溶かし、０℃の温度で１時間トリ
フルオロ酢酸無水物と反応させて、Ｎ−トリフルオロア
セチル誘導体を得、これをメタノール溶液中で室温で３
日間過剰のｐ−フルオロベンゼンスルホニルヒドラジン
と、触媒としてｐ−トルエンスルホン酸を用いて反応さ
せ、そうして得られた１３−ｐ−フルオロ−ベンゼンス
ルホニルヒドラゾンをシアノ水素化ホウ素ナトリウム及
び１０−カンファ−スルホン酸とメタノールの還流温度
で３０分間処理して、対応する１３−デオキソ誘導体を
得、これを０℃で０．１Ｎ水酸化ナトリウムによる弱ア
ルカリ加水分解でＮ−トリフルオロアセチル保護基を除
去して所望の式 I のグリコシドを得、メタノール性塩
酸で処理してその塩酸塩として単離する、特許請求の範
囲第４項ないし第７項のいずれかに記載の方法。
（９）活性成分として特許請求の範囲第１項に記載の式
I のアントラサイクリングリコシド又はその製薬上許
容される酸付加塩、及び製薬上許容される担体又は希釈
剤を包含する医薬組成物。
（１０）抗腫瘍剤として使用される、特許請求の範囲第
１項に記載の式 I のアントラサイクリングリコシド又
はその製薬上許容される酸付加塩。
（１１）特許請求の範囲第４項に記載の式（III′）、
（IV′）又は（Ｖ′）の化合物。
（１２）実施例１又は２に実質的に記載された通りの、
特許請求の範囲第１項に記載の式１のアントラサイクリ
ングリコシド又はその製薬上許容される酸付加塩の製造
方法。