JPH01294669A - ３’‐デアミノ‐４’‐デオキシ‐４’‐アミノアントラサイクリン - Google Patents

３’‐デアミノ‐４’‐デオキシ‐４’‐アミノアントラサイクリン

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JPH01294669A
JPH01294669A JP1027341A JP2734189A JPH01294669A JP H01294669 A JPH01294669 A JP H01294669A JP 1027341 A JP1027341 A JP 1027341A JP 2734189 A JP2734189 A JP 2734189A JP H01294669 A JPH01294669 A JP H01294669A
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deamino
deoxy
glycoside
hydrochloride
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JP1027341A
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Alberto Bargiotti
アルベルト・バルジヨツテイ
Antonino Suarato
アントニノ・スアラート
Pier Angelo Zini
ピエール・アンジエロ・ジニ
Maria Grandi
マリア・グランデイ
Gabriella Pezzoni
ガブリエラ・ペツツオーニ
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Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SRL
Carlo Erba SpA
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Publication date
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アントラサイクリン抗腫瘍グリコシド、その
製造方法、それらを含む組成物および該グリコシドの使
用に圓する。
ダウノルビシン（ダウノマイシン）、４−デメトキシダ
ウノルビシンおよびそのヒトＯギシル化側鎖誘導体はよ
く知られた抗腫瘍グリ」シトであり、その製造と使用の
両者は先行技術において−Ｆ分に記載されている。出発
物質として使用するアグリコンであるダウノマイシノン
および４−デメトキシダウノマイシノンもよく知られて
いる。
本発明はその一側面において新規な式■：工 （式中、ＮＨ２−はＮＨ２ｖ換基が平面あるいはアキシ
アル位でもよいことを意味し、Ｒ１は水素もしくはヒド
ロキシ基であり、１り、は水素もしくはメトキシ基であ
る）で表されるアントラサイクリングリコシドおよびそ
の医薬的に許容可能な付加塩を提供する。好ましいその
ような塩は塩酸塩である。より特定的には新規なアント
ラサイクリングリコシドは、 Ｔａ　　：　　４−デメトキシ−３°−デアミノ−４°
−デオキシ−４°−アミノダウノルビシン １：ｂ：３°−デアミノ−４°−デオキシ−４−７ミノ
ダウノルビシン Ｉｃ　　：　　４−デメトキシ−３°−デアミノ−４°
−デオキシ−４°−アミノドキソルビシン Ｉｄ：３°−デアミノ−４°−デオキシ−４°−アミノ
ドキソルビシン エｅ：４・・デメトキシ−３°−デアミノ−４°−デオ
キシ−４°−エビ−アミノダウノルビシン Ｈ：ａ°−デアミノ−４−デオキシ−４°−エビ−アミ
ノダウノルビシン Ｉ（Ｊ　　：　　４−−デメト４シー３゛−デアミノー
４−デオキシ−４−エピ−アミノドキソルビシン Ｉｈ：３−デアミノ−４゛−デオキシ−４゛−エピ−ア
ミノドキソルビシンである。
ｔｉＪ　Ｗ化合物およびその医薬的に許容可能な塩は、
以下の方法により製造する。該方法は、（１）　　ダウ
ノマイシノンまたは４−デメトキシダウノマイシノンを
、式ｌｉｅまたは■ｆ：Ｉ ｍ　ｅ　　：　Ｘ＝Ｎ　　　　　Ｙ−ＮＩＩＣＯＣＦ３
”　　　　　　　　　Ｉ　　置　Ｘ＝ＮＩＩＣＯＣ）３
　Ｙ−１１で表される化合物と縮合し、式■ｅまたはＩ
Ｖｒ：のＮ−トリフルオロアセチルグリコシドを得、前
記化合物からトドリフルオロアセチル基を除去して一最
大■のアントラサイクリングリコシド（ここで、Ｒは水
素であり、Ｒ２は上記で定義したのと同じ）を生成し、 （１１）所望により、前記−最大１のアントラサイクリ
ングリコシドをその医薬的に許容可能な塩に変換し、 （ｉｉｉ）所望により、前記−最大■のアントラサイク
リングリコシドまたはその医薬的に許容可能な塩を臭素
化し、得られた１４−ブロモ誘導体を加水分解してＲ１
がヒドロキシである一般式Ｉの対応するアントラサイク
リングリコシドを得、（ｉｖ）所望により、Ｒ１がヒド
ロキシである一般式Ｉの前記グリ」シトをその医薬的に
許容可能な塩に変換する ことを含む。
弐■の新規なアミノ糖は、以下の方法により製造し得る
。該方法は、 （ａ）式Ｖ： ■ のメチル−２，３，６−トリデオキシ−α−［−グリセ
ロ−ヘキソピラノシド−４−ウロースをヒドロキシルア
ミンもしくはその酸付加塩と反応させ、式■：のね」−
およびａｎｔ　ｒオキシムの混合物を得、（ｂ）Ｌ２！
混合物を水素化し、生成したアミノ基をトリノルオ０ア
セデル基で保護し、得られた式％式％： の４−トドリフルオロｌセチル化エピマーをそれぞれ分
離し、 （ｃ）各エピマーを式■ｅもしくはＩｘｆ：ｒｘｅ　　
　　　　　　　　　ｒｘｒ の対応する１−ヒドロキシ誘導体に変換し、（ｄ）前記
１−ヒドロキシ誘導体を式ｌｅｅまたは■ｆ：ＩＩｓ　
　　　　　　　　　　ｍｆ の対応する１−クロロ誘導体に変換することを含む。
式■の７ミノ糖の製造はスキームＩに示す。
スキーム　エ 厘ｅ　　　　　　　　　　　　　　　ｌｊステップ（ａ
）において、メチル−２，３，６−トリデオキシーα−
し一グリセロへ４−ソビラノシドー４−ウ［１−ス（Ｖ
）　　（Ｊ、Ｓ、８ｒｉｍａｃｏＩｌｂｅ　ｅｔ　ａｔ
、　Ｊ、Ｃ，Ｓ。
Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ、　１９８０．２７３参照）と、トリ
エチルアミン（ｒ　Ｅ　Ａ　）中のヒドロキシルアミン
塩酸塩とから、ｕＬおよびａｎｔ　ｒオキシム■を得る
。
ステップ（ｂ）において、これらの還元はラネーニラク
ルの存在下、無水メタノール中の水素化により、例えば
１０気汁で３時間実施し得る。水素化混合物は無水トリ
ノルオロ酢酸と反応し得、Ｎ−トリフルオロアレチル化
誘導体の混合物を得、引続きシリカゲルカラムＬのクロ
マトグラノイー分離により対応するトリフルオ【］アセ
トアミド誘導体■ｅおよび■「を別々に得る。溶出系は
二塩化メヂレンーアセトン（９５：５Ｖハ）でもよい。
ステン７（Ｃ）において各エピマーを対応する１−ヒド
ロキシ誘導体に変換するには、各エピマー■ｅまたは■
ｆを酢酸とともに加熱してもよい。
加熱は１００℃で１時間、２０％の酢酸とともに行い得
る。ステップ（ｄ）は、無水トリフルオ［１酢酸および
ＨＣｊとの処理により行ない得る。例えば、１−ヒドロ
キシエピマーはまず０℃で一晩無水トリノルオロ酢酸で
処理し、引続きジエプールエーテルに溶解し、気体４１
Ｃ１とともに−・晩反応させ得、２．３，４．６−チト
ラデ第４ニジー３−トリフルオロ７ｔ？ドアミド−し−
トレオーヘキソビラノシルクロライド（Ｉｆｆｅ）およ
び２，３，４．６−テトラデオキシ−３−トリフルオロ
アセトアミド−１−エリトロ−ヘキソピラノシルクロラ
イド（Ｉ［［ｆ　）を与える。
式■のダウノルビシンおよびドキソルごシン誘導体の製
造は以下の反応スキーム■により説明される。
スキーム　■ Ｒ２−Ｈ（４−デメトキシダウノマイシノン）Ｒ２−Ｏ
ＣＩ−１３（ダウノマイシノン）スキーム■において、
４−デメトキシダウノマイシノン（Ｒ２＝Ｈ）またはダ
ウノマイシノン（Ｒ２−ＯＣＨ３）を、トリフルオロメ
タンスルホン酸銀の存在下に式１１［ｃもしくはｍｔの
化合物とｉ奉嚇縮合してトドリフルオロアレチルグリコ
シト■ｅもしくは［を生成し、該化合物から穏やかなア
ルカリ加水分解によるアミノ保護基除去により式［ａ、
ｂまたはＩｅ、ｆの化合物が得られる。
縮合が実施し得る条件はＵＳ−Ａ−４１１２０７４に記
載されている。化合物Ｉａ、ｂおよびＩｅ、ｆは、１４
位を臭素化し、ギ酸ナトリウム水溶液で１４−ブロモ誘
導体を加水分解することにより、Ｉｃ、ｄおよびＴｏ、
ｈ（Ｒ１−ＯＨ）に変換し得る。臭素化および加水分解
条件は典型的にはＵＳ−Ａ−４１２２０７６またはＱＢ
−Ａ−１２１７１３３に記載されている。
本発明方法の一具体例によると、乾燥塩化メチレンに溶
解した４−デメトキシダウノマイシノンを、室温で１時
間、モレキュシーシーブとトリフルオ「］メタンスルホ
ン酸銀の存在下、１−クロロ２．３，４．６−チトラデ
オキシー４−（トトリフルオロアセドアミド）−、Ｌ−
トレオーヘキソビラノシド（■０）と反応させ、ト保護
グリ］シトＩＶｅ　　（Ｒ２−Ｈ。
Ｘ−Ｈ，Ｙ＝ＮＨＣＯＣＦ３）！得る。これを７セトン
に溶解し、０℃で１時間、０．２８水酸化ナトリウム水
溶液で穏やかなアルカリ加水分解をし、式Ｈａの化合物
を遊離塩基として得、メタノール性塩化水素で処理しそ
の塩酸塩として分離する。
所望により、Ｈａをり１コロホルム中で臭素と反応させ
その１４−ブロモｉｓ体を得る。これを窒素上室温で４
８時間、ギ酸ナトリウム水溶液で加水分解すると、式Ｉ
Ｃの化合物が遊離塩基として得られる。更にこれを無水
メタノール性塩化水素で処理することにより、その塩酸
塩が分離する。
化合物ＩｅＪ３よびＩｏは同様の方法で得られるが、１
−クロロ−２，３，４，６−７トラデオキシ−４７（ト
リフルオロアセト７ミドー−Ｌ−エリ上０−ヘキソピラ
ノシド（ＩＩ［ｆ　）から出発する。ダウノマイシノン
から出発すると代りに化合物Ｉｂ、ｌｄ、ＩｆおよびＩ
ｈ１ｌることができる。
本発明はさらに、有効成分として式■のアントラザイク
リングリコシドまたはその医薬的に許容可能な塩を、医
薬的に許容可能なキャリアーもしくは希釈剤とともに含
む医薬組成物を提供する。
治療上効果的な量の本発明の化合物は不活性キャリアー
と組合わせる。通常のキャリアーを使用してもよく、本
発明組成物は通常方法で調剤化し得る。
本発明の化合物はヒトもしくは動物の治療方法において
有用である。特に本発明の化合物は化合物の治療−し効
果的な開を９８に投与することにより抗腫瘍剤として有
用である。
以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
ｍ−ユ メチル−２，３，４，６−チトラデオキシー４−トリフ
ルオロアセト７ミドーα−［−トレオーへギソビラノシ
ド（■Ｃ）およびメチル−２，３，４，６−テトラデオ
キシ−４−トリフルオロアセトアミド−α−［−エリト
ロ−へ４ソビラノシド（■ｆ）の製造 １９のメチル−２，３，６−トリデオキシーα−Ｌ−グ
リヒローへ４ソピラノシド−４−ウ［１−ス（Ｖ）（６
，９４＋ｎｏｌ）を、５０ｄのメタノールおよび４．８
Ｉ１１のトリＪデルアミン中の２．４ｇのヒト０キシル
アミン塩酸塩に添加した。反応混合物は室温で１時開攪
拌し、１５０ｍの二塩化メチレンおよび１００ｄの水で
希釈した。
有機相を蒸発し、水洗し、減圧下で濃縮し、Ｌおよび凹
第４：シム■をシ１］ツブの形態で得た。
シロップを１００　ｍの乾燥メタノール中に溶解し、ラ
ネーニッケルの存在１１０気圧で３時間水素化した。
濾過した溶液を減圧下で蒸発させ、残漬を５０Ｍ！１の
二塩化メチレン中６−の無水トリフルオロ酢酸とともに
処理し、二塩化メチレンと５％アセトンで溶出するシリ
カゲル力ラムトクロマトグラフィー分離後、０．６３９
　（収率４２％）の化合物ＶＩＯおよび０．５７９　（
収率３８％）の化合物■ｔを得た。
これらの化合物の構造はＰ　Ｍ　Ｒ分析（２ＧＧＨＩＩ
Ｚ。
ＣＤα３．δ）に基いて決定した。
化合物■ＣのＰＭＲスペクトル： １．１８　（ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ、３Ｈ，Ｃ１ｌ、　−
５）　：　１．７−１．９　（ｍ、４Ｈ。
肋、、　−２，ＣＨ２−３）　：　３．４２（Ｓ、腹、
　）　　：　４．０５（鴨、１１１゜Ｈ−４）　　：　
４．３５（ｄｃ＋、Ｊ−１，０，６，５Ｈｚ、Ｉｌｌ、
　Ｈ−５）　　；　５．０８（＋ｇ、ＩＨ，Ｈ−１）　
：　６．６５　（ｂｄ、Ｊ−９，０Ｈｚ、ＩＨ，Ｎ１１
−ＣＯ）　：化合物■ｆのＰＭＲスペクトル： １．２０　（ｄ、Ｊ−６、ＧＨｚ、３１１．　Ｃ１１３
−５）　：　１．５−２．０　（＋ｅ、４１１゜、Ｃ１
ｌ、、　−２，Ｃｌｌ　　−３）　　：　３．３８（ｓ
、匹Ｈ，）　：　４．０７（Ｉｎ、２Ｈ。
Ｈ−４，Ｈ−５）　　：４．８９（諧、１Ｎ、　　Ｈ−
１）　　：　７．２６（ｂｄ、　　Ｊ−８、ＯＨ２，Ｉ
Ｈ，Ｎ１１−Ｃｏ） 大ＪｉｌＨＭ　　２ ２．３，４．６−テトラデオキシ−３−トリフルオロア
セトアミド−Ｅ−トレオーヘキソビラノシルークロライ
ド（Ｉｌｌｅ　）の製造 実施例１に記載のようにして製造した０、４６９（２ｇ
＋ｍｏ１）の化合物■ｅの溶液を４０７の酢酸と１６０
ｄの水に溶解し、１００℃で１時間加熱した。
反応混合物を減圧−トで蒸発させ、２，３，４．６−テ
トラｆオｔシ・４−トリフルオロアセトアミド−［−ト
レオーヘキソース（ｒＸｅ　）をシロップの形態で得、
これを２０−の二塩化メチレンに溶解し、０℃で４ａｅ
の無水トリフルオロ酢酸で処理した。
０℃で一晩の後、反応混合物を蒸発させ、２０ｍの無水
ジエチルエーテルに溶解した残漬を０℃で塩化水素で飽
和させた。
０℃で一装置いた後、反応混合物を減圧で蒸発させ、カ
ップリング反応に適する表題化合物をさらに精製するこ
となく得た。
実施例　３ ２．３，４．６−テトラデオキシ−４−トリフルオロア
セトフミドーＬ−エリトロ−ヘキソピラノシルクロライ
ド＜ｍｒ　＞の製造 実施例１に記載のようにして製造したメチル−２，３，
４，６−デトラデオギシー４−トリフルオロアセトアミ
ド−α−Ｌ−エリトロ−ヘキソピラノシド（■ｆ）から
出発して、実施例２に記載の方法に従って表題化合物を
製造した。
１１鼠−ユ ４−デメトキシ−３゛−デアミノ−４゛−デオキシ−４
°−アミノダウノルビシン（Ｉａ）の製造 ７０−の乾燥二塩化メチレンに溶解した４−デメトキシ
ダウノマイシノン（０，４８ｇ　、　１　ｕ＋ｏｌ）と
２．３，４．６−テトラデオキシ−３−トリフルオロア
セトアミド−Ｌ−トレオーヘキソビラノシルクロライド
（’ｍＯ）　（０，３７９、Ｃ５１ｍ＋ＩＯ＋）との綜
合を［レキュラーシーブ（４Ａ）の存在下、触媒として
トリフルオロメタンスルホン酸銀（１０Ｉｌｉジエチル
エーテル中０．３８ｇ）を使用して行った。
３０分後、室温で激しく攪拌しながら反応混合物を炭酸
水素ナトリウムの飽和水溶液で処理し、有機相を分離し
、減圧下で蒸発させ、りＯマトグラノイ−１！製した後
、４−デメトキシ−３°−デアミノ−４′−デＡギシー
４°−トリフルオロアセトアミド−ダウノルビシン（ｒ
Ｖｃ　、　Ｒ２−＋−１）　ｏ、４２ｇを得た。
収率７０％、　ｍ、ｐ、　１７８〜１８０℃（分解）Ｐ
ＭＲ分析（２００ＨＨｚ、　ＣＤα３．特にδ）１．１
８　（ｄ、Ｊ−６，５１１ｚ、３Ｈ，ＣＨ３−５°）；
　１．７−１．９　（ｍ、４Ｈ。
Ｃ１ｌ、、−２’、ＣＨ２−３°）　：　２．１４　（
ｄｄ、Ｊ−４，０，１５，０１＋２，１１１゜Ｈ−８ａ
ｘ）　　：　２．３２　（ｓ、　　Ｈｌ、　Ｈ−８ｅｑ
）　　；　２．４２　（ｓ、　３１１゜Ｃ０ＣＩＩ、　
）　　：　２．９８　（ｄ、Ｊ−１９，０ＩＩｚ、ＩＨ
，Ｈ−１０ａｘ）　：　３．２４（ｄｄ、Ｊ−１，０，
１９，０Ｈｚ、　　１１１．　　Ｈ−１０ｅ）　　：　
　４．０５（（１０，Ｉｔ−４’）：　４．３５　（ｄ
ｑ、　　Ｊ−１，０，６，５１１ｚ、ＩＨ，Ｈ−５°）
：４．６３（ｓ、ＩＨ，０Ｈ−９）　　：　５．２８（
ｉ、１１１．　　Ｈ−７）　　：　５．４４　（ｍ、　
　ＩＨ。
」−１°）　：　６．６５　（ｂｄ、Ｊ−９，０Ｈｚ、
ＩＨ，ＮＨＣＯ）　　：　７．８３　（ｍ。
２Ｈ，Ｈ−１，Ｈ−４）　　；１３．２８　（ｓ、ＩＩ
Ｉ、０ｆｆ−１１）；１３．５８（Ｓ、ＩＮ、０Ｈ−６
）　　。
０．４ｇのトドリフルオロアセチル誘導体を７０ｄの０
．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、室温下で攪拌
した。１時間後反応混合物を塩酸水溶液でｐＨ３の酸性
域にし、二塩化メチレンで抽出した。
ｐＨ８，１に調整した水相を二塩化メチレンで抽出し、
抽出物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、小容量
に濃縮した。
塩化水素とジエヂルＪ−チルを添加して表題化合物工ａ
を塩酸塩とし【４！！た。ｍ、ｐ、　１５５〜１５６℃
（分解） Ｋ１ＪＬｊ− ３°−デアミノ−４°−デオキシ−４°−アミノダウノ
ルビシン（Ｉｂ　）の製造 ダウノマイシノンおよび実施例２に記載のようにして製
造した２、３，４．６−テトラデオキシ−３−トリフル
オロアセトアミド−Ｌ−トレオーヘキソビラノシルクロ
プイド（ＩＩ［ｅ　）から出発して表題化合物を実施例
４に記載の方法に従って製造した。暑、ｐ。
１５６〜１５７℃（分解） トリフルオロアセトアミド誘導体に対応するＰＭ　Ｒを
記載する。
ＰＭＲ分析（２００８Ｈ２，Ｃ０ｃ１３　、特に−６＞
１．１６（ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ、３Ｈ，Ｃ１３−５°）
：　　　１．５−２．０（鴎、４１１゜す２−２°、Ｃ
ｔ１２−３°）：　２．１３（ｄｄ、Ｊ−４，０，１５
，ＯＮＺ、ｉｌｌ、　Ｈ−８ａｘ）　　；　２．２Ｇ（
ｄｄｄ、Ｊ−２，０，２，０，１５，０１ｌｚ、　Ｉｆ
−８ｅ）　：２．４１（ｓ、３１１．ＣＯＣｌｌ３）　
　；　２．９６　（ｄ、　Ｊ−１９，０Ｈｚ、　ＩＨ，
Ｈ−１０ａｘ）；３．２４（ｄｄ、Ｊ−２，０，１９，
０Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−１０ｅ）　　：４．０７（１，１１
１，Ｈ−４’）；　　４゜０８（ｓ、　　３１１．　　
（匹ｊｉ３　）　　：　　４．３４（ｄｃ＋、Ｊ−１，
０，６，５Ｈｚ、ＩＨ，ｈ−５°）　；　４．６２（Ｓ
、　ＩＨ，吐−６）＝５．３１（ｓ、ＩＨ，ｌｌ−７）
　　；　　５．４６（ｓ、Ｉｌｌ、　　Ｈ−１’）；　
　６．６３（ｂｄ。
Ｊ−９，５Ｈｚ、ＩＨ，ＮＨＣＯ）　　：　７．３９（
ｄ、Ｊ＝８ｊｌｌＺ、１８．　　Ｉｆ−３）　　ニア、
７８（ｔ、Ｊ−８，５Ｈ２，１Ｎ、　Ｈ−２）　　：　
８．０３（Ｑ、Ｊ−８，５１１２，１Ｈ。
Ｈ−１）　　：　１３．２９　（ｓ、１Ｎ、０Ｈ−１１
）　：　１４．０１　　（ｓ、１１１．　ｅｌｌ−６）
　。
衷１」（−旦 ４−デメトキシ−３゛−デアミノ−４°−デオキシ−４
°−７ミノドキソルビシン（Ｉｃ　）の製造 ０．２９の４−デメトキシ−３°−デアミノ−４゛−デ
オキシ−４°−７ミノダウノルビシン（Ｉａ　）を無水
メタノールおよびジオキサンの混合物中に溶解し、１０
ｍの二塩化メチレン中の１ｇの臭素の溶液とともに添加
し、米国特許用４．１２２．０７６号に記載の方法従っ
て１４−ブロモ誘導体を得、これをジエチルエーテルを
添加することにより沈澱させた。粗生成物を少種のアセ
トンに溶解し、１−の水に溶解した０、３９のギ酸ナト
リウムで処理した。反応混合物を室温で３０時間攪拌し
、次いで水を添加し二塩化メチレンで抽出した。水相を
５−の８％炭酸水素ナトリウム水溶液とともに添加し、
二塩化メチレンで繰り返し抽出した。有機抽出物を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で小容量に蒸
発させた。得られた赤い溶液をメタノール性塩化水素で
ｐＨ３，５に調整し、過剰のジエチルエーテルを添加し
０．１６９　（収率１１％）の表題化合物を塩酸塩とし
て得た。園、ｐ、　１５８〜１５９℃（分解）溶媒系：
二塩化メチレン／メタノール／酢酸／水（８０：２０ニ
ア　：３体積比）を使用するに１ｅｓｅｌａｅｌプレー
ト（Ｈｅｒｋ　　ｌ”２５４　）上ＴＬＣはＲｒ−０，
５２゜友１旦−ユ ３°−デアミノ−４°−デオキシ−４°−７ミノドキソ
ルビシン（Ｔｄ　）の製造 ３°−デアミノ−４°−デオキシ−４°−アミノダウノ
ルビシン（Ｉｂ　）の表題化合物への化学変換を実施例
６に記載のように行った。（園、ｐ、　１４８〜１４９
℃。
分解） 溶媒系二二塩化メチレン／メタノール／酢酸／水（ｌｊ
ｏ：２０ニア　：３体積比）を使用する旧ｅｓｅ１ｇｅ
ｌプレート（Ｈｅｒｋ　　ｌ：　　　）上ＴＬＣＧｔＲ
ｆ　−０，４８゜１１五−１ ４−デメトキシ−３°−デアミノ−４°−デオキシ−４
°−エビ−アミノダウノルビシン（ｉｅ　）の製造４−
デメトキシダウノマイシノンと２．３，４．６−テトラ
デオキシ−３−トリフルオ０アセトアミド−１−エリト
ロ−ヘキソピラノシルク０ライド（Ｉｌｌｆ　）とのカ
ップリングを実施例４に記載の方法に従って行った。
保護されたトリフルオロアセトアミド誘導体のＰＭＲス
ペクトルを記載する： ＰＭＲ（２００ＨＨｚ、　ＣＤＣｌ２　、特にδ）１．
２０（ｄ、Ｊ−６，０Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨ３−５°）；　
　１．５−２．０（１，４１１゜ＣＩ＋、、　−２，Ｃ
Ｈ２−３°）；２．１０（ｄｄ、Ｊ＝４．５．１５．０
ｔｌｚ、ＩＨ。
Ｈ−８ａｘ）　　：　２．４２（ｓ、３Ｈ，Ｃ０ＣＨ，
）　　：　２．６６（ｄｄｄ、Ｊ−２，０゜２．０．１
５．０Ｈｚ、　１１（、）ｌ−８ｅｑ）　　：　３．０
（ｄ、Ｊ−１９，０Ｈｚ、ＩＩＩ。
Ｉｆ−１０ａｘ）　；　３．２５（ｄｄ、Ｊ−２，０，
１９，０Ｈｚ、　　１１１．　　Ｈ−１０ｅｃ＋）　：
４．０７（ｇ＋、２Ｈ，Ｈ−４’、　　Ｈ−５°）；４
．０９（ｓ、Ｉｌｌ、０Ｈ−９）　　；５．２０（ｄｄ
、Ｊ−４，５，２，０＋１２．ｉｌｌ、　Ｈ−７）　：
　５．２５（ｄ、Ｊ−３，５１１ｚ、１１１．　Ｉｆ−
１°）ニア、２６（ｂｄ、Ｊ−８，０Ｈｚ、１１１．Ｎ
ＨＣＯ）　　ニア、８５（■、　　２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−
３）　　：　８．３６（＋ｅ、　２Ｈ，ｌｌ−１゜」−
４）。
実施例　９ ３°−デアミノ−４°−デオキシ−４°−エビ−アミノ
−ダウノルビシン（Ｔｆ　）の製造 ダウノマイシノンと２．３，４．６−テトラデオキシ−
３−トリノルオロアセトアミドーし一エリトローヘキソ
ピラノシルクロライド＜ｍｆ　）とのカップリングを実
施例４に記載の方法に従って行い、表題化合物をその塩
酸塩として得た；　ｓ、ｐ、　１８３〜１８４℃（分解
）。溶媒系二二塩化メチレン／メタノール／酢酸／水（
８０：２０ニア　：３体積比）を使用するに１ｅｓｅｌ
ｏｃｌプレート（Ｈｅｒｋ　　Ｆ　　　）上ＴＬＣはＲ
ｒ　、＝　０．６７゜ 実施例　１０ ４−デメトキシ−３°−デアミノ−４゛−デオキシ−４
°−エビ−アミノドキソルビシン（ＩＯ）の製造実施例
８に記載のようにして製造した化合物Ｉｅの化学変換を
、実施例６記載方法により１４−臭素化、引続いての加
水分解により行った。
溶媒系二二塩化メチレン／メタノール／酢酸／水（８０
：２０ニア　：３体積比）を使用する旧ｅｓｅ１ｇｅｌ
プレート（Ｈｅｒｋ　　Ｆ　　　）トＴ　ｌ−ＣはＲｆ
−０，５３゜友！ ３°−デアミノ−４°−デオキシ−４°−エビ−アミノ
ドキソルビシン（１）の製造 実施例６に記載の方法に従って化合物Ｉｆから表題化合
物を得た。
溶媒系：二塩化メチレン／メタノール／酢１／水（８０
：　２０：　７　：　３体積比）を使用するＫｉｅｓｅ
１ｇｅｌプレート（Ｈｅｒｋ　　Ｆ　　　）上ＴＬＣは
Ｒｆ＝０．５０゜化合物Ｉａ、Ｉｂ　　Ｉｄ　　Ｉｅ　
　Ｉ　　の１五１ ＤＸＲ（ドキソルビシン）およびＤＮＲ（ダウノルビシ
ン）と比較しながら、ネズミのＰ２Ｓ５およびグ「」ス
白血病に対するｉａおよび工ｅの抗白血病活性を試験し
た。
Ｐ３８８白血病に対して両誘導体はＤＸＲおよびＤＮＲ
に匹敵する抗Ｉｌ瘍活性を示した。
グ［ｌス白面病で試験したものの全てはＤＸＲおよびＤ
ＮＲと同様にマウスの生存時間の増加において活性が知
見された：ＩｅおよびＩｇは最も効果的な化合物であっ
た。
化合物（ａおよび工ｅをさらに異なるヒトおよび充実性
腫瘍に対して評価した：結果は第４〜８表にまとめた。
試験した全ての充実性腫瘍に対して化合物Ｉｅは■ａよ
りも効果的かつ活性であった。Ｄ　Ｘ　Ｒ耐性８１１４
　（ＬｏＶｏ／ＤＸＲ，Ｍ−ｌ−Ｖ／ＤＸＲＪ５よびＡ
３４９）　ニ対して化合物Ｔｅ　はＤＸＲと同様の抗腫
瘍効果を示した。
ｔｏｖｏ腫瘍Ｇ：　オイｒ化合物Ｉ　ｅ　Ｇｅｔ　Ｌｏ
Ｖｏ／　Ｄ　Ｘ　Ｒ（！：同じ活性を示したのに対して
化合物■ａは完全に不活性であった。
ＤＸＲ感受性ルイス肺癌モデルにおいて、ＤＸＲと同様
、化合物工ｅは活性であり、Ｈ層成長阻害においてマウ
スの生存時間に対して少ない活性であった：化合物■ａ
は両方のパラメータにおいて不活性であった。
化合物は塩１塩としてそれらを水に溶解することにより
試験した。
ｉｎ　ＶｉｔｒＯ細胞毒竹細胞毒衣に記載した。
第　　１　　表 化合物の細胞身性活性 ＩＩ）５゜（μ／ｄ） 化合物　　Ｌｏｖｏ　　　ｌ０ＶＯ／ＤＸＲ１）　Ｎ　
Ｒ５０，３１０８５ ＤＸＲ５４，７２１０５ １ｂ　　　　　１１７．５　　　　　３３０Ｉａ　　　
　　３１．５　　　　　　４３．５、Ｔ　ｅ　　　　　
１０．３　　　　　　９．５Ｉ６　　　　５０．３　　
　　　３４６１　　　　　１．５　　　　　　８．２第
　　２　　表 Ｐ３８８腹水（ａｓｃｉｔｉｃ）白血病に対スル効果８
最適投与１ 化合物　　ａｓ／Ｋｇ　　　　Ｔ／Ｃ％ｃｌｌｊ性死亡
’Ｄ　Ｎ　Ｒ２２，５２２２０／１０ Ｄ　Ｘ　Ｒ１６，９２２５０／１０ Ｉ　ａ　　　　　　１９．５　　　　　　２００　　　
　０／１０Ｉ　ｅ　　　　　　４　　　　　　　２２５
　　　　　Ｇ／１０ａ実験は１０　　白血病細胞を静脈
内接種したＣＤ［１マウスにおいて実施した ｂｌ瘍接種後１日における単独静脈内投与Ｃ処理マウス
の生存時間メジアン／コント０−ルの生存時間メジアン
×１００ ｄ？ｊ！覚所見（ａｕｔＯｐｔｉｃ　ｆｉｎｄｉｎｇｓ
　）に基イテ評価した 第　　３　　表 ネズミのクロス白血病に対する効果８ 最適投引１ 化合物　　ＭＩ／υ　　Ｔ／Ｃ％　　　毒性死亡６ＤＮ
Ｒ１５２０００／１Ｇ ＤＸＲ１３〜１６．９　　２００〜２５０　　　０／１
ＧＩｂ　　　　　　６５　　　　　　　　２４０　　　
　　　　Ｇ／１０Ｉ　ａ　　　　　　１２．５　　　　
　　２４０　　　　　　０／１ＧＴ　ｅ　　　　　　　
４　　　　　　　　１６０　　　　　　０／１０Ｉ　６
　　　　　　６．７　　　　　　２００　　　　　　０
／１ＧＩ　Ｑ　　　　　　　１　　　　　　　　２１７
　　　　　　０／１０ａ実験は２Ｘ１０６白血病細胞を
静脈内接種したＣ３Ｈ／Ｈｅマウスにおいて実施した ｂｌ瘍接種後１日における甲独静脈内投与Ｃ処理マウス
の生存時間メジアン／コントロールの生存時間メジアン
Ｘ　１０Ｇ ｄ視覚所見に基いて評価した 第　　４　　表 ヒト大腸がん（Ｌｏｖｏ／ＤＸＲ）に対する効果８最適
投与量　　　　腫瘍阻害０ 化合物　　　、７ゎ　　　　　　　、 ＤＸＲ６３０ Ｔ８　　　　　　　　７．５　　　　　　　　　　　１
３Ｉｅ　　　　　　　　　４　　　　　　　　　　　　
４１ａ実験は腫瘍断片をＳ、Ｃ，移植したスイス−ヌー
ドマウスにおいて実施した ｂｓｓが触診可能になったら開始する、週１ｒｘ３３！
ｌ聞の静脈内注射処理 Ｃ最後の処理後１週間腫瘍成長阻害のコントＤ　−ルに
対する百分率を計算した 第　　５　　表 ネズミ乳腺がん（ＨＴＶ／ＤＸＲ）に対する効果８最適
投与ｆ！Ｉ　　　Ｔ／ＣＣｌｆｔ瘍阻害化合物　　ッ／
Ｋｇ　　　　　％　　　　、ＤＸＲ６８４５２ Ｉ　ｅ　　　　　　５　　　　　　　　１４６　　　　
　　４４ａ実験はＩ！ｌＩ！断片をＳ、Ｃ，移植した０
３Ｈ／Ｈｅマウスにおいて実施した ｂｌａが触診可能になったら開始する、週１度３週間の
静脈内注射処理 Ｃ最後の処理後１週間腫瘍成長阻害のコン、トロールに
対する百分率を計算した 第　　６　　表 ヒト大腸線がん（４ｏｖｏ　）に対する効果８最適投与
ｍｕ瘍阻害０ 化合物　　　ッ／に９　　　　　　％ ＤＮＲ８ｔＯＸ　　　　　　　　５４ Ｄ　Ｘ　Ｒ６６２ ■ａ　　　　　　　　　７．５　　　　　　　　　　１
１Ｔ０　　　　　　４〜５　　　　　　　５４〜５６ａ
実験は腫瘍断片をＳ、Ｃ，移植したスイス−ヌードマウ
スにおいて実施した ｂ！！瘍が触診可能になったら開始する、週１度３週間
の静脈内注射処理 Ｃ最後の処理後１週間腫瘍成長阻害のコントロールに対
する百分率を計ｑした 第　　７　　表 ヒト肺腺がん（Ａ５４９）に対する効果８最適投与間　
　　腫瘍阻害０ 化合物　　　ｊＩｙ／υ　　　　　％ Ｄ　Ｘ　Ｒ６４４ ■ａ　　　　　　　　　　９　　　　　　　　　　　１
３■ｅ　　　　　　　　　５　　　　　　　　　　　４
９ａ実験は腫瘍断片をＳ、Ｃ，移植したスイス・メート
マウスにおいて実施した ｂＨ瘍が触診可能になったら開始する、過１度３週間の
静脈内注射処理 ｃＲ＊の処理後１週間腫瘍成長阻害のコントロールに対
する百分率を計算した 第　　８　　表 ルイス肺がんに対する効果８ 最適投与ｆｆ１ｂＩｔ１１瘍阻害’１−／Ｃｄ化合物　
　、、９　／　Ｋ’Ｊ　　　　　％　　　　、ＤＸＲ６
〜７．５　　　　　８５〜９５　　１４８〜１６９ＤＮ
Ｒ８４７１３５ 工ａ　　　　　　　　　７．ｂ　　　　　　　　　７　
　　　　１０４Ｉ　ｅ　　　　　　　　　４　　　　　
　　　　８４　　　　　１２２ａ実験は１０５１１瘍細
胞を静脈内接種したＣ５７　Ｂｌ／６マウスにおいて実
施した ｂ！！瘍移植後１日で開始する、週１回３週間の静脈内
注射処理を行なった Ｃ最後の処理後１週間秒瘍成長阻害のコントロールに対
する百分率を計算した ｄ処理マウスの生存時間メジアン／コントロールの生存
時間メジアン×１００

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＮＨ＿２■はＮＨ＿２置換基が平面あるいはア
    キシアル位でもよいことを意味し、Ｒ＿１は水素もしく
    はヒドロキシ基であり、Ｒ＿２は水素もしくはメトキシ
    基である）で表されるアントラサイクリングリコシドお
    よびその医薬的に許容可能な酸付加塩。
  2. （２）４−デメトキシ−３’−デアミノ−４’−デオキ
    シ−４’−アミノダウノルビシンもしくはその塩酸塩で
    あることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. （３）３’−デアミノ−４’−デオキシ−４−アミノダ
    ウノルビシンもしくはその塩酸塩であることを特徴とす
    る請求項１に記載の化合物。
  4. （４）４−デメトキシ−３’−デアミノ−４’−デオキ
    シ−４−アミノドキソルビシンもしくはその塩酸塩であ
    ることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. （５）３’−デアミノ−４’−デオキシ−４’−アミノ
    ドキソルビシンもしくはその塩酸塩であることを特徴と
    する請求項１に記載の化合物。
  6. （６）４−デメトキシ−３’−デアミノ−４−デオキシ
    −４−エピ−アミノダウノルビシンもしくはその塩酸塩
    であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  7. （７）３’−デアミノ−４’−デオキシ−４’−エピ−
    アミノダウノルビシンもしくはその塩酸塩であることを
    特徴とする請求項１に記載の化合物。
  8. （８）４−デメトキシ−３−デアミノ−４’−デオキシ
    −４’−エピ−アミノドキソルビシンもしくはその塩酸
    塩であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  9. （９）３’−デアミノ−４’−デオキシ−４’−エピ−
    アミノドキソルビシンもしくはその塩酸塩であることを
    特徴とする請求項１に記載の化合物。
  10. （１０）請求項１で定義した一般式 I で表されるアン
    トラサイクリングリコシドまたはその医薬的に許容可能
    な酸付加塩の製造方法であって、 （ｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は水素（４−デメトキシダウノマイシノ
    ン）またはメトキシ（ダウノマイシノン）である）で表
    わされるダウノマイシノンまたは４−デメトキシダウノ
    マイシノンを、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、ＸおよびＹの一方は水素を表し、他方はトリフ
    ルオロアセチルアミノ基を表す）で表される化合物と縮
    合し、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ｒ＿２、ＸおよびＹは上記で定義したのと同じ
    ）のＮ−トリフルオロアセチル保護グリコシドを得、前
    記化合物からＮ−トリフルオロアセチル基を除去して一
    般式 I のアントラサイクリングリコシド（ここでＲ＿
    １は水素であり、Ｒ＿２は上記で定義したのと同じ）を
    生成し、 （ｉｉ）所望により、一般式 I の前記グリコシドを医
    薬的に許容可能な塩に変換し、 （ｉｉｉ）所望により、一般式 I の前記グリコシドま
    たはその医薬的に許容可能な塩を臭素化し、得られた１
    ４−ブロモ誘導体を加水分解してＲ＿１がヒドロキシで
    ある一般式 I の対応するグリコシドを得、 （ｉｖ）所望により、Ｒ＿１がヒドロキシである一般式
    I の前記グリコシドをその医薬的に許容可能な塩に変
    換する ことを含む方法。
  11. （１１）ステップ（ｉ）がトリフルオロメタンスルホン
    酸銀の存在下に行われることを特徴とする請求項１０に
    記載の方法。
  12. （１２）ダウノマイシノンまたは４−デメトキシダウノ
    マイシノンを乾燥二塩化メチレンに溶解し、脱水和剤と
    してモレキュラーシーブの存在下に縮合を行うことを特
    徴とする請求項１１に記載の方法。
  13. （１３）トリフルオロアセチル基が穏やかなアルカリ加
    水分解により除去されることを特徴とする請求項１０〜
    １２のいずれかに記載の方法。
  14. （１４）ステップ（ｉｉ）でＲ＿１が水素である式 I
    のグリコシドをその塩酸塩として分離することを特徴と
    する請求項１０〜１３のいずれかに記載の方法。
  15. （１５）ステップ（ｉｉｉ）でギ酸ナトリウムを用いて
    加水分解を行うことを特徴とする請求項１０〜１４のい
    ずれかに記載の方法。
  16. （１６）ステップ（ｉｖ）でＲ＿１がヒドロキシである
    式 I のグリコシドをその塩酸塩として分離することを
    特徴とする請求項１０〜１５のいずれかに記載の方法。
  17. （１７）請求項１で定義した式 I のアントラサイクリ
    ングリコシドまたはその医薬的に許容可能な塩を、医薬
    的に許容可能な希釈剤もしくはキャリアーとともに含む
    医薬組成物。
  18. （１８）ヒトまたは動物の治療に使用する請求項１で定
    義した式 I のアントシサイクリングリコシドまたはそ
    の医薬的に許容可能な塩。
  19. （１９）抗腫瘍剤として使用する請求項１８に記載の化
    合物。
  20. （２０）請求項１で定義した式 I のアントラサイクリ
    ングリコシドまたはその医薬的に許容可能な塩の製造方
    法であって、実質的に実施例４〜１１のいずれかに記載
    の前記方法。
  21. （２１）請求項１０で定義した式IIIの化合物。
  22. （２２）請求項１０で定義した式IIIの化合物の製造方
    法であって、 （ａ）式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ のメチル−２，３，６−トリデオキシ−α−グリセロ−
    ヘキソピラノシド−４−ウロースをヒドロキシルアミン
    もしくはその酸付加塩と反応させ、式VII：▲数式、化
    学式、表等があります▼VII の￥ｓｙｎ￥および￥ａｎｔｉ￥オキシムの混合物を得
    、（ｂ）前記混合物を水素化し、得られたアミノ基をト
    リフルオロアセチル基で保護し、生成したVIIIｅおよび
    VIIIｆ： ▲数式、化学式、表等があります▼VIIIｅ ▲数式、化学式、表等があります▼VIIIｆ の４−Ｎ−トリフルオロアセチル化エピマーをそれぞれ
    分離し、 （ｃ）各エピマーを式IXｅもしくはIXｆ ▲数式、化学式、表等があります▼IXｅ ▲数式、化学式、表等があります▼IXｆ の対応する１−ヒドロキシ誘導体に変換し、（ｄ）前記
    １−ヒドロキシ誘導体を式IIIｅまたはIIIｆ：▲数式、
    化学式、表等があります▼IIIｅ ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｆ の対応する１−クロロ誘導体に変換することを含む前記
    方法。
JP1027341A 1988-02-10 1989-02-06 ３’‐デアミノ‐４’‐デオキシ‐４’‐アミノアントラサイクリン Pending JPH01294669A (ja)

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JP2013515750A (ja) * 2009-12-30 2013-05-09 蘇州天人合生物技術有限公司 ハロゲン化ジデオキシ糖誘導体ならびにその調製方法および応用

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