NO890567L - Anthracyklin-derivater. - Google Patents
Anthracyklin-derivater.Info
- Publication number
- NO890567L NO890567L NO89890567A NO890567A NO890567L NO 890567 L NO890567 L NO 890567L NO 89890567 A NO89890567 A NO 89890567A NO 890567 A NO890567 A NO 890567A NO 890567 L NO890567 L NO 890567L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- hydrochloride
- deamino
- deoxy
- glycoside
- Prior art date
Links
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 21
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(C(=O)C)(O)CC1=C2O ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 claims description 8
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- -1 trifluoroacetylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 11
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 11
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000011806 swiss nude mouse Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical class NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører antrisyklinglykosider med antitumor virksomhet, deres fremstilling, preparater som inneholder dem og anvendelsen av glykosidene.
Daunorubisin (daunomycin), 4-demetoksydaunorubicin og deres hydroksylerte sidekjedederivater er velkjente antitumor-glykosider, og både deres fremstilling og anvendelse er utfyllende beskrevet i teknikkens stand. Daunomycinon og 4-demetoksydaunomycinon, som er aglykonen som brukes som utgangsmateriale, er også velkjent.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer som et trekk en ny klasse anthracyklinglykosider med formel I
hvor NH2/vVA betyr at NH2- substituenten kan være i plan eller aksialstilling, er hydrogen eller en hydroksygruppe, og R2er hydrogen eller en metoksygruppe, og deres farmaseutisk akseptable addisjonssalter. Et slikt fore-trukket salt er hydroklorid-, fortrinnsvis de nye anthra-cyklin- glykosidene: Ia: 4-demetoksy-3<1->deamino-4'-deoksy-4<1->aminodaunorubicin Ib: 3<1->deamino-4'-deoksy-4'-aminodaunorubicin
Ic: 4-demetoksy-3'-deamino-4<1->deoksy-4<1->aminodaunorubicin Id: 3<1->deamino-4<1->deoksy-4<1->aminodaunorubicin
le: 4-demetoksy-3<1->deamino-4<1->deoksy-4<1->epi-amino-daunorubicin
If: 3'-deamino-4'-deoksy-4<1->epi-aminodaunorubicin
lg: 4-demetoksy-3'-deamino-4'-deoksy-4<1->epi-amino-daunorubicin
Ih: 3<1->deamino-4<1->deoksy-4<1->epi-aminodaunorubicin
Den nevnte forbindelse og de farmaseutisk akseptable salter derav, fremstilling ved en fremgangsmåte som omfatter: (i) å kondensere daunomycinon eller 4-demetoksydaunomycinon med en forbindelse med formel Ille eller f:
for å gi N-trifluoracetylglykocid med formel IVe eller f
og fjerne N-trifluoracetylgruppen fra for å oppnå et anthracyklinglykosid med formel I, hvor er hydrogen og R2 er som definert ovenfor: (ii) hvis ønsket, å omdanne nevnte anthracyklinglykosid med formel I til et farmaseutisk akseptabelt salt derav; (iii) hvis ønsket, å bromere nevnte anthracyklinglykosid med formel I eller et farmaseutisk akseptabelt salt derav og hydrolysere 14-brom derivatet som man således har fått, for å oppnå det tilsvarende anthracyklinglykosid med formel I, hvor RI er hydroksy; og (iv) hvis ønsket, å omdanne nevnte glykosid med formel I, hvor RI er hydroksy, til et farmaseutisk akseptabelt salt derav.
De nye aminosukkere med formel III kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter: a) å omdanne metyl-2, 3-6-trideoksy-cx-L-glyceroheksopyrano-sid-4-ulose med formel V:
med hydroksylamin eller et surt addisjonssalt derav, for å gi en blanding av syn og anti oksimer med formel VII: b) å hydrogenere nevnte blanding idet man beskytter med en trifluoracetylgruppe aminogruppen som således er dannet, og å separere de enkelte 4-N-trifluoracetylerte epimere med formel Ville og VHIf som således er fremstilt: c) å omdanne hver epimer til det tilsvarende 1-hydroksy-derivat med formel IXe eller IXf:
og d) å omdanne hvert enkelt av de nevnte 1-hydroksy-derivater til det tilsvarende 1-klorderivat Ille eller Ulf;
Fremstillingen av aminosukrene med formel III er illustrert i skj erna I. I trinn a) kan behandlingen av metyl-2,3-6-trideoksy-cx-L-glycerhekspyransid-4-ulose (V) (se J.S.Brimacombe et al. J.C.S. Perkin I, 1980, 273) være med hydroksylaminhydro-klorid i trietylamin (TEA) for å gi syn- og anti- oksimene
VII.
Reduksjonen av disse i trinn b) kan utføres ved hydrogener-ing i vannfritt metanol i nærvær av Ranynikkel, for eksempel ved 10 atmosfærer i 3 timer. Den hydrogenerte blanding kan omsettes med trifluoreddiksyre anhydrid for å oppnå en blanding av N-trifluoracetylerte derivater som, etterfulgt av kromatografisk seperasjon på en kisel-gel kolonne, adskiller de tilsvarende trifluoracetamidoderivatene Ville og Vlllf. Elueringssystemet kan være metylendiklorid-aceton (95:5 v/v).
For å omdanne hver epimer til det tilsvarende 1-hydroksy-derivat i trinn c) kan vær epimer Ville eller Vlllf oppvarmes med eddiksyre. Oppvarmingen kan være med 100 °C i en time med 20% eddiksyre. Trinn d) kan utføres ved å behandle med trifluoreddiksyreanhydrid og HC1. F.eks. kan en 1-hydroksyepimer først behandles over natten ved 0°C med trifluoreddiksyreanhydrid og deretter, oppløst i dietyleter, omsettes over natten med HC1 i gassform 2,3,4,6-tetradeoksy-3-trifluoracetamid-L-treheksopyransyl klorid (Ille) og 2,3,4,6-tetradeoksy-3-trifluoracetamid-L-erytro-heksopyran-syl klorid (Ulf) .
Fremstilling av daunorubicin- og doksorubicin-derivater med formel I illustreres ved følgende reaksjonsskjema II:
I skjema II kondenseres 4-demetoksydaunomycinon (R2=H) eller daunomycinon (R2=OCH3) med en forbindelse med formel Ille eller f i nærvær av sølv trifluormetansulfonat for å danne N-trifluoracetylglykosidet IVe eller f, hvorfra forbindelsene med formel Ia,b eller le,f oppnås ved å fjerne den aminobeskyttende gruppe ved mild alkalisk hydrolyse.
Forbindelsene som kondensasjonen kan utføres under, er beskrevet i US-A-4112074. Forbindelsene Ia,b og le, f kan omdannes respektivt til Ic,d og Ig,h (R1=OH) ved å bromere i 14-stillingen og ved å hydrolysere 14-bromderivatet med vandig natriumformat. Bromering- og hydrolysebetingelsene er de som er beskrevet i US-A-4122076 eller GB-A-1217133.
I henhold til en utførelsesform av denne fremgangsmåte omsettes ved romtemperatur i 1 time 4-demetoksydaunomycinon oppløst i tørt metylenklorid, med l-klor-2,3,4,6-tetrade-oksy-4-(N-trifluoracetamido)-L-treheksopryanosid (Ille) i nærvær av molekylsil og sølvtrifluormetansulfonat for å oppnå et N-beskyttet glykosid IVe (R2=H, X=H, Y=NHCOCF3) som, oppløst i aceton, underkastes ved en temperatur av 0<0>C i 1 time, en mild alkalisk hydrolyse med 0,2 N vandig natriumhydroksid for å gi en forbindelse med formel Ia som en fri base som ved behandling med metanolisk hydrogenklorid isoleres som dens hydroklorid.
Hvis ønsket omsettes Ia med brom i kloroform for å oppnå dens 14-bromderivat, fra hvilket etter hydrolyse ved værelsestemperatur i 48 timer i nitrogen med en vandig oppløsning av natriumformat, man erholder forbindelsen med formel Ic som en fri base og, ved behandling med vannfritt metanolisk hydrogenklorid, isolerer som dens hydroklorid.
Forbindelsene le og lg kan erholdes på samme måte idet man utgår fra l-klor-2,3,4,6-tetradeoksy-4-(N-trifluoracet-amido)-L-erytro-heksapryanosid (Ulf). Utgår man fra daunomycin erholdes forbindelsene Ib, Id, og Ih istedet.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer også en farmaseutisk
blanding som omfatter som aktiv bestanddel et anthracyklinglykosid med formel I eller et farmaseutisk akseptabelt salt derav sammen med et farmaseutisk akseptabelt bærestoff eller oppløsningsstoff. En terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen i oppfinnelsen kombineres med et inert bærestoff. Konvensjonelle bærestoff kan brukes, og blandin-gene kan fremstilles på konvensjonell måte.
Oppfinnelsens forbindelser er nyttige når det gjelder å behandle sykdommer hos mennesker og dyr. Særlig er oppfinnelsens forbindelser nyttige som antitumor midler ved å administrere en terapeutisk aktiv mengde av forbindelsen til pasienten.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av metyl-2,3,4,6-tetradeoksy-4-trifluoracet-amido-cx-L-treo-heksopyranosid (Ville) og metyl-2,3,4,6-tetradeoksy-4-trifluoracetamid-a-L-erytroheksopyranosid (Vllf).
lg av metyl-2,3,4,6-trideoksy-a-L-glycero-treo-heksopyrano-sid-4-ulose (V) (6,94 mmol), ble tilsatt til en oppløsning av 2,4g hydroksylamin hydroklorid i 50 ml metanol og 4,8 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i en time, deretter fortynnet med 150 ml metylenklorid og 100 ml vann. Den organiske fase ble dampet vekk, vasket med vann og konsentrert under vakuum for å gi en blanding av syn og anti- oksimer VII i form av en sirup.
Sirupen ble oppløst i 100 ml tørt metanol og hydrogenert i nærvær av Ramy-nikkel ved 10 atmosfærer i 3 timer.
Den filtrerte oppløsning ble inndampet under redusert trykk, og resten ble behandlet med 6 ml trifluoreddiksyreanhydrid i 50 ml metylendiklorid for å gi etter kromatogafisk separering på kiselgel kolonne idet man eluerte med metylendiklorid og 5% aceton, 0,63 g (utbytte 42%) av forbindelsen Ville og 0,57g (utbytte 38%) av forbindelsen Vlllf.
Disse forbindelsers struktur ble undersøkt ved hjelp av PMR (200 MHz, CDC13,S).
PMR-spektrum av forbindelse Ville:
1.18 (d,J=6,5Hz, 3H, CH3-5); 1,7-1,9 (m, 4H, CH2~2, CH2-3)3,42 (s,0CH3); 4,05 (m,lH, H-4); 4,35 (dq, J=1,0, 6,5Hz,lH, H-5);5,08 (m, 1H, H-l); 6,65 (bd, J=9,=Hz, 1H, NH-CO)
PRM-spektrum av forbindelse Vlllf:
1,20 (d, J=6,0Hz, 3H, CH3-5); 1,5-2,0 (m, 4H, CH2-2, CH2-3) 3,38 (s, OCH3); 4,07 (m, 2H, H-4, H-5); 4,89 (m, 1H, H-l); 7,2 6 (bd, J=8,0Hz, 1H, NH-CO)
Eksempel 2
Fremstilling av 2,3,4,6-tetradeoksy-3-trifluoracetamid-L-treo-heksopyransyl-klorid (Ille).
En oppløsning av 0,4 6g (2 mmol) av forbindelse Ville, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, oppløst i 40 ml eddiksyre og 160ml vann ble oppvarmet i 1 time ved 100"C.
Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk for å gi 2,3,4,6-tetradeoksy-4-trifluoracetamid-L-treo-heksose (IXe) i form av en sirup, som ble oppløst i 20ml metylenklorid og behandlet ved 0°C med 4 ml trifluoreddiksyreanhydrid .
Etter en natt ved 0°C ble reaksjonsblandinger inndampet og resten oppløst i 2 0ml vannfritt dietyleter, ble mettet ved 0°C med hydrogenklorid.
Etter å ha stått over natten ved 0°C ble reaksjonsblandinger inndampet i vakuum for å gi tittelforbindelsen som er egnet for koblingsreaksjonen uten videre opprenskning.
Eksempel 3
Fremstilling av 2,3,4,6-tetradeoksy-4-trifluoracetami-L-etytro-hekso-pyranosylklorid (Ulf) .
Utgående fra metyl-2,3,4,6-tetradeoksy-4-trifluor-acetamido-a-L-erytro-heksopyranosid (Vlllf) fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble tittelforbindelsen fremstilt idet man fulgte den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 4
Fremstilling av 4-demetoksy-3<*->deamino-4<1->deoksy-4<1->amino-daunorubicin (Ia) .
Kondenseringen av 4-demetoksydaunomycinon (0,48g, lmmol) oppløst i 70 ml tørt metylenklorid med 2,3,4,6-tetradeoksy-3-trifluoracetamido-L-treo-heksopyranosylklorid (Ille)
(0,37g, 1,5 mmol) i nærvær av molekylsil (4A), ble utført idet man brukte sølv trifluormetansulfonat (0,38g i lOml dietyleter) som katalysator.
Etter 3 0 minutter under kraftig omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsbehandlet med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, og den organiske fase ble separert av og inndampet under redusert trykk for å gi, etter kromatografisk rensin, 4-demetoksy-3■-deamino-4'-deoksy-4<1->trifluoracetamidodaunorubicin (IVe, R2=H) 0,42 g utbytte 70%, s.p. 178-180°C med dekomponering.
PRM (200 MHz, CDC13) inter alia å
1.18 (d,J=6,5Hz, 3H, CH3-5); 1,7-1,9 (m, 4H, CH2-2, CH2-3) 2,14 (dd, J=4,0, 15,0Hz, 1H, H-8ax); 2,32 (m, 1H, H-8eq); 2,42 (s,3H,COCH3); 2,98 (d, J=19,0Hz, 1H, H-10ax); 3,24 (dd, J=1,0, 19,0Hz, 1H, H-10e); 4,05 (m, 1H, H-4); 4,35 (dq, J=1,0, 6,5Hz, 1H, H-5'); 4,63 (s, 1H, OH-9); 5,28 (m, 1H, H-7); 5,44 (m, 1H, H-l'); 6,65 (bd, J=9,0Hz, 1H, NHCO); 7,83 (m, 2H, H-l, H-4); 13,28 (s, 1H, OH-11); 13,58 (s,lH, OH-6) .
0,4g av N-trifluoracetylderivatet ble oppløst i 70 ml 0,2N vandig natriumhydroksid og omrørt ved værelsestemperatur. Etter en time ble reaksjonsblandingen surgjordt til pH 3 med fortynnet saltsyre og deretter ekstrahert med metylendiklorid. Den vandige fase, justert til pH 8,1, ble ekstrahert med metylendiklorid, og ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til et lite volum.
Hydrogenklorid og dietyleter ble tilsatt for å gi tittelforbindelsen Ia som hydroklorid; s.p. 155-156"C med dekomponering.
Eksempel 5
Fremstilling av 3'-deamino-4<1->deoksy-4<1->aminodaunorubicin (Ib) .
Utgående fra daunomycinon og 2,3,4,6-tetradeoksy-3-tri-fluoracetamido-L-treo-heksopyranosylklorid (Ille), fremstilt som beskrevet i eksempel 2, ble tittelforbindelsen fremstilt idet man fulgte den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 4; s.p. 156-157°C med dekomponering.
PMR for tilsvarende trifluoracetamidderivat gjengis.
PRM 200MHz, CDC13, inter alia S
1,16 (d, J=6,5Hz, 3H, CH3-5'); 1,5-2,0 (m, 4H, CH2-2<1>, CH2-3'); 2,13 (dd, J=4,0, 15,0Hz, 1H, H-8ax); 2,20 (ddd, J=2,0, 2, = , 15,0Hz, H-8e) ; 2,41 (s, 3H, COCH3); 2,96 (d, J=-19,0Hz, 1H, H-10ax); 3,24 (dd, J=2,0, 19,0Hz, 1H, H-10e); 4,07 (m, 1H, H-4');M 4,08 (s, 3H, OCH3); 4,34 (dq, J=1,0, 6,5Hz, 1H, h-5<1>); 4,62(s, 1H, OH-9); 5,31 (m, 1H, H-7); 5,46 (m,lH, H-1); 6,63 (ba, J=9,5Hz, 1H, NHCO); 7,39 (d, J=8,5Hz, 1H, H-3); 7,78 (t, J=8,5Hz, 1H, H-2); 8,03 (q, J=8,5Hz, 1H, H-l); 13,29 (S,1H, OH-11); 14,01 (s, 1H, OH-6).
Eksempel 6
Fremstilling av 4-demetoksy-3'-deamino-4<1->deoksy-4'-aminodoksorubicin (Ic).
0,2 g av 4-demetoksy-3<1->deamino-4'-deoksy-4<1->amino-daunorubicin (Ia) ble oppløst i en blanding av vannfritt metanol og dioksan og tilsatt til en oppløsning av lg brom i 10 ml metylendiklorid, i henhold til metoden som er beskrevet i US patent 4,122,076, for å gi 14-bromderivatet, som ble utfelt ved å tilsette dietyleter. Råproduktet ble oppløst i litt aceton og behandlet med 0,3g natriumformat som var oppløst i 1 ml vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 30 timer, deretter ble det tilsatt
vann og ekstrahert med metylendiklorid. Vannfasen ble tilsatt 5 ml av en 8% vannoppløsning av natriumhydrogenkarbonat og gjenntatte ganger ekstrahert med metylendiklorid. De organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert av og inndampet til et lite volum under vakuum. Den resulterende røde oppløsning ble justert til pH 3,5 med metanolisk hydrogenklorid deretter tilsatt et overskudd av dietyleter for å gi 0,16 g, utbytte 77%, av tittelforbindelsen som hydroklorid, s.p. 158-159°C med dekomponering.
TLC på Kieselgel plater (Merck F254) med løsningsmiddel-systemet: metylendiklorid/metanol/eddiksyre/vann (80:20:7:3 volumdeler) Rf=0,52
Eksempel 7
Fremstilling av 3•-deamino-4<1->deoksy-4'-aminodoksorubicin (Id) .
Den kjemiske overføring av 3'-deamino-4<1->deoksy-4'-amino-daunorubicin (Ib) til tittelforbindelsen ble oppnådd som beskrevet i eksempel 6 (s.p. 148-149°C med dekomponering).
TLC av Kieselgel plater (Merck F254) med løsningsmiddel-systemet: metylendiklorid/metanol/eddiksyre/vann (80:20:7:3 volumdeler) Rf=0,48
Eksempel 8
Fremstilling av 4-demetoksy-3•-deamino-4'-deoksy-41 - epiaminodaunorubicin (le) .
Koplingen av 4-demetoksydaunomycinon med 2,3,4,6-tetrade-oksy-3-trifluoracetamido-L-erytro-heksopyranosylklorid (Ulf) ble utført etter fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4.
PMR spektrum for det beskyttede trifluoracetamidderivat vises som følger:
PMR 2 00 MHz, CDCI3, inter alia S
1,20 (d, J=6,0Hz, 3H, CH3-5'); 1,5-2,0 (m, 4H, CH2-2, CH2-3'); 2,10 (dd, J=4,5, 15,0Hz, 1H, H-8eq) ; 3,0 (d, J=19,0Hz, 1H, H-10ax); 3,25 (dd, J=2,0, 19,0Hz, 1H, H-10eq); 4,07 (m,2H, H-4<1>, H-5'); 4,09 (s, 1H, OH-9);
5,20 (dd, J=4,5, 2,OHz, 1H, H-7); 5,25 (d, J=3,5Hz, 1H, H-l<1>); 7,26 (bd, J=8,OHz, 1H, NHCO); 7,85 (m, 2H, H-2, H-3); 8,36 (m, 2H, H-l, H-4).
Eksempel 9
Fremstilling av 3<1->deamino-4<1->deoksy-4-epi-amino-daunorubicin (If).
Kopling av daunomycinon med 2,3,4,6-tetradeoksy-3-trifluor-acetamino-L-erytro-heksopyranosyl-klorid (Ulf) etter den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 4 ga tittelforbindelsen som dens hydroklorid; s.p. 183-184°C med dekomponering. TLC på Kieselgel plater (Merck F254) med løsningsmiddelsystemet metylendiklorid/metanol/eddiksyre/- vann (80:20:7:3 volumdeler) Rf=0,67.
Eksempel 10
Fremstilling av 4-demetoksy-3<1->deamino-4<1->deoksy-4'-epi-aminodoksorubicin (lg).
Kjemisk omdannelse av forbindelsen le fremstilt som i eksempel 8 ble utført ved 14-bromering etterfulgt av hydrolyse etter metoden som er beskrevet i eksempel 6.
TLC på Kieselgel plater (Merck F254) med løsningsmiddel-systemet metylendiklorid/metanol/eddiksyre/vann (80:20:7:3 volumdeler) Rf=0,53.
Eksempel 11
Fremstilling av 3<1->deamino-4<1->deoksy-4<1->epi-aminodokso-rubicin (Ih).
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelse If etter fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 6.
TLC på Kieselgel plater (Merck F254) med løsningsmiddel-systemet metylendiklorid/metanol/eddiksyre/vann (80:20:7:3 volumdeler) Rf=0,50.
Biologisk aktivitet hos forbindelsene Ia, Ib, Id. Ie, lg
Den antileukemiske virksomhet hos Ia og Ie sammenlignet med DXR (doksorubicin) og DNR (daunorubicin) ble testet i forhold til murine P388 og Gross Leukemias.
Mot P388 leukemi viste begge derivater en god aktivitet i forhold til DXR og DNR.
På Gross leukemi ble alle som ble testet funnet virksomme, liksom DXR og DNR, når det gjaldt økning i overlevelsestid hos mus; Ie og lg var de mest potente forbindelser.
Forbindelsene Ia og Ie ble også verdert i forhold til forskjellige humane, faste tumorer; resultatene er oppstilt i tabellene 4-8. Forbindelse Ie var mer potent og aktiv enn Ia mot alle faste tumorer som ble undersøkt. Mot tumor DXR-resistens (LoVo/DXR, MTV/DXR og A549) viste forbindelse Ie lignende antitumorvirkning som DXR.
På LoVo tumor viste forbindelse Ie en samme virkning som LoVo/DXR mens forbindelse Ia var fullstendig virkningsløs.
På Lewis lung ca.model som er sensitiv ovenfor DXR, var forbindelse Ie virkningsfull, liksom DXR når det gjaldt hemming av tumorvekst og mindre virkningsfull når det gjaldt overlevelsestid hos mus; forbindelse Ia var inaktiv på begge parametere.
Forbindelsene ble testet ved å oppløse dem, som hydro-klorider, i vann.
In vitro cytotoksiciteten er vist i tabell 1.
a Eksperimentene ble utført på CDF^mus, inokulert i.v. medIO<6>leukemiceller
b Enkelt i.v.-dose på dag 1 etter tumor-inokulering ° Median overlevelsestid for behandlede mus/median overlevelsestid for kontroll x 100.
^ Verdert på basis av autopiske funn.
a Eksperimentene ble utført på C3H/he mus som var inokulert i.v. med 2xl016 leukemiceller
k Enkelt i.v. dose på dag 1 etter tumor-inokulering c Median overlevelsestid for behandlede mus/median overlevelsestid for kontroll x 100.
^ Verdert på basis av autopiske funn.
a Eksperiment ble utført på Sveitsiske nakne mus, som hadde fått subkutan transplantasjon av tumor-fragmenter b Behandling i.v. ble utført en gang i uken i tre uker, utgående fra da tumoren var håndpåtagelig c Prosentvis hemming i tumorveksten i forhold til kontroll-gruppen ble beregnet 1 uke etter siste behandling. a Eksperimentet ble utført i C3H/He mus, som hadde fått subkutan tumor fragmenter b Behandling i.v. ble utført en gang i uken i tre uker, utgående fra da tumor var håndpåtagelig c Prosentvis hemming i tumorveksten i forhold til kontroll-gruppen ble beregnet 1 uke etter siste behandling a Eksperimentet ble utført på Sveitsiske nakne mus, som hadde fått subkutan transplantasjon av tumor-fragmenter b Behandling i.v. ble utført en gang i uken i tre uker, utgående fra da tumorer var håndpåtagelig c Prosentvis hemming i tumorveksten i forhold til kontroll-gruppen ble beregnet 1 uke etter siste behandling. a Eksperimentet ble utført på Sveitsiske nakne mus, som hadde fått subkutan transplantasjon av tumor-fragmenter k Behandling i.v. ble utført en gang i uken i tre uker, utgående fra da tumoren var håndpåtagelig c Prosentvis hemming i tumorveksten i forhold til kontroll-gruppen ble beregnet 1 uke etter siste behandling
a Eksperiment ble utført på C57 Bl/6 mus, som var inokulert i.v. med 10^ tumorceller
b Behandling i.v. ble utført en gang i uken i tre uker, utgående en dag etter tumortransplantasjonen cProsentvis hemming i tumorveksten i forhold til kontroll-gruppen ble beregnet 1 uke etter siste behandling ^ Median overlevelsestid for behandlede mus/median overlevelsestid for kontroll x 100.
Claims (10)
1. Anthracyklinglykosid, karakterisert ved den generelle formel I
hvor NH2/ v* betyr at NH2 -substituenten kan være i plan eller i aksial stilling, R^ er hydrogen eller en hydroksygruppe og R2 er hydrogen eller en metoksygruppe; og deres farmaseutiske akseptable syre addisjon salter.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er 4-demetoksy-31 - deamino-4 <1-> deoksy-4'-aminodaunorubicin eller hydroklorid, 3'-deamino-4'-deoksy-4 <1-> aminodaunorubicin eller hydroklorid, 4-demetoksy-3 <1-> deamino-4 <1-> deoksy-4'-aminodoksorubicin eller hydroklorid, 3 <1-> deamino-4'-deoksy-4 <1-> aminodoksorubicin eller hydroklorid, 4-demetoksy-3 <1-> deamino-4 <1-> deoksy-4'-epi-aminodaunorubicin eller dets hydroklorid, 4-deamino-41 - deoksy-4'-epi-aminodaunorubicin eller dets hydroklorid, 4-demetoksy-3'-deamino-4'-deoksy-4 <1-> epi-aminodoksorubicin eller dets hydroklorid eller 3 <1-> deamino-4'-deoksy-4 <1-> epi-aminodoksorubicin eller dets hydroklorid.
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av et glykosid med den generelle formel I som definert i krav 1 eller et farmaseutisk akseptabelt syre addisjonsalt derav, karakterisert ved (i) å kondensere daunomycinon eller 4-demetoksydaunomycinon med formel hvori R2 er hydrogen (4-demetoksydaunomycinon) eller metoksy (daunomycinon) med en forbindelse med formel III:
hvori en av X og Y representerer hydrogen og den andre representerer en trifluoracetylaminogruppe,
for å gi N-trifluoracetylglykocid med formel IV:
hvori R2 , X og Y er definert som ovenfor, og fjerne N-trifluoracetylgruppen fra, for å oppnå et anthracyklinglykosid med formel I, hvor Rj er hydrogen og R2 er som definert ovenfor:
(ii) hvis ønsket, å omdanne nevnte anthracyklinglykosid med formel I til et farmaseutisk akseptabelt salt derav;
(iii) hvis ønsket, å bromere nevnte anthracyklinglykosid med formel I eller et farmaseutisk akseptabelt salt derav og hydrolysere det således erholdte 14-brom derivatet for å danne det korresponderende glykosid med formel I eller II hvori R-L er hydrogen; og
(iv) hvis ønsket, å omdanne nevnte glykosid med formel I, hvor RI er hydroksy, til et farmaseutisk akseptabelt salt derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,
karakterisert ved at trinn (i) utføres i nærvær av sølv-trifluormetansulfonat.
5. Fremgangmsåte ifølge krav 4,
karakterisert ved at daunomycinon eller 4-demetoksydaunomycinon oppløses i tørt metylendiklorid og kondenseringen utføres i nærvær av en molekylsil som dehydreringsmiddel.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 3-5, karakterisert ved at N-trifluoracetylgruppen blir fjernet ved svak alkalinsk hydrolyse.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 3-6, karakterisert ved at glykosidet med formel I, hvori Ri er hydrogen som isoleres i trinn (ii) som dets hydroklorid.
8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 3-7, karakterisert ved at hydrolysen i trinn (iii) utføres med natrium-format.
9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 3-8, karakterisert ved at glykosidet med formel I, hvori er hydroksy, isoleres i trinn (iv) som dets hydroklorid.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel III som definert i krav 3, karakterisert ved a) å omsette metyl-2,3-6-trideoksy-a-L-glycerhekspyransid-4-ulose med formel V:
med hydroksylamin eller et surt addisjonssalt derav, for å gi en blanding av syn og anti oksimer med formel VII:
b) å hydrogenere nevnte blanding idet man beskytter med en trifluoracetylgruppe aminogruppen som således er dannet, og å separere de enkelte 4-N-trifluoracetylerte epimere med formel Ville og Vlllf som således er fremstilt:
c) å omdanne hver epimer til det tilsvarende 1-hydroksy-derivat med formel IXe eller IXf:
og d) å omdanne hvert enkelt av de nevnte 1-hydroksy-derivater til det tilsvarende 1-klorderivat Ille eller Ulf;
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888803076A GB8803076D0 (en) | 1988-02-10 | 1988-02-10 | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO890567D0 NO890567D0 (no) | 1989-02-09 |
NO890567L true NO890567L (no) | 1989-08-11 |
Family
ID=10631459
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO89890567A NO890567L (no) | 1988-02-10 | 1989-02-09 | Anthracyklin-derivater. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4987126A (no) |
EP (1) | EP0328400B1 (no) |
JP (1) | JPH01294669A (no) |
KR (1) | KR890013047A (no) |
CN (1) | CN1037904A (no) |
AT (1) | ATE88478T1 (no) |
AU (1) | AU2974489A (no) |
CA (1) | CA1338712C (no) |
DE (1) | DE68906045T2 (no) |
DK (1) | DK59289A (no) |
ES (1) | ES2055035T3 (no) |
FI (1) | FI890611A (no) |
GB (1) | GB8803076D0 (no) |
HU (1) | HUT49365A (no) |
IL (1) | IL89199A0 (no) |
NO (1) | NO890567L (no) |
NZ (1) | NZ227877A (no) |
PT (1) | PT89662B (no) |
YU (1) | YU31189A (no) |
ZA (1) | ZA891019B (no) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8818167D0 (en) * | 1988-07-29 | 1988-09-01 | Erba Carlo Spa | Novel 4-substituted anthracyclinones & process for their preparation |
DE3842836A1 (de) * | 1988-12-20 | 1990-06-21 | Behringwerke Ag | Rhodomycine mit einer modifizierten kohlenhydrat-einheit |
JP2779652B2 (ja) * | 1988-12-27 | 1998-07-23 | 武田薬品工業株式会社 | 生理活性物質tan―1120,その還元体,それらの製造法および用途ならびに微生物 |
GB8902709D0 (en) * | 1989-02-07 | 1989-03-30 | Erba Carlo Spa | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines |
US5412081A (en) * | 1989-02-07 | 1995-05-02 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines |
IT1241927B (it) * | 1990-05-14 | 1994-02-01 | Menarini Farma Ind | 3'-deamino-4'-deossi-4'-amino-8-fluoroantra- cicline processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
GB9019934D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Erba Carlo Spa | 2-hydroxy-and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines |
GB9028105D0 (en) * | 1990-12-27 | 1991-02-13 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives |
GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
JPH0912590A (ja) * | 1995-06-23 | 1997-01-14 | Microbial Chem Res Found | 4−アミノ−2,4,6−トリデオキシ−2−フルオロ−マンノピラノシル基を有する新規アンスラサイクリン誘導体 |
JPH10175992A (ja) * | 1996-12-16 | 1998-06-30 | Microbial Chem Res Found | 4−アミノ−2,4,6−トリデオキシ−2−フルオロ−α−L−タロピラノシル基を有する新規アンスラサイクリン誘導体 |
US5948896A (en) * | 1997-08-13 | 1999-09-07 | Gem Pharmaceuticals | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives |
US5942605A (en) * | 1998-03-03 | 1999-08-24 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
US7381721B2 (en) * | 2003-03-17 | 2008-06-03 | Adolor Corporation | Substituted piperidine compounds |
US6992090B2 (en) * | 2003-06-16 | 2006-01-31 | Adolor Corporation | Substituted piperidine compounds and methods of their use |
US8946262B2 (en) * | 2003-12-04 | 2015-02-03 | Adolor Corporation | Methods of preventing and treating gastrointestinal dysfunction |
US7087749B2 (en) * | 2004-03-11 | 2006-08-08 | Adolor Corporation | Substituted piperidine compounds and methods of their use |
US20060063792A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Adolor Corporation | Substituted morphinans and methods of their use |
US7538110B2 (en) | 2005-10-27 | 2009-05-26 | Adolor Corporation | Opioid antagonists |
EP2252150B1 (en) | 2008-02-14 | 2018-04-11 | Alkermes, Inc. | Selective opioid compounds |
US20100311782A1 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-09 | Adolor Corporation | Substituted piperidinylpropanoic acid compounds and methods of their use |
CN102115483B (zh) * | 2009-12-30 | 2014-12-17 | 苏州天人合生物技术有限公司 | 卤代双去氧糖衍生物及其制备方法与应用 |
CN105582094B (zh) * | 2016-03-11 | 2019-09-27 | 沈宁 | 一种治疗肾阴虚证的中药组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1506200A (en) * | 1975-04-30 | 1978-04-05 | Farmaceutici Italia | Glycosides |
GB1511559A (en) * | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
US4366149A (en) * | 1980-11-01 | 1982-12-28 | Erba Farmitalia | Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates therefor, and compositions and use thereof |
US4563444A (en) * | 1982-05-26 | 1986-01-07 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same |
-
1988
- 1988-02-10 GB GB888803076A patent/GB8803076D0/en active Pending
-
1989
- 1989-02-06 JP JP1027341A patent/JPH01294669A/ja active Pending
- 1989-02-07 NZ NZ227877A patent/NZ227877A/xx unknown
- 1989-02-07 IL IL89199A patent/IL89199A0/xx unknown
- 1989-02-08 AU AU29744/89A patent/AU2974489A/en not_active Abandoned
- 1989-02-09 ZA ZA891019A patent/ZA891019B/xx unknown
- 1989-02-09 HU HU89605A patent/HUT49365A/hu unknown
- 1989-02-09 NO NO89890567A patent/NO890567L/no unknown
- 1989-02-09 CA CA000590535A patent/CA1338712C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-09 YU YU00311/89A patent/YU31189A/xx unknown
- 1989-02-09 PT PT89662A patent/PT89662B/pt active IP Right Grant
- 1989-02-09 DK DK059289A patent/DK59289A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-02-09 FI FI890611A patent/FI890611A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-02-10 AT AT89301283T patent/ATE88478T1/de active
- 1989-02-10 KR KR1019890001513A patent/KR890013047A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-02-10 EP EP89301283A patent/EP0328400B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-10 DE DE8989301283T patent/DE68906045T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-10 CN CN89100739A patent/CN1037904A/zh active Pending
- 1989-02-10 US US07/308,449 patent/US4987126A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-10 ES ES89301283T patent/ES2055035T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT89662A (pt) | 1989-10-04 |
JPH01294669A (ja) | 1989-11-28 |
FI890611A0 (fi) | 1989-02-09 |
DK59289D0 (da) | 1989-02-09 |
DE68906045D1 (en) | 1993-05-27 |
PT89662B (pt) | 1994-02-28 |
AU2974489A (en) | 1989-08-10 |
CA1338712C (en) | 1996-11-12 |
HUT49365A (en) | 1989-09-28 |
EP0328400A2 (en) | 1989-08-16 |
US4987126A (en) | 1991-01-22 |
CN1037904A (zh) | 1989-12-13 |
FI890611A (fi) | 1989-08-11 |
ZA891019B (en) | 1989-10-25 |
GB8803076D0 (en) | 1988-03-09 |
ES2055035T3 (es) | 1994-08-16 |
ATE88478T1 (de) | 1993-05-15 |
YU31189A (en) | 1991-02-28 |
KR890013047A (ko) | 1989-09-21 |
NZ227877A (en) | 1990-05-28 |
NO890567D0 (no) | 1989-02-09 |
DK59289A (da) | 1989-08-11 |
EP0328400A3 (en) | 1989-11-08 |
DE68906045T2 (de) | 1993-08-05 |
IL89199A0 (en) | 1989-09-10 |
EP0328400B1 (en) | 1993-04-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO890567L (no) | Anthracyklin-derivater. | |
US4366149A (en) | Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates therefor, and compositions and use thereof | |
IE53120B1 (en) | Anthracyclines | |
EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
US4839346A (en) | Antitumor anthracycline glycosides, intermediates thereof, and composition and use thereof | |
JPS6328077B2 (no) | ||
US4183919A (en) | Antitumor glycosides, process for their preparation including intermediates therefor and their use | |
KR950004897B1 (ko) | 안트라사이클린 글리코사이드 유도체의 제조방법 | |
US4199571A (en) | Substituted anthracyclines, their preparation and use | |
CA1312598C (en) | 4-demethoxy anthracycline derivatives | |
US4477444A (en) | Antracycline glycosides, pharmaceutical compositions and method of use | |
US5807835A (en) | 3'-Deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoroanthracyclines | |
JPS6259717B2 (no) | ||
HU206700B (en) | Process for producing new 4'-epi-4'-amino-antracyclines and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH01254695A (ja) | 新規4―デメチル―4―0―(p―フルオロベンゼンスルホニル)アントラサイクリングリコシド類 | |
US5412081A (en) | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines | |
JPS6259718B2 (no) | ||
NO314148B1 (no) | 13-dihydro-3'aziridino-antracykliner, fremgangsmåte for fremstilling av samme og farmasöytisk sammensetning inneholdende samme | |
Hermentin et al. | Dirk Boettgerº? Hans Gerd Berscheid,"? Manfred Gerken"? and Cenek Kolarº | |
NO168710B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt antracyklinglykosid |