NO890567L - Anthracyklin-derivater. - Google Patents

Anthracyklin-derivater.

Info

Publication number
NO890567L
NO890567L NO89890567A NO890567A NO890567L NO 890567 L NO890567 L NO 890567L NO 89890567 A NO89890567 A NO 89890567A NO 890567 A NO890567 A NO 890567A NO 890567 L NO890567 L NO 890567L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
hydrochloride
deamino
deoxy
glycoside
Prior art date
Application number
NO89890567A
Other languages
English (en)
Other versions
NO890567D0 (no
Inventor
Bargiotto Alberto
Antonino Suarato
Pier Angelo Zini
Maria Grandi
Gabriella Pezzoni
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of NO890567D0 publication Critical patent/NO890567D0/no
Publication of NO890567L publication Critical patent/NO890567L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører antrisyklinglykosider med antitumor virksomhet, deres fremstilling, preparater som inneholder dem og anvendelsen av glykosidene.
Daunorubisin (daunomycin), 4-demetoksydaunorubicin og deres hydroksylerte sidekjedederivater er velkjente antitumor-glykosider, og både deres fremstilling og anvendelse er utfyllende beskrevet i teknikkens stand. Daunomycinon og 4-demetoksydaunomycinon, som er aglykonen som brukes som utgangsmateriale, er også velkjent.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer som et trekk en ny klasse anthracyklinglykosider med formel I
hvor NH2/vVA betyr at NH2- substituenten kan være i plan eller aksialstilling, er hydrogen eller en hydroksygruppe, og R2er hydrogen eller en metoksygruppe, og deres farmaseutisk akseptable addisjonssalter. Et slikt fore-trukket salt er hydroklorid-, fortrinnsvis de nye anthra-cyklin- glykosidene: Ia: 4-demetoksy-3<1->deamino-4'-deoksy-4<1->aminodaunorubicin Ib: 3<1->deamino-4'-deoksy-4'-aminodaunorubicin
Ic: 4-demetoksy-3'-deamino-4<1->deoksy-4<1->aminodaunorubicin Id: 3<1->deamino-4<1->deoksy-4<1->aminodaunorubicin
le: 4-demetoksy-3<1->deamino-4<1->deoksy-4<1->epi-amino-daunorubicin
If: 3'-deamino-4'-deoksy-4<1->epi-aminodaunorubicin
lg: 4-demetoksy-3'-deamino-4'-deoksy-4<1->epi-amino-daunorubicin
Ih: 3<1->deamino-4<1->deoksy-4<1->epi-aminodaunorubicin
Den nevnte forbindelse og de farmaseutisk akseptable salter derav, fremstilling ved en fremgangsmåte som omfatter: (i) å kondensere daunomycinon eller 4-demetoksydaunomycinon med en forbindelse med formel Ille eller f:
for å gi N-trifluoracetylglykocid med formel IVe eller f
og fjerne N-trifluoracetylgruppen fra for å oppnå et anthracyklinglykosid med formel I, hvor er hydrogen og R2 er som definert ovenfor: (ii) hvis ønsket, å omdanne nevnte anthracyklinglykosid med formel I til et farmaseutisk akseptabelt salt derav; (iii) hvis ønsket, å bromere nevnte anthracyklinglykosid med formel I eller et farmaseutisk akseptabelt salt derav og hydrolysere 14-brom derivatet som man således har fått, for å oppnå det tilsvarende anthracyklinglykosid med formel I, hvor RI er hydroksy; og (iv) hvis ønsket, å omdanne nevnte glykosid med formel I, hvor RI er hydroksy, til et farmaseutisk akseptabelt salt derav.
De nye aminosukkere med formel III kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter: a) å omdanne metyl-2, 3-6-trideoksy-cx-L-glyceroheksopyrano-sid-4-ulose med formel V:
med hydroksylamin eller et surt addisjonssalt derav, for å gi en blanding av syn og anti oksimer med formel VII: b) å hydrogenere nevnte blanding idet man beskytter med en trifluoracetylgruppe aminogruppen som således er dannet, og å separere de enkelte 4-N-trifluoracetylerte epimere med formel Ville og VHIf som således er fremstilt: c) å omdanne hver epimer til det tilsvarende 1-hydroksy-derivat med formel IXe eller IXf:
og d) å omdanne hvert enkelt av de nevnte 1-hydroksy-derivater til det tilsvarende 1-klorderivat Ille eller Ulf;
Fremstillingen av aminosukrene med formel III er illustrert i skj erna I. I trinn a) kan behandlingen av metyl-2,3-6-trideoksy-cx-L-glycerhekspyransid-4-ulose (V) (se J.S.Brimacombe et al. J.C.S. Perkin I, 1980, 273) være med hydroksylaminhydro-klorid i trietylamin (TEA) for å gi syn- og anti- oksimene
VII.
Reduksjonen av disse i trinn b) kan utføres ved hydrogener-ing i vannfritt metanol i nærvær av Ranynikkel, for eksempel ved 10 atmosfærer i 3 timer. Den hydrogenerte blanding kan omsettes med trifluoreddiksyre anhydrid for å oppnå en blanding av N-trifluoracetylerte derivater som, etterfulgt av kromatografisk seperasjon på en kisel-gel kolonne, adskiller de tilsvarende trifluoracetamidoderivatene Ville og Vlllf. Elueringssystemet kan være metylendiklorid-aceton (95:5 v/v).
For å omdanne hver epimer til det tilsvarende 1-hydroksy-derivat i trinn c) kan vær epimer Ville eller Vlllf oppvarmes med eddiksyre. Oppvarmingen kan være med 100 °C i en time med 20% eddiksyre. Trinn d) kan utføres ved å behandle med trifluoreddiksyreanhydrid og HC1. F.eks. kan en 1-hydroksyepimer først behandles over natten ved 0°C med trifluoreddiksyreanhydrid og deretter, oppløst i dietyleter, omsettes over natten med HC1 i gassform 2,3,4,6-tetradeoksy-3-trifluoracetamid-L-treheksopyransyl klorid (Ille) og 2,3,4,6-tetradeoksy-3-trifluoracetamid-L-erytro-heksopyran-syl klorid (Ulf) .
Fremstilling av daunorubicin- og doksorubicin-derivater med formel I illustreres ved følgende reaksjonsskjema II:
I skjema II kondenseres 4-demetoksydaunomycinon (R2=H) eller daunomycinon (R2=OCH3) med en forbindelse med formel Ille eller f i nærvær av sølv trifluormetansulfonat for å danne N-trifluoracetylglykosidet IVe eller f, hvorfra forbindelsene med formel Ia,b eller le,f oppnås ved å fjerne den aminobeskyttende gruppe ved mild alkalisk hydrolyse.
Forbindelsene som kondensasjonen kan utføres under, er beskrevet i US-A-4112074. Forbindelsene Ia,b og le, f kan omdannes respektivt til Ic,d og Ig,h (R1=OH) ved å bromere i 14-stillingen og ved å hydrolysere 14-bromderivatet med vandig natriumformat. Bromering- og hydrolysebetingelsene er de som er beskrevet i US-A-4122076 eller GB-A-1217133.
I henhold til en utførelsesform av denne fremgangsmåte omsettes ved romtemperatur i 1 time 4-demetoksydaunomycinon oppløst i tørt metylenklorid, med l-klor-2,3,4,6-tetrade-oksy-4-(N-trifluoracetamido)-L-treheksopryanosid (Ille) i nærvær av molekylsil og sølvtrifluormetansulfonat for å oppnå et N-beskyttet glykosid IVe (R2=H, X=H, Y=NHCOCF3) som, oppløst i aceton, underkastes ved en temperatur av 0<0>C i 1 time, en mild alkalisk hydrolyse med 0,2 N vandig natriumhydroksid for å gi en forbindelse med formel Ia som en fri base som ved behandling med metanolisk hydrogenklorid isoleres som dens hydroklorid.
Hvis ønsket omsettes Ia med brom i kloroform for å oppnå dens 14-bromderivat, fra hvilket etter hydrolyse ved værelsestemperatur i 48 timer i nitrogen med en vandig oppløsning av natriumformat, man erholder forbindelsen med formel Ic som en fri base og, ved behandling med vannfritt metanolisk hydrogenklorid, isolerer som dens hydroklorid.
Forbindelsene le og lg kan erholdes på samme måte idet man utgår fra l-klor-2,3,4,6-tetradeoksy-4-(N-trifluoracet-amido)-L-erytro-heksapryanosid (Ulf). Utgår man fra daunomycin erholdes forbindelsene Ib, Id, og Ih istedet.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer også en farmaseutisk
blanding som omfatter som aktiv bestanddel et anthracyklinglykosid med formel I eller et farmaseutisk akseptabelt salt derav sammen med et farmaseutisk akseptabelt bærestoff eller oppløsningsstoff. En terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen i oppfinnelsen kombineres med et inert bærestoff. Konvensjonelle bærestoff kan brukes, og blandin-gene kan fremstilles på konvensjonell måte.
Oppfinnelsens forbindelser er nyttige når det gjelder å behandle sykdommer hos mennesker og dyr. Særlig er oppfinnelsens forbindelser nyttige som antitumor midler ved å administrere en terapeutisk aktiv mengde av forbindelsen til pasienten.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av metyl-2,3,4,6-tetradeoksy-4-trifluoracet-amido-cx-L-treo-heksopyranosid (Ville) og metyl-2,3,4,6-tetradeoksy-4-trifluoracetamid-a-L-erytroheksopyranosid (Vllf).
lg av metyl-2,3,4,6-trideoksy-a-L-glycero-treo-heksopyrano-sid-4-ulose (V) (6,94 mmol), ble tilsatt til en oppløsning av 2,4g hydroksylamin hydroklorid i 50 ml metanol og 4,8 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i en time, deretter fortynnet med 150 ml metylenklorid og 100 ml vann. Den organiske fase ble dampet vekk, vasket med vann og konsentrert under vakuum for å gi en blanding av syn og anti- oksimer VII i form av en sirup.
Sirupen ble oppløst i 100 ml tørt metanol og hydrogenert i nærvær av Ramy-nikkel ved 10 atmosfærer i 3 timer.
Den filtrerte oppløsning ble inndampet under redusert trykk, og resten ble behandlet med 6 ml trifluoreddiksyreanhydrid i 50 ml metylendiklorid for å gi etter kromatogafisk separering på kiselgel kolonne idet man eluerte med metylendiklorid og 5% aceton, 0,63 g (utbytte 42%) av forbindelsen Ville og 0,57g (utbytte 38%) av forbindelsen Vlllf.
Disse forbindelsers struktur ble undersøkt ved hjelp av PMR (200 MHz, CDC13,S).
PMR-spektrum av forbindelse Ville:
1.18 (d,J=6,5Hz, 3H, CH3-5); 1,7-1,9 (m, 4H, CH2~2, CH2-3)3,42 (s,0CH3); 4,05 (m,lH, H-4); 4,35 (dq, J=1,0, 6,5Hz,lH, H-5);5,08 (m, 1H, H-l); 6,65 (bd, J=9,=Hz, 1H, NH-CO)
PRM-spektrum av forbindelse Vlllf:
1,20 (d, J=6,0Hz, 3H, CH3-5); 1,5-2,0 (m, 4H, CH2-2, CH2-3) 3,38 (s, OCH3); 4,07 (m, 2H, H-4, H-5); 4,89 (m, 1H, H-l); 7,2 6 (bd, J=8,0Hz, 1H, NH-CO)
Eksempel 2
Fremstilling av 2,3,4,6-tetradeoksy-3-trifluoracetamid-L-treo-heksopyransyl-klorid (Ille).
En oppløsning av 0,4 6g (2 mmol) av forbindelse Ville, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, oppløst i 40 ml eddiksyre og 160ml vann ble oppvarmet i 1 time ved 100"C.
Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk for å gi 2,3,4,6-tetradeoksy-4-trifluoracetamid-L-treo-heksose (IXe) i form av en sirup, som ble oppløst i 20ml metylenklorid og behandlet ved 0°C med 4 ml trifluoreddiksyreanhydrid .
Etter en natt ved 0°C ble reaksjonsblandinger inndampet og resten oppløst i 2 0ml vannfritt dietyleter, ble mettet ved 0°C med hydrogenklorid.
Etter å ha stått over natten ved 0°C ble reaksjonsblandinger inndampet i vakuum for å gi tittelforbindelsen som er egnet for koblingsreaksjonen uten videre opprenskning.
Eksempel 3
Fremstilling av 2,3,4,6-tetradeoksy-4-trifluoracetami-L-etytro-hekso-pyranosylklorid (Ulf) .
Utgående fra metyl-2,3,4,6-tetradeoksy-4-trifluor-acetamido-a-L-erytro-heksopyranosid (Vlllf) fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble tittelforbindelsen fremstilt idet man fulgte den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 4
Fremstilling av 4-demetoksy-3<*->deamino-4<1->deoksy-4<1->amino-daunorubicin (Ia) .
Kondenseringen av 4-demetoksydaunomycinon (0,48g, lmmol) oppløst i 70 ml tørt metylenklorid med 2,3,4,6-tetradeoksy-3-trifluoracetamido-L-treo-heksopyranosylklorid (Ille)
(0,37g, 1,5 mmol) i nærvær av molekylsil (4A), ble utført idet man brukte sølv trifluormetansulfonat (0,38g i lOml dietyleter) som katalysator.
Etter 3 0 minutter under kraftig omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsbehandlet med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, og den organiske fase ble separert av og inndampet under redusert trykk for å gi, etter kromatografisk rensin, 4-demetoksy-3■-deamino-4'-deoksy-4<1->trifluoracetamidodaunorubicin (IVe, R2=H) 0,42 g utbytte 70%, s.p. 178-180°C med dekomponering.
PRM (200 MHz, CDC13) inter alia å
1.18 (d,J=6,5Hz, 3H, CH3-5); 1,7-1,9 (m, 4H, CH2-2, CH2-3) 2,14 (dd, J=4,0, 15,0Hz, 1H, H-8ax); 2,32 (m, 1H, H-8eq); 2,42 (s,3H,COCH3); 2,98 (d, J=19,0Hz, 1H, H-10ax); 3,24 (dd, J=1,0, 19,0Hz, 1H, H-10e); 4,05 (m, 1H, H-4); 4,35 (dq, J=1,0, 6,5Hz, 1H, H-5'); 4,63 (s, 1H, OH-9); 5,28 (m, 1H, H-7); 5,44 (m, 1H, H-l'); 6,65 (bd, J=9,0Hz, 1H, NHCO); 7,83 (m, 2H, H-l, H-4); 13,28 (s, 1H, OH-11); 13,58 (s,lH, OH-6) .
0,4g av N-trifluoracetylderivatet ble oppløst i 70 ml 0,2N vandig natriumhydroksid og omrørt ved værelsestemperatur. Etter en time ble reaksjonsblandingen surgjordt til pH 3 med fortynnet saltsyre og deretter ekstrahert med metylendiklorid. Den vandige fase, justert til pH 8,1, ble ekstrahert med metylendiklorid, og ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til et lite volum.
Hydrogenklorid og dietyleter ble tilsatt for å gi tittelforbindelsen Ia som hydroklorid; s.p. 155-156"C med dekomponering.
Eksempel 5
Fremstilling av 3'-deamino-4<1->deoksy-4<1->aminodaunorubicin (Ib) .
Utgående fra daunomycinon og 2,3,4,6-tetradeoksy-3-tri-fluoracetamido-L-treo-heksopyranosylklorid (Ille), fremstilt som beskrevet i eksempel 2, ble tittelforbindelsen fremstilt idet man fulgte den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 4; s.p. 156-157°C med dekomponering.
PMR for tilsvarende trifluoracetamidderivat gjengis.
PRM 200MHz, CDC13, inter alia S
1,16 (d, J=6,5Hz, 3H, CH3-5'); 1,5-2,0 (m, 4H, CH2-2<1>, CH2-3'); 2,13 (dd, J=4,0, 15,0Hz, 1H, H-8ax); 2,20 (ddd, J=2,0, 2, = , 15,0Hz, H-8e) ; 2,41 (s, 3H, COCH3); 2,96 (d, J=-19,0Hz, 1H, H-10ax); 3,24 (dd, J=2,0, 19,0Hz, 1H, H-10e); 4,07 (m, 1H, H-4');M 4,08 (s, 3H, OCH3); 4,34 (dq, J=1,0, 6,5Hz, 1H, h-5<1>); 4,62(s, 1H, OH-9); 5,31 (m, 1H, H-7); 5,46 (m,lH, H-1); 6,63 (ba, J=9,5Hz, 1H, NHCO); 7,39 (d, J=8,5Hz, 1H, H-3); 7,78 (t, J=8,5Hz, 1H, H-2); 8,03 (q, J=8,5Hz, 1H, H-l); 13,29 (S,1H, OH-11); 14,01 (s, 1H, OH-6).
Eksempel 6
Fremstilling av 4-demetoksy-3'-deamino-4<1->deoksy-4'-aminodoksorubicin (Ic).
0,2 g av 4-demetoksy-3<1->deamino-4'-deoksy-4<1->amino-daunorubicin (Ia) ble oppløst i en blanding av vannfritt metanol og dioksan og tilsatt til en oppløsning av lg brom i 10 ml metylendiklorid, i henhold til metoden som er beskrevet i US patent 4,122,076, for å gi 14-bromderivatet, som ble utfelt ved å tilsette dietyleter. Råproduktet ble oppløst i litt aceton og behandlet med 0,3g natriumformat som var oppløst i 1 ml vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 30 timer, deretter ble det tilsatt
vann og ekstrahert med metylendiklorid. Vannfasen ble tilsatt 5 ml av en 8% vannoppløsning av natriumhydrogenkarbonat og gjenntatte ganger ekstrahert med metylendiklorid. De organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert av og inndampet til et lite volum under vakuum. Den resulterende røde oppløsning ble justert til pH 3,5 med metanolisk hydrogenklorid deretter tilsatt et overskudd av dietyleter for å gi 0,16 g, utbytte 77%, av tittelforbindelsen som hydroklorid, s.p. 158-159°C med dekomponering.
TLC på Kieselgel plater (Merck F254) med løsningsmiddel-systemet: metylendiklorid/metanol/eddiksyre/vann (80:20:7:3 volumdeler) Rf=0,52
Eksempel 7
Fremstilling av 3•-deamino-4<1->deoksy-4'-aminodoksorubicin (Id) .
Den kjemiske overføring av 3'-deamino-4<1->deoksy-4'-amino-daunorubicin (Ib) til tittelforbindelsen ble oppnådd som beskrevet i eksempel 6 (s.p. 148-149°C med dekomponering).
TLC av Kieselgel plater (Merck F254) med løsningsmiddel-systemet: metylendiklorid/metanol/eddiksyre/vann (80:20:7:3 volumdeler) Rf=0,48
Eksempel 8
Fremstilling av 4-demetoksy-3•-deamino-4'-deoksy-41 - epiaminodaunorubicin (le) .
Koplingen av 4-demetoksydaunomycinon med 2,3,4,6-tetrade-oksy-3-trifluoracetamido-L-erytro-heksopyranosylklorid (Ulf) ble utført etter fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4.
PMR spektrum for det beskyttede trifluoracetamidderivat vises som følger:
PMR 2 00 MHz, CDCI3, inter alia S
1,20 (d, J=6,0Hz, 3H, CH3-5'); 1,5-2,0 (m, 4H, CH2-2, CH2-3'); 2,10 (dd, J=4,5, 15,0Hz, 1H, H-8eq) ; 3,0 (d, J=19,0Hz, 1H, H-10ax); 3,25 (dd, J=2,0, 19,0Hz, 1H, H-10eq); 4,07 (m,2H, H-4<1>, H-5'); 4,09 (s, 1H, OH-9);
5,20 (dd, J=4,5, 2,OHz, 1H, H-7); 5,25 (d, J=3,5Hz, 1H, H-l<1>); 7,26 (bd, J=8,OHz, 1H, NHCO); 7,85 (m, 2H, H-2, H-3); 8,36 (m, 2H, H-l, H-4).
Eksempel 9
Fremstilling av 3<1->deamino-4<1->deoksy-4-epi-amino-daunorubicin (If).
Kopling av daunomycinon med 2,3,4,6-tetradeoksy-3-trifluor-acetamino-L-erytro-heksopyranosyl-klorid (Ulf) etter den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 4 ga tittelforbindelsen som dens hydroklorid; s.p. 183-184°C med dekomponering. TLC på Kieselgel plater (Merck F254) med løsningsmiddelsystemet metylendiklorid/metanol/eddiksyre/- vann (80:20:7:3 volumdeler) Rf=0,67.
Eksempel 10
Fremstilling av 4-demetoksy-3<1->deamino-4<1->deoksy-4'-epi-aminodoksorubicin (lg).
Kjemisk omdannelse av forbindelsen le fremstilt som i eksempel 8 ble utført ved 14-bromering etterfulgt av hydrolyse etter metoden som er beskrevet i eksempel 6.
TLC på Kieselgel plater (Merck F254) med løsningsmiddel-systemet metylendiklorid/metanol/eddiksyre/vann (80:20:7:3 volumdeler) Rf=0,53.
Eksempel 11
Fremstilling av 3<1->deamino-4<1->deoksy-4<1->epi-aminodokso-rubicin (Ih).
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelse If etter fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 6.
TLC på Kieselgel plater (Merck F254) med løsningsmiddel-systemet metylendiklorid/metanol/eddiksyre/vann (80:20:7:3 volumdeler) Rf=0,50.
Biologisk aktivitet hos forbindelsene Ia, Ib, Id. Ie, lg
Den antileukemiske virksomhet hos Ia og Ie sammenlignet med DXR (doksorubicin) og DNR (daunorubicin) ble testet i forhold til murine P388 og Gross Leukemias.
Mot P388 leukemi viste begge derivater en god aktivitet i forhold til DXR og DNR.
På Gross leukemi ble alle som ble testet funnet virksomme, liksom DXR og DNR, når det gjaldt økning i overlevelsestid hos mus; Ie og lg var de mest potente forbindelser.
Forbindelsene Ia og Ie ble også verdert i forhold til forskjellige humane, faste tumorer; resultatene er oppstilt i tabellene 4-8. Forbindelse Ie var mer potent og aktiv enn Ia mot alle faste tumorer som ble undersøkt. Mot tumor DXR-resistens (LoVo/DXR, MTV/DXR og A549) viste forbindelse Ie lignende antitumorvirkning som DXR.
På LoVo tumor viste forbindelse Ie en samme virkning som LoVo/DXR mens forbindelse Ia var fullstendig virkningsløs.
På Lewis lung ca.model som er sensitiv ovenfor DXR, var forbindelse Ie virkningsfull, liksom DXR når det gjaldt hemming av tumorvekst og mindre virkningsfull når det gjaldt overlevelsestid hos mus; forbindelse Ia var inaktiv på begge parametere.
Forbindelsene ble testet ved å oppløse dem, som hydro-klorider, i vann.
In vitro cytotoksiciteten er vist i tabell 1.
a Eksperimentene ble utført på CDF^mus, inokulert i.v. medIO<6>leukemiceller
b Enkelt i.v.-dose på dag 1 etter tumor-inokulering ° Median overlevelsestid for behandlede mus/median overlevelsestid for kontroll x 100.
^ Verdert på basis av autopiske funn.
a Eksperimentene ble utført på C3H/he mus som var inokulert i.v. med 2xl016 leukemiceller
k Enkelt i.v. dose på dag 1 etter tumor-inokulering c Median overlevelsestid for behandlede mus/median overlevelsestid for kontroll x 100.
^ Verdert på basis av autopiske funn.
a Eksperiment ble utført på Sveitsiske nakne mus, som hadde fått subkutan transplantasjon av tumor-fragmenter b Behandling i.v. ble utført en gang i uken i tre uker, utgående fra da tumoren var håndpåtagelig c Prosentvis hemming i tumorveksten i forhold til kontroll-gruppen ble beregnet 1 uke etter siste behandling. a Eksperimentet ble utført i C3H/He mus, som hadde fått subkutan tumor fragmenter b Behandling i.v. ble utført en gang i uken i tre uker, utgående fra da tumor var håndpåtagelig c Prosentvis hemming i tumorveksten i forhold til kontroll-gruppen ble beregnet 1 uke etter siste behandling a Eksperimentet ble utført på Sveitsiske nakne mus, som hadde fått subkutan transplantasjon av tumor-fragmenter b Behandling i.v. ble utført en gang i uken i tre uker, utgående fra da tumorer var håndpåtagelig c Prosentvis hemming i tumorveksten i forhold til kontroll-gruppen ble beregnet 1 uke etter siste behandling. a Eksperimentet ble utført på Sveitsiske nakne mus, som hadde fått subkutan transplantasjon av tumor-fragmenter k Behandling i.v. ble utført en gang i uken i tre uker, utgående fra da tumoren var håndpåtagelig c Prosentvis hemming i tumorveksten i forhold til kontroll-gruppen ble beregnet 1 uke etter siste behandling
a Eksperiment ble utført på C57 Bl/6 mus, som var inokulert i.v. med 10^ tumorceller
b Behandling i.v. ble utført en gang i uken i tre uker, utgående en dag etter tumortransplantasjonen cProsentvis hemming i tumorveksten i forhold til kontroll-gruppen ble beregnet 1 uke etter siste behandling ^ Median overlevelsestid for behandlede mus/median overlevelsestid for kontroll x 100.

Claims (10)

1. Anthracyklinglykosid, karakterisert ved den generelle formel I
hvor NH2/ v* betyr at NH2 -substituenten kan være i plan eller i aksial stilling, R^ er hydrogen eller en hydroksygruppe og R2 er hydrogen eller en metoksygruppe; og deres farmaseutiske akseptable syre addisjon salter.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-demetoksy-31 - deamino-4 <1-> deoksy-4'-aminodaunorubicin eller hydroklorid, 3'-deamino-4'-deoksy-4 <1-> aminodaunorubicin eller hydroklorid, 4-demetoksy-3 <1-> deamino-4 <1-> deoksy-4'-aminodoksorubicin eller hydroklorid, 3 <1-> deamino-4'-deoksy-4 <1-> aminodoksorubicin eller hydroklorid, 4-demetoksy-3 <1-> deamino-4 <1-> deoksy-4'-epi-aminodaunorubicin eller dets hydroklorid, 4-deamino-41 - deoksy-4'-epi-aminodaunorubicin eller dets hydroklorid, 4-demetoksy-3'-deamino-4'-deoksy-4 <1-> epi-aminodoksorubicin eller dets hydroklorid eller 3 <1-> deamino-4'-deoksy-4 <1-> epi-aminodoksorubicin eller dets hydroklorid.
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av et glykosid med den generelle formel I som definert i krav 1 eller et farmaseutisk akseptabelt syre addisjonsalt derav, karakterisert ved (i) å kondensere daunomycinon eller 4-demetoksydaunomycinon med formel hvori R2 er hydrogen (4-demetoksydaunomycinon) eller metoksy (daunomycinon) med en forbindelse med formel III:
hvori en av X og Y representerer hydrogen og den andre representerer en trifluoracetylaminogruppe, for å gi N-trifluoracetylglykocid med formel IV:
hvori R2 , X og Y er definert som ovenfor, og fjerne N-trifluoracetylgruppen fra, for å oppnå et anthracyklinglykosid med formel I, hvor Rj er hydrogen og R2 er som definert ovenfor: (ii) hvis ønsket, å omdanne nevnte anthracyklinglykosid med formel I til et farmaseutisk akseptabelt salt derav; (iii) hvis ønsket, å bromere nevnte anthracyklinglykosid med formel I eller et farmaseutisk akseptabelt salt derav og hydrolysere det således erholdte 14-brom derivatet for å danne det korresponderende glykosid med formel I eller II hvori R-L er hydrogen; og (iv) hvis ønsket, å omdanne nevnte glykosid med formel I, hvor RI er hydroksy, til et farmaseutisk akseptabelt salt derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at trinn (i) utføres i nærvær av sølv-trifluormetansulfonat.
5. Fremgangmsåte ifølge krav 4, karakterisert ved at daunomycinon eller 4-demetoksydaunomycinon oppløses i tørt metylendiklorid og kondenseringen utføres i nærvær av en molekylsil som dehydreringsmiddel.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 3-5, karakterisert ved at N-trifluoracetylgruppen blir fjernet ved svak alkalinsk hydrolyse.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 3-6, karakterisert ved at glykosidet med formel I, hvori Ri er hydrogen som isoleres i trinn (ii) som dets hydroklorid.
8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 3-7, karakterisert ved at hydrolysen i trinn (iii) utføres med natrium-format.
9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 3-8, karakterisert ved at glykosidet med formel I, hvori er hydroksy, isoleres i trinn (iv) som dets hydroklorid.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel III som definert i krav 3, karakterisert ved a) å omsette metyl-2,3-6-trideoksy-a-L-glycerhekspyransid-4-ulose med formel V:
med hydroksylamin eller et surt addisjonssalt derav, for å gi en blanding av syn og anti oksimer med formel VII:
b) å hydrogenere nevnte blanding idet man beskytter med en trifluoracetylgruppe aminogruppen som således er dannet, og å separere de enkelte 4-N-trifluoracetylerte epimere med formel Ville og Vlllf som således er fremstilt:
c) å omdanne hver epimer til det tilsvarende 1-hydroksy-derivat med formel IXe eller IXf:
og d) å omdanne hvert enkelt av de nevnte 1-hydroksy-derivater til det tilsvarende 1-klorderivat Ille eller Ulf;
NO89890567A 1988-02-10 1989-02-09 Anthracyklin-derivater. NO890567L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888803076A GB8803076D0 (en) 1988-02-10 1988-02-10 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO890567D0 NO890567D0 (no) 1989-02-09
NO890567L true NO890567L (no) 1989-08-11

Family

ID=10631459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO89890567A NO890567L (no) 1988-02-10 1989-02-09 Anthracyklin-derivater.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4987126A (no)
EP (1) EP0328400B1 (no)
JP (1) JPH01294669A (no)
KR (1) KR890013047A (no)
CN (1) CN1037904A (no)
AT (1) ATE88478T1 (no)
AU (1) AU2974489A (no)
CA (1) CA1338712C (no)
DE (1) DE68906045T2 (no)
DK (1) DK59289A (no)
ES (1) ES2055035T3 (no)
FI (1) FI890611A (no)
GB (1) GB8803076D0 (no)
HU (1) HUT49365A (no)
IL (1) IL89199A0 (no)
NO (1) NO890567L (no)
NZ (1) NZ227877A (no)
PT (1) PT89662B (no)
YU (1) YU31189A (no)
ZA (1) ZA891019B (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8818167D0 (en) * 1988-07-29 1988-09-01 Erba Carlo Spa Novel 4-substituted anthracyclinones & process for their preparation
DE3842836A1 (de) * 1988-12-20 1990-06-21 Behringwerke Ag Rhodomycine mit einer modifizierten kohlenhydrat-einheit
JP2779652B2 (ja) * 1988-12-27 1998-07-23 武田薬品工業株式会社 生理活性物質ｔａｎ―１１２０，その還元体，それらの製造法および用途ならびに微生物
GB8902709D0 (en) * 1989-02-07 1989-03-30 Erba Carlo Spa New 4'-epi-4'-amino anthracyclines
US5412081A (en) * 1989-02-07 1995-05-02 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. New 4'-epi-4'-amino anthracyclines
IT1241927B (it) * 1990-05-14 1994-02-01 Menarini Farma Ind 3'-deamino-4'-deossi-4'-amino-8-fluoroantra- cicline processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
GB9019934D0 (en) * 1990-09-12 1990-10-24 Erba Carlo Spa 2-hydroxy-and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines
GB9028105D0 (en) * 1990-12-27 1991-02-13 Erba Carlo Spa Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives
GB9216962D0 (en) * 1992-08-11 1992-09-23 Erba Carlo Spa Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives
JPH0912590A (ja) * 1995-06-23 1997-01-14 Microbial Chem Res Found ４−アミノ−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−マンノピラノシル基を有する新規アンスラサイクリン誘導体
JPH10175992A (ja) * 1996-12-16 1998-06-30 Microbial Chem Res Found ４−アミノ−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル基を有する新規アンスラサイクリン誘導体
US5948896A (en) * 1997-08-13 1999-09-07 Gem Pharmaceuticals Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives
US5942605A (en) * 1998-03-03 1999-08-24 Gem Pharmaceuticals, Inc. 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them
US7381721B2 (en) * 2003-03-17 2008-06-03 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds
US6992090B2 (en) * 2003-06-16 2006-01-31 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use
US8946262B2 (en) * 2003-12-04 2015-02-03 Adolor Corporation Methods of preventing and treating gastrointestinal dysfunction
US7087749B2 (en) * 2004-03-11 2006-08-08 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use
US20060063792A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Adolor Corporation Substituted morphinans and methods of their use
US7538110B2 (en) 2005-10-27 2009-05-26 Adolor Corporation Opioid antagonists
EP2252150B1 (en) 2008-02-14 2018-04-11 Alkermes, Inc. Selective opioid compounds
US20100311782A1 (en) 2009-06-08 2010-12-09 Adolor Corporation Substituted piperidinylpropanoic acid compounds and methods of their use
CN102115483B (zh) * 2009-12-30 2014-12-17 苏州天人合生物技术有限公司 卤代双去氧糖衍生物及其制备方法与应用
CN105582094B (zh) * 2016-03-11 2019-09-27 沈宁 一种治疗肾阴虚证的中药组合物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1506200A (en) * 1975-04-30 1978-04-05 Farmaceutici Italia Glycosides
GB1511559A (en) * 1975-09-26 1978-05-24 Farmaceutici Italia Anthracycline glycosides
US4366149A (en) * 1980-11-01 1982-12-28 Erba Farmitalia Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates therefor, and compositions and use thereof
US4563444A (en) * 1982-05-26 1986-01-07 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Anthracycline glycosides, use and compositions containing same

Also Published As

Publication number Publication date
PT89662A (pt) 1989-10-04
JPH01294669A (ja) 1989-11-28
FI890611A0 (fi) 1989-02-09
DK59289D0 (da) 1989-02-09
DE68906045D1 (en) 1993-05-27
PT89662B (pt) 1994-02-28
AU2974489A (en) 1989-08-10
CA1338712C (en) 1996-11-12
HUT49365A (en) 1989-09-28
EP0328400A2 (en) 1989-08-16
US4987126A (en) 1991-01-22
CN1037904A (zh) 1989-12-13
FI890611A (fi) 1989-08-11
ZA891019B (en) 1989-10-25
GB8803076D0 (en) 1988-03-09
ES2055035T3 (es) 1994-08-16
ATE88478T1 (de) 1993-05-15
YU31189A (en) 1991-02-28
KR890013047A (ko) 1989-09-21
NZ227877A (en) 1990-05-28
NO890567D0 (no) 1989-02-09
DK59289A (da) 1989-08-11
EP0328400A3 (en) 1989-11-08
DE68906045T2 (de) 1993-08-05
IL89199A0 (en) 1989-09-10
EP0328400B1 (en) 1993-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO890567L (no) Anthracyklin-derivater.
US4366149A (en) Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates therefor, and compositions and use thereof
IE53120B1 (en) Anthracyclines
EP0199920B1 (en) New antitumor anthracyclines
US4839346A (en) Antitumor anthracycline glycosides, intermediates thereof, and composition and use thereof
JPS6328077B2 (no)
US4183919A (en) Antitumor glycosides, process for their preparation including intermediates therefor and their use
KR950004897B1 (ko) 안트라사이클린 글리코사이드 유도체의 제조방법
US4199571A (en) Substituted anthracyclines, their preparation and use
CA1312598C (en) 4-demethoxy anthracycline derivatives
US4477444A (en) Antracycline glycosides, pharmaceutical compositions and method of use
US5807835A (en) 3&#39;-Deamino-4&#39;-deoxy-4&#39;-amino-8-fluoroanthracyclines
JPS6259717B2 (no)
HU206700B (en) Process for producing new 4&#39;-epi-4&#39;-amino-antracyclines and pharmaceutical compositions containing them
JPH01254695A (ja) 新規４―デメチル―４―０―（ｐ―フルオロベンゼンスルホニル）アントラサイクリングリコシド類
US5412081A (en) New 4&#39;-epi-4&#39;-amino anthracyclines
JPS6259718B2 (no)
NO314148B1 (no) 13-dihydro-3&#39;aziridino-antracykliner, fremgangsmåte for fremstilling av samme og farmasöytisk sammensetning inneholdende samme
Hermentin et al. Dirk Boettgerº? Hans Gerd Berscheid,"? Manfred Gerken"? and Cenek Kolarº
NO168710B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt antracyklinglykosid