JPH10175992A - ４−アミノ−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル基を有する新規アンスラサイクリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 すぐれた抗癌活性を有し水溶性がよい新規ア
ンスラサイクリン誘導体を創製することを目的とする。 【解決手段】 次の一般式 〔式中、Ｒは水素原子またはヒドロキシル基である〕で
表わされるダウノマイシノンまたはアドリアマイシノン
誘導体として７-Ｏ-(４-アミノ-２，４，６-トリデオキ
シ-２-フルオロ-α-Ｌ-タロピラノシル)-ダウノマイシ
ノン又は-アドリアマイシノンが合成された。これら新
規な化合物はすぐれた抗癌活性を示し水溶性が高いの
で、抗癌剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は低投与量ですぐれた
抗癌又は抗腫瘍活性をもち且つ糖部分として４−アミノ
−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−
タロピラノシル基を有する新規な水溶性のアンスラサイ
クリン誘導体とその製造法に関し、また該アンスラサイ
クリン誘導体を有効成分として含む医薬組成物に関す
る。さらに詳しくは、本発明は、抗癌又は抗腫瘍活性を
もち且つ毒性が低い新規な水溶性アンスラサイクリン誘
導体として、７−Ｏ−（４−アミノ−２，４，６−トリ
デオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダ
ウノマイシノンおよび７-Ｏ-（４-アミノ-２，４，６-
トリデオキシ-２-フルオロ-α-Ｌ-タロピラノシル）ア
ドリアマイシノンまたはこれらの酸付加塩に関する。ま
た、本発明は、これらの新規アンスラサイクリン誘導体
またはその酸付加塩を含む医薬組成物に関する。さらに
本発明はこれら新規なアンスラサイクリン誘導体の製造
法に関する。さらに本発明はこれら新規なアンスラサイ
クリン誘導体の合成に有用である新規な中間体化合物に
も関する。

【０００２】

【従来の技術】アンスラサイクリン系抗生物質として
は、ダウノマイシン（米国特許第3,616,242号明細書に
はダウノルビシンとして記載される）及びアドリアマイ
シン（米国特許第3,590,028号明細書にはドキソルビシ
ンとして記載される）が知られており、これらの化合物
は、実験腫瘍に対して広い抗腫瘍または抗癌スペクトル
を有し、癌化学療法剤として臨床的にも広く利用されて
いる。

【０００３】しかし、ダウノマイシン及びアドリアマイ
シンは担癌患者に生じる各種の癌又は腫瘍にかなり強力
な抗癌又は抗腫瘍作用を示すが、必ずしも抗癌剤又は抗
腫瘍剤として満足できない。すなわち、ダウノマイシン
およびアドリアマイシンは癌化学療法剤として担癌患者
の臨床治療に広く使用されているが、しばしば白血球減
少、脱毛、心筋障害等の重篤な副作用を伴うことが知ら
れている。

【０００４】従って、従来も、より強力な抗癌又は抗腫
瘍作用と低い毒性を有するダウノマイシン類縁化合物を
見い出すために、種々のダウノマイシン類縁化合物を創
製する試みが行われており、既にいくつか提案されてい
る。例えば、アクラシノマイシンＡ及びＢ；４′−Ｏ−
テトラヒドロピラニルアドリアマイシン；Ｎ−モノ−ベ
ンジル−又はＮ−ジ−ベンジル−アドリアマイシンが知
られている。

【０００５】更に、米国特許第4,427,664号明細書に
は、７−Ｏ−（３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２，６−ジ
デオキシ−２−ヨード−α−Ｌ−マンノヘキソピラノシ
ル）ダウノマイシノンおよび７−Ｏ−(３，４−ジ−Ｏ
−アセチル−２，６−ジデオキシ−２−ヨード−α−Ｌ
−タロ−ヘキソピラノシル)ダウノマイシノンが記載さ
れる。

【０００６】本発明者らは、ダウノマイシン又はアドリ
アマイシンより秀れた抗癌又は抗腫瘍活性を示すが、低
い毒性をもつダウノマイシン誘導体又はアドリアマイシ
ン誘導体を創製することを目的として研究を進めた。そ
の研究の一環としてダウノマイシン及びアドリアマイシ
ンの糖部分を化学的修飾したダウノマイシン誘導体及び
アドリアマイシン誘導体の若干をすでに合成した。例え
ば、本発明者らは、４′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−
ダウノマイシン又は−アドリアマイシン類及び３′−デ
アミノ−３′−モルホリノ−ダウノマイシン又は−アド
リアマイシン類を発表している。

【０００７】また、本発明者らは、抗癌又は抗腫瘍活性
をもつ次の一般式（Ａ） 〔式中、Ｒ^a は水素原子又は水酸基を表わす〕で表わさ
れるアンスラサイクリン誘導体として７−Ｏ−（２，６
−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシ
ル）ダウノマイシノン及び７−Ｏ−（２，６−ジデオキ
シ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリア
マイシノンを合成することに成功した（特公平6-31298
号及び欧州特許第0230013号）。

【０００８】また、本発明者らは、抗腫瘍活性をもつ次
の一般式（Ｂ） 〔式中、Ｒ′は基-(CH₂)_m-H（但しｍは１〜６の整数を
表わす）又は基−(CH₂)n−COOH（但しｎは０又は１〜10
の整数を表わす）を表わす〕で示されるアンスラサイク
リン誘導体を合成することにも成功した（特公平7-4230
4号及び欧州特許第0275431号）。

【０００９】さらに、本発明者らは、抗腫瘍活性をもつ
次の一般式（Ｃ） 〔式中、Ｒ¹ は水素原子又は水酸基であり、Ｒ² はメト
キシ基又は水素原子であり、Ａ及びＢは共に水素原子で
あるか、あるいはＡ及びＢが一緒になって式−CH₂−CH₂
−O−CH₂−CH₂−の連鎖を形成する〕で示されるアンス
ラサイクリン誘導体を合成することに成功した（特開昭
64-203397号）。この一般式（Ｃ）のアンスラサイクリ
ン誘導体の例には、７−Ｏ−（３−アミノ−２，３，６
−トリデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシ
ル）ダウノマイシノン；７−Ｏ−（３−アミノ−２，
３，６−トリデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピ
ラノシル）アドリアマイシノン；７−Ｏ−（２，３，６
−トリデオキシ−２−フルオロ−３−モルホリノ−α−
Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン及びその他が
ある。

【００１０】前記の一般式（Ａ）のアンスラサイクリン
誘導体の一例である７−Ｏ−（２，６−ジデオキシ−２
−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル)アドリアマイシ
ノンは顕著な抗腫瘍活性を示したが、水に難溶性のた
め、注射薬として製剤するのが難しい問題があった。水
溶性をより増したアンスラサイクリン誘導体を得るため
に、前記の一般式（Ｂ）及び一般式（Ｃ）のアンスラサ
イクリン誘導体が合成された。一般式（Ｃ）の誘導体の
うち、７−Ｏ−(３−アミノ−２，３，６−トリデオキ
シ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル)アドリア
マイシノンは水溶性の化合物であるが、その抗腫瘍活性
はアドリアマイシンに比較して高いものの著るしい大差
があるとは認められなかった。

【００１１】本発明者らは、さらに、ダウノマイシン、
アドリアマイシン及び上記の一般式（Ａ）、（Ｂ）又は
（Ｃ）の抗腫瘍性アンスサイクリン誘導体より高い抗癌
又は抗腫瘍活性を低い投与量でも示し且つ満足な水溶性
を示し、また低毒性である新しいアンスラサイクリン誘
導体を創製する目的で種々研究を行ってきた。

【００１２】前記の一般式（Ａ）及び（Ｂ）のアンスラ
サイクリン誘導体は、抗癌又は抗腫瘍活性がダウノマイ
シンやアドリアマイシンより格段に優れているが、未だ
十分に満足できるものではない。前記の一般式（Ｃ）の
アンスラサイクリン誘導体のすべては水溶性であるけれ
ども、アドリアマイシンに比べてはほぼ同等の又は低い
抗癌又は抗腫瘍活性しか示さないものが多い。

【００１３】従って、従来既知のアンスラサイクリン誘
導体に比べてさらに強い抗癌又は抗腫瘍活性を有する新
規アンスラサイクリン誘導体が望まれている。又、一般
に、抗癌又は抗腫瘍性化合物は投与する場合、それを注
射剤の形に製剤して投与するのが臨床上便利である。従
って強い抗癌又は抗腫瘍活性を示すが低毒性であり、し
かも高い水溶性を有するような性質をもつ新規な抗癌又
は抗腫瘍剤を関発することは、各種の癌又は腫瘍を治療
する目的から依然として常に要望されている。本発明者
らは新規なフッ素化されたアミノ糖を有する新規アンス
ラサイクリン誘導体を合成することを目的として更に研
究を続けた結果として、前記の一般式（Ａ）のアンスラ
サイクリン誘導体の合成の際に得られたメチル ４−Ｏ
−ベンジル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α−
Ｌ−タロピラノシドから出発して多段階工程を経て４−
アミノ−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−α
−Ｌ−マンノピラノースの１−Ｏ−アセチル誘導体又は
４−アミノ−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ
−α−Ｌ−マンノピラノシル・ブロマイド又はこれらの
３，４−ジ−Ｏ，Ｎ−保護誘導体を合成することに成功
した（特願平7-179621号明細書参照、1995年6月23日出
願）。

【００１４】これら合成された４−アミノ−２，４，６
−トリデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−マンノピラノ
ース誘導体を利用して且つダウノマイシノン又はアドリ
アマイシノンの７位水酸基に４−アミノ−２，４，６−
トリデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−マンノピラノシ
ル基を縮合することから成る方法によって、糖の４位に
エクトリアルな向きのアミノ基をもつ４−アミノ−２，
４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−マンノ
ピラノシル基を有するアンスラサイクリン誘導体とし
て、次の一般式（Ｄ） 〔式中、Ｒは水素原子又はヒドロキシル基である〕で表
わされるダウノマイシノン誘導体又はアドリアマイシノ
ン誘導体またはそれらの酸付加塩を合成することに先に
成功した。更に、一般式（Ｄ）のアンスラサイクリン誘
導体は水溶性であること、また低投与量で投与して高い
抗癌又は抗腫瘍活性を示し且つ高い抗癌又は抗腫瘍効果
を与える低投与量ではそれの投与を受けた被験動物で急
性毒性の発現を起さないことが知見された（特願平7-17
9621号）。

【００１５】一般式（Ｄ）のダウノマイシノン又はアド
リアマイシノン誘導体は、糖の４位にエクアトリアルな
向きのアミノ基を有し、それの例には、下記の式（Ｄ−
ａ）の化合物と式（Ｄ−ｂ）の化合物がある。 （１） 次式 で表される７−Ｏ−（４−アミノ−２，４，６−トリデ
オキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−マンノピラノシル）ダ
ウノマイシノン。

【００１６】（２） 次式 で表される７−Ｏ−（４−アミノ−２，４，６−トリデ
オキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−マンノピラノシル）ア
ドリアマイシノン。

【００１７】上記の一般式（Ｄ）のアンスラサイクリン
誘導体のうち、式（Ｄ−ｂ）の７−Ｏ−（４−アミノ−
２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−マ
ンノピラノシル）アドリアマイシノンは、実験的な動物
腫瘍に対して顕著な抗腫瘍活性を有し、低投与量で投与
される場合でもマウス白血病Ｌ−1210細胞に対してアド
リアマイシンに比べて抗腫瘍活性が顕著に増強されてい
ることがin vivo試験によって確かめられた。しかし、
この式(Ｄ−ｂ)の化合物は、水溶性であって、マウス白
血病Ｌ−1210細胞にすぐれた抗腫瘍活性を示すけれど
も、in vitro試験で各種のヒト癌細胞に対してはアドリ
アマイシンとほぼ同じ程度の抗癌活性を示すにとどまっ
た。

【００１８】従って、すぐれた抗癌または抗腫瘍活性を
示し、特に各種のヒト癌細胞に対してアドリアマイシン
よりも強い抗癌活性を示すが低毒性であり、しかも高い
水溶性を有するような性質をもつ新規な抗癌性アンスラ
サイクリン誘導体を開発することが本発明の目的の一つ
である。

【００１９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記した
発明の目的のために、上記のすぐれた性質を示すことが
でき且つフッ素化されたアミノ糖を有する新規なアンス
ラサイクリン誘導体を合成して提供することを意図して
更に研究を続けた。

【００２０】その研究の結果、３，４−ジ−０−アセチ
ル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−２−Ｌ−タロ
ピラノシル ブロマイド（Carbohydrate Research, 169
巻、69−81頁(1987年)に示される既知の化合物)から出
発して多段階の工程を経て、アクシヤルな向きの４−ア
ミノ基を有する４−アミノ−２，４，６−トリデオキシ
−２−フルオロ−Ｌ−タロピラノースの保護誘導体およ
び４−アミノ−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオ
ロ−α−Ｌ−タロピラノシル ブロマイドの３，４−ジ
−Ｏ，Ｎ−保護誘導体を新規な化合物として合成するこ
とに今回成功した。

【００２１】そして、これらの今回新たに合成された４
−アミノ−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−
α−Ｌ−タロピラノース誘導体を利用して且つダウノマ
イシノンの７位水酸基に４−アミノ−２，４，６−トリ
デオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル基を
縮合することから成る方法によって、糖部分の４位にア
クシヤルな向きのアミノ基をもつ７−０−（４−アミノ
−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−
タロピラノシル）ダウノマイシノンを新規アンスラサイ
クリン誘導体として合成することに成功した。また、該
化合物から７−０−（４−アミノ−２，４，６−トリデ
オキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）アド
リアマイシノンを新規アンスラサイクリン誘導体として
合成することにも成功した。さらに、今回合成されたこ
れら２つの新規アンスラサイクリン誘導体は、高い水溶
性（水１mlあたりに10mgまたは15mgの溶解度）をもち注
射剤として製剤できること、低い投与量でもマウス白血
病Ｌ−1210細胞に対してアドリアマイシンに比べてほぼ
同等またはより強い抗腫瘍活性を示すのみならず、各種
のヒト癌細胞に対してin vitro試験でアドリアマイシ
ンよりも顕著にすぐれた抗癌活性を示すことを本発明者
らは見い出した。これらの知見に基づいて、本発明は完
成された。

【００２２】従って、第１の本発明によると、次の一般
式 〔式中、Ｒは水素原子またはヒドロキシル基である〕で
表わされるダウノマイシノンまたはアドリアマイシノン
誘導体またはその製薬学的に許容できる酸付加塩が提供
される。

【００２３】一般式（Ｉ）のダウノマイシノン又はアド
リアマイシノン誘導体の製薬学的に許容できる酸付加塩
の例には、該誘導体の４′位アミノ基を製薬学的に許容
できる無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、あるいは製
薬学的許容できる有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、
くえん酸、乳酸、メタンスルホン酸と常法で反応させて
形成される酸付加塩がある。

【００２４】第１の本発明による一般式（Ｉ）のダウノ
マイシノンまたはアドリアマイシノン誘導体の例には、
下記の本発明化合物（ａ）と本発明化合物（ｂ）とがあ
る。 （１）本発明化合物（ａ）：次式 で表わされる７−０−（４−アミノ−２，４，６−トリ
デオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダ
ウノマイシノン（後記の実施例２参照）。

【００２５】（２）本発明化合物（ｂ）：次式 で表わされる７−０−（４−アミノ−２，４，６−トリ
デオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ア
ドリアマイシノン（後記の実施例３参照）。

【００２６】以下に、第１の本発明による一般式（Ｉ）
のアンスラサイクリン誘導体に包含される前記の式（I
a）の本発明化合物（ａ）及び式（Ib）の本発明化合物
（ｂ）について、それらの抗腫瘍活性の試験例を示す。

【００２７】試験例１ 本例では、マウス白血病ロイケミアＬ-1210 細胞により
誘起されたＣＤＦ₁ マウスの白血病に対する本発明化合
物の抗腫瘍活性を試験した。実験的な動物腫瘍に対する
抗腫瘍効果を評価するために、ＣＤＦ₁ マウス（１群４
匹）の腹腔内へマウス白血病ロイケミアＬ-1210の細胞
の１×10⁵ 個／マウスを移植した。その移植から24時間
後より連日９日間、毎日１回、生理食塩水に溶解した本
発明の供試化合物（塩酸塩として）の溶液を腹腔内注射
により投与した。その投与後から60日間、処理されたマ
ウスの観察を行った。対照区（未処理区）のマウスには
Ｌ-1210 細胞の移植後に生理食塩水のみを投与した。処
理区および対照区のマウスの生存日数を計測し平均生存
日数を算定した。対照区マウスの平均生存日数（Ｃ）と
処理区マウスの平均生存日数（Ｔ）とからマウスの延命
率（Ｔ／Ｃ、％）を求めた。比較のため、ダウノマイシ
ン（塩酸塩として）およびアドリアマイシン（塩酸塩と
して）も同様に試験した。その結果を下記の表１に示
す。対照区（未処理区）マウスの平均生存日数は８〜９
日であり、ダウノマイシンまたはアドリアマイシン（比
較）の投与の比較区のマウスの平均生存日数はダウノマ
イシンまたはアドリアマイシン投与量に応じて変動す
る。

【００２８】なお、表１中で符号「＞」は腫瘍の移植を
受けたが供試化合物の投与により治癒されて60日間又は
それ以上生存したマウスが供試マウス４匹中に少なくと
も１匹いたことを示す。なお、延命率（％）の数値の下
に括弧で示された分数について、分数の分母は供試マウ
スの１群中の匹数を表わし、分子は60日間以上生存した
マウスの匹数を表わす。

【００２９】

【００３０】上記のin vivo試験において、第１の本発
明による一般式（Ｉ）のダウノマイシノン誘導体である
本発明化合物（ａ）は投与量が 0.6〜1.25mg／kgの範囲
においてダウノマイシンより強い抗腫瘍活性を示した。
他方、アドリアマイシノン誘導体である本発明化合物
（ｂ）は、これを0.3mg／kg〜0.6mg／kgという低投与量
で投与した場合に得られた延命率のＴ／Ｃ（％）が、40
0％以上乃至403％以上の値であり、60日間生存マウス
（治癒例のマウス）が供試動物の８匹中の２匹いるとい
う顕著な抗腫瘍活性を示し、0.3 mg／kg〜0.6mg／kgの
量で投与されたアドリアマイシンに比して抗癌又は抗腫
瘍活性が著るしく増強されたこと、および毒性の発現が
ないことが認められる。またダウノマイシンと比較する
と、本発明化合物（ｂ）は0.15mg／kg〜0.6mg／kgとい
う低投与量では、延命率(Ｔ／Ｃ，％）を指標とする抗
癌又は抗腫瘍活性が顕著に増強したのが認められる。

【００３１】上記の試験例１で比較薬剤として用いたダ
ウノマイシン又はアドリアマイシンは、臨床上で実用さ
れている抗癌剤であって、治療すべき癌の種類に応じて
0.4 mg／kg〜2mg／kgの範囲の投与量で人間に投与され
ている。この実用されているダウノマイシン又はアドリ
アマイシンは、Ｌ-1210癌細胞を接種されたマウスにつ
いて投与量1.25mg／kg／日〜5mg／kg／日で投与した場
合に、夫々に、得られた延命率（Ｔ／Ｃ、％）が138〜2
73％又は最大でも330％程度である抗癌又は抗腫瘍効果
を示し、しかも毒性の発現を伴う。

【００３２】しかし、これに対比して、Ｌ-1210癌細胞
を接種されたマウスに対して0.3〜0.6 mg／kg／日の範
囲内の適当な低い投与量で投与された本発明による式
（Ib）のアドリアマイシノン誘導体、すなわち本発明化
合物（ｂ）は毒性の発現を示すことがなく、しかもより
顕著に高い延命率（Ｔ／Ｃ、％）を示し得ること、特に
完全治癒を含む延命率が約400％又はそれ以上であると
いう極めて優れた抗腫瘍効果を示すことは注目すべきこ
とである。従って、本発明化合物（ａ）および（ｂ）
は、特に本発明化合物（ｂ）は臨床治療上で担癌患者に
多量に投与をしないでも有意な抗腫瘍または抗癌効果を
期待できる利点がある。

【００３３】試験例２ 試験管中で培養された各種のヒト癌細胞、マウス白血病
P388細胞またはアドリアマイシン耐性P388細胞（P388/A
DR）に対して本発明化合物（ａ）または本発明化合物
（ｂ）を供試化合物として加えた。その後、72時間培養
を続けてヒト癌細胞またはマウス白血病細胞の生育を50
％阻止できる化合物濃度（50％阻止濃度：ＩＣ₅₀，μｇ
／ml）を測定した。比較化合物としてアドリアマイシン
を用いて同様に試験した。

【００３４】試験に用いた各種ヒト癌細胞は下記の６種
である。すなわち、ヒト慢性骨髄性白血病（Ｋ562)、ヒ
ト膣原発悪性黒色腫（ＨＭＶ−１）、ヒト口腔内類上皮
癌（ＫＢ）、ヒト胃癌（ＭＫＮ−１）、ヒト非小細胞肺
癌（ＰＣ14）ヒト膀胱癌（Ｔ24）である。得られた試験
結果を表２に要約して示す。

【００３５】

【００３６】上記の表２の結果から明らかなように、本
発明化合物（ａ）および本発明化合物（ｂ）は各種のヒ
ト癌細胞、およびマウス白血病癌細胞P388、P388/ADRの
生育をアドリアマイシンよりも低濃度で阻止し、抗腫瘍
活性が大きいことが明らかとなった。特に本発明化合物
（ｂ）がヒト癌細胞であるＭＫＮ−１に対しアドリアマ
イシンの４倍の抗癌活性を、またＰＣ−14に対し5.2
倍、Ｋ562、Ｔ24に対して6.2倍の抗癌活性を示したこと
は注目に値する。さらに本発明化合物（ａ）および本発
明化合物（ｂ）はマウス白血病P388/ADR細胞に対しても
アドリアマイシンの29.1倍および13.9倍という強い抗腫
瘍活性を示したことが認められる。

【００３７】上記のことから明らかなように、第１の本
発明による一般式（Ｉ）の新規アンスラサイクリン誘導
体は、優れた抗腫瘍活性および抗癌活性を示し、低毒性
であり、しかも高い水溶性を有するものである。

【００３８】前記のことから、一般式（Ｉ）で表わされ
る第１の本発明による新規アンスラサイクリン誘導体は
抗腫瘍活性が優れ且つ水溶性も高いので、臨床で実用で
きる抗腫瘍剤として極めて有用であり且つダウノマイシ
ン又はアドリアマイシンと同様に各種の腫瘍および癌の
治療に有用であると期待される。従って、第１の本発明
による一般式（Ｉ）の化合物は腫瘍又は癌の治療剤とし
て固形癌及び腹水癌等の医療的処理に有用に使用するこ
とができる。

【００３９】従って、第２の本発明の要旨において、上
記の一般式（Ｉ）で示されるダウノマイシノン又はアド
リアマイシノン誘導体、またはその製薬学的に許容でき
る酸付加塩を有効成分として含有して且つ製薬学的に許
容できる担体を有効成分と組合わせて含有することを特
徴とする医薬組成物、特に抗腫瘍剤または抗癌剤組成物
が提供される。

【００４０】一般式（Ｉ）の本発明化合物を実際に投与
する場合には、一般的には、経口的または非経口的に投
与することができる。すなわち、本発明の化合物を、医
薬製剤の分野で用いられる通常の製薬学的に許容できる
固体又は液体状の担体と配合して散剤、顆粒剤、錠剤ま
たはシロップあるいは注射剤等の剤型に製剤して、経口
的または非経口的に投与することもできる。

【００４１】第１の本発明による化合物は、動物の場
合、腹腔内注射、皮下注射、静脈又は動脈への血管内注
射及び局所投与等の注射剤として、またヒトの場合は静
脈又は動脈への血管内注射又は局所投与等の注射剤とし
て投与され、その投薬量は動物試験の結果及び種々の情
況を勘案して総投与量が一定量を越えない範囲で、連続
的又は間けつ的に投与することができる。

【００４２】しかし、本発明化合物の投与量は投与方
法、患者、又は被処理動物の状況例えば年令、体重、性
別、感受性、食餌、投与時間、投与方法、併用する薬
剤、患者又はその病気の程度に応じて適宜に変えて投与
することはもちろんである。本発明化合物の通常の投与
量は、抗腫瘍剤又は抗癌剤として用いる場合に、ダウノ
マイシン又はアドリアマイシンと同程度の又はそれ以下
の投与量とすることができる。一定の条件の下における
本発明化合物の適当な投与量と投与回数は、上記の指針
を基として専門医の適量決定試験によって決定されなけ
ればならない。これらの投与条件は、経口投与において
も同様に考慮される。

【００４３】次に、第１の本発明による一般式（Ｉ）の
ダウノマイシノン誘導体又はアドリアマイシノン誘導体
の製造法を説明する。

【００４４】一般式（Ｉ）で表わされる７−Ｏ−（４−
アミノ−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−α
−Ｌ−タロピラノシル）−ダウノマイシノン又は−アド
リアマイシノンの製造には、新規な糖化合物である３−
Ｏ−保護−４−Ｎ−保護−４−アミノ−２，４，６−ト
リデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノースの
１−Ｏ−アセチル体あるいは３−Ｏ−保護−４−Ｎ−保
護−４−アミノ−２，４，６−トリデオキシ−２−フル
オロ−α−Ｌ−タロピラノシル・ブロマイド又はヨーダ
イドが必要である。これら新規な糖化合物の合成のため
の各工程（１）〜（10）を先づ簡略に説明するが、その
合成法の各工程の反応の詳細は後記の実施例１に記載さ
れる。下記の説明中で、後記の式中に示されるＢn はベ
ンジル基を、Ａc はアセチル基を意味する。

【００４５】工程（１）： 既知の化合物である次式 の３，４−ジ−０−アセチル−２，６−ジデオキシ−２
−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル ブロマイド〔化
合物（1)〕を無水ベンゼン中で炭酸銀、ヨウ素、粉末状
モレキュラーシーブスの存在下にベンジルアルコールと
ケーニッヒクノール法で反応させることにより、化合物
（１）の１位ブロモ基をベンジルオキシ化すると、主要
生成物として、次式 のベンジル ３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２，６−ジデ
オキシ−２−フルオロ−β−Ｌ−タロピラノシド〔化合
物（２）〕を得る。また、副生成物として、次式 のベンジル ３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２，６−ジデ
オキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシド〔化合
物（３）〕を生成する。

【００４６】工程（２）： 化合物（２）をメタノール
中でナトリウムメトキシドで処理して脱アセチル化する
ことにより、脱アセチル化生成物として次式 のベンジル ２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−β−
Ｌ−タロピラノシド〔化合物（４）〕を得る。

【００４７】工程（３）：化合物（４）の２つの水酸基
をジブチルチンオキサイドと反応させた後にベンジルブ
ロマイドと反応させることにより選択的に３位がベンジ
ル化された生成物として次式 のベンジル ３−０−ベンジル−２，６−ジデオキシ−
２−フルオロ−β−Ｌ−タロピラノシド〔化合物
（５）〕を得る。

【００４８】工程（４）：化合物（５）をピリジニウム
クロロクロメイトで酸化して次式 のベンジル ３−０−ベンジル−２，６−ジデオキシ−
２−フルオロ−β−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノース−４
−ウロシド〔化合物（６）〕を生成する。

【００４９】工程（５）：化合物（６）を０−メチルヒ
ドロキシアンモニウムクロリドと無水ジクロロメタン中
で反応させることにより、４−メトキシイミノ化生成物
として次式 のベンジル ３−０−ベンジル−２，４，６−トリデオ
キシ−２−フルオロ−４−（メトキシイミノ）−β−Ｌ
−リキソ−ヘキソピラノシド〔化合物（７）〕を得る。

【００５０】工程（６）：化合物（７）をクロロトリメ
チルシランの存在下にリチウムボロハイドライドで還元
すると、還元は立体選択的におこり、Ｌ−タロ配置を有
する４−アミノ糖として、次式 のベンジル ４−アミノ−３−０−ベンジル−２，４，
６−トリデオキシ−２−フルオロ−β−Ｌ−タロピラノ
シド〔化合物（８）〕を生成する。

【００５１】工程（７）：化合物（８）を精製すること
なく無水トリフルオロ酢酸と反応させると、化合物
（８）のアミノ基がトリフルオロアセチル基で保護され
て次式 のベンジル ３−０−ベンジル−２，４，６−トリデオ
キシ−２−フルオロ−４−（トリフルオロアセタミド）
−β−Ｌ−タロピラノシド〔化合物（９）〕を生成す
る。

【００５２】工程（８）：化合物（９）をパラジウム触
媒の存在下に加水素分解して２つのベンジル基を脱離さ
せると、それによって次式 の２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−４−（ト
リフルオロアセタミド）−Ｌ−タロピラノース〔化合物
（10）〕が生成する。この化合物（10）はα−アノマー
〔化合物（10-a）〕とβ−アノマー〔化合物(10-b)〕と
の混合物である。この化合物（10）をジクロロメタンで
展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ
ると、α−アノマー〔化合物（10-a）〕とβ−アノマー
〔化合物（10-b）〕とを別々に単離できる。

【００５３】工程（９）：化合物（10）（α−アノマー
とβ−アノマーとの混合物）を無水ピリジン中で無水酢
酸によりアセチル化すると、次式 の１，３−ジ−０−アセチル−２，４，６−トリデオキ
シ−２−フルオロ−４−（トリフルオロアセタミド）−
α−Ｌ−タロピラノース〔化合物（11）〕と、次式 の１，３−ジ−０−アセチル−２，４，６−トリデオキ
シ−２−フルオロ−４−（トリフルオロアセタミド）−
β−Ｌ−タロピラノース〔化合物（12）〕とのアノマー
混合物が得られる。

【００５４】このアノマー混合物は、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒としてクロロホル
ム−アセトン（30：１）で展開）にかけると、化合物
（11）と化合物（12）とを別々にシロップ状物質として
単離できる。

【００５５】工程（10）：化合物（11）と化合物（12）
の混合物（すなわち上記のα−及びβ−アノマー混合
物）を臭化水素の酢酸溶液中で常法で臭素化させること
により、１−ブロム糖として次式 の３−Ｏ−アセチル−２，４，６−トリデオキシ−２−
フルオロ−４−（トリフルオロアセタミド）−α−Ｌ−
タロピラノシル ブロマイド〔化合物（13）〕が得られ
る。なお、化合物（11）と（12）のアノマー混合物を無
水トルエン中でヨードトリメチルシランと反応させる
と、対応の１−ヨード糖が得られる。

【００５６】前記の化合物（10）、化合物（11）、化合
物（12）および化合物（13）は新規化合物である。

【００５７】上述のように、化合物（11）、（12）から
臭素化によって化合物（13）を生成すると同様に、化合
物（11）、（12）から適当な沃化剤により対応の１−ヨ
ード糖を生成できる。また、化合物（13）における３位
水酸基を保護するアセチル基に代えて、別の適当なヒド
ロキシル保護基としてベンゾイル基を導入しておくこと
もできる。

【００５８】すなわち、前記の化合物（10）をピリジン
中、塩化ベンゾイルで処理すると、１，３−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−
４−（トリフルオロアセタミド）−Ｌ−タロピラノース
を収得できる。後者化合物を上記の工程（10）と同様に
臭化水素の酢酸溶液で処理して臭素化すると、３−Ｏ−
ベンゾイル−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ
−４−（トリフルオロアセタミド）−α−Ｌ−タロピラ
ノシル ブロマイドを生成できる。

【００５９】第１の本発明による式（Ia）の７−Ｏ−
（４−アミノ−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオ
ロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイシノン、すな
わち本発明化合物（ａ）の製造をするには、ダウノマイ
シノンの７位水酸基に前記のブロマイド化合物（13）、
あるいは一般的には３，４−ジ−Ｏ，Ｎ−保護−４−ア
ミノ−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−α−
Ｌ−タロピラノシル・ハライドを縮合反応させ、次い
で、得られた縮合生成物からヒドロキシル保護基及び
（又は）アミノ保護基が残留する場合に、これら残留の
保護基を常法で脱離することからなる方法が行われる。

【００６０】上記の方法では、前記の化合物（13）とダ
ウノマイシノンを無水ジクロロエタンにとかして臭化又
は沃化第２水銀、黄色酸化第２水銀及びモレキュラーシ
ーブス３Ａの存在下に縮合させ、生成されたα-Ｌ-縮合
生成物を反応液から回収し、次いでこれをアルカリ加水
分解により残留の保護基のアセチル基およびトリフルオ
ロアセチル基を脱離し、これによって目的の本発明化合
物（ａ）（後記の実施例２参照）を生成するのが便利で
ある。

【００６１】しかし、一般的には、第３の本発明の要旨
においては、次式 で表わされるダウノマイシノンを有機溶媒中で縮合触媒
の存在下に次式 〔式中、Ｙ′がヒドロキシル保護基としてアセチル基ま
たはベンゾイル基でＹ″がアミノ保護基としてトリフル
オロアセチル基であり、Ｘは臭素または沃素原子であ
る〕で示される３，４−ジ−Ｏ，Ｎ−保護−４−アミノ
−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タロ
ピラノシル・ハライドと縮合反応させて次式 〔式中、Ｙ′およびＹ″は前記と同じ意味である〕で表
わされる７−Ｏ−（３，４−ジ−Ｏ，Ｎ−保護−４−ア
ミノ−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−α−
Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイシノンを生成し、次い
で得られた上記の式（Ia′）の縮合生成物から、この中
に残留するヒドロキシル保護基（Ｙ′）とアミノ保護基
（Ｙ″）を脱離することから成る、次式 で表わされる７−Ｏ−（４−アミノ−２，４，６−トリ
デオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダ
ウノマイシノンの製造法が提供される。

【００６２】さらに、第１の本発明による式（Ib）の７
−Ｏ−（４−アミノ−２，４，６−トリデオキシ−２−
フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノ
ン、即ち本発明の化合物（ｂ）の製造は、前記の式（I
a）のダウノマイシノン誘導体の14位メチル基をヒドロ
キシメチル基に転化する既知の方法（特開平1-299296号
又は米国特許第4,125,607号参照）の応用により行うこ
とができる。

【００６３】従って、第１の本発明による式（Ib）のア
ドリアマイシノン誘導体、即ち前記の本発明化合物
（ｂ）の製造法として、第４の本発明の要旨において
は、前記の式（Ia）の７−Ｏ−（４−アミノ−２，４，
６−トリデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノ
シル）ダウノマイシノンの13位カルボニル基を、オルト
蟻酸メチルと反応させることからなるジメチルケタール
化にかけ、これによって次式 で示される化合物を生成し、次に、式(IV ）の化合物を
臭素と反応させて次式 で示される化合物を生成し、さらに式（Ｖ）の化合物を
臭化水素酸で加水分解するか、あるいはアセトンによる
ケタール変換にかけることにより該化合物からジメチル
ケタール基を脱離して次式 の化合物を生成し、次いで式（VI）の化合物を加水分解
して基−CH₂−Brを基−CH₂OHに転化することを特徴とす
る、式（Ib）の７−Ｏ−（４−アミノ−２，４，６−ト
リデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）
アドリアマイシノンの製造法が提供される。

【００６４】式（Ib）の本発明化合物を製造する第４の
本発明による上記の方法において、原料として用いられ
る式（Ia）のダウノマイシノン誘導体の13位カルボニル
基のジメチルケタール化の工程は、式（Ia）のダウノマ
イシノン誘導体に対して、メタノール、ジオキサン又は
これらの混合溶媒中で０〜５０℃の温度でオルトギ酸メ
チルを反応させて行われる。次いで、得られた式（IV）
の化合物を０〜５０℃の温度でハロゲン化炭化水素、例
えばジクロロメタン、低級アルカノール、例えばメタノ
ール、あるいはジオキサン又はテトラヒドロフラン中で
臭素と反応させて、式（Ｖ）の化合物を生成する。さら
に、式（Ｖ）の化合物からジメチルケタール基を脱離す
るために臭化水素酸又はアセトンで処理すると、式（V
I）の化合物を生成する。

【００６５】式（VI）の化合物を、それの14位のブロモ
メチル基（−CH₂−Br）から加水分解によるヒドロキシ
メチル基の形成のため、ギ酸ナトリウム又はギ酸リチウ
ムと反応させる。ギ酸ナトリウム又はギ酸リチウムとの
反応は、水、あるいはジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類、アセトン等のケトン類よりなる溶媒の中で 0
〜50℃で、反応時間を１〜48時間として行われる。次い
で、副反応としてホルミルオキシ基が生成したアドリア
マイシノン誘導体の14位に導入された場合には、アンモ
ニア水又は重曹水で処理する加水分解にかけるとホルミ
ルオキシ基の分解が達成される（特開平1-299296号又は
米国特許第4125607号の実施例１に示されるアルカモネ
法の改変法による）。こうして、第１の本発明による式
（Ib）のアドリアマイシノン誘導体が生成される（後記
の実施例３を参照）。

【００６６】なお、前記の一般式（III）の糖ハライド
は新規な化合物であり、しかも前記の一般式（Ｉ）のア
ンスラサイクリン誘導体の合成に利用される中間体とし
て有用である。従って、第５の本発明においては、次の
一般式 〔式中、Ｙ′がアセチル基またはベンゾイル基であり、
Ｙ″はトリフルオロアセチル基であり、Ｘは臭素または
沃素原子である〕で示される３，４−ジ−Ｏ，Ｎ−保護
−４−アミノ−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオ
ロ−Ｌ−タロピラノシル・ハライドをが提供される。

【００６７】次に本発明を、種々の４−アミノ−２，
４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピ
ラノース誘導体の合成を例示する実施例１、ならびに第
１の本発明による式（Ia）及び式（Ib）の新規アンスラ
サイクリン誘導体の合成を例示する実施例２および３に
ついて具体的に説明する。これらの実施例１〜３におい
て示された式では、Ｂn はベンジル基、Ａc はアセチル
基を示す。

【００６８】実施例１ （１）ベンジル ３，４−ジ−０−アセチル−２，６−
ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｌ−タロピラノシド
〔化合物（２）〕および−α−Ｌ−タロピラノシド〔化
合物（３）〕の製造 ３，４−ジ−０−アセチル−２，６−ジデオキシ−２−
フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル ブロマイド〔化合
物（１）〕（K. Ok, Y. Takagi, T. Tsuchiya,S. Umeza
waおよび H. Umezawa,「Carbohydrate Research」 169
巻、69−81頁、1987年に示される化合物）2.50ｇを無水
ベンゼン53mlに溶解した。その溶液にベンジルアルコー
ル 5.3ml、炭酸銀 7.24ｇ、ヨウ素 5.27ｇ、粉末状モレ
キュラーシーブス 6.16ｇを加え、暗所にて50℃で16時
間攪拌下に反応を行った。得られた反応液をベンゼンで
希釈し、セライトを通して濾過を行い、固形物をベンゼ
ンで洗浄した。ろ液とベンゼン洗液を合わせて得られた
ベンゼン溶液を、20％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次に洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧にて
留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶させると、表題の化合物（２）を針状結晶として1.
56ｇ得た。

【００６９】母液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：トルエン−
酢酸エチル，12：１）により分離精製し、化合物（２）
をさらに0.12ｇ（合計 1.68ｇ，収率62％）、および表
題の化合物（３）をシロップとして0.68ｇ（収率25％）
得た。

【００７０】化合物（２） 融点：122.5 − 124.5℃ 〔α〕_D ²⁵ ＋95°（ｃ 0.1，クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲ スペクトル（重クロロホルム中）： δ 2.1, 2.2（それぞれ３Ｈ，ｓ，Ａｃ） 4.46（１Ｈ，ｄ，Ｊ_1,F＝18.5Ｈｚ，Ｈ−１） 4.72, 5.0（それぞれ１Ｈ，ｄ，ベンジル基のＣＨ₂）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム中，ＣＦＣｌ
₃内部標準）： δ-219.3（ｄｄｄ） 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₁ＦＯ₆ として）： 理論値 Ｃ，59.99 ; Ｈ，6.22；Ｆ，5.58％ 分析値 Ｃ，60.18 ; Ｈ，6.10；Ｆ，5.60％

【００７１】化合物（３） 〔α〕_D ²⁴ −85°（ｃ 1.2，クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲ スペクトル（重クロロホルム中）： δ 2.07, 2.16 （それぞれ３Ｈ，ｓ，Ａｃ） 5.12 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_1,F＝9.5，Ｊ_1,2＝２Ｈｚ） 4.57, 4.71 （それぞれ１Ｈ，ｄ，ベンジル基のＣ
Ｈ₂ ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム中，ＣＦＣｌ
₃ 内部標準）： δ-202.6（ｄｄｄ） 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₁ＦＯ₆ として）： 理論値 Ｃ，59.99 ; Ｈ，6.22；Ｆ，5.58％ 分析値 Ｃ，60.06 ; Ｈ，6.14；Ｆ，5.41％

【００７２】（２）ベンジル ２，６−ジデオキシ−２
−フルオロ−β−Ｌ−タロピラノシド〔化合物（４）〕
の製造 実施例１−（１）で得られたベンジル ３，４−ジ−０
−アセチル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−β−
Ｌ−タロピラノシド 1.66 ｇを無水メタノール50mlに懸
濁させた。その懸濁液に4.9Ｍナトリウムメトキシド−
メタノール溶液0.5 mlを加え、室温で30分間攪拌下に反
応を行った。得られた均一な反応溶液にダウエックス50
Ｗ×２（Ｈ⁺ 型）イオン交換樹脂を加えて中和し、樹脂
をろ別した。ろ液を少量まで濃縮し、濃縮液を−10℃に
放置し、これにより析出してくる針状結晶をろ取し、表
題の化合物（４）の1.11ｇ（収率89％）を得た。

【００７３】融点：124 − 126℃ 〔α〕_D ²⁵ ＋104°（ｃ 1，クロロホルム） 元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＦＯ₄ として）： 理論値 Ｃ，60.93 ; Ｈ，6.69；Ｆ，7.41％ 分析値 Ｃ，60.84 ; Ｈ，6.89；Ｆ，7.63％

【００７４】（３）ベンジル ３−０−ベンジル−２，
６−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｌ−タロピラノシ
ド〔化合物（５）〕の製造 実施例１−（２）で得られたベンジル ２，６−ジデオ
キシ−２−フルオロ−β−Ｌ−タロピラノシド 1.08ｇ
およびジブチルチンオキサイド 1.41ｇを無水ベンゼン
110mlに溶解した。得られた溶液を反応容器に入れた。
この反応容器と冷却コンデンサーの間に、モレキュラー
シーブス４Ａを充填した側管付滴下ろーとを挿入し、生
成する水を除去しながら前記の溶液を５時間還流した。

【００７５】次いで、得られた反応液を約半量まで減圧
濃縮した後、濃縮液にベンジルブロマイド 1.5ml、テト
ラブチルアンモニウムヨーダイド 901mgを加え、再び上
記の装置を用いて５時間還流を行った。得られた反応液
を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、
その溶液を20％チオ硫酸ナトリウム水溶液、20％塩化ナ
トリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム−酢酸エ
チル，15：１）により精製し、ジエチルエーテル−ヘキ
サンで再結晶することにより表題の化合物（５）の 1.3
3ｇ（収率91％）を針状結晶として得た。

【００７６】融点：73.5 − 74.5℃ 〔α〕_D ²⁰ ＋65°（ｃ 1，クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲ スペクトル（重クロロホルム中）： δ 2.83 （１Ｈ，ｔ，Ｊ_4,OH-4＝Ｊ_F,OH-4＝8.5 Ｈｚ，
ＯＨ−４） 4.66, 4.68, 4.76, 4.96 （それぞれ１Ｈ, d,ベンジル
基のＣＨ₂ ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム中，ＣＦＣｌ
₃ 内部標準）： δ-217.5（ｄｄｄｄ） 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＦＯ₄ として）： 理論値 Ｃ，69.35 ; Ｈ，6.69；Ｆ，5.48％ 分析値 Ｃ，69.03 ; Ｈ，6.91；Ｆ，5.50％

【００７７】（４）ベンジル ３−０−ベンジル−２，
６−ジデオキシ−β−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノース−
４−ウロシド〔化合物（６）〕の製造 実施例１−（３）で得られたベンジル ３−０−ベンジ
ル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｌ−タロ
ピラノシド 98 mgを無水ジクロロメタン２mlに溶解し
た。その溶液にピリジニウムクロロクロメイト 164mgと
粉末状モレキュラーシーブス３Ａの 331mgを加え、室温
で２時間攪拌して反応を行った。

【００７８】得られた黒褐色反応液をエーテルで希釈
し、キーゼルゲル60Ｇ（メルク，Art7731）を通してろ
過する操作を２回行った。ろ液を減圧濃縮し、残渣をジ
エチルエーテル−ヘキサンより再結晶することにより表
題の化合物（６）の66mg（収率68％）を針状結晶として
得た。

【００７９】融点：96.5 − 97.5℃ 〔α〕_D ²³ ＋27°（ｃ 1，クロロホルム） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： 1740cm^-1（Ｃ＝０）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム中，ＣＦＣｌ
₃ 内部標準）： δ-212.5（ｄｄｄ） 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＦＯ₄ として）： 理論値 Ｃ，69.74 ; Ｈ，6.16；Ｆ，5.52％ 分析値 Ｃ，69.69 ; Ｈ，6.13；Ｆ，5.31％

【００８０】（５）ベンジル ３−０−ベンジル−２，
４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−４−(メトキシ
イミノ)−β−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド〔化合物
（７）〕の製造 実施例１−（４）で得られたベンジル ３−０−ベンジ
ル−２，６−ジデオキシ−β−Ｌ−リキソ−ヘキソピラ
ノース−４−ウロシド 654mgを無水ピリジン6.5mlに溶
解した。その溶液にＯ−メチルヒドロキシルアンモニウ
ムクロリド243mgを加え、室温で2.5時間攪拌して反応を
行った。

【００８１】反応液を減圧濃縮後、濃縮液にクロロホル
ムを加え、この溶液を水洗した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：トルエン）により
精製し、表題の化合物（７）の 612mg（収率86％）をシ
ロップとして得た。

【００８２】〔α〕_D ²³ ＋61°（ｃ 1，クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム中）： δ 3.93,（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ） 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₄ＦＮＯ₆ として）： 理論値 Ｃ，67.53 ; Ｈ，6.49；Ｆ，5.09；Ｎ，3.75％ 分析値 Ｃ，67.35 ; Ｈ，6.49；Ｆ，5.21；Ｎ，4.07％

【００８３】（６）ベンジル ３−０−ベンジル−２，
４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−４−（トリフル
オロアセタミド）−β−Ｌ−タロピラノシド〔化合物
（９）〕の製造 リチウムボロハイドライド 183mgを無水テトラヒドロフ
ラン10mlに懸濁させ窒素雰囲気下で−20℃でクロロトリ
メテルシラン 2.7mlを加え、室温にて２時間攪拌した。
得られた懸濁液を再び−20℃に冷却し、実施例１−
（５）で得られた化合物（７）、すなわちベンジル ３
−０−ベンジル−２，４，６−トリデオキシ−２−フル
オロ−４−（メトキシイミノ）−β−Ｌ−リキソ−ヘキ
ソピラノシド612 mgを無水テトラヒドロフラン10mlに溶
解した溶液を加えた。得られた混合物を室温にて17時間
攪拌した。

【００８４】得られた反応液にメタノール 4.5mlおよび
トリエチルアミン 3.5mlを加えて30分間攪拌した後、減
圧濃縮した。このことにより、ベンジル ４−アミノ−
３−０−ベンジル−２，４，６−トリデオキシ−２−フ
ルオロ−β−Ｌ−タロピラノシド〔化合物（８）〕を含
む固体を得た。この固体はＴＬＣ（展開溶媒：クロロホ
ルム−メタノール−９％アンモニア水溶液，20：１：
１）でＲｆ 0.45 （ニンヒドリン呈色陽性のスポットと
して）を示した。

【００８５】次いでこの固体を無水ジクロロメタン24ml
と無水ピリジン 5.5mlとの混合物に懸濁させ、その懸濁
液に０℃にて無水トリフルオロ酢酸 2.5mlを加え、室温
にて15時間攪拌した。反応がまだ完結していなかったの
で、さらに無水ピリジン 2.0ml、無水トリフルオロ酢酸
1.0mlを追加し３時間攪拌した。

【００８６】得られた反応液にメタノール 3.1mlを加
え、室温で30分間攪拌後、クロロホルムで希釈し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、20％硫酸水素カリウム水溶
液、水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：トルエン−アセトン，50：１）
により精製し、表題の化合物（９）の 450mg（化合物７
からの収率62％）をシロップとして得た。

【００８７】〔α〕_D ²³ ＋18°（ｃ 0.7，クロロホル
ム）¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム中）： δ 3.50 （１Ｈ，ddd,Ｊ_2,3 ＝2,Ｊ_3,4 ＝4.5,Ｊ_3,F ＝
32Ｈｚ，Ｈ−3) 3.59 （１Ｈ，dq，Ｊ_4,5 ＝2,Ｊ_5,6 ＝6.5 Ｈｚ，Ｈ−
5)¹⁹ Ｆ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム中，ＣＦＣｌ
₃ 内部標準）： δ-217.7（１Ｆ，ｄｄｄｄ，Ｆ−２） -76.3 (３Ｆ，ｓ，ＣＦ₃ ） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＦＮＯ₄ として）： 理論値 Ｃ，59.85 ; Ｈ，5.26；Ｆ,17.22；Ｎ，3.17％ 分析値 Ｃ，59.54 ; Ｈ，5.30；Ｆ,17.29；Ｎ，3.35％

【００８８】（７）２，４，６−トリデオキシ−２−フ
ルオロ−４−（トリフルオロアセタミド）−Ｌ−タロピ
ラノース〔化合物（10）〕の製造 実施例１−（６）で得られたベンジル ３−０−ベンジ
ル−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−４−
（トリフルオロアセタミド）−β−Ｌ−タロピラノシド
581mgを１，４−ジオキサン−酢酸−水（10：１：１）
の混液18mlに溶解させた。この溶液にパラジウム黒を加
えた後、室温にて攪拌しながら水素を９時間導入して加
水素分解を行った。

【００８９】反応液をろ過し、減圧濃縮し、得られた残
渣にさらにトルエンを加えて減圧濃縮をくり返し行うこ
とにより表題化合物（10）のシロップを２つのアノマー
の混合物として 344mg（定量的）に得た。

【００９０】 〔α〕_D ²⁴ −62°（ｃ 0.6，メタノール，24時間後）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム中，ＣＦＣｌ
₃ 内部標準）： δ-218.9（0.25Ｆ，ｄｄｄｄ，Ｊ_1,F ＝22.5, Ｊ_2,F ＝
51.5, Ｊ_3,F ＝34.5, Ｊ_NH,F＝８Ｈｚ，β−Ｌ−アノマ
ーのＦ−２） -198.9（0.75Ｆ，みかけ上ｄｄｔ，Ｊ_1,F ＝10, Ｊ_2,F
＝51.5，Ｊ_3,F ＝36.5, Ｊ_NH,F＝〜7.5 Ｈｚ，α−Ｌ−
アノマーのＦ−２） -74.61（0.75Ｆ，ｓ，β−Ｌ−アノマーのＣＦ₃ ） -74.55（2.25Ｆ，ｓ，α−Ｌ−アノマーのＣＦ₃ ） 元素分析（Ｃ₈ Ｈ₁₁Ｆ₄ ＮＯ₄ として）： 理論値 Ｃ，36.78 ; Ｈ，4.25；Ｆ,29.10；Ｎ，5.36％ 分析値 Ｃ，36.80 ; Ｈ，4.50；Ｆ,29.19；Ｎ，5.18％

【００９１】（８）１，３−ジ−０−アセチル−２，
４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−４−(トリフル
オロアセタミド)−α−Ｌ−タロピラノース〔化合物（1
1）〕および−β−Ｌ−タロピラノース〔化合物（1
2）〕の製造 実施例１−（７）で得られた２，４，６−トリデオキシ
−２−フルオロ−４−（トリフルオロアセタミド）−Ｌ
−タロピラノース 310mgよび無水酢酸 0.68 mlを無水ピ
リジン 3.2mlに溶解してその溶液を室温で３時間放置し
た。

【００９２】反応液に水 0.7mlを加えて30分間放置した
後、減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムで希釈し
た。この溶液を20％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホル
ム−アセトン，30：1)で分離精製し、表題の化合物(11)
を337mg(収率82％）、および化合物（12）を69mg（収率
17％）、それぞれシロップとして得た。

【００９３】化合物(11) 〔α〕_D ²⁶ −69°（ｃ 1，クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム中）： δ 2.12, 2.16 （それぞれ３Ｈ，ｓ，Ａｃ） 6.30 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_1,2 ＝２，Ｊ_1,F ＝ 8.5 Ｈｚ,
Ｈ−１） 元素分析（Ｃ₁₂Ｈ₁₅Ｆ₄ ＮＯ₆ として）： 理論値 Ｃ，41.74 ; Ｈ，4.39；Ｆ，22.01 ; Ｎ，4.06％ 分析値 Ｃ，41.46 ; Ｈ，4.35；Ｆ，21.81 ; Ｎ，4.12％

【００９４】化合物(12) 〔α〕_D ²⁴ ＋1.8°（ｃ 0.9，クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム中）： δ 2.12, 2.21 （それぞれ３Ｈ，ｓ，Ａｃ） 5.74 （１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ_1,F ＝21 Ｈｚ, Ｈ−１） 元素分析（Ｃ₁₂Ｈ₁₅Ｆ₄ ＮＯ₆ として）： 理論値 Ｃ，41.74 ; Ｈ，4.39；Ｆ，22.01 ; Ｎ，4.06％ 分析値 Ｃ，41.41 ; Ｈ，4.41；Ｆ，22.32 ; Ｎ，4.12％

【００９５】（９）３−０−アセチル−２，４，６−ト
リデオキシ−２−フルオロ−４−（トリフルオロアセタ
ミド)−α−Ｌ−タロピラノシル ブロマイド〔化合物
(13)〕の製造 実施例１−（８）で得られた１，３−ジ−０−アセチル
−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−４−（ト
リフルオロアセタミド）−Ｌ−タロピラノース〔化合物
（11）と（12）の混合物〕 335mgを30％ml臭化水素−酢
酸溶液 3.4mlに溶解し、その溶液を室温で１時間放置し
て臭素化反応を行った。

【００９６】反応液をジクロロメタンで希釈し、冷水、
冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、冷水で順次に洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これ
により表題化合物（13）の 335mg（94％）を固体として
得た。

【００９７】¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム中）： δ 2.11 （３Ｈ，ｓ，Ａｃ） 6.47 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_1,2 ＝１，Ｊ_1,F ＝12Ｈｚ，Ｈ
−１）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム中，ＣＦＣｌ
₃ 内部標準）： δ-178.8（１Ｆ，ｄｄｄｄ，Ｆ−２） - 76.4 (３Ｆ，ｓ，ＣＦ₃ ）

【００９８】実施例２ （１）７−０−［３−０−アセチル−２，４，６−トリ
デオキシ−２−フルオロ−４−(トリフルオロアセタミ
ド)−α−Ｌ−タロピラノシル］ダウノマイシノン〔化
合物（14）〕の製造 実施例１−（９）で得られた３−０−アセチル−２，
４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−４−(トリフル
オロアセタミド)−α−Ｌ−タロピラノシル ブロマイ
ド 319mg、ダウノマイシノン 495mg、黄色酸化第二水銀
854mg、臭化第二水銀 237mg、および粉末状モレキュラ
ーシーブス３Ａの3.67ｇを無水ジクロロメタン 100mlに
懸濁し、得られた懸濁液を暗所で17時間還流した。さら
に黄色酸化第二水銀 927mgおよび臭化第二水銀 306mgを
加え、溶媒量が約２／３になるまで濃縮した後、暗所で
79時間還流した。

【００９９】反応液をセライトを通してろ過し、クロロ
ホルムで洗浄した。ろ液と洗液を合わせた溶液を30％ヨ
ウ化カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に、減圧
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：クロロホルム−アセトン，15：
１）で分離精製した後、クロロホルム−ヘキサンより再
沈殿を行って表題化合物（14）の 260mg（収率44％）を
赤色固体として得た。

【０１００】〔α〕_D ²³ ＋190°（ｃ 0.03 ，クロロホ
ルム）¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム中）： δ 2.04 （３Ｈ，ｓ，ＯＡｃ） 2.42 （３Ｈ，ｓ，Ａｃ） 4.09 （３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ） 4.69 （１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｈ−２´） 5.60 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_1',2' ＝1.5,Ｊ_1',F＝10 Ｈｚ，
Ｈ−1'）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム中，ＣＦＣｌ
₃ 内部標準）： δ-198.7（１Ｆ，ｄｄｄｄ，Ｆ−２´） - 76.4 (３Ｆ，ｓ，ＣＦ₃ ） 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₂₉Ｆ₄ ＮＯ₁₂・0.1 Ｈ₂０として）： 理論値 Ｃ，54.32 ; Ｈ，4.30；Ｆ,11.09；Ｎ，2.04％ 分析値 Ｃ，54.03 ; Ｈ，4.09；Ｆ,10.92；Ｎ，2.08％

【０１０１】（２）７−０−(４−アミノ−２，４，６
−トリデオキシ−２−フルオロ−α−−Ｌ−タロピラノ
シル)ダウノマイシノン〔化合物（15）、すなわち本発
明化合物（ａ）〕の製造 実施例２−（１）で得られた化合物（14）、すなわち７
−０−［３−０−アセチル−２，４，６−トリデオキシ
−２−フルオロ−４−(トリフルオロアセタミド)−α−
Ｌ−タロピラノシル］ダウノマイシノン 240mgを 0.23
規定の水酸化ナトリウム水溶液24mlに懸濁させ、その懸
濁液をアルゴン雰囲気下に０℃で３時間攪拌して反応を
行った（脱保護反応）。

【０１０２】反応液に１規定塩酸 5.7mlを加えた後に、
クロロホルムで洗浄した。洗浄された水溶液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えpH〜８とした後、クロロホ
ルムで抽出し、クロロホルム溶液（抽出液）を水洗後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。

【０１０３】得られた残渣をクロロホルム−メタノール
（２：１）の混液に溶解し、これに２．３規定塩化水素
−メタノール溶液 0.7mlを加えた後、イソプロピルエー
テルを加えることにより再沈殿を行って、表題化合物
（15）の塩酸塩 175mg（収率88％）を赤色固体として得
た。

【０１０４】〔α〕_D ²⁴ ＋240°（ｃ 0.01 ，メタノー
ル）¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重メタノール中）： δ 2.37 （３Ｈ，ｓ，Ａｃ） 3.98 （３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ） 4.64 （１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｈ−２´） 5.51 （１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｈ−１´）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲスペクトル（重メタノール中，ＣＦＣｌ₃
内部標準）： δ-201.3（ｄｄｄ） 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₂₈ＮＦＯ₁₀・ＨＣｌ・1.3 Ｈ₂ Ｏとして）： 理論値 Ｃ，53.56 ; Ｈ，5.27；Cl，5.86；Ｆ, 3.14；Ｎ，2.31％ 分析値 Ｃ，53.61 ; Ｈ，5.49；Cl，5.85；Ｆ, 3.14；Ｎ，2.01％

【０１０５】実施例３ ７−０−(４−アミノ−２，４，６−トリデオキシ−２
−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル)アドリアマイシ
ノン〔化合物（16），すなわち本発明化合物（ｂ）〕の
製造 実施例２で得られた本発明化合物（ａ)、すなわち７−
０−(４−アミノ−２，４，６−トリデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル)ダウノマイシノン
〔化合物（15）〕47.6mgを無水メタノール１ml、無水
１，４−ジオキサン1.7 mlの混液に溶解させた。得られ
た溶液にオルトギ酸メチル54μｌを加え室温で20分間攪
拌した（13位カルボニル基のケタールによる保護）。

【０１０６】その後に反応液を０℃に冷却し、この溶液
に対して、臭素22mgを無水ジクロロメタン 0.2mlに溶解
した溶液を加え、室温で２時間攪拌した。これによって
14位の臭素化を行った。

【０１０７】反応液にイソプロピルエーテル15mlおよび
ヘキサン５mlを加え、析出した赤色沈殿を遠心分離によ
り採取し、ヘキサンで２回洗浄した。この沈殿をアセト
ン５mlに懸濁させ、その懸濁液を室温で２時間攪拌して
脱ケタール化を行った。その後に、反応液にヘキサンを
加えて析出する沈殿を遠心分離により採取した。

【０１０８】この沈殿を水 1.5ml、アセトン１mlの混液
に溶解し、ギ酸ナトリウム 101mgを加え室温で22時間攪
拌したて反応を行った。反応液を減圧濃縮してアセトン
を留去した後、残った水溶液をクロロホルムで洗浄し、
そのクロロホルム溶液を２回洗浄し、この水洗液を前述
の水溶液と合わせ、その混合液をダイヤイオンHP20樹脂
20mlを充填したカラムにチャージした。カラムを水洗い
して脱塩した後に、展開液を水から 100％メタノールま
で徐々にメタノールの濃度を変化させて溶出を行った。
目的物を含むフラクションを得て、さらに該フラクショ
ンを減圧濃縮した。

【０１０９】得られた残渣をクロロホルム−メタノール
（２：１）の混液に溶解し、その溶液に２規定塩化水素
−メタノール溶液をpH１になるまで加えた後、イソプロ
ピルエーテルを加えて沈殿を析出せしめた。その沈殿を
遠心分離により採取し、表題化合物（16）の塩酸塩を赤
色固体として28.2mg（収率58％）得た。

【０１１０】〔α〕_D ²³ ＋260°（ｃ 0.01 ，メタノー
ル）¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重メタノール中）： δ 3.73 （３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ） 4.77 （１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｈ−２´） 4.78, 4.83 （それぞれ１Ｈ，ｄ，Ｊ＝20Ｈｚ，Ｈ−14
a, 14b） 5.48 （１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｈ−１´）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲスペクトル（重メタノール中，ＣＦＣｌ₃
内部標準）： δ-201.3（ｄｄｄ） 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₂₈ＮＦＯ₁₁・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして）： 理論値 Ｃ，52.64 ; Ｈ，5.08；Cl，5.75；Ｆ, 3.09；Ｎ，2.27％ 分析値 Ｃ，52.54 ; Ｈ，5.20；Cl，5.99；Ｆ, 2.99；Ｎ，2.32％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高木 泰 神奈川県横浜市戸塚区川上町412番１−326 号

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式 〔式中、Ｒは水素原子またはヒドロキシル基である〕で
   表されるダウノマイシノンまたはアドリアマイシノン誘
   導体またはその製薬学的に許容できる酸付加塩。
2. 【請求項２】 次式 で表わされる７−Ｏ−（４−アミノ−２，４，６−トリ
   デオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダ
   ウノマイシノンである請求項１に記載の誘導体またはそ
   の製薬学的に許容できる酸付加塩。
3. 【請求項３】 次式 で表わされる７−Ｏ−（４−アミノ−２，４，６−トリ
   デオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ア
   ドリアマイシノンである請求項１に記載の誘導体または
   その製薬学的に許容できる酸付加塩。
4. 【請求項４】 請求項１に記載される一般式（Ｉ）で表
   わされるダウノマイシノンまたはアドリアマイシノン誘
   導体またはその製薬学的に許容できる酸付加塩を有効成
   分として含有して且つ製薬学的に許容できる担体を有効
   成分と組合わせて含有することを特徴とする抗腫瘍剤組
   成物。
5. 【請求項５】 次式 で表わされるダウノマイシノンを有機溶媒中で縮合触媒
   の存在下に次式 〔式中、Ｙ′がヒドロキシル保護基としてアセチル基ま
   たはベンゾイル基でＹ″がアミノ保護基としてトリフル
   オロアセチル基であり、Ｘは臭素または沃素原子であ
   る〕で示される３，４−ジ−Ｏ，Ｎ−保護−４−アミノ
   −２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タロ
   ピラノシル・ハライドと縮合反応させて次式 〔式中、Ｙ′およびＹ″は前記と同じ意味である〕で表
   わされる７−Ｏ−（３，４−ジ−Ｏ，Ｎ−保護−４−ア
   ミノ−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−α−
   Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイシノンを生成し、次い
   で得られた上記の式（Ia′）の縮合生成物から、この中
   に残留するヒドロキシル保護基（Ｙ′）とアミノ保護基
   （Ｙ″）を脱離することから成る、次式 で表わされる７−Ｏ−（４−アミノ−２，４，６−トリ
   デオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダ
   ウノマイシノンの製造法。
6. 【請求項６】 請求項２に示される式（Ia）の７−Ｏ−
   （４−アミノ−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオ
   ロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイシノンの13位
   カルボニル基を、オルト蟻酸メチルと反応させることか
   らなるジメチルケタール化にかけ、これによって次式 で示される化合物を生成し、次に、式（IV）の化合物を
   臭素と反応させて次式 で示される化合物を生成し、さらに式（Ｖ）の化合物を
   臭化水素酸で加水分解するか、あるいはアセトンによる
   ケタール変換にかけることによりジメチルケタール基を
   脱離して次式 の化合物を生成し、次いで式（VI）の化合物を加水分解
   して基−CH₂−Brを基−CH₂OHに転化することを特徴とす
   る、請求項３に示される式（Ib）の７−Ｏ−（４−アミ
   ノ−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ
   −タロピラノシル）アドリアマイシノンの製造法。
7. 【請求項７】 次の一般式 〔式中、Ｙ′がアセチル基またはベンゾイル基であり、
   Ｙ″はトリフルオロアセチル基であり、Ｘは臭素または
   沃素原子である〕で示される３，４−ジ−Ｏ，Ｎ−保護
   −４−アミノ−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオ
   ロ−Ｌ−タロピラノシル・ハライド。