JP2584486B2 - 新規なアンスラサイクリン誘導体とその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗腫瘍活性をもつ新規なアンスラサイクリン
誘導体及びそれを含む抗腫瘍剤に関する。さらに詳しく
は、本発明は、抗腫瘍活性をもつ新規な化合物として４
−デメトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−２−フル
オロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイシノン又は
−アドリアマイシノン類に関する。本発明は、またこれ
らの新規化合物を有効成分とする抗腫瘍剤にも関する。
さらに本発明は上記の新規なアンスラサイクリン誘導体
の製造法にも関する。

（従来の技術と発明が解決しようとする課題） アンスラサイクリン系抗生物質としては、ダウノマイ
シン（この化合物は米国特許第3,616,242号明細書には
ダウノルビシンの名で記載される）及びアドリアマイシ
ン（この化合物米国特許第3,590,028号明細書にはドキ
ソルビシンの名で記載される）が知られており、これら
の化合物は、実験腫瘍に対して広い抗癌スペクトルを有
し、癌化学療法剤として臨床的にも広く利用されてい
る。ダウノマイシン及びアドリアマイシンは次式 〔式中、R^aは水素原子又は水酸基を表わす〕の化合物で
ある。

しかし、ダウノマイシン（式（ａ）でR^aが水素原子で
ある化合物）及びアドリアマイシン（式（ａ）でR^aがヒ
ドロキシル基である化合物）は各種の腫瘍にかなり強力
な抗癌作用を示すが、必ずしも満足できない。すなわ
ち、ダウノマイシンおよびアドリアマイシンを実験腫瘍
に対して広い抗癌スペクトルを有するのみならず、癌化
学療法剤として担癌患者の臨床治療に広く使用されてい
るが、その反面、しばしば白血球減少、脱毛、心筋障害
等の重篤な副作用を伴うことが知られている。従って、
従来も、より強力な抗癌作用と低い毒性を有する新規な
ダウノマイシン類縁化合物を見い出すために、種々のダ
ウノマイシン類縁化合物を創製する試みが行われてお
り、既にいくつか提案されている〔例えば、F.Arcamon
e,“Topics in Antibiotic Chemistry",2巻，第102〜27
9頁、ELIS HORWOOD LIMITED発行又は米国特許第3,988,3
15号明細書記載のアクラシノマイシンＡ及びB;ドイツ連
邦共和国特許第2,831,579号明細書、米国特許第4,303,7
85号明細書及び特公昭56−47194号公報に記載の４′−
Ｏ−テトラヒドロピラニルアドリアマイシン；米国特許
第4,177,264号明細書に記載のＮ−モノ−ベンジル−又
はＮ−ジ−ベンジル−アドリアマイシン〕。

更に、米国特許第4,427,664号明細書には、７−Ｏ−
（3,4−ジ−Ｏ−アセチル−2,6−ジデオキシ−２−ヨー
ド−α−Ｌ−アンノ−ヘキソピラノシル）ダウノマイシ
ノン（化合物NSC331,962）と、７−Ｏ−（3,4−ジ−Ｏ
−アセチル−2,6−ジデオキシ−２−ヨード−α−Ｌ−
タロ−ヘキソピラノシル）ダウノマイシノン（化合物NS
C327,472）が記載されてある。

本発明者らは、ダウノマイシン又はアドリアマイシン
より秀れた抗腫瘍活性と低い毒性をもつダウノマイシン
誘導体又はアドリアマイシン誘導体を創製することを目
的として研究を進め、その研究の一環としてダウノマイ
シン及びアドリアマイシンの糖部分を化学的修飾した抗
腫瘍活性のダウノマイシン誘導体及びアドリアマイシン
誘導体の若干をすでに合成した。例えば、本発明者ら
は、４′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−ダウノマイシン
又は−アドリアマイシン類（特公昭56−47194号）；及
び３′−デアミノ−３′−モルホリノ−ダウノマイシン
又は−アドリアマイシン類（特開昭57−163393号）を発
表している。

また、他方、本発明者らは、抗腫瘍活性をもつ化合物
として、次の一般式 〔式中、R^aは水素原子又はヒドロキシル基を表わす〕で
示されるアンスラサイクリン誘導体、例えば、７−Ｏ−
（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラ
ノシル）ダウノマイシノン及び７−Ｏ−（2,6−ジデオ
キシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリ
アマイシノンを合成することに成功した（特開昭62−14
5097号；欧州特許願86.117662.6号、米国特許願SN.942,
773号）。

また、本発明者らは、抗腫瘍活性をもつ新規アドリア
マイシン同族体として、次の一般式 〔式中、Ｒ′は基−（CH₂）_mH（但しｍは１〜６の整数
を表わす）又は基−（CH₂）_ｎ−COOH（但しｎは０又は
１〜10の整数を表わす）を表わす〕で示されるアンスラ
サイクリン誘導体を合成することにも成功した（特願昭
61−288993号（特開昭63−141992号）；及び1987年12月
３日出願の米国特許願SN.128,173号）。

しかし、本発明者らは先に合成した上記の式（ｂ）及
び（ｃ）で示されるアンスラサイクリン誘導体は、それ
の合成がやや煩雑であった。そこで、本発明者らは、式
（ｂ）及び（ｃ）の化合物よりも優れた抗腫瘍活性をも
つ新規アンスサイクリン誘導体をより簡単な合成法で創
製するため種々の研究を行なった。

本発明者は、更に、式（ｂ）及び（ｃ）の化合物より
高い抗腫瘍活性を示し且つ合成がより容易な新しいアン
スサイクリン誘導体を創製すべく種々検討した。その結
果、下記の一般式（ｄ） 〔式中、R¹は水素原子又はヒドロキシル基であるか、あ
るいは次式 （但しｎは１〜６の整数を表わす）の基であり、R²はメ
トキシ基又は水素原子である〕で示されるアンスラサイ
クリン誘導体又はその塩を合成することに成功した（本
出願人の出願人に係る特願昭63−15783号、昭和63年１
月28日出願（特開平１−193283号））。

別途、本発明者らは、上記の式（ｂ）の化合物を修飾
して制癌作用がより優れて且つ水溶解度も向上できるよ
うな新規アンスラサイクリン誘導体を創製することを意
図して研究を行なった。その結果、本発明者らは、下記
の一般式（ｅ）で示される新規なアンスラサイクリン誘
導体を合成することに成功した。そして、また一般式
（ｅ）の新規化合物は、これを酸付加塩にすると、酸付
加塩が高い水溶解度を示して注射剤に製剤し易く臨床で
有利に利用できること且つ一般式（ｅ）の化合物自体も
各種の人癌細胞に対して高い制癌効果を示すことを知見
した。

すなわち、先に、本発明者らは一般式 〔式中、R¹は水素原子又はヒドロキシル基であり、R²は
メトキシ基又は水素原子であり、Ａ及びＢは共に水素原
子であるか、あるいはＡ及びＢが一緒になって−CH₂−C
H₂−Ｏ−CH₂−CH₂−の連鎖を形成する〕で示されるアン
スラサイクリン誘導体又はその酸付加塩を提供している
（特願昭63−27443号、昭和63年２月10日出願（特開平
１−203397号））。

しかし、本発明者らが先に合成した上記の式（ｂ）〜
（ｅ）で示されるアンスラサイクリン誘導体の他にも、
優秀な新規アンスラサイクリン誘導体を創製するため別
の研究を行なった。

（課題を解決するための手段） 前記の一般式（ｂ）〜（ｅ）の新規化合物の抗腫瘍活
性は、ダウノマイシンやアドリアマイシンより格段に優
れている（特開昭62−145097号）。しかしながら、それ
らの投与量はダウノマイシンやアドリアマイシンとほぼ
同程度の量を必要とする。その投与量は臨床的に実用的
な量ではあるが、より少ない投与量で強い抗腫瘍活性を
有することが望ましい。そこで、低投与量でも高い抗腫
瘍活性は維持できる新規なアンスラサイクリン誘導体を
創製すべく種々検討した。その結果、下記の一般式
（Ｉ）で示される新規なアンスラサイクリン誘導体化合
物を合成することに成功し、また本発明の新規誘導体が
所望の目的に適うことを見出した。

すなわち、第１の本発明によると、一般式 〔式中、Ｒは水素原子又はヒドロキシル基であるか、あ
るいはＲは次式 （但しｍは１〜６の整数を表わす）の基又は次式 （但しｎは１〜６の整数を表わす）の基である〕で示さ
れるアンスラサイクリン誘導体又はその塩が提供され
る。

一般式（Ｉ）の本発明化合物は、下記の４群（Ａ），
（Ｂ），（Ｃ）及び（Ｄ）の化合物に大別できる。

（Ａ）式 で示される４−デメトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオキ
シ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマ
イシノン。

（Ｂ）式 で示される４−デメトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオキ
シ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリア
マイシノン。

（Ｃ）一般式 〔式中、ｍは１〜６の整数である〕で示される４−デメ
トキシアドリアマイシン誘導体のエステル誘導体。

（Ｄ）一般式 〔式中、ｎは前記の意味をもつ〕で示される４−デメト
キシアドリアマイシン同族体の半エステル誘導体又はそ
の塩。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物の具体的な化合物
例の名称並びに物性は後記の実施例１〜８に記載され
る。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、実験動物腫瘍
に対して顕著な抗腫瘍活性を有し、その抗腫瘍活性がダ
ウノマイシン、アドリアマイシンに比べて顕著に高いこ
とが試験によって確められた。また、低投与量でも高い
抗腫瘍活性を示すことが認められた。また、一般式
（Ｉ）の化合物は抗菌性を高いので、抗菌剤としても有
用である。以下に、一般式（Ｉ）の化合物のその抗腫瘍
活性の試験例を示す。

試験例１ マウス白血球ロイケミアＬ−1210細胞により誘起された
CDF₁マウスの白血病に対する抗腫瘍活性 実験動物腫瘍に対する抗腫瘍効果を評価するために、
CDF₁の腹腔内へマウス白血病ロイケミアＬ−1210の細胞
の１×10⁵個／マウスを移植し、その24時間後より連日
９日間、毎日１回本発明の化合物を腹腔内へ投与し、60
日間観察を行った。対照区（生理食塩水投与）のマウス
の生存日数と比較して算定したマウスの延命率（T/C、
％）を求めた。比較のため、ダウノマイシン及びアドリ
アマイシンも同様に試験した。その結果を第１表に示
す。なお、第１表中で符号「＞」は移植された腫瘍から
治癒されて60日間生存したマウスがあることを示す。

上記の事件例１で比較薬剤として用いたアドリアマイ
シンは、臨床上で実用されている抗癌剤であって、治療
すべき癌の種類に応じて0.4mg/kg〜2mg/kgの範囲の投与
量で人間に投与されている。この実用されているアドリ
アマイシンは、Ｌ−1210細胞を接種されたマウスについ
て投与量2.5mg/kg/日〜5mg/kg/日で投与した場合に、延
命率（T/C、％）が228〜191％である程度の抗腫瘍効果
を示し且つ毒性の発現を伴う（前記の第１表の結果を参
照）。しかし、これに対比して、0.6〜0.15mg/kg/日の
範囲内の適当な低い投与量で投与された本発明化合物は
毒性の発現を示すことが少なく、しかもより顕著に高い
延命率（T/C、％）を示し得ること、特に本発明の実施
例２の化合物が0.15mg/kg/日という極少量の投与量で延
命率（T/C、％）が完全治癒を含む534％以上であるとい
う極めて優れた抗腫瘍効果を示すことは注目すべきこと
である。従って、本発明化合物は臨床治癒上で担癌患者
に多量の投与をしないでも抗腫瘍効果を期待できる利点
がある。

このことから、一般式（Ｉ）の新規アンスラサイクリ
ン化合物は抗腫瘍活性が優れると考えられ、臨床で実用
できる抗腫瘍剤として極めて有用であり且つアドリアマ
イシンと同様に各種の腫瘍の治療に有用であると期待さ
れる。

以上に述べた試験例の実験結果から明らかなように、
本発明により提供される前記の一般式（Ｉ）の化合物
は、Ｌ−1210白血病細胞の如き実験腫瘍を対して優れた
抗腫瘍活性を示す。

従って、一般式（Ｉ）の化合物は悪性腫瘍治療剤とし
て固形癌及び腹水癌等の措置のために使用することがで
きる。

従って、第２の本発明の要旨とするところは、一般式
（Ｉ）で示されるアンスラサイクリン誘導体を有効成分
として含有する抗腫瘍剤にある。

一般式（Ｉ）の本発明化合物を実際に投与する場合に
は、一般式に非経口的に投与することもできるが、本発
明の化合物を、医薬製剤の分野で用いられる通常の製薬
学的に許容できる固体又は液体状の担体と混ぜて散剤、
顆粒剤、錠剤またはシロップあるいは注射剤等の剤型に
製剤して、経口的に投与することもできる。

一般的の投与方法としては、動物の場合、腹腔内注射
剤、皮下注射、静脈又は動脈への血管内注射及び局所投
与等の注射剤として、ヒトの場合は静脈又は動脈への血
管内注射又は局所投与等の注射剤として投与され、その
投薬量は動物試験の結果及び種々の情況を勘案して総投
与量が一定量を越えない範囲で、連続的又は間けつ的に
投与することができる。しかし、その投与量は投与方
法、患者、又は被処理動物の状況例えば年令、体重、性
別、感受性、食餌、投与時間、投与方法、併用する薬
剤、患者又はその病気の程度に応じて適宜に変えて投与
することはもちろんである。本発明化合物の通常の投与
量は、抗腫瘍剤として用いる場合に、アドリアマイシン
と同程度の投与量とすることができ、１日１回当り0.2m
g/kg乃至0.8mg/kgの範囲であることができる。一定の条
件の下における適量と投与回数は、上記の指針を基とし
て専門医の適量決定試験によって決定されなければなら
ない。これらの投与条件は、経口投与においても同様に
考慮される。

また、本発明による一般式（Ｉ）の化合物はグラム陽
性菌に対して抗菌性を示し、グラム陽性菌に由来する疾
病治療剤として上記剤型及び投与量にて投与することが
できる。その他投与回数、剤型等は当業者であればすべ
て上記に述べたと同じような注意をもって決定すること
ができる。

次に、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造につ
いて説明する。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物のうち、式（Ｉ）
におけるＲが水素原子である場合の式（I a）の化合
物、即ち４−エメトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオキシ
−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイ
シノンは、後記の式（II）で示される４−デメトキシダ
ウノマイシノンの７位水酸基を後記の式（III）で示さ
れる糖化合物、すなわち2,6−ジデオキシ−２−フルオ
ロ−α−Ｌ−タロピラノシル・ハライドと反応させて、
その反応生成物がその中に残留するヒドロキシル保護基
を含む場合には、このヒドロキシル保護基を脱離して合
成できる。

従って、第３の本発明によると、次の一般式 で示される４−デメトキシダウノマイシノンを、一般式 〔式中、Ｘは臭素、塩素又は沃素原子であり、Ｙは水素
原子又はヒドロキシル保護基である〕で示される2,6−
ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル・
ハライド又はその保護誘導体と縮合させて次式 〔式中、Ｙは前記の意味をもつ〕の化合物を生成させ、
次いで（I a−１）の化合物中に残留のヒドロキシル保
護基（Ｙ）が在る場合には、このヒドロキシル保護基を
常法で脱離することから成る、次の一般式 で示される４−デメトキシダウノマイシン同族体を製造
法が提供される。

この第３の本発明による方法において、式（II）の４
−デメトキシダイノマイシンと式（III）の2,6−ジデオ
キシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノース誘導体と
の反応は、アグリコンに糖をグリコシド結合で縮合させ
る公知の技術で行い得る。

この第３の本発明の方法に従えば、式（II）の化合物
の式（III）の化合物との縮合反応は非プロトン性の有
機溶媒中で通常行ない得る。使用し得る非プロトン性有
機溶媒には、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメ
チルスルホキシド（DMSO）、ヘキサメチルスルホルトリ
アミド、グライム、テトラヒドロフラン（THF）、ジオ
キサン、ジエチルエーテル及び各種のハロゲン角炭化水
素たとえばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエ
タン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン等があ
る。これらの溶媒は若干の水分を含有してもよいが、予
め脱水しておくことが望ましい。

該縮合反応は、通常、縮合触媒として働く脱ハロゲン
変水素剤、例えばトリエチルアミンの如き第３級アルキ
ルアミン及びジメチルアニリン等の第３級アミン、酸化
銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀、炭酸銀、酸化水
銀、臭化水銀又はシアン化水銀の存在下で行うことが望
ましい。

かかる脱ハロゲン化水素剤の使用量は、一般に、式
（III）の化合物１モルに対して、少なくとも１モル、
好ましく2.5〜4.0モルの量で使用できる。

また、式（III）の化合物の使用量は、式（II）の化
合物１モルに対して、１モル又はこれよりやや過剰量た
とえば1.5モルであるのが望ましい。

反応温度は、特に制限されないが、一般的には、使用
溶媒の凝固点乃至80℃の範囲内であり、室温付近の温度
で反応を実施できる。式（II）の化合物と式（III）の
化合物との縮合反応は、前記のハロゲン化炭化水素の如
き非プロトン性有機溶媒中で無水条件下で縮合触媒、例
えば酸化第２水銀及び臭化第２水銀を使用し、さらに脱
水剤としてのモレキュラーシーブの存在下に行うことが
好ましい。反応液から式（I a−１）の反応生成物は常
法で回収できる。回収された式（I a−１）の反応生成
物はシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで展開溶媒
としてトルエン−酢酸エチル混合物又はその他の溶媒系
を用いて精製できる。

第３の本発明の方法で用いた式（III）の糖化合物の
タロース部分の３位及び４位のヒドロキシル基がヒドロ
キシル保護基（Ｙ）で閉塞されている場合には、生成さ
れた（I a−１）の縮合生成物中にヒドロキシル保護基
（Ｙ）が残留する。従って、ヒドロキシル保護基（Ｙ）
を常法で脱離すると、（I a）の目的化合物が生成され
る。

式（III）の糖化合物中のヒドロキシル保護基（Ｙ）
は、公知のアシル基、例えばアセチル基又はベンゾイル
基であることができる。上記の如きヒドロキシル保護基
は、酸あるいはアルカリによる加水分解反応で脱離でき
る。この酸としてはギ酸、トリフロロ酢酸等の低級脂肪
酸、又は塩酸、硫酸、等の無機酸を使用でき、またアル
カリとしてはNaOH.KOH、Ba（OH）_２等が使用できる。こ
の脱保護反応に用いる溶媒は水、アルコールであること
ができ、またDMF、DMSO、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等の非プロトン性溶媒と水又はアルコールとの混合
溶媒であることができる。通常は水又は含水アルコール
が用いられる。反応温度は０〜100℃、通常は０〜50℃
で行う。

こうして得られる式（I a）の化合物は橙色固体であ
り、クロロホルム−ヘキサンの如き有機溶媒混合物から
の再沈澱又は再結晶によって精製できる。

第３の本発明の方法で用いられる式（III）の糖化合
物のうち、好ましく使用される3,4−ジ−Ｏ−アセチル
−2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラ
ノシル・ブロマイド又はクロライド等は、特開昭62−14
5097号又は特開昭62−145096号公報に記載される方法に
従って調製できる。

更に、第１の本発明による式（Ｉ）の化合物のうち、
式（Ｉ）におけるＲがヒドロキシル基である場合の式
（I b）の化合物、即ち４−デメトキシ−７−Ｏ−（2,6
−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシ
ル）アドリアマイシノンは、第３の本発明の方法で中間
体として得られた式（I a−１）の化合物或いは最終生
成物として得た式（I a）の化合物の14位のメチル基を
ハロメチル基に転化し、次にこのハロメチル基を加水分
解によりヒドロキシメチル基（−CH₂OH）に転化し、そ
の後、その転化生成物に残留するヒドロキシル保護基が
ある場合は、ヒドロキシル保護基を脱離して合成でき
る。但し、上記のハロメチル基の加水分解に当つては、
糖部分のヒドロキシル基は保護しておくことは必ずしも
必要でない。

従って、第４の本発明によると、次式 〔式中、Ｗは臭素、塩素又は沃素原子であり、Ｙは水素
原子又はヒドロキシル保護基である〕で示される４−デ
メトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ
−α−Ｌ−タロピラノシル）−14−ハロダウノマイシノ
ンのハロメチル基（−CH₂−Ｗ）を加水分解し、次式 〔式中Ｙは前記の意味をもつ〕の化合物を生成させ、次
にこの式（I b−１）の化合物中に残留のヒドロキシル
保護基（Ｙ）がある場合には、該化合物からヒドロキシ
ル保護基（Ｙ）を常法で脱離することから成る、一般式 で示される４−デメトキシアドリアマイシン同族体の製
造法が提供される。

第４の本発明の方法において、式（I e）の化合物の1
4位のハロメチル基（−CH₂−Ｗ）の加水分解は、次の手
法で実施できる。すなわち、式（I e）の化合物をギ酸
ナトリウム又はギ酸リチウムと反応させ、次いで、副反
応としてホルミルオキシ基が導入された場合には、アン
モニア水又は重曹水で処理すると、加水分解が達成され
る（特公昭57−36919号又は米国特許第4125607号の実施
例１に示されるアルカモネ法の改変法）。式（I e）の
化合物のギ酸ナトリウム又はギ酸リチウムとの反応に用
いる溶媒としては、水、あるいはジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸アルキ
ルさらにはアセトン等のケトン類が用いられる。反応温
度は０〜50℃が望ましく、反応時間は１〜48時間が望ま
しい。式（I e）の化合物とギ酸ナトリウム又はリチウ
ムとの反応におり、式（I b−１）の化合物が生成され
る。

しかし、他方、式（I e）の化合物をギ酸ナトリウム
又はギ酸チリウムと反応させると、式（I e）の化合物
の一部からは副生成物として次式 の14−Ｏ−ホルミル化合物が生成される場合がある。該
化合物を例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、アセトン等のケトン類、メタノール等のアル
コール類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれ
らより成る混合物溶媒中で重曹水又はアンモニア水を加
えて０℃〜40℃で加水分解すると、式（I b−１）の化
合物を生成できる。こうして得られた式（I b−１）の
化合物が残留するヒドロキシル保護基（Ｙ）を含む場合
には、このヒドロキシル保護基を常法で脱離させ、こう
して式（I b）の目的化合物を生成する。

第４の本発明の方法において出発化合物として用いら
れる式（I e）の化合物のうち、Ｗが臭素である場合の
化合物は後記の方法で調製できる。すなわち、第３の本
発明の方法で得られた最終生成物の式（I a）の化合物
の14位メチル基を臭素で臭素化する方法で調製できる。
しかし、この臭素化に先立ち、式（I a）の化合物をメ
タノール、又はジオキサン、あるいはこれらの混合溶媒
中で０℃〜50℃の温度でオルト蟻酸メチルと反応させて
式（I a）の化合物の13位カルボニル基をジメチルケタ
ール化するのが好ましい。このジメチルケタール化によ
って次式 の化合物が生成される。この式（VII）の化合物を０℃
〜50℃の温度でハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメ
タン、低級アルカノール、例えばメタノール、あるいは
ジオキサン、テトラヒドロフラン中で臭素と反応させる
と、次式 の化合物が生成される。この式（VIII）の化合物を臭化
水素酸で加水分解することによりジメチルケタール基を
脱保護すると、次式 でＹが水素である化合物が生成される。式（VIII）の化
合物のジメチルケタール基はアセトンで処理しても脱保
護されるが、その場合はタロース部分の３位、４位にイ
ソプロピリデン基が導入された（すなわち２個のＹが連
結してイソプロピリデン基である）化合物が生成され
る。

更に、式（I e）の化合物のうち、Ｗが塩素又は沃素
である場合の化合物は、次の方法で調製できる。すなわ
ち、式（VII）の化合物の臭素化の場合に、臭素の代り
に塩素又は沃素を用いて同様の方法で反応、処理する
と、塩素化又は沃素化が行われる。

更に、本発明による一般式（Ｉ）の化合物のうち、基
Ｒが基−Ｏ−CO−（CH₂）_mHである場合の式（I c）のエ
ステル型化合物は、前記の式（I e）の化合物を、後記
の式（IV）の脂肪酸カルボン酸アルカリ金属塩、例えば
ナトリウム塩又はカリウム塩と反応する工程を含む方法
により製造できる。

すなわち、第５の本発明によると、次の一般式 〔式中、Ｗは臭素、塩素又は沃素原子であり、Ｙは水素
原子又はヒドロキシル保護基である〕で示される４−デ
メトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ
−α−Ｌ−タロピラノシル）−14−ハロダウノマイシノ
ン誘導体を次式 Ａ−OOC−（CH₂）_ｍ−Ｈ （IV） 〔式中、Ａはアルカリ金属であり、ｍは１〜６の整数で
ある〕の脂肪族カルボン酸アルカリ金属塩と反応させ、
次式 〔式中、Ｙ及びｍは前記の意味をもつ〕の化合物を生成
させ、次にこの式（I c−１）の化合物中に残留のヒド
ロキシル保護基（Ｙ）が在る場合に、該化合物からこの
ヒドロキシル保護基（Ｙ）を常法で脱離することから成
る、次式 〔式中、ｍは１〜６の整数である〕で示されるアドリア
マイシン同族体のエステル誘導体の製造法が提供され
る。

上記の式（IX）でＹが水素原子である４−デメトキシ
−７−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ
−タロピラノシル）−14−ブロモダウノマイシノンは、
これを、２価のヒドロキシル保護基として知られるアル
キリデン基、アラルキリデン基、シクロアルキリデン基
又はテトラヒドロピラニルデン基を導入するヒドロキシ
ル基保護試薬、例えば2,2−ジメトキシプロパン、ベン
ズアルデヒド、シクロヘキサノンジメチルケタール又は
4,4−ジメトキシテトラヒドロピランと公知のヒドロキ
シル保護技術に従って反応させると、そのタロース部分
の３位、４位ヒドロキシル基が前記の２価のヒドロキシ
ル保護基（Ｙ）で保護されて、一般式（IX）の化合物を
与える。しかし、一旦、前記の４−デメトキシ−７−Ｏ
−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピ
ラノシル）−14−ブロモダウノマイシノンが収得できれ
ば、これは、そのタロース部分のヒドロキシル基を保護
しなくとも、式（IV）のカルボン酸アルカリ金属塩との
反応に直接に使用できる。

第５の本発明の方法において、式（IV）の脂肪族カル
ボン酸の例として、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸
があり、またこれらの酸のアルカリ金属塩はナトリウム
塩、カリウム塩又はリチウム塩であるのが好ましい。

第５の本発明の方法において、式（I e）の化合物と
式（IV）の化合物から縮合反応で式（I c−１）の化合
物を製造するには、０〜100℃、通常は室温付近の温度
で、５〜30時間、通常は15時間程度で反応を行う。反応
に用いる溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、メタ
ノール、エタノール、DMF、DMSO又はそれらと水との混
合溶媒、等が用いられる。

こうして得られた式（I c−１）の化合物が残留する
ヒドロキシル保護基（Ｙ）を含む場合には、このヒドロ
キシル保護基を常法で脱離させ、こうして式（I c）の
目的化合物を生成する。

更に、本発明による一般式（Ｉ）の化合物のうち、基
Ｒが基−Ｏ−CO−（CH₂）_ｎ−COOHである場合の式（I
d）の半エステル型化合物は、前記の式（I e）の化合物
を、後記の式（Ｖ）の脂肪族ジカルボン酸のモノアルカ
リ金属塩、例えばモノナトリウム塩又はモノカリウム塩
と反応する工程を含む方法により製造できる。

すなわち、第６の本発明によると、次式 〔式中、Ｗは臭素、塩素又は沃素原子であり、Ｙは水素
原子又はヒドロキシル保護基である〕で示される４−デ
メトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ
−α−Ｌ−タロピラノシル）−14−ハロダウノマイシノ
ン誘導体を次式 Ａ−OOC−（CH₂）_ｎ−COOH （Ｖ） 〔式中、Ａはアルカリ金属であり、ｎは１〜６の整数で
ある〕の脂肪酸ジカルボン酸のモノアルカリ金属塩と反
応させ、次式 〔式中、Ｙ及びｎは前記の意味をもつ〕の化合物を生成
させ、次にこの式（I d−１）の化合物から、残留のヒ
ドロキシル保護基（Ｙ）が在る場合に、このヒドロキシ
ル保護基（Ｙ）を常法で脱離することから成る、次式 〔式中、ｎは１〜６の整数である〕で示される４−デメ
トキシアドリアマイシン同族体の半エステル誘導体の製
造法が提供される。

第６の本発明の方法において、式（Ｖ）の脂肪族ジカ
ルボン酸の例としては、コハク酸、グルタル酸、アジピ
ン酸、ピメリン酸及びスベリン酸があり、またこれらの
酸のモノアルカリ金属塩はモノナトリウム塩、モノカリ
ウム塩又はモノリチウム塩であるのが好ましい。

式（I e）の化合物と式（Ｖ）の化合物から縮合反応
で式（I d−１）の化合物を製造するには、０〜100℃、
通常は室温付近の温度で、５〜30時間、通常は15時間程
度で、反応を行う。反応に用いる溶媒は、アセトン、テ
トラヒドロフラン、メタノール、エタノールDMF、DMS
O、あるいはそれらと水との混合溶媒、等が用いられ
る。

式（Ｖ）で示されるジカルボン酸化合物としては、２
個のカルボキシル基のうちの正確に１個のカルボキシル
基が金属カチオンと塩を形成しているモノ金属塩を用
い、これを式（I e）の化合物と反応させることが重要
である。

こうして得られた式（I d−１）の化合物が残留する
ヒドロキシル保護基（Ｙ）を含む場合には、このヒドロ
キシル保護基を常法で脱離させ、こうして式（I d）の
目的化合物を生成する。

本発明による式（I d）の半エステル型化合物のうち
の或る化合物は、本発明による式（I a）又は式（I b）
又は式（I c）の化合物に比べて水に対する溶解度が高
いので、注射剤に製剤化するのが容易である。

式（Ｉ）の本発明の化合物の若干例がpH7.4のリン酸
緩衝液〔0.05Mリン酸二水素カリウム（KH₂PO₄）を含む
リン酸二水素カリウム−水酸化ナトリウム緩衝液〕にと
ける溶解度（室温で測定）は第２表に示すとおりであ
る。

なお、本発明による式（I d）の化合物におけるカル
ボン酸基は、金属、例えばナトリウム、カリウム、カル
シウム又はマウネシウムとの塩にすることもできる。

〔実施例〕

次に本発明を、本発明の化合物の製造を例示する実施
例１〜８と、原料化合物の調製を示す参考例１について
具体的に説明する。

なお、実施例中に示される式中でA_Cはアセチル基を示
す。

実施例１ （イ） ４−デメトキシ−７−Ｏ−（3,4−ジ−Ｏ−ア
セチル−2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タ
ロピラノシル）ダウノマイシノンの製造 ４−デメトキシダウノマイシノン217mg、酸化第２水
銀（黄色）939mg、臭化第２水銀367mg、粉末状モレキュ
ラーシーブ3Aの2.1gを無水ジクロロメタン43mlにけん濁
させた液に、3,4−ジ−Ｏ−アセチル−2,6−ジデオキシ
−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル・ブロマイド
（特開昭62−145097号公報;T.Tsuchiya,Y.Takagi,K−D.
Ok,S.Umezwa,T.Takeuchi,N.Wako and H.Umezawa,「The
Journal of Antibiotics」39巻,731−733頁（1986）に
示される合成中間体化合物）256mgの無水ジクロロメタ
ン溶液（5ml）を加えた。この混合物を室温、暗所で18
時間撹拌して縮合反応を行わせた。

反応液を濾過し、濾液をクロロホルムで希釈し、得ら
れた溶液を30％ヨウ化カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥したのち減圧濃縮した。

得られた残渣を90mlのシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開系；クロロホルム−酢酸エチル,8:1）で分
離精製した。表題化合物が赤橙色固体として245mg（69
％）得られた。再沈澱はクロロホルム−ヘキサンより行
なった。

▲〔α〕²³ _D▼＋144゜（c0.11,クロロホルム）¹ H−NMRスペクトル（重クロロホルム）： δ 5.64（1H,dd,H−１′） 4.61（1H,dm,H−２′） 2.42（3H,s,Ac） 2.18および2.04（それぞれ3H,s,OAc） （ロ） ４−デメトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオキシ
−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイ
シノンの製造 前項（イ）で得られた７−Ｏ−（3,4−ジ−Ｏ−アセ
チル−2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロ
ピラノシル）−４−デメトキシダウノマイシノン153mg
に0.2規定水酸化ナトリウム水溶液12mlを加えて溶解
し、その溶液を０℃で１時間撹拌して加水分解を行なっ
た（脱アセチル化）。

反応液に１規定塩酸2.7mlを加えたのち、塩化ナトリ
ウム2.2gを加えクロロホルムで抽出した。抽出液を20％
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥したのち減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−ヘキ
サンより再沈澱すると、表題化合物が橙色固体として10
9mg（83％）得られた。

▲〔α〕²⁴ _D▼＋128゜（c0.1,クロロホルム−メタノー
ル,1:1）¹ H−NMRスペクトル（重クロロホルム）： δ 5.60（1H,broad d,H−１′） 4.64（1H,broad d,H−２′） 2.42（3H,s,Ac）¹⁹ F−NMRスペクトル（重クロロホルム,CFCl₃内部標
準）： δ−201.1（dddd） Ｊ_F,H−１′9.5, Ｊ_F,H−２′49, Ｊ_F,H−３′33, Ｊ_{F,OH−４′}8.5Hz 参考例１ 14−ブロモ−４−デメトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオ
キシ−２−フルオロ−3,4−Ｏ−イソプロピリデン−α
−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイノシンの製造 実施例１で得られた４−デメトキシ−７−Ｏ−（2,6
−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシ
ル）ダウノマイノシン50mgおよびオルトギ酸メチル0.1m
lを無水メタノール1.2ml、無水ジオキサン1.8mlの混液
に加えたのち、得られた混合液を０℃に冷却し、これ
に、臭素24mgを無水ジクロロメタン0.23mlに溶解した溶
液を加えた。得られた混合物を同温度で30分間撹拌した
のち室温で１時間撹拌した。これによって、13位のカル
ボニル基のジメチルケタール基による保護および14位の
メチル基の臭素化が行なわれた。

反応液にイソプロピルエーテル3mlとヘキサン38mlを
加えると、14−ブロモ−４−デメトキシ−（2,6−ジデ
オキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウ
ノマイシノン・13−ジメチルケタールから成る固体が析
出するから、この固体を遠心分離により採取し、イソプ
ロピルエーテルで２回洗浄した。この固体をアセトン8m
lに溶解し、室温で１時間30分放置して反応を行わせ
た。これにより、13位のジメチルケタール基の脱離が起
こり13位の遊離のカルボニル基が復元すると共に、アセ
トンも反応に関与する結果、３′位および４′位の水酸
基にイソプロピリデン基が導入された。反応液を減圧濃
縮、減圧乾燥すると、表題化合物を橙色固体として56mg
（91％）得た。

実施例２ ４−デメトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン
の製造 参考例１で得られた14−ブロモ−４−デメトキシ−７
−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−3,4−Ｏ−イ
ソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイ
シノン41mgをアセトン6mlに溶解した。得られた溶液に
ギ酸ナトリウム99mgの水溶液（1.5ml）を加え、室温で1
9時間激しく撹拌して反応を行なった。反応液を少量ま
で濃縮したのち、水を加え、氷冷した。析出した固体は
４−デメトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−3,4−Ｏ
−イソプロピリデン−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラ
ノシル）アドリアマイノシンを含有した。この固体を遠
心分離により採取した水洗、乾燥した。

得られた固体をクロロホルム−メタノール（1:1）の
混液3.8mlに溶解し、その溶液に０℃にて１規定アンモ
ニア水0.5mlを加え、同温度で30分間撹拌して反応を行
なった。この反応により先のギ酸ナトリウム処理により
部分的に導入された14−Ｏ−ホルミル基を含む中間体化
合物から14−Ｏ−ホルミル基が除去された。反応液に水
を加えたのち、クロロホルムで抽出した。抽出液を20％
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮すると、４−デメトキシ−７−Ｏ−
（2,6−ジデオキシ−3,4−Ｏ−イソプロピリデン−２−
フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノ
ンより成る橙色固体37mgを得た。

この固体を80％酢酸水溶液4mlに溶解させ、80℃で15
分間加水分解反応させると、３′,4′−Ｏ−イソプロピ
リデン基が脱除された。

その反応液に水15ml、塩化ナトリウム300mgを加えた
のち、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および20％塩化ナトリウム水溶液で順
次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣を8mlのシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開系；クロロホルム−メタノール、15:1）で精製し
た。表題化合物を橙色固体として23.4mg（68％）得た。
再沈澱はクロロホルム−メタノール−ヘキサンより行な
った。

▲〔α〕²² _D▼＋155゜（c0.1,クロロホルム−メタノー
ル,1:1）¹ H−NMRスペクトル（重クロロホルム）： δ 5.62（1H,broad d,H−１′） 4.62（1H,dm,H−２′） 4.76（2H,d,−ＣH₂ OH）¹⁹ F−NMRスペクトル（重クロロホルム,CFCl₃内部標
準）： δ−200.9（dddd） Ｊ_F,H−１′10, Ｊ_F,H−２′49, Ｊ_F,H−３′33, Ｊ_{F,OH−４′}8Hz 実施例３ ４−デメトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン
14−Ｏ−バレレイトの製造 参考例１で得られた14−ブロモ−４−デメトキシ−７
−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−3,4−Ｏ−イ
ソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイ
ノシン〔式（II′）の化合物〕82mgをアセトン10mlに溶
解した。その溶液へ吉草酸ナトリウム290mgの水溶液
（3.2ml）を加え、室温で18時間激しく撹拌して縮合反
応を行なった。反応液からアセトンを減圧留去したの
ち、クロロホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄したの
ち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を
20mlのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系；
クロロホルム−メタノール、20:1）で分離精製すると、
４−デメトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−3,4−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピ
ラノシル）アドリアマイシノン14−Ｏ−バレレイトを橙
色固体として51mg得た。

この固体を80％酢酸水溶液3mlに溶解し、80℃にて15
分間加水分解反応させ、３′,4′−Ｏ−イソプロピリデ
ン基を脱除した。生成された表題化合物を含む反応液を
水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を水で１
回洗浄したのち、少量まで減圧濃縮し、ヘキサンを加え
た。析出した沈殿を10mlのシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開系；クロロホルム−メタノール、10:1）
で精製すると、表題化合物を橙色固体として41mg（51
％）得た。

▲〔α〕²⁴ _D▼＋141゜（c0.1,クロロホルム−メタノー
ル,1:1） 実施例４ ４−デメトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン
14−Ｏ−ヘミサクシネイトの製造 参考例１で得られた式（II′）の化合物の100mgとコ
ハク酸モノナトリウムの390mgを出発物質として用い
て、実施例３と同様の縮合反応と後処理操作を行なう
と、ヘミエステル体である４−デメトキシ−７−Ｏ−
（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−3,4−Ｏ−イソプロ
ピリデン−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノ
ン14−Ｏ−ヘミサクシネイトを79mg得た。

ついで実施例３と同様に80％酢酸水溶液で処理して加
水分解により前記化合物からイソプロピリデン基の脱除
を行なった。表題化合物を橙色固体として59mg（59％）
得た。

▲〔α〕²⁴ _D▼＋104゜（c0.05,クロロホルム−メタノー
ル,1:1） 実施例５ ４−デメトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン
14−Ｏ−ヘミグルタレイトの製造 参考例１で得られた式（II′）の化合物113mgとグル
タル酸モノナトリウムの490mgとを出発物質として用い
て、実施例３と同様の縮合反応と後処理操作を行なう
と、対応のヘミエステル体として14−Ｏ−ヘミグルタレ
イトを82mg得た。次いで実施例３と同様に80％酢酸水溶
液で処理して加水分解により該化合物からイソプロピリ
デン基の脱除を行なった。表題化合物を橙色固体として
64mg（56％）得た。

▲〔α〕²⁴ _D▼＋118゜（c0.05,クロロホルム−メタノー
ル,1:1） 表題の14−Ｏ−ヘミグルタレイト化合物はpH7.4のリ
ン酸緩衝液〔0.05M KH₂PO₄−NaOH〕に可溶性である。

実施例６ ４−デメトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン
14−Ｏ−ヘミアジペイトの製造 参考例１で得られた式（II′）の化合物の53mgとアジ
ピン酸モノナトリウムの250mgとを出発物質として用い
て、実施例３と同様の縮合反応と後処理操作を行なう
と、対応のヘミエステル体として14−Ｏ−ヘミアジペイ
トを45mg得た。ついで実施例３と同様に80％酢酸水溶液
で処理して加水分解により該化合物からイソプロピリデ
ン基の脱除を行なった。表題化合物を橙色固体として34
mg（62％）得た。

▲〔α〕²⁴ _D▼＋115゜（c0.1,クロロホルム−メタノー
ル,1:1）¹ H−NMRスペクトル（重クロロホルム−重メタノール、
1:1） δ 5.53（1H,dd,H−１′） 4.58（1H,dm,H−２′） 5.33及び5.16（それぞれ1H,d,H−14a,b） 2.51及び2.35（それぞれ2H,t,ヘミアジペイト基のα位
およびδ位CH₂） 1.78−1.69（4H,m,ヘミアジペイト基のβ位およびγ位C
H₂）¹⁹ F−NMRスペクトル（重クロロホルム，−重メタノール
（1:1）,CFCl₃内部標準） δ−201.4（ddd） Ｊ_F,H−１′10, Ｊ_F,H−２′49.5, Ｊ_F,H−３′33.5Hz 実施例７ ４−デメトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン
14−Ｏ−ヘミピメレイトの製造 参考例１で得られた式（II′）の化合物の62mgとピメ
リン酸モノナトリウムの250mgとを出発物質として用い
て、実施例３と同様の縮合反応と後処理操作を行なう
と、対応のヘミエステル体として14−Ｏ−ヘミピメレイ
トを49mg得た。ついで実施例３と同様に80％酢酸水溶液
で処理して加水分解により該化合物からイソプロピリデ
ン基の脱除を行なった。表題化合物を橙色固体として31
mg（47％）得た。

▲〔α〕²³ _D▼＋119゜（c0.1,クロロホルム−メタノー
ル,1:1）¹ H−NMRスペクトル（重クロロホルム−重メタノール、
1:1） δ 5.54（1H,broad d,H−１′） 4.58（1H,dm,H−２′） 5.32及び5.16（それぞれ1H,d,H−14a,b） 2.49及び2.33（それぞれ2H,t,ヘミピメレイト基のα位
およびε位CH₂） 1.79−1.61（4H,m,ヘミピメレイト基のβ位およびδ位C
H₂） 1.45 （2H,m,ヘミピメレイト基のγ位CH₂）¹⁹ F−NMRスペクトル（重クロロホルム−重メタノール
（1:1）,CDCl₃内部標準） δ−201.3（ddd） Ｊ_F,H−１′10, Ｊ_F,H−２′49.5, Ｊ_F,H−３′34, 本実施例の表題化合物、14−Ｏ−ヘミピメレイトは実
施例６の表題14−Ｏ−ヘミアジペイトとは異なり、pH7.
4のリン酸緩衝液〔0.05M KH₂PO₄−NaOH〕に難溶性であ
る。

実施例８ ４−デメトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン
14−Ｏ−ヘミスベレイトの製造 参考例１で得られた式（II′）の化合物の83mgとスベ
リン酸モノナトリウムの460mgとを出発物質として用い
て、実施例３と同様の縮合反応と後処理操作を行なう
と、対応のヘミエステル体として14−Ｏ−ヘミスベレイ
トを61mg（64％）得た。ついで実施例３と同様に80％酢
酸水溶液で処理して加水分解により該化合物からイソプ
ロピリデン基の脱除を行なった。表題化合物を橙色固体
として47mg（52％）得た。

▲〔α〕²⁴ _D▼＋107゜（c0.1,クロロホルム−メタノー
ル,1:1） 表題の14−Ｏ−ヘミスベレイトは実施例７に示された
pH7.4のリン酸緩衝液には難溶性である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高木 泰 神奈川県横浜市戸塚区川上町412番地１ シーアイマンション東戸塚512号 (56)参考文献 特開 昭62−145097（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式 〔式中、Ｒは水素原子又はヒドロキシル基であるか、あ
   るいはＲは次式 （但しｍは１〜６の整数を表わす）の基又は次式 （但しｎは１〜６の整数を表わす）の基である〕で示さ
   れるアンスラサイクリン誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】一般式 で示される４−デメトキシダウノマイシン同族体である
   請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】一般式 で示される４−デメトキシアドリアマイシン同族体であ
   る請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】一般式 〔式中、ｍは１〜６の整数である〕で示される４−デメ
   トキシアドリアマイシン同族体のエステルである請求項
   １記載の化合物。
5. 【請求項５】一般式 〔式中、ｎは１〜６の整数である〕で示される４−デメ
   トキシアドリアマイシン同族体の半エステル誘導体であ
   る請求項１に記載の化合物又はその塩。
6. 【請求項６】一般式 で示される４−デメトキシダウノマイシンを、一般式 〔式中、Ｘは臭素、塩素又は沃素原子であり、Ｙは水素
   原子又はヒドロキシル保護基である〕で示される2,6−
   ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル・
   ハライド又はその保護誘導体と縮合させて次式 〔式中、Ｙは前記の意味をもつ〕の化合物を生成させ、
   次いで式（I a−１）の化合物中に残留のヒドロキシル
   保護基（Ｙ）が在る場合には、このヒドロキシル保護基
   を常法で脱離することから成る、次の一般式 で示される４−デメトキシダウノマイシン同族体の製造
   法。
7. 【請求項７】次の一般式 〔式中、Ｗは臭素、塩素又は沃素原子であり、Ｙは水素
   原子又はヒドロキシル保護基である〕で示される４−デ
   メトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ
   −α−Ｌ−タロピラノシル）−14−ハロダウノマイシノ
   ン誘導体のハロメチル基（−CH₂−Ｗ）を加水分解し、
   次式 〔式中Ｙは前記の意味をもつ〕の化合物を生成させ、次
   にこの式（I b−１）の化合物中に残留のヒドロキシル
   保護基（Ｙ）がある場合には、該化合物からヒドロキシ
   ル保護基（Ｙ）を常法で脱離することから成る、一般式 で示される４−デメトキシアドリアマイシン同族体の製
   造法。
8. 【請求項８】次の一般式 〔式中、Ｗは臭素、塩素又は沃素原子であり、Ｙは水素
   原子又はヒドロキシル保護基である〕で示される４−デ
   メトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ
   −α−Ｌ−タロピラノシル）−14−ハロダウノマイシノ
   ン誘導体を次式 Ａ−OOC−（CH₂）_ｍ−Ｈ （IV） 〔式中、Ａはアルカリ金属であり、ｍは１〜６の整数で
   ある〕の脂肪族カルボン酸のアルカリ金属塩と反応さ
   せ、次式 〔式中、Ｙ及びｍは前記の意味をもつ〕の化合物を生成
   させ、次にこの式（I c−１）の化合物中に残留のヒド
   ロキシル保護基（Ｙ）が在る場合には、該化合物からヒ
   ドロキシル保護基（Ｙ）を常法で脱離することから成
   る、一般式 〔式中、ｍは１〜６の整数である〕で示される４−デメ
   トキシアドリアマイシン同族体のエステル誘導体の製造
   法。
9. 【請求項９】次式 〔式中、Ｗは臭素、塩素又は沃素原子であり、Ｙは水素
   原子又はヒドロキシル保護基である〕で示される４−デ
   メトキシ−７−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ
   −α−Ｌ−タピラノシル）−14−ハロダウノマイシノン
   誘導体を次式 Ａ−OOC−（CH₂）_ｎ−COOH （Ｖ） 〔式中、Ａはアルカリ金属であり、ｎは１〜６の整数で
   ある〕脂肪族ジカルボン酸のモノアルカリ金属塩と反応
   させ、次式 〔式中、Ｙ及びｎは前記の意味をもつ〕の化合物を生成
   させ、次にこの式（I d−１）の化合物から、残留のヒ
   ドロキシル保護基（Ｙ）が在る場合に、このヒドロキシ
   ル保護基（Ｙ）を常法で脱離することから成る、次式 〔式中、ｎは１〜６の整数である〕で示される４−デメ
   トキシアドリアマイシン同族体の半エステル誘導体の製
   造法。
10. 【請求項１０】一般式 〔式中、Ｒは水素原子又はヒドロキシル基であるか、あ
    るいはＲは次式 （但しｍは１〜６の整数を表わす）の基又は次式 （但しｎは１〜６の整数を表わす）の基である〕で示さ
    れるアンスラサイクリン誘導体又はその塩を有効成分と
    して含有することを特徴とする抗腫瘍剤。