CN1037904A - 3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基蒽环化合物 - Google Patents

3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基蒽环化合物 Download PDF

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Abstract

通式I的蒽环糖甙化合物和其适于药用的盐为抗肿瘤药物。通式结构及其基团定义详见说明书。

Description

本发明涉及抗肿瘤的蒽环糖甙，它们的制备及含它们的组合物和它们的用途。
道诺红霉素（道诺霉素），4′-脱甲氧道诺红霉素和它们的侧链羟基化衍生物是已知的抗肿瘤糖甙，它们的制备和用途在先有文献中有详细介绍。道诺红霉素酮和4-脱甲氧道诺霉素酮是用作起始物的糖苷配基，它们也是已知的。
本发明提供了一类新的通式Ⅰ的蒽环糖甙，其中R1是氢或羟基，R2
是氢或甲氧基，NH2
Figure 891007393_IMG11
指NH2取代可位于平面或轴向，以及它们适于药用的盐，优选的盐是盐酸盐。具体的新蒽环糖甙有：
Ⅰa：4-脱甲氧3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基道诺红霉素
Ⅰb：3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基道诺红霉素
Ⅰc：4-脱甲氧-3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基阿霉素
Ⅰd：3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基阿霉素
Ⅰe：4-脱甲氧-3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-表-氨基道诺红霉素
Ⅰf：3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-表-氨基道诺红霉素
Ⅰg：4-脱甲氧-3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-表-氨基阿霉素
Ⅰh：3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-表-氨基阿霉素
上述化合物及它们适于药用的盐可通过下面的方法制备：
（ⅰ）.将道诺霉素酮或4-脱甲氧道诺霉素酮与式Ⅲe或Ⅲf化合物缩合
得到式Ⅳe或式Ⅳf的N-三氟乙酰基糖甙，然后除去其N-三氟乙酰基，
得到R1是氢，R2如上定义的式Ⅰ的蒽环糖甙：
（ⅱ）根据需要，可将所述式Ⅰ的蒽环糖甙转变成其适于药用的盐。
（ⅲ）根据需要，溴化所述式Ⅰ的蒽环糖甙或其药用盐，然后水解得到的14-溴代衍生物，便得到相应的R1是羟基的式Ⅰ的蒽环糖甙。
（ⅳ）根据需要，可将所述R1是羟基的式Ⅰ糖甙转变成其适于药用的盐。
通式Ⅲ的新氨基糖可用如下方法制备：
（a）将式Ⅴ甲基-2，3，6-三脱氧-α-l-甘油基-己吡喃糖甙4-酮糖与羟
Figure 891007393_IMG14
胺或其酸加成盐反应得到式Ⅶ表示的肟的顺式和反式混合物;
Figure 891007393_IMG15
（b）溴化该混合物，用三氟乙酰基保护所形成的氨基，然后分离得到由通式Ⅷe和Ⅷf表示的4-N-三氟乙酰化的差向异构体;
Figure 891007393_IMG16
（c）将每个差向异构体转变成由式Ⅸe或Ⅸf表示的1-羟基衍生物;
（d）将每个1-羟基衍生物转变成由Ⅲe和Ⅲf表示的相应的1-氯衍生物;
Figure 891007393_IMG18
通式Ⅲ的氨基糖的制备见反应路线1。
Figure 891007393_IMG19
在步骤（a）中，甲基-2，3，6-三脱氧-α-l-甘油基-己吡喃糖甙-4-酮糖（v）（见：F.S.Brimacobe等人：《化学会志》，Perkin    Ⅰ，1980，273）可在三乙胺（TEA）中与盐酸羟胺反应生成式Ⅶ表示的顺式和反式肟。
步骤（b）中的还原是在无水甲醇中，阮内镍存在下，于10个大气压氢化3小时完成的。氢化得到的混合物与三氟乙酸酐反应得到为N-三氟乙酰化衍生物的混合物，接着将在硅胶柱上层析分离，分别得到相应的三氟乙酰胺基衍生物Ⅷe和Ⅷf。洗脱剂为二氯甲烷-丙酮（95∶5v/v）。
步骤（c）是为了将每一差向异构体转变成相应的1-羟基衍生物，具体方法是将每一差向异构体Ⅷe或Ⅷf与乙酸加热。加热是在100℃与20%乙酸加热1小时。步骤（d）也可以通过用三氟乙酸酐和Hcl处理步骤（c）的产物来完成。即1-羟基差向异构体首先在0℃用三氟乙酸酐过夜处理，随后溶于乙醚中，再与Hcl气反应过夜，得到2，3，4，6-四脱氧-3-三氟乙酰胺基-L-苏-己吡喃糖氯化物（Ⅲe）和2，3，4，6-四脱氧-3-三氟乙酰胺基-L-赤-己吡喃糖氯化物（Ⅲf）。
式Ⅰ的道诺红霉素和阿霉素的制备见下面的反应路线Ⅱ：
路线Ⅱ
R2＝H（4-脱甲氧道诺红霉素）
R2＝OCH3（道诺红霉素）
(0.2N NaOH)/() Ⅰa，b;Ⅰe，f→Ⅰc，d;Ⅰg，h
在路线Ⅱ中，4-脱甲氧道诺红霉素（R2＝H）或道诺红霉素（R2＝OCH3）在三氟甲磺酸银存在下与式Ⅲe或Ⅲf缩合生成N-三氟乙酰葡萄糖甙Ⅳe或Ⅳf，然后在弱碱条件下水解Ⅳe或Ⅳf以除去氨基保护基得到式Ⅰa，b或式Ⅰe，f，化合物。
进行缩合的条件见US-A-4112074。化合物Ⅰa，b和Ⅰe，f可通过首先在其14-位溴化，然后用甲酸钠水溶液将14位溴化衍生物水解，分别转变成Ⅰc，d和Ⅰg，h（R1＝OH）。溴化和水解条件见US-A-4122076和GB-A-1217133。
根据本方法的优选实施例，将4-脱甲氧道诺红霉素溶于干燥的二氯甲烷中，然后在分子筛存在下，于室温与1-氯-2，3，4，6-四脱氧-4-（N-三氟乙酰胺基）-L-苏-己吡喃糖甙（Ⅲe）和三氟甲磺酸银反应1小时，得到N-保护的糖甙Ⅳe（R2＝H，X＝H，Y＝NHCOCF3），然后将Ⅳe溶于丙酮，再于0。C，用0.2N氢氧化钠水溶液进行弱碱性水解1小时，得到呈游离碱形式的式Ⅰa化合物，式Ⅰa再用氯化氢甲醇溶液处理，分离得到式Ⅰa的盐酸盐。
根据需要，Ⅰa与溴在氯仿中反应得到其14位溴代衍生物，然后在室温，氮气保护下，用甲酸钠水溶液水解该衍生物48小时，从而得到呈游离碱形式的式Ⅰo化合物，接着式Ⅰo用氯化氢无水甲醇溶液处理，分离可得其盐酸盐。
化合物Ⅰe和Ⅰg可从1-氯-2，3，4，6-四脱氧-4-（N-三氟乙酰胺基）-L-赤-己吡喃糖甙（Ⅲf）起始来制备。化合物Ⅰb，Ⅰd，Ⅰf和Ⅰh可从道诺红霉素起始来制备。
本发明也提供了药物组合物，它含有式Ⅰ的蒽环糖甙或其适于药用的盐作有效成分及适于制剂的载体和稀释剂。治疗有效量的本发明化合物与惰性载体结合。可使用常规载体并按普通方法配成组合物。
本发明化合物在治疗人畜疾病的方法中是有用的，具体讲，通过给患者使用治疗有效量的本发明化合物时，它们为有效的抗肿瘤药物。
下面实施例用来说明本发明。
实施例1
甲基-2，3，4，6-四脱氧-4-三氟乙酰胺基-α-L-苏-己吡喃糖甙（Ⅷe）和甲基-2，3，4，6-四脱氧-4-三氟乙酰胺基-α-L-赤-己吡喃糖甙（Ⅷf）的制备。
将1g甲基-2，3，6-三脱氧-α-L-甘油基-己吡喃糖甙-4-酮糖（V）（6.94mmol）加到2.4g盐酸羟胺的50ml甲醇和4.8ml三乙胺的溶液中。该混合物在室温搅拌1小时，然后用150ml二氯甲烷和100ml水稀释。
蒸发有机相，然后用水洗，再真空浓缩得到浆状的顺式和反式肟Ⅶ混合物。
该浆状混合物溶于干燥的甲醇中，然后在阮内镍存在下，于10个大气压下氢化3小时。
滤液减压浓缩，残余物用6ml三氟乙酸酐的50ml二氯甲烷处理，然后在硅胶柱上色谱分离，洗脱剂为二氯甲烷和5%丙酮，结果得到0.63g（产率42%）化合物Ⅷe和0.57g（产率38%）化合物Ⅷf。这些化合物结构根据PMR研究（200MHZ，CDCL3.0）来确定的。
化合物Ⅷe的PMR谱：
1.18（d，J＝6.5Hz，3H，CH3-5）;1.7-1.9（m，4H，CH2-2，CH2-3）3.42（s，OCH3）;4.05（m，1H，H-4）;4.35（dq，J＝1.0，6.5Hz，1H，H-5）;5.08（m，1H，H-1）;6.65（bd，J＝9.0Hz，1H，NH-CO）
化合物Ⅷf的PMR谱：
1.20（d，J＝6.0Hz，3H，CH3-5）;1.5-2.0（m，4H，CH2-2，CH2-3）3.38（s，OCH3）;4.07（m，2H，H-4，H-5）;4.89（m，1H，H-1）;7.26（bd，J＝8.0Hz，1H，NH-CO）
实施例2
2，3，4，6-四脱氧-3-三氟乙酰胺基-L-苏-己吡喃糖氯化物（Ⅲe）的制备
将按实施例1所述制备的0.46g（2mmol）化合物Ⅷe溶于40ml乙酸和160ml水的溶液在100。C加热1小时。
减压浓缩反应混合物，得到浆状的2，3，4，6-四脱氧-4-三氟乙酰胺基-L-苏-己糖（Ⅸe），然后将其溶于二氯甲烷，再于0℃用4ml三氟乙酸酐处理。
反应混合物放置于0℃过夜，然后减压浓缩该反应混合物，将残余物溶于20ml无水乙醚，然后于0℃用氯化氢饱和。
过夜静置该反应混合物后，真空浓缩反应混合物得到适用于偶联反应且不必进一步纯化的标题化合物。
实施例3
2，3，4，6-四脱氧-4-三氟乙酰胺基-L-赤-己吡喃糖氯化物（Ⅲf）的制备
由按实施例1所述制备的甲基-2，3，4，6-四脱氧-4-三氟乙酰胺基-α-L-赤-己吡喃糖甙（Ⅷf）做起始物，接着按实施例2所述步骤制备标题化合物。
实施例4
4-脱氧-3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基-道诺红霉素（Ⅰa）的制备
在分子筛（4A）存在下，用三氟甲磺酸银（0.38g，溶于10ml乙醚中）做催化剂，将溶于70ml于二氯甲烷的4-脱甲氧道诺红霉素（0.48g，1mmol）与2，3，4，6-四脱氧-3-三氟乙酰胺基-L-赤-己吡喃糖氯化物（Ⅲe）（0.37g，1.5mmol）进行缩合。
30分钟后，于室温剧烈搅拌下，用饱和碳酸氢钠水溶液处理该反应物，分离出有机相，然后减压浓缩，再通过层析纯化，得到0.42g4-脱甲氧-3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-三氟乙酰胺基-道诺红霉素（Ⅳe，Ra＝H），产率70%，溶点：178-180℃（分解）。
PMR（200MHZ，COCl3，尤其是δ）
1.18（d，J＝6.5Hz，3H，CH3-5′）;1.7-1.9（m，4H，CH2-2′，CH2-3′）;2.14（dd，J＝4.0，15.0Hz，1H，H-8ax）;2.32（m，1H，H-8eq）;2.42（s，3H，COCH3）;2.98（d，J＝19.0Hz，1H，H-10ax）;3.24（dd，J＝1.0，19.0Hz，1H，H-10e）;4.05（m，1H，H-4′）;4.35（dq，J＝1.0，6.5Hz，1H，H-5′）;4.63（s，1H，OH-9）;5.28（m，1H，H-7）;5.44（m，1H，H-1′）;6.65（bd，J＝9.0Hz，1H，NHCO）;7.83（m，2H，H-1，H-4）;13.28（s，1H，OH-11）;13.58（s，1H，OH-6）.
将0.4g    N-三氟乙酰衍生物溶于70ml    0.2N氢氧化钠水溶液并于室温下搅拌。一小时后，用盐酸将该混合物酸化到PH3，然后用二氯甲烷萃取。将水相调到PH8.1，然后用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗后，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩到少量体积。
往反应混合物中加入氯化氢和乙醚，从而得到标题化合物Ⅰa的盐酸盐;溶点：155-156℃（分解）。
实施例5
3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基道诺红霉素（Ⅰb）的制备
由道诺红霉素酮和按实施例2所述制备的2，3，4，6-四脱氧-3-三氟乙酰胺基-L-苏-己吡喃糖氯化物（Ⅲe）起始，按实施例4所述步骤制备标题化合物，其溶点：156-157℃（分解）。
相应的三氟乙酰胺衍生物的PMR如下：
PMR（200MHZ，CDCl2，尤其是δ）
1.16（d，J＝6.5Hz，3H，CH3-5′）;1.5-2.0（m，4H，CH2-2′，CH2-3′）;2.13（dd，J＝4.0，15.0Hz，1H，H-8ax）;2.20（ddd，J＝2.0，2.0，15.0Hz，H-8e）;2.41（s，3H，COCH3）;2.96（d，J＝19.0Hz，1H，H-10ax）;3.24（dd，J＝2.0，19.0Hz，1H，H-10e）;4.07（m，1H，H-4′）;4.08（s，3H，OCH3）;4.34（dq，J＝1.0，6.5Hz，1H，h-5′）;4.62（s，1H，OH-9）;5.31（m，1H，H-7）;5.46（m，1H，H-1′）;6.63（bd，J＝9.5Hz，1H，NHCO）;7.39（d，J＝8.5Hz，1H，H-3）;7.78（t，J＝8.5Hz，1H，H-2）;8.03（q，J＝8.5Hz，1H，H-1）;13.29（s，1H，OH-11）;14.01（s，1H，OH-6）.
实施例6
4-脱甲氧-3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基-阿霉素（Ⅰo）的制备
根据美国专利4，122，076所述步骤，将0.2g 4-脱甲氧-3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基道诺红霉素（Ⅰa）溶于无水甲醇和二噁烷的混合物中，然后加入1g溴的10ml二氯甲烷溶液，得到14-溴代衍生物，加入乙醚以沉淀出该衍生物。将粗品溶于少量丙酮中，然后用溶于1ml水的0.3g甲酸钠处理。室温下，搅拌反应混合物30小时，然后加入水，再用二氯甲烷萃取。往水相加入5ml 8%碳酸氢钠水溶液，反复用二氯甲烷萃取。有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发滤液至少量体积。得到的红色溶液用氯化氢甲醇溶液调到PH3.5，然后加入过量乙醚得到0.16g标题化合物的盐酸盐，产率77%。
溶点：158-159℃（分解）
TLC用Kiesel硅胶板（Merck F254），溶剂系统为：二氯甲烷/甲醇/乙醇/水（80∶20∶7∶3（体积））
Rf＝0.52
实施例7
3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基阿霉素（Ⅰd）的制备
按实施例6所述将3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基道诺红霉素（Ⅰb）通过化学转化成标题化合物（溶点：148-149℃，分解）。
TLC用Kiesel硅胶板（Merck F254），溶剂系统为：二氯甲烷/甲醇/乙醇/水（80∶20∶7∶3（体积））
Rf＝0.48。
实施例8
4-脱甲氧-3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-表-氨基道诺红霉素（Ⅰg）的制备
4-脱甲氧道诺红霉素酮与2，3，4，6-四脱氧-3-三氟乙酰胺基-L-赤-己吡喃糖氯化物（Ⅲr）的偶联按实施例4所述步骤进行。
保护的三氟乙酰胺基衍生物的PMR谱见下面：
PMR 200MHZ，CDCl3，尤其δ
1.20（d，J＝6.0Hz，3H，CH3-5′）;1.5-2.0（m，4H，CH2-2，CH2-3′）;2.10（dd，J＝4.5，15.0Hz，1H，H-8ax）;2.42（s，3H，COCH3）;2.66（ddd，J＝2.0，2.0，15.0Hz，1H，H-8eq）;3.0（d，J＝19.0Hz，1H，H-10ax）;3.25（dd，J＝2.0，19.0Hz，1H，H-10eq）;4.07（m，2H，H-4′，H-5′）;4.09（s，1H，OH-9）;
5.20（dd，J＝4.5，2.0Hz，1H，H-7）;5.25（d，J＝3.5Hz，1H，H-1′）;7.26（bd，J＝8.0Hz，1H，NHCO）;7.85（m，2H，H-2，H-3）;8.36（m，2H，H-1，H-4）.
实施例9
3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-表-氨基-道诺红霉素（Ⅰr）的制备
道诺红霉素酮与2，3，4，6-四脱氧-3-三氟乙酰胺基-L-赤-己吡喃糖氯化物（Ⅲf）的偶联按实施例4所述步骤进行，得到标题化合物的盐酸盐;溶点：183-184℃（分解）。TLC用Kiesel硅胶板（Merck F254），溶剂系统为：二氯甲烷/甲醇/乙醇/水（80∶20∶7∶3（体积））Rf＝0.67。
实施例10
4-脱甲氧-3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-表-氨基道诺红霉素（ⅠS）的制备
实施例8制备的化合物Ⅰc的化学转化是按实施例6所述步骤，首先在14位溴化，接着水解来实现的。
TLC用Kiesel硅胶板（Merck F254），溶剂系统为：二氯甲烷/甲醇/乙醇/水（80∶20∶7∶3（体积））Rf＝0.53。
实施例11
3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-表-氨基阿霉素（Ⅰh）的制备
按实施例6所述步骤由化合物Ⅱb制备标题化合物。
TLC用Kiesel硅胶板（Merck F254），溶剂系统为：二氯甲烷/甲醇/乙醇/水（80∶20∶7∶3（体积））Rf＝050。
化合物Ⅰa，Ⅰb，Ⅰd，Ⅰe，Ⅰg的生物活性
Ⅰa和Ⅰe的抗白血病活性是通过与DXR（阿霉素）和DNR（道诺红霉素）比较抗鼠P388和Gross白血病来检测的。
对于P388白血病，这两种化合物都显示出与DXR和DNR相似的抗肿瘤活性。对Gross白血病所有试验化合物都显示出活性，对DXR和DNR比较，它们延长了鼠的存活时间，其中，Ⅰe和Ⅰg是最强的化合物。
同时也评价了化合物Ⅰa和Ⅰe抗人类及固体肿瘤的活性，结果见表4-8。化合物Ⅰe比Ⅰa对抗所有测试的固体肿瘤（LoVo/DXR，MTV/DXR和A549），化合物Ⅰe显示出与DXR相似的抗肿瘤作用。
对LoVo肿瘤，化合物Ⅰo显示出与LoVo/DXR相同的活性，而化合物Ⅰa完全没有活性。
对于路易斯肺癌模型，DXR对其是敏感的;化合物Ⅰe象DXR一样，在抑制肿瘤生长上是活性的，但对鼠的存活时间活性差些;化合物Ⅰa对这两方面都没活性。
这些化合物都是通过将它们的盐酸盐溶于水中来试验的。
这些化合物的体外细胞毒性见表1。
表2
抗P388腹水白血病的作用a
Figure 891007393_IMG22
a 实验是在静脉接种了106白血病细胞的CDF1鼠上进行的。
b    接种肿瘤后1天的一次静脉给药量。
c    受试鼠的平均存活时间/对照鼠的平均存活时间×100。
d    根据尸体解剖得出的。
表3 对鼠Gross白血病的作用
化合物 最佳剂量b 毒性d
mg/kg T/C%c 死亡率
DNRDXRIbIaIeIdIg 1513－16.96512.546.71 200200-250240240160200217 0/100/100/100/100/100/100/10
a 实验在静脉接种了2×106个白血病细胞的C3H/He鼠上进行。
b    肿瘤接种后一天的一次静脉给药量。
c    受式鼠的平均存活时间/对照鼠的平均存活时间×100。
d    根据尸体解剖计算得出。
表4
抗人体结肠癌（LoVo/DXR）a作用
Figure 891007393_IMG23
a    实验是在皮下移植了肿瘤片段的瑞士裸鼠上进行。
b    当肿瘤生长到可触知时，每星期静脉给药一次，连续这样给药三星期。
c    最后给药后一星期与对照组比较计算抑制肿瘤生长百分比。
表5
抗鼠乳腺癌的作用（MTV/DXR）a
a    实验在皮下移植了肿瘤片段的C3H/He鼠上进行。
b    当肿瘤在鼠上可触知时，每周静脉给药治疗一次，连续三周。
c    与对照组对照，在最后给药治疗一周后，计算抑制肿瘤生长的百分比。
表6
抗人体结肠腺癌抑制（LoVo）a作用
Figure 891007393_IMG25
a    实验在皮下移植肿瘤片段的瑞士裸鼠上进行。
b    当肿瘤在鼠上生长到可触知时，每周静脉给药治疗一次，连续三周。
c    最后给药治疗一周后，与对照鼠比较计算肿瘤抑制百分比。
表7
抗人体肺腺癌（A549）a作用
Figure 891007393_IMG26
a    实验在皮下移植了肿瘤片段的瑞士裸鼠上进行。
b    当肿瘤生长到可触知时，每周静脉给药一次，连续给药三周。
c    最后一次给药一周后通过与对照组比较，计算抑制肿瘤生长的百分比。
表8
抗路易斯肺癌a作用
Figure 891007393_IMG27
a 实验在静脉接种105个肿瘤细胞的C57 B1/6鼠上进行。
b    从肿瘤移植后1天开始，每星期静脉给药治疗，连续给药三星期。
c    最后给药治疗后1星期，与对照组比较计算抑制肿瘤生长百分比：
d    受试鼠的平均存活时间/对照鼠的平均存活时间×100。

Claims (22)

1、一个通式为Ⅰ：
的蒽环糖甙和它们的药用酸加成盐，
其中R1是氢或羟基，R2是氢或甲氧基，NH2-指NH2取代基位于平面或轴向。
2、根据权利要求1的化合物，该化合物是4-脱甲氧-3-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基道诺红霉素或盐酸盐。
3、根据权利要求1的化合物，该化合物是3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基道诺红霉素或它的盐酸盐。
4、根据权利要求1的化合物，其中该化合物是4-脱甲氧-3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基阿霉素或它的盐酸盐。
5、根据权利要求1的化合物，其中该化合物是3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基阿霉素或其盐酸盐。
6、根据权利要求1的化合物，其中该化合物是4-脱甲氧-3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-表-氨基道诺红霉素或其盐酸盐。
7、根据权利要求1的化合物，其中该化合物是3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-表-氨基道诺红霉素或其盐酸盐。
8、根据权利要求1的化合物，其中该化合物是4-脱甲氧-3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-表-氨基阿霉素或其盐酸盐。
9、根据权利要求1的化合物，其中该化合物是3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-表-氨基阿霉素或其盐酸盐。
10、一个权利要求1定义的通式Ⅰ蒽环糖甙或其适于药用的酸加成盐的制备方法，其特征在于：
（ⅰ）将R2是氢（4-脱甲氧道诺红霉素酮）或甲氧基（道诺红霉素酮）的下式：
Figure 891007393_IMG2
道诺红霉素酮或4-脱甲氧道诺红霉素酮与X和Y中之一代表氢，另一代表三氟乙酰胺基的通式Ⅲ：
的化合物缩合，得到R2X和Y如上定义的且N-三氟乙酰基保护的通式Ⅳ：
Figure 891007393_IMG4
的糖甙，然后脱去N-三氟乙酰基，得到R1是氢，R2如上定义的通式Ⅰ的蒽环糖甙;
（ⅱ）根据需要，可将所述的通式Ⅰ糖甙转变成其适于药用的盐;
（ⅲ）根据需要，可溴化所述的通式Ⅰ的糖甙或其适于药用的盐，然后水解其14位溴代衍生物，从而得到R1是羟基的通式Ⅰ的糖甙;和
（ⅳ）根据需要，可将R1是羟基的通式Ⅰ的糖甙转变成其适于药用的盐。
11、根据权利要求10的方法，其中步骤（ⅰ）是在三氟甲磺酸银存在下进行的。
12、根据权利要求11的方法，其中道诺红霉素酮或4-脱甲氧道诺红霉素酮溶于干燥的二氯甲烷中，缩合是在分子筛作脱水剂存在下进行的。
13、根据权利要求10至12任一项的方法，其中N-三氟乙酰基通过弱碱性水解脱去。
14、根据权利要求10至13任一项的方法，其中R1是氢的通式Ⅰ糖甙在步骤（ⅱ）中以其盐酸盐形式分离出来。
15、根据权利要求10至14任一项的方法，其中步骤（ⅲ）中水解是用甲酸钠进行的。
16、根据权利要求10至15任一项的方法，其中R1是羟基的通式Ⅰ糖甙是在步骤（ⅳ）中以其盐酸盐形式分离出来的。
17、药用组合物包括权利要求1定义的通式Ⅰ蒽环糖甙或其适于药用的盐和稀释剂和载体。
18、权利要求1定义的通式Ⅰ蒽环甙或其适于药用的盐用于治疗人畜机体所患疾病。
19、根据权利要求18的化合物，其用作抗肿瘤药物。
20、制备权利要求1定义的通式Ⅰ蒽环糖甙或其适于药用的盐的方法，该方法具体见前述的实施例4至11任一项中。
21、权利要求10定义的通式Ⅲ化合物。
22、制备权利要求10定义的通式Ⅲ化合物的方法，该方法特征在于：
（a）将通式Ⅴ：
的甲基-2，3，6-三脱氧-α-甘油基-己吡喃糖甙-4-酮糖与羟胺或其酸加成盐反应得到通式Ⅶ
Figure 891007393_IMG6
的顺式，反式肟混合物。
（b）氢化肟混合物，然后氨基用三氟乙酰基保护，分离得到制得的单个通式Ⅷe和Ⅷf4-N-三氟乙酰化的差向异构体：
（c）将每个差向异构体转变成相应的通式Ⅸe和Ⅸf的1-羟基衍生物：
Figure 891007393_IMG8
（d）将每个1-羟基衍生物转变成相应的1-氯代衍生物Ⅲe和Ⅲf：
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