PT1095947E

PT1095947E - Novos compostos antibacterianos

Info

Publication number: PT1095947E
Application number: PT99929772T
Authority: PT
Inventors: Hitoshi Hotoda; Masakatsu Kaneko; Inuka Masatoshi; Takatsu Toshio; Kizuka Masaaki; Arai Masatoshi; Miyakoshi Shunichi; Ogawa Yasumasa
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1998-07-09
Filing date: 1999-07-09
Publication date: 2007-06-20
Also published as: CA2337225C; EP1319666B1; ID27955A; NZ509233A; TR200100059T2; ATE304548T1; IL140731A0; KR100729196B1; BR9911965A; CN1181087C; DK1319666T3; IL140731A; US20030069204A1; DE69927306T2; ZA200100200B; HUP0103711A3; PL345403A1; WO2000002892A1; DE69935513D1; CN1317008A

Description

ΡΕ1095947 1 DESCRIÇÃO "NOVOS COMPOSTOS ANTIBACTERIANOS" [Campo Técnico] A presente invenção diz respeito a um composto de fórmula (I), um composto éster ou éter de fórmula (Ia) e um composto derivado N-alquilcarbamoilo de fórmula (I k) os quais têm excelente actividade antibiótica ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção diz também respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um composto descrito acima na forma de um ingrediente activo. A presente invenção inclui um uso de um composto descrito acima de maneira a preparar um medicamento eficaz para tratar ou prevenir infecções bacterianas. A presente invenção inclui um microorganismo capaz de produzir um composto de fórmula (I).

[Antecedentes da Invenção]

Isoniazida ou rifampicina, um antibiótico de β-lactama, um amino-glicósido, tem sido convencionalmente usada no tratamento ou profilaxia de infecções microbianas 2 ΡΕ1095947 incluindo o bacilo da tuberculose. Recentemente tem havido um conjunto de bactérias resistentes a estes antibióticos. É desejável desenvolver novos compostos que sejam agentes antimicrobianos de tipo diferente dos convencionais.

Por outro lado, foi conhecido que capuramicina que tem uma fórmula mostrada abaixo exibe actividade antibacilo da tuberculose (J. Antibiotics, 29(8) (1986) 1047-1053) .

capuramicina Nós encontrámos novos compostos de fórmula (I), os quais não mostram qualquer resistência cruzada a medicamentos convencionais, nos produtos de cultura de um microorganismo. Nós preparámos os derivados de compostos descritos acima e de capuramicina. Nós estudámos a actividade fisiológica destes derivados durante vários anos e encontrámos que estes derivados exibem excelente actividade antibiótica.

Os compostos da presente invenção podem proporcionar um método eficaz para tratar e prevenir doenças infecciosas incluindo as provenientes de bactérias resistentes aos antibióticos convencionais. Os compostos 3 ΡΕ1095947 de fórmula (I) são também materiais de partida úteis para a preparação dos compostos da presente invenção tendo excelente actividade antibiótica.

[Revelação da Invenção] A presente invenção inclui um composto de fórmula (I)

OH

(D (em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R4 é um grupo hidroxi, e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um átomo de hidrogénio, R4 é um grupo hidroxi e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R4 é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um átomo de hidrogénio, R4 é um grupo hidroxi e X é um grupo metileno; ou R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R4 é um grupo hidroxi e X é um átomo de enxofre) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um composto éster ou éter farmaceuticamente aceitável de fórmula (Ia) ou composto derivado N-alquilcarbamoilo de fórmula (Ik) 4 ΡΕ1095947

em que R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R2a é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo (alquil C6-C2o)-carbonilo, um grupo (alquiloxi C6-C20)carbonilo, um grupo (alcenil C10-C20) carbonilo tendo 1 a 3 ligações duplas, ou um grupo alquilo C6-C20; R4a é um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; R5 é um átomo de hidrogénio, um grupo (alquil C6-C20)-carbonilo, um grupo (alquiloxi C6-C20) carbonilo ou um grupo (alcenil C10-C20) carbonilo tendo 1 a 3 ligações duplas; R11 é um grupo alquilo C1-C21; e X é um grupo metileno ou um átomo de enxofre, COM A CONDIÇÃO DE QUE: na fórmula (Ia) um ou dois resíduos éster estão presentes como um ou dois de -OR3 e -OR5, ou um resíduo éter está presente como -OR3, ou uma sua combinação; E DE QUE: 5 ΡΕ1095947 quando X é um átomo de enxofre, R1 é um grupo metilo, R2a é um grupo metilo e R4a é um grupo hidroxi; quando X é um grupo metileno, R1 é um grupo metilo e R2a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi; ou quando X é um grupo metileno e R1 é um átomo de hidrogénio, R2a é um grupo metilo e R4a é um grupo hidroxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção é também uma composição farmacêutica compreendendo um composto descrito acima como ingrediente activo. A presente invenção inclui o uso de um composto descrito acima de modo a preparar um medicamento eficaz para tratar ou prevenir infecções bacterianas. A presente invenção inclui um microorganismo Streptomyces griseus SANK 60196 (FERM BP-5420) capaz de produzir um composto de fórmula (I). O composto derivado éster, éter ou N-alquil-carbamoílo farmaceuticamente aceitável refere-se a um composto que é um medicamento útil sem toxicidade significativa.

Quando o composto de fórmula (Ia) é um composto 6 ΡΕ1095947 éster, um ou ambos R3 e R5 é um grupo carbonilo ou oxicarbonilo ao qual está ligado um grupo alquilo C6-C20 de cadeia linear ou ramificada, em que o referido grupo alquilo é seleccionado do grupo constituído pelos grupos hexilo, iso-hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-me-tilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetil-butilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetil-butilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, 1-me-til-hexilo, 2-metil-hexilo, 3-metil-hexilo, 4-metil-hexilo, 5-metil-hexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1- metil-heptilo, 2-metil-heptilo, 3-metil-heptilo, 4-metil-heptilo, 5-metil-heptilo, 6-metil-heptilo, 1-propilpentilo, 2- etil-hexilo, 5,5-dimetil-hexilo, nonilo, 3-metiloctilo, 4-metiloctilo, 5-metiloctilo, 6-metiloctilo, 1-propil-he-xilo, 2-etil-heptilo, 6,6-dimetil-heptilo, decilo, 1-metil-nonilo, 3-metilnonilo, 8-metilnonilo, 3-etiloctilo, 3,7-di-metiloctilo, 7,7-dimetiloctilo, undecilo, 4,8-dimetilnoni-lo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, 3,7,11-trimetildodecilo, hexadecilo, 4,8,12-trimetiltride-cilo, 1-metilpentadecilo, 14-metilpentadecilo, 13,13-dime-tiltetradecilo, heptadecilo, 15-metil-hexadecilo, octade-cilo, 1-metil-heptadecilo, nonadecilo, icosilo e 3,7,11,15-tetrametil-hexadecilo; ou é um grupo carbonilo ao qual está ligado um grupo alcenilo C10-C20 de cadeia linear ou ramificada, em que o referido grupo alcenilo é seleccionado do grupo constituído por cis-8-heptadecenilo, cis, cis-8,11-heptadecadienilo, cis, cis,cis-8,11,14-hepta-decatrienilo e cis-10-nonadecenilo. 7 ΡΕ1095947

Quando o composto de fórmula (Ia) é um composto éter, R3 é um grupo alquilo C6-C20 de cadeia linear ou ramificada tal como os grupos hexilo, iso-hexilo, 4-metil-pentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2- etilbutilo, heptilo, 1-metil-hexilo, 2-metil-hexilo, 3- metil-hexilo, 4-metil-hexilo, 5-metil-hexilo, 1-propil-butilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metil-heptilo, 2- metil-heptilo, 3-metil-heptilo, 4-metil-heptilo, 5-metil--heptilo, 6-metil-heptilo, 1-propilpentilo, 2-etil-hexilo, 5,5-dimetil-hexilo, nonilo, 3-metiloetilo, 4-metiloctilo, 5-metiloctilo, 6-metiloctilo, 1-propil-hexilo, 2-etil--heptilo, 6,6-dimetil-heptilo, decilo, 1-metilnonilo, 3- metilnonilo, 8-metilnonilo, 3-etiloctilo, 3,7-dimetil-octilo, 7,7-dimetiloctilo, undecilo, 4,8-dimetilnonilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, 3,7,11-tri-metildodecilo, hexadecilo, 4,8,12-trimetiltridecilo, 1-me-tilpentadecilo, 14-metilpentadecilo, 13,13-dimetiltetra-decilo, heptadecilo, 15-metil-hexadecilo, octadecilo, 1-me-til-heptadecilo, nonadecilo, icosilo e 3,7,11,15-tetra-metil-hexadecilo. O resíduo alquilo R11 do composto derivado N-alquilcarbamoílo de fórmula (Ik) é seleccionado do grupo constituído por "grupo alquilo C1-C21 de cadeia linear ou ramificada" tal como os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etil- ΡΕ1095947 propilo, hexilo, iso-hexilo, 4-metilpentilo, 3-metil-pentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2.2- dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1.3- dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, hepti-lo, 1-metil-hexilo, 2-metil-hexilo, 3-metil-hexilo, 4-me-til-hexilo, 5-metil-hexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetil-pentilo, octilo, 1-metil-heptilo, 2-metil-heptilo, 3-me-til-heptilo, 4-metil-heptilo, 5-metil-heptilo, 6-metil--heptilo, 1-propilpentilo, 2-etil-hexilo, 5,5-dimetil--hexilo, nonilo, 3-metiloctilo, 4-metiloctilo, 5-metil-octilo, 6-metiloctilo, 1-propil-hexilo, 2-etil-heptilo, 6,6-dimetil-heptilo, decilo, 1-metilnonilo, 3-metilnonilo, 8-metilnonilo, 3-etiloctilo, 3,7-dimetiloctilo, 7,7-dime-tiletilo, undecilo, 4,8-dimetilnonilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, 3,7,11-trimetildodecilo, hexade-cilo, 4,8,12-trimetiltridecilo, 1-metilpentadecilo, 14-me-tilpentadecilo, 13,13-dimetiltetradecilo, heptadecilo, 15-metil-hexadecilo, octadecilo, 1-metil-heptadecilo, nona-decilo, icosilo, 3,7,11,15-tetrametil-hexadecilo e henicosilo.

Um resíduo R11 de alquilo mais preferível do composto derivado N-alquilcarbamoílo é um grupo C6-C20. 0 composto éster farmaceuticamente aceitável de (Ia) é um composto que tem um ou dois dos resíduos éster em R3 e/ou R5. Um composto éster mais preferível é um composto que tem um resíduo éster em R3 ou R5. Um composto éster ainda mais preferível é um composto que tem um resíduo éster em R3. 9 ΡΕ1095947 O composto éter farmaceuticamente aceitável de (Ia) é um composto que tem um resíduo éter em R3. O composto derivado N-alquilcarbamoílo farmaceuticamente aceitável de (Ik) é um composto que tem um resíduo alquilo em R11. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere--se a um sal que é um medicamento útil sem toxicidade significativa.

Onde o composto (I) , compostos éster e éter (Ia) e composto derivado N-alquilo (Ik) farmaceuticamente aceitáveis têm um grupo básico tal como um grupo amino, tais compostos podem ser convertidos a um sal de adição de ácido por um tratamento convencional com um ácido. Tais sais de adição de ácido incluem sais de ácido inorgânico tais como hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato e fosfato; sais de ácido orgânico tais como acetato, benzoato, oxalato, maleato, fumarato, tartarato e citrato; e sais de ácido sulfónico tais como metanossulfonato, benzenossul-fonato e p-toluenossulfonato.

Onde o composto (I) , compostos éster e éter (Ia) e composto derivado N-alquilo (Ik) farmaceuticamente aceitáveis têm um grupo acídico tal como um grupo carboxi, tais compostos podem ser convertidos a um sal de adição de base por um tratamento convencional com uma base. Tais 10 ΡΕ1095947 sais de adição de base incluem sais de metal alcalino tais como sais de sódio, potássio e litio; sais de metal alcalino-terroso tais como sais de cálcio e magnésio; sais de metal tais como sais de aluminio, ferro, zinco, cobre niquel e cobalto; e sais de amónio quaternário tais como sal de amónio.

Quando o composto (I) e compostos éster, éter e derivado N-alquilcarbamoilo (Ia) e (Ik) farmaceuticamente aceitáveis são deixados em repouso na atmosfera, tais compostos podem captar água para formarem um hidrato. A presente invenção inclui tais hidratos. O composto (I) e os compostos éster, éter e derivado N-alquilcarbamoilo (Ia) e (Ik) farmaceuticamente aceitáveis podem absorver um solvente para formarem um solvato. A presente invenção inclui tais solvatos. O composto (I) e os compostos éster, éter e derivado N-alquilcarbamoilo (Ia) e (Ik) farmaceuticamente aceitáveis têm vários carbonos assimétricos e por conseguinte eles podem existir na forma de vários estereo-isómeros tais como enantiómeros e diastereómeros nos quais cada carbono tem configuração R ou S. O composto da presente invenção abrange enantiómeros individuais e diastereómeros e misturas destes estereoisómeros em todas as proporções.

Uma configuração possível do composto da presente invenção é mostrada abaixo. 11 ΡΕ1095947

Um composto (I) preferível é seleccionado de entre os seguintes compostos: (1) um composto (I) em que R2 é um grupo metilo, (2) um composto (I) em que R4 é um grupo hidroxi, (3) um composto (I) em que e X é um grupo metileno; ou um composto em que R2, R4 e X é seleccionado em combinação facultativa de (1), (2) e (3), por exemplo: (4) um composto (I) em que R4 é um grupo hidroxi e X é um grupo metileno, e (5) um composto (I) em que R2 é um grupo metilo, R4 é um grupo hidroxi e X é um grupo metileno.

Os Quadros 1 e 2 seguintes têm a intenção de ilustrar compostos (I) e (la) típicos da presente invenção e não têm a intenção de limitar o âmbito e alcance desta invenção. 12 ΡΕ1095947

Quadro 1

Exemp.

comp. N° X R1 R2 R\ R4a R' 1 ch2 Me Me H OH H 2 ch2 Me H H OH H 3 ch2 Me Me H OH H 4 ch2 Me Me A7 OH H 5 ch2 Me Me A8 OH H 6 ch2 Me Me A9 OH H 7 ch2 Me Me AIO OH H 8 ch2 Me Me A12 OH H 9 ch2 Me Me AI 4 OH H 10 ch2 Me Me AI 5 OH H 11 ch2 Me Me AI 6 OH H 12 ch2 Me Me AI 7 OH H 13 ch2 Me Me AI 8 OH H 14 ch2 Me Me A20 OH H 16 ch2 Me Me OLE OH H 17 ch2 Me Me LE OH H 18 ch2 Me Me LEN OH H 19 ch2 Me Me CES OH H 35 ch2 Me Me MO OH H 36 ch2 Me Me MD OH H 37 ch2 Me Me MDD OH H 38 ch2 Me Me MDD OH H 39 ch2 Me Me MH D OH H 40 ch2 Me Me DMO OH H 41 ch2 Me Me DMD OH H 42 ch2 Me Me DMDD OH H 43 ch2 Me Me DMTD OH H 44 ch2 Me Me DMHD OH H 45 ch2 Me H H OH H 46 ch2 Me H A7 OH H 47 ch2 Me H A8 OH H 48 ch2 Me H A9 OH H 49 ch2 Me H AIO OH H 50 ch2 Me H A12 OH H 51 ch2 Me H AI 4 OH H ΡΕ1095947 - 13 - 52 ch2 Me H AI 5 OH H 53 ch2 Me H AI 6 OH H 54 ch2 Me H AI 7 OH H 55 ch2 Me H AI 8 OH H 56 ch2 Me H A20 OH H 58 ch2 Me H OLE OH H 59 ch2 Me H LE OH H 60 ch2 Me H LEN OH H 61 ch2 Me H CES OH H 77 ch2 Me H MO OH H 78 ch2 Me H MD OH H 79 ch2 Me H MDD OH H 80 ch2 Me H MT D OH H 81 ch2 Me H MH D OH H 82 ch2 Me H DMO OH H 83 ch2 Me H DMD OH H 84 ch2 Me H DMDD OH H 85 ch2 Me H DMTD OH H 86 ch2 Me H DMHD OH H 87 ch2 Me Me H OH A7 88 ch2 Me Me H OH A8 89 ch2 Me Me H OH A9 90 ch2 Me Me H OH A10 91 ch2 Me Me H OH A12 92 ch2 Me Me H OH AI 4 93 ch2 Me Me H OH AI 5 94 ch2 Me Me H OH AI 6 95 ch2 Me Me H OH AI 7 96 ch2 Me Me H OH AI 8 97 ch2 Me Me H OH A20 99 ch2 Me Me H OH OLE 100 ch2 Me Me H OH LE 101 ch2 Me Me H OH LEN 102 ch2 Me Me H OH CES 118 ch2 Me Me H OH MO 119 ch2 Me Me H OH MD 120 ch2 Me Me H OH MDD 121 ch2 Me Me H OH MT D 122 ch2 Me Me H OH MH D 123 ch2 Me Me H OH DMO 124 ch2 Me Me H OH DMD 125 ch2 Me Me H OH DMDD 126 ch2 Me Me H OH DMTD 127 ch2 Me Me H OH DMHD 128 ch2 H Me H OH A7 129 ch2 H Me H OH A8 130 ch2 H Me H OH A9 131 ch2 H Me H OH A10 132 ch2 H Me H OH A12 ΡΕ1095947 - 14 - 133 ch2 H Me H OH AI 4 134 ch2 H Me H OH AI 5 135 ch2 H Me H OH AI 6 136 ch2 H Me H OH AI 7 137 ch2 H Me H OH AI 8 138 ch2 H Me H OH A20 140 ch2 H Me H OH OLE 141 ch2 H Me H OH LE 142 ch2 H Me H OH LEN 143 ch2 H Me H OH CES 159 ch2 H Me H OH MO 160 ch2 H Me H OH MD 161 ch2 H Me H OH MDD 162 ch2 H Me H OH MT D 163 ch2 H Me H OH MH D 164 ch2 H Me H OH DMO 165 ch2 H Me H OH DMD 166 ch2 H Me H OH DMDD 167 ch2 H Me H OH DMTD 168 ch2 H Me H OH DMHD 169 ch2 Me Me A7 H H 170 ch2 Me Me A8 H H 171 ch2 Me Me A9 H H 172 ch2 Me Me AIO H H 173 ch2 Me Me A12 H H 174 ch2 Me Me AI 4 H H 175 ch2 Me Me AI 5 H H 176 ch2 Me Me AI 6 H H 177 ch2 Me Me AI 7 H H 178 ch2 Me Me AI 8 H H 179 ch2 Me Me A20 H H 181 ch2 Me Me OLE H H 182 ch2 Me Me LE H H 183 ch2 Me Me LEN H H 184 ch2 Me Me CES H H 200 ch2 Me Me MO H H 201 ch2 Me Me MD H H 202 ch2 Me Me MDD H H 203 ch2 Me Me MT D H H 204 ch2 Me Me MH D H H 205 ch2 Me Me DMO H H 206 ch2 Me Me DMD H H 207 ch2 Me Me DMDD H H 208 ch2 Me Me DMTD H H 209 ch2 Me Me DMHD H H 210 ch2 Me Me H H A7 211 ch2 Me Me H H A8 212 ch2 Me Me H H A9 213 ch2 Me Me H H A10 ΡΕ1095947 - 15 -

214 ch2 Me Me H H A12 215 ch2 Me Me H H AI 4 216 ch2 Me Me H H AI 5 217 ch2 Me Me H H AI 6 218 ch2 Me Me H H AI 7 219 ch2 Me Me H H AI 8 220 ch2 Me Me H H A20 222 ch2 Me Me H H OLE 223 ch2 Me Me H H LE 224 ch2 Me Me H H LEN 225 ch2 Me Me H H CES 241 ch2 Me Me H H MO 242 ch2 Me Me H H MD 243 ch2 Me Me H H MDD 244 ch2 Me Me H H MT D 245 ch2 Me Me H H MH D 246 ch2 Me Me H H DMO 247 ch2 Me Me H H DMD 248 ch2 Me Me H H DMDD 249 ch2 Me Me H H DMTD 250 ch2 Me Me H H DMHD 309 ch2 Me Me A7 OH A7 310 ch2 Me Me A8 OH A8 311 ch2 Me Me A9 OH A9 312 ch2 Me Me AIO OH A10 313 ch2 Me Me A12 OH A12 314 ch2 Me Me AI 4 OH AI 4 315 ch2 Me Me AI 5 OH AI 5 316 ch2 Me Me AI 6 OH AI 6 317 ch2 Me Me AI 7 OH AI 7 318 ch2 Me Me AI 8 OH AI 8 319 ch2 Me Me OLE OH OLE 320 ch2 Me Me LE OH LE 321 ch2 Me Me LEN OH LEN 322 ch2 Me Me CES OH CES 338 ch2 H Me A7 OH A7 339 ch2 H Me A8 OH A8 340 ch2 H Me A9 OH A9 341 ch2 H Me AIO OH A10 342 ch2 H Me A12 OH A12 343 ch2 H Me AI 4 OH AI 4 344 ch2 H Me AI 5 OH AI 5 345 ch2 H Me AI 6 OH AI 6 346 ch2 H Me AI 7 OH AI 7 347 ch2 H Me AI 8 OH AI 8 348 ch2 H Me OLE OH OLE 349 ch2 H Me LE OH LE 350 ch2 H Me LEN OH LEN 351 ch2 H Me CES OH CES - 16 - ΡΕ1095947 367 ch2 Me Me A7 H A7 368 ch2 Me Me A8 H A8 369 ch2 Me Me A9 H A9 370 ch2 Me Me AIO H A10 371 ch2 Me Me A12 H A12 372 ch2 Me Me AI 4 H AI 4 373 ch2 Me Me AI 5 H AI 5 374 ch2 Me Me AI 6 H AI 6 375 ch2 Me Me AI 7 H AI 7 376 ch2 Me Me AI 8 H AI 8 377 ch2 Me Me OLE H OLE 378 ch2 Me Me LE H LE 379 ch2 Me Me LEN H LEN 380 ch2 Me Me CES H CES 396 s Me Me H OH H 397 s Me Me A7 OH H 398 s Me Me A8 OH H 399 s Me Me A9 OH H 400 s Me Me AIO OH H 401 s Me Me A12 OH H 402 s Me Me AI 4 OH H 403 s Me Me AI 5 OH H 404 s Me Me AI 6 OH H 405 s Me Me AI 7 OH H 406 s Me Me AI 8 OH H 407 s Me Me A20 OH H 409 s Me Me OLE OH H 410 s Me Me LE OH H 411 s Me Me LEN OH H 412 s Me Me CES OH H 428 s Me Me MO OH H 429 s Me Me MD OH H 430 s Me Me MDD OH H 431 s Me Me MT D OH H 432 s Me Me MH D OH H 433 s Me Me DMO OH H 434 s Me Me DMD OH H 435 s Me Me DMDD OH H 436 s Me Me DMTD OH H 437 s Me Me DMHD OH H 438 s Me Me H OH A7 439 s Me Me H OH A8 440 s Me Me H OH A9 441 s Me Me H OH A10 442 s Me Me H OH A12 443 s Me Me H OH AI 4 444 s Me Me H OH AI 5 445 s Me Me H OH AI 6 446 s Me Me H OH AI 7 ΡΕ1095947 - 17 -

447 S Me Me H OH AI 8 448 S Me Me H OH A20 450 S Me Me H OH OLE 451 S Me Me H OH LE 452 S Me Me H OH LEN 453 S Me Me H OH CES 4 69 S Me Me H OH MO 470 S Me Me H OH MD 471 S Me Me H OH MDD 472 S Me Me H OH MT D 473 S Me Me H OH MH D 474 S Me Me H OH DMO 475 S Me Me H OH DMD 476 S Me Me H OH DMDD 477 S Me Me H OH DMTD 478 S Me Me H OH DMHD 508 S Me Me A7 OH A7 509 S Me Me A8 OH A8 510 S Me Me A9 OH A9 511 S Me Me AIO OH A10 512 S Me Me A12 OH A12 513 S Me Me AI 4 OH AI 4 514 S Me Me AI 5 OH AI 5 515 S Me Me AI 6 OH AI 6 516 S Me Me AI 7 OH AI 7 517 S Me Me AI 8 OH AI 8 518 s Me Me OLE OH OLE 519 s Me Me LE OH LE 520 s Me Me LEN OH LEN 521 s Me Me CES OH CES 537 ch2 Me Me C60C OH H 538 ch2 Me Me C70C OH H 539 ch2 Me Me C80C OH H 540 ch2 Me Me C90C OH H 541 ch2 Me Me C10OC OH H 542 ch2 Me Me CllOC OH H 543 ch2 Me Me C120C OH H 544 ch2 Me Me MMA10 OH H 545 ch2 Me Me MMA12 OH H 546 ch2 Me Me MMA14 OH H 547 ch2 Me Me DMA10 OH H 548 ch2 Me Me DMA12 OH H 549 ch2 Me Me DMA14 OH H 550 ch2 Me Me H OH C60C 551 ch2 Me Me H OH C70C 552 ch2 Me Me H OH C80C 553 ch2 Me Me H OH C90C 554 ch2 Me Me H OH C10OC 555 ch2 Me Me H OH CllOC ΡΕ1095947 - 18 - 556 ch2 Me Me H OH C120C 557 ch2 Me Me H OH MMA10 558 ch2 Me Me H OH MMA12 559 ch2 Me Me H OH MMA14 560 ch2 Me Me H OH DMA10 561 ch2 Me Me H OH DMA 12 562 ch2 Me Me H OH DMA14 563 ch2 H Me C60C OH H 564 ch2 H Me C70C OH H 565 ch2 H Me C80C OH H 566 ch2 H Me C90C OH H 567 ch2 H Me C10OC OH H 568 ch2 H Me C110C OH H 569 ch2 H Me C120C OH H 570 ch2 H Me MMA10 OH H 571 ch2 H Me MMA12 OH H 572 ch2 H Me MMA14 OH H 573 ch2 H Me DMA10 OH H 574 ch2 H Me DMA12 OH H 575 ch2 H Me DMA14 OH H 576 ch2 H Me H OH C60C 577 ch2 H Me H OH C70C 578 ch2 H Me H OH C80C 579 ch2 H Me H OH C90C 580 ch2 H Me H OH C10OC 581 ch2 H Me H OH CllOC 582 ch2 H Me H OH C120C 583 ch2 H Me H OH MMA10 584 ch2 H Me H OH MMA12 585 ch2 H Me H OH MMA14 586 ch2 H Me H OH DMA10 587 ch2 H Me H OH DMA12 588 ch2 H Me H OH DMA14 590 ch2 Me Me C6 OH H 591 ch2 Me Me C7 OH H 592 ch2 Me Me C8 OH H 593 ch2 Me Me C9 OH H 594 ch2 Me Me CIO OH H 595 ch2 Me Me Cll OH H 596 ch2 Me Me C12 OH H 597 ch2 Me Me C13 OH H 598 ch2 Me Me C14 OH H 599 ch2 Me Me C15 OH H 600 ch2 Me Me C16 OH H 601 ch2 Me Me C6 OH A7 602 ch2 Me Me C6 OH A8 603 ch2 Me Me C6 OH A9 604 ch2 Me Me C6 OH A10 605 ch2 Me Me C6 OH A12 ΡΕ1095947 - 19 - 606 ch2 Me Me C6 OH AI 4 607 ch2 Me Me C6 OH AI 5 608 ch2 Me Me C6 OH AI 6 609 ch2 Me Me C6 OH AI 7 610 ch2 Me Me C6 OH AI 8 611 ch2 Me Me C6 OH OLE 612 ch2 Me Me C6 OH LE 613 ch2 Me Me C6 OH LEN 614 ch2 Me Me C6 OH C60C 615 ch2 Me Me C6 OH C70C 616 ch2 Me Me C6 OH C80C 617 ch2 Me Me C6 OH C90C 618 ch2 Me Me C6 OH C10OC 619 ch2 Me Me C6 OH CllOC 620 ch2 Me Me C6 OH C120C 621 ch2 Me Me C6 OH MMA10 622 ch2 Me Me C6 OH MMA12 623 ch2 Me Me C6 OH MMA14 624 ch2 Me Me C6 OH DMA10 625 ch2 Me Me C6 OH DMA12 626 ch2 Me Me C6 OH DMA14 627 ch2 Me Me C8 OH A7 628 ch2 Me Me C8 OH A8 629 ch2 Me Me C8 OH A9 630 ch2 Me Me C8 OH A10 631 ch2 Me Me C8 OH A12 632 ch2 Me Me C8 OH AI 4 633 ch2 Me Me C8 OH AI 5 634 ch2 Me Me C8 OH AI 6 635 ch2 Me Me C8 OH AI 7 636 ch2 Me Me C8 OH AI 8 637 ch2 Me Me C8 OH OLE 638 ch2 Me Me C8 OH LE 639 ch2 Me Me C8 OH LEN 640 ch2 Me Me C8 OH C60C 641 ch2 Me Me C8 OH C70C 642 ch2 Me Me C8 OH C80C 643 ch2 Me Me C8 OH C90C 644 ch2 Me Me C8 OH C10OC 645 ch2 Me Me C8 OH CllOC 64 6 ch2 Me Me C8 OH C120C 647 ch2 Me Me C8 OH MMA10 648 ch2 Me Me C8 OH MMA12 64 9 ch2 Me Me C8 OH MMA14 650 ch2 Me Me C8 OH DMA10 651 ch2 Me Me C8 OH DMA12 652 ch2 Me Me C8 OH DMA14 653 ch2 Me Me CIO OH A7 654 ch2 Me Me CIO OH A8 - 20 - ΡΕ1095947 655 ch2 Me Me CIO OH A9 656 ch2 Me Me CIO OH A10 657 ch2 Me Me CIO OH A12 658 ch2 Me Me CIO OH AI 4 659 ch2 Me Me CIO OH AI 5 660 ch2 Me Me CIO OH AI 6 661 ch2 Me Me CIO OH AI 7 662 ch2 Me Me CIO OH AI 8 663 ch2 Me Me CIO OH OLE 664 ch2 Me Me CIO OH LE 665 ch2 Me Me CIO OH LEN 666 ch2 Me Me CIO OH C60C 667 ch2 Me Me CIO OH C70C 668 ch2 Me Me CIO OH C80C 669 ch2 Me Me CIO OH C90C 670 ch2 Me Me CIO OH C10OC 671 ch2 Me Me CIO OH CllOC 672 ch2 Me Me CIO OH C120C 673 ch2 Me Me CIO OH MMA10 674 ch2 Me Me CIO OH MMA12 675 ch2 Me Me CIO OH MMA14 676 ch2 Me Me CIO OH DMA10 677 ch2 Me Me CIO OH DMA 12 678 ch2 Me Me CIO OH DMA14 679 ch2 Me Me C12 OH A7 680 ch2 Me Me C12 OH A8 681 ch2 Me Me C12 OH A9 682 ch2 Me Me C12 OH A10 683 ch2 Me Me C12 OH A12 684 ch2 Me Me C12 OH AI 4 685 ch2 Me Me C12 OH AI 5 686 ch2 Me Me C12 OH AI 6 687 ch2 Me Me C12 OH AI 7 688 ch2 Me Me C12 OH AI 8 689 ch2 Me Me C12 OH OLE 690 ch2 Me Me C12 OH LE 691 ch2 Me Me C12 OH LEN 692 ch2 Me Me C12 OH C60C 693 ch2 Me Me C12 OH C70C 694 ch2 Me Me C12 OH C80C 695 ch2 Me Me C12 OH C90C 696 ch2 Me Me C12 OH C10OC 697 ch2 Me Me C12 OH CllOC 698 ch2 Me Me C12 OH C120C 699 ch2 Me Me C12 OH MMA10 700 ch2 Me Me C12 OH MMA12 701 ch2 Me Me C12 OH MMA14 702 ch2 Me Me C12 OH DMA10 703 ch2 Me Me C12 OH DMA 12 ΡΕ1095947 - 21 -

704 ch2 Me Me C12 OH DMA14 706 ch2 H Me C6 OH H 707 ch2 H Me C7 OH H 708 ch2 H Me C8 OH H 709 ch2 H Me C9 OH H 710 ch2 H Me CIO OH H 711 ch2 H Me Cll OH H 712 ch2 H Me C12 OH H 713 ch2 H Me C13 OH H 714 ch2 H Me C14 OH H 715 ch2 H Me C15 OH H 716 ch2 H Me C16 OH H 717 ch2 H Me C6 OH A7 718 ch2 H Me C6 OH A8 719 ch2 H Me C6 OH A9 720 ch2 H Me C6 OH A10 721 ch2 H Me C6 OH A12 722 ch2 H Me C6 OH AI 4 723 ch2 H Me C6 OH AI 5 724 ch2 H Me C6 OH AI 6 725 ch2 H Me C6 OH AI 7 726 ch2 H Me C6 OH AI 8 727 ch2 H Me C6 OH OLE 728 ch2 H Me C6 OH LE 729 ch2 H Me C6 OH LEN 730 ch2 H Me C6 OH C60C 731 ch2 H Me C6 OH C70C 732 ch2 H Me C6 OH C80C 733 ch2 H Me C6 OH C90C 734 ch2 H Me C6 OH C10OC 735 ch2 H Me C6 OH CllOC 736 ch2 H Me C6 OH C120C 737 ch2 H Me C6 OH MMA10 738 ch2 H Me C6 OH MMA12 739 ch2 H Me C6 OH MMA14 740 ch2 H Me C6 OH DMA10 741 ch2 H Me C6 OH DMA12 742 ch2 H Me C6 OH DMA14 743 ch2 H Me C8 OH A7 744 ch2 H Me C8 OH A8 745 ch2 H Me C8 OH A9 746 ch2 H Me C8 OH A10 747 ch2 H Me C8 OH A12 748 ch2 H Me C8 OH AI 4 749 ch2 H Me C8 OH AI 5 750 ch2 H Me C8 OH AI 6 751 ch2 H Me C8 OH AI 7 752 ch2 H Me C8 OH AI 8 753 ch2 H Me C8 OH OLE ΡΕ1095947 - 22 - 754 ch2 H Me C8 OH LE 755 ch2 H Me C8 OH LEN 756 ch2 H Me C8 OH C60C 757 ch2 H Me C8 OH C70C 758 ch2 H Me C8 OH C80C 759 ch2 H Me C8 OH C90C 760 ch2 H Me C8 OH C10OC 761 ch2 H Me C8 OH CllOC 762 ch2 H Me C8 OH C120C 763 ch2 H Me C8 OH MMA10 764 ch2 H Me C8 OH MMA12 765 ch2 H Me C8 OH MMA14 766 ch2 H Me C8 OH DMA10 767 ch2 H Me C8 OH DMA12 768 ch2 H Me C8 OH DMA14 769 ch2 H Me CIO OH A7 770 ch2 H Me CIO OH A8 771 ch2 H Me CIO OH A9 772 ch2 H Me CIO OH A10 773 ch2 H Me CIO OH A12 774 ch2 H Me CIO OH AI 4 775 ch2 H Me CIO OH AI 5 776 ch2 H Me CIO OH AI 6 777 ch2 H Me CIO OH AI 7 778 ch2 H Me CIO OH AI 8 779 ch2 H Me CIO OH OLE 780 ch2 H Me CIO OH LE 781 ch2 H Me CIO OH LEN 782 ch2 H Me CIO OH C60C 783 ch2 H Me CIO OH C70C 784 ch2 H Me CIO OH C80C 785 ch2 H Me CIO OH C90C 786 ch2 H Me CIO OH C10OC 787 ch2 H Me CIO OH CllOC 788 ch2 H Me CIO OH C120C 789 ch2 H Me CIO OH MMA10 790 ch2 H Me CIO OH MMA12 791 ch2 H Me CIO OH MMA14 792 ch2 H Me CIO OH DMA10 793 ch2 H Me CIO OH DMA12 794 ch2 H Me CIO OH DMA14 795 ch2 H Me C12 OH A7 796 ch2 H Me C12 OH A8 797 ch2 H Me C12 OH A9 798 ch2 H Me C12 OH A10 799 ch2 H Me C12 OH A12 800 ch2 H Me C12 OH AI 4 801 ch2 H Me C12 OH AI 5 802 ch2 H Me C12 OH AI 6 ΡΕ1095947 - 23 - 803 ch2 H Me C12 OH AI 7 804 ch2 H Me C12 OH AI 8 805 ch2 H Me C12 OH OLE 806 ch2 H Me C12 OH LE 807 ch2 H Me C12 OH LEN 808 ch2 H Me C12 OH C60C 809 ch2 H Me C12 OH C70C 810 ch2 H Me C12 OH C80C 811 ch2 H Me C12 OH C90C 812 ch2 H Me C12 OH C10OC 813 ch2 H Me C12 OH CllOC 814 ch2 H Me C12 OH C120C 815 ch2 H Me C12 OH MMA10 816 ch2 H Me C12 OH MMA12 817 ch2 H Me C12 OH MMA14 818 ch2 H Me C12 OH DMA10 819 ch2 H Me C12 OH DMA12 820 ch2 H Me C12 OH DMA14

Quadro 2

Exemp. comp. RI R11 R3 R- N° 891 Me Me H H 892 Me Me A7 H 893 Me Me A8 H 894 Me Me A9 H 895 Me Me A10 H 896 Me Me A12 H 897 Me Me A14 H 898 Me Me A15 H 899 Me Me A16 H 900 Me Me A17 H 901 Me Me A18 H 902 Me Me C60C H 903 Me Me C70C H 904 Me Me C80C H 905 Me Me C90C H 906 Me Me C10OC H 907 Me Me CllOC H 24

Me Me C120C H Me Me MMA10 H Me Me DMA10 H Me Me C6 H Me Me Cl H Me Me C8 H Me Me C9 H Me Me CIO H Me Me Cll H Me Me C12 H Me Me C13 H Me Me C14 H Me Me H A7 Me Me H A8 Me Me H A9 Me Me H A10 Me Me H All Me Me H AI 2 Me Me H AI 3 Me Me H AI 4 Me Me H AI 5 Me Me H AI 6 Me Me H AI 7 Me Me H AI 8 Me Me H C60C Me Me H C70C Me Me H C80C Me Me H C90C Me Me H ClOOC Me Me H CllOC Me Me H C120C Me C2 H H Me C2 A7 H Me C2 A8 H Me C2 A9 H Me C2 AIO H Me C2 A12 H Me C2 A14 H Me C2 A15 H Me C2 A16 H Me C2 A17 H Me C2 A18 H Me C2 C60C H Me C2 C70C H Me C2 C80C H Me C2 C90C H Me C2 ClOOC H Me C2 C110C H Me C2 C120C H 25 ΡΕ1095947

959 Me C2 MMA10 H 960 Me C2 DMA10 H 962 Me C2 C6 H 963 Me C2 C7 H 964 Me C2 C8 H 965 Me C2 C9 H 966 Me C2 CIO H 967 Me C2 Cll H 968 Me C2 C12 H 969 Me C2 C13 H 970 Me C2 C14 H 972 Me C2 H A7 973 Me C2 H A8 974 Me C2 H A9 975 Me C2 H A10 976 Me C2 H All 977 Me C2 H AI 2 978 Me C2 H AI 3 979 Me C2 H AI 4 980 Me C2 H AI 5 981 Me C2 H AI 6 982 Me C2 H AI 7 983 Me C2 H AI 8 984 Me C2 H C60C 985 Me C2 H C70C 986 Me C2 H C80C 987 Me C2 H C90C 988 Me C2 H ClOOC 989 Me C2 H CllOC 990 Me C2 H C120C 991 Me C3 H H 992 Me C3 A7 H 993 Me C3 A8 H 994 Me C3 A9 H 995 Me C3 AIO H 996 Me C3 A12 H 997 Me C3 A14 H 998 Me C3 A15 H 999 Me C3 A16 H 1000 Me C3 A17 H 1001 Me C3 A18 H 1002 Me C3 C60C H 1003 Me C3 C70C H 1004 Me C3 C80C H 1005 Me C3 C90C H 1006 Me C3 ClOOC H 1007 Me C3 CllOC H 1008 Me C3 C120C H 1009 Me C3 MMA10 H 26

Me C3 DMA10 H Me C3 C6 H Me C3 Cl H Me C3 C8 H Me C3 C9 H Me C3 CIO H Me C3 Cll H Me C3 C12 H Me C3 C13 H Me C3 C14 H Me C3 H A7 Me C3 H A8 Me C3 H A9 Me C3 H A10 Me C3 H All Me C3 H AI 2 Me C3 H AI 3 Me C3 H AI 4 Me C3 H AI 5 Me C3 H AI 6 Me C3 H AI 7 Me C3 H AI 8 Me C3 H C60C Me C3 H C70C Me C3 H C80C Me C3 H C90C Me C3 H C10OC Me C3 H CllOC Me C3 H C120C Me C6 H H Me C6 A7 H Me C6 A8 H Me C6 A9 H Me C6 AIO H Me C6 A12 H Me C6 A14 H Me C6 A15 H Me C6 A16 H Me C6 A17 H Me C6 A18 H Me C6 C60C H Me C6 C70C H Me C6 C80C H Me C6 C90C H Me C6 C10OC H Me C6 CllOC H Me C6 C120C H Me C6 MMA10 H Me C6 DMA10 H 27

Me C6 C6 H Me C6 C7 H Me C6 C8 H Me C6 C9 H Me C6 CIO H Me C6 Cll H Me C6 C12 H Me C6 C13 H Me C6 C14 H Me C6 H A7 Me C6 H A8 Me C6 H A9 Me C6 H A10 Me C6 H All Me C6 H AI 2 Me C6 H AI 3 Me C6 H AI 4 Me C6 H AI 5 Me C6 H AI 6 Me C6 H AI 7 Me C6 H AI 8 Me C6 H C60C Me C6 H C70C Me C6 H C80C Me C6 H C90C Me C6 H C10OC Me C6 H CllOC Me C6 H C120C Me C12 H H Me C12 A7 H Me C12 A8 H Me C12 A9 H Me C12 AIO H Me C12 A12 H Me C12 A14 H Me C12 A15 H Me C12 A16 H Me C12 A17 H Me C12 A18 H Me C12 C60C H Me C12 C70C H Me C12 C80C H Me C12 C90C H Me C12 C10OC H Me C12 CllOC H Me C12 C120C H Me C12 MMA10 H Me C12 DMA10 H Me C12 C6 H 28

Me C12 Cl H Me C12 C8 H Me C12 C9 H Me C12 CIO H Me C12 Cll H Me C12 C12 H Me C12 C13 H Me C12 C14 H Me C12 H A7 Me C12 H A8 Me C12 H A9 Me C12 H A10 Me C12 H All Me C12 H AI 2 Me C12 H AI 3 Me C12 H AI 4 Me C12 H AI 5 Me C12 H AI 6 Me C12 H AI 7 Me C12 H AI 8 Me C12 H C60C Me C12 H C70C Me C12 H C80C Me C12 H C90C Me C12 H C10OC Me C12 H CllOC Me C12 H C120C H Me H H H Me A7 H H Me A8 H H Me A9 H H Me AIO H H Me A12 H H Me A14 H H Me A15 H H Me A16 H H Me A17 H H Me A18 H H Me C60C H H Me C70C H H Me C80C H H Me C90C H H Me C10OC H H Me CllOC H H Me C120C H H Me MMA10 H H Me DMA10 H H Me C6 H H Me C7 H 29

Η Me C8 H Η Me C9 H Η Me CIO H Η Me Cll H Η Me C12 H Η Me C13 H Η Me C14 H Η Me H A7 Η Me H A8 Η Me H A9 Η Me H A10 Η Me H All Η Me H AI 2 Η Me H AI 3 Η Me H AI 4 Η Me H AI 5 Η Me H AI 6 Η Me H AI 7 Η Me H AI 8 Η Me H C60C Η Me H C70C Η Me H C80C Η Me H C90C Η Me H C10OC Η Me H CllOC Η Me H C120C Η C2 H H Η C2 A7 H Η C2 A8 H Η C2 A9 H Η C2 AIO H Η C2 A12 H Η C2 A14 H Η C2 A15 H Η C2 A16 H Η C2 A17 H Η C2 A18 H Η C2 C60C H Η C2 C70C H Η C2 C80C H Η C2 C90C H Η C2 C10OC H Η C2 CllOC H Η C2 C120C H Η C2 MMA10 H Η C2 DMA10 H Η C2 C6 H Η C2 Cl H Η C2 C8 H 30 Η C2 C9 Η Η C2 C10 Η Η C2 C11 Η Η C2 C12 Η Η C2 C13 Η Η C2 C14 Η Η C2 Η Α7 Η C2 Η Α8 Η C2 Η Α9 Η C2 Η Α10 Η C2 Η Α11 Η C2 Η Α12 Η C2 Η Α13 Η C2 Η Α14 Η C2 Η Α15 Η C2 Η Α16 Η C2 Η Α17 Η C2 Η Α18 Η C2 Η C60C Η C2 Η C70C Η C2 Η C80C Η C2 Η C90C Η C2 Η C10OC Η C2 Η C110C Η C2 Η C120C Η C3 Η Η Η C3 Α7 Η Η C3 Α8 Η Η C3 Α9 Η Η C3 Α10 Η Η C3 Α12 Η Η C3 Α14 Η Η C3 Α15 Η Η C3 Α16 Η Η C3 Α17 Η Η C3 Α18 Η Η C3 C60C Η Η C3 C70C Η Η C3 C80C Η Η C3 C90C Η Η C3 C10OC Η Η C3 C110C Η Η C3 C120C Η Η C3 ΜΜΑ10 Η Η C3 DMA10 Η Η C3 C6 Η Η C3 C7 Η Η C3 C8 Η Η C3 C9 Η 31 Η C3 C10 Η Η C3 C11 Η Η C3 C12 Η Η C3 C13 Η Η C3 C14 Η Η C3 Η Α7 Η C3 Η Α8 Η C3 Η Α9 Η C3 Η Α10 Η C3 Η Α11 Η C3 Η Α12 Η C3 Η Α13 Η C3 Η Α14 Η C3 Η Α15 Η C3 Η Α16 Η C3 Η Α17 Η C3 Η Α18 Η C3 Η C60C Η C3 Η C70C Η C3 Η C80C Η C3 Η C90C Η C3 Η C10OC Η C3 Η C110C Η C3 Η C120C Η C6 Η Η Η C6 Α7 Η Η C6 Α8 Η Η C6 Α9 Η Η C6 Α10 Η Η C6 Α12 Η Η C6 Α14 Η Η C6 Α15 Η Η C6 Α16 Η Η C6 Α17 Η Η C6 Α18 Η Η C6 C60C Η Η C6 C70C Η Η C6 C80C Η Η C6 C90C Η Η C6 C10OC Η Η C6 C110C Η Η C6 C120C Η Η C6 ΜΜΑ10 Η Η C6 DMA10 Η Η C6 C6 Η Η C6 C7 Η Η C6 C8 Η Η C6 C9 Η Η C6 C10 Η 32 Η C6 C11 Η Η C6 C12 Η Η C6 C13 Η Η C6 C14 Η Η C6 Η Α7 Η C6 Η Α8 Η C6 Η Α9 Η C6 Η Α10 Η C6 Η Α11 Η C6 Η Α12 Η C6 Η Α13 Η C6 Η Α14 Η C6 Η Α15 Η C6 Η Α16 Η C6 Η Α17 Η C6 Η Α18 Η C6 Η C60C Η C6 Η C70C Η C6 Η C80C Η C6 Η C90C Η C6 Η C10OC Η C6 Η C110C Η C6 Η C120C Η C12 Η Η Η C12 Α7 Η Η C12 Α8 Η Η C12 Α9 Η Η C12 Α10 Η Η C12 Α12 Η Η C12 Α14 Η Η C12 Α15 Η Η C12 Α16 Η Η C12 Α17 Η Η C12 Α18 Η Η C12 C60C Η Η C12 C70C Η Η C12 C80C Η Η C12 C90C Η Η C12 C10OC Η Η C12 C110C Η Η C12 C120C Η Η C12 ΜΜΑ10 Η Η C12 DMA10 Η Η C12 C6 Η Η C12 C7 Η Η C12 C8 Η Η C12 C9 Η Η C12 C10 Η Η C12 C11 Η 33 ΡΕ1095947

1368 H C12 C12 H 1369 H C12 C13 H 1370 H C12 C14 H 1372 H C12 H A7 1373 H C12 H A8 1374 H C12 H A9 1375 H C12 H A10 1376 H C12 H All 1377 H C12 H AI 2 1378 H C12 H AI 3 1379 H C12 H AI 4 1380 H C12 H AI 5 1381 H C12 H AI 6 1382 H C12 H AI 7 1383 H C12 H AI 8 1384 H C12 H C60C 1385 H C12 H C70C 1386 H C12 H C80C 1387 H C12 H C90C 1388 H C12 H C10OC 1389 H C12 H CllOC 1390 H C12 H C120C 1391 Me C4 H H 1392 Me C5 H H 1393 Me C7 H H 1394 Me C8 H H 1395 Me C9 H H 1396 Me CIO H H 1397 Me Cll H H 1398 Me C13 H H 1399 Me C14 H H 1400 Me C15 H H 1401 Me C16 H H 1402 H C4 H H 1403 H C5 H H 1404 H C7 H H 1405 H C8 H H 1406 H C9 H H 1407 H CIO H H 1408 H Cll H H 1409 H C13 H H 1410 H C14 H H 1411 H C15 H H 1412 H C16 H H

Nos Quadros 1 e 2,

Exemp. comp. N° é o composto de exemplificação número 34 ΡΕ1095947 CH2 é o grupo metileno,

Me é o grupo metilo, OH é o grupo hidroxi, A7 é o grupo heptanoílo, A8 é o grupo octanoílo, A9 é o grupo nonanoílo, AIO é o grupo decanoílo, A12 é o grupo lauroílo, AI4 é o grupo miristoílo, AI5 é o grupo pentadecanoílo, A16 é o grupo palmitoílo, AI7 é o grupo heptadecanoílo, AI8 é o grupo estearoílo, A20 é o grupo araquidoílo, A07 é o grupo heptanoiloxi, A08 é o grupo octanoiloxi, A09 é o grupo nonanoiloxi, AO10 é o grupo decanoiloxi, A012 é o grupo lauroiloxi, A014 é o grupo miristoiloxi, A015 é o grupo pentadecanoiloxi A016 é o grupo palmitoiloxi, A017 é o grupo heptadecanoiloxi A018 é o grupo estearoiloxi, AO20 é o grupo araquidoiloxi, A022 é o grupo beenoiloxi, OLE é o grupo oleoílo, LE é o grupo linoleoílo, LEN é o grupo linolenoílo, 35 ΡΕ1095947 CES é o grupo cis-ll-eicosenoílo, MO é o grupo 2-metiloctanoílo, MD é 2-metildecanoílo, MDD é o grupo 2-metildodecanoílo, MTD é o grupo 2-metiltetradecanoílo, MHD é o grupo 2-metil-hexadecanoílo, DMO é o grupo 2,2-dimetiloctanoílo, DMD é o grupo 2,2-dimetildecanoílo, DMDD é o grupo 2,2-dimetildodecanoílo, DMTD é o grupo 2,2-dimetiltetradecanoílo DMHD é o grupo 2,2-dimetil-hexadecanoílo 02 é o grupo etilo, C3 é o grupo propilo, 04 é o grupo butilo, 05 é o grupo pentilo, C6 é o grupo hexilo, 07 é o grupo heptilo, 08 é o grupo octilo, C9 é o grupo nonilo, CIO é o grupo decilo,

Cll é o grupo undecilo, C12 é o grupo dodecilo, C13 é o grupo tridecilo, 014 é o grupo tetradecilo, C15 é o grupo pentadecilo, C16 é o grupo hexadecilo, C60C é o grupo hexiloxicarbonilo, C70C é o grupo heptiloxicarbonilo, C80C é o grupo octiloxicarbonilo, 36 ΡΕ1095947 C90C é o grupo noniloxicarbonilo,

ClOOC é o grupo deciloxicarbonilo,

CllOC é o grupo undeciloxicarbonilo, C120C é o grupo dodeciloxicarbonilo, MMA10 é o grupo 2-metildecanoílo, MMA12 é o grupo 2-metildodecanoílo, MMA14 é o grupo 2-metiltetradecanoílo, DMA10 é o grupo 2,2-dimetildecanoilo, DMA12 é o grupo 2,2-dimetildodecanoílo, DMA14 é o grupo 2,2-dimetiltetradecanoilo.

Num composto de fórmula (Ib): o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno representa A-500359A (composto de exemplificação N° 1); o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um átomo de hidrogénio, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno representa A-500359C (composto de exemplificação N° 2); o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um átomo de hidrogénio, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno representa A-500359D (composto de exemplificação N° 3); o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um átomo de hidrogénio, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um 37 ΡΕ1095947 grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno representa A-500359G (composto de exemplificação N° 45); e o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi , R5a é um átomo de hidrogénio e X é um átomo de enxofre representa A-500359M-2 (composto de exemplificação N° 396).

Nos Quadros 1 e 2: os compostos preferíveis incluem compostos do composto de exemplificação N° (comp. exemp. N°) 1 a 254, 309 a 312,338 a 341,367 a 370, 396 a 478, 508 a 513,537 a 588,592 a 704, 708 a 820, 891 a 910,914 a 990, 1091 a 1160, 1164 a 1210, 1214 a 1240, 1341 a 1390, 1394 a 1401 e 1405 a 1412; os compostos mais preferíveis incluem compostos do composto de exemplificação N° 1 a 3, 7 a 11, 45, 49 a 53, 90 a 94, 131 a 135, 172 a 176, 213 a 217, 396, 400 a 404, 537 a 543, 550 a 556, 563 a 569, 576 a 582, 592 a 600, 708 a 716, 891 a 908, 922 a 940, 1091 a 1108, 1122 a 1158, 1172 a 1190, 1341 a 1358 e 1372 a 1390; de todos, os compostos mais preferíveis incluem compostos do composto de exemplificação N° 1 a 3, 7 a 11, 45, 49 a 53, 90 a 94, 131 a 135, 537 a 543, 550 a 556, 563 a 569, 576 a 582, 594, 710, 891, 895, 925, 1091, 1141, 1145, 1175 e 1341; 38 ΡΕ1095947 isto é o comp. de exemp. N° 1 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 2 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um átomo de hidrogénio, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 3 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um átomo de hidrogénio, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 7 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo decanoilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 8 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo lauroilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 9 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo miristoilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 10 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo pentadecanoilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; 39 ΡΕ1095947 o comp. de exemp. N° 11 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo palmitoílo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 45 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um átomo de hidrogénio, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 4 9 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo decanoilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 50 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo lauroilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 51 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo miristoilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 52 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo pentadecanoilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 53 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo palmitoílo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 90 representa o composto em que 40 ΡΕ1095947 R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo decanoilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 91 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo lauroilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 92 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo miristoilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 93 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo pentadecanoilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 94 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo palmitoílo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 131 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo decanoilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 132 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo lauroilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 133 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um 41 ΡΕ1095947 átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo miristoilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 134 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, RJa é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo pentadecanoilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 135 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo palmitoilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 537 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo hexiloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 538 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo heptiloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 539 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo octiloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 540 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo noniloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 541 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo deciloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; 42 ΡΕ1095947 o comp. de exemp. N° 542 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo undeciloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 543 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo dodeciloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 550 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo hexiloxicarbonilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 551 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo heptiloxicarbonilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 552 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo octiloxicarbonilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 553 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo noniloxicarbonilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 554 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo deciloxicarbonilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 555 representa o composto em que 43 ΡΕ1095947 R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo undeciloxicarbonilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 556 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo dodeciloxicarbonilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 563 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo hexiloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 564 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo heptiloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 565 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo octiloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 566 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo noniloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 567 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo deciloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 568 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um 44 ΡΕ1095947 grupo undeciloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 569 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo dodeciloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 576 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo hexiloxicarbonilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 577 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo heptiloxicarbonilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 578 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo octiloxicarbonilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 579 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo noniloxicarbonilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 580 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo deciloxicarbonilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 581 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo undeciloxicarbonilo e X é um grupo metileno; 45 ΡΕ1095947 o comp. de exemp. N° 582 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo dodeciloxicarbonilo e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 594 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo decilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 710 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo decilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; o comp. de exemp. N° 891 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R11 é um grupo metilo, R3 é um átomo de hidrogénio e R5 é um átomo de hidrogénio; o comp. de exemp. N° 895 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R11 é um grupo metilo, R3 é um grupo decanoílo e R5 é um átomo de hidrogénio; o comp. de exemp. N° 925 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R11 é um grupo metilo, R3 é um átomo de hidrogénio e R5 é um grupo decanoílo; o comp. de exemp. N° 1091 representa o composto em que R1 é um grupo metilo, R11 é um grupo dodecilo, R3 é um átomo de hidrogénio e R5 é um átomo de hidrogénio; o comp. de exemp. N° 1141 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R11 é um grupo metilo, R3 é um átomo de hidrogénio e R5 é um átomo de hidrogénio; o comp. de exemp. N° 1145 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R11 é um grupo metilo, R3 é um grupo decanoílo e R5 é um átomo de hidrogénio; 46 ΡΕ1095947 o comp. de exemp. N° 1175 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R11 é um grupo metilo, R3 é um átomo de hidrogénio e R5 é um grupo decanoilo; e o comp. de exemp. N° 1341 representa o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, R11 é um grupo dodecilo, R3 é um átomo de hidrogénio e R5 é um átomo de hidrogénio.

Os compostos da presente invenção representados pela fórmula (I) ou (Ia) podem ser preparados pelo processo descrito abaixo.

Os compostos A-500359A (Composto de exemp. N° 1), A-500359C (Composto de exemp. N° 2), A-500359D (Composto de exemp. N° 3), A-500359G (Composto de exemp. N° 45) e A-500359M-2 (Composto de exemp. N° 396) da presente invenção cada um representado pela fórmula (I) estão disponíveis cultivando um microorganismo capaz de produzir os compostos descritos acima, pertencendo às Streptomyces spp. num meio adequado e em seguida recuperando o composto do caldo de cultura. A estirpe Streptomyces griseus SANK 60196 (a qual será daqui em diante denominada "Estirpe SANK 60196"), um microorganismo preferido capaz da produção dos Compostos A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G ou A-500359M-2 tem sido recolhida e separada do solo de Mt. Tsukuba/Ibaraki-ken de uma maneira conhecida dos peritos na técnica.

As propriedades micológicas da Estirpe SANK 60196 são como se segue: 47 ΡΕ1095947 1) Aparência morfológica A Estirpe SANK 60196 mostrou uma aparência morfológica conforme descrito abaixo após cultura a 28 °C durante 14 dias num meio especificado por International Streptomyces Project (o qual será daqui em diante abreviado para "ISP") [com referência a E. B. Shirling e D. Gottlieb, Int. J. Syst. Bacteriol., 16 (1996) 313-340]. A observação através de um microscópio óptico indica que os micélios do substrato de SANK 60196 são favoravelmente crescidos e ramificados e mostram cor cinzenta amarelada, castanha amarelada ou azeitona pálida, mas apesar da estirpe pertencer a Nocardia spp., não mostra clivagem ou extensão em zig-zag. Os micélios aéreos exibem ramificação simples. A forma da cadeia de esporos é linear ou curvada e a sua cadeia é formada de 10 a 50 ou mais esporos. A observação através de um microscópio de varrimento electrónico mostra que o esporo tem uma forma oval e tem uma estrutura superficial lisa. O esporo tem dimensão 0,6-0,8 x 0,7--1,2 mm. O esporo é apenas formado nos micélios aéreos. A formação de esporângios, divisão axial de micélios aéreos, clivagem de micélios aéreos e escleródios não são reconhecidos. 2) Caracteristicas de crescimento em vários meios de cultura

Caracteristicas de crescimento da Estirpe SANK 60196 sobre um meio de ágar após cultivo a 28 °C durante 14 dias são conforme descritas abaixo no Quadro 3. No Quadro, a composição do meio fixado com ISP N° é a mesma que a 48 ΡΕ1095947 especificada pelo ISP. No item, as abreviaturas G, AM, R e SP representam crescimento, micélios aéreos, cor inversa e pigmento solúvel. O tom da cor é descrito de acordo com "Colour Standards", Japan Colour Laboratory. A indicação do tom da cor entre parêntesis é um número de cor de acordo com o sistema de cor de Munsell. O pigmento solúvel amarelo pálido produzido num meio água-ágar muda para incolor por ácido clorídrico 0,05 N, mas não mostra mudança por hidróxido de sódio 0,05 N.

[Quadro 3]

Natureza do Meio;

Item: características

Extracto de levedura - ágar de extracto de malte (ISP 2); G: Excelente, plano, castanho amarelado (10YR 5/6) AM: Abundantemente formado, aveludado, castanho pálido (2.5Y 8/2) R: Castanho amarelado (10YR 5/8) SP: Castanho amarelado (10YR 6/8)

Farinha de aveia - ágar (ISP 3) ; G: Excelente, plano, castanho amarelado (2.5Y 6/6) AM: Abundantemente formado, aveludado, laranja amarelado pálido (5Y 9/2) R: Amarelo escuro (2.5Y 8/8) SP: Não produzido

Amido - ágar de sal inorgânico (ISP 4); G: Bom, plano, castanho amarelado (2.5Y 6/4) AM: Abundantemente formado, aveludado, cinzento amarelado (7.5Y 9/2) R: Castanho amarelado (2.5Y 6/4) 49 ΡΕ1095947

Glicerina - ágar de asparagina (ISP 5) G: Excelente, plano, castanho amarelado pálido (2.5Y 7/6) AM: Abundantemente formado, aveludado, cinzento amarelado (5Y 8/2) R: Castanho amarelado pálido (2.5Y 8/6) SP: Não produzido

Peptona - extracto de levedura - ágar de ferro (ISP 6); G: Excelente, plano, cor azeitona pálido (5Y 8/3) AM: Ligeiramente produzido, aveludado, cinzento amarelado (5Y 9/1) R: Amarelo pálido (5Y 8/6) SP: Não produzido Ágar de tirosina (ISP 7) G: Bom, plano, castanho amarelo acinzentado (2.5Y 5/4) AM: Abundantemente formado, aveludado, cinzento azeitona claro (7.5Y 8/2) R: Castanho amarelado (10YR 5/4) SP: Castanho amarelo acinzentado (2.5Y 4/3)

Sacarose - ágar de nitrato; G: Não tão bom, plano, amarelo pálido (5Y 8/6) AM: Abundantemente formado, aveludado, cinzento azeitona claro (7.5Y 8/2) R: Amarelo escuro (5Y 8/8) SP: Amarelo pálido (5Y 9/6)

Glucose - ágar de asparagina; G: Bom, plano, amarelo pálido (5Y 9/3) AM: Não tão bom, aveludado, cinzento amarelado (5Y 9/1) 50 ΡΕ1095947 R: Cinzento amarelado (7.5Y 9/3) SP: Não produzido Ágar nutriente (produto de Difco Laboratories) G: Bom, plano, castanho amarelado plano (2.5Y 8/3) AM: Bom, aveludado, cinzento amarelado (5Y 9/1) R: Cinzento amarelado (7.5Y 9/4) SP: Não produzido Ágar de extracto de batata - extracto de cenoura G: Não tão bom, plano, cinzento amarelado (5Y 9/2) AM: Não tão bom, aveludado, cinzento amarelado (5Y 9/2) R: Cinzento amarelado (7.5Y 9/3) SP: Cinzento amarelado (7.5Y 9/3) Ágar de água G: Não bom, plano, cinzento amarelado (5Y 9/1) AM: Não bom, aveludado, cinzento amarelado (5ZY 9/1) R: Cinzento amarelado (7.5Y 9/4) SP: Amarelo pálido (5Y 9/6) 3) Caracteristicas fisiológicas

As caracteristicas fisiológicas da presente estirpe observada durante 2 a 21 dias após cultura a 28 °C são conforme mostrado no Quadro 4. No quadro, o Meio 1 é um meio ágar de extracto de levedura - extracto de malte (ISP 2): [Quadro 4] positivo positivo positivo

Hidrólise de amido Liquefacção de gelatina Redução de nitratos 51 ΡΕ1095947

Coagulação de leite negativo Peptonização de leite positivo Formação de pigmento tipo melanina positivo Decomposição do substrato: caseína positivo tirosina positivo xantina negativo Intervalo de temperatura de crescimento (Meio 1) 6 a 35 °C Temperatura de crescimento óptima (Meio 1) 18 a 30 °C Crescimento na presença de sal (Meio 1) 10% A utilização de uma fonte de carbono pela Estirpe SANK 60196 observada após cultura a 28 °C durante 14 dias num meio de ágar Pridham-Gottlieb (ISP 9) é conforme descrito no Quadro 5. No quadro, "+" significa utilizável, enquanto significa não utilizável.

[Quadro 5] D-glucose + L-arabinose - D-xilose + Inositol - D-manitol + D-frutose + L-ramnose - Sacarose - Rafinose - Controlo _ 4) Propriedades quimiotaxonómicas A parede celular da presente estirpe foi 52 ΡΕ1095947 investigada de acordo com o método de Hasegawa et al. [refa a T. Hasegawa et al., The Journal of General and Applied Microbiology, 29 (1983) 319-322] resultando na detecção de ácido LL-diaminopimélico. 0 componente açúcar principal no conjunto de células da presente estirpe foi investigado de acordo com o método de Μ. P. Lechevalier [refa a Μ. P. Lechevalier, Journal of Laboratory and Clinicai Medicine, 71 (1968) 934-944]. Como resultado, nenhuma componente caracteristica foi detectada.

As propriedades micológicas acima descritas têm revelado que a presente estirpe pertence a Streptomyces spp. entre os actinomicetes. Tornou-se claro que a presente estirpe está marcadamente relacionada com Streptomyces griseus, como resultado da comparação com o microorganismo descrito nas estirpes ISP por Shirling e Gottlieb [refa a E. B. Shirling e D. Gottlieb, International Journal of Systematic Bacteriology, 18 (1968) 68-189 e 279-392; 19 (1969) 391-512; 22 (1972) 265-394], o microorganismo descrito em "The actinomycetes Vol. 2" escrito por Waksman [refa a S. A. Waksman, S.A., The actinomycetes 2 (1961)], com o microorganismo descrito em Bergey's Manual editado por Buchanan e Gibbons [refa a R. E. Buchanan e N. E. Gibbons, Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, 8a edição, 1974], com o microorganismo descrito em "Bergey's Manual of Systematic Bacteriology", editado por Williams [refa a S. T. Williams et al., Bergey's Manual of Systematic Bacteriology 4, 1989] e com o microorganismo descrito na literatura recente 53 ΡΕ1095947 acerca de actinomicetes pertencentes a Streptomyces spp. . Contudo, tem sido reconhecido ser diferente de Streptomyces griseus, porque produz um pigmento solúvel cinzento amarelado sobre um meio de ágar de glicerina-asparagina e um pigmento solúvel castanho amarelado pálido num meio de ágar de peptona-extracto de levedura-ferro mas não produz um pigmento solúvel nem num meio de ágar de extracto de batata - extracto de cenoura nem num meio de ágar de água; a temperatura de crescimento máximo é de 40 °C; e cresceu na presença de 7% de sal. A presente estirpe tendo tais caracteristicas micológicas é considerada ser uma nova estirpe diferente da Streptomyces griseus, mas é impossível distingui-las com base apenas nas diferenças acima descritas. Os inventores presentes por conseguinte identificaram a presente estirpe como Streptomyces griseus SANK 60196.

Esta estirpe foi internacionalmente depositada na Agency of Industrial Science and Technology, Ministério do Comércio Internacional e Indústria (1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, 305, JAPÃO) em 22 de Fevereiro de 1996, com u número de acesso de FERM BP-5420.

Foi por conseguinte feita uma descrição da Estirpe SANK 60196. É conhecido que várias propriedades dos actinomicetes não estão fixadas mas facilmente mudam naturalmente ou sinteticamente. 54 ΡΕ1095947

Qualquer meio sintético ou natural pode ser usado para a cultura de microorganismos capazes da produção de Compostos A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G ou A-500359M-2 da presente invenção, na medida em que contém, conforme necessário, uma substância seleccionada entre fontes de carbono, fonte de azoto, iões inorgânicos e fontes de nutrição orgânica.

Fontes de carbono, fonte de azoto e sais inorgânicos conhecidos convencionalmente empregues para a cultura da estirpe dos eumicetes ou actinomicetes e são utilizáveis por um microorganismo podem ser usados como tais fontes de nutrição.

Exemplos específicos da fonte de carbono incluem glucose, frutose, maltose, sacarose, manitol, glicerol, dextrina, aveias, centeio, amido de milho, batata, farinha de milho, farinha de soja, óleo de algodão, xarope espesso de malte, teriaga, óleo de soja, ácido cítrico e ácido tartárico. Eles podem ser usados quer isoladamente quer em combinação. A quantidade da fonte de carbono a ser adicionada usualmente varia, mas sem constituir limitação, dentro do intervalo de 1 a 10 %(m) .

Como fonte de azoto, uma substância contendo proteína ou seu hidrolisado pode ser usualmente empregue. Exemplos preferidos da fonte de azoto incluem farinha de soja, farelo de trigo, farinha de amendoim, farinha de algodão, hidrolisado de caseína, Farmamine, farinha de 55 ΡΕ1095947 peixe, licor de maceração de milho, peptona, extracto de carne, levedura comprimida, levedura seca, extracto de levedura, extracto de malte, batata, sulfato de amónio, nitrato de amónio e nitrato de sódio. É preferido usar a fonte de azoto quer isoladamente quer em combinação numa quantidade num intervalo desde 0,2 a 6 %(m) da quantidade do meio.

Como sal inorgânico de nutrição, os sais ordinariamente empregues a partir dos quais um ião está disponível, tais como sais de sódio, sais de amónio, sais de cálcio, fosfatos, sulfatos, cloretos e carbonatos podem ser usados. Além disso, metais traços tais como potássio, cálcio, cobalto, manganês, ferro e magnésio são usáveis.

Para a produção de Composto A-500359A, a adição de cobalto ou extracto de levedura é particularmente eficaz.

Aquando da cultura de microorganismo capaz da produção de Composto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G ou A-500359M-2, um inibidor de biossíntese de antibiótico pode ser adicionado para produzir compostos relacionados úteis. O Composto A-500359M-2 pode ser produzido, por exemplo, usando, como meio aditivo, S-(2-aminoetil)-L-cisteina ou seu sal que é um inibidor de cinase de aspartato. O aditivo pode ser adicionado para dar a concentração final no intervalo de 1 a 100 mM. Preferivelmente, o seu uso para dar uma concentração final 56 ΡΕ1095947 de 10 inM permite a produção favorável de Composto A-500359M-2.

Aquando da cultura em líquido, um óleo de sili-cone, óleo vegetal ou tensioactivo pode ser adicionado como antiespumante. O meio usado para a cultura da Estirpe SANK 60196 para produzir Composto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G ou A-500359M-2 tem preferivelmente um pH no intervalo desde 5,0 a 8,0. A temperatura que permite à Estirpe SANK 60196 crescer situa-se no intervalo desde 12 a 36 °C. É preferido cultivar a estirpe a 18 até 28 °C de maneira a produzir Composto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G ou A-500359M-2, do qual 19 a 23 °C é o mais preferido. O Composto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G ou A-500359M-2 está disponível por cultura aeróbica da Estirpe SANK 60196. Cultura sólida, cultura de agitação e cultura de agitação de arejamento ordinariamente empregues podem ser usadas como tal método de cultura.

Para cultura em pequena escala, a agitação da cultura durante vários dias a 19 até 23 °C é preferida. A cultura é iniciada pelo crescimento de uma cultura de semente num processo de um único ou de dois estádios num balão Erlenmeyer equipado com um deflector (parede de ajustamento 57 ΡΕ1095947 de fluxo de água) ou um balão Erlenmeyer empregue de modo vulgar. Uma fonte de carbono e uma fonte de azoto podem ser usadas em combinação como meio na cultura de semente. O balão ou cultura de semente podem ser agitados a 19 até 23 °C durante 5 dias ou até as culturas de semente crescerem suficientemente num incubador com termostato. As culturas de semente assim crescidas podem ser usadas para inoculação do segundo meio de cultura de semente ou um meio de produção. Quando as culturas de semente são usadas sob um passo de crescimento intermédio, elas são deixadas a crescer essencialmente de uma maneira semelhante, seguido por inoculação de uma parte delas num meio de produção. O balão no qual as culturas de semente foram inoculadas é sujeito a cultura com agitação a uma temperatura constante durante vários dias e após completamento da cultura, o meio de cultura no balão é centrifugado ou filtrado.

Para uma cultura em grande escala, por outro lado, é preferida a cultura num jarro fermentador ou tanque equipado com um agitador e um aparelho de arejamento. Antes da cultura num tal recipiente, o meio de cultura é aquecido a 125 °C para esterilização. Após arrefecimento, as culturas de semente que tinham sido deixadas a crescer com avanço pelo método acima descrito são inoculadas no meio esterilizado. Em seguida, a cultura é realizada com arejamento e agitação a 19 até 23 °C. Este método é adequado para a obtenção de uma grande quantidade de compostos. O Composto A-500359M-2 pode ser produzido pela adição, na forma de um inibidor de cinase aspartato, de uma 58 ΡΕ1095947 solução aquosa de S-(2-aminoetil)-L-cisteína ou seu sal que tinha sido antes esterilizada por filtração ao meio esterilizado no momento inicial da cultura ou durante a cultura. A produção de Composto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G ou A-500359M-2 produzido pode ser medida por amostraqem de uma porção do caldo de cultura e sujeitando-o a cromatografia liquida de alta eficiência. O titulo do Composto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G ou A-500359M-2 usualmente alcança um pico nos dias 3 a 9.

Após completamento da cultura, a componente celular é separada do caldo de cultura por separação com a ajuda de terra de diatomáceas ou centrifugação. 0 Composto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G ou A-500359M-2 presente no filtrado ou sobrenadante é purificado utilizando as suas propriedades fisico-quimicas com dados analíticos de HPLC como índice. 0 Composto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G ou A-500359M-2 presente no filtrado pode ser purificado usando adsorventes isoladamente ou em combinação, tais como carvão vegetal activado (produto de Wako Pure Chemicals) e uma resina de adsorção tal como "Amberlite XAD-2 ou XAD-4" (marca registada; produto de Rohm & Haas), e "Diaion HP-10, HP-20, CHP-20P ou HP-50, Sepabeads SP205, SP206 ou SP207" (marca registada; produto de Mitsubishi Chemical). O Composto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G ou A-500359M-2 na solução pode ser separado das impurezas por passagem de uma solução 59 ΡΕ1095947 que as contém através da camada de tais adsorventes, ou pela eluição dos compostos adsorvidos a partir da camada com metanol aquoso, acetona aquosa ou butanol normal aquoso.

Os Compostos A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G ou A-500359M-2 assim obtidos podem ser purificados por adsorção em cromatografia em coluna usando um adsorvente tal como gel de silica "Florisil" (marca registada), ou "Cosmosil" (marca registada; produto de Nacalai Tesque); cromatografia em coluna de partição usando "Sephadex LH-20" (marca registada; produto de Pharmacia Biotech); cromatografia de filtração gel usando "Toyopearl HW40F" (marca registada; produto de TOSOH Corp); ou cromatografia liquida de alta eficiência usando uma fase normal ou coluna de inversão de fases; ou semelhante.

Os Compostos A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G ou A-500359M-2 de acordo com a presente invenção podem ser separados e purificados usando os meios de separação e purificação acima exemplificados isoladamente ou em combinação conforme necessário, ou em alguns casos, usando um deles em repetição.

Os Compostos A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G ou A-500359M-2 da presente invenção assim obtidos são compostos novos não publicados na literatura mas a sua actividade antibacteriana pode ser determinada por um método conhecido dos peritos na técnica. 60 ΡΕ1095947

Derivados éster, derivados éter e derivados N-alquilcarbamoilo podem cada um deles ser preparados facilmente usando qualquer um dos Processos A a F descritos abaixo ou usando-os em combinação conforme necessário. (Processo A) O Processo A é para a preparação de um derivado éster do Composto (Ia) e por este processo, o Composto (Ic) em que R2 é um grupo metilo pode ser preparado.

OFT v.

HN

H-γ-u O

Xr CHsO QR\

O (&) 61 ΡΕ1095947 em que: R1 e X têm os mesmos significados conforme acima descritos, R3b representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção de hidroxi, R3C representa um átomo de hidrogénio, um grupo de protecção de hidroxi ou um resíduo éster, R4b representa um átomo de hidrogénio, um grupo de protecção de hidroxi ou um resíduo éster, R5b representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção de hidroxi, e R5c representa um átomo de hidrogénio, um grupo de protecção de hidroxi ou um resíduo éster, com a condição de que R3b e R5b não representam um átomo de hidrogénio ao mesmo tempo e R3C, R4b e R5C não representam todos um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção de hidroxi ao mesmo tempo. 0 Passo AI é para a preparação de um composto tendo a fórmula (III) e é conseguido pela protecção do grupo hidroxi do composto de fórmula (II).

Ainda que o passo de protecção de hidroxi difira dependendo do tipo de grupo de protecção, ele é conduzido por um processo bem conhecido na química orgânica de sintese.

Quando o grupo de protecção de hidroxi é um "grupo sililo", "grupo alcoximetilo", "grupo etilo substituído", "grupo aralquilo", "grupo alcoxicarbonilo", "grupo alceniloxicarbonilo", "grupo aralquiloxicarbonilo", "grupo l-(aciloxi alifático)-alquilo inferior", "grupo l-(alciltio alifático)-alquilo inferior", "grupo 1-(ciclo- 62 ΡΕ1095947 alquilcarboniloxi)-alquilo inferior", "grupo l-(aciloxi aromático)-alquilo inferior", "grupo l-(alcoxi inferior--carboniloxi)-alquilo inferior", "grupo 1-(cicloalquiloxi-carboniloxi)-alquilo inferior", "grupo ftalidilo", "grupo oxodioxolenilmetilo", "grupo carbamoilo substituído por dois grupos alquilos inferiores ", "grupo 1-(alcoxi inferior-carboniloxi)-alquilo inferior", "grupo alquil inferior-ditioetilo" ou "grupo 1-(aciloxi)-alquiloxicarbo-nilo", este passo é conduzido por reacção do Composto (II) com um grupo haleto de protecção de hidroxi desejado num solvente inerte na presença de uma base.

Exemplos do grupo haleto de protecção de hidroxi usável na reacção acima incluem cloreto de trimetilsililo, cloreto de trietilsililo, cloreto de t-butildimetilsililo, brometo de t-butildimetilsililo, cloreto de metildi-t--butilsililo, brometo de metildi-t-butilsililo, cloreto de difenilmetilsililo, brometo de difenilmetilsililo, cloreto de metoximetilo, cloreto de 2-metoxietoximetilo, cloreto de 2,2,2-tricloroetoximetilo, cloreto de 1-etoxietilo, cloreto de benzilo, brometo de benzilo, cloreto de a-naftilmetilo, cloreto de difenilmetilo, brometo de difenilmetilo, cloreto de trifenilmetilo, cloreto de 4-metilbenzilo, cloreto de 4-metoxibenzilo, cloreto de 4-nitrobenzilo, cloreto de 4-clorobenzilo, cloreto de metoxicarbonilo, cloreto de etoxicarbonilo, cloreto de 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, cloreto de viniloxicarbonilo, cloreto de aliloxicarbonilo, cloreto de benziloxicarbonilo, brometo de benziloxi-carbonilo, cloreto de 4-metoxibenziloxicarbonilo, cloreto 63 ΡΕ1095947 de 4-nitrobenziloxicarbonilo, cloreto de acetoximetilo, cloreto de propioniloximetilo, cloreto de butiriloximetilo, cloreto de pivaloiloximetilo, brometo de pivaloiloximetilo, cloreto de valeriloximetilo, cloreto de 1-acetoxietilo, cloreto de butiriloxietilo, cloreto de 1-pivaloiloxietilo, cloreto de ciclopentilcarboniloximetilo, cloreto de ciclo--hexilcarboniloximetilo, cloreto de 1-ciclopentilcarbo-niloxietilo, cloreto de 1-ciclo-hexilcarboniloxietilo, cloreto de metoxicarboniloximetilo, brometo de metoxicarboniloximetilo, cloreto de etoxicarboniloximetilo, cloreto de propoxicarboniloximetilo, cloreto de isopropoxicarboniloxi-metilo, cloreto de butoxicarboniloximetilo, cloreto de iso-butoxicarboniloximetilo, cloreto de 1-(metoxicarboniloxi)-etilo, brometo de 1-(metoxicarboniloxi)etilo, cloreto de 1-(etoxicarboniloxi)etilo, cloreto de 1-(isopropoxicarbo-niloxi)etilo, cloreto de ciclopentiloxicarboniloximetilo, cloreto de ciclo-hexiloxicarboniloximetilo, cloreto de 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, cloreto de l-(ciclo--hexiloxicarboniloxi)etilo, cloreto de ftalidilo, brometo de ftalidilo, cloreto de (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metilo, cloreto de [5-(4-metilfenil)-2-oxo-l,3-dioxolen-4--il]metilo, cloreto de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metilo, brometo de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, cloreto de (5-etil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, cloreto de dimetilcarbamoilo, cloreto de dietilcarbamoílo, cloreto de metilditioetilo, cloreto de etilditioetilo e cloreto de pivaloiloximetiloxicarbonilo, dos quais cloreto de trietil- sililo, cloreto de t-butildimetilsililo, brometo de t-butildimetilsililo, cloreto de benzilo, brometo de 64 ΡΕ1095947 benzilo, cloreto de trifenilmetilo, cloreto de 4-metoxi-benzilo, cloreto de 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, cloreto de aliloxicarbonilo, cloreto de benziloxicarbonilo, brometo de benziloxicarbonilo, cloreto de acetoximetilo e cloreto de pivaloiloximetilo são preferidos.

Exemplos da base incluem hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de litio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de litio, carbonato de sódio e carbonato de potássio, bicarbonatos de metal alcalino tais como bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio, alcóxidos de metal alcalino tais como metóxido de litio, metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de potássio, e aminas orgânicas tais como trietilamina, tributilamina, N-metil-morfolina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, picolina, lutidina, colidina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno. Fora destas, as aminas preferidas são preferidas, das quais trietilamina, tributilamina, piridina e lutidina são particularmente preferidas. Aquando do uso de uma amina orgânica na forma líquida, ela também serve como solvente quando usada em grande excesso. Não existe limitação particular no solvente inerte usado na reacção acima, com a condição de que seja inerte na reacção. Exemplos incluem hidrocarbonetos tais como hexano, benzeno e tolueno, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de 65 ΡΕ1095947 carbono e 1,2-dicloroetano, éteres tais como éter, tetra--hidrofurano e dioxano, cetonas tais como acetona e cetona etilica e metilica, nitrilos tais como acetonitrilo, amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona e hexametilfosforamida e sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido; e suas misturas. Destes, os hidrocarbonetos e amidas são preferidos.

Ainda que a temperatura de reacção difira com a natureza do composto de partida (II), do haleto e do solvente, ela usualmente situa-se no intervalo desde -10 °C a 100 °C (preferivelmente de 0 a 50 °C). Ainda que o tempo de reacção difira com a temperatura de reacção ou semelhantes, ele situa-se no intervalo desde 30 minutos a 5 dias (preferivelmente de 1 a 3 dias).

Quando o grupo de protecção de hidroxi é um "grupo tetra-hidrofuranilo ou tetra-hidrotiofuranilo", o Composto (II) reage com um composto éter cíclico tal como di-hidropirano, 3-bromodi-hidropirano, 4-metoxidi-hidro-pirano, di-hidrotiopirano, 4-metoxidi-hidrotiopirano, di-hidrofurano ou di-hidrotiofurano num solvente inerte na presença de um ácido.

Exemplos do ácido usável na reacção acima incluem ácidos inorgânicos tais como cloreto de hidrogénio, ácido nítrico, ácido clorídrico e ácido sulfúrico e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico e ácido p-toluenossulfónico, dos 66 ΡΕ1095947 quais cloreto de hidrogénio, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido trifluoroacético são preferidos, com cloreto de hidrogénio e ácido clorídrico sendo particularmente preferidos.

Exemplos do solvente inerte usável na reacção acima (o qual é inerte para a reacção) incluem hidrocarbo-netos tais como hexano, benzeno e tolueno, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano, éteres tais como éter, tetra-hidrofurano e dioxano, cetonas tais como acetona e cetona etílica e metílica, nitrilos tais como acetonitrilo, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N--dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona e hexametilfosfo-ramida; e sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido; e suas misturas. Destes, os hidrocarbonetos e éteres são preferidos .

Ainda que a temperatura de reacção difira com a natureza do composto de partida (II), o composto éter cíclico e o solvente, ela usualmente situa-se no intervalo desde -10 °C a 100 °C (preferivelmente de 0 a 50 °C) . Ainda que o tempo de reacção difira com a temperatura de reacção ou semelhantes, ele situa-se usualmente no intervalo desde 30 minutos a 5 dias (preferivelmente de 1 a 3 dias) .

Quando o grupo de protecção de hidroxi é um grupo carbamoílo" ou "grupo carbamoílo substituído com um 67 ΡΕ1095947 grupo alquilo inferior", o Composto (II) reage com um isocianato ou isocianato de alquilo inferior tal como isocianato de metilo ou isocianato de etilo num solvente inerte na presença ou ausência de uma base.

Exemplos preferidos da base usável na reacção acima incluem as aminas orgânicas acima exemplificadas, com trietilamina, tributilamina, piridina e lutidina sendo particularmente preferidas. Não existe limitação particular no solvente inerte usado na reacção acima com a condição de que seja inerte na reacção. Exemplos incluem hidrocarbonetos tais como hexano, benzeno e tolueno, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano, éteres tais como éter, tetra--hidrofurano e dioxano, cetonas tais como acetona e cetona etílica e metílica, nitrilos tais como acetonitrilo, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona e hexametilfosforamida, e sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido; e suas misturas. Destes, os hidrocarbonetos e éteres são preferidos.

Ainda que a temperatura de reacção difira com a natureza do composto de partida (II), o composto éter cíclico e o solvente, ela usualmente situa-se no intervalo desde -10 °C a 100 °C (preferivelmente de 0 a 50 °C) . Ainda que o tempo de reacção difira com a temperatura de reacção ou semelhantes, ele situa-se no intervalo desde 30 minutos a 5 dias (preferivelmente de 1 a 3 dias). 68 ΡΕ1095947

Após completamento da reacção, o composto desejado em cada reacção é recolhido da mistura reaccional de uma maneira conhecida dos peritos na técnica. 0 composto desejado pode ser obtido, por exemplo, por separação por filtração de qualquer matéria insolúvel, conforme requerido, e em seguida separação por destilação do solvente sob pressão reduzida; ou por destilação do solvente sob pressão reduzida, adicionando água ao resíduo, extraindo a mistura com um solvente orgânico imiscível em água tal como acetato de etilo, secagem sobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante e em seguida separação por destilação do solvente. Se necessário, o produto resultante pode ser purificado ainda por uma maneira conhecida pelos peritos na técnica, por exemplo, por recristalização, cromatografia em coluna ou semelhante. O Passo A2 é para a preparação de um composto tendo a fórmula (Ic) . Este passo pode ser conseguido por esterificação do Composto (III) e, se desejado, remoção do grupo de protecção de hidroxi do composto esterifiçado. A esterificação é conduzido por reacção do Composto (III) com um haleto de ácido ou anidrido ácido tendo um resíduo éster desejado num solvente inerte a presença de uma base.

Exemplos do haleto de ácido ou anidrido de ácido usado na reacção acima incluem compostos representados por 69 ΡΕ1095947 qualquer uma das fórmulas R6CO-Y, R°C02C02R9, R6C0-0-C0R6 e R6OCO-Y [em que R6 representa alquilo C6_C20f Y representa um átomo de haloqéneo, preferivelmente cloro ou bromo, R9 representa um grupo alquilo C1-C4 (preferivelmente etilo ou isopropilo)]; um anidrido de ácido misto de ácido fórmico e ácido acético, anidridos cíclicos de ácido tais como anidrido de ácido succínico, anidrido de ácido glutárico e anidrido de ácido adípico; e agentes de introdução de éster de fosfato tais como compostos representados pela fórmula (R70)2PO-Y (em que Y tem o mesmo significado conforme acima descrito e R7 representa um grupo alquilo inferior), dos quais os compostos representados por qualquer uma das fórmulas R6CO-Y, R6C02C02R9, R6C0-0-C0R6 e R6OCO-Y (em que R6, Y e R9 têm os mesmos significados conforme acima descrito) são preferidos.

Exemplos da base usável na reacção acima incluem hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio e carbonato de potássio, bicarbonatos de metal alcalino tais como bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio, alcóxidos de metal alcalino tais como metóxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de potássio, e aminas orgânicas tais como trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-dimetilamino-piridina, picolina, lutidina, colidina, 1,5-diazabiciclo-[4.3.0]-5-noneno e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno. Destes, são preferidas aminas orgânicas, das quais 70 ΡΕ1095947 trietilamina, tributilamina, piridina e lutidina são particularmente preferidos. Aquando do uso de uma amina orgânica na forma liquida, também serve como solvente quando usada em grande excesso.

Quando a reacção de esterificação é uma reacção de introdução de éster de fosfato, pode também ser conduzida por reacção do Composto (III) com um fosfito tendo um resíduo de éster desejado num solvente inerte na presença de um ácido ou base, e oxidação da mistura reaccional ao éster fosfato correspondente por um agente de oxidação.

Na forma de fosfito, um composto representado pela fórmula (R70)2-P-Z, em que R7 representa um grupo alquilo C6-C20 e Z representa um átomo de halogéneo ou um composto representado pela fórmula -N(R8)2 (em que R8 representa um grupo alquilo C6-C20), pode ser usado.

Quando, na fórmula anterior, Z representa um átomo de halogéneo, uma base é empregue como catalisador e exemplos da base usável são semelhantes aos exemplificados acima. Quando Z não é um átomo de halogéneo, por outro lado, um ácido é usado como catalisador. Qualquer ácido pode ser usado, com a condição de que exiba acidez tão forte como a do ácido acético. É preferido o tetrazole.

Exemplos do agente de oxidação usável na reacção acima incluem ácido meta-cloroperbenzóico, hidroperóxido de 71 ΡΕ1095947 t-butilo e ácido paracético, dos quais é preferido o ácido cloroperbenzóico. Não existe nenhuma limitação particular no solvente inerte usável na reacção anterior, com a condição de que seja inerte para a reacção. Exemplos incluem hidrocarbonetos tais como hexano, benzeno e tolueno, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano, éteres tais como éter, tetra-hidrofurano e dioxano, cetonas tais como acetona e cetona etílica e metílica, nitrilos tais como acetonitrilo, amidas tais como N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona e hexametilfosforamida, e sulfóxidos tais como dimetilsulfó-xido; e suas misturas. Destes, os hidrocarbonetos e amidas são preferidos.

Ainda que a temperatura de reacção difira com a natureza do composto de partida (III), do fosfito e do solvente, ela usualmente situa-se no intervalo desde -10 °C a 100 °C (preferivelmente de 0 a 50 °C). O tempo de reacção difere com a temperatura de reacção e semelhantes, mas ele situa-se no intervalo desde 10 minutos a 2 dias (preferivelmente de 30 minutos a 10 horas). A esterificação também pode ser conduzida por reacção do Composto (III) com um ácido carboxílico tendo um resíduo éster desejado num solvente inerte na presença de um agente de condensação. 72 ΡΕ1095947

Exemplos do agente de condensação usável na reacção acima incluem carbodiimidas tais como diciclo--hexilcarbodiimida, carbonildiimidazole e hidrocloreto de 1-(N,N-dimetilaminopropil)-3-metilcarbodiimida, dos quais é preferida diciclo-hexilcarbodiimida. Não existe limitação particular sobre o solvente inerte usado na reacção acima, com a condição de que seja inerte para a reacção. Exemplos incluem hidrocarbonetos tais como hexano, benzeno e tolueno, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano, éteres tais como éter, tetra-hidrofurano e dioxano, cetonas tais como acetona e cetona etílica e metílica, nitrilos tais como acetonitrilo, amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona e hexametil-fosforamida, e sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido; e suas misturas. Destes, os hidrocarbonetos, hidrocarbonetos halogenados e amidas são preferidos.

Ainda que a temperatura de reacção difira com a natureza do composto de partida (III), do ácido carboxílico e do solvente, ela usualmente situa-se no intervalo desde -10 °C a 100 °C (preferivelmente de 0 a 50 °C). O tempo de reacção difere com a temperatura de reacção ou semelhantes, mas ele situa-se no intervalo desde 10 minutos a 2 dias (preferivelmente de 30 minutos a 10 horas). 73 ΡΕ1095947

Após completamento da reacçâo, o composto desejado em cada reacção é recuperado da mistura reaccional por uma maneira conhecida dos peritos na técnica. O composto desejado pode ser obtido, por exemplo, por separação por filtração de qualquer matéria insolúvel, conforme necessário, e em seguida separação por destilação do solvente sob pressão reduzida; ou por separação do solvente por destilação sob pressão reduzida, adicionando água ao resíduo, extraindo a mistura com um solvente orgânico imiscível em água tal como acetato de etilo, secagem sobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante e em seguida separação por destilação do solvente. Se necessário, o produto resultante pode ser purificado ainda por uma maneira conhecida pelos peritos na técnica, por exemplo, por recristalização, cromatografia em coluna ou semelhante.

Ainda que a desprotecção desejada do grupo de protecção de hidroxi difira com o tipo de grupo de protecção, ela é conduzida pelo processo bem conhecido em química orgânica de síntese.

Quando o grupo de protecção de hidroxi é um "grupo aralquilo" ou "grupo aralquiloxicarbonilo", a desprotecção é conduzida por contacto do composto correspondente com um agente de redução (incluindo redução catalítica) ou agente de oxidação num solvente inerte. Não existe limitação particular sobre o solvente inerte usável na remoção por redução catalítica, com a 74 ΡΕ1095947 condição de que seja inerte para a reacção. Exemplos incluem álcoois tais como metanol e etanol, éteres tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano e dioxano, hidro-carbonetos aromáticos tais como tolueno, benzeno e xileno e hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano e ciclo-hexano e ésteres tais como acetato de etilo e acetato de propilo e ácidos alifáticos tais como ácido acético; e misturas do solvente orgânico acima exemplificado e água, dos quais são preferidos os álcoois.

Ainda que não exista limitação particular sobre o catalisador usável na reacção acima (com a condição de que seja ordinariamente empregue para redução catalítica), os exemplos incluem paládio em carbono, níquel de Raney, óxido de platina, negro de platina, ródio-óxido de alumínio, trifenilfosfina-cloreto de ródio e paládio-sulfato de bário, dos quais é preferido paládio em carbono.

Ainda que não exista limitação particular sobre a pressão de hidrogénio, ela usualmente situa-se no intervalo desde 1 a 10 vezes a pressão atmosférica (preferivelmente 1 a 3 vezes a pressão atmosférica).

Ainda que a temperatura de reacção difira com a natureza da substância de partida, do solvente e do catalisador, a temperatura de reacção usualmente situa-se no intervalo desde -20 °C a 100 °C (preferivelmente de 0 a 50 °C) e o tempo de reacção usualmente situa-se no intervalo desde 30 minutos a 10 horas (preferivelmente de 1 a 5 horas). 75 ΡΕ1095947 Não existe limitação particular sobre o solvente inerte usável na desprotecção por um agente de oxidação, com a condição de que seja inerte para a reacção. Exemplos incluem cetonas tais como acetona, hidrocarbonetos tais como cloreto de metileno, clorofórmio e tetracloreto de carbono, nitrilos tais como acetonitrilo, éteres tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano e dioxano, amidas tais como dimetilformamida, dimetilacetamida e hexametil-fosforamida, e sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido; e suas misturas de solventes. São preferidas as amidas e sulfóxidos. Não existe limitação particular imposta no agente de oxidação usável na reacção acima, com a condição de que possa ser empregue para oxidação. Os exemplos incluem persulfatos de metal alcalino tais como persulfato de potássio e persulfato de sódio, nitrato de amónio cérico (CAN) e 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ), dos quais são preferidos nitrato de amónio cérico (CAN) e 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ).

Ainda que a temperatura de reacção e o tempo de reacção difiram com a natureza da substância de partida, do solvente e do catalisador, a temperatura de reacção usualmente situa-se no intervalo desde -10 °C a 150 °C (preferivelmente de 0 a 50 °C) e o tempo de reacção usualmente situa-se no intervalo desde 10 minutos a 24 horas (preferivelmente de 30 minutos a 10 horas). 76 ΡΕ1095947

Quando o grupo de protecção de hidroxi é um grupo t-butilo, grupo t-butoxicarbonilo, "grupo alcoximetilo", "grupo tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrotiopiranilo" ou "grupo tetra-hidrofuranilo ou tetra-hidrotiofuranilo", a desprotecção é conduzida por reacção do composto correspondente com um ácido num solvente inerte. Não existe limitação particular sobre o solvente inerte usado na reacção acima, com a condição de que seja inerte para a reacção. Exemplos incluem hidrocarbonetos tais como hexano e benzeno, hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e tetracloreto de carbono, ésteres tais como acetato de etilo, cetonas tais como acetona e cetona etílica e metílica, álcoois tais como metanol e etanol, éteres tais como éter, tetra--hidrofurano e dioxano; e suas misturas com água. Destes, ésteres, éteres e hidrocarbonetos halogenados são preferidos.

Exemplos do ácido aqui usável incluem ácidos inorgânicos tais como cloreto de hidrogénio, ácido nítrico, ácido clorídrico e ácido sulfúrico, ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico e ácido p-toluenossulfónico, e ácidos de Lewis tais como trifluoreto de boro, dos quais os ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos são preferidos e os ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido trifluoroacético são particularmente preferidos. 77 ΡΕ1095947 A temperatura de reacção usualmente situa-se no intervalo desde -10 °C a 100 °C (preferivelmente de -5 a 50 °C) . Ainda que o tempo de reacção difira com a temperatura de reacção ou semelhantes, ele está no intervalo desde 5 minutos a 48 horas (preferivelmente de 30 minutos a 10 horas). Quando o grupo de protecção de hidroxi é um "grupo sililo", a desprotecção pode ser conduzida por reacção do correspondente composto com um composto contendo um anião fluoreto, tal como fluoreto de tetrabutilamónio, num solvente inerte. Não existe limitação particular sobre o solvente inerte usado na reacção acima, desde que seja inerte para a reacção. Exemplos incluem hidrocarbonetos tais como hexano e benzeno, hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e tetracloreto de carbono, ésteres tais como acetato de etilo, cetonas tais como acetona e cetona etílica e metílica, e éteres tais como éter, tetra--hidrofurano e dioxano; e suas misturas com água. Destes, os éteres são preferidos.

Ainda que não exista limitação particular imposta sobre a temperatura de reacção ou tempo de reacção, a temperatura de reacção usualmente situa-se no intervalo desde -10 °C a 50 °C (preferivelmente de 0 a 30 °C) e o 78 ΡΕ1095947 tempo de reacçâo situa-se usualmente no intervalo desde 2 a 24 horas (preferivelmente de 10 a 18 horas).

Após completamento da reacção, o composto desejado nesta reacção é separado da mistura reaccional de uma maneira conhecida dos peritos na técnica. O composto desejado pode ser obtido, por exemplo, por neutralização da mistura reaccional conforme necessário, separação por filtração de qualquer matéria insolúvel, adição de um solvente orgânico imiscivel em água tal como acetato de etilo ao filtrado, lavagem da mistura resultante com água e em seguida separação por destilação do solvente. Se necessário, o produto resultante pode ser purificado ainda por uma maneira conhecida dos peritos na técnica, por exemplo, por recristalização, reprecipitação, cromatografia em coluna ou semelhante.

Se desejado, o grupo hidroxi do composto resultante pode ser esterifiçado ou protegido. A esterificação do Composto (II) usando 1 a 3 equivalentes molares de um agente de esterificação pode produzir uma mistura de um composto tendo 1 a 3 grupos hidroxi esterificados. Por separação do composto a partir da mistura por cromatografia em coluna ou semelhante e em seguida protecção do seu grupo hidroxi se desejado, o Composto (Ic) está também disponível. ΡΕ1095947 79 (Processo B) 0 Processo B é para a preparação de um derivado éster do Composto (Ia). Por este processo, o Composto (Id) em que R2 é um grupo metilo, um resíduo éster -O- está presente na posição 2', um grupo hidroxi ou resíduo éster -0- está presente na posição 2" e um grupo hidroxi ou resíduo éster -0- está presente na posição 3" pode ser preparado.

Processo B

em que: R1 e X têm os mesmos significados conforme acima 80 ΡΕ1095947 descritos, R3d representa um resíduo éster, R4b representa um átomo de hidrogénio ou um resíduo éster e R5d representa um átomo de hidrogénio ou um resíduo éster. 0 Passo BI é um passo para a preparação de um composto de fórmula (Illa) . Este passo é conduzido por reacção de um composto de fórmula (lia) com um agente acetonide num solvente inerte na presença de um catalisador ácido.

Exemplos do agente acetonide usável na reacção acima incluem acetona, metoxiisopropeno e 2,2-dimetoxi-propano, dos quais acetona e 2,2-dimetoxipropano são preferidos.

Exemplos do catalisador ácido usável na reacção acima incluem ácidos inorgânicos tais como cloreto de hidrogénio, ácido nítrico, ácido clorídrico e ácido sulfúrico, ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico e ácido p-toluenossulfónico, ácidos de Lewis tais como trifluoreto de boro, e resinas acídicas tais como "Amberlyst 15", dos quais os ácidos orgânicos e as resinas acídicas são preferidas, sendo o ácido p-toluenossulfónico e "Amberlyst 15" os mais preferidos. A temperatura de reacção usualmente situa-se no intervalo desde -10 °C a 100 °C (preferivelmente de 0 a 50 °C). Ainda que o tempo de reacção difira com a 81 ΡΕ1095947 temperatura de reacção e semelhantes, ele situa-se usualmente no intervalo desde 1 hora a 7 dias (preferivelmente de 10 a 3 dias).

Após completamento da reacção, o composto desejado nesta reacção é recuperado da mistura reaccional por uma maneira conhecida dos peritos na técnica. O composto desejado pode ser obtido, por exemplo, por neutralização da mistura reaccional conforme necessário, separação por filtração de qualquer matéria insolúvel, adição de um solvente orgânico imiscível em água tal como acetato de etilo ao filtrado, lavagem da mistura resultante com água e em seguida separação por destilação do solvente. Se necessário, o produto resultante pode ser purificado ainda por uma maneira conhecida dos peritos na técnica, por exemplo, por recristalização, reprecipitação, cromatografia em coluna ou semelhante. O Passo B2 é para a preparação de um composto representado pela fórmula (ID). Este passo é realizado por esterificação do Composto (Illa), remoção de um grupo isopropilideno do composto esterificado e em seguida esterificação do grupo hidroxi se desejado. A esterificação é conduzida como na reacção correspondente descrita no Passo A2, enquanto a reacção para remover o grupo isopropilideno é conduzida por reacção do composto correspondente com um ácido como no Passo BI enquanto se usa, como um solvente inerte, água, um álcool tal como metanol ou etanol ou álcool aquoso. 82 ΡΕ1095947 (Processo C) 0 Processo C é para a preparação de um derivado éster do Composto (Ia) . Por este processo, é possível preparar o Composto (Ie) em que R2 é um grupo metilo, um grupo hidroxi protegido ou não protegido ou um resíduo éster -0- está presente na posição 2", e um grupo hidroxi protegido ou não protegido ou resíduo éster -0- está presente na posição 3".

Processo C

em que: R1 e X têm os mesmos significados conforme acima descritos, R3e representa um átomo de hidrogénio, um grupo de protecção de hidroxi ou um resíduo éster, e R5e representa um átomo de hidrogénio, um grupo de protecção de hidroxi ou um resíduo éster, com a condição de que R3e e R5e 83 ΡΕ1095947 nem representam um átomo de hidrogénio nem um grupo de protecção de hidroxi simultaneamente. 0 Passo Cl é um passo para a preparação de um composto de fórmula (Ie) e este passo é realizado por esterificação do composto de fórmula (Ilb) e, se desejado, a protecção do grupo hidroxi. A esterificação é conduzida como na reacção correspondente descrita no Passo A2. Um mistura de monoésteres pode ser obtida pelo uso de um agente de esterificação numa quantidade de cerca de 1 equivalente molar. A mistura pode ser facilmente separada por cromatografia em coluna ou semelhante. O uso do agente de esterificação numa quantidade de cerca de 2 equivalentes molares produz um diéster. A reacção de protecção de hidroxi é conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Passo AI. (Processo D) O Processo D é para a preparação de um derivado éster do Composto (Ia). Por este processo, o Composto (If) tendo um grupo hidroxi protegido ou não protegido ou um resíduo éster na posição 2', um grupo hidroxi protegido ou não protegido ou um resíduo éster na posição 3', um grupo hidroxi protegido ou não protegido ou resíduo éster -O- na posição 2" e um grupo hidroxi protegido ou não protegido ou resíduo éster -O- na posição 3" pode ser preparado. ΡΕ1095947 84

Processo D ff

Passo D1

VtWkWAWV (¾)

. Λ ,0 m em que: R1 e X têm os mesmos significados conforme acima descritos, R2a representa um átomo de hidrogénio, um grupo de protecção de hidroxi ou um resíduo éster, R3f representa um átomo de hidrogénio, um grupo de protecção de hidroxi ou um resíduo éster, R4C representa um átomo de hidrogénio, um grupo de protecção de hidroxi ou um resíduo éster e R5f representa um átomo de hidrogénio, um grupo de protecção de hidroxi ou um resíduo éster, com a condição de que todos os R2a, R3f, R4c e R5f nem representam um átomo de hidrogénio nem um grupo de protecção de hidroxi simultaneamente. 0 Passo Dl é um passo para a preparação do Composto (If). Pode ser realizado por protecção da porção diol de um composto tendo a fórmula (IIc) com um grupo 85 ΡΕ1095947 isopropilideno, esterificação do composto resultante, remoção do grupo isopropilideno a partir do composto esterificado e em seguida esterificação ou protecção do grupo hidroxi se desejado. A protecção da porção diol com um grupo isopropilideno é conduzida de uma maneira semelhante à do Passo Bl. 0 uso de cerca de 1 equivalente molar produz uma mistura de um composto protegido nas posições 2' e 3' e um composto protegido nas posições 2" e 3". A mistura pode facilmente ser separada, por exemplo, por cromatografia em coluna. A esterificação é conduzida de uma maneira semelhante à reacção correspondente no Passo A2. 0 uso de um agente de esterificação numa quantidade de cerca de 1 equivalente molar produz uma mistura de monoésteres. Esta mistura pode ser facilmente separada, por exemplo, por cromatografia em coluna. 0 uso do agente de esterificação numa quantidade de cerca de 2 equivalentes molares produz um diéster. A reacção para remover o grupo isopropilideno é conduzida de uma maneira semelhante à reacção correspondente no Passo B2. A esterificação do composto resultante, a qual é conduzida conforme desejado, é conduzida de uma maneira 86 ΡΕ1095947 semelhante à reacção correspondente no Passo A2. O uso de um agente de esterificação numa quantidade de cerca de 1 equivalente molar produz uma mistura de monoésteres. Esta mistura pode ser facilmente separada, por exemplo, por cromatografia em coluna. O uso do agente de esterificação numa quantidade de cerca de 2 equivalentes molares produz um diéster. A reacção de protecção de hidroxi do composto assim obtido é conduzida de uma maneira semelhante à do Passo Al. 0 uso de um agente de protecção numa quantidade de cerca de 1 equivalente molar produz uma mistura de compostos tendo cada um um grupo hidroxi protegido. Esta mistura pode ser facilmente separada, por exemplo, por cromatografia em coluna. O uso do agente de protecção numa quantidade de cerca de 2 equivalentes molares produz um composto tendo dois grupos hidroxi protegidos. O Composto (If) está também disponível por esterificação do composto de fórmula (IIc) com 1 a 4 equivalentes molares de um agente de esterificação, separação da mistura resultante, por exemplo, por cromatografia em coluna e, se desejado, a protecção do grupo hidroxi. (Processo E) 0 Processo E é para a preparação de um derivado éter de fórmula (Ig) e (Ih) do Composto (Ia). ΡΕ1095947 87

Processo E 0 í i j li V •Λ 0

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0·· pio ΡΕ1095947 em que: R1 e X têm os mesmos significados conforme acima descritos, R10 representa o residuo éter acima descrito e L representa um grupo de protecção para o átomo de azoto do residuo de uracilo. O Passo El é um passo para a preparação de um composto representado pela fórmula (IV) por reacção de um composto de fórmula (Illa) com um reagente de protecção de alquilaçâo representado pela fórmula LY (em que L e Y têm os mesmos significados conforme descrito acima) num solvente inerte na presença de uma base.

Exemplos do reagente de protecção de alquilaçâo (LY) usável na reacção anterior incluem cloreto de 4-metoxibenziloximetilo, cloreto de pivaloiloximetilo e cloreto de acetoximetilo, dos quais o cloreto de 4-metoxibenziloximetilo é preferido.

Exemplos da base usável na reacção acima incluem aminas terciárias tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7--eno (DBU) e 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) e hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio, dos quais 1,8-diazabiciclo [5.4.0]-undec-7-eno (DBU) é preferido.

Exemplos do solvente usável na reacção acima incluem éteres tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano e dioxano e amidas tais como N,N-dimetilformamida e 89 ΡΕ1095947 N,N-dimetilacetamida, dos quais N,N-dimetilformamida é preferida . A temperatura de reacção usualmente situa-se no intervalo desde -30 a 100 °C (preferivelmente de -10 a 30 °C) . Ainda que o tempo de reacção difira com a temperatura de reacção e semelhantes, ele situa-se usualmente no intervalo desde 30 minutos a 1 dia (preferivelmente de 1 hora a 5 horas) .

Após completamento da reacção, o composto desejado nesta reacção é recuperado da mistura reaccional por uma maneira conhecida dos peritos na técnica. O composto desejado pode ser obtido, por exemplo, por neutralização da mistura reaccional conforme necessário, separação por filtração de qualquer matéria insolúvel, adição de um solvente orgânico imiscivel em água tal como acetato de etilo ou cloreto de metileno ao filtrado, lavagem da mistura resultante com uma solução aquosa diluída de ácido clorídrico, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio ou salina saturada, secagem sobre sulfato de magnésio anidro ou sulfato de sódio anidro e em seguida separação por destilação do solvente. Se necessário, o produto resultante pode ser purificado ainda por uma maneira conhecida dos peritos na técnica, por exemplo, por recristalização, reprecipitação, cromatografia em coluna ou semelhante. O Passo E2 é um passo para a preparação de um 90 ΡΕ1095947 composto de fórmula (V) por reacçâo de um composto de fórmula (IV) com um agente de alquilação tendo um resíduo éter desejado num solvente inerte na presença de uma base.

Exemplos do agente de alquilação usável na reacção acima incluem haletos de alquilo e triflatos de alquilo, dos quais é preferido um iodeto de alquilo.

Exemplos da base usável na reacção acima incluem aminas terciárias tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7--eno (DBU) e 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) e hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio, dos quais o hidreto de sódio é preferido.

Exemplos do solvente usável na reacção acima incluem éteres tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano e dioxano e amidas tais como N,N-dimetilformamida e N,N-dimetilacetamida, dos quais N,N-dimetilformamida é preferida. A temperatura de reacção usualmente situa-se no intervalo desde -30 a 100 °C (preferivelmente de -10 a 30 °C). Ainda que o tempo de reacção difira com a temperatura de reacção e semelhantes, ele situa- se usualmente no intervalo desde 1 hora a 2 dias (preferivelmente de 1 hora a 10 horas).

Após completamento da reacção, o composto 91 ΡΕ1095947 desejado nesta reacçâo é recuperado da mistura reaccional por uma maneira conhecida dos peritos na técnica. O composto desejado pode ser obtido, por exemplo, por neutralização da mistura reaccional conforme necessário, separação por filtração de qualquer matéria insolúvel, adição de um solvente orgânico imiscivel em água tal como acetato de etilo ou cloreto de metileno ao filtrado, lavagem da mistura resultante com uma solução aquosa diluída de ácido clorídrico, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio ou salina saturada, secagem sobre sulfato de magnésio anidro ou sulfato de sódio anidro e em seguida separação por destilação do solvente. Se necessário, o produto resultante pode ser purificado ainda por uma maneira conhecida dos peritos na técnica, por exemplo, por recristalização, reprecipitação, cromatografia em coluna ou semelhante. O Passo E3 é um passo para a preparação de um composto de fórmula (Ig) por reacção de um composto de fórmula (V) com um agente capaz da desprotecção do resíduo de uracilo protegido num solvente inerte.

Quando o grupo de protecção contido no resíduo de uracilo na fórmula (V) é um grupo 4-metoxibenziloximetilo, exemplos do agente de desprotecção aqui usável incluem 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (DDQ) ou nitrato de amónio e cério (IV) (CAN) [preferivelmente 2,3-dicloro--5,6-diciano-l,4-benzoquinona (DDQ)], enquanto exemplos do solvente usável incluem água, álcoois tais como metanol e 92 ΡΕ1095947 etanol, e hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno e clorofórmio, e suas misturas (preferivelmente um solvente misto de cloreto de metileno e água) . A temperatura de reacção usualmente situa-se no intervalo desde 0 a 150 °C (preferivelmente de 10 a 100 °C) . Ainda que o tempo de reacção difira com a temperatura de reacção e semelhantes, ele situa-se usualmente no intervalo desde 1 hora a 2 dias (preferivelmente de 1 hora a 10 horas).

Quando o grupo de protecção contido no residuo de uracilo na fórmula (V) é um grupo pivaloiloximetilo ou acetoximetilo, exemplos do agente de desprotecção aqui usável incluem hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio, amónia aquosa e aminas tais como metilamina e etilamina (preferivelmente hidróxido de sódio e carbonato de potássio). Exemplos do solvente incluem água, álcoois tais como metanol e etanol, éteres tais como dioxano e tetra-hidrofurano, e suas misturas (preferivelmente um solvente misto dos álcoois e éteres com água). A temperatura de reacção usualmente situa-se no intervalo desde 0 a 100 °C (preferivelmente de 10 a 50 °C) . Ainda que o tempo de reacção difira com a temperatura de reacção e semelhantes, ele situa-se usualmente no intervalo desde 10 minutos a 1 dia (preferivelmente de 1 hora a 10 horas).

Após completamento da reacção, o composto desejado na reacção acima é recuperado da mistura 93 ΡΕ1095947 reaccional por uma maneira conhecida dos peritos na técnica. 0 composto desejado pode ser obtido, por exemplo, por neutralização da mistura reaccional conforme necessário, separação por filtração de qualquer matéria insolúvel, adição de um solvente orgânico imiscível em água tal como acetato de etilo ou cloreto de metileno ao filtrado, lavagem da mistura resultante com uma solução aquosa diluida de ácido clorídrico, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio ou salina saturada conforme necessário, secagem sobre sulfato de magnésio anidro ou sulfato de sódio anidro e em seguida separação por destilação do solvente. Se necessário, o produto resultante pode ser purificado ainda por uma maneira conhecida dos peritos na técnica, por exemplo, por recristalização, reprecipitação, cromatografia em coluna ou semelhante. O Passo E4 é um passo para a preparação de um composto de fórmula (Ih) por reacção de um composto de fórmula (Ig) com um catalisador ácido num solvente inerte.

Exemplos do catalisador ácido incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido nítrico, ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico e ácido p-toluenossulfónico, ácidos de Lewis tais como trifluoreto de boro, e resinas acídicas tais como "Amberlyst 15", dos quais o ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfónico e "Amberlyst 15" são preferidos. 94 ΡΕ1095947

Exemplos do solvente incluem água, álcoois tais como metanol e etanol e éteres tais como dioxano e tetra-hidrofurano, e solventes mistos do álcool ou éter com água, dos quais o metanol é preferido. A temperatura de reacção usualmente situa-se no intervalo desde 0 a 150 °C (preferivelmente de 10 a 80 °C). Ainda que o tempo de reacção difira com a temperatura de reacção e semelhantes, ele situa-se usualmente no intervalo desde 1 hora a 2 dias (preferivelmente de 3 horas a 1 dia).

Após completamento da reacção, o composto desejado nesta reacção é recuperado da mistura reaccional por uma maneira conhecida dos peritos na técnica. O composto desejado pode ser obtido, por exemplo, por neutralização da mistura reaccional conforme necessário, separação por filtração de qualquer matéria insolúvel, adição de um solvente orgânico imiscível em água tal como acetato de etilo ou cloreto de metileno ao filtrado, lavagem da mistura resultante com uma solução aquosa diluída de ácido clorídrico, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio ou salina saturada conforme necessário, e em seguida separação por destilação do solvente. Se necessário, o produto resultante pode ser purificado ainda por uma maneira conhecida dos peritos na técnica, por exemplo, por recristalização, reprecipitação, cromatografia em coluna. ΡΕ1095947 95 O Composto (Ih) assim obtido pode ser convertido ao correspondente composto protegido no hidroxi, derivado éster ou derivado N-alquilcarbamoilo por qualquer dos Processos A a D e Processo F abaixo descrito. (Processo F) O Processo F é para a preparação de um derivado N-alquilcarbamoilo do composto da invenção (Ia).

Processo F HN OH 0 H · 1 "íjkÉ " COMH-; v,iivAftA 1 Ϊ ú oVVSr ) o /*"( 0 OH p|

Pa sso F1 08z I βΒζ. .? H M 9°^ fT rM. } o 6 M&O OSs m

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Passo F2

Passo F3

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96 ΡΕ1095947 em que: R1 e X têm os mesmos significados conforme acima descritos, R11 e R12 cada um independentemente representam o residuo N-alquilo do grupo N-alquilcarbamoilo acima descrito e Bz representa um grupo benzoilo. 0 Passo F1 é um passo para a preparação de um composto representado pela fórmula (VI) por reacção de um composto de fórmula (II) com um agente de benzoilação num solvente inerte na presença de uma base.

Exemplos do agente de benzoilação incluem cloreto de benzoilo, brometo de benzoilo e anidrido benzóico, dos quais o anidrido benzóico é preferido.

Exemplos da base usável na reacção acima incluem aminas orgânicas tais como trietilamina, 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina e 4-dimetilaminopiridina e hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio, dos quais piridina e 4-dimetilaminopiridina são preferidos.

Exemplos do solvente usável na reacção acima incluem éteres tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano e dioxano, amidas tais como N,N-dimetilformamida e N,N-dime-tilacetamida, hdrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno e clorofórmio, e piridina, dos quais a piridina é preferida. 97 ΡΕ1095947 A temperatura de reacção usualmente situa-se no intervalo desde -30 a 100 °C (preferivelmente de -10 a 30 °C) . Ainda que o tempo de reacção difira com a temperatura de reacção e semelhantes, ele situa-se usualmente no intervalo desde 30 minutos a 1 dia (preferivelmente de 1 hora a 10 horas).

Após completamento da reacção, o composto desejado nesta reacção é recuperado da mistura reaccional por uma maneira conhecida dos peritos na técnica. O composto desejado pode ser obtido, por exemplo, por neutralização da mistura reaccional se necessário, separação por filtração de qualquer matéria insolúvel, adição de um solvente orgânico imiscivel em água tal como acetato de etilo ou cloreto de metileno ao filtrado, lavagem da mistura resultante com uma solução aquosa diluída de ácido clorídrico, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salina saturada conforme necessário, secagem sobre sulfato de magnésio anidro ou sulfato de sódio anidro e, em seguida, separação por destilação do solvente. Se necessário, o produto resultante pode ser purificado ainda por uma maneira conhecida dos peritos na técnica, por exemplo, por recristalização, reprecipitação ou cromatografia em coluna. O Passo F2 é um passo para a preparação de um composto de fórmula (VI) com ácido nitrosilsulfúrico a 0 até 30 °C num solvente misto inerte de cloreto de metileno 98 ΡΕ1095947 e água e em seguida fazendo reagir diazometano com a mistura reaccional a 0 até 30 °C em cloreto de metileno.

Após completamento da reacção, o composto desejado nesta reacção é recuperado da mistura reaccional por uma maneira conhecida dos peritos na técnica. O composto desejado pode ser obtido, por exemplo, por neutralização da mistura reaccional conforme necessário, separação por filtração de qualquer matéria insolúvel, adição de um solvente orgânico imiscivel em água tal como acetato de etilo ou cloreto de metileno ao filtrado, lavagem da mistura resultante com uma solução aquosa diluída de ácido clorídrico, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salina saturada conforme necessário, secagem sobre sulfato de magnésio anidro ou sulfato de sódio anidro e, em seguida, separação por destilação do solvente. Se necessário, o produto resultante pode ser purificado ainda por uma maneira conhecida dos peritos na técnica, por exemplo, por recristalização, reprecipitação ou cromato-grafia em coluna. 0 Passo F3 é um passo para a preparação de um composto de fórmula (li) por reacção de um composto de fórmula (VII) com uma amina num solvente inerte.

Exemplos do solvente usável na reacção acima incluem água, álcoois tais como metanol e etanol, e amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida e Ν,Ν-dimetilacetamida, dos quais os álcoois são preferidos. 99 ΡΕ1095947 A temperatura de reacção usualmente situa-se no intervalo desde 0 a 100 °C (preferivelmente de 10 a 60 °C). Ainda que o tempo de reacção difira com a temperatura de reacção e semelhantes, ele situa-se usualmente no intervalo desde 30 minutos a 1 dia (preferivelmente de 1 hora a 10 horas).

Após completamento da reacção, o composto desejado nesta reacção é recuperado da mistura reaccional por uma maneira conhecida dos peritos na técnica. O composto desejado pode ser obtido, por exemplo, por neutralização da mistura reaccional conforme necessário, separação por filtração de qualquer matéria insolúvel, adição de um solvente orqânico imiscivel em áqua tal como acetato de etilo ou cloreto de metileno ao filtrado, lavagem da mistura resultante com uma solução aquosa diluida de ácido clorídrico, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salina saturada conforme necessário, secagem sobre sulfato de magnésio anidro ou sulfato de sódio anidro e, em seguida, separação por destilação do solvente. Se necessário, o produto resultante pode ser purificado ainda por uma maneira conhecida dos peritos na técnica, por exemplo, por recristalização, reprecipitação ou cromatografia em coluna. O Composto (li) assim obtido pode ser convertido ao composto de hidroxi protegido, derivado éster ou 100 ΡΕ1095947 derivado éter correspondente usando qualquer um dos Processos A a E acima descritos.

Os compostos da presente invenção ou seus sais farmacologicamente aceitáveis podem ser administrados através de vários caminhos. Exemplos incluem administração oral usando comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, xaropes ou semelhantes; e administração parentérica usando injec-ções (intravenosa, intramuscular ou subcutânea), gotas, supositórios ou semelhantes. Estas formulações podem ser preparadas de uma maneira convencional adicionando a um medicamento ordinariamente empregue agentes de suporte conhecidos no campo da técnica de formulação farmacêutica tais como um excipiente, ligante, desintegrante, lubrificante, corrector, adjuvante para solubilização, agente de suspensão, agente de revestimento e/ou semelhante.

Para a formação de comprimidos, vários agentes de suporte convencionais conhecidos neste campo podem ser empregues. Os exemplos incluem excipientes tais como lactose, sacarose, cloreto de sódio, glucose, ureia, amido, carbonato de cálcio, caulino, celulose cristalina e ácido silícico; ligantes tais como água, etanol, propanol, xarope simples, solução de glucose, solução de amido, solução de gelatina, carboximetilcelulose, goma-laca, metilcelulose, fosfato de potássio e polivinilpirrolidona; desintegrantes tais como amido seco, alginato de sódio, pó de ágar, pó de «laminaran», bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, 101 ΡΕ1095947 polioxietileno-éster de sorbitano de ácido gordo, sulfato de laurilo e sódio, monoglicérido esteárico, amido e lactose; supressores de desintegração tais como sacarose, estearina, manteiga de cacau e óleo hidrogenado; facili-tadores de absorção tais como sais de amónio quaternário e sulfato de laurilo e sódio; humectantes tais como glicerina e amido; adsorventes tais como amido, lactose, caulino, bentonite silicico coloidal; e lubrificantes tais como talco purificado, estearatos, pó de ácido bórico e poli-etilenoglicol. Os comprimidos podem ser formados como os que têm revestimento vulgar conforme necessário tais como comprimidos revestidos de açúcar, comprimidos encapsulados de gelatina, comprimidos revestidos entéricos, comprimidos revestidos por filme, ou comprimidos de camada dupla ou múltipla.

Para a formação de pílulas, vários agentes de suporte convencionalmente conhecidos neste campo podem ser usados. Os exemplos incluem excipientes tais como glucose, lactose, manteiga de cacau, amido, óleo vegetal endurecido, caulino e talco; ligantes tais como pó de goma arábica, pó de tragacanto, gelatina e etanol; e desintegrantes tais como ágar de «laminaran».

Para a formação de supositórios, vários agentes de suporte convencionais conhecidos neste campo podem ser empregues. Os exemplos incluem polietilenoglicol, manteiga de cacau, álcoois superiores e seus ésteres, gelatina e glicérido semi-sintético. 102 ΡΕ1095947

Para a formulação na forma de injecções, é preferido que soluções ou suspensões sejam esterilizadas e se tornem isotónicas com o sangue. Soluções, emulsões ou suspensões podem ser formadas usando qualquer diluente convencionalmente usado neste campo. Os exemplos incluem água, etanol, polietilenoglicol, álcool isostearílico etoxilado, álcool isostearílico polioxilado e polioxietile-no-ésteres de sorbitano de ácido gordo. É também possível incorporar, numa preparação farmacêutica, sal, glucose ou glicerina numa quantidade suficiente para a preparação de uma solução isotónica, ou adicionar um adjuvante ordinariamente empregue para solubilização, tampão, agente suavi-zante e/ou semelhantes.

Se necessário, um corante, conservante, aroma, adoçante ou outros medicamentos podem ser incorporados. Não existe limitação particular sobre o conteúdo do composto incorporado como ingrediente eficaz na preparação farmacêutica acima descrita. Pode ser escolhido adequadamente a partir de um grande intervalo. Em geral, é desejado estar contido numa quantidade de 1 até 70%(m), preferivelmente de 1 até 30%(m) na composição completa. Não existe limitação particular sobre o método de administração da preparação farmacêutica acima descrita e é determinado dependendo da forma de dosagem, idade, sexo ou 103 ΡΕ1095947 outras condições de um paciente a ser administrado ou da severidade da doença do paciente. Por exemplo, comprimidos, pilulas, soluções, suspensões, emulsões, grânulos ou cápsulas são administrados oralmente. As injecções são administradas intravenosamente quer isoladamente quer na forma de uma mistura com um fluido de substituição ordinariamente empregue tal como glucose ou aminoácido. Se necessário, eles são administrados isoladamente intramuscularmente, subcutaneamente, intracutaneamente ou intrape-ritonealmente. Um supositório é administrado rectalmente.

Ainda que a dose da composição farmacêutica difira com as condições, idade e peso do paciente, a via de administração ou forma de dosagem, a dose diária usualmente encontra-se no intervalo desde 2000 mg (preferivelmente 100 mg) como limite superior até 0,1 mg (preferivelmente 1 mg, mais preferivelmente 10 mg) como limite inferior por adulto. Pode ser administrada uma vez ou em várias porções num dia de acordo com as condições.

[Melhor Modo para Realizar a Invenção] A presente invenção será daqui em diante descrita mais especificamente por Exemplos, Testes e Exemplos de Formulação. Deverá contudo ser entendido que a presente invenção não está limitada a eles ou por eles. O processo para a preparação de capuramicina, uma substância conhecida, será a seguir descrita. 104 ΡΕ1095947

Exemplo de Preparação 1: Capuramicina 1) Cultura de Streptomyces grlseus Estirpe SANK 60196 (FERM BP-5420)

Em cada um de quatro balões Erlenmeyer de 2 L (balões de semente), cada um contendo 400 mL de um meio de cultura de semente tendo a composição abaixo descrita, foram inoculados quatro enrolamentos de Estirpe SANK 60196 seguido por agitação num agitador rotativo a 28 °C e 210 revoluções/min (revoluções por minuto: será daqui em diante abreviado para "rpm"). A cultura de semente foi assim conduzida durante 5 dias.

Meio de cultura de semente

Maltose 30 g

Extracto de carne 5 g

Polipeptona 5 g

Cloreto de sódio 5 g

CaC03 3 g

Água da torneira 1000 mL pH antes da esterilização: 7,4

Esterilização: a 121 °C durante 30 minutos. A cultura foi conduzida conforme descrito abaixo. Descrevendo especificamente, a cultura de semente foi inoculada a 2% (v/v) em cada um dos quatro jarros fermentadores de 30 L, contendo cada um 15 L de um meio de cultura principal esterilizado tendo a composição abaixo descrita, seguida por cultura com arejamento e agitação a 28 °C durante 8 dias. 105 ΡΕ1095947

Meio de cultura principal

Glucose 30 g Extracto de malte 5 g Polipeptona 5 g Cloreto de sódio 5 g CoC12·6H20 50 mg CaC03 3 mg Antiespumante 50 mg ("CB442"; produto de NOF Corporation)

Água da torneira 1000 mL pH antes da esterilização: 7,4

Esterilização: a 121 °C durante 30 minutos. 2) Isolamento e purificação de capuramicina

Após completamento da cultura, o caldo cultivado (52 L) obtido acima em 1) foi filtrado com a ajuda de "Celite 545") (produto de Celite Co.) adicionado a 4%(v/v). O filtrado (50 L) foi carregado numa coluna "Diaion HP-20" (produto de Mitsubishi Chemical; 12 L) . A coluna resultante foi lavada com 18 L de água destilada e a substância adsorvida foi eluida com 50 L de acetona aquosa 10%. O eluato foi concentrado por "Evapor" para dar 15 L do concentrado.

Na purificação conforme descrita mais tarde, a substância activa de cada fracção foi monitorizada por HPLC sob as seguintes condições. 106 ΡΕ1095947

Coluna: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6φ x 150 mm (produto de Senshu Scientific Co., Ltd.)

Solvente: acetonitrilo 8% - ácido trifluoroacético aquoso 0,05%

Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV 210 mm O concentrado resultante foi carregado numa coluna "Diaion CHP-20" (produto de Mitsubishi Chemical; 8 L). A coluna foi sucessivamente lavada com 16 L de cada um de metanol aquoso 10% e metanol aquoso 20%, seguido por eluição passo a passo das substâncias activas com 16 L de metanol aquoso 30% e 24 L de metanol aquoso 40%.

Na cromatografia em coluna "Diaion CHP-20", um pico no tempo de retenção de 17,1 minutos na HPLC acima descrita foi principalmente detectado na porção de 0 a 8 L (a qual será daqui em diante chamada "Fracção A") de eluato de metanol aquoso 30%; picos nos tempos de retenção de 13,7 minutos, 17,1 minutos e 22,6 minutos na HPLC acima descrita foram detectados na porção de 8 a 16 L (a qual será daqui em diante chamada "Fracção B") de eluato de metanol aquoso 30%; e um pico no tempo de retenção de 22,6 minutos na HPLC acima descrita foi principalmente detectado na porção de 0 a 12 L (a qual será daqui em diante chamada "Fracção C") de eluato de metanol aquoso 40%. Estas fracções foram concentradas por "Evapor", respectivamente, e por meio disso foram obtidos 8,5 L de Fracção A, 8,5 L de Fracção B e 12,5 L de Fracção C, cada qual na forma de um concentrado. 107 ΡΕ1095947

Uma porção de 16 a 24 L (a qual será daqui em diante chamada "Fracção D") do eluato de metanol aquoso 40% foi concentrada por "Evapor" e liofilizada, por meio do que se obteve 4,7 g de Fracção D como produto pulverulento cru. A Fracção B foi outra vez carregada numa coluna "Diaion CHP-20" (1,5 L). Após lavagem da coluna com 3 L de metanol aquoso 10%, o material adsorvido foi eluido passo a passo com 3 L de cada vez de metanol aquoso 20%, metanol aquoso30% e metanol aquoso 40%. A partir de uma fracção combinada (a qual será daqui em diante chamada "Fracção E") da porção de 0,5 a 3 L do eluato de metanol aquoso 20% e da porção de 0 a 1 L do eluato de metanol aquoso 30%, um pico no tempo de retenção de 17,1 minutos na HPLC acima descrita foi principalmente detectado; a partir de uma fracção combinada (a qual será daqui em diante chamada "Fracção F") da porção de 1 a 3 L do eluato de metanol aquoso 30% e da porção de 0 a 0,5 L do eluato de metanol aquoso 40%, um pico no tempo de retenção de 13,7 minutos na HPLC acima descrita foi principalmente detectado; e a partir da porção de 0,5 a 3 L (a qual será daqui em diante chamada "Fracção G") do eluato de metanol aquoso 40%, um pico no tempo de retenção de 22,6 minutos foi principalmente detectado. A Fracção A foi combinada com a Fracção E (este combinado será daqui em diante chamada "Fracção H"), enquanto a Fracção C foi combinada com a Fracção G (este 108 ΡΕ1095947 combinado será daqui em diante chamada "Fracção I") . As fracções F, H e I foram concentradas em "Evapor" e liofilizadas, respectivamente, por meio do que se obtiveram 16,2 g de Fracção H, 33,6 g de Fracção I e 8,6 g de Fracção F, cada uma como produto pulverulento cru. O produto pulverulento cru resultante da Fracção H (16,2 g) foi dissolvido em 250 mL de água desionizada. A solução resultante foi carregada numa coluna "Toyopearl HW-40F" (produto de TOSOH Corporation; 4 L) , seguido por desenvolvimento com água desionizada. Como resultado do fraccionamento do eluato em porções de 75 mL cada, a substância activa tendo um tempo de retenção de 17,1 minutos na HPLC acima descrita foi eluida nas Fracções Nos 41 e 63. Estas fracções foram recolhidas e concentradas por "Evapor" em 820 mL e o concentrado resultante foi liofilizado para dar 6,4 g de um produto pulverulento cru. O produto pulverulento cru assim obtido foi dissolvido em 400 mL de água. Cada uma das porções de 80 mL da solução resultante foi carregada numa coluna de HPLC (YMC-Pack ODS R-3105-20 (100 φ x 500 mm (produto de YMC Co., Ltd.)) equilibrada com uma solução aquosa 6% de acetonitrilo, seguido por desenvolvimento em coluna a uma caudal de 200 mL/min. A absorção de ultravioleta da substância activa em 210 nm foi detectada e um pico eluido com um tempo de retenção de 105 a 120 minutos foi recolhido por cinco fraccionamentos, cada uma em porções de 400 mL. 109 ΡΕ1095947

As fracções resultantes foram combinadas e concentradas por "Evapor" até 330 mL, seguido por liofilização, por meio do que 3,6 g de uma substância foram obtidos em forma pura. A substância foi identificada como capuramicina, um antibiótico conhecido, por análise estrutural.

Exemplo 1

Preparação de A-500359A (Composto de Exemplificação (Exemp.) N2 1) O produto pulverulento cru (33,6 g) da Fracção I obtida no Exemplo Preparação 1 foi dissolvido em 450 mL de água desionizada. A solução resultante foi carregada numa coluna "Toyopearl HW-40F" (8 L), seguido por eluição com água desionizada. Como resultado do fraccionamento do eluato em porções de 150 mL, a substância activa exibindo um tempo de retenção de 22,6 minutos em HPLC foi eluida nas Fracções Nos 47 a 73. Estas fracções foram recolhidas e concentradas por "Evapor" em 1,5 L e em seguida liofi-lizadas para darem 25 g de um produto pulverulento cru. O produto pulverulento cru (25 g) foi dissolvido em 300 mL de água desionizada. A solução resultante foi carregada numa coluna "Cosmosil 140C18-OPN" (produto de Nacalai Tesque; 1,5 L) . Após lavagem da coluna com 3 L de água desionizada e 12 L de acetonitrilo aquoso 1%, o composto activo foi eluído com 6 L de acetonitrilo aquoso 10%. O eluato foi concentrado por "Evapor" até 840 ML e a 110 ΡΕ1095947 matéria insolúvel foi filtrada a partir do concentrado. o filtrado foi liofilizado para dar 20 g de substância A-500359A em forma pura: os dados seguintes são propriedades fisico-quimicas da substância resultante. 1) Aparência da substância: pó branco 2) Solubilidade: solúvel em água e metanol, insolúvel em hexano normal e clorofórmio 3) Fórmula molecular: C14H33N5O12 4) Massa molecular: 583 (medida por espectrometria de massa FAB) 5) Massa precisa, [M+H]+, conforme medido por espectro metria de massa FAB de alta resolução, é como segue:

Encontrado: 584,2189

Calculada: 584,2205 6) Espectro de absorção de ultravioleta: espectro de absorção de ultravioleta medido em água exibe a seguinte absorção máxima: 257 nm (ε 10 300) 7) Rotação óptica: a rotação óptica medida em metanol exibe o seguinte valor: [a] d20 : +4,7° (c 1,00, MeOH) 8) Espectro de absorção de infravermelho: o espectro de absorção de infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3380, 2940, 1690, 1520, 1460, 1430, 1390, 1270, 1110, 1060 cm-1. 9) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1R foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como 111 ΡΕ1095947 padrão interno. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: 1,22 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,29 (1H, m) , 1,49 (1H, m) , 1 ,78 (1H, m) , 1,87 (1H, m) 1, ,92 (1H, m), 2,01 (1H, m) , 3 ,44 (3H, s) , 3,58 (1H, - m) , 3,86 (1H, br.t, J =4,6 Hz) , 3,96 (1H , ddd, J= 0,7, 4,5, 5,7 Hz), 4,30 (1H t, J=5, ,2 Hz) , 4 ,37 (1H, t, J=4,1 Hz) , 4,56 (1H, dd, J=2, .0 , 11 ,9 Hz), 4,58 (1H, dd, J=2, 0, 4,3 Hz), 4,67 (1H, d, J =2,0 Hz) , 5,23 (1H, d, J=5, ,8 Hz), 5,72 (1H, d, J= 8,1 Hz), 5,88 (1H, d, J=5,2 Hz) , 6,02 (1H, br . dd, J=0,7, 3,9 Hz), 7,91 (1H, d, J=8,l Hz) ppm. 10) O espectro de ressonância magnética nuclear de 13C foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como padrão interno. O espectro de ressonância magnética nuclear de 13C é como segue: 22,2 (q), 28,4 (t), 32,1 (t), 37,9 (t), 50,1 (d), 53,5 (d), 58,8 (q), 63,6 (d), 68,8 (d), 74,6 (d), 79,2 (d) , 81,1 (d), 83,6 (d) , 90,4 (d), 101,3 (d), 102,9 (d) , 109,3 (d), 142,0 (d) , 144,4 (5) , 152,4 (5), 161,9 (s), 166,1 (s), 173,5 (s), 175,3 (s) ppm. 11) Cromatografia liquida de alta eficiência

Coluna: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6 φ x 150 mm (produto de Senshu Scientific Co., Ltd.)

Solvente: acetonitrilo 8% - água

Caudal: 1,0 mL/min

Detecção: UV 210 mm

Tempo de retenção: 20 minutos. 112 ΡΕ1095947

Exemplo 2

Preparação de A-500359C (Composto de Exemp. N* 2) 0 produto pulverulento cru (8,6 g) da Fracção F foi dissolvido em 500 mL de água desionizada. A solução resultante foi carregada numa coluna "Toyopearl HW-40F" (8,5 L) , a qual foi desenvolvida com água desionizada. Como resultado do fraccionamento do eluato em porções de 150 mL, a substância activa exibindo um tempo de retenção de 13,7 minutos em HPLC foi eluida nas Fracções Nos 44 a 82. Estas fracções foram recolhidas, concentradas por "Evapor" até 900 mL e liofilizadas, por meio do que foram obtidos 2,2 g de um produto pulverulento cru. O produto pulverulento cru resultante (2,2 g) foi dissolvido em 150 mL de água desionizada. A solução resultante foi carregada numa coluna "Cosmosil 140C18-OPN" (produto de Nacalai Tesque; 1,5 L). Após lavagem da coluna sucessivamente com 3 L de água desionizada, 3 L de acetonitrilo aquoso 0,5%, 3 L de acetonitrilo aquoso 1% e 15 L de acetonitrilo aquoso 2%, a substância activa foi eluida com 10 L de acetonitrilo aquoso 4%. A fracção foi concentrada por " 'Evapor" até 500 mL e em seguida liofilizada, sendo assim obtidos 550 g de um produto pulverulento cru. 0 produto pulverulento cru foi dissolvido em 80 mL de água desionizada. A solução resultante foi carre- gada numa coluna de HPLC (YMC-Pack ODS R-3105-20 113 ΡΕ1095947 (100 φ χ 500 mm (produto de YMC) ) equilibrada com uma solução aquosa 6% de acetonitrilo, e a coluna foi desenvolvida a uma caudal de 200 mL/min. A absorção de ultravioleta da fracção activa em 210 nm foi detectada e a fracção activa eluida com um tempo de retenção de 167 a 180 minutos foi recolhida por fraccionamento. A fracção resultante foi concentrada até 50 mL por "Evapor", seguido por liofilização, por meio do que 210 mg de Composto A-500359C foram obtidos na forma pura. Os dados seguintes são propriedades fisico-quimicas da substância resultante. 1) Aparência da substância: pó branco 2) Solubilidade: solúvel em água, ligeiramente solúvel em metanol, insolúvel em hexano normal e clorofórmio 3) Fórmula molecular: C23H3iN50i2 4) Massa molecular: 569 (conforme medida por espectrome-tria de massa FAB) 5) Massa precisa, [M+H]+, conforme medido por espectro-metria FAB de alta resolução, é como segue:

Encontrado: 570,2034 Calculada: 570,2049 6) Espectro de absorção de ultravioleta: espectro de absorção de ultravioleta medido em água exibe a seguinte absorção máxima: 257 nm (ε 10 700) 7) Rotação óptica: a rotação óptica medida em água exibe o seguinte valor: [oí] D20 : +89° (c 0,44, H20) 114 ΡΕ1095947 8) Espectro de absorção de infravermelho: o espectro de absorção de infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3390, 2930, 1690, 1520, 1460, 1430, 1390, 1270, 1110, 1060 cm’1. 9) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em óxido de deutério o sinal de água como 4,75 ppm. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: 1,20 (3H, d, J=6 ,7 Hz) , 1,29 (1H, m) , 1, 62 (1H, m) , 1,72 (1H, m) , 1, 75 (1H, m) , 1,90 (1H, m) , 1, 92 (1H, m) , 3, 65 (1H, m) r 4,11 (1H, dd, J= =5,2, 6,3 Hz) , 4,15 (1H, ddd, J= 1,4 f 4,2, 4,3 Hz) , 4,18 (1H, dd, J=3, 3, 5, 2 Hz), , 4, 43 (1H, dd , j=: 2,1 , 6,3 Hz) , 4,49 (1H, dd, J=3, 0 , 4 ,4 Hz ), 4,62 (1H, dd l, J= d,7, 10,8 Hz) , 4,76 (1H, d, J=2 ,1 Hz) , 5,36 (1H, d, J=4,0 Hz) , 5, 77 (1H, d, J= =3,3 Hz ) , 5,84 (1H, d, J= =8,1 Hz) , 5, 98 (1H, br. i dd, J =1,3, 3, 0 Hz) , 7 ,72 ( 1H, d, J=8,1

Hz) ppm. 10) O espectro de ressonância magnética nuclear de 13C foi medido em óxido de deutério com 1,4-dioxano (67,4 ppm) como padrão interno. O espectro de ressonância magnética nuclear de 13C é como segue: 21,0 (q), 26,8 (t), 29,4 (t), 35,4 (t), 48,9 (d), 52,6 (d), 61,9 (d), 65,3 (d), 69,4 (d), 73,8 (d), 76,7 (d), 83,1 (d), 89,7 (d), 100,1 (d), 101,9 (d), 109,1 (d), 141,0 (d), 141,8 (s), 151,6 (s), 161,7 (8), 166,4 (5), 173,5 (s), 175,8 (s) ppm. 115 ΡΕ1095947 11) Cromatografia líquida de alta eficiência

Solvente: acetonitrilo 8% - água

Caudal: 1,0 mL/min

Detecção: UV 210 mm

Tempo de retenção: 13 minutos.

Exemplo 3

Preparação de A-500359D (Composto de Exemp. Ns 3)

Uma porção de 800 mg do produto pulverulento cru obtido como Fracção D foi dissolvida em 10 mL de água desionizada. Uma porção de 500 yL da solução resultante foi carregada numa coluna de HPLC ("Senshu Pak Pegasil ODS" (20φ x 250 mm, produto de Senshu Scientific) ) a qual tinha sido equilibrada com um solvente de desenvolvimento contendo acetonitrilo, metanol e ácido trifluoroacético aquoso 0,04% na proporção 3:21:76, e a coluna foi desenvolvida com o mesmo solvente a uma caudal de 9 mL/min. A absorção de ultravioleta da fracção activa em 210 nm foi detectada e um pico eluído durante 35 a 38 minutos foi recolhido por fraccionamento. O procedimento foi levado a cabo 20 vezes para os eluir (em porções de 10 mL). O pó obtido (15 mg) por concentração das fracções eluídas durante 35 a 38 minutos e liofilizaçâo do concentrado foi cromatografado outra vez na mesma coluna de HPLC e em seguida concentrado e liofilizado, e por este meio foram obtidos 7 mg de Composto A-500359D em forma pura. 116 ΡΕ1095947

Os dados seguintes são as propriedades fisico- -químicas da substância resultante. 1) Aparência da substância: pó branco 2) Solubilidade: solúvel em água e metanol, insolúvel em hexano normal e clorofórmio 3) Fórmula molecular: C24H33N5O11 4) Massa molecular: 567 (conforme medida por espectrome-tria de massa FAB) 5) Massa precisa, [M+H]+, conforme medido por espectro-metria FAB de alta resolução, é como segue:

Encontrado: 568,2239

Calculada: 568,2254 6) Espectro de absorção de ultravioleta: espectro de absorção de ultravioleta medido em água exibe a seguinte absorção máxima: 244 nm (ε 10 000) 7) Rotação óptica: a rotação óptica medida em água exibe o seguinte valor: [a] D20 : +68° (c 0,69, H20) 8) Espectro de absorção de infravermelho: o espectro de absorção de infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3397, 2925, 1683, 1514, 1461, 1432, 1385, 1265, 1205, 1095, 1061 cm-1. 9) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em óxido de deutério o sinal de água como 4,75 ppm. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: 117 ΡΕ1095947 1,12 (3H, d, J=8,1 Hz) , 1,17 (1H, m) , 1,40 (1H, m), 1,67 (1H, m), 1,80 (1H, m) , 1,88 (1H, m) , 1, 90 (1H, m) , 2,33 (1H, m) , 3,24 (3 H, s), 3,50 (1H, m), 3,57 (1H, t, J= =4,7 Hz) , 4,08 (1H, t, J= =4,8 Hz), 4,37 (m) , 4,40 (m), 4,4< 5 (1H , br. d, J= 10,7 1 az), 4,50 (1H, d, J= =2,0 Hz) , 5 ,30 (1H, br. s) , 5,64 (1H, d, J=8,1 Hz) , 5,73 (1H, d, J= =4,8 Hz), 5, 97 (1H, d, J= =2,4 Hz), 7, 77 (1Η, d, J=8,l Hz) ppm. 10) O espectro de ressonância magnética nuclear de 13C foi medido em metanol deuterado com o sinal de metanol em 49,15 precipitado. O espectro de ressonância magnética nuclear de 13C é como segue: 22,3 (q), 28,6 (t), 32,3 (t), 35,8 (t), 38,0 (t), 50,2 (d), 53,6 (d), 58,8 (q), 60,7 (d), 74,7 (d), 77,7 (d), 80,9 (d), 83,8 (d), 90,7 (d), 99,5 (d), 103,0 (d), 112,3 (d), 142,0 (d), 144,1 (d), 152,4 (s), 162,4 (s), 166,3 (s), 173,6 (s), 175,5 (s) ppm. 11) Cromatografia liquida de alta eficiência

Coluna: "Cosmosil 5C18-MS" 4,6 φ x 150 mm (produto de Nacalai Tesque)

Solvente: uma mistura de acetonitrilo:metanol:-ácido trifluoroacético aquoso 0,04% 3:21:76 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV 210 mm Tempo de retenção: 9,2 minutos.

Exemplo 4

Cultura de Streptomyces griseus Estirpe 60196 (FERM BP-5420)

Em cada um de três balões Erlenmeyer de 2 L 118 ΡΕ1095947 (balões de semente) contendo cada um 500 mL de um meio tendo a composição abaixo descrita foram inoculados, numa condição estéril, quatro enrolamentos de Estirpe SANK 60196 seguido por agitação num agitador rotativo a 23 °C e 210 rpm. A cultura de semente foi assim conduzida durante 5 dias.

Meio de cultura de semente

Maltose 30 g Extracto de carne 5 g Polipeptona 5 g Cloreto de sódio 5 g CaC03 3 g Antiespumante 50 mg (CB442)

Água da torneira 1000 mL pH antes da esterilização: 7,4

Esterilização: a 121 °C durante 30 minutos. A cultura foi conduzida conforme descrito abaixo. Descrevendo especificamente, a cultura de semente foi inoculada a 3%(v/v) em cada um de dois jarros fermentadores de 30 L, contendo cada um 15 L de um meio esterilizado tendo a composição abaixo descrita. No Dia 1 após o início da cultura a 23 °C, hidrocloreto de S-(2-aminoetil)-L--cisteína esterilizado por filtração foi adicionado para dar uma concentração final de 8 mM, e a cultura foi então levada a cabo com arejamento e agitação durante 7 dias. 119 ΡΕ1095947

Meio de cultura

Maltose 30 g

Extracto de levedura 5 g (produto de Difco Laboratories)

Extracto de carne 5 g

Polipeptona 5 g

Cloreto de sódio 5 g

Hexa-hidrato de cloreto de cobalto 0,5 g

CaC03 3 g

Antiespumante 50 mg (CB442)

Agua da torneira 1000 mL pH antes da esterilização: 7,4

Esterilização: a 121 °C durante 30 minutos.

Exemplo 5

Preparação de A-500359G (Composto de Exemp. N2 45)

Após a cultura estar completa, o caldo cultivado (28 L) obtido no Exemplo 4 foi filtrado com a ajuda de "Celite 545".

Na purificação conforme descrita mais tarde, a fracção activa foi monitorizada pela seguinte cromatografia liquida de alta eficiência (HPLC).

Coluna: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6 φ x 150 mm (produto de Senshu Co., Ltd.)

Solvente: acetonitrilo 8% - ácido trifluoroacético aquoso 0,04%

Caudal: 1,5 mL/min 120 ΡΕ1095947

Detecçâo: UV 210 mm

Tempo de retenção: 4,6 minutos. 37 L do filtrado resultante foram carregados numa coluna "Diaion HP-20" (5,5 L) . Após lavagem da coluna com 11 L de água desionizada, a substância adsorvida foi eluida com 11 L de acetona aquosa 10%. O eluato foi concentrado para remover a acetona. O residuo foi liofilizado, tendo-se assim obtido 40 g de produto pulverulento cru. O produto pulverulento cru foi dissolvido em 1 L de água destilada e carregado numa coluna "Diaion CHP-20P" (3 L) . A coluna foi em seguida lavada com 6 L de água destilada e a substância adsorvida foi sucessivamente eluida com 6 L de cada um de metanol aquoso 5%, metanol aquoso 10% e metanol aquoso 15%. O eluato de metanol aquoso 15% foi concentrado para remover metanol. O residuo foi liofilizado para dar 1,27 g de um pó. O pó resultante foi dissolvido em 30 mL de água destilada e a solução resultante foi carregada numa coluna "Toyopearl HW40F" (500 mL) , seguido por eluição da coluna com água destilada. O eluato foi recolhido por fracciona-mento em porções de 10 mL cada. A substância activa tendo um tempo de retenção de 4,6 minutos na HPLC acima descrita foi eluida nas fracções Nos 41 a 46. As fracções resultantes foram concentradas e liofilizadas para darem 134 mg de um pó. O pó resultante foi dissolvido em 3 mL de água e uma porção de 750 pL da solução resultante foi carregada 121 ΡΕ1095947 numa coluna de HPLC ("Senshu Pak ODS-H-5251" (20 mm x 250 mm; produto de Senshu Scientific)) equilibrada com acetonitrilo aquoso 4% contendo 0,04% de ácido trifluoroacético aquoso. A coluna foi desenvolvida a uma caudal de 10 mL/min. A absorção ultravioleta da substância activa em 210 mm foi detectada e um pico eluido durante 27 a 30 minutos foi recolhido por fraccionamento. O processo foi realizado quatro vezes.

As fracções eluidas durante 27 a 30 minutos foram concentradas e liofilizadas para produzirem 20 mg de um pó. O pó resultante foi dissolvido em 1,6 mL de água e uma porção de 800 yL da solução resultante foi carregada numa coluna de HPLC acima descrita usando desta vez, como solvente de desenvolvimento, uma solução de acetonitrilo aquoso 5% contendo 0,04% de TFA. A coluna foi desenvolvida a uma velocidade de 10 mL/min. A substância activa mostrando absorção ultravioleta em 210 nm foi detectada e um pico eluido durante 19 a 20 minutos foi recolhido outra vez por fraccionamento. As fracções foram concentradas e liofilizadas, assim se obtendo 14 mg de Composto A-500359G em forma pura. A substância tem as seguintes propriedades fisico-quimicas: 1) Aparência da substância: pó branco 2) Solubilidade: solúvel em água, ligeiramente solúvel em metanol, insolúvel em hexano normal e clorofórmio 3) Fórmula molecular: C22H29N5O12 4) Massa molecular: 555 (conforme medida por espectrome-tria de massa FAB) 122 ΡΕ1095947 5) Massa precisa, [M+H]+, conforme medido por espectro-metria FAB de alta resolução, é como segue:

Encontrado: 556,1891

Calculada: 556,1890 6) Espectro de absorção ultravioleta: espectro de absorção ultravioleta medido em água exibe a seguinte absorção máxima: 257 nm (ε 10 000) 7) Rotação óptica: a rotação óptica medida em água exibe o seguinte valor: [a] D20 : +109° (c 0,72, H20) 8) Espectro de absorção de infravermelho: o espectro de absorção de infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3367, 2931, 1684, 1518, 1482, 1464, 1436, 1408, 1385, 1335, 1272 1205, 1177, 1114, 1063 cm'1. 9) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em óxido de deutério o sinal de água como 4,75 ppm. O espectro de ressonância magnética nuclear de XH é como segue: 1,37 (1H, m) , 1, 65 (1H, m) , 1, 71 (1H, m) , 1,79 (1H, m) , : 1, 92 (1H, m), 1,98 (1H, m) , 3,29 (1H, m) , 3,36 (1H, m) , 4 ,10 (1H, dd, J: =5,0, 6,5 Hz) , 4,14 (1H, dt, J=l,5, 4,4 : Hz) , 4,17 (1H, dd, J =3,2, 5,0 Hz) , 4,41 (1H, dd, J =2,1, 6,5 Hz) , 4,47 (1H, dd, J =2,9, 4,4 Hz) , 4,61 (1H, dd, J: =1,8, , 11,· 4 Hz), 4,78 (1H) , 5,35 (1H , d, J=4, 1 Hz), 5, 75 (1H , d, J=3,2 Hz) , 5,82 (1H, d, J = 8,2 Hz) , 5, 97 (1H, dd, J=l, 5 ·, 2,9 Hz) , 7,71 (1H, d, J = 8,2 Hz) ppm. 123 ΡΕ1095947 10) O espectro de ressonância magnética nuclear de 13C foi medido em óxido de deutério com 1,4-dioxano (67,4 ppm) como padrão interno. O espectro de ressonância magnética nuclear de 13C é como segue: 28,2 (t), 28,4 (t), 30,5 (t), 42,2 (t), 53,3 (d), 62,7 (d) 66,1 (d), 70,2 (d), 74,5 (d), 77,5 (d), 83,9 (d), 90,5 (d), 100,9 (d), 102,7 (d), 109,9 (d), 141,8 (d), 142,7 (s), 152,2 (s), 162,6 (s), 166,9 (s), 174,3 (s), 177,6 (s) ppm. 11) Cromatografia liquida de alta eficiência

Coluna: "Senshu Pak. ODS-H-2151", 6 φ x 150 mm (produto de Senshu Scientific Co., Ltd.)

Solvente: acetonitrilo 8% - ácido trifluoroacéti-co aquoso 0,04%

Caudal: 1,5 mL/min

Detecção: UV 210 mm

Tempo de retenção: 4,6 minutos.

Exemplo 6

Cultura de Streptomyces griseus Estirpe 60196 (FERM BP-5420)

Em cada um de quatro balões Erlenmeyer de 2 L (balões de semente) contendo cada um 500 mL de um meio tendo a composição abaixo descrita foram inoculados, numa condição estéril, quatro enrolamentos de Estirpe SANK 60196 e a cultura foi em seguida levada a cabo com agitação num agitador rotativo a 23 °C e 210 rpm. A cultura de semente foi assim conduzida durante 3 dias. 124 ΡΕ1095947

Meio de cultura de semente

Maltose 30 g Extracto de carne 5 g Polipeptona 5 g Cloreto de sódio 5 g CaC03 3 g Antiespumante (CB442) 50 mg

Água da torneira 1000 mL pH antes da esterilização: 7,4

Esterilização: a 121 °C durante 30 minutos. A cultura foi conduzida conforme descrito abaixo. Descrevendo especificamente, a cultura de semente foi inoculada a 3% (v/v) em cada um de dois jarros fermentadores de 30 L, contendo cada um 15 L de um meio esterilizado tendo a composição abaixo descrita. Seis horas após o início da cultura a 23 °C, hidrocloreto de S-(2-aminoetil)--L-cisteína esterilizado por filtração foi adicionado para dar uma concentração final de 10 mM, e a cultura com areja-ento e agitação foi em seguida realizada durante 6 dias.

Meio de cultura

Maltose 30 g

Extracto de levedura 5 g (produto de Difco Laboratories)

Extracto de carne 5 g

Polipeptona 5 g

Cloreto de sódio 5 g ΡΕ1095947 125

CaC03 3 g

Antiespumante 50 mg ("CB442")

Água da torneira 1000 mL pH antes da esterilização: 7,4

Esterilização: a 121 °C durante 30 minutos.

Exemplo 7

Preparação de Ά-500359 M-2 (Composto de Exemp. Ns 396)

Após a cultura estar completa, o caldo cultivado (30 L) obtido no Exemplo 6 foi filtrado com a ajuda de "Celite 545".

Na purificação conforme descrita mais tarde, a fracção activa foi monitorizada pelo seguinte método de cromatografia liquida de alta eficiência (HPLC).

Coluna: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6φ x 150 mm (produto de Senshu Co., Ltd.)

Solvente: acetonitrilo 8% - ácido trifluoroacético aquoso 0,04%

Caudal: 1,5 mL/min

Detecção: UV 210 mm

Tempo de retenção: 13,6 minutos. 30 L do filtrado resultante foram carregados numa coluna "Diaion HP-20" (6 L). Após lavagem da coluna com 12 L de água desionizada, a substância adsorvida foi eluida com acetona aquosa 10%. A fracção eluida em 12 a 24 L foi concentrada para remover a acetona. O resíduo foi 126 ΡΕ1095947 liofilizado, tendo-se assim obtido 12 g de produto pulverulento cru. O produto pulverulento cru resultante foi dissolvido em 650 mL de água destilada. A solução resultante foi carregada numa coluna "Diaion CHP-20P" (1 L). A coluna foi em seguida lavada com 2 L de água destilada e a substância adsorvida foi eluida com 2 L de metanol aquoso 20% e 4 L de metanol aquoso 30%. A porção de 2 a 4 L do eluato de metanol aquoso 30% foi concentrada para remover metanol. O resíduo foi liofilizado para produzir 2,8 g de um pó. O pó resultante foi dissolvido em 50 mL de água destilada e a solução resultante foi carregada numa coluna "Toyopearl HW40F" (500 mL), seguido por desenvolvimento da coluna com água destilada. O eluato foi fraccionado em porções de 12 mL cada. A substância activa tendo um tempo de retenção de 13,6 minutos na HPLC acima descrita foi eluida nas Fracções Nos 40 a 47. As fracções resultantes foram concentradas e liofilizadas para darem 841 mg de um pó. O pó resultante foi dissolvido em 23 mL de água e uma porção de 1 mL da solução resultante foi carregada numa coluna de HPLC ("Senshu Pak ODS-H-5251" (20 mm x 250 mm; produto de Senshu Scientific)) equilibrada com uma solução aquosa contendo ácido trifluoroacético 0,04%, acetonitrilo 4% e metanol 10%. A coluna foi desenvolvida a uma caudal de 10 mL/min. A absorção ultravioleta da substância activa em 210 mm foi detectada e um pico eluido durante 23 a 26 minutos foi recolhido por fraccionamento, sendo a preparação realizada 23 vezes. 127 ΡΕ1095947

As fracções eluídas durante 23 a 26 minutos foram concentradas e liofilizadas para produzirem 421 mg de um pó. O pó resultante foi dissolvido outra vez em 40 mL de água e a solução resultante foi carregada na coluna de HPLC acima descrita usando desta vez, como solvente de desenvolvimento, uma solução de acetonitrilo aquoso 7% contendo 0,04% de TFA. A coluna foi desenvolvida a uma velocidade de 10 mL/min. A absorção ultravioleta da substância activa em 210 nm foi detectada e um pico eluido durante 33 a 35 minutos foi recolhido outra vez por fraccionamento, sendo o processo levado a cabo 40 vezes. As fracções foram concentradas e liofilizadas, assim se obtendo 190 mg de Substância A-500359 M-2 em forma pura. A substância tem as seguintes propriedades fisico-quimicas: 1) Aparência da substância: pó branco 2) Solubilidade: solúvel em água e metanol, insolúvel em hexano normal e clorofórmio

3) Fórmula molecular: C23H31N5O12S 4) Massa molecular: 601 (conforme medida por espectrome-tria de massa FAB) 5) Massa precisa, [M+H]+, conforme medido por espectro-metria FAB de alta resolução, é como segue:

Encontrado: 602,1779 Calculada: 602,1769 6) Espectro de absorção ultravioleta: espectro de absorção ultravioleta medido em água exibe a seguinte absorção máxima: 244 nm (s 14 000) 128 ΡΕ1095947 7) Rotação óptica: a rotação óptica medida em água exibe o seguinte valor: [a] D20 : +58° (c 0,39, H20) 8) Espectro de absorção de infravermelho: o espectro de absorção de infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3390, 2937, 1683, 1510, 1461, 1432, 1411, 1344 1268, 1206, 1179, 1135, 1071, 1023 cm"1. 9) 0 espectro de ressonância magnética nuclear de 1 H foi medido em óxido de deutério o sinal de água como 4,75 ppm. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: 1,30 (3H, d, J=6,8 Hz), 2, 63 (2H, r m) , 2,76 (1H, dd, J=2,9 , 14, 4 Hz ), 2, 84 (1H, dd, J= =8,8, 14,4 Hz) , 3,28 (3 H, s) , 3,73 (1H, dd, J=5 ,0, 6,5 Hz) , 3,98 (1H, m) , 4,19 (1H, ddd J=1,5 3,5, 4 ,4 Hz) , 4,38 (1H, dd, J=3, 2, 5, o hz; ) , 4, 47 (1H, dd, J= 2,6, 6,5 Hz) , 4,50 (1H, dd, 2,6, 4,4 Hz) , 4,73 (1H, d, i J=2,6 Hz), 5, 02 (1H, dd, J=2,9 , 8,8 Hz) , 5,39 ( 1H, d, J=3, 5 Hz) , 5, 75 (1H, d, J =3,2 Hz) , 5,85 (1H, d, J: =8,1 Hz) , 6, 03 (1H, dd, J=l,5, , 2,6 Hz) , 7, 74 (1H, d, J= =8,1 Hz) ppm. 10) O espectro de ressonância magnética nuclear de 13C foi medido em óxido de deutério com 1,4-dioxano (67,4 ppm) como padrão interno. O espectro de ressonância magnética nuclear de 13C é como segue: 21,3 (q), 30,0 (t), 36,3 (t), 53,2 (d), 55,9 (d), 58,6 (q), 62,7 (d), 65,7 (d), 72,7 (d), 76,5 (d), 78,9 (d), 82,4 (d), 91,1 (d), 100,3 (d), 102,7 (d), 110,6 129 ΡΕ1095947 (d), 141,9 (d), 142,3 (5), 152,1 (s), 162,3 (s), 166,9 (s), 173,8 (s), 174,5 (s) ppm. 11) Cromatografia líquida de alta eficiência

Solvente: acetonitrilo 8% - ácido trifluoroacéti-co aquoso 0,04%

Caudal: 1,5 mL/min

Detecção: UV 210 mm

Tempo de retenção: 14,4 minutos.

Nos Exemplos abaixo descritos, ME; TBS, THF, TBAF, DMAP e WSC representam um grupo metilo, um grupo terc-butildimetilsililo, tetra-hidrofurano, fluoreto de tetrabutilamónio, 4-(dimetilamino)piridina e hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, respectiva-mente.

Exemplo 8

Composto de Exemp. Ns 135

(8-1)

Capuramicina (2 g) f0i seca por azeotropia duas vezes com piridina e dissolvida ©m 34 mL de piridina. À 130 ΡΕ1095947 solução resultante, foram adicionados 1,59 g de cloreto de terc-butildimetilsililo, seguido por agitação à temperatura ambiente. Três dias mais tarde, o solvente foi separado por filtração sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 200 mL de acetato de etilo. A solução resultante foi lavada com 200 mL de salina saturada e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por separação do solvente por filtração sob pressão reduzida foi carregado numa coluna de gel de sílica (300 ), a qual foi desenvolvida com cloreto de metileno - metanol (gradiente de concentração desde 97:3 até 90:10, o qual será daqui em diante descrito como "97:3 a 90:10"), sendo assim obtido 474,6 mg do composto descrito abaixo.

1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1R foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interno. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 5,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,23 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H) , 4,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4 ,51 (d, J = 11 Hz, 1H) , 4, 41 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3, 90 (m, 1H) , 3,85 (m, 1H), 3,4 7 (s , 3H), 3 ,30-3, 20 (m, 2H) , 2,02 131 ΡΕ1095947 (m, 2H), 1,84 (m, 2H) , 1,54-1,28 (m, 2H) , 0,86 (s, 9H), 0,05 (s, 6H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3368, 2931, 2858, 1687, 1510, 1473, 1463, 1436, 1385, 1334, 1266, 1145, 1101, 1064 cm-1. (8-2)

Em 3 mL de piridina foram dissolvidos 100 mg do composto obtido em (8-1) e 2 mg de DMAP. À solução resultante foram adicionados 145 mg de anidrido palmitico, seguido por agitação à temperatura ambiente. Quarenta minutos mais tarde, o solvente foi separado por filtração sob pressão reduzida, e o resíduo dissolvido em 20 mL de acetato de etilo. A solução resultante foi lavada com 20 mL de bicarbonato de sódio aquoso e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo por separação do solvente por filtração sob pressão reduzida foi carregado numa coluna de gel de sílica (14 g), a qual foi desenvolvida com cloreto de metileno - metanol (98:2 a 95:5), sendo assim obtido 42,7 mg do composto seguinte.

O ’Ú Λ

ιΓ|-·-'·'Νλ'ΟΗ€ΟΝΗ2 tn 132 ΡΕ1095947 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em clorofórmio deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interno. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 9,17 (br s, 1H) , 7,88 (m, 2H) , 7,47 (br s, co LO QD S* \—1 (br s, 1H) , 6,04 (m, 2H) , 5,78 (m, 2H) , CO LO LO (m, 1H), 5,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 4,64 (m, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 4,50 (m, 2H) , 4,06 (m, 1H) , 3,88 (m, 1H) , 3,46 (s, 3H) , 3,27 (m, 3H) , 2,37 (m, 2H) , 2,16- 1,10 (m, 32H), 0,88 (m, 12H), 0,06 (s, 6H) ppm. Em 53 pL de THF foram dissolvidos 41 mg do composto obtido em (8-2) . Uma solução de 53 pL de THF contendo TBAF 1 M foi adicionada à solução resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Quatro horas mais tarde, o solvente foi separado por filtração sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado numa coluna de gel de sílica (6 g), a qual foi dissolvida com cloreto de metileno - metanol (96:4 a 94:6), por meio do que foram obtidos 16,3 mg do composto abaixo descrito na forma de um composto desejado do Exemplo 8.

O

/S/N/V :-0 « « r r~ ) 6 ]~~i o

CHgd QH 1 O espectro de ressonância magnética nuclear de 2H foi 133 ΡΕ1095947 medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interno. 0 espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 7,76 (d, J = = 8,1 Hz, 1H) , 5, 88 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 5,79 (d , J = 5,1 Hz, 1H) , 5, 72 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5, 42 (m, 1H) , 5,21 (d, , J = : 4, 7 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 2,2 Hz , : 1H) , 4,54-4,46 (m, 2H) , 4,17 (m, 2H), 3,71 (t, J = 4 ,8 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H) , 3,18 (m, 2H) , 2,33 (t, J = 7, F 3 Hz, 2H), 1,98- 0,79 (m, 35H) ppm. Espectro de absorção infravermelho: 0 espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3379, 2925, 2855, 1690, 1507, 1462, 1384, 1334, 1262, 1115 cm'1.

Exemplo 10

Composto de Exemp. Ns 53

(10-1) O composto mostrado acima foi sintetizado de acordo com o processo descrito no Pedido de Patente Japonesa Kokai Hei 5-148293. Descrevendo especificamente, 1 g de capuramicina foi dissolvido em 175 mL de acetona. À 134 ΡΕ1095947 solução resultante foram adicionados 9,2 mL de 2,2-dimeto-xipropano e 253 mg de "Amberlyst 15 (H+)". A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Dois dias mais tarde, a "Amberlyst 15 (H+)" foi evaporada e o solvente foi separado por filtração sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 7 mL de clorofórmio, seguido pela adição de 30 mL de hexano. Os cristais brancos assim precipitados foram recolhidos por filtração e carregados numa coluna de gel de sílica (40 g), a qual foi desenvolvida com cloreto de metileno - metanol (98:2), sendo assim obtido 582,7 mg do composto seguinte. 0' 0 CONH, rr m

1 j ò .Μ, o t?H HN / \ 1) 0 espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em clorofórmio deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. 0 espectro de ressonância magnética nuclear de XH é como segue: δ = 9,69 (br s, 1H) , 7, 93 (d, J - 6,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,30 (br : 3! 1H), 7,03 (m, 1H) , 6,34 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,12 (br s, 1H) , 5, 92 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 8, ,2 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 4, 69 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,53 (m, 1H) , 4,32 (m, 1H), 4, 13 (t , J = : 6,5 Hz, 1H) , 4,02 (m, 1H) , 3, 69 (m, 1H) t 3, 50 (s, 3H) , 135 ΡΕ1095947 3,28 (m, 2H), 2,18-1,70 (m, 6H) , 1,49 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) ppm. (10-2)

Em 3 mL de piridina foram dissolvidos 100 mg do composto obtido em (10-1), 243 mg de anidrido palmitico e 2 mg de DMAP. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Uma hora mais tarde, 1 mL de metanol foi adicionado para terminar a reacção. O solvente foi em seguida separado por filtração sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em 100 mL de acetato de etilo. Após lavagem com 100 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado, a secagem foi conduzida sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por filtração sob pressão reduzida. Do residuo, foi removida a piridina por azeotropia com tolueno, e por este meio foi obtida uma mistura contendo o composto abaixo descrito. A mistura foi encaminhada para a reacção subsequente (10-3) sem purificação.

(10-3)

Em 10 mL de metanol foi dissolvida toda a quantidade da mistura obtida em (10-2). À solução resultante foram adicionados 100 mg de "Amberlyst 15 (H+)" e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 47 136 ΡΕ1095947 horas e a 80 °C durante 4 horas. Após filtração através de Celite, o solvente foi separado por filtração sob pressão reduzida. O residuo foi carregado numa coluna de gel de sílica (5 g), a qual foi desenvolvida com cloreto de metileno - metanol (95:5 até 93:7), por meio do que foram obtidos 84,9 mg do composto abaixo descrito como composto desejado do Exemplo 10.

OH

1) O espectro de ressonância magnética nuclear de XH foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,01 (d, . J = 3 ,5 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,72 (d, , J = 8 ,2 Hz, 1H) , 5,42 d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,24 (d. , J = 5 ,5 Hz, 1H) , 4, 68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H) , • 4, 42 (t, J = 4,1 Hz, 1H) , 4,05 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3, 98 (t, J = 4,7 Hz , 1H), 3, 38 (s, 3H) , 3,25 (m, 2H) , 2, 37 ( J = v, 3 Hz, 2H) , 2,01 (m, 2H), 1 ,84 (m, 2H), 1, 63- 1,15 (m, 28H) , 0, 90 (t, J = = 6, 8 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte 137 ΡΕ1095947 absorção máxima: 3380, 2925, 1854, 1686, 1509, 1466, 1384, 1334, 1270, 1146, 1112, 1062 cm'1.

Exemplo 14

Composto de Exemp. N2 10

OH

A reacção foi conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 11 usando 125 mg do composto obtido no Exemplo (11-1), 145 mg de ácido pentadecanóico, 12 mg de DMAP e 116 mg de WSC, por meio do que se obtiveram 103,2 mg do composto abaixo descrito como composto desejado do Exemplo 14. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de XH é como segue : δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,01 (d, • J = = 3,8 Hz, 1H) , 5,97 (d, , J = 4,9 Hz, 1H) , 5,72 (d, , J = 8,1 Hz, 1H) , 5,44 (t, , J = 4,8 Hz, 1H) , 5,24 (d, , J = 5,7 Hz, 1H) , CO (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 4,55 i (m, 2H) , 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H) , 4,06 (t, J = 4,7 Hz, 1H) , 3,97 (t, J = 5,0 Hz , 1H), 3, 57 (m, 1H) , 3,38 i (s, 3H) , 2,37 138 ΡΕ1095947 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,05-1,75 (m, 4H), 1,63-1,15 (m, 29H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3391, 2925, 2854, 1686, 1510, 1460, 1430, 1384, 1337, 1270, 1235, 1146, 1109, 1061, 1021, 978 cm-1.

Exemplo 15

Composto de Exemp. Ns 46

OH

^HÇ0NH2

Yor 13’ é o '0 o ο A reacção foi conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 10 usando 100 mg do composto obtido no Exemplo (10-1) e 129 pL de anidrido heptanóico, por meio do que se obtiveram 63,7 mg do composto acima descrito como composto desejado do Exemplo 15. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de é como segue: 05 II 7, 94 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,01 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 5,72 (d, J = 8,2 139 ΡΕ1095947

Hz, 1H), 5,42 (t, J = 4,9 Hz , 1H) , 5,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H) , 4,42 (t, J = 4,2 Hz, 1H) , 4,04 (t , J = = 4,8 Hz, 1H) , 3,98 (t, J = 4,9 Hz , 1H), 3,37 (s, 3H), 3,25 (m, 2H) , 2,37 (t, J = 7,3 Hz, - 2H), 2,00 (m, 2H) , 1,83 (m, 2H) , 1,63- 1,25 (m, 10H) , 0, 90 (t, J = 6, 8 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3382, 2930, 2858, 1687, 1510, 1462, 1384, 1334, 1269, 1236, 1156, 1109, 1062 cm'1.

Exemplo 16

Composto de Exemp. N2 ll OH;

A reacção foi conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 10 usando 100 mg do composto obtido no Exemplo (11-1), 158 mg de anidrido palmitico e 2 mg de DMAP, por meio do que se obtiveram 2 mg do composto mostrado acima como composto desejado do Exemplo 16. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância 140 ΡΕ1095947 magnética nuclear de XH é como segue: δ = 7, 95 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,01 (d, J - 3,7 Hz, 1H) , 5,98 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , r 5,72 (d, . J = 8,1 Hz, 1H) , 5,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H) , , 5,24 (d, . J = 5,6 Hz, 1H) , 4, 68 (d, J = = 1,7 Hz, 1H) , 4,55 ( m, 2H) , 4,41 (t, J = 4,2 Hz, 1H)# . 4,06 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 3,97 (t, J = 4,7 Hz , 1H), 3, 58 (m, 1H) , 3,38 ( s, 3H) , 2,37 (t, J = 7,3 Hz , 2H), 2, Οδ- 1,75 (m, 4H), 1 , 63 -i, 20 (m, 31H) , 0,' 90 (t, J = 6, Ο Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3390, 2925, 2854, 1744, 1689, 1509) 1459, 1432, 1384, 1337, 1269, 1235, 1147, 1111, 1062, 1021 cm-1.

Exemplo 17

Composto de Exemp. N2 7

OH

A reacção foi conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 10 usando 100 mg do composto obtido no Exemplo (11-1) e 177 pL de anidrido decanóico, por meio do que se obtiveram 62,2 mg do composto mostrado acima como 141 ΡΕ1095947 composto desejado do Exemplo 17. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 2H foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 7, 95 (d, J - 8,1 Hz, 1H) , 6,01 (d, J = 3,8 Hz, 1H) , 5, 97 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 5,72 (d, , J = 8,1 Hz, 1H) , 5,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H) , 5,24 (d, , J = 5,4 Hz, 1H), 4,68 (d, J ^ - 1,7 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H) , 4,41 (t, J = 4,1 Hz, 1H) , r 4,06 (t, J = = 4,8 Hz, 1H) , 3,97 (t, J = 5,0 Hz , 1H), 3,58 (m, 1H), 3,38 (s, 3H) , 2,37 (t, J = 7,4 Hz , 2H), 2,05-] -,75 (m, 4H), 1, 6Ξ i-1, 20 (m, 19H) , o, 90 (t, J = 6, 8 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: 0 espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3390, 2927, 2855, 1689, 1510, l45 1430' 1384' 1336, 1269, 1151, 110 1062, 1022 cm-1.

Exemplo 18

Composto de Exemp. Ns 6

OH HN"

H

O 'οΛτνν'γ* , ~ c , . . , maneira semelhante A reacçao foi conduzida de uma à descrita no Exemplo 10 usando 100 mg do composto obtido 142 ΡΕ1095947 no Exemplo (11-1) e 160 pL de anidrido pelargónico, por meio do que se obtiveram 59,9 mg do composto mostrado acima. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 7, 95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5, 97 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 5,72 (d, . J = 8,1 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H) , 5,24 (d, . J = 5,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = = 1,6 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H) , 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), , 4,06 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 3,97 (t, J = 4, 9 Hz , 1H), 3,58 (m, 1H), 3,38 (s, 3H) , 2,37 (t, J = 7,3 Hz , 2H), 2,05- 1,75 (m, 4H) , 1,63 -í, 20 (m, 17H) , 0,' 90 (t, J = 6, 6 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3389, 2928, 2856, 1688, 1510, 1459, 1384, 1336, 1269, 1153, 1108, 1061, 1023 cm-1.

Exemplo 19

Composto de Exemp. N2 9

O 143 ΡΕ1095947 A reacção foi conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 10 usando 100 mg do composto obtido no Exemplo (11-1) e 105 mg de anidrido mirístico, por meio do que se obtiveram 81,6 mg do composto mostrado acima. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 7, 95 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 5,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 5,72 (d, . J = 8,1 Hz, 1H) , 5,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H) , 5,24 (d, . J = 5,6 Hz, 1H) , 4, 68 (d, J = = 1,8 Hz, 1H) , 4,55 (m, 2H) , 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), . 4,06 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 3,97 (t, J = 4, 9 Hz , 1H), 3, 58 (m, 1H), 3,38 (s, 3H) , 2,37 (t, J = 7,3 Hz , 2H), 2,05- 1,75 (m, 4H) , 1,63 -1, 20 (m, 27H) , o,: 90 (t, J = 6, 6 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3389, 2925, 2854, 1689, 1509, 1459, 1384, 1337, 1269, 1148, 1110, 1062, 1022 cm-1.

Exemplo 20

Composto de Exemp. N2 8

OH

144 ΡΕ1095947 A reacção foi conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 10 usando 100 mg do composto obtido no Exemplo (11-1) e 91,8 mg de anidrido láurico, por meio do que se obtiveram 69,7 mg do composto mostrado acima. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 7, 95 (d, J = = 8,2 Hz, 1H) , 6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 5 ,97 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 5,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 5 ,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H) , 5,24 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 4 , 69 (d, J = - 1,6 Hz, 1H) , 4,55 (m, 2H) , 4,42 (t, J = 4, 1 Hz, 1H) , 4,07 (t, J = 4,8 Hz) 1H) , 3,97 (t, J = 4, 7 Hz , 1H), 3, 58 (m, 1H), 3,38 (s, 3H) , 2,37 (t, J = 7, 3 Hz , 2H) , 2,05- 1,75 (m, 4H), 1,63-1, 20 (m, 23H) , 0,' 90 (t, J = 7, 0 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3389, 2926, 2855, 1689, 1509, 1459, 1384, 1336, 1269, 1149, 1110, 1062, 1022 cm'1.

Exemplo 21

Composto de Exemp. Ns 16

145 ΡΕ1095947 A reacção foi conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 11 usando 100 mg do composto obtido no Exemplo (11-1) e 92,2 mg de ácido oleico, por meio do que se obtiveram 70,9 mg do composto mostrado acima. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 7,95 (d, J = = 8,2 : Hz, 1H) , 6, ,01 (d, , J = 3,9 Hz, 1H) , 5,97 (d , J = 4,8 Hz, 1H) , 5 ,72 (d , J = 8,2 Hz, 1H), 5,44 (t. , J = 4,9 Hz, 1H) , 5 ,34 (t , J = 4,8 Hz, 2H) , 5,24 (d , J = 5,7 Hz, 1H) , 4 ,68 (d , J = 1,9 Hz, 1H) , 4,55 (m, 2H) , 4,42 (t, J - 4, ,1 Hz, 1H) , 4,07 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 3, 97 (t, J = = 4, 7 Hz 1 r 1H), 3,58 (m, 1H) , 3,38 (s, 3H) , 2,37 (t, J = = 7, 4 Hz, , 2H), 2 ,05- 1,75 (m, 8H) , 1, 60 (m, 2H) 1 ,49 (m, , 1H) , 1,33 (m, 21H) , 1, 22 (d, J = 6 ,7 Hz, 3H) , o, 89 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3391, 2926, 2855, 1688, 1509, 1459, 1431, 1384, 1336, 1269, 1145, 1109, 1061, 1022 cm'1.

Exemplo 22

Composto de Exemp. N2 18 146 ΡΕ1095947 OH 0

A reacção foi conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 10 usando 100 mg do composto obtido no Exemplo (11-1) e 259 mg de anidrido de ácido linolénico, por meio do que se obtiveram 65 mg do composto mostrado acima. 1) 0 espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 7, 95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,01 (d, . J = 3,8 Hz, 1H), 5,97 (d , J = 4,8 Hz, 1H), 5,72 (d. , J = 8,0 Hz, 1H), 5,45 d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,34 (m, 6H), 5,24 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 4,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H) , 4,41 d , J = 4,2 Hz, 1H), 4,07 (t, , J = 4,8 Hz, 1H) , 3, 97 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 3,58 (m, 1H) , 3,38 (s, 3H) , 2,81 (1 , J = 5,9 Hz, 4H), 2,38 (t , J = 7,3 Hz, 2H) , 2,10 -í, 75 (m, 8H) , 1,60 (m, 2H), 1,49 (m, 1H) , r 1,32 (m, 9H) , 1 ,22 (d , J = 6,7 Hz, 3H), 0, 97 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 147 ΡΕ1095947 3389, 3011, 2928, 2855, 1688, 1509, 1459, 1430, 1385, 1337, 1269, 1144, 1108, 1061, 1022 cm"1.

Exemplo 23

Composto de Exemp. NB 17

O A reacção foi conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 10 usando 150 mg do composto obtido no Exemplo (11-1) e 326 mg de anidrido linoleico, por meio do que se obtiveram 80,5 mg do composto mostrado acima. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 7,95 (d, J = 8, . 1 Hz, 1H) , 6,01 (d, . J = 3,9 Hz, 1H) , 5, 97 (d) J = 4 ,8 Hz, 1H) , 5,72 (d. , J = 8,1 Hz, 1H), 5, 45 (t, J - 4, 9 Hz, 1H), 5,35 (m, 4H) ) 5,24 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 4, 68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,41 (t, J = 4 ,2 Hz, 1H), 4,07 (t , J = 4,8 Hz, 1H), 3, 97 (t, J = 5, 0 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,77 (t, J = 6 ,3 Hz, 2H), 2,38 (t , J = 7,3 Hz, 2H), 2,10 -1,75 (m, 8H), 1,60 (m, 2H) , 1,49 (m, 1H) , , 1,32 (m, 9H) , 1 ,22 (d , J = 6,7 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ppm. 148 ΡΕ1095947 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3388, 3009, 2928, 2856, 1687, 1510, 1459, 1430, 1384, 1337, 1270, 1144, 1108, 1061, 1021 cm-1.

Exemplo 24

Composto de Exemp. N2 50

ÇH

A reacção foi conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 10 usando 100 mg do composto obtido no Exemplo (10-1) e 125,5 mg de anidrido láurico, por meio do que se obtiveram 78,3 mg do composto mostrado acima. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 7, 95 (d, J = = 8,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J : = 3,9 Hz, 1H) , 5, 97 (d , J - 4,8 Hz, 1H) , 5,72 (d, , J : = 8,1 Hz, 1H) , 5,42 (t , J = 4,9 Hz, 1H) , 5,24 (d, , J : = 5,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = : 1,6 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,04 d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 149 ΡΕ1095947 (t, J = 4,8 Hz, 1H), , 3/ - 37 (8, 3H) , 3,25 (m, 2H) , . 2,37 (t, J =7,3 Hz, 2H), 2, 00 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H) , 1,64- 1,25 i (m, 20H) , 0,90 (t, J = 6, 8 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3381, 2926, 2855, 1689, 1509, 1462, 1436, 1383, 1333, 1269, 1149, 1111, 1063 cm'1.

Exemplo 25

Composto de Exemp. N2 49

QH

A reacção foi conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 10 usando 150 mg do composto obtido no Exemplo (10-1) e 181 pL de anidrido decanóico, por meio do que se obtiveram 124,3 mg do composto mostrado acima. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de XH foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de XH é como segue: δ = 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,01 (d, J = 3,9

Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 5,72 (d, J = 8,1 150 ΡΕ1095947

Hz, 1H), 5,42 (t, J = 4,8 Hz , 1H) , 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 4,55 (m, 2H) , 4,42 (t, J = 4,2 Hz, 1H) , 4,04 (t , J = = 4,8 Hz, 1H) , 3,98 (t, J = 4,8 Hz , 1H), 3,37 (s, 3H) , 3,25 (m, 2H) , 2,37 (t, J = 7,3 Hz, r 2H), 2,00 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H) , 1, 64- 1,25 (m, 16H) , 0,90 (t, J = = 6, 8 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3378, 2927, 2856, 1689, 1509, 1462, 1436, 1383, 1333, 1270, 1151, 1111, 1063 cm'1.

Exemplo 2 6

Composto de Exemp. N2 51

A reacção foi conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 10 usando 100 mg do composto obtido no Exemplo (10-1) e 181 mg de anidrido miristico, por meio do que se obtiveram 67,5 mg do composto mostrado acima. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de ΧΗ é como segue: 151 ΡΕ1095947 δ = 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , , 6,01 (d, J = 3 ,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,8 Hz , 1H) , 5,72 (d, J = 8 ,1 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 5,0 Hz , 1H) , 5,24 (d, J = 5 ,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), - 4, 42 (t, J = 4,1 Hz ;, 1H), 4,04 d, J = 4,8 Hz, 1H), 3, 98 (t, J = 4,9 Hz , 1H), 3,37 (s, 3H) , 3,25 (m, 2H), - 2, 37 d, J = 7,3 Hz, r 2H), 2,00 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H), 1,64- 1,25 (m, 24H) , 0, 90 (t, J = = 6, 8 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3378, 2926, 2855, 1689, 1509, 1464, 1435, 1383, 1333, 1269, 1147, 1111, 1063 cm'1.

Exemplo 27

Composto de Exemp. Ns 48

OH

A reacção foi conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 10 usando 150 mg do composto obtido no Exemplo (10-1) e 163 yL de anidrido de ácido pelar-gónico, por meio do que se obtiveram 93,5 mg do composto mostrado acima. 152 ΡΕ1095947 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 7, 94 (d, J τ—1 oo II Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3 ,8 Hz, 1H) , 5,97 (d, J = 5,0 Hz , 1H), , 5,72 (d, J = 8 ,1 Hz, 1H) , 5,42 (t, J = 4,8 Hz , 1H), , 5,24 (d, J = 5 ,4 Hz, 1H) , 4, 68 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 4,55 (m, 2H), 4, 42 (t, J = 4,2 Hz, 1H) , 4,04 (t , J = 4,8 Hz, 1H), 3, 98 (t, J = 4, 9 Hz , 1H), 3, 37 (s, 3H) , 3,25 (m, 2H), 2, 37 (t, J = 7,3 Hz , 2H), 2,00 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H), 1, 64- 1,25 (m, 14H) , 0, 90 (t, J = = 6, 8 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3376, 2927, 2856, 1690, 1509, 1461, 1436, 1379, 1334, 1264, 1150, 1108, 1064 cm-1.

Exemplo 29

Composto de Exemp. N2 52

OH

A reacção foi conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 11 usando 153,7 mg do composto obtido no Exemplo (10-1) e 122,2 mg de ácido pentadecanóico, por 153 ΡΕ1095947 meio do que se obtiveram 102,8 mg do composto mostrado acima. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de XH foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 7,94 (d, J 1—1 co II Hz, 1H) , 6,01 (d, J = 3 ,7 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 5,0 Hz , 1H), 5,72 (d, J = 8 ,1 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 4,9 Hz , 1H), 5,24 (d, J = 5 ,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,55 (m, 2H), 4, 42 (t, J = 4,1 Hz, 1H) , 4,04 (t , J = 4,8 Hz, 1H), 3, 98 (t, J = 4,8 Hz , 1H), 3,37 (S, 3H), 3,25 (m, 2H), 2, 37 (t, J = 7,3 Hz , 2H), 2,00 (m, 2H), 1 .,84 (m, 2H), 1, 64- 1,25 (m, 26H) , 0, 90 (t, J = = 6, 8 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3383, 2925, 2854 1688, 1509, 1465, 1436, 1384, 1334, 1270, 1147, 1112, 1063 cm'1.

Exemplo 31

Composto de Exemp. N& 5

QH

154 ΡΕ1095947 A reacção foi conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 10 usando 187 mg do composto obtido no Exemplo (11-1) e 267 yL de anidrido de ácido octanóico, por meio do que se obtiveram 115 mg do composto desejado mostrado acima. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = LO Oh r-- (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 6,01 (d, J = 3, 9 Hz, 1H) , 5,97 (d, J = = 4 ,9 Hz , 1H), 5,72 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 5,44 (t, J = = 4 ,9 Hz , 1H), 5,23 (d, J = 5, 5 Hz, 1H) , 4, 68 (d, J = 2, 0 Hz, 1H), 4 ,56 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 4,42 (t, J = = 4 ,1 Hz , 1H), 4,06 (t, J = 4, 7 Hz, 1H), 3, 97 (t, J = 5, 1 Hz, 1H), 3 ,57 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,37 (t, J = 7, 3 Hz, 2H) , 2 , 05-: 1,75 (m, 4H) r 1,60 (m, 2H) , 1,48 (m, 1H) , • 1, 32 (m, 9H) , 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0 ,90 (t, J = = í 5,6 Hz, 3H) ppm . 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3399, 2930, 2857, 1686, 1511, 1459, 1430, 1385, 1335, 1268, 1231, 1152, 1107, 1061, 1022 cm'1.

Exemplo 32

Composto de Exemp. N2 540 155 ΡΕ1095947

Em 3 mL de piridina foram dissolvidos 125 mg do composto obtido no Exemplo (11-1), 170 μL de cloroformato de nonilo, 147 mg de dimetilaminopiridina e 3 mg de 4-piridilpiridina. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Três horas mais tarde, o solvente foi separado por filtração sob pressão reduzida. O resíduo foi em seguida dissolvido em 60 mL de acetato de etilo. Após lavagem com 60 mL de NAHCO3 aquoso saturado e 60 mL de salina saturada, a secagem foi conduzida sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por filtração sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 4 mL de metanol. À solução resultante foram adicionados 200 mg de "Amberlyst 15", seguido por aquecimento em refluxo. Três horas mais tarde, a matéria insolúvel foi separada por filtração e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a uma coluna de gel de sílica (8 g) e eluído com metanol 5% - cloreto de metileno, por meio do que se obtiveram 108 mg do composto desejado. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como 156 ΡΕ1095947 substância padrão interna. 0 espectro de ressonância magnética nuclear de ΧΗ é como segue: δ = 7, 94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), , 6,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 5,98 (d, J = 4,6 Hz , 1H) , 5,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 4,8 Hz , 1H) , 5,23 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 4,68 ( J = 2,0 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,41 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,13 (m, 3H), 3,97 (t, J = 5,0 Hz , 1H), 3,57 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2 ,05- 1,75 (m, 4H) , 1,65 (m, 2H), 1, 48 (m, 1H), 1,32 (m, 13H) , 1, 22 (d, J = 6 1,6 Hz, 3H) , 0, 90 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3385, 2929, 2855, 1753, 1691, 1510, 1458, 1431, 1393, 1259, 1144, 1101, 1076, 1021 cm'1.

Exemplo 33

Composto de Exemp. N2 539

A reacção foi conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 32 excepto que foram utilizados 157 ΡΕ1095947 157 pL de cloroformato de octilo em vez de cloroformato de nonilo, por meio do que se obtiveram 91 mg do composto desejado. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de XH é como segue: δ = 7, 94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), , 6,01 (d, . J = 3,9 Hz, 1H) , 5,98 (d, . J = 4,4 Hz , 1H) , 5,71 (d , J = 8,1 Hz, 1H) , 5,32 (t, . J = 4,6 Hz , 1H) , 5,24 (d , J = 5, 6 Hz, 1H) , 4, 69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,52 (m, 1H) , 4,41 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,13 (m, 3H), 3,97 (t, J = ϊ 3,0 Hz , 1H), 3,57 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2 ,05- 1,75 (m, 4H), 1, 65 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,32 (m, 11H) 22 (d, J = í 5,6 Hz, 3H) , 0, 90 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3387, 2929, 2856, 1752, 1689, 1510, 1458, 1431, 1392, 1335, 1260, 1143, 1101, 1073, 1021 cm'1.

Exemplo 34

Composto de Exemp. N2 594

ΡΕ1095947 158 (34-1)

Em 50 mL de dimetilformamida (DMF) foram dissolvidos 4,57 g do composto obtido no Exemplo (11-1) e 2,2 mL de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU). À solução resultante foi adicionada uma solução obtida pela dissolução de 2,45 g de éter clorometílico e 4-metoxibenzílico em 50 mL de DMF. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 2,5 horas, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 300 mL de cloreto de metileno. A solução resultante foi sucessivamente lavada com 300 mL de cada um de ácido clorídrico aquoso 0,01 N, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salina saturada, e em seguida seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e em seguida carregado numa coluna de gel de sílica (200 g) , a qual foi desenvolvida com metanol 3% em cloreto de metileno, por meio do que se obtiveram 4,80 g do composto desejado. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em clorofórmio deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 7,85 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,32 159 ΡΕ1095947 (m, 2H) , 7,15 (m, 2H) , 6 ,85 (d, J = 8 ,7 Hz, 2H) , 6,37 (d, J = < 3,3 Hz, 1H) , 6, 06 (d, J = = 6, .2 Hz, 1H) , 5,82 (m, 1H), 5,75 (d, J = 8, 2 Hz, 1H), 5, 70 (m, 1H), 5,44 (m, 2H), 4,73 (m, 3H), 4,61 (s, 2H) , 4,57 (s, 1H), 4,45 (m, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 4,03 (m ., 2H), 3,7 9 (s, 3H) , 3,56 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 3 ,28 (d, J = 7, 8 Hz, 1H) , 2,35 1 (s, 2H), 2,15 (m , 1H), 2,( )2-1,75 (m, 4H) , T-1 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H), 1,30 ( 1H, 2H), 1 .,23 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3387, 3105, 2984, 2935, 1669, 1612, 1514, 1457, 1383, 1361, 1300, 1248, 1219, 1169, 1114, 1079, 1064, 1012 cm-1. (34-2)

Em 5 mL de DMF foram diss°lvidos 773 mg do composto obtido no Exemplo (34-1). A solução resultante foi agitada a 0 °C sob uma corrente de gás azoto. À mistura reaccional foram adicionados 60 mg de NaH (cerca de 160 ΡΕ1095947 60%). Dois minutos mais tarde, 2,13 mL de 1-iododecano foram adicionados. Cinco minutos mais tarde, a temperatura foi deixada aumentar de volta à temperatura ambiente, altura em que a agitação foi conduzida durante mais 25 minutos. A mistura reaccional foi em seguida destilada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi dissolvido em 250 mL de cloreto de metileno. A solução resultante foi sucessivamente lavada com 300 mL de cada um de ácido clorídrico aquoso 0,01 N, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salina saturada, e em seguida seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e em seguida carregado numa coluna de gel de sílica (200 g), a qual foi desenvolvida com metanol 2% em cloreto de metileno, por meio do que se obtiveram 395 mg do composto desejado. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de XH foi medido em clorofórmio deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 7 ',89 (d, J = 8, 1 Hz, . 1H) , 7,75 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 8 ,8 Hz , 2H) , 7, 13 (br s, 1H) , 6,86 (d, - J = 8 ,8 Hz, 2H) , 6,37 (m, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 5,75 (br s, 1H), 5,70 (d, J = 8,1 . Hz, 1H) , 5,57 (m, 1H) , 5, 45 (s, 2H), 4,78 (d, J = 8, 1 Hz, 1H), 4,74 (m, 2H) , 4,63 (s, 2H), 4,55 (s, 1H) , 4,46 (m, 1H) , 4,05 (m, 2H) , 3, 95 (m, 1H), 3,79 (s, 3H) , 3, 62 (m, 1H) , 3,51 (m, 1H) , 3,43 (s, 3H) , 4,09 (m, 1H) , 1, 98 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H), 1,77 (m, 1H) , 1,49 (s, 3H) , 1,44 161 ΡΕ1095947 (s, 3H), 1,40-1,20 (m, 18H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3386, 3102, 2928, 2855, 1713, 1670, 1613, 1587, 1514, 1456, 1382, 1359, 1338, 1300, 1271, 1248, 1220, 1167, 1112, 1066, 1013 cm-1. (34-3)

Em 5 mL de cloreto de metileno foram dissolvidos 390 mg do composto obtido no Exemplo (34-2) . À solução resultante foram adicionados 276 yL de água e 484 mg de 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 75 minutos, a matéria insolúvel foi separada por filtração. O filtrado foi diluído com 200 mL de cloreto de metileno, seguido por lavagem sucessiva com 200 mL de cada um de bicarbonato de sódio aquoso saturado e salina saturada, e em seguida seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi carregado numa coluna de gel de sílica (50 g) , a qual foi desenvolvida com metanol 5% em cloreto 162 ΡΕ1095947 de metileno, por meio do que se obtiveram 278 mg do composto desejado. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em clorofórmio deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 9,30 (br s, 1H) , 7,99 (d, J = 7, 3 Hz, 1H) , 7, 70 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,19 (br s , 1H), 6 ,36 (d, J = 4, 4 Hz , 1H) , 5,98 (br s, 1H), 5,85 (br s, 1H), 5,81 (d r J = 5,1 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 2 , 2 e 8, 1 Hz, 1H) , 4- 74 (m, 2H) , 4,60 (m, 2H) , 4,28 (t, J = 4, 7 Hz, 1H) , 4, 12 d, J = 6,2 Hz , 1H), 4,07 (t, J = 4, 7 Hz, 1H), 3, 59 (m, 3H) , . 4,43 (s, 3H) , 2,10-1, 73 (m, 4H) , 1,60 (m, 2H) , 1,48 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H), 1,23 (m, 19H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3387, 3227, 3098, 2928, 2855, 1692, 1506, 1457, 1431, 1382, 1337, 1296, 1268, 1250, 1235, 1220, 1166, 1121, 1082, 1065, 1013 cm"1.

163 ΡΕ1095947

Em 15 mL de metanol foram dissolvidos 273 mg do composto obtido no Exemplo (34-3). À solução resultante foram adicionados 260 mg de "Amberlyst 15" e a mistura resultante foi agitada a 80 °C. Após 4 horas e 20 minutos, a matéria insolúvel foi separada por filtração. O filtrado foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi carregado numa coluna de gel de sílica (15 g) a qual foi desenvolvida com metanol 5% em cloreto de metileno, por meio do que se obtiveram 176 mg do composto desejado. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de XH foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 7, 95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 5,92 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,72 (d, , J = 8,1 Hz, 1H) , 5, 23 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 4,67 (s, 1H) , . 4 ,59 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 4,38 (t , J = 4,2 Hz, 1H) , . 4 ,08 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,98 (1, J = 4,7 Hz, 1H), 3 ,94 (t, J = 4,7 Hz , 1H), 3 ,58 (m, 3H), 3 ,40 (s, 3H), 2, 05- 1,75 (m, 4H) , 1,52 (m, 3H), 1, 25 (m , 18H), 0 ,89 (t , J = 6, 6 Hz , 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3391, 3099, 2927, 2854, 1686, 1509, 1458, 1431, 1385, 1335, 1269, 1132, 1099, 1063, 1020 cm-1. ΡΕ1095947 164

Exemplo 35

Composto de Exemp. N2 590

OH

De uma maneira semelhante à descrita no Exemplo (34-2) excepto que foram utilizados 1,48 mL de 1-iodo-hexano em vez de 1-iododecano, foram obtidos 460 mg do composto desejado. 1) 0 espectro de ressonância magnética nuclear de XH foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 7, 91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 5,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 5, 42 (s, 2H), 5,11 (d , J = 5,4 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H) , 4,70 (m, 1H), 4,55 (m , 3H), 4,37 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 4,08 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H) , 3,60 (m, 3H), 3, 41 (s, 3H), 165 ΡΕ1095947 2,05-1,75 (m, 4H) , 1,55 (m, 3H) , 1,43 (s, 6H) , 1,25 (m, 8H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3381, 3103, 2933 2871, 2859, 1670 1613, 1587, 1514, 1455, 1383, 1359 , 1300, 1271, 1249, 1220, 1167, 1130, 1112, 1066, 1013 cm-1. (35-2)

A reacção foi conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo (34-3) usando 458 mg do composto obtido no Exemplo (35-1), e foram obtidos 313 mg do composto desejado. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1R foi medido em clorofórmio deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de XH é como segue: δ = 9,28 (br s, 1H) 7,99 (d, J = 6,6 Hz, 1H) ,

7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (br s, 1H) , 6,36 (d, J 166 ΡΕ1095947 = 4,4 Hz, 1H), 5,98 (br s, 1H) 5,85 (br s, 1H) , 5,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 2,2 e 8,1 Hz, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,60 (m, 3H), 4,28 (t, J = 4,7 Hz, 1H) , 4,12 (t, J = 6, 9 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 4,7 Hz, 1H) , 3,59 (m, 3H), 4,42 (s, 3H) , 2,10-1,73 (m, 4H) , 1,60 (m, 2H), 1,48 (s, 3H) , 1,42 (8, 3H) , 1,23 (m, 11H) , 0,87 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3386, 3097, 2933, 2872, 2859, 1692, 1507, 1457, 1432, 1383, 1337, 1268, 1235, 1220, 1166, 1129, 1082, 1065, 1012 cm'1.

Em 15 mL de metanol foram dissolvidos 273 mg do composto obtido no Exemplo (35-2) . À solução resultante foram adicionados 260 mg de "Amberlyst 15". A mistura resultante foi agitada a 80 °C. Após 4 horas e 20 minutos, a matéria insolúvel foi separada por filtração. O filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O residuo foi sujeito a uma coluna de gel de silica (15 g) e em seguida eluido 167 ΡΕ1095947 com metanol 5% em cloreto de metileno, por meio do que se obtiveram 176 mg do composto desejado. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de é como segue: δ = = 7,95 (d, J = 8,1 : Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 5,92 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,23 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,59 (m, 1H) , 4,50 (m , 1H) , 4,38 (t , J = 3,9 Hz, 1H) , 4,08 (t, J = 4,7 Hz, 1H) , 3,99 (t, J = 4,9 Hz, 1H) , 3,93 (t, J = 4,7 Hz, 1H) , 3,58 (: m, 3H) , 3,40 (S, 3H) , 2,05 -1,75 (m , 4H) , : 1,52 (m, 3H), 1,25 (m, 7H) , - 1, 22 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) , 0,8 9 (t, J = = 6,6 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3387, 3098, 2931, 2859, 1687, 1509, 1458, 1431, 1385, 1335, 1268, 1131, 1098, 1063, 1020 cm-1.

Exemplo 36

Composto de Exemp. N2 891

ΡΕ1095947 168 (36-1) 8^0

Em piridina foram dissolvidos 300 mg de Composto A-500359A. À solução resultante foram adicionados 696 mg de anidrido benzóico e 6,4 mg de dimetilaminopiridina. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Quatro horas mais tarde, o solvente foi separado por filtração sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em200 mL de acetato de etilo. A solução resultante foi sucessivamente lavada com 200 mL de cada um de bicarbonato de sódio aquoso saturado e salina saturada e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi carregado numa coluna de gel de sílica (50 g), a qual foi desenvolvida com metanol 3% em cloreto de metileno, por meio do que foram obtidos 423 mg do composto desejado. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1E foi medido em clorofórmio deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 9,40 (br s, 1H) , 8,06 (m, 4H) , 7,92 (m, 4H) , 7,55 (m, 5H) , 7,40 (m, 5H) , 7,15 (br s, 1H) 6,45 (br s, 1H), 6,32 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,13 (m, 1H) , 6,09 (br s, 1H), 5,96 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 5,83 (m, 2H) , 169 ΡΕ1095947

5, 62 (m, 2H) , 4,69 (m, 1H) , 4,61 (m, 1H) , 4,56 (m, 1H) , 4,36 (t, J = 5, . 9 Hz , 1H), 3,54 (m, 1H) , 3,34 (s, 3H) , 2,12 (m, 1H) , 2,00· -1,50 (m, 4H) , 1,32 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6 ,6 Hz, 3H) ppm.

Em 6,3 mL de cloreto de metileno foram dissolvidos 418 mg do composto obtido no Exemplo (36-1). À solução resultante foram adicionados 5 mL de água, seguido por agitação à temperatura ambiente. À mistura reaccional foram gradualmente adicionados 4,74 g de ácido nitrosilsul-fúrico ao longo de 30 minutos. Após agitação durante mais 10 minutos, a mistura resultante foi diluída com 30 mL de cloreto de metileno. A camada orgânica foi separada e foi lavada com 10 mL de cada uma de água e salina saturada e o solvente foi em seguida separada por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 10 mL de cloreto de metileno. À solução resultante foi adicionada uma solução em éter de diazometano preparada misturando 144 mg de N-metil-N-nitrosoureia, 90 mg de hidróxido de potássio, 2,8 mL de éter e 2,8 mL de água e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Uma hora mais tarde, o solvente foi separado por filtração sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado numa coluna de gel de sílica (20 g) a qual foi desenvolvida com metanol 1,5% em cloreto de 170 ΡΕ1095947 metileno, por meio do que foram obtidos 99 mg do composto desejado. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em clorofórmio deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de XH é como segue: δ = 8,28 (s, 1H), 8, 06 (d, J = = 7,3 Hz, 2H), 7,99 (d r J = 7,3 Hz, 2H), 7, 95 (m, 3H) , 7, 60- 7,32 (m, 11H), 6, 33 (8, 1H) , 6,20 (t, J = 3( ,6 Hz, 1H) , 6,06 (d, J = 4, 4 Hz, 1H) , 5,94 (d, J = 5, 9 Hz, 1H) , 5,88 (t, J = 4, 0 Hz, 1H) , 5,70 (d, J = 3,' 7 Hz, 1H) , 5,54 (m, 2H) , 4, 79 (m, 1H) , 4,63 (m, 1H) , 4 ,17 (t, J = = 5,5 Hz, 1H) , 3, 83 (s, 3H) , 3,80 (m f 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3,35 (m, 1H) , 3,30 (s, 3H), 2,: 19 (m, 1H) , 2,02- -1,75 (m, 3H) , 1/ 52 (m, 1H), r 1,32 (m, 1H)) 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3388, 3093, 3069, 2933, 2855, 1729, 1697, 1658, 1602, 1584, 1551, 1509, 1452, 1383, 1336, 1315, 1270, 1177, 1115, 1070, 1026 cm"1. (36-3)

171 ΡΕ1095947

Em 2 mL de uma solução de metilamina 40% - metanol foram dissolvidos 98 mg do composto obtido no Exemplo (36-2) . A solução resultante foi hermeticamente vedada e em seguida agitada. Quarenta a cinco minutos mais tarde, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a HPLC preparativa de inversão de fases (Inertsil Prep-ODS), seguido por eluição com acetonitrilo 16% - água, por meio do que foram obtidos 30 mg do composto desejado. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 7,86 (d, J = 8,0 Hz , 1H), 5, 98 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,74 (dd, J = 2,9 e 8,1 Hz , 1H) , 5, 24 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 2,1 e 10,9 Hz, 1H) , 4,50 (m, 2H) , 4,38 (t, J = 4,0 Hz , 1H), 4,25 (m, 1H) , 4,04 (m, 2H), 3,75 (m, 1H) , 3,39 (d, J = = 2,8 Hz, 3H) , 2,74 (d, J = 2,4 Hz, 3H) , 1, 65 (m , 1H), 1,25 (m, 2H) , 1,00 (m, 3H), 0,92 (m, 1H), 0,75 ( :m, 2H) ppm.

Exemplo 37

Composto de Exemp. N2 991

172 ΡΕ1095947 A reacção foi conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo (36-3) usando 120 mg do composto obtido no Exemplo (36-2), 0,4 mL de n-propilamina e 2 mL de metanol, por meio do que se obtiveram 16 mg do composto desejado. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = = 7,91 (d, J = : 3,1 Hz, 1H) , 6,02 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 5,89 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 5,12 (d, . J = 8,1 Hz, 1H) , 5,16 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,67 (d, . J = 2,0 Hz, 1H) , 4,55 (m, 2H), 4,37 (t , J = 4,3 Hz, 1H) , 4,33 (t, J = 5,2 Hz , 1H), 3, 92 (m, 2H), 3, 60 (m, 1H) , 3,45 (s, 3H) , 3,25 (m, 2H), 2, 05-1 , 75 (m, 4H) , 1,53 (m, 3H) , - 1, 25 (m, 1H) , 1,22 (d , J = 6,6 Hz, 3H) , 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3369, 3098, 2964, 2934, 2878, 1683, 1515, 1459, 1432, 1385, 1335, 1269, 1140, 1080, 1062, 1022, 981 cm-1.

Exemplo 38

Composto de Exemp. N2 1091 173 ΡΕ1095947

A reacção foi conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo (36-3) usando 270 mg do composto obtido no Exemplo (36-2), 1,92 g de dodecilamina e 6,9 mL de metanol, por meio do que se obtiveram 15 mg do composto desejado. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 2H é como segue: δ = 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,91 (d, J = = 5,9 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,15 (d, J = = 5,9 Hz, 1H) , 4,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 4,55 (m, 2H) , 4,36 (t, J = 4,4 1 Hz, 1H), 4,32 d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,92 (m, 2H), 3, 60 (m 1H) , 3,47 (s, 3H) 3,35 (m, 1H), 3,20 (m, 1H) , 2,05- 1,75 (m, 4H), 1,50 (m, 3H) , 1,28 (m, 19H) , i, 22 (d , J = 6,6 Hz, 3H) , 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3351, 3098, 2926, 2854, 1685, 1512, 1459, 1432, 1385, 1335, 1264, 1139, 1090, 1063, 1022, 993 cm'1. ΡΕ1095947 174

Exemplo 3 9

Composto de Exemp. N2 548 0H

(39-1)

Em 4 mL de piridina foram dissolvidos 125 mg do composto obtido no Exemplo (11-1). Sob uma corrente de gás azoto, 147 mg de dimetilaminopiridina e 3,9 g de 4-pirrolidinopiridina foram adicionados à solução. Após arrefecimento até 0 °C, foram adicionados 209,1 mg de cloreto de 2,2-dimetildodecanoilo (B. D. Roth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 35 (1992) 1609-1617) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 28 horas. Após arrefecimento até 0 °C, foram adicionados 2 mL de metanol à mistura reaccional. A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos, seguido por concentração sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados 20 mL de ácido clorídrico 0,02 N e 20 mL de 175 ΡΕ1095947 cloreto de metileno para separá-lo em camadas. A camada orgânica assim obtida foi lavada três vezes com salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida, obtendo-se assim 307 mg de um produto cru. 0 produto foi purificado por coluna de gel de silica de Lobar (eluida primeiro com uma mistura 3:7 de hexano e acetato de etilo, seguido por acetato de etilo), tendo-se assim obtido 132 mg do composto desejado na forma de um pó branco. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 7, 90 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 6, 16 (d, J — 3,7 Hz, 1H) , 6,03 (d, J = 5, 4 Hz, 1H) , 5, 72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 5, 2 Hz, 1H) , 5, 14 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 4,90 (m, 1H) , 4, 75 (d, J = 2,1 Hz , 1H) 1 , 4, ,59- 4,55 (m 2H) ) 4,38 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 4 , 05 (t t J = 4,4 Hz, 1H) , 3, 64 -3, 55 ( ;m, 1H) , 3, ,40 (s, 3H) r 2 / , 01- 1,77 (m, 4H) 1,59 -1,47 ( ;m, 3H) , 1, ,45 (s, 6H) f 1, , 34- 0 1 í i—1 (m, 26H) , , 0,89 (t, J = 6,7 Hz, 3H) ppm. (39-2)

176 ΡΕ1095947 A 125 mg do composto obtido no Exemplo (39-1) foram adicionados 50 mL de solução ácido trifluoroacético 5% - cloreto de metileno e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A concentração da mistura reaccional e azeotropia com tolueno produziram 147 mg de um produto cru. O produto resultante foi purificado por cromatografia de camada fina (eluição com uma mistura de metanol 8% em cloreto de metileno), tendo-se assim obtido 64,8 mg do composto desejado na forma de um pó branco. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = LO Oó Γ-- (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,02 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 5,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 5,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,39 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 5,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 4,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,57-4,56 (m, 1H), 4,54 -4,50 (m, 1H) , 4,42 (t, J ^ = 4,1 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 3,98 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,61-3,53 (m, 1H) , 3,37 (s, 3H) , 2,04-1 ,76 (m, 4H), 1,56-1,43 (m, 2H) , 1,33 -1,16 (m, 27H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3390, 2927, 2854, 1688, 1510, 1459, 1387, 1336, 1269, 1144, 1108, 1062 cm-1. ΡΕ1095947 177

Exemplo 4 0

Composto de Exemp. Ns 574

QH

(40-1)

A reacção foi conduzida de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo (39-1), com excepção do uso de 122 mg do composto obtido no Exemplo (10-1) em vez do composto obtido no Exemplo (11-1), por meio do que se obtiveram 126,9 mg do composto desejado na forma de um pó branco. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de 1E foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: δ = 7, 90 (d, J = \—1 OO Hz, 1H), 6,16 (d, J = 3,7 1H) , 6,03 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 1H), 5,30 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 5,4 178 ΡΕ1095947

Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,59-4,57 (m, 2H) , 4,39 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 4,03 (1, J = 4,4 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,31-3,28 (m, 2H) , 2,02 (d, J = 11 Hz, 2H), 1,87-1, 77 (m, 2H) , 1, 60-1, 49 (m, 2H), 1,44 (5, 6H), 1,40-1,20 (m, 18H), 1,17 (s, 6H) , 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3377, 2929, 2856, 1695, 1507, 1459, 1382, 1334, 1269, 1140, 1116, 1064 cm-1. (40-2)

De uma maneira semelhante à descrita no Exemplo (39-2), com excepção do uso de 95,3 mg do composto obtido no Exemplo (40-1) em vez do composto obtido no Exemplo (39-1), obtiveram-se 72,4 mg do composto desejado na forma de um pó branco. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de ’ή foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de XH é como segue: 179 ΡΕ1095947 δ = 7, 95 (d, J II co ro Hz, 1H) , 6,02 (d, J = 3,8 Hz, 1H) , 5 ,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 5, 72 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 5 ,37 (t, J = 5,0 Hz, 1H) , 5,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 4, , 68 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,57-4, 52 (m, 2H) , 4,42 (t, J = 4,1 Hz , 1H), 4,04 (t, J = 4 ,9 Hz, 1H) , 3, 98 (t, J = 4 : , 8 Hz, 1H) , 3,37 (s, 3H), 3, 21' -3,22 (m, 2H) , 2,04-: 1,89 1 (rn, 2H), 1, . 86-] -, 77 (m, 2H) r 1,58- 1,46 (m, 2H) , 1, 43- 1,19 (m, 18H) , 1, 16 (c í, J = ( 3,2 Hz, 6H) , 0,89 (t, J = 6 ,9 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3369, 2927, 2854, 1689, 1509, 1463, 1389, 1332, 1269, 1143, 1110, 1062 cm'1.

Exemplo 41

Composto de Exemp. n2 545

ÇH

De uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 25 excepto que foi utilizado cloreto de 2-metildodecanoílo [sintetizado por cloração de ácido 2-metildodecanóico que 180 ΡΕ1095947 foi sintetizado pelo processo descrito em Organic Synthesis, 4, 616, pelo método descrito em B. D. Roth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 35 (1992) 1609-1617] em vez de cloreto de 2,2-dimetildodecanoilo, foram obtidos 82,5 mg do composto desejado na forma de um pó branco. 1) O espectro de ressonância magnética nuclear de ΧΗ foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de ΧΗ é como segue: δ = 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,01 (d, J = 4,0

Hz, 1H), 5,98 (dd, J = 4,5 e 3,4 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5, 46-5, 43 (m, 1H) , 5,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 4,8 e 1,7 Hz, 1H) , 4,52 (dd, J = 11 e 1,5 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 4.1 Hz, 1H) , 4,08-4,05 (m, 1H) , 3,97 (t, J = 5,0 Hz, 1H) , 3,61-3,54 (m, 1H) , 3,38 (s, 3H) , 2,53-2,48 (m, 1H) , 2,04-1,37 (m, 6H) , 1,28 (s, 18H) , 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,15-1,13 (m, 3H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 3389, 2927, 2854, 1689, 1510, 1459, 1384, 1335, 1269, 1145, 1108, 1061 cm'1.

Exemplo 42

Composto de Exemp. N2 571 181 ΡΕ1095947

De uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 40 excepto que foi utilizado cloreto de 2-metildodecanoílo em vez de cloreto de 2,2-dimetildodecanoilo, foram obtidos 77,5 mg do composto desejado na forma de um pó branco. 1) 0 espectro de ressonância magnética nuclear de 1H foi medido em metanol deuterado com tetrametilsilano como substância padrão interna. O espectro de ressonância magnética nuclear de 1H é como segue: Ô = = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , , 6 ,01 . (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 5,98 (dd, J = 4,5 e 3, 6 Hz , 1H), , 5,72 (d, J = i—1 co Hz, 1H), 5,44-5, .40 (m, 1H) , 5, 24 (d , J = 5,5 Hz, 1H) , 4, 68 (d, J = 1, 8 Hz, 1H), 4,57 -4, 52 (m, 2H), 4,42 (t, J = = 4,1 Hz, 1H) , 4,04 (t, J = 4, 8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = = 5, 0 Hz, 1H) , 3,37 (s, 3H) , 3, 29- •3,23 (m, 2H) , 2,23 -2, 48 (m, 1H), 2,03-1, ,99 (m, 2H) f 1,89-1,76 (m, 2H) , 1, 67-1,32 (m, : 2H), 1, 28 (s, 18H) • , 1,15-1,13 (m, 3H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm. 2) Espectro de absorção infravermelho: o espectro de absorção infravermelho conforme medido pelo método do disco de brometo de potássio (KBr) exibe a seguinte absorção máxima: 182 ΡΕ1095947 3369, 2927, 2854, 1689, 1509, 1461, 1382, 1333, 1269, 1144, 1110, 1062 cm"1.

Teste 1

Actividade antibacteriana (1) Concentração inibidora mínima A concentração inibidora mínima dos compostos da invenção contra Mycobacterium smegmatis Estirpe SANK 75075 foi determinada de acordo com o processo descrito abaixo. A concentração do composto a ser testado foi estabelecida em quatro fases para diluição de quatro vezes partindo de 1000 pg/mL (1000 pg/mL, 250 pg/mL, 62 pg/mL e 15 pg/mL). Uma porção da amostra diluída de cada fase foi vertida numa caixa de Petri ("Terumo Petri dish", 90 x 20 mm) . Um meio de ágar nutriente (9 mL; produto de Eiken Chemical) contendo glicerol 5% foi adicionado e eles foram misturados para preparar um meio de placa. Um microorganismo de teste Mycobacterium smegmatis Estirpe SANK 75075 foi pré-cultiva-do durante a noite a 37 °C num caldo de tripto-soja (T.S.B.) (produto de Eiken Chemical) contendo glicerol 5%. No dia da testagem, a solução do microorganismo foi diluída 100 vezes com T.S.B. e um enrolamento da cultura diluída foi traçado no meio de placa. Após cultura a 37 °C durante 18 horas, a concentração mínima (CIM) da substância de teste inibindo o crescimento do microorganismo foi determinada. Os resultados são mostrados no Quadro 6. 183 ΡΕ1095947

Quadro 6

Actividades antibacterianas contra Mycobacterium smegmatis Estirpe SANK 75075

Composto de Exemp. N° 1 7 8 9 10 11 16 17 18 50 51 52 53 135 548 891 1091 Capuramicina

Concentração inibidora mínima (yg/mL) 6,2 6,2 1.5 3.1 6.2 6,2 6,2 6,2 3.1 3.1 1.5 3.1 1.5 1.5 6.2 6,2 6,2 12.5 A concentração inibidora mínima do composto da invenção da fórmula (Ia) contra Mycobacterium avium Estirpe NIHJ1605 foi determinada. Descrevendo especificamente, Tween 80 (0,1%) foi adicionado a caldo Middleblook 7H9. Após esterilização em autoclave, enriquecimento Middleblook ADC foi adicionado (20%) . Em cada um dos tubos de microteste foi vertida uma porção de 0,8 mL da mistura resultante. A cada um dos tubos de ensaio foi adicionada uma porção de 0,1 mL de cada um dos compostos da invenção diluída duas vezes (que será daqui em diante abreviado para "meio contendo medicamento"). No lado, uma colónia obtida por pré-cultura de Mycobacterium avium NIHJ1605 num meio de 184 ΡΕ1095947 ovo Tween durante 10 a 14 dias foi carregada num tubo de ensaio contendo Tween 80 e pérolas de vidro. Após mistura suficiente, caldo Middleblook 7H9 foi adicionado para formar uma solução de microorganismo uniforme. A solução de microorganismo foi ajustada a OD625 nm = 0,10 (contagem de células viáveis: cerca de 1 x 108 CFU/mL), seguido por diluição de 100 vezes. Uma porção de 0,1 mL da solução do microorganismo resultante foi inoculada no meio contendo o medicamento acima descrito (contagem de células viáveis final: cerca de 1 x 101 2 3 4 CFU/mL), seguido por cultura aeróbica a 37 °C durante 6 dias. A quantidade de medicamento mínima à qual nenhuma colónia tendo um diâmetro de 1 mm ou maior foi reconhecida no fundo do tubo de ensaio foi determinada como CIM (yg/mL). Os resultados são mostrados no Quadro 7.

Quadro 7

Actividades antibacterianas contra Mycobacterium avlum NIHJ 1605

Composto de Exemp. N° Concentração inibidora mínima (yg/mL) 539 571 594 Capuramicina o725"‘""’................ ........... 1 1 8 1

Ensaio de Disco 2 O assim chamado ensaio de disco foi conduzido 3 usando 40 yg de uma substância de teste por disco de papel 4 de 8 mm. O Composto A-500359M-2 (Composto de Exemp. N° 185 ΡΕ1095947 396) exibiu uma zona inibidora de 14 mm de diâmetro contra Bacillus subtilis PCI219, a de 30 mm de diâmetro contra Mycobacterium smegmatis SANK 75075 e a de 25 mm de diâmetro contra Klebsiella pneumoniae PCI 602.

Exemplo de Preparação 1 Cápsulas A-500359A ou C 100 mg Lactose 100 mg Amido de milho 148,8 mg Estearato de magnésio 1,2 mg

Quantidade total 350 mg

Foi obtida uma cápsula por mistura de pós de acordo com a formulação acima descrita, peneirando a mistura resultante através de um peneiro de malha 60-mesh e em seguida carregando o pó resultante numa cápsula de gelatina.

Teste de Toxicidade O composto da invenção A-500359A não exibiu toxicidade quando administrado intravenosamente a um rato numa quantidade de 500 mg/kg.

Os resultados descritos acima mostram que os compostos da invenção representados pelas fórmulas (I) e (la) e seus sais farmacologicamente aceitáveis exibem excelentes actividades antibacterianas contra várias 186 ΡΕ1095947 bactérias incluindo Mycobacteria de maneira que são úteis na prevenção ou tratamento de doenças infecciosas causadas por tais bactérias. Streptomyces griseus SANK 60196 (FERM BP-5420) é útil como bactéria produzindo o composto representado pela fórmula (I). Os compostos representados pelas fórmulas (I) são também úteis como material de partida para a síntese de um derivado para a preparação de uma prevenção ou tratamento de várias doenças infecciosas por conversão química orgânica ou microbiológica.

Lisboa, 6 de Junho de 2007

Claims

ΡΕ1095947 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

em que: R1 é um grupo metilo, R1 2 é um grupo metilo, R3 é um grupo hidroxi e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R1 é um átomo de hidrogénio, R3 é um grupo hidroxi e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R1 é um grupo metilo, R3 é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R1 é um átomo de hidrogénio, R3 é um grupo hidroxi e X é um grupo metileno; ou R1 é um grupo metilo, R1 é um grupo metilo, R3 é um grupo hidroxi e X é um átomo de enxofre. 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 é um 3 grupo metilo, R1 é um grupo metilo, R3 é um grupo hidroxi e X é um grupo metileno.
ΡΕ1095947 2
3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto é de fórmula (Ib):

e: R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R1a é um grupo hidroxi, R2a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um átomo de hidrogénio, R3a é um átomo de hidrogénio, R1a é um grupo hidroxi, R2a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R1a é um átomo de hidrogénio, R2a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; ou R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um átomo de hidrogénio, R3a é um átomo de hidrogénio, R1a é um grupo hidroxi, R2a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno. 1 Um composto éster ou éter farmaceuticamente aceitável de fórmula (Ia) ou composto derivado N-alquilcar-bamoílo de fórmula (Ik), ou um seu sal farmaceuticamente 2 aceitável: 3 ΡΕ1095947

em que: R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R2a é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo (alquil C6-C2o) -carbonilo, um grupo (alquiloxi C6-C20)carbonilo, um grupo (alcenil C10-C20) carbonilo tendo 1 a 3 ligações duplas, ou um grupo alquilo C6-C20; R4a é um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; R5 é um átomo de hidrogénio, um grupo (alquil C6_C2o)“ carbonilo, um grupo (alquiloxi C6-C2o)carbonilo ou um grupo (alcenil C10-C20) carbonilo tendo 1 a 3 ligações duplas; R11 é um grupo alquilo C1-C21; e X é um grupo metileno ou um átomo de enxofre, COM A CONDIÇÃO DE QUE: na fórmula (Ia) um ou dois resíduos éster estão presentes como um ou dois de -OR3 e -OR5, ou um resíduo éter está presente como -OR3, ou uma sua combinação; E DE QUE: quando X é um átomo de enxofre,
4 ΡΕ1095947 R1 é um grupo metilo, R2a é um grupo metilo e R4a é um grupo hidroxi; quando X é um grupo metileno, R1 é um grupo metilo e R2a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi; ou quando X é um grupo metileno e R1 é um átomo de hidrogénio, R2a é um grupo metilo e R4a é um grupo hidroxi.
5. Um composto de acordo com a reivindicação 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto é um composto éster de fórmula (Ia).
6. Um composto de acordo com a reivindicação 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto é um composto éter de fórmula (Ia).
7. Um composto de acordo com a reivindicação 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto é um composto éster ou éter de fórmula (Ib):

e: R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo decanoilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; 5 ΡΕ1095947 R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo lauroílo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo miristoilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo pentadecanoilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo palmitoílo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo decanoilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo lauroílo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo miristoilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo pentadecanoilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo palmitoílo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo decanoilo e X é um grupo metileno; 6 ΡΕ1095947 R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo lauroilo e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo miristoilo e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo pentadecanoilo e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo palmitoilo e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo decanoilo e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, RJa é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo lauroilo e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo miristoilo e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo pentadecanoilo e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo palmitoilo e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo hexiloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; 7 ΡΕ1095947 R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a grupo heptiloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a grupo octiloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a grupo noniloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a grupo deciloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a grupo undeciloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5S átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a grupo dodeciloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5-átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um hexiloxicarbonilo e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um heptiloxicarbonilo e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um octiloxicarbonilo e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um noniloxicarbonilo e X é um grupo metileno; é um é um é um é um é um é um é um é um é um é um é um é um é um grupo é um grupo é um grupo é um grupo ΡΕ1095947 R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo deciloxicarbonilo e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo undeciloxicarbonilo e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo dodeciloxicarbonilo e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo hexiloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo heptiloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo octiloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo noniloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo deciloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo undeciloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo dodeciloxicarbonilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; 9 ΡΕ1095947 R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo hexiloxicarbonilo e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo heptiloxicarbonilo e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo octiloxicarbonilo e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo noniloxicarbonilo e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo deciloxicarbonilo e X é um grupo metileno; R e um átomo de hidrogénio, R e um grupo metilo, R a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo undeciloxicarbonilo e X é um grupo metileno; R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um átomo de hidrogénio, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um grupo dodeciloxicarbonilo e X é um grupo metileno; R1 é um grupo metilo, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo decilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno; ou R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um grupo metilo, R3a é um grupo decilo, R4a é um grupo hidroxi, R5a é um átomo de hidrogénio e X é um grupo metileno.
Um composto de acordo com a reivindicação 4 10 ΡΕ1095947 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto é um derivado N-alquilcarbamoilo do composto de fórmula (Ik).
9. Um composto de acordo com a reivindicação 8 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é um qrupo metilo, R11 é um qrupo metilo, R3 é um átomo de hidroqénio e R5 é um átomo de hidrogénio; R1 é um grupo metilo, R11 é um grupo metilo, R3 é um grupo decanoilo e R5 é um átomo de hidrogénio; R1 é um grupo metilo, R11 é um grupo metilo, R3 é um átomo de hidrogénio e R5 é um grupo decanoilo; R1 é um grupo metilo, R11 é um grupo dodecilo, R3 é um átomo de hidrogénio e R5 é um átomo de hidrogénio; R1 é um átomo de hidrogénio, R11 é um grupo metilo, R3 é um átomo de hidrogénio e R5 é um átomo de hidrogénio; R1 é um átomo de hidrogénio, R11 é um grupo metilo, R3 é um grupo decanoilo e R5 é um átomo de hidrogénio; R1 é um átomo de hidrogénio, R11 é um grupo metilo, R3 é um átomo de hidrogénio e R5 é um grupo decanoilo; ou R1 é um átomo de hidrogénio, R11 é um grupo dodecilo, R3 é um átomo de hidrogénio e R5 é um átomo de hidrogénio.
10. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto farmacologicamente activo em conjunto com um seu agente de suporte ou dilu-ente, em que o referido composto farmacologicamente activo é um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 11 ΡΕ1095947
11. O uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infecção bacteriana.
12. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção bacteriana.
13. Streptomyces griseus SANK60196 (FERM BP-5420). Lisboa, 6 de Junho de 2007