WO2000002892A1 - Novel antibacterial compounds - Google Patents

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WO2000002892A1
WO2000002892A1 PCT/JP1999/003718 JP9903718W WO0002892A1 WO 2000002892 A1 WO2000002892 A1 WO 2000002892A1 JP 9903718 W JP9903718 W JP 9903718W WO 0002892 A1 WO0002892 A1 WO 0002892A1
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carbon atoms
compound
hydrogen atom
alkyl
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Masatoshi Inukai
Masakatsu Kaneko
Toshio Takatsu
Hitoshi Hotoda
Masaaki Kizuka
Masatoshi Arai
Shunichi Miyakoshi
Yasumasa Ogawa
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention provides a compound of the formula (I), (XI),
  • the present invention relates to a method for producing a compound represented by (XI), (XI1), (XIV), (XV) or (XVI).
  • beta-lactam antibiotics aminoglycosides, isoniazid, rifampicin, etc.
  • cabramycin is a compound represented by the following formula and has been reported to have antituberculosis activity (J. Antibiotics, 29 ._ (8), 1047-1053 (1986) ))).
  • the compounds and derivatives of the present invention can be used for the prevention and treatment of bacterial infections, including resistant bacteria, which are currently a problem. Further, the compound represented by the formula (I), (XI), (XII), (XIV), (XV) or (XVI) is useful as a starting material for synthesizing a derivative having better antibacterial activity. It is.
  • the present invention is a.
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a methyl group
  • R 4 is a hydroxyl group
  • X is a methylene group
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydroxyl group
  • X is a methylene group
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a methyl group
  • R 4 is a hydrogen atom
  • X is a force showing a methylene group
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydroxyl group
  • X is a methylene group
  • R 1 represents a methyl group
  • R 2 represents a methyl group
  • R 4 represents a hydroxyl group
  • X represents a sulfur atom.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 a represents a hydrogen atom, a hydroxyl protecting group or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group
  • R 4 a represents a hydrogen atom, hydroxyl group or a protected hydroxyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group
  • X represents a methylene group or a sulfur atom.
  • R 1 is methyl group
  • R 2 a is Ri der methyl
  • R 4 a is a hydroxyl group or a protected hydroxyl group
  • X is a methylene group, R 1 is a methyl group, when R 2 a is a hydrogen atom, R 4 a is a hydroxyl group or a protected hydroxyl group; also,
  • X is a methylene group, if R 1 is a hydrogen atom, R 2 a is a methyl group, R 4 a is a hydroxyl group or a protected hydroxyl group.
  • compositions for treating or preventing infectious diseases containing them as an active ingredient; their use for producing a medicament for treating or preventing infectious diseases; a pharmacologically effective amount of a warm-blooded animal A method of treating or preventing an infectious disease administered to a microorganism; a microorganism producing the compound represented by the formula (I);
  • a general protecting group (Hereinafter referred to as a general protecting group) or a protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis (excluding ester residues such as an acyl group :).
  • Protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis refers to a protecting group that is cleaved in a human body by a biological method such as hydrolysis to produce a free acid or a salt thereof.
  • a biological method such as hydrolysis to produce a free acid or a salt thereof.
  • “General protecting groups” for hydroxyl groups include, for example, tetrahydropyran-1-yl, 3-bromotetrahidrobilan-1-yl, 4-methoxytrahidrophyllan-41-yl, and tetrahydropiropiran-1-2-yl "Tetrahidrobiranil or Tetrahidrochilanyl group", such as 4-methoxyltrachidrochopyran-1-yl; Tetrahidrofuran-1-yl, such as Tetrahidrochiofuran-12-yl “Tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofurayl group”; tri-lower alkylsilyl groups (lower) such as trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropylinoledimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methylisoisopropylsilyl, methyldi-1-butylsilyl, and triisopropylsilyl.
  • alkyl moiety is And, for example, alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, and hexyl.
  • Dipheninolemethylsilyl dif “Silyl groups” such as tri-lower alkylsilyl groups substituted with one or two aryl groups such as enylbutylsilyl, diphenylisopropylsilyl, and phenyldiisopropylylsilyl; methoxymethyl, 1,1-diyl Lower alkoxymethyl groups such as methyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, tert-butoxymethyl (the lower alkoxy moieties include, for example, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropylo) Xy, butoxy, isobutyloxy, t-butyloxy, It represents alkoxy having 1 to 6 carbon atoms such as pentyloxy and hexyloxy.
  • Sil groups such as tri-lower alkylsilyl groups substituted with one or two aryl groups such
  • Lower alkoxylated lower alkoxymethyl groups such as 2-methoxyethoxymethyl, halogeno lower alkoxymethyl such as 2,2,2-trichloroethoxymethyl, bis (2-chloroethoxy) methyl, etc.
  • a "substituted ethyl group” such as a lower alkoxylated group such as 1-ethoxyl, 1- (isopropoxy) ethyl, a halogenated group such as 2,2,2-trichloroethyl, etc .; benzyl, lower alkyl groups substituted with one to three aryl groups, such as ⁇ -naphthylmethyl, / 3-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylenomethyl, trinaphthinoresiphenylenolemethyl, 9-anthrylmethyl, 4-Methylbenzyl, 2,4,6—trimethylinobenzinole, 3,4,5—trimethylben Such as 4-Methoxybenzinole, 4-Methoxybenzyldiphenylenomethine, 2-Nitrobenzinole, 4-Nitrobenzinole, 4-Chlorobenzinole, 4-Bromobenzil, 4-Bromobenzil, etc
  • an “aralkyl group” such as a lower alkyl group substituted with one to three aryl groups in which the aryl ring is substituted with a lower alkyl, lower alkoxy, nitro, halogen, or cyano group (the aryl moiety is, for example, Lower aryl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, etc. which are 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl and phenanthryl.
  • An “alkoxycarbonyl group” such as a lower alkoxycarbonyl group substituted with a halogen or a tri-lower alkylsilyl group such as ethoxycarbonyl; an “alkenyloxycarbonyl” group such as vinyloxycarbonyl and aryloxycarbonyl; (The alkenyl moiety is alkenyl having 2 to 6 carbon atoms.); Benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzene Aralkyloxycarbonyl which may be substituted with one or two lower alkoxy or nitro groups such as oxycarbonyl, 412-trobenzoyloxycarbonyl Group ".
  • tetrahydrobilanyl or tetrahydrothiopyranyl group a "silyl group", an “aralkyl group” or an “aralkyloxycarbonyl group”, and more preferably, tetrahydrobiranyl-2-yl, 4 —Methoxytetrahydropropyran-1-yl, tetrahydrodropiopyran-1-yl, trimethylsilyl, triethynoresilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldi-1-butynoresilyl, diphenylmethinoresilyl, benzyl, diphenylenolemethyl, triphenylmethyl , 4-Methoxy benzobenole, 4-Methoxybenzinole, 2-Nitrobenzinole, 4-Nitrobenzinole, 4-cyclohexyl benzyl, Penzinoleoxycanolebonyl, 4-Methoxypentinole
  • the “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” of the protecting group for the hydroxyl group include, for example, formyloxymethyl, acetomethyl, dimethylaminoacetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyrylo.
  • a (alkyl) oxy lower alkyl group a (cycloalkylcarbonyloxy) lower alkyl group, a (lower alkoxycarbonyloxy) -lower alkyl group, a (cycloalkyloxy) Xycarbonyloxy) —lower alkyl group, phthalidyl group—or oxodioxorenylmethyl group, more preferably acetoxmethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, bivaloyoxymethyl, Valeryloxymethyl, 1-acetoxicetyl, butyryloxicetyl, 1-pivaloyloxetil, cyclopentylcarbonyloxyximetinole, cyclohexinolecanoleboninoleoxymethinole, 1-cyclopentinolepotency , 1-cyclohexylcarbonyloxetyl, Methoxy Rubyonyoxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl,
  • Lower alkoxy such as lopinole, 4-funoleolobutinole, 6-hexanohexenole, 2,2-dibromoethyl, nitromethyl, dinidrometinole, 1-nitroethyl, 2-nitroethyl, 1,2-dinitroethyl, A halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, preferably fluorine or chlorine; the same applies hereinafter) and a carbon atom having 1 to 2 carbon atoms substituted with a substituent selected from the group consisting of nitrogen;
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, preferably fluorine or chlorine; the same applies hereinafter
  • a substituent selected from the group consisting of nitrogen
  • a carboxy 1 to 10 carbon atom anorealkyl monocarbonyl group such as succinoyl, glutaroyl, and adiboyl;
  • Glycine alanine, parin, leucine, isoleucine, phenylalanine, proline, tryptophan, which may be protected with a protecting group such as t-butyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group or trityl group. Ester-forming residues of amino acids such as glutamine and glutamic acid;
  • a carboacyl group represented by the formula R 6 CO— or R 6 OCO— (R 6 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; a carbon atom having 1 to 3 unsaturated bonds)
  • R 6 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; a carbon atom having 1 to 3 unsaturated bonds
  • R 6 More preferably, a carboacyl group represented by the formula R fi CO— or R 6 ⁇ CO—
  • R 6 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; having 1 to 3 double bonds An alkenyl group having 2 to 21 carbon atoms; an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms having one triple bond; selected from the group consisting of alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, halogen, and nitro A C1-C6 alkyl group having 1-4 substituents; a substituent selected from the group consisting of C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogen, and nitro An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms having 1 to 3 carbon atoms which may have 1 to 3 carbon atoms which may have 1 to 3 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; Substituents selected from the group consisting of alkoxy, halogen, and nitro
  • a carboxy group represented by the formula R 6 CO— or R 6 OCO— (R 6 is an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; a carbon number having 1 to 3 double bonds; 6 to 20 alkenyl groups; 1 to 3 carbon atoms having 1 triple bond, alkynyl group; 1 to 4 carbon atoms, or 1 to 6 carbon atoms having 1 substituent as a substituent.
  • a carboxyl group represented by the formula R 6 CO— or R 6 OCO— (R 6 is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; having 1 to 3 double bonds.
  • R 6 is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 1 to 3 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; 3 to 5 carbon atoms having 1 triple bond.
  • R 6 is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; having 1 to 3 double bonds An alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms; an alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms having one triple bond; and 1 to 4 carbon atoms having 1 alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms as a substituent
  • R e is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; or an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds.
  • Feninole Naphtinole, 2-Funoleolofeninole, 3-Funoleolofeninole, 4-Fenoleolofeninole, 2-Cro mouth Feninole, 3-Cro mouth Feninole, 4-Cro mouth Fennore, 2-Bromofeninole, 3-Bromofeninole, 4-Bromofeninole, 3,5-Diphnoleolopheninole, 2,5-Diphnoleolopheninole, 2,6-Diphneololofeni Nore, 2,4-diphenololenophenyl, 3,5-dibromophenoleno, 2,5-dibutene mofeine, 2,6-dichlorophenol, 2,4-dichlorofenonote, 2, 3,6-trifluorophenylinole, 2,3,4-trifluorophenyl, 3,4,5-trifluoroph
  • an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms Preferably, an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an unsaturated alkyl group having 2 to 21 carbon atoms having 1 to 3 unsaturated bonds; lower alkoxy, halogen, and nitrite
  • Alkynyl groups alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms as alkoxy or 1 to 6 carbon atoms as substituents; 1 to 6 carbon atoms having 1 to 3 carbon atoms as halogen substituents Alkyl groups; phenyl or naphthyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, halogen, and nitro.
  • alkyl group having 1 to 3 carbon atoms having 1 to 3 carbon atoms as a substituent or a substitution selected from the group consisting of alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, halogen, and nitro Phenyl which may have 1 to 3 groups Or a naphthyl group,
  • alkyl group having 1 to 3 carbon atoms having 1 to 3 carbon atoms as a substituent or a substituent selected from the group consisting of alkyl having 1 to 2 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, fluorine and chlorine
  • an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms having 1 to 2 substituents which may have 1 to 2 substituents selected from the group consisting of and chlorine.
  • alkyl group having 6 to 20 carbon atoms or an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds.
  • it comprises an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an unsaturated alkyl group having 2 to 21 carbon atoms having 1 to 3 unsaturated bonds; a lower alkoxy, a halogen, and a double bond
  • an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms More preferably, an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an alkenyl group having 2 to 21 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and 2 to 6 carbon atoms having one triple bond Alkynyl group; alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 4 substituents selected from the group consisting of alkoxy, halogen, and nitro having 1 to 4 carbon atoms; 1 to 3 carbon atoms which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, halogen, and 2 to 1 An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 3 carbon atoms,
  • An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 3 phenyls which may have 1 to 2 substituent (s) selected from the group consisting of 1 to 4 alkoxy, fluorine and chlorine,
  • an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms having 1 to 2 substituents which may have 1 to 2 substituents selected from the group consisting of and chlorine.
  • ester derivative, ether derivative, or N-alkyl derivative of a rubamoyl group of compound (la) there are a plurality of sites to which a hydroxyl-protecting group, an ester residue, and an ether residue can bind. Is a hydroxyl-protecting group, an ester A plurality of residues, ether residues and N-alkyl residues may be present in any combination, and they may be the same or different.
  • ester derivatives of the compound (la) preferably a compound wherein one or two selected from R 2 , R 3 and R 5 are ester residues, more preferably is a compound in which one or two is es ether residues of those selected from R 3 and R 5, particularly preferably only one of those selected from R 3 and R 5 are an ester residue
  • one or two selected from R 2 , R 3 and R 5 are ether residues, more preferably Is a compound in which one or two selected from R 3 and R 5 have an ether residue, and particularly preferably, only one selected from R 3 and R 5 is an ether residue. Certain compounds, most preferably those where only R 3 is an ether residue.
  • the compound preferably has one alkyl residue.
  • a pharmacologically acceptable salt refers to a salt that has no significant toxicity and can be used as a medicament.
  • compound (I) compound (la) or a pharmacologically acceptable ester derivative, ether derivative or N-alkyl derivative thereof has a basic group such as an amino group, the compound is treated with an acid according to a conventional method, It can be converted to the corresponding pharmacologically acceptable acid addition salt.
  • acid addition salts include, for example, mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, acetate, benzoate, oxalate, maleate,
  • mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, acetate, benzoate, oxalate, maleate
  • organic acid salts such as fumarate, tartrate, and citrate
  • addition salts with sulfonic acid salts such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • Pharmacologically acceptable ester derivatives of compound (I) or compound (la), ether derivatives When the derivative or the N-alkyl derivative has an acidic group such as a carboxy group, it can be converted to the corresponding pharmacologically acceptable base addition salt by treating with a base according to a conventional method.
  • base addition salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt, aluminum salt, iron salt, zinc Metal salts such as salts, copper salts, nickel salts, and cobalt salts; and quaternary ammonium salts such as ammonium salts.
  • the pharmacologically acceptable derivative of the compound (I) or the compound (la) of the present invention absorbs water by leaving it in the air, and may become absorbed with water or become a hydrate.
  • Such salts may be included in the present invention.
  • the pharmacologically acceptable derivative of the compound (I) or the compound (la) of the present invention may absorb some other solvent to form a solvate, and such a salt may be used in the present invention. It is included in.
  • the pharmacologically acceptable derivative of the compound (I) or the compound (la) of the present invention may have an asymmetric carbon in the molecule, and there are stereoisomers each having an R configuration or an S configuration. Each of them or a mixture thereof in any ratio is included in the present invention.
  • the compound has a configuration represented by the following formula.
  • X is a compound which is a methylene group.
  • a compound obtained by arbitrarily combining the conditions of a compound selected from the group consisting of (1) and (3) is also preferable.
  • R 2 is a methyl group
  • R 4 is a hydroxyl group
  • X is a methylene group
  • the following compounds are preferred.
  • the protecting group for the hydroxyl group is a "tetrahydrobiranyl or tetrahydrothioviranyl group", a “silinole group”, an “aralkyl group”, an “aralkynoleoxycarbonyl group”, or a 1- (aliphatic acyloxy) -lower alkyl group , 1- (cycloalkyloxylponyloxy) -lower alkyl group, 1- (lower alkoxycarbonyloxy) -lower alkyl group, 1- (cycloalkyloxycarbonyloxy) -lower alkyl group, phthalidyl group or oxodiyl A compound which is an oxolenylmethyl group.
  • the protecting group for the hydroxyl group is tetrahydropyran-1-yl, 4-methoxytrahidropiran-41-yl, tetrahydrodropiopyran-12-yl, trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldi- t-butylsilyl, diphenylmethinolesilyl, benzyl, diphenylenolemethyl, triphenylmethyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-dibenzobenzole, 4--2-trobenzinole, 4-chloro Benzenole, Penzinoleoxycanoleboninole, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Ditrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxy Methyl, bivaloyloxymethyl, valeryl
  • the protecting group for the hydroxyl group is trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, triphenylenolemethyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, acetooxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, bivaloyloxymethyl, barre Linoleoxymethinole, Cyclopentynolecanolevonyloxymethinole, Cyclohexenole power Noreboninoleoxymethyl, methoxycanoleponoxymethylinole, ethoxycarbinoleoxymethyl, propoxycarbonyloxymethyl, isopropoxycarbonyloxymethyl, butoxy Carbonyloxymethyl, isobutoxycarbonyloxymethyl, cyclopentyloxycarbonyloxymethyl, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, (5-phenyl-2-oxo1-1 , 3-Dioxolen-1-yl) methyl, [5- (4-methylphenyl-2-o
  • R H is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; An unsaturated alkyl group having 2 to 21 carbon atoms having a saturated bond; an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms having 1 to 4 substituents selected from the group consisting of lower alkoxy, halogen, and nitro; It may have 1 to 4 substituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, and nitrite, and has 1 to 3 aryls having 6 to 10 carbon atoms as substituents.
  • alkyl group having 1 to 21 carbon atoms or an aryl having 6 to 10 carbon atoms which may have 1 to 4 substituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and nitro.
  • the ester residue is a carboxyl group represented by the formula R 6 CO— or R 6 OC ⁇ —
  • R 6 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; An alkenyl group having 2 to 21 carbon atoms having a heavy bond; an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms having one triple bond; selected from the group consisting of alkoxy, halogen, and nitro having 1 to 4 carbon atoms Alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 substituents selected from the group consisting of alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, halogen, and nitro An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, having 1 to 3 carbon atoms which may have 1 to 3 carbon atoms which may have 1 to 3 substituents; or an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, Alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, selected from the group consisting of halogen and
  • R 6 is an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; An alkenyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms having one triple bond; having one alkoxy or 1 to 4 carbon atoms as a substituent
  • R 6 is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; 1 to 3 double bonds; An alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1; an alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms having one triple bond; carbon having 1 alkoxy or 2 nitro as a substituent having 1 to 4 carbon atoms
  • (V iii) a carboacyl group represented by the formula R 6 CO— or R 6 OCO—
  • R 6 is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; An alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms; an alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms having one triple bond; and 1 to 4 substituents of alkoxy, fluorine, chlorine or ditro having 1 to 4 carbon atoms.
  • Substituent 1 A phenyl group which may have 1 to 3 phenyl groups; A compound which is
  • R 6 is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; having 1 to 3 double bonds
  • the ester residue is a carboxy group represented by the formula R 6 CO— or R 6 OCO— (R 6 is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; Which is an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms.
  • the following compounds are preferred.
  • the ether residue is an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an alkenyl group having 2 to 21 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and 2 carbon atoms having one triple bond.
  • (Xiii) an ether residue having an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an alkenyl group having 6 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and having one triple bond
  • Alkyl group having 1 to 3 carbon atoms having 1 to 3 phenyl or naphthyl as a substituent; or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, halogen, and nitro May have 1 to 3 substituents selected from the group Enyl or is of compound naphthyl.
  • (XiV) an ether residue having an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and having one triple bond.
  • alkyl group having 1 to 3 carbon atoms having 1 to 3 carbon atoms as a substituent or an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, fluorine and chlorine
  • the ether residue is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; An alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having a heavy bond; an alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms having one triple bond; substituting an alkoxy, fluorine, chlorine, or nitro having 1 to 4 carbon atoms An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 as a group; 1 to 2 substituents selected from the group consisting of alkyl having 1 to 2 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, fluorine and chlorine An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms having 1 to 3 phenyls as a substituent; or an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, fluorine and chlorine A compound which is a phenyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of:
  • the ether residue is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and having one triple bond.
  • An alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 alkoxy atoms as a substituent; alkyl having 1 to 2 carbon atoms, 1 carbon atom Is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 2 phenyls which may have 1 to 2 substituent (s) which may have 1 to 2 substituent (s) selected from the group consisting of 1 to 4 alkoxy, fluorine and chlorine Compound.
  • the compound wherein the ether residue is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; or an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds.
  • the N-alkyl derivative of the rubamoyl group of the compound (la) the following compounds are preferred.
  • an N-alkyl residue is an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an unsaturated alkyl group having 2 to 21 carbon atoms having 1 to 3 unsaturated bonds; lower alkoxy, An alkyl group having 1 to 21 carbon atoms and having 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen and nitro; a substituent selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and nitro A compound which is an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms and having 1 to 3 carbon atoms having 6 to 10 carbon atoms which may have 1 to 4 substituents.
  • N-alkyl residue is an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; An alkenyl group having 2 to 21 carbon atoms having one double bond; an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms having one triple bond; alkoxy, halogen, and nitro having 1 to 4 carbon atoms; An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 4 substituents selected from the group consisting of: alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, halogen, and nitro A compound which is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and having 1 to 3 carbon atoms having 6 to 10 carbon atoms which may have 1 to 3 substituents selected from the group.
  • the N-alkyl residue is an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an alkenyl group having 6 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and having one triple bond.
  • the N-alkyl residue is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; An alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms; an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 substituent as a substituent; and 1 to 3 carbon atoms having a substituent of fluorine or chlorine.
  • an N-alkyl residue is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; one triple bond An alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms as an substituent of alkoxy, fluorine, chlorine or nitro; Alkyl having 1 to 2 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 3 substituents which may have 1 to 2 substituents selected from the group consisting of fluorine and chlorine. A compound having 1 to 4 carbon atoms.
  • an N-alkyl residue is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; one triple bond An alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms as a substituent; alkyl having 1 to 2 carbon atoms, and 1 carbon atom.
  • (XXiV) The compound c wherein the N-alkyl residue is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; or an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds. Selected from the group consisting of (i) -one (iii), the group consisting of (iV)-(X), the group consisting of (xi) one (xVii), and the group consisting of (xviii) -one (xxiv) compound (la) and the compound obtained by any combination of suitable conditions for its derivatives are more preferred, for example, c that may include the following
  • the protecting group for the hydroxyl group is selected from (ii i), and the ether residue is (X i
  • (XXIii) A compound in which a protecting group for a hydroxyl group is selected from (iii) and an N_alkyl residue is selected from (XX).
  • Representative compounds of the compounds represented by the formula (I) or (la) of the present invention include, for example, the compounds described in Tables 1 and 2 below, but the present invention is not limited thereto.

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Description

明細書 新規抗細菌化合物
【技術分野】
本発明は、 優れた抗菌活性を有する、 式 （ I ) 、 （X I ) 、
(X I I ) 、 （X I I I ) 、 （X I V) 、 (XV) 若しくは （XV I ) で表わさ れる化合物；式 （ I a) で表わされる化合物の誘導体； その薬理上許容される 塩；それらを有効成分として含有する感染症の治療若しくは予防のための組成 物；感染症の治療若しくは予防のための医薬を製造するためのそれらの使用 ； そ れらの薬理学的な有効量を温血動物に投与する感染症の治療方法若しくは予防方 法；式 （ I ) 、 （X I ) 、 (X I I ) . (X I V) 、 (XV) 若しくは （XV I ) で表わされる化合物を生産する微生物 ；及び、 該微生物を用いて式 （ I ) 、
(X I ) 、 （X I 1 ) 、 (X I V) , (XV) 若しくは （XV I ) で表わされる 化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
従来、 結核を含む細菌感染症の予防および治療には各種べ一タラクタム抗生物 質、 アミノ配糖体、 イソナイアジッ ド、 リファンピシンなどが使用されてきたが、 最近これらの抗生物質に耐性を示す感染菌が増加しており、 従来のタイプとは異 なる抗生物質が渴望されている。 一方、 カブラマイシンは、 下記の式で示される 化合物であり、 抗結核菌活性を有することが報告されている （ジャーナルォブァ ンチビォチクス ： J. Antibiotics, 29._ (8), 1047-1053 (1986)参照） 。
Figure imgf000003_0001
本発明者らは、 従来の薬剤とは交差耐性のない式 U ) 、 （X I ) 、
(X I I ) , (X I V) , (XV) 若しくは （XV I ) で表わされる新規化合物 を微生物生産物中に見いだし、 さらに、 かかる化合物及びカブラマイシンから誘 導体を合成した。 そして、 これら化合物及びその誘導体の薬理活性について永年 に亘り鋭意研究を行なった結果、 それら化合物及びその誘導体が優れた抗菌活性 を有することを見出し本発明を完成した。
本発明の化合物及び誘導体は、 現在問題となりつつある耐性菌を含む細菌の感 染症の予防および治療に供することが可能である。 また、 式 （ I ) 、 （X I ) 、 (X I I ) , (X I V) , (XV) 若しくは （XV I ) で表わされる化合物は、 より優れた抗菌活性を有する誘導体を合成する際の出発原料として有用である。
【発明の開示】
本発明は、
一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
(式中、
R1 はメチル基、 R2 はメチル基、 R4 は水酸基、 Xはメチレン基を示すか、 R1 はメチル基、 R2 は水素原子、 R4 は水酸基、 Xはメチレン基を示すか、 R1 はメチル基、 R2 はメチル基、 R4 は水素原子、 Xはメチレン基を示す力 R1 は水素原子、 R2 は水素原子、 R4 は水酸基、 Xはメチレン基を示すか、 または、
R1 はメチル基、 R2 はメチル基、 R4 は水酸基、 Xは硫黄原子を示す。 ） で表わされる化合物又はそれらの薬理上許容される塩；
又は、
—般式 （ l a)
Figure imgf000005_0001
(式中、
R1 は水素原子又はメチル基を示し、
R2aは水素原子、 水酸基の保護基又はメチル基を示し、
R3 は水素原子又は水酸基の保護基を示し、
R4aは水素原子、 水酸基又は保護された水酸基を示し、
R5 は水素原子又は水酸基の保護基を示し、
Xはメチレン基又は硫黄原子を示す。
但し、 Xが硫黄原子である場合は、 R1 はメチル基であり、 R2aはメチル基であ り、 R4aは水酸基又は保護された水酸基であり ；
Xがメチレン基であり、 R1 がメチル基であり、 R2aが水素原子である場合は, R4aは水酸基又は保護された水酸基であり ；又、
Xがメチレン基であり、 R1 が水素原子である場合は、 R2aはメチル基であり , R4aは水酸基又は保護された水酸基である。 ）
で表わされる化合物の薬理上許容されるエステル誘導体、 エーテル誘導体、 カル バモイル基の N—アルキル誘導体、 又はそれらの薬理上許容される塩；
或いは、
それらを有効成分として含有する感染症の治療若しくは予防のための組成物 ； 感染症の治療若しくは予防のための医薬を製造するためのそれらの使用 ； それら の薬理学的な有効量を温血動物に投与する感染症の治療方法若しくは予防方法； 式 （ I ) で表わされる化合物を生産する微生物 ；及び、 該微生物を用いて式
( I ) で表わされる化合物を製造する方法である。 上記において、 R 2a等の 「水酸基の保護基」 又は保護された水酸基の 「保護基」 とは、 加水素 分解、 加水分解、 電気分解、 光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基
(以下、 一般的保護基という。 ） 又は生体内で加水分解のような生物学的方法に より開裂し得る保護基 （但し、 ァシル基のようなエステル残基を除く： ） をいい、
「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」 は人体内で 加水分解等の生物学的方法により開裂し、 フリ一の酸又はその塩を生成する保護 基をいい、 そのような誘導体か否かは、 ラッ トやマウスのような実験動物に静脈 注射により投与し、 その後の動物の体液を調べ、 元となる化合物又はその薬理学 的に許容される塩を検出できることにより決定できる。
水酸基の 「一般的保護基」 としては、 例えば、 テトラヒ ドロピラン一 2—ィル、 3ーブロモテ トラヒ ドロビラン一 2—ィル、 4—メ トキシテ トラヒ ドロピラン一 4一ィル、 テ トラヒ ドロチォピラン一 2—ィル、 4ーメ トキシテ トラヒ ドロチォ ピラン一 4—ィルのような 「テ トラヒ ドロビラニル又はテ トラヒ ドロチォビラ二 ル基」 ； テ トラヒ ドロフラン一 2—ィル、 テ トラヒ ドロチォフラン一 2—ィルの ような 「テ トラヒ ドロフラニル又はテ トラヒ ドロチオフラエル基」 ； ト リメチル シリル、 ト リェチルシリル、 イソプロピノレジメチルシリル、 t-ブチルジメチルシ リル、 メチルジイ ソプロビルシリル、 メチルジ- 1ーブチルシリル、 トリイソプロ ビルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基 （低級アルキル部分は、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 t-ブチル、 ぺ ンチル、 へキシルのような炭素数 1乃至 6個のアルキルを示す。 以下同じ。 ） 、 ジフエニノレメチルシリル、 ジフエニルブチルシリル、 ジフエニルイソプロビルシ リル、 フエ二ルジィ ソプロビルシリルのような 1乃至 2個のァリール基で置換さ れたトリ低級アルキルシリル基等の 「シリル基」 ； メ トキシメチル、 1， 1ージ メチル一 1ーメ トキシメチル、 エトキシメチル、 プロポキシメチル、 イソプロボ キシメチル、 ブトキシメチル、 tert—ブトキシメチルのような低級アルコキシメ チル基 （該低級アルコキシ部分は、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロピルォキ シ、 イソプロピルォキシ、 ブチルォキシ、 イソブチルォキシ、 t-ブチルォキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシのような炭素数 1乃至 6個のアルコキシを示す。 以下同じ。 ） 、 2—メ トキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アル コキシメチル基、 2 ， 2 ， 2— トリクロ口エトキシメチル、 ビス （2—クロロェ トキシ） メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の 「アルコキシメチル 基」 ； 1 一エトキシェチル、 1 一 （イソプロポキシ） ェチルのような低級アルコ キシ化工チル基、 2 ， 2 ， 2— トリクロ口ェチルのようなハロゲン化工チル基等 の 「置換ェチル基」 ；ベンジル、 α—ナフチルメチル、 /3—ナフチルメチル、 ジ フエニルメチル、 トリフエニノレメチル、 ひ一ナフチノレジフエニノレメチル、 9ーァ ンスリルメチルのような 1乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキル基、 4一メチルベンジル、 2 ， 4 ， 6— ト リメチノレべンジノレ、 3 ， 4 ， 5— ト リメチ ルベンジル、 4ーメ トキシベンジノレ、 4ーメ トキシフエニルジフエニノレメチノレ、 2—二トロべンジノレ、 4—ニトロべンジノレ、 4—クロ口べンジノレ、 4一ブロモベ ンジル、 4一シァノベンジルのような低級アルキル、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ハロゲン、 シァノ基でァリール環が置換された 1乃至 3個のァリール基で置換さ れた低級アルキル基等の 「ァラルキル基」 （該ァリール部分は、 例えば、 フエ二 ル、 ナフチル、 ビフエニル、 アンスリル、 フエナンスリルのような炭素数 6乃至 1 4個のァリールである。 以下同じ。 ） ； メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ ニル、 tert—ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニルのような低級アルコ キシカルボニル基、 2， 2 , 2— トリクロ口エトキシカルボニル、 2— トリメチ ルシリルェトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で 置換された低級アルコキシカルボニル基等の 「アルコキシカルボニル基」 ； ビニ ルォキシカルボニル、 ァリルォキシカルボニルのような 「アルケニルォキシカル ボニル基」 （該アルケニル部分は、 炭素数 2乃至 6個のアルケニルである。 ) ； ベンジルォキシカルボニル、 4—メ トキシベンジルォキシカルボニル、 3 ， 4— ジメ トキシベンジルォキシカルボニル、 2—二トロべンジルォキシカルボニル、 4一二トロべンジルォキシカルボニルのような、 1乃至 2個の低級アルコキシ又 はニト口基でァリール環が置換されていてもよい 「ァラルキルォキシカルボニル 基」 を挙げることができ、
好適には、 「テトラヒ ドロビラニル又はテトラヒ ドロチォピラニル基」 、 「シ リル基」 、 「ァラルキル基」 又は 「ァラルキルォキシカルボニル基」 であり、 更に好適には、 テトラヒ ドロビラン一 2—ィル、 4—メ トキシテトラヒ ドロピ ラン一 4—ィル、 テトラヒ ドロチォピラン一 2—ィル、 トリメチルシリル、 トリ ェチノレシリル、 t -ブチルジメチルシリル、 メチルジ- 1—ブチノレシリル、 ジフエ二 ルメチノレシリル、 ベンジル、 ジフエニノレメチル、 トリフエニルメチル、 4ーメチ ノレべンジノレ、 4ーメ トキシベンジノレ、 2—ニ ト ロべンジノレ、 4—ニ ト ロべンジノレ、 4一クロ口ベンジル、 ペンジノレオキシカノレボニル、 4ーメ トキシペンジノレオキシ カルボニル、 2—二ト口べンジルォキシカルボニル又は 4一二ト口べンジルォキ シカルボニル基であり、
最も好適には、 トリメチルシリル、 t -ブチルジメチルシリル、 トリフエニルメ チル、 ベンジル、 4-メ トキシベンジルである。 水酸基の保護基の 「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る 保護基」 としては、 例えば、 ホルミルォキシメチル、 ァセトキシメチル、 ジメチ ルアミノアセトキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 ブチリルォキシメチル、 ビバロイルォキシメチル、 バレリルォキシメチル、 イソバレリルォキシメチル、 へキサノィルォキシメチル、 1—ホルミルォキシェチル、 1—ァセトキシェチル、 1 一プロピオニルォキシェチル、 1ーブチリルォキシェチル、 1 —ビバロイルォ キシェチル、 1 ーノくレリルォキシェチノレ、 1—イソノくレリノレオキシェチル、 1— へキサノィルォキシェチル、 1 一ホルミルォキシプロピル、 1ーァセトキシプロ ピル、 1 一プロピオニルォキシプロピル、 1—ブチリルォキシプロピル、 1—ピ バロィルォキシプロピル、 1 一バレリノレオキシプロピル、 1 一イソバレリルォキ シプロピル、 1—へキサノィルォキシプロピル、 1ーァセトキシブチル、 1ープ 口ピオニルォキシブチル、 1ーブチリルォキシブチル、 1—ビバロイルォキシブ チル、 1—ァセトキシペンチル、 1—プロピオニルォキシペンチル、 1ーブチリ ルォキシペンチル、 1—ビバロイルォキシペンチル、 1—ビバロイルォキシへキ シルのような 1 一 （脂肪族ァシルォキシ） 一低級アルキル基 （該脂肪族ァシル部 分は、 炭素数 1乃至 1 0個の直鎖状又は分枝状アルカノィルである。 以下同 じ。 ） ； ホルミルチオメチル、 ァセチルチオメチル、 ジメチルアミノアセチルチ オメチル、 プロピオ二ルチオメチル、 ブチリルチオメチル、 ビバロイルチオメチ ル、 バレリルチオメチル、 イソバレリルチオメチル、 へキサノィルチオメチル、
1 ーホノレミルチオェチル、 1 一ァセチルチオェチル、 1 一プロピオニノレチォェチ ル、 1 ーブチリルチオェチル、 1 一ビバロイノレチォェチル、 1 ーバレリノレチォェ チル、 1 一イソノ レリルチオェチル、 1 —へキサノィルチオェチル、 1 —ホノレミ ルチオプロピル、 1 —ァセチルチオプロピル、 1—プロピオ二ルチオプロピル、
1 —ブチリルチオプロピル、 1 一ビバロイルチオプロピル、 1 —バレリルチォプ 口ピル、 1 一イソバレリルチオプロピノレ、 1—へキサノィルチオプロピノレ、 1— ァセチルチオブチル、 1 一プロピオ二ルチオブチル、 1ーブチリルチオブチル、
1 ーピバロイルチオブチル、 1 一ァセチルチオペンチル、 1 一プロピオ二ルチオ ペンチル、 1 ーブチリルチオペンチル、 1 —ピバロイルチオペンチル、 1 —ピノく ロイルチオへキシルのような 1 一 （脂肪族ァシルチオ） 一低級アルキル基 ； シク 口ペンチルカルボニルォキシメチル、 シク口へキシルカルボニルォキシメチル、
1 ーシク口ペンチノレカノレボニノレオキシェチノレ、 1一シク口へキシノレカノレボニノレオ キシェチル、 1 —シクロペンチルカルボニノレオキシプロピル、 1 ーシクロへキシ ルカノレボニルォキシプロピル、 1 ーシクロペンチルカルボニルォキシブチル、 1 ーシク口へキシルカルボニルォキシブチルのような 1一 （シク ロアルキルカルボ ニルォキシ） —低級アルキル基 ； ベンゾィルォキシメチルのような 1 一 （芳香族 ァシルォキシ） —低級アルキル基 （該芳香族ァシル部分は、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリールで置換されたカルボニルである。 ） ； メ トキシカルボ二ルォキシメチ ル、 エトキシカルボニルォキシメチル、 プロポキシカルボニルォキシメチル、 ィ ソプロポキシカルボニルォキシメチル、 ブトキシカルボニルォキシメチル、 イソ ブトキシカルボニルォキシメチル、 ペンチルォキシカルボニルォキシメチル、 へ キシルォキシカルボニルォキシメチル、 1 一 （メ トキシカルボニルォキシ） ェチ ル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） ェチノレ、 1 一 （プロポキシカルボニルォ キシ） ェチル、 1 一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル、 1一 （ブトキ シカルボニルォキシ） ェチル、 1 — (イソブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1一 （t ert—ブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （ペンチルォキシカルボ ニルォキシ） ェチル、 1 一 （へキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一
(メ トキシカルボニルォキシ） プロピル、 1一 （エトキシカルボニルォキシ） プ 口ピル、 1 一 （プロポキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 — (イソプロポキシ カルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （ブトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （イソブトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 — (ペンチルォキシカルボ二 ルォキシ） プロピル、 1 一 （へキシルォキシカルボニルォキシ） プロピノレ、 1 一 (メ トキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） ブチ ル、 1 一 （プロポキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （イソプロポキシカルボ ニルォキシ） ブチル、 1 一 （ブトキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 — (イソブ トキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 — (メ トキシカルボニルォキシ） ペンチル、 1 - (エトキシカノレポニノレオキシ） ペンチル、 1 - (メ トキシカノレポニノレオキ シ） へキシル、 1 — (エトキシカルボニルォキシ） へキシルのような 1 — (低級 アルコキシカルボニルォキシ） —低級アルキル基； シクロペンチルォキシカルボ ニルォキシメチル、 シクロへキシルォキシカノレボニルォキシメチル、 1 — (シク 口ペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （シクロへキシルォキシカル ボニルォキシ） ェチル、 1 — (シクロペンチルォキシカルボニルォキシ） プロピ ル、 1 一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 — (シクロぺ ンチノレオキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （シクロへキシルォキシカルボ二 ルォキシ） ブチル、 1 一 （シクロペンチルォキシカノレボニルォキシ） ペンチル、 1 - (シクロへキシルォキシカルボニノレオキシ） ペンチル、 1 — (シクロペンチ ルォキシカルボニルォキシ） へキシル、 1 — (シクロへキシルォキシカルボニル ォキシ） へキシルのような 1 一 （シクロアルキルォキシカルボニルォキシ） —低 級アルキル基； フタリジル、 ジメチルフタリジル、 ジメ トキシフタリジルのよう なフタリジル基； （ 5—フエ二ルー 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソ レン一 4ーィ ル） メチル、 [ 5— （ 4—メチルフエニル） 一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレ ン一 4—ィル] メチル、 [ 5— （ 4—メ トキシフエニル） 一 2—ォキソー 1 ， 3 一ジォキソ レン一 4—ィノレ] メチノレ、 [ 5— ( 4—フノレオロフェニノレ） 一 2—ォ キソー 1 ， 3—ジォキソレン一 4一ィル] メチル、 [ 5— ( 4—クロ口フエ二 ル） 一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソ レン一 4一ィル] メチル、 （2—ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソレン一 4一ィル） メチル、 （5—メチルー 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキソ レン一 4—ィル） メチル、 （ 5—ェチルー 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォ キソレン一 4—ィル） メチル、 （ 5—プロピル一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソ レン一 4—ィル） メチル、 （ 5—イソプロピル一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソ レン一 4一ィル） メチル、 （ 5—ブチル一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルのようなォキソジォキソレニルメチル基； 力ルバモイル基： 1 乃至 2個の低級アルキル基で置換された力ルバモイル基：又はメチルジチォェチ ノレ、 ェチルジチォェチル、 プロピノレジチォェチル、 ブチルジチォェチノレ、 ペンチ ノレジチォェチル、 へキシルジチォェチルのような低級アルキル—ジチォェチル 基：又はビバロイルォキシメチルォキシカルボニルのような 「 1 一 （ァシルォキ シ） アルキルォキシカルボ二ル基を挙げることができ、
好適には、 1 一 （脂肪族ァシルォキシ） 一低級アルキル基、 1 一 （シクロアル キルカルボニルォキシ） 一低級アルキル基、 1— (低級アルコキシカルボニルォ キシ） —低級アルキル基、 1 一 （シクロアルキルォキシカルボニルォキシ） —低 級アルキル基、 フタリジル基—又はォキソジォキソレニルメチル基であり、 更に好 適には、 ァセトキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 ブチリルォキシメチル、 ビバロイルォキシメチル、 バレリルォキシメチル、 1—ァセトキシェチル、 ブチ リルォキシェチル、 1—ピバロィルォキシェチル、 シクロペンチルカルボニルォ キシメチノレ、 シクロへキシノレカノレボニノレオキシメチノレ、 1—シクロペンチノレ力ノレ ボニルォキシェチル、 1ーシクロへキシルカルボニルォキシェチル、 メ トキシカ ルボニルォキシメチル、 エトキシカルボニルォキシメチル、 プロポキシカルボ二 ルォキシメチル、 イソプロポキシカルボニルォキシメチル、 ブトキシカルボ二ノレ ォキシメチル、 イソブトキシカルボニルォキシメチル、 1 一 （メ トキシカルボ二 ルォキシ） ェチル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （イソプロ ポキシカノレボニノレオキシ） ェチノレ、 シクロペンチノレォキシカノレボニノレオキシメチ ル、 シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル、 1— (シクロペンチルォキ シカルボニノレオキシ） ェチノレ、 1— (シクロへキシルォキシカルボニノレオキシ） ェチル、 フタリジル、 （5—フエ二ルー 2 —ォキソ _ 1 ， 3—ジォキソレン一 4 一ィル） メチル、 [ 5— （4一メチルフエニル） 一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキ ソレン一 4—ィル] メチル、 （ 5—メチル一 2—ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソレン 一 4—ィル） メチル又は （ 5—ェチルー 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4 一ィル） メチル基であり、
最も好適には、 ァセトキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 プチリルォキ シメチノレ、 ビバロイルォキシメチノレ、 バレリ ノレオキシメチル、 シクロペンチノレ力 ルポニルォキシメチル、 シクロへキシルカルボニルォキシメチル、 メ トキシカル ボニノレオキシメチル、 エトキシカルボニノレオキシメチル、 プロポキシカルボ二ノレ ォキシメチル、 イソプロポキシカルボニルォキシメチル、 ブトキシカルボニルォ キシメチル、 イソブトキシカルボニルォキシメチル、 シクロペンチルォキシカル ボニノレオキシメチル、 シクロへキシルォキシカノレポ二ルォキシメチノレ、 5—フエ ニル一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィノレ） メチル、 [ 5— ( 4—メ チルフエニル） 一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4一ィル] メチル、 （5 —メチルー 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル又は （5—ェ チルー 2—ォキソ _ 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル基である。 薬理上許容されるエステル誘導体、 エーテル誘導体、 力ルバモイル基の N—ァ ルキル誘導体とは、 著しい毒性を有さず、 医薬として使用され得る誘導体をいう c
0 エステル誘導体のエステル残基と しては、
メチノレ、 ェチル、 プロピノレ、 イソブロピノレ、 ブチル、 イ ソブチル、 S —ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 イ ソペンチル、 2—メチルブチル、 ネオペンチル、 1 ーェチノレプロピノレ、 へキシノレ、 イソへキシノレ、 4ーメチルペンチル、 3—メチノレ ペンチル、 2—メチルペンチル、 1 ーメチルペンチル、 3 ， 3—ジメチルブチル、 2 ， 2—ジメチルブチル、 1 ， 1 ージメチルブチル、 1 ， 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチルブチル、 2 —ェチルブチル、 へプチ ノレ、 1 一メチルへキシノレ、 2—メチルへキシル、 3—メチノレへキシノレ、 4—メチ ノレへキシノレ、 5—メチルへキシル、 1—プロピルブチル、 4 , 4一ジメチルペン チル、 ォクチル、 1 一メチルヘプチル、 2 —メチルヘプチル、 3 —メチルへプチ ル、 4一メチルヘプチル、 5—メチルヘプチル、 6—メチルヘプチル、 1 —プロ ピルペンチル、 2—ェチルへキシル、 5， 5—ジメチノレへキシノレ、 ノニル、 3— メチルォクチル、 4ーメチルォクチル、 5—メチルォクチル、 6—メチルォクチ ル、 1 一プロピルへキシル、 2—ェチルヘプチル、 6 , 6—ジメチルヘプチル、 デシノレ、 1—メチルノニル、 3—メチノレノニノレ、 8—メチルノニノレ、 3—ェチノレ ォクチル、 3 , 7—ジメチルォクチル、 7， 7—ジメチルォクチル、 ゥンデシル、 4 ， 8—ジメチルノニル、 ドデシル、 トリデシル、 テ トラデシル、 ペンタデシル、 3 , 7 , 1 1 ー ト リ メチルドデシル、 へキサデシル、 4， 8 ， 1 2— ト リ メチル トリデシル、 1—メチルペンタデシル、 1 4—メチルペンタデシル、 1 3， 1 3 ージメチルテ トラデシル、 ヘプタデシル、 1 5—メチルへキサデシル、 ォクタデ シル、 1—メチルヘプタデシル、 ノナデシル、 アイコシル、 3 ， 7， 1 1， 1 5 ーテ トラメチルへキサデシル、 へナイコシルのような炭素数 1乃至 2 1個の直鎖 状又は分枝状のァルキル基と結合したカルボ二ル基又はォキシカルボニル基 ； ェテニノレ、 1—プロぺニノレ、 2—ブロぺニル、 1 —メチノレ _ 2—プロぺニノレ、 1 —メチルー 1 一プロぺニノレ、 2—メチル一 1 一プロぺニノレ、 2 —メチル一 2— プロぺニル、 2—ェチル一 2—プロぺニノレ、 1 ーブテニル、 2—ブテニル、 1— メチル— 2—ブテニル、 1 一メチル— 1 —ブテニル、 3—メチル— 2—ブテニル、 1—ェチルー 2—ブテニル、 3—ブテニル、 1—メチルー 3—ブテニル、 2—メ チルー 3—ブテニル、 1ーェチルー 3—ブテニル、 1 一ペンテニル、 2—ペンテ ニル、 1 —メチノレ一 2—ペンテ二ノレ、 2 —メチノレー 2—ペンテ二ノレ、 3—ペンテ ニル、 1ーメチノレー 3—ペンテ二ノレ、 2 —メチル一 3—ペンテニル、 4—ペンテ ニル、 1 —メチルー 4—ペンテ二ノレ、 2—メチノレ一 4一ペンテニル、 1 —へキセ 二ノレ、 2 —へキセニノレ、 3 —へキセニノレ、 4—へキセニノレ、 5 —へキセニノレ、 シ ス一 8—ヘプタデセニル、 シス、 シス一 8 、 1 1 —ヘプタデカジエニル、 シス、 シス、 シス一 8、 1 1 、 1 4 一へプタデカ トリェニル、 シス一 1 0—ノナデセニ ノレ、 シス一 1 2—エイコセニノレ、 ェチニノレ、 2—プロピニノレ、 1ーメチノレー 2— プロピニノレ、 2—メチノレ一 2—プロピニノレ、 2—ェチノレー 2—プロピニノレ、 2— ブチニル、 1ーメチルー 2—ブチニル、 2—メチノレ— 2—ブチュル、 1 一ェチル _ 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1 一メチル— 3—ブチュル、 2—メチルー 3— ブチニノレ、 1ーェチノレ一 3—ブチ二ノレ、 2—ペンチ二ノレ、 1ーメチノレ一 2—ペン チニノレ、 2—メチノレ一 2—ペンチ二ノレ、 3 —ペンチ二ノレ、 1ーメチノレー 3—ペン チニノレ、 2—メチノレ _ 3—ペンチ二ノレ、 4—ペンチ二ノレ、 1—メチノレ一 4一ペン チニノレ、 2—メチノレー 4一ペンチ二ノレ、 2—へキシニノレ、 3—へキシニノレ、 4— へキシニル、 5—へキシニルのような炭素数 2乃至 2 1個の直鎖状又は分枝状の 不飽和アルキル基と結合したカルボニル基又はォキシカルボニル基；
メ トキシメチル、 エトキシメチル、 メ トキシェチル、 エトキシェチル、 トリフ ノレオロメチル、 トリクロロメチル、 ジフノレオロメチル、 ジクロロメチノレ、 ジブ口 モメチル、 フルォロメチル、 2 , 2 ， 2— トリフルォロェチル、 2 , 2， 2—ト リクロロェチノレ、 2—ブロモ-ェチノレ、 2—クロロェチノレ、 2—フノレオロェチノレ、 2—ョードエチノレ、 3—クロロフ。ロピノレ、 4—フノレオロブチノレ、 6—ョ一ドへキ シノレ、 2 , 2—ジブロモェチル、 ニ トロメチル、 ジニドロメチノレ、 1—ニトロェ チル、 2—ニトロェチル、 1 ， 2—ジニトロェチルのような低級アルコキシ、 ハ ロゲン （例えば、 弗素、 塩素、 臭素、 沃素、 好適には、 弗素又は塩素。 以下同 じ。 ） 及びニ ト ロからなる郡から選択された置換基で置換された炭素数 1乃至 2
2 1個の直鎖状又は分枝状のアルキル基と結合したカルボニル基又はォキシカルボ ニル基 ；
ベンジル、 ct一ナフチルメチル、 ；3—ナフチルメチル、 インデニルメチル、 フ ェナンスレニルメチル、 アン トラセニルメチル、 ジフエニルメチル、 トリ フエ二 ルメチル、 1—フエネチル、 2—フエネチル、 1 一ナフチルェチル、 2—ナフチ ルェチル、 1—フエニルプロピル、 2—フエニルプロピル、 3—フエニルプロピ ル、 1—ナフチルプロピル、 2—ナフチルプロピル、 3—ナフチルプロピル、 1 —フエニルブチル、 2—フエニルブチル、 3—フエニルブチル、 4一フエニルブ チル、 1 一ナフチルブチル、 2—ナフチルブチル、 3—ナフチルブチル、 4ーナ フチノレブチノレ、 1 —フエ二ノレペンチノレ、 2—フエ二ノレペンチノレ、 3—フエニノレぺ ンチノレ、 4一フエ二ノレペンチノレ、 5 —フエ二ノレペンチノレ、 1 —ナフチノレペンチノレ、 2—ナフチノレペンチル、 3—ナフチルペンチノレ、 4一ナフチルペンチノレ、 5—ナ フチノレペンチノレ、 1 一フエ二ノレへキシノレ、 2—フエ二ノレへキシノレ、 3—フエ二ノレ へキシノレ、 4一フエ二ノレへキシノレ、 5—フエ二ノレへキシノレ、 6—フエ二ノレへキシ ル、 1 —ナフチノレへキシル、 2—ナフチルへキシル、 3—ナフチルへキシル、 4 一ナフチルへキシル、 5—ナフチルへキシル、 6—ナフチルへキシルのような低 級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン及びニ トロからなる群から選択された置 換基で置換されてもよい （炭素数 6乃至 1 0個のァリ ール） 一 （炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基） と結合したカルボニル基又はォキシカルボニル基 ；
フエ二ノレ、 ナフチノレ、 2—フノレ才ロフエ二ノレ、 3—フノレ才ロフエ二ノレ、 4ーフ ノレ才ロフエ二ノレ、 2—クロ口フエ二ノレ、 3—クロ口フエ二ノレ、 4—クロ口フエ二 ル、 2—ブロモフエニル、 3—ブロモフエニル、 4—ブロモフエ二ノレ、 3， 5— ジフノレオロフェニノレ、 2， 5—ジフノレオロフェニノレ、 2， 6—ジフノレオロフェニ ノレ、 2， 4ージフノレオロフェニノレ、 3， 5—ジブロモフエ二ノレ、 2， 5—ジブ口 モフエ二ノレ、 2， 6—ジクロ ロフエ二ノレ、 2， 4—ジクロ ロ フエ二ノレ、 2， 3， 6— トリフルオロフェニル、 2， 3， 4一 トリフルオロフェニル、 3， 4， 5 - トリフルオロフェニル、 2， 5， 6— トリフルオロフェニル、 2， 4 , 6—トリ
3 フルオロフェニル、 2， 3， 6 — トリブロモフエ二ノレ、 2， 3 ， 4— トリブロモ フエ二ノレ、 3 ， 4 , 5— トリブロモフエ二ノレ、 2， 5， 6— ト リ クロ口フエ二ノレ、 2， 4， 6— ト リ ク ロ 口 フエ二ノレ、 1 ーフノレオロー 2—ナフチノレ、 2 —フノレオ口 — 1 —ナフチル、 3 —フノレオロー 1 一ナフチル、 1 —クロロー 2 —ナフチル、 2 —クロロ ー 1 一ナフチル、 3—ブロモー 1 一ナフチノレ、 3， 8—ジフルオロー 1 —ナフチル、 2 , 3—ジフルオロー 1 一ナフチル、 4， 8—ジフルオロー 1 ーナ フチル、 5 , 6—ジフルオロー 1 —ナフチル、 3， 8—ジクロロー 1 一ナフチル、 2， 3—ジクロロ ー 1 一ナフチル、 4， 8 —ジブロモ— 1 —ナフチル、 5， 6— ジブ口モー 1 一ナフチル、 2 , 3， 6— ト リフルオロー 1 —ナフチル、 2， 3， 4— トリフノレオ口 一 1 一ナフチル、 3， 4， 5— ト リフノレオロー 1—ナフチノレ、 4 , 5， 6 — ト リ フノレオロー 1 一ナフチノレ、 2， 4， 8— ト リフルオロー 1 ーナ フチル、 2—メチルフエニル、 3—メチルフエニル、 4ーメチノレフエ二ノレ、 2— ェチルフエニル、 3—プロピルフエニル、 4一ェチルフエニル、 2—ブチルフエ ニル、 3—ペンチルフエ二ノレ、 4—ペンチルフエ二ノレ、 3， 5—ジメチルフエ二 ル、 2， 5—ジメチルフエニル、 2 , 6—ジメチルフエ二ノレ、 2， 4一ジメチノレ フエニル、 3 ， 5 _ジブチルフエニル、 2， 5—ジペンチルフエニル、 2， 6— ジプロピルメチルフエニル、 2， 4ージプロピルフエニル、 2， 3， 6— トリメ チノレフェニル、 2， 3， 4— トリメチルフエ二ノレ、 3， 4， 5— トリメチルフエ 二ノレ、 2， 5， 6 — トリメチルフエニル、 2， 4， 6— ト リメチノレフエニル、 2， 3， 6— トリブチルフエニル、 2， 3， 4一 トリペンチノレフエ二ノレ、 3， 4， 5 — トリブチルフエニル、 2， 5， 6— ト リプロピノレメチルフエ二ノレ、 2， 4， 6 — トリプロピノレフェニノレ、 1 —メチノレ一 2—ナフチル、 2—メチル一 1—ナフチ ノレ、 3—メチノレー 1 —ナフチノレ、 1 ーェチノレー 2—ナフチノレ、 2—プロピル一 1 一ナフチル、 3—ブチル— 1 一ナフチル、 3， 8—ジメチルー 1 一ナフチル、 2， 3—ジメチルー 1 —ナフチノレ、 4， 8—ジメチルー 1 一ナフチノレ、 5， 6—ジメ チル _ 1 一ナフチル、 3， 8—ジェチルー 1 一ナフチル、 2， 3—ジプロピル—
\ 4， 8—ジペンチルー 1 —ナフチル、 5， 6—ジブチルー 1—ナ フチル、 2， 3， 6 — ト リメチルー 1 一ナフチル、 2， 3， 4 一 ト リメチルー 1 —ナフチル、 3， 4， 5— ト リメチルー 1 一ナフチル、 4， 5， 6— ト リメチル — 1—ナフチル、 2 , 4， 8— ト リメチル一 1 一ナフチル、 2—メ トキシフエ二 ノレ、 3—メ トキシフエ二ル、 4—メ トキシフエニル、 2—エ トキシフエニル、 3 —プロポキシフエニル、 4—エ トキシフエニル、 2—ブトキシフエニル、 3—ぺ ン トキシフエニル、 4—ペントキシフエ二ル、 3， 5—ジメ トキシフエ二ル、 2，
5—ジメ トキシフエニル、 2， 6—ジメ トキシフエニル、 2， 4—ジメ トキシフ ェニル、 3， 5—ジブトキシフエニル、 2 , 5—ジペントキシフエニル、 2， 6 —ジプロポキシメ トキシフエニル、 2， 4ージプロポキシフエニル、 2， 3， 6 — トリメ トキシフエ二ル、 2， 3， 4ー ト リメ トキシフエ二ル、 3， 4， 5— ト リメ トキシフエニル、 2， 5， 6— トリメ トキシフエニル、 2， 4 , 6— トリメ トキシフエ二ル、 2， 3， 6— ト リブトキシフエニル、 2， 3 , 4— トリペント キシフエニル、 3， 4， 5— ト リブトキシフエニル、 2， 5， 6 — トリプロポキ シフエニル、 2， 4， 6— トリプロポキシフエニル、 1 ーメ トキシー 2—ナフチ ル、 2—メ トキシ一 1 一ナフチノレ、 3—メ トキシー 1 一ナフチノレ、 1 一エトキシ — 2—ナフチル、 2 —プロポキシ一 1 一ナフチル、 3—ブトキシ— 1 —ナフチル、 3 , 8—ジメ トキシ一 1 —ナフチル、 2， 3—ジメ トキシ一 1 一ナフチル、 4，
8—ジメ トキシー 1 —ナフチル、 5， 6—ジメ トキシー 1 一ナフチル、 3， 8— ジエトキシ— 1 —ナフチル、 2， 3—ジプロポキシ一 1 _ナフチル、 4， 8—ジ ペントキシ一 1 一ナフチル、 5， 6—ジブトキシー 1 一ナフチル、 2， 3， 6— トリメ トキシー 1 一ナフチル、 2 , 3， 4— トリメ トキシー 1 一ナフチル、 3， 4， 5— トリメ トキシー 1 —ナフチル、 4， 5， 6— トリメ トキシ一 1 —ナフチ ノレ、 2， 4， 8— ト リメ トキシ一 1 一ナフチル、 2—ニトロフエニル、 3—ニト 口フエ二ノレ、 4—ニ トロフエ二ノレ、 3 , 5—ジニ トロフエ二ノレ、 2 , 5—ジニト 口フエニル、 2， 6—ジニ トロフエ二ノレ、 2， 4ージニ トロフエニル、 2， 3，
6—ト リニ トロフエニル、 2， 3， 4一 ト リニ トロフエニル、 3， 4 , 5 _ ト リ ニ トロフエニル、 2 , 5， 6— ト リニ トロフエニル、 2， 4， 6—ト リニ トロフ ェニル、 1 —ニ トロ一 2—ナフチル、 2—ニトロ一 1 一ナフチル、 3—二 トロー 1—ナフチル、 3， 8—ジニ トロ一 1 一ナフチル、 2， 3—ジニ トロ— 1—ナフ チル、 4， 8—ジニ トロ— 1 —ナフチル、 5， 6—ジニ トロ一 1 —ナフチル、 2， 3， 6 — ト リニ トロ一 1 一ナフチル、 2 , 3， 4一 トリニ トロ一 1 一ナフチル、 3 , 4， 5— ト リニ トロ— 1 一ナフチル、 4， 5， 6 — ト リニ トロ一 1 一ナフチ ル、 2， 4， 8— トリニトロ— 1 —ナフチルのような低級アルキル、 低級アルコ キシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択された置換基で置換されてもよい 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基と結合したカルボニル基又はォキシカルボニル 基；
スクシノィル、 グルタロイル、 アジボイルのようなカルボキシ一炭素数 1乃至 1 0個のァノレキル一カルボニル基 ；
前述の低級アルキル基を同一又は異なって二つ有する燐酸ジエステル塩残基； 或いは、
t -ブチルォキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基又はトリチル基な どの保護基で保護されていてもよい、 グリ シン、 ァラニン、 パリ ン、 ロイシン、 イソロイシン、 フエ二ルァラニン、 プロ リ ン、 トリプトファン、 グルタミン、 グ ルタミン酸のようなァミノ酸のエステル形成残基 ；
を挙げることができるが、
好適には、 式 R 6 C O—又は R 6 O C O—で表されるカルボアシル基 （R 6 は水素原子；炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の不飽和結合を有 する炭素数 2乃至 2 1個の不飽和アルキル基；低級アルコキシ、 ハロゲン及び二 トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 4個有する炭素数 1乃至 2 1個の アルキル基 ； 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン及びニトロからなる群か ら選択される置換基を 1乃至 4個有してもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリールを 置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基；又は低級アル キル、 低級アルコキシ、 ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を 1乃至 4個有してもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基である。 ） であり、
6 更に好適には、 式 R fi C O—又は R 6 〇C O—で表されるカルボアシル基 ( R 6 は水素原子；炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を 有する炭素数 2乃至 2 1個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 2乃 至 6個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及び二トロか らなる群から選択される置換基を 1乃至 4個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル 基；炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及 び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有してもよい炭素数 6乃 至 1 0個のァリールを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 6個のアルキ ル基；又は炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロ ゲン及び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有してもよい炭素 数 6乃至 1 0個のァリール基である。 ） であり、
更により好適には、 式 R 6 C O—又は R 6 O C O—で表されるカルボァシ ル基 （R 6 は炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有する 炭素数 6乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 2乃至 6個 のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ又は二ト口を置換基として 1個 有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基；ハロゲンを置換基として 1乃至 3個有す る炭素数 1乃至 6個のアルキル基；炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃 至 3個有してもよいフエニル若しくはナフチルを置換基として 1乃至 3個有する 炭素数 1乃至 4個のアルキル基；又は炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素数 1乃 至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択される置換基を 1 乃至 3個有してもよいフエニル若しくはナフチル基である。 ） であり、
更にまたより好適には、 式 R 6 C O—又は R 6 O C O—で表されるカルボ ァシル基 （R 6 は炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有 する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 3乃 至 5個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ又は二トロを置換基とし て 1個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基； 弗素若しくは塩素を置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基 を 1乃至 2個有してもよいフエニルを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃 至 4個のアルキル基；又は炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のァ ルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有しても よいフエニル基である。 ） であり、
特に好適には、 式 R 6 C O—又は R H O C O—で表されるカルボアシル基
( R 6 は炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有する炭素 数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 3乃至 5個の アルキニル基 ；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素、 塩素又はニトロを置換基 として 1個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基 を 1乃至 2個有してもよいフエニルを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃 至 4個のアルキル基；又は炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のァ ルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有しても よいフエニル基である。 ） であり、
より特に好適には、 式 R 6 C O—又は R 6 〇C〇—で表されるカルボァシ ル基 （R 6 は炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有する 炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 3乃至 5 個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシを置換基として 1個有する炭 素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個 のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃至 2個有し てもよぃフ nニルを置換基として 1乃至 2個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル 基である。 ） であり、
最も好適には、 式 R e C O—又は R e O C O—で表されるカルボアシル基
( R e は炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基；又は 1乃至 3個の二重結合を有する 炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基である。 ） である。 エーテル誘導体のエーテル残基と しては、
メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イ ソブチル、 S —ブチル、 tert—ブチノレ、 ペンチル、 イソペンチノレ、 2—メチノレブチノレ、 ネオペンチノレ、 1 —ェチノレプロピル、 へキシノレ、 イソへキシノレ、 4ーメチルペンチル、 3—メチノレ ペンチノレ、 2—メチルペンチノレ、 1 —メチルペンチル、 3 ， 3—ジメチルブチル、 2 ， 2—ジメチルブチル、 1 ， 1 ージメチルブチル、 1 ， 2—ジメチルブチル、 1 ， 3—ジメチルブチル、 2， 3—ジメチルブチル、 2—ェチルブチル、 へプチ ル、 1—メチルへキシル、 2—メチノレへキシノレ、 3—メチルへキシル、 4—メチ ノレへキシノレ、 5—メチルへキシル、 1 一プロピルブチル、 4， 4—ジメチルペン チル、 ォクチル、 1 一メチルヘプチル、 2—メチルヘプチル、 3—メチルへプチ ノレ、 4—メチルヘプチル、 5—メチルヘプチル、 6 —メチルヘプチル、 1 一プロ ピルペンチル、 2—ェチルへキシル、 5， 5—ジメチルへキシノレ、 ノニノレ、 3 _ メチルォクチル、 4ーメチルォクチル、 5—メチルォクチル、 6—メチルォクチ ル、 1—プロピルへキシル、 2—ェチノレへプチル、 6， 6—ジメチルヘプチル、 デシル、 1—メチルノエル、 3—メチルノニル、 8—メチルノニル、 3—ェチル ォクチル、 3， 7—ジメチルォクチル、 7， 7—ジメチルォクチル、 ゥンデシル, 4 , 8—ジメチルノニル、 ドデシル、 トリデシル、 テ トラデシル、 ペンタデシル， 3， 7 ， 1 1 — トリメチルドデシル、 へキサデシル、 4， 8， 1 2—トリメチル ト リデシル、 1 ーメチルペンタデシル、 1 4ーメチルペンタデシル、 1 3 , 1 3 ージメチルテ トラデシル、 ヘプタデシル、 1 5—メチルへキサデシル、 ォクタデ シル、 1—メチルヘプタデシル、 ノナデシル、 アイコシル、 3 , 7， 1 1 ， 1 5 —テ トラメチルへキサデシル、 へナイコシルのような炭素数 1乃至 2 1個の直鎖 状又は分枝状のアルキル基 ；
エテュノレ、 1 —プロぺニル、 2—プロぺニル、 1 —メチノレ一 2—プロぺニノレ、 1 ーメチノレー 1 —プロぺニノレ、 2—メチノレー 1—プロぺニル、 2—メチノレー 2 _ プロぺニノレ、 2—ェチノレ一 2—プロぺニノレ、 1—ブテニノレ、 2—ブテ二ノレ、 1― メチノレ— 2—ブテニル、 1 —メチル— 1 —ブテニル、 3—メチル一 2—ブテニル、 1 —ェチル— 2—ブテニル、 3—ブテニル、 1 ーメチルー 3—ブテニル、 2—メ チノレー 3—ブテニノレ、 1 ーェチノレ一 3—ブテニノレ、 1 —ペンテ二ノレ、 2—ペンテ ニル、 1 —メチノレー 2—ペンテニル、 2 —メチル一 2—ペンテニル、 3—ペンテ 二ノレ、 1 ーメチノレ一 3—ペンテ二ノレ、 2—メチノレー 3 —ペンテ二ノレ、 4一ペンテ ニル、 1 ーメチルー 4—ペンテ二ノレ、 2—メチノレ一 4一ペンテ二ノレ、 1 —へキセ 二ノレ、 2 _へキセニノレ、 3—へキセニノレ、 4 一へキセニノレ、 5—へキセニノレ、 シ ス一 8—ヘプタデセニル、 シス、 シス一 8 、 1 1 —ヘプタデカジエニル、 シス、 シス、 シス一 8 、 1 1 、 1 4—ヘプタデカ トリェニル、 シス一 1 0—ノナデセニ ノレ、 シス _ 1 2 —エイ コセニノレ、 ェチニノレ、 2—プロピニノレ、 1 ーメチノレー 2— プロピニル、 2—メチノレ— 2—プロピニル、 2—ェチル一 2—プロピニル、 2— ブチニル、 1 一メチル— 2—ブチュル、 2—メチルー 2—ブチニル、 1 一ェチル 一 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1 —メチルー 3—ブチニル、 2—メチル— 3— ブチェル、 1 一ェチル一 3—ブチニル、 2 _ペンチニル、 1—メチルー 2—ペン チニノレ、 2—メチノレー 2—ペンチ二ノレ、 3—ペンチ二ノレ、 1—メチノレー 3—ペン チニノレ、 2—メチノレ一 3—ペンチ二ノレ、 4—ペンチ二ノレ、 1—メチノレー 4一ペン チニノレ、 2—メチノレ一 4—ペンチ二ノレ、 2—へキシニノレ、 3 _へキシニノレ、 4 - へキシニル、 5 —へキシニルのような炭素数 2乃至 2 1個の直鎖状又は分枝状不 飽和アルキル基；
メ トキシメチル、 エトキシメチル、 メ トキシェチル、 エ トキシェチル、 ト リ フ ルォロメチル、 ト リ クロロメチノレ、 ジフノレオロメチノレ、 ジクロロメチノレ、 ジブ口 モメチル、 フルォロメチル、—2， 2， 2— トリフルォロェチノレ、 2， 2， 2— ト リクロロェチノレ、 2—ブロモェチノレ、 2—クロロェチノレ、 2 —フノレオロェチノレ、 2—ョー ドエチノレ、 3—クロ口プロピノレ、 4—フノレオロブチノレ、 6—ョ一ドへキ シノレ、 2， 2—ジブ口モェチノレ、 ニ ト ロメチノレ、 ジニ ト ロメチノレ、 1 一二 ト ロェ チル、 2—二 トロェチル、 1， 2—ジニトロェチノレのような低級アルコキシ、 ノヽ ロゲン （例えば、 弗素、 塩素、 臭素、 沃素、 好適には、 弗素又は塩素。 以下同 じ。 ） 及びニトロからなる郡から選択された置換基で置換された炭素数 1乃至 2 1個の直鎖状又は分枝状のアルキル基；
ベンジル、 ひ一ナフチルメチル、 —ナフチルメチル、 インデニルメチル、 フ ェナンスレニルメチル、 アントラセニルメチル、 ジフエニノレメチル、 トリフエ二 ルメチル、 1 ーフエネチル、 2—フエネチル、 1—ナフチルェチル、 2—ナフチ ルェチル、 1 一フエニルプロピル、 2—フエ二ノレプロピノレ、 3—フエ二ノレプロピ ル、 1—ナフチルプロピル、 2—ナフチルプロピル、 3—ナフチルプロピル、 1 —フエニノレブチノレ、 2—フエニノレブチノレ、 3—フエニノレブチノレ、 4一フエニノレブ チノレ、 1 —ナフチルブチル、 2—ナフチルブチル、 3—ナフチノレブチル、 4ーナ フチノレブチノレ、 1 一フエ二ノレペンチノレ、 2 —フエ二ノレペンチノレ、 3—フエニノレぺ ンチル、 4—フエ二ルペンチノレ、 5—フエ二ルペンチノレ、 1 一ナフチルペンチル、 2—ナフチノレペンチノレ、 3—ナフチノレペンチノレ、 4—ナフチノレペンチノレ、 5—ナ フチルペンチル、 1 —フエニルへキシノレ、 2—フエ二ルへキシル、 3—フエニル へキシノレ、 4一フエ二ノレへキシノレ、 5 — フエ二ノレへキシノレ、 6 — フエ二ノレへキシ ノレ、 1 —ナフチノレへキシノレ、 2—ナフチノレへキシノレ、 3—ナフチノレへキシノレ、 4 —ナフチルへキシル、 5—ナフチノレへキシル、 6—ナフチルへキシルのような低 級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン及びニトロからなる群から選択された置 換基で置換されてもよい （炭素数 6乃至 1 0個のァリール） ― （炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基） ；
フエ二ノレ、 ナフチノレ、 2—フノレオロフェニノレ、 3—フノレオロフェニノレ、 4—フ ノレオロフェニノレ、 2—クロ口 フエ二ノレ、 3—クロ口 フエ二ノレ、 4—クロ口フエ二 ノレ、 2—ブロモフエ二ノレ、 3—ブロモフエ二ノレ、 4—ブロモフエ二ノレ、 3 , 5— ジフノレオロフェニノレ、 2 ， 5—ジフノレオロフェニノレ、 2 ， 6—ジフノレオロフェニ ノレ、 2 ， 4ージフノレオロフェニル、 3 ， 5—ジブロモフエ二ノレ、 2 ， 5—ジブ口 モフエ二ノレ、 2 ， 6—ジクロ ロ フエ二ノレ、 2 ， 4ージクロ口 フエ二ノレ、 2 ， 3 , 6— ト リフルオロフェニノレ、 2 ， 3 , 4— トリフルオロフェニル、 3 , 4 ， 5— トリフルオロフェニノレ、 2 ， 5 ， 6—トリフルオロフェニル、 2 ， 4 ， 6— トリ フルオロフェニル、 2， 3， 6— ト リブロモフエニル、 2 ， 3 ， 4一 トリブロモ フエニル、 3 ， 4， 5— ト リブロモフエニル、 2， 5， 6— ト リ クロ口フエニル、 2， 4， 6— トリ クロ口フエ二ノレ、 1 —フノレオ口一 2—ナフチノレ、 2 —フノレオ口 — 1 一ナフチル、 3—フルオロー 1 一ナフチル、 1 一クロロ ー 2—ナフチル、 2 —クロロ ー 1 一ナフチル、 3—ブロモ一 1 —ナフチノレ、 3， 8—ジフノレオ口一 1 —ナフチノレ、 2， 3—ジフノレオロー 1 一ナフチノレ、 4， 8—ジフノレオロー 1—ナ フチノレ、 5， 6—ジフルオロー 1 一ナフチル、 3， 8—ジクロロー 1 一ナフチノレ、
2 , 3—ジクロ口— 1 一ナフチル、 4 , 8 —ジブロモ _ 1 一ナフチル、 5 , 6— ジブロモ— 1 一ナフチル、 2， 3， 6 — ト リフルオロー 1 一ナフチル、 2， 3 , 4— ト リ フルオロー 1 一ナフチル、 3 ， 4 , 5— ト リフルオロー 1 —ナフチル、 4， 5， 6— トリ フルオロー 1 一ナフチル、 2， 4， 8—トリ フルオロー 1ーナ フチル、 2—メチルフエ二ノレ、 3—メチルフエニル、 4—メチノレフエ二ノレ、 2— ェチノレフエ二ノレ、 3—プロピノレフェニノレ、 4—ェチノレフエ二ノレ、 2—ブチノレフエ 二ノレ、 3—ペンチルフエ二ノレ、 4—ペンチノレフエニル、 3， 5—ジメチノレフエ二 ル、 2， 5—ジメチルフエニル、 2， 6—ジメチルフエニル、 2 ， 4—ジメチル フエ二ノレ、 3， 5—ジブチルフエニル、 2， 5—ジペンチルフエ二ル、 2， 6— ジプロピルメチルフエニル、 2， 4ージプロピルフエニル、 2， 3 ， 6—トリメ チルフエニル、 2， 3， 4一 ト リメチルフエニル、 3 , 4， 5— トリメチルフエ ニル、 2 ， 5， 6— トリメチルフエニル、 2， 4， 6— ト リメチルフエ二ノレ、 2， 3， 6 — ト リブチノレフエ二ノレ、 2， 3， 4 _ ト リペンチルフエ二ル、 3 , 4 , 5 — トリブチノレフエニル、 2， 5， 6— トリプロピノレメチルフエニル、 2， 4， 6 — ト リプロピルフエニル、 1 —メチル一 2 _ナフチル、 2—メチノレー 1—ナフチ ル、 3 —メチノレ一 1 —ナフチノレ、 1 ーェチノレー 2—ナフチノレ、 2—プロピノレー 1 —ナフチル、 3—ブチル— 1 一ナフチル、 3， 8—ジメチル— 1 一ナフチノレ、 2，
3—ジメチルー 1 一ナフチル、 4， 8—ジメチルー 1 一ナフチル、 5， 6—ジメ チル— 1 _ナフチル、 3 , 8—ジェチル— 1 一ナフチル、 2， 3—ジプロピル一 1 一ナフチル、 4， 8—ジペンチルー 1 一ナフチル、 5， 6—ジブチルー 1 ーナ フチル、 2， 3， 6 — トリ メチル _ 1 一ナフチル、 2， 3， 4— トリメチル一 1 —ナフチル、 3 , 4， 5— ト リメチルー 1 —ナフチル、 4 , 5 , 6— ト リメチル 一 1—ナフチル、 2 , 4， 8— トリメチルー 1 —ナフチル、 2—メ トキシフエ二 ル、 3—メ トキシフエニル、 4—メ トキシフエニル、 2—エトキシフエニル、 3 —プロポキシフエニル、 4—エトキシフエニル、 2—ブトキシフエニル、 3—べ ントキシフエ二ノレ、 4—ペントキシフエニル、 3， 5—ジメ トキシフエ二ル、 2，
5—ジメ トキシフエニル、 2， 6—ジメ トキシフエ二ル、 2， 4ージメ トキシフ ェニル、 3， 5—ジブトキシフエニル、 2， 5—ジペントキシフエ二ノレ、 2， 6 —ジプロポキシメ トキシフエ二ル、 2， 4ージプロポキシフエニル、 2 , 3， 6 — トリメ トキシフエニル、 2， 3 , 4— ト リメ トキシフエ二ル、 3， 4， 5— ト リメ トキシフエニル、 2 , 5 , 6— トリメ トキシフエニル、 2， 4， 6— トリメ トキシフエニル、 2 , 3， 6— トリブトキシフエニル、 2， 3 , 4—トリベント キシフエニル、 3， 4 , 5— トリブトキシフエニル、 2， 5， 6— トリプロポキ シフエニル、 2 , 4， 6— ト リプロポキシフエニル、 1—メ トキシ一 2—ナフチ ル、 2—メ トキシ一 1 一ナフチル、 3—メ トキシー 1 —ナフチル、 1—エトキシ 一 2—ナフチル、 2—プロポキシ _ 1 一ナフチル、 3—ブトキシー 1 一ナフチル、 3， 8 —ジメ トキシ一 1 —ナフチル、 2， 3—ジメ トキシ一 1 一ナフチル、 4，
8—ジメ トキシー 1 一ナフチル、 5， 6—ジメ トキシー 1 _ナフチル、 3， 8— ジエ トキシー 1 一ナフチル、 2 , 3—ジプロポキシ— 1 一ナフチル、 4， 8—ジ ペントキシ一 1 —ナフチル、 5， 6—ジブトキシ一 1 —ナフチル、 2 , 3， 6— トリメ トキシ一 1 —ナフチル、 2 , 3， 4ー トリメ トキシ一 1 —ナフチル、 3， 4， 5— トリメ トキシ一 1 —ナフチル、 4， 5 , 6— トリメ トキシー 1 —ナフチ ノレ、 2， 4， 8— ト リメ トキシー 1 一ナフチル、 2—ニ トロフエニル、 3—二 ト 口フエ二ノレ、 4一二 トロフエ二ノレ、 3， 5—ジニ トロフエ二ノレ、 2， 5—ジニト 口フエニル、 2， 6—ジニ トロフエニル、 2， 4—ジニ トロフエニル、 2， 3，
6—ト リニ トロフエニル、 2， 3， 4一 ト リニ トロフエニル、 3， 4， 5—ト リ ニ トロフエニル、 2， 5， 6 — ト リニ トロフエ二ノレ、 2， 4 , 6—ト リニ トロフ ェニノレ、 1 一二 トロー 2—ナフチノレ、 2—二 トロー 1 一ナフチノレ、 3—二 トロー 1 一ナフチル、 3 ， 8—ジニ トロ一 1 一ナフチル、 2 ， 3—ジニ トロ一 1 一ナフ チル、 4 ， 8—ジニ トロ一 1 一ナフチル、 5 ， 6—ジニ トロ一 1 一ナフチル、 2 ， 3 ， 6— ト リニ トロ一 1 一ナフチル、 2 ， 3 ， 4— トリニ トロ一 1 一ナフチル、 3 ， 4 ， 5— トリニ トロ一 1 一ナフチル、 4 ， 5 ， 6— ト リニ トロ一 1 —ナフチ ル、 2 ， 4 ， 8— トリニ トロ一 1 一ナフチルのような低級アルキル、 低級アルコ キシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択された置換基で置換されてもよい 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基；
を挙げることができるが、
好適には、 炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の不飽和結合を有す る炭素数 2乃至 2 1個の不飽和アルキル基 ； 低級アルコキシ、 ハロゲン及びニ ト 口からなる群から選択される置換基を 1乃至 4値有する炭素数 1乃至 2 1個のァ ルキル基；低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン及びニトロからなる群から 選択される置換基を 1乃至 4個有してもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリールを置 換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基；又は低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を 1 乃至 4個有してもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基であり、
更に好適には、 炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有 する炭素数 2乃至 2 1個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 2乃至 6個のアルキニル基 ；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及び二トロから なる群から選択される置換基を 1乃至 4個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル 基；炭素数 1乃至 4個のアル-キル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及 び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有してもよい炭素数 6乃 至 1 0個のァリールを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 6個のアルキ ル基；又は炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロ ゲン及び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有してもよい炭素 数 6乃至 1 0個のァリール基であり、 更により好適には、 炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合 を有する炭素数 6乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 2 乃至 6個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ又は二トロを置換基と して 1個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基；ハロゲンを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基；炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素 数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択される置換 基を 1乃至 3個有してもよいフエニル若しくはナフチルを置換基として 1乃至 3 個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基； 又は炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭 素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択される置 換基を 1乃至 3個有してもよいフエニル若しくはナフチル基であり、
更にまたより好適には、 炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重 結合を有する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭 素数 3乃至 5個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ又は二トロを置 換基として 1個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；弗素若しくは塩素を置換 基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個の アルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択さ れる置換基を 1乃至 2個有してもよいフエニルを置換基として 1乃至 3個有する 炭素数 1乃至 4個のアルキル基；又は炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃 至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃至 3 個有してもよいフエニル基であり、
特に好適には、 炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有 する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 3乃 至 5個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素、 塩素又はニトロ を置換基として 1個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個の アルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択さ れる置換基を 1乃至 2個有してもよいフエニルを置換基として 1乃至 3個有する 炭素数 1乃至 4個のアルキル基；又は炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃 至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃至 3 個有してもよいフエニル基であり、
より特に好適には、 炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合 を有する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 3乃至 5個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシを置換基として 1個 有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1 乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃至 2個有してもよいフ ニルを置換基として 1乃至 2個有する炭素数 1乃至 4個の アルキル基であり、
最も好適には、 炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基；又は 1乃至 3個の二重結合 を有する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基である。 力ルバモイル基の N—アルキル誘導体のアルキル残基としては、
メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s —ブチル、 tert—ブチノレ、 ペンチル、 イソペンチノレ、 2—メチノレブチル、 ネオペンチノレ、 1 —ェチルプロピノレ、 へキシル、 イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチノレ ペンチル、 2—メチルペンチル、 1 —メチルペンチル、 3 ， 3—ジメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 1 ， 1—ジメチルブチル、 1 ， 2—ジメチルブチル、 1 ， 3—ジメチルブチル、 2， 3—ジメチルブチル、 2—ェチルブチル、 へプチ ル、 1 ーメチルへキシル、 2—メチルへキシノレ、 3—メチルへキシル、 4ーメチ ルへキシル、 5—メチルへキシル、 1—プロピルブチル、 4 , 4—ジメチルペン チル、 ォクチル、 1 一メチルヘプチル、 2—メチルヘプチル、 3—メチルへプチ ル、 4—メチノレへプチル、 5—メチルへプチノレ、 6—メチルヘプチル、 1 一プロ ピルペンチル、 2—ェチルへキシル、 5， 5—ジメチルへキシル、 ノエル、 3— メチルォクチル、 4ーメチルォクチル、 5—メチルォクチル、 6—メチルォクチ ル、 1 一プロピノレへキシル、 2—ェチルへプチノレ、 6， 6—ジメチルへプチノレ、 デシノレ、 1—メチノレノニノレ、 3—メチノレノニノレ、 8—メチノレノニル、 3—ェチノレ ォクチル、 3 , 7—ジメチルォクチル、 7 ， 7—ジメチルォクチル、 ゥンデシル、 4， 8—ジメチルノニル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタデシル、 3 , 7 , 1 1 — トリメチルドデシル、 へキサデシル、 4， 8 , 1 2—トリメチル トリデシル、 1ーメチルペンタデシル、 1 4ーメチルペンタデシル、 1 3， 1 3 ージメチルテトラデシル、 ヘプタデシル、 1 5—メチルへキサデシル、 ォクタデ シル、 1 一メチルヘプタデシル、 ノナデシル、 アイコシル、 3， 7 , 1 1 , 1 5 ーテトラメチルへキサデシル、 へナイコシルのような炭素数 1乃至 2 1個の直鎖 状又は分枝状のアルキル基；
ェテニノレ、 1 一プロぺニノレ、 2—プロぺニノレ、 1ーメチノレ一 2—プロぺニノレ、 1—メチノレ一 1—プロぺ二ノレ、 2—メチノレ一 1—プロぺニノレ、 2—メチノレー 2— プロぺニノレ、 2 —ェチノレー 2 —フ。ロぺニノレ、 1 _ブテニノレ、 2—ブテニノレ、 1 一 メチノレ一 2—ブテュル、 1 —メチルー 1 一ブテニノレ、 3—メチル一 2—ブテニノレ、 1 —ェチル一 2—ブテニル、 3—ブテュル、 1ーメチノレー 3—ブテニル、 2—メ チノレー 3—ブテニノレ、 1 —ェチノレー 3—ブテニノレ、 1 一ペンテ二ノレ、 2—ペンテ ニル、 1 —メチノレー 2—ペンテ二ノレ、 2—メチノレー 2—ペンテ二ノレ、 3—ペンテ 二ノレ、 1 —メチノレ一 3—ペンテ二ノレ、 2—メチノレ一 3—ペンテ二ノレ、 4—ペンテ 二ノレ、 1 —メチノレ一 4一ペンテ二ノレ、 2—メチノレー 4一ペンテ二ノレ、 1 一へキセ 二ノレ、 2—へキセニノレ、 3—へキセニノレ、 4 _へキセニノレ、 5—へキセニノレ、 シ ス一 8—ヘプタデセニル、 シス、 シス一 8 、 1 1 一へプタデカジエニル、 シス、 シス、 シス _ 8 、 1 1 、 1 4 一へプタデカ トリェニル、 シス一 1 0—ノナデセニ ノレ、 シス一 1 2—エイコセニノレ、 ェチニノレ、 2—プロピニノレ、 1—メチノレ一 2— プロピニル、 2—メチルー 2—プロピニル、 2—ェチル一 2—プロピニノレ、 2— ブチニル、 1—メチルー 2—ブチニル、 2 _メチル— 2—ブチニル、 1ーェチノレ — 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1 ーメチルー 3—ブチニル、 2—メチル— 3— ブチニノレ、 1 —ェチノレー 3—ブチニノレ、 2 —ペンチ二ノレ、 1—メチノレ一 2—ペン チニノレ、 2—メチノレー 2—ペンチ二ノレ、 3—ペンチ二ノレ、 1—メチノレ一 3—ペン チニノレ、 2—メチノレ一 3—ペンチ二ノレ- 4一ペンチ二ノレ、 1—メチノレ一 4一ペン チニノレ、 2—メチノレー 4一ペンチ二ノレ、 2—へキシュノレ、 3—へキシニノレ、 4一 へキシュル、 5 —へキシニルのような炭素数 2乃至 2 1個の直鎖状又は分枝状の 不飽和アルキル基；
メ トキシメチル、 エトキシメチル、 メ トキシェチル、 エトキシェチル、 トリフ ルォロメチル、 ト リ クロロメチノレ、 ジフノレオロメチノレ、 ジクロロメチノレ、 ジブ口 モメチル、 フルォロメチル、 2， 2， 2— トリフルォロェチル、 2 ， 2， 2—ト リ クロロェチノレ、 2—ブロモェチノレ、 2—クロロェチノレ、 2—フノレオロェチノレ、 2—ョ一 ドエチル、 3—クロ口プロピノレ、 4—フルォロブチル、 6—ョードへキ シル、 2， 2—ジブロモェチル、 ニ トロメチル、 ジニ トロメチル、 1—ニ トロェ チル、 2 —二 トロェチル、 1 ， 2—ジニ トロェチルのような低級アルコキシ、 ノヽ ロゲン （例えば、 弗素、 塩素、 臭素、 沃素、 好適には、 弗素又は塩素。 以下同 じ。 ） 及びニトロからなる郡から選択された置換基で置換された炭素数 1乃至 2 1個の直鎖状又は分枝状のアルキル基；
ベンジル、 ひ一ナフチルメチル、 ]3—ナフチルメチル、 インデニルメチル、 フ ェナンスレニルメチル、 アントラセニノレメチル、 ジフエニノレメチル、 ト リ フエ二 ノレメチノレ、 1 _フエネチノレ、 2—フエネチノレ、 1 一ナフチルェチル、 2—ナフチ ノレェチノレ、 1—フエ二ノレプロピル、 2—フエニルプロピノレ、 3—フエ二ノレプロピ ル、 1—ナフチルプロピル、 2—ナフチルプロピル、 3—ナフチルプロピル、 1 —フエ二ルブチノレ、 2—フエニノレブチル、 3—フエニルブチル、 4—フエニルブ チル、 1 一ナフチルブチル、 2—ナフチルブチル、 3 _ナフチルブチル、 4ーナ フチノレブチル、 1 一フエ二ノレペンチノレ、 2—フエ二ノレペンチノレ、 3—フエニルぺ ンチル、 4一フエ二ルペンチノレ、 5—フエ二ルペンチノレ、 1 一ナフチルペンチル、 2—ナフチルペンチノレ、 3 _ナフチノレペンチノレ、 4一ナフチノレペンチノレ、 5—ナ フチノレペンチノレ、 1 一フエ二ノレへキシノレ、 2—フエ二ノレへキシノレ、 3—フエ二ノレ へキシノレ、 4一フエ二ノレへキシノレ、 5 —フエ二ノレへキシノレ、 6 —フエ二ノレへキシ ノレ、 1 一ナフチルへキシル、 2—ナフチルへキシル、 3—ナフチルへキシル、 4 一ナフチルへキシル、 5—ナフチルへキシル、 6—ナフチルへキシルのような低 級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン及びニトロからなる群から選択された置 換基で置換されてもよい （炭素数 6乃至 1 0個のァリール） 一 （炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基） ；
を挙げることができるが、
好適には、 炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の不飽和結合を有す る炭素数 2乃至 2 1個の不飽和アルキル基；低級アルコキシ、 ハロゲン及び二ト 口からなる群から選択される置換基を 1乃至 4個有する炭素数 1乃至 2 1個のァ ルキル基；低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン及びニ トロからなる群から 選択される置換基を 1乃至 4個有してもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリ一ルを置 換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基であり、
更に好適には、 炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有 する炭素数 2乃至 2 1個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 2乃至 6個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及び二トロから なる群から選択される置換基を 1乃至 4個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル 基；炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及 び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有してもよい炭素数 6乃 至 1 0個のァリールを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 6個のアルキ ル基であり、
更により好適には、 炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合 を有する炭素数 6乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 2 乃至 6個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ又は二トロを置換基と して 1個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基；ハロゲンを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基；炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素 数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択される置換 基を 1乃至 3個有してもよいフエニル若しくはナフチルを置換基として 1乃至 3 個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基であり、
更にまたより好適には、 炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重 結合を有する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭 素数 3乃至 5個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ又は二トロを置 換基として 1個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基； 弗素若しくは塩素を置換 基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個の アルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択さ れる置換基を 1乃至 2個有してもよいフエニルを置換基として 1乃至 3個有する 炭素数 1乃至 4個のアルキル基であり、
特に好適には、 炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基 ； 1乃至 3個の二重結合を有 する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 3乃 至 5個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素、 塩素又はニトロ を置換基として 1個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個の アルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択さ れる置換基を 1乃至 2個有してもよいフエニルを置換基として 1乃至 3個有する 炭素数 1乃至 4個のアルキル基であり、
より特に好適には、 炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合 を有する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 3乃至 5個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシを置換基として 1個 有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1 乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃至 2個有してもよいフ ニルを置換基として 1乃至 2個有する炭素数 1乃至 4個の アルキル基であり、
最も好適には、 炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基；又は 1乃至 3個の二重結合 を有する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基である。 なお、 化合物（la)の薬理上許容されるエステル誘導体、 エーテル誘導体又は力 ルバモイル基の N—アルキル誘導体において、 水酸基の保護基、 エステル残基及 びエーテル残基が結合し得る部位が複数存在するが、 水酸基の保護基、 エステル 残基、 ェ一テル残基及び N—アルキル残基は任意の組み合わせで複数存在してい てもよく、 それらは同一又は異なってもよい。
化合物（la)の薬理上許容されるエステル誘導体において、 好適には、 R 2 、 R 3 及び R 5 から選択されたものの 1個又は 2個のみがエステル残基である化合物 であり、 更に好適には、 R 3 及び R 5 から選択されたものの 1個又は 2個がエス テル残基ある化合物であり、 特に好適には、 R 3 及び R 5 から選択されたものの 1個のみがエステル残基である化合物であり、 最も好適には、 R 3 のみがエステ ル残基である化合物である。
化合物（la)の薬理上許容されるエーテル誘導体において、 好適には、 R 2 、 R 3 及び R 5 から選択されたものの 1個又は 2個のみがエーテル残基である化合物 であり、 更に好適には、 R 3 及び R 5 から選択されたものの 1個又は 2個がエー テル残基ある化合物であり、 特に好適には、 R 3 及び R 5 から選択されたものの 1個のみがエーテル残基である化合物であり、 最も好適には、 R 3 のみがエーテ ル残基である化合物である。
化合物（la)の薬理上許容される力ルバモイル基の N—アルキル誘導体において、 好適には、 1個のアルキル残基を有する化合物である。 薬理上許容される塩とは、 著しい毒性を有さず、 医薬として使用され得る塩を いう。 化合物（I) 、 化合物（la)又はその薬理上許容されるエステル誘導体、 エー テル誘導体又は N—アルキル誘導体がアミノ基等の塩基性基を有する場合は、 常 法に従って酸と処理することにより、 相当する薬理上許容し得る酸付加塩に変え ることができる。 このような酸付加塩の例としては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素 酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 安息香酸塩、 シユウ酸塩、 マレ イン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩等の有機酸塩又はメタンスルホン 酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩による 付加塩が挙げられる。
化合物（I) 又は化合物（la)の薬理上許容されるエステル誘導体、 エーテル誘導 体又は N—アルキル誘導体がカルボキシ基等の酸性基を有する場合は、 常法に従 つて塩基と処理することにより、 相当する薬理上許容し得る塩基付加塩に変える ことができる。 このような塩基付加塩の例としては、 例えば、 ナトリウム塩、 力 リウム塩、 リチウム塩のようなアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩 のようなアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッケル 塩、 コバルト塩等の金属塩；又はアンモニゥム塩のようなアンモニゥム塩四級塩 を挙げることができる。
又、 本発明の化合物（I)又は化合物（la)の薬理上許容される誘導体は、 大気中 に放置しておくことにより、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場 合があり、 そのような塩も本発明に包含される。
更に、 本発明の化合物（I) 又は化合物（la)の薬理上許容される誘導体は、 他の ある種の溶媒を吸収し、 溶媒和物となる場合があるが、 そのような塩も本発明に 包含される。 本発明の化合物（I) 又は化合物（la)の薬理上許容される誘導体は、 分子内に不 斉炭素を有する場合があり、 各々が R配置、 S配置である立体異性体が存在し、 その各々、 或いはそれらの任意の割合の混合物のいずれも本発明に包含されるが. 好適には、 以下の式で示される立体配置を有する化合物である。
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
化合物（I) において、 好適には、
( 1 ) R 2 はメチル基である化合物、
( 2 ) R 4 は水酸基である化合物、
( 3 ) Xはメチレン基である化合物である。
又、 （ 1 ) 一 （3 ) からなる群から選択された化合物の条件を任意に組み合わ せて得られる化合物も好適であり、 例えば
( 4 ) R 4 は水酸基であり、 Xはメチレン基である化合物、
( 5 ) R 2 はメチル基であり、 R 4 は水酸基であり、 Xはメチレン基である化合 物を挙げることができる。
化合物（la)として、 好適には、 以下の化合物である。
( i ) 水酸基の保護基が、 「テトラヒ ドロビラニル又はテトラヒ ドロチォビラ ニル基」 、 「シリノレ基」 、 「ァラルキル基」 、 「ァラルキノレオキシカルボニル 基」 、 1 一 （脂肪族ァシルォキシ） —低級アルキル基、 1 一 （シクロアルキル力 ルポニルォキシ） —低級アルキル基、 1— (低級アルコキシカルボニルォキシ） —低級アルキル基、 1 一 （シクロアルキルォキシカルボニルォキシ） —低級アル キル基、 フタリジル基又はォキソジォキソレニルメチル基である化合物。
( i i ) 水酸基の保護基が、 テトラヒ ドロピラン一 2—ィル、 4ーメ トキシテ トラヒ ドロピラン一 4一ィル、 テトラヒ ドロチォピラン一 2—ィル、 トリメチル シリル、 トリェチルシリル、 t-ブチルジメチルシリル、 メチルジ -tーブチルシリ ル、 ジフエニルメチノレシリル、 ベンジル、 ジフエニノレメチル、 トリフエ二ルメチ ル、 4—メチルベンジル、 4—メ トキシベンジル、 2 —二トロべンジノレ、 4—二 トロべンジノレ、 4—クロ口べンジノレ、 ペンジノレオキシカノレボニノレ、 4—メ トキシ ベンジルォキシカルボニル、 2 —二トロべンジルォキシカルボニル、 4 一二トロ ベンジルォキシカルボニル、 ァセトキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 ブ チリルォキシメチル、 ビバロイルォキシメチル、 バレリルォキシメチル、 1ーァ セトキシェチル、 ブチリルォキシェチル、 1一ビバロイルォキシェチル、 シクロ ペンチノレカルボニルォキシメチル、 シクロへキシルカルボニルォキシメチル、 1 ーシク口ベンチルカルボニルォキシェチル、 1ーシク口へキシルカルボ二ルォキ シェチル、 メ トキシカルボニルォキシメチル、 エトキシカルボニノレオキシメチル、 プロポキシカルボニルォキシメチル、 ィソプロボキシカルボニノレオキシメチル、 ブトキシカルボニルォキシメチル、 イソブトキシカルボニルォキシメチル、 1— (メ トキシカルボニノレオキシ） ェチノレ、 1 一 （エトキシカノレボニノレオキシ） ェチ ル、 1 一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル、 シクロペンチルォキシカ ノレボニルォキシメチル、 シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル、 1 一
(シクロペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1— (シクロへキシルォキ シカルボニルォキシ） ェチル、 フタリジル、 （ 5—フエニル一 2—ォキソ— 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル、 [ 5— （4一メチルフエニル） 一 2—ォ キソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル] メチル、 （5 _メチル一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル又は （ 5—ェチル一 2 —ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル基である化合物。
( i i i ) 水酸基の保護基が、 トリメチルシリル、 t-プチルジメチルシリル、 トリフエニノレメチル、 ベンジル、 4 -メ トキシベンジル、 ァセトキシメチル、 プロ ピオニルォキシメチル、 ブチリルォキシメチル、 ビバロイルォキシメチル、 バレ リノレオキシメチノレ、 シクロペンチノレカノレボニルォキシメチノレ、 シクロへキシノレ力 ノレボニノレオキシメチル、 メ トキシカノレポ二ルォキシメチノレ、 エトキシカルボ二ノレ ォキシメチル、 プロポキシカルボニルォキシメチル、 イソプロポキシカルボニル ォキシメチル、 ブトキシカルボニルォキシメチル、 イソブトキシカルボ二ルォキ シメチル、 シクロペンチルォキシカルボニルォキシメチル、 シクロへキシルォキ シカルボニルォキシメチル、 （5—フエ二ルー 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレ ン一 4一ィル） メチル、 [ 5— （4一メチルフエニル） 一 2—ォキソ一 1 ， 3— ジォキソレン一 4—ィル] メチル、 （5—メチル一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキ ソレン一 4—ィル） メチル又は （ 5—ェチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレ ン一 4—ィル） メチル基である化合物。 化合物（la)のエステル誘導体として、 好適には、 以下の化合物である。
( i V ) エステル残基が、 式 C O—又は R 6 〇C〇一で表されるカル ボアシル基 （R H は水素原子 ；炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基 ； 1乃至 3個の 不飽和結合を有する炭素数 2乃至 2 1個の不飽和アルキル基；低級アルコキシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 4個有する炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基；低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン及びニト 口からなる群から選択される置換基を 1乃至 4個有してもよい炭素数 6乃至 1 0 個のァリ一ルを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 2 1個のアルキル 基；又は低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン及びニトロからなる群から選 択される置換基を 1乃至 4個有してもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基であ る。 ） である化合物。
( V ) エステル残基が、 式 R 6 C O—又は R 6 O C〇—で表されるカルボ ァシル基 （R 6 は水素原子；炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の二 重結合を有する炭素数 2乃至 2 1個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭 素数 2乃至 6個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及び 二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 4個有する炭素数 1乃至 6個の アルキル基；炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハ ロゲン及び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有してもよい炭 素数 6乃至 1 0個のァリールを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 6個 のアルキル基；又は炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキ シ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有しても よい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基である。 ） である化合物。
( V i ) エステル残基が、 式 R 6 C O—又は R 6 O C O—で表されるカル ボアシル基 （R 6 は炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を 有する炭素数 6乃至 2 0個のアルケニル基 ； 1個の三重結合を有する炭素数 2乃 至 6個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ又は二ト口を置換基とし て 1個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基；ハロゲンを置換基として 1乃至 3 個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基；炭素数 1乃至 4個のアルキル、 _炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択される置換基 を 1乃至 3個有してもよいフエニル若しくはナフチルを置換基として 1乃至 3個 有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；又は炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素 数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択される置換 基を 1乃至 3個有してもよいフエニル若しくはナフチル基である。 ） である化合 物。
( V i i ) エステル残基が、 式 R e C O—又は R e 〇C O—で表される力 ルボアシル基 （R 6 は炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合 を有する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 3乃至 5個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ又は二トロを置換基 として 1個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基； 弗素若しくは塩素を置換基と して 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個のアル キル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される 置換基を 1乃至 2個有してもよいフユニルを置換基として 1乃至 3個有する炭素 数 1乃至 4個のアルキル基；又は炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4 個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有 してもよいフエニル基である。 ） である化合物。
( V i i i ) エステル残基が、 式 R 6 C O—又は R 6 O C O—で表される カルボアシル基 （R 6 は炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結 合を有する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素 数 3乃至 5個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素、 塩素又は 二トロを置換基として 1個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から 選択される置換基を 1乃至 2個有してもよいフユニルを置換基として 1乃至 3個 有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基； 又は炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素 数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を 1 乃至 3個有してもよいフエニル基である。 ） である化合物、
( i x ) エステル残基が、 式 R 6 C O—又は R 6 O C O—で表されるカル ボアシル基 （R 6 は炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を 有する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 3 乃至 5個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシを置換基として 1個有 する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃 至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃至 2 個有してもよいフユニルを置換基として 1乃至 2個有する炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基である。 ） である化合物、
( X ) エステル残基が、 式 R 6 C O—又は R 6 O C O—で表されるカルボ ァシル基 （R 6 は炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基；又は 1乃至 3個の二重結合 を有する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基である。 ） である化合物。
化合物（la)のエーテル誘導体として、 好適には、 以下の化合物である。
( x i ) エーテル残基が、 炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の不 飽和結合を有する炭素数 2乃至 2 1個の不飽和アルキル基；低級アルコキシ、 ハ ロゲン及び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有する炭素数 1 乃至 2 1個のアルキル基；低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン及びニトロ からなる群から選択される置換基を 1乃至 4個有してもよい炭素数 6乃至 1 0個 のァリールを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 又は低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン及びニトロからなる群から選択さ れる置換基を 1乃至 4個有してもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基である化 合物。
( x i i ) エーテル残基が、 炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の 二重結合を有する炭素数 2乃至 2 1個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する 炭素数 2乃至 6個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及 び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 4個有する炭素数 1乃至 6個 のアルキル基；炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有してもよい 炭素数 6乃至 1 0個のァリ一ルを置換基と して 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 6 個のアルキル基；又は炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコ キシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有して もよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基である化合物。
( X i i i ) エーテル残基が、 炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個 の二重結合を有する炭素数 6乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有す る炭素数 2乃至 6個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ又は二ト口 を置換基として 1個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基；ハロゲンを置換基と して 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基；炭素数 1乃至 4個のアル キル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及びニトロからなる群から選択 される置換基を 1乃至 3個有してもよいフエニル若しくはナフチルを置換基とし て 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；又は炭素数 1乃至 4個のァ ルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及びニトロからなる群から選 択される置換基を 1乃至 3個有してもよいフエニル若しくはナフチル基である化 合物。
( X i V ) エーテル残基が、 炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の 二重結合を有する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有す る炭素数 3乃至 5個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ又は二ト口 を置換基として 1個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基； 弗素若しくは塩素を 置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2 個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及ぴ塩素からなる群から選 択される置換基を 1乃至 2個有してもよいフエニルを置換基として 1乃至 3個有 する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；又は炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃 至 3個有してもよいフ; ·ニル基である化合物。
( X V ) エーテル残基が、 炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二 重結合を有する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する 炭素数 3乃至 5個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素、 塩素 又は二トロを置換基として 1個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1 乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群 から選択される置換基を 1乃至 2個有してもよいフエニルを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；又は炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基 を 1乃至 3個有してもよいフエニル基である化合物。
( X V i ) エーテル残基が、 炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の 二重結合を有する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有す る炭素数 3乃至 5個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシを置換基と して 1個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基 を 1乃至 2個有してもよいフエニルを置換基として 1乃至 2個有する炭素数 1乃 至 4個のアルキル基である化合物。
( X V i i ) エーテル残基が、 炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基；又は 1乃至 3個の二重結合を有する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基である化合物。 化合物（la)の力ルバモイル基の N—アルキル誘導体として、 好適には、 以下の 化合物である。
( X V i i i ) N—アルキル残基が、 炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃 至 3個の不飽和結合を有する炭素数 2乃至 2 1個の不飽和アルキル基；低級アル コキシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 4個有す る炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基；低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン 及び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 4個有してもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリールを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 2 1個のァ ルキル基である化合物。
( X i X ) N—アルキル残基が、 炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3 個の二重結合を有する炭素数 2乃至 2 1個のアルケニル基 ； 1個の三重結合を有 する炭素数 2乃至 6個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲ ン及び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 4個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基；炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキ シ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有しても よい炭素数 6乃至 1 0個のァリールを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃 至 6個のアルキル基である化合物。
( X X ) N—アルキル残基が、 炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個 の二重結合を有する炭素数 6乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有す る炭素数 2乃至 6個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ又は二トロ を置換基として 1個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基；ハロゲンを置換基と して 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基；炭素数 1乃至 4個のアル キル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及びニトロからなる群から選択 される置換基を 1乃至 3個有してもよいフユニル若しくはナフチルを置換基とし て 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基である化合物。
( X X i ) N—アルキル残基が、 炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3 個の二重結合を有する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を 有する炭素数 3乃至 5個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ又は二 トロを置換基として 1個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基； 弗素若しくは塩 素を置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃 至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群か b選択される置換基を 1乃至 2個有してもよいフエニルを置換基として 1乃至 3 個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基である化合物。
( x X i i ) N—アルキル残基が、 炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合 を有する炭素数 3乃至 5個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗 素、 塩素又は二トロを置換基として 1個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基； 炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素か らなる群から選択される置換基を 1乃至 2個有してもよいフユニルを置換基とし て 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基である化合物。
( x X i i i ) N—アルキル残基が、 炭素数 6乃至 20個のアルキル基； 1乃 至 3個の二重結合を有する炭素数 1 0乃至 20個のアルケニル基 ； 1個の三重結 合を有する炭素数 3乃至 5個のアルキニル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシを 置換基として 1個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個のァ ルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択され る置換基を 1乃至 2個有してもよいフエニルを置換基として 1乃至 2個有する炭 素数 1乃至 4個のアルキル基である化合物。
( X X i V ) N—アルキル残基が、 炭素数 6乃至 20個のアルキル基； 又は 1 乃至 3個の二重結合を有する炭素数 1 0乃至 20個のアルケニル基である化合物 c 又、 上記の （ i ) 一 （ i i i ) からなる群、 （ i V ) — （X ) からなる群、 ( x i ) 一 ( x V i i ) からなる群、 （x v i i i ) 一 ( x x i v ) からなる群 から選択された化合物 （ l a) 及びその誘導体の好適な条件を任意に組み合わせ て得られる化合物は更に好適であり、 例えば、 以下のものを挙げることができる c
( X X V ) 水酸基の保護基が （ i ) から選択され、 エステル残基が （ i V ) か ら選択される化合物。
( x x v i ) 水酸基の保護基が （ i i ) から選択され、 エステル残基が （V ) から選択される化合物。
( x x v i i ) 水酸基の保護基が （ i i i ) から選択され、 エステル残基が ( V i ) から選択される化合物。
( x X i i i ) 水酸基の保護基が （ i ) から選択され、 エーテル残基が （X i ) から選択される化合物。
( x X i x ) 水酸基の保護基が （ i i ) から選択され、 エーテル残基が （X i i ) から選択される化合物。
( X X X ) 水酸基の保護基が （ i i i ) から選択され、 エーテル残基が （X i
4 i i ) から選択される化合物-
(x x x i ) 水酸基の保護基が （ i ) から選択され、 N—アルキル残基が （X V i i i ) から選択される化合物。
( X X X i i ) 水酸基の保護基が （ i i ) から選択され、 N—アルキル残基が (x i x) から選択される化合物。
( X X X i i i ) 水酸基の保護基が （ i i i ) から選択され、 N_アルキル残 基が （X X ) から選択される化合物。 本発明の式 （ I ) 又は （ l a ) で表わされる化合物の代表的化合物としては、 例えば、 下記の表 1及び表 2に記載する化合物を挙げることができるが、 本発明 はこれらに限定されない。
【表 1 】
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化合物
X R1 R2 R3a R4a R5a
1 CH2 Me Me H OH H
2 CH2 Me H H OH H
3 CH2 Me Me H H H
4 CH2 Me Me A7 OH H
5 CH2 Me Me A8 OH H
6 CH2 Me Me A9 OH H
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527 s Me Me CP OH CP
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529 s Me Me TCN OH TCN
530 s Me Me MP OH MP
531 s Me Me CPA OH CPA
532 s Me Me BZ OH BZ
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CH2 Me Me C5 OH H
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CH2 Me Me C12 OH H
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634 CH2 Me Me C8 OH A16
635 CH2 Me Me C8 OH A17
636 CH2 Me Me C8 OH A18
637 CH2 Me Me C8 OH OLE
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639 CH2 Me Me C8 OH LEN
640 CH2 Me Me C8 OH C60C
641 CH2 Me Me C8 OH C70C
642 CH2 Me Me C8 OH C80C
643 CH2 Me Me C8 OH C90C
644 CH Me Me C8 OH CIOOC
645 CH2 Me Me C8 OH CHOC
646 CH2 Me Me C8 OH C120C
647 CH2 Me Me C8 OH MMAIO
648 CH2 Me Me C8 OH 醒 A 12
649 CH2 Me Me C8 OH MMA14
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655 CH, Me Me CIO OH A9 656 CH2 Me Me CIO OH A10
657 CH2 Me Me CIO OH A12
658 CH2 Me Me CIO OH A14
659 CH2 Me Me CIO OH A15
660 CH2 Me Me CIO OH A16
661 CH2 Me Me CIO OH A17
662 CH2 Me Me CIO OH A18
663 CH2 Me Me CIO OH OLE
664 CH2 Me Me CIO OH IE
665 CH2 Me Me CIO OH LEN
666 CH2 Me Me CIO OH C60C
667 CH2 Me Me CIO OH C70C
668 CH2 Me Me CIO OH C80C
669 CH2 Me Me CIO OH C90C
679 CH2 Me Me CIO OH CIOOC
671 CH2 Me Me CIO OH CHOC
672 CH2 Me Me CIO OH C120C
673 CH2 Me Me CIO OH 匪 A 10
674 CH2 Me Me CIO OH 匪 A 12
675 CH2 Me Me CIO OH MMA14
676 CH2 Me Me CIO OH DMA 10
677 CH2 Me Me CIO OH DMA 12
678 CH2 Me Me CIO OH DMA 14
679 CH„ Me OH A7
680 CH2 Me Me C12 OH A8
681 CH2 Me Me C12 •OH A9
682 CH2 Me Me C12 OH A10 683 CH2 Me Me C12 OH A12
684 CH2 Me Me C12 OH A14
685 CH2 Me Me C12 OH A15
686 CH2 Me Me C12 OH A16
687 CH2 Me Me C12 OH A17
688 CH2 Me Me C12 OH A18
689 CH2 Me Me C12 OH OLE
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691 CH2 Me Me C12 OH LEN
692 CH2 Me Me C12 OH C60C
693 CH2 Me Me C12 OH C70C
694 CH2 Me Me C12 OH C80C
695 CH2 Me Me C12 OH C90C
696 CH2 Me Me C12 OH CIOOC
697 CH2 Me Me C12 OH CHOC
698 CH2 Me Me C12 OH C120C
699 CH2 Me Me C12 OH MMAIO
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703 CH2 Me Me C12 OH DMA 12
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705 CH2 H Me C5 OH H
706 CH9 H Me C6 OH H
707 CH2 H Me C7 OH H
708 CH2 H Me C8 OH H
709 CH2 H Me C9 OH H 710 CH2 H Me CIO OH H
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712 CH H Me C12 OH H
713 CH2 H Me C13 OH H
714 CH2 H Me C14 OH H
715 CH2 H Me C15 OH H
716 CH2 H Me C16 OH H
717 CH2 H Me C6 OH A7
718 CH2 H Me C6 OH A8
719 CH2 H Me C6 OH A9
720 CH2 H Me C6 OH A10
721 CH2 H Me C6 OH A12
722 CH2 H Me C6 OH A14
723 CH2 H Me C6 OH A15
724 CH2 H Me C6 OH A16
725 CH2 H Me C6 OH A17
726 CH2 H Me C6 OH A18
727 CH2 H Me C6 OH OLE
728 CH2 H Me C6 OH し E
729 CH2 H Me C6 OH LEN
730 CH2 H Me C6 OH C60C
731 CH2 H Me C6 OH C70C
732 CH2 H Me C6 OH C80C
733 CH2 H Me C6 OH C90C
734 CH, H Me C6 OH CIOOC
735 CH2 H Me C6 OH CHOC
736 CH2 H Me C6 OH C120C 737 CH 1. H Me C6 OH MMA 10
738 CH2 H Me C6 OH MMA 12
739 CH2 H Me C6 OH MMA 14
740 CH2 H Me C6 OH DMA 10
741 CH2 H Me C6 OH DMA 12
742 CH2 H Me C6 OH DMA 14
743 CH2 H Me C8 OH A7
744 CH2 H Me C8 OH A8
745 CH2 H Me C8 OH A9
746 CH, H Me C8 OH A 10
747 CH2 H Me C8 OH A 12
748 CH, H Me C8 OH A14
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750 CH2 H Me C8 OH A16
751 CH2 H Me C8 OH A17
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753 CH2 H Me C8 OH OLE
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757 CH2 H Me C8 OH C70C
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766 CH2 H Me C8 OH DMA 10
767 CH2 H Me C8 OH DMA 12
768 CH2 H Me C8 OH DMA 14
769 CH2 H Me CIO OH A7
770 CH2 H Me CIO OH A8
771 CH2 H Me CIO OH A9
772 CH2 H Me CIO OH A10
773 CH2 H Me CIO OH A12
774 CH2 H Me CIO OH A14
775 CH2 H Me CIO OH A15
776 CH2 H Me CIO OH A16
777 CH2 H Me CIO OH A17
778 CH2 H Me CIO OH A18
779 CH2 H Me CIO OH OLE
780 CH2 H Me CIO OH し E
781 CH2 H Me CIO OH LEN
782 CH2 H Me CIO OH C60C
783 CH2 H Me CIO OH C70C
784 CH2 H Me CIO OH C80C
785 CH2 H Me CIO OH C90C
786 CH2 H Me CIO OH CIOOC
787 CH2 H Me CIO OH Π 1 or
788 CH2 H Me CIO OH C120C
789 CH2 H Me CIO OH MMAIO
790 CH2 H Me CIO OH MMA12
7 791 CH, H Me CIO OH MMA14
792 CH2 H Me CIO OH DMA 10
793 CH2 H Me CIO OH DMA 12
794 CH2 H Me CIO OH DMA 14
795 CH2 H Me C12 OH A7
796 CH2 H Me C12 OH A8
797 CH2 H Me C12 OH A9
798 CH2 H Me C12 OH A10
799 CH2 H Me C12 OH A12
800 CH2 H Me C12 OH A14
801 CH2 H Me C12 OH Αΐδ
802 CH2 H Me C12 OH A16
803 CH2 H Me C12 OH A17
804 CH2 H Me C12 OH A18
805 CH2 H Me C12 OH OLE
806 CH2 H Me C12 OH し E
807 CH2 H Me C12 OH LEN
808 CH2 H Me C12 OH C60C
809 CH2 H Me C12 OH C70C
810 CH2 H Me C12 OH C80C
811 CH2 H Me C12 OH C90C
812 CH2 H Me C12 OH CIOOC
813 CH2 H Me C12 OH CHOC
814 CH? H Me C12 OH C120C
815 CH2 H Me C12 OH 囊 A 10
816 CH2 H Me C12 OH MMA12
817 CH2 H Me C12 OH MMA14 818 CH, H Me C12 OH DMA 10
819 CH2 H Me C12 OH DMA 12
820 CH2 H Me C12 OH DMA 14
【表 2】
Figure imgf000075_0001
化合物
番号 R1 R1
891 Me Me H H
892 Me Me A7 H
893 Me Me A8 H
894 Me Me A9 H
895 Me Me A10 H 896 Me Me A12 H 897 Me Me A14 H 898 Me Me A15 H 899 Me Me A16 H 900 Me Me A17 H 901 Me Me A18 H 902 Me Me C60C H 903 Me Me C70C H 904 Me Me C80C H
905 Me Me C90C H
906 Me Me CIOOC H
907 Me Me CHOC H
908 Me Me C120C H
909 Me Me MMA10 H
910 Me Me DMA 10 H
911 Me Me C5 H
912 Me Me C6 H
913 Me Me C7 H
914 Me Me C8 H
915 Me Me C9 H
916 Me Me CIO H
917 Me Me Cll H
918 Me Me C12 H
919 Me Me C13 H
920 Me Me C14 H
921 Me Me H A6
922 Me Me H A7
923 Me Me H A8
924 Me Me H A9
925 Me Me H A10
926 Me Me H All
927 Me Me H A12
928 Me Me H A13
929 Me Me H A14
930 Me Me H A15 Up Up H Al fi j Up Up H 11 1
Figure imgf000077_0001
Up H \J
Figure imgf000077_0002
Up H CROC
Figure imgf000077_0003
U u π
Q41 1V1 U
ώ Π Π
ΓΟ
c ώ Λ 7 U
/ Π "1 lvic Γ ώ9 AO H
944 Up AQ j H
945 M Avl Π H
946 Al 9 H
947 Up A 14 *1 H
948 U ro H 11
94Q Up Λ U H n
950 CO A A 17 ί H 1
Up
IVIc ώ Δ i o Q u π
Up CO u π
IVic Γ7 iΠΓ u π
954 Me C2 C80C H
955 Me C2 C90C H
956 Me C2 CIOOC H
957 Me C2 CHOC H 9 L
D093 H ZD
8IV H ZD 886 IV H ZD 286
9IV H ZD 186
9IV H ZO 086 V H ZD 6Z6
SIV H ZO 8 6
ΖΠ H ZD U6
UV H Z3 916
OIV H ZO 916
6V H Z3 fl6
8V H ZD £L6 V H ZD ZL6
9V H ZO 6
H ZO 0Z6
H ειつ ZO 696
H Z13 ZD 896
H no ZO 96
H 013 ZO 996
H 63 ZO 996
H 83 ZD 96
H L3 Z3 896
H 93 Z3 Z96
H 93 Z3 9W Ϊ96
H 01画 Z3 096
H OIV圓 ZO 696
H 30Z13 Z3 856lL€0/66dT/±Dd Ζ68ΖΟ/00 OW 985 Me C2 H C70C
986 Me C2 H C80C
987 Me C2 H C90C
988 Me C2 H CIOOC
989 Me C2 H CHOC
990 Me C2 H C120C
991 Me C3 H H
992 Me C3 A7 H
993 Me C3 A8 H
994 Me C3 A9 H
995 Me C3 A10 H
996 Me C3 A12 H
997 Me C3 A14 H
998 Me C3 A15 H
999 Me C3 A16 H
1000 Me C3 A17 H
1001 Me C3 A18 H
1002 Me C3 C60C H
1003 Me C3 C70C H
1004 Me C3 C80C H
1005 Me C3 C90C H
1006 Me C3 CIOOC H
1007 Me C3 CHOC H
1008 Me C3 C120C H
1009 Me C3 MMAIO H
1010 Me C3 DMA 10 H
1011 Me C3 C5 8 L
300Ϊ3 H £3 蘭
Figure imgf000080_0001
3083 H £D 9εοΐ 30ZD H £D SSOT 3093 H £3
8IV H εつ- εεοτ LIV H £D ^εοι 91V H £D τεοΐ 91V H ZD οεοτ IV H ZD 6Ζ01 CTV H S3 2Ζ01
Figure imgf000080_0002
nv H ZD 9Ζ01
OIV H ZD 9Ζ01 6V H S3 οι
Figure imgf000080_0003
V H £d ΖΖΰ\ 9V H ZO ΐ20ΐ
H ^13 ZO ΟΖΟΐ H £13 S3 6ΐ0ΐ H ZID £3 8ΐ0ΐ H 113 ZD ΐθΐ H 013 ZO 9ΐ0ΐ
H 63 ZO 9Τ0ΐ H 83 £D Οΐ
H 13 CD 2ΐ0ΐ H 90 Z3 ΖΐΟΙI ,£0/66d /lDd 368Ζ0/00 OAV 6 L
H 63 93 9W 990Ϊ H 83 9D ，901 H D 93 S90I H 93 93 2901 H S3 93 Ϊ90Ϊ
H 0環 a 90 090Ϊ H OIV剛 93 690Ϊ H 93 8S0I H D0U3 93 SOI H 300Ϊ3 93 9901
H D063 93 SSOI H 3083 90 ΐ H 00Z3 93 890ΐ H 3093 93 Z201
H 8IV 93 ISOI H IV 93 090ΐ H 9IV 93 6Η)ΐ H 9IV 93 8 H 9D L Ol H ζπ 93 9 Οΐ H OiV 93 S^OI
H 6V 93 Οΐ H 8V 93 £ Ol H v 93 Οΐ
H H 93 ΙΗΗ
DOST 3 H ZD ΟΗ)ΐ 30Π3 H Z3 6S0I eO/66df/X3d Ζ68Ζ0/00 Ο/Α 1066 Me C6 CI O H
1067 Me C6 Cl l H
1068 Me C6 C 12 H
1069 Me C6 C 13 H
1070 Me C6 C 14 H
1071 Me C6 H A6
1072 Me C6 H A7
1073 Me C6 H A8
1074 Me C6 H A9
1075 Me C6 H A10
1076 Me C6 H Al l
1077 Me C6 H A12
1078 Me C6 H A13
1079 Me C6 H A14
1080 Me C6 H A15
1081 Me C6 H A16
1082 Me C6 H A17
1083 Me C6 H A18
1084 Me C6 H C60C
1085 Me C6 H C70C
1086 Me C6 H C80C
1087 Me C6 H C90C
1088 Me C6 H CIOOC
1089 Me C6 H CHOC
1090 Me C6 H C120C
1091 Me C12 H H
1092 Me C12 A7 H 8
H £10 Zld 6ΪΠ H ZIO ZIO 8ΐΐΐ H 110 Z13 ΐΐΐ H 013 ZID 9ΙΠ
H 60 Zld 9Πΐ H 83 Zld ΐΐΐ H ZD ZIO ειπ H 90 ZID 2ΐΐΐ H S3 ZID ΐΐΐΐ
H Οΐ画 Zld Οΐΐΐ
H OIV匪 ZIO 60ΐΐ
H dOZld zio 80ΐΐ
H 30Π3 Zld Οΐΐ
H 30013 Z13 90Π
H 306D Zld son
H 3083 zio Οΐΐ
H OOLO ZID εοπ
H 3090 Zld son
H 8IV Zld aw ΐθΐΐ
H IV ZIO ΟΟΐΐ
H 9IV ZID 660ΐ
H 9TV ZID 8601
H IV Zld Ζ60ΐ
H ZIV ZIO 960ΐ
H OIV ZIO 960ΐ
H 6V Z13 601 H 8V ZIO S60I £0/66df/lDd Ζ68謂 0 OM 1120 Me C12 C14 H 1121 Me C12 H A6 1122 Me C12 H A7 1123 Me C12 H A8 1124 Me C12 H A9 1125 Me C12 H A10 1126 Me C12 H All 1127 Me C12 H A12 1128 Me C12 H A13 1129 Me C12 H AH 1130 Me C12 H A15 1131 Me C12 H A16 1132 Me C12 H A17 1133 Me C12 H A18 1134 Me C12 H C60C 1135 Me C12 H C70C 1136 Me C12 H C80C 1137 Me C12 H C90C 1138 Me C12 H CIOOC 1139 Me C12 H CHOC 1140 Me C12 H C120C 1141 H Me H H 1142 H Me A7 H 1143 H Me A8 H 1144 H Me A9 H 1145 H Me A10 H 1146 H Me A12 H ε 8
8V Η H
Figure imgf000085_0001
9V Η H llll
Η H ΟΖΠ
Η ειο H 69Π
Figure imgf000085_0002
Η πο H Ζ9Π Η 0ΐ3 H 99Π
Η 63 H 99Π Η 83 H ^9ΐΐ Η LD H ε9Π Η 93 H Ζ9ΐΐ Η 53 H Ϊ9Π
Η 0 α H 09Π Η OIV删 H 6STI Η DOZld H 89Π Η OOTID H gn Η 300 TO H 99Π
Η 0063 H 93ΐΐ Η 3083 H ½ΐΐ Η 30ZD H 23Π Η D093 H 29Π
Η 8IV H ΐ9ΐΐ Η IV H 0SII Η 9IV H 6 ΐΐ Η 5TV H 8 Π Η V H ΐ €0/66df/ 3d 68画 0 O 8
H IV H 0021 H 9IV Z3 H 66Π H SIV Z3 H 86Π H IV ZO H Ζ6Π H ΖΠ ZD H 96ΐΐ H OIV ZD H 96Π
H 6V Z3 H 6Π H 8V ZD H 86ΐΐ H v Z3 H 26Π
H H ZO H Ϊ6Π
H H 06ΐΐ
30Π3 H H 68ΐΐ
Figure imgf000086_0001
3063 H H Ζ8ΐΐ 3080 H H 98ΐΐ 30Z0 H H 38ΐΐ 3093 H H 8Π 8TV H 9W H ε8ΐΐ IV H H 28Π 91V H H ΐ8ΐΐ 9TV H H 08Π ^TV H H 6ΖΠ CIV H H 8 Π ZIV H H LLU
nv H H 9ΖΠ
01V H H 9Ζΐΐ
6V H H £0/66df/lDd 68環 0 OW 1201 H C2 A18
1202 H C2 C60C H
1203 H C2 C70C H
1204 H C2 C80C H
1205 H C2 C90C H
1206 H C2 CIOOC H
1207 H C2 CHOC H
1208 H C2 C120C H
1209 H C2 M A10 H
1210 H C2 DMA 10 H
1211 H C2 C5 H
1212 H C2 C6 H
1213 H C2 C7 H
1214 H C2 C8 H
1215 H C2 C9 H
1216 H C2 CIO H
1217 H C2 Cll H
1218 H C2 C12 H
1219 H C2 C13 H
1220 H C2 C14 H
1221 H C2 H A6
1222 H C2 H A7
1223 H C2 H A8
1224 H C2 H A9
1225 H C2 H A10
1226 H C2 H All
1227 H C2 H A12
Figure imgf000088_0001
1255 H C3 C90C
1256 H C3 C 100C H
1257 H C3 C HOC H
1258 H C3 C 120C H
1259 H C3 MMA10 H
1260 H C3 DMA 10 H
1261 H C3 C5 H
1262 H C3 C6 H
1263 H C3 C7 H
1264 H C3 C8 H
1265 H C3 C9 H
1266 H C3 CIO H
1267 H C3 Cl l H
1268 H C3 C 12 H
1269 H C3 C 13 H
1270 H C3 C14 H
1271 H C3 H A6
1272 H C3 H A7
1273 H C3 H A8
1274 H C3 H A9
1275 H C3 H A10
1276 H C3 H Al l
1277 H C3 H A12
1278 H C3 H A13
1279 H C3 H A14
1280 H C3 H A15
1281 H C3 H A16 1282 H C3 H A17
1283 H C3 H A18
1284 H C3 H C60C
1285 H C3 H C70C
1286 H C3 H C80C
1287 H C3 H C90C
1288 H C3 H C 100C
1289 H C3 H CH OC
1290 H C3 H C120C
1291 H C6 H H
1292 H C6 A7 H
1293 H C6 A8 H
1294 H C6 A9 H
1295 H C6 A10 H
1296 H C6 A12 H
1297 H C6 A14 H
1298 H C6 A15 H
1299 H C6 A16 H
1300 H C6 A17 H
1301 H C6 A18 H
1302 H C6 C60C H
1303 H C6 C70C H
1304 H C6 C80C H
1305 H H
1306 H C6 CIOOC H
1307 H C6 CH OC H
1308 H C6 C120C H 6 8
30Z3 Η 93 Η
0093 Η 90 Η
8IV Η 90 Η εεει IV Η 93 Η ζζζι
9IV Η 93 Η ιεει
9TV Η 93 Η οεετ
Η 93 Η 6Ζ£\ ετν Η 93 Η
Figure imgf000091_0001
πν Η 93 Η 9Ζ \
0IV Η 93 Η Ζ2\
6V Η 93 Η Z2l
8V Η 90 Η ΖΖ\
Figure imgf000091_0002
9V Η 93 Η ΐ^ετ
Figure imgf000091_0003
Η £13 93 Η 6ΐετ
Η ΖΪ3 93 Η 8ΐει
Figure imgf000091_0004
Η 013 93 Η 9ΐει
Η 63 93 Η 9ΐει
Η 83 93 Η ει
Η 10 93 Η ειει
Figure imgf000091_0005
Η 93 93 Η πετ
Η 01画 93 Η οτετ
Η OIV醒 9D Η 6οετ £0/66df/lDd 368^0/00 Ο 1336 H C6 H C80C 1337 H C6 H C90C 1338 H C6 H CI OOC 1339 H C6 H CH OC 1340 H C6 H C120C 1341 H C12 H H 1342 H C12 A7 H 1343 H C12 A8 H 1344 H C12 A9 H 1345 H C12 A10 H 1346 H C12 A12 H 1347 H C 12 A 14 H 1348 H C12 A15 H 1349 H C12 A16 H 1350 H C12 A17 H 1351 H C12 A 18 H 1352 H C12 C60C H 1353 H C12 C70C H 1354 H C12 C80C H 1355 H C12 C90C H 1356 H C12 C I OOC H 1357 H C12 CHOC H 1358 H C12 C120C H 1359 H C12 丽 A 10 H 1360 H C12 DMA 10 H 1361 H C12 C5 H 1362 H C12 C6 H 1363 H C 12 C7 H
1364 H C 12 C8 H
1365 H C12 C9 H
1366 H C12 CIO H
1367 H C12 Cl l H
1368 H C12 C12 H
1369 H C12 C13 H
1370 H C12 C14 H
1371 H C12 H A6
1372 H C12 H A7
1373 H C12 H A8
1374 H C12 H A9
1375 H C12 H A10
1376 H C12 H Al l
1377 H C 12 H A12
1378 H C 12 H A13
1379 H C12 H A14
1380 H C12 H A15
1381 H C12 H A16
1382 H C12 H A17
1383 H C12 H A18
1384 H C12 H C60C
1385 H C12 H C70C
1386 H C12 H C80C
1387 H C12 H C90C
1388 H C12 H CIOOC
1389 H C12 H CHOC
9 1390 H C12 H C120C
1391 Me C4 H H
1392 Me C5 H H
1393 Me C7 H H
1394 Me C8 H H
1395 Me C9 H H
1396 Me CIO H H
1397 Me Cl l H H
1398 Me C13 H H
1399 Me C14 H H
1400 Me C15 H H
1401 Me C16 H H
1402 H C4 H H
1403 H C5 H H
1404 H C7 H H
1405 H C8 H H
1406 H C9 H H
1407 H CIO H H
1408 H Cl l H H
1409 H C13 H H
1410 H C14 H H
1411 H C15 H H
1412 H C16 H H
ただし、 上記の表 1及び表 2において
CH2 はメチレン基を表し、 Meはメチル基を表し、
OHは水酸基を表し、
A7はへプタノィル基を表し、
A8はォクタノィル基を表し、
A9はノナノィル基を表し、
A10 はデカノィル基を表し、
A12 はラゥロイル基を表し、
A14 ミ リス トイル基を表し、
A15 はペンタデカノィル基を表し、
A16 はパルミ トイル基を表し、
A17 はへプタデカノィル基を表し、
A18 はステアロイル基を表し、
A20 はァラキドイル基を表し、
A22 はべへノィル基を表し、
A07 はヘプタノィルォキシ基を表し、
A08 はォクタノィルォキシ基を表し、
A09 はノナノィルォキシ基を表し、
A010はデカノィルォキシ基を表し、
A012はラウロイルォキシ基を表し、
A014はミ リストイルォキシ基を表し、
A015はペンタデカノィルォキシ基を表し、
A016はパルミ トイルォキシ基を表し、
A017はヘプタデカノィルォキシ基を表し、
A018はステアロイルォキシ基を表し、
A020はァラキドイルォキシ基を表し、
A022はべへノィルォキシ基を表し、
OLE はォレイル基を表し、 LEはリ ノレイル基を表し、
LEN はリノレニル基を表し、
CES はシス - 1 1 -エイコセノィル基を表し、
CDS はシス- 13-ドコセノィル基を表し、
DPP は 3， 3-ジフエニルプロピオ二ル基を表し、
TMPPは 3- (3，4, 5- トリメ トキシフエニル） プロピオ二ル基を表し、
NPP は 2- (4- ニトロフエニル） プロピオ二ル基を表し、
MPP は 3-（4- メチルフエニル） プロピオ二ル基を表し、
CPは 3-ク口口プロピオ二ル基を表し、
NDは 12- ニトロ ドデカノィル基を表し、
TCN はトランス- シンナモイル基を表し、
MPは 3 -メ トキシプロピオ二ル基を表し、
CPA は 4-クロ口フエ二ルァセチル基を表し、
BZはベンゾィル基を表し、
NBZ は 4-ニトロベンゾィル基を表し、
CBは 3-クロロベンゾィル基を表し、
MBは 2-メ トキシベンゾィル基を表し、
EBは 4-ェチルベンゾィル基を表し、
0LE0はォレイルォキシ基を表し、
LEO はリノレイルォキシ基を表し、
し EN0はリノレニルォキシ基を表し、
CES0はシス- 1 1-エイコセノイソレオキシ基を表し、
CDS0はシス- 13-ドコセノィルォキシ基を表し、
DPP0は 3, 3-ジフエ二ルプロピオ二ルォキシ基を表し、
TMPP0 は 3- (3, 4, 5- トリメ トキシフヱニル） プロピオ二ルォキシ基を表し、 NPP( 2- (4- ニトロフエニル） ブロピオ二ルォキシ基を表し、
MPP0は 3 -（4- メチルフエニル） プロピオ二ルォキシ基を表し、 CPO は 3-クロ口プロピオ二ルォキシ基を表し、 ND0 は 12- ニトロ ドデカノィルォキシ基を表し、 TCN0はトランス- シンナモイルォキシ基を表し、 MP0 は 3-メ トキシプロピオ二ルォキシ基を表し、 CPA0は 4-ク口口フエ二ルァセチルォキシ基を表し、 BZ0 はベンゾィルォキシ基を表し、
NBZ0は 4 -二ト口べンゾィルォキシ基を表し、 CB0 は 3-クロ口ベンゾィルォキシ基を表し、 MB0 は 2-メ トキシベンゾィルォキシ基を表し、 EB0 は 4-ェチルベンゾィルォキシ基を表し、 M0は 2-メチルォクタノィル基を表し、
MDは 2-メチルデ力ノィル基を表し、
MDD は 2-メチルドデカノィル基を表し、
MTD は 2 -メチルテトラデカノィル基を表し、 HD は 2 -メチルへキサドデカノィルを表し、 DM0 は 2, 2-ジメチルォクタノィル基を表し、 DMD は 2, 2 -ジメチルデカノィル基を表し、
DMDDは 2, 2-ジメチルドデカノィル基を表し、 DMTDは 2， 2-ジメチルテトラデカノィル基を表し、 DMHDは 2, 2 -ジメチルへキサデ力ノィル基を表す。 また、 C2はェチル基、
C3はプロピル基、
C4はブチル基、
C5はペンチル基、
C6はへキシル基、
C7はへプチル基、
C8はォクチル基、 C9はノニル基、
C10はデシル基、
C11はゥンデシル基、
C12はドデシル基、
C13はトリデシル基、
C14はテトラデシル基、
C15はペンタデシル基、
C16はへキサデシル基、
C60Cはへキシルォキシカルボニル基、
C70Cはヘプチルォキシカルボニル基、
C80Cはォクチルォキシカルボニル基、
C90Cはノニルォキシカルボニル基、
C100Cはデシルォキシカルボニル基、
C110Cはゥンデシルォキシカルボニル基、
C120Cはドデシルォキシカルボニル基、
MMA10は 2—メチルデ力ノィル基、
MMA12は 2—メチルドデカノィル基、
MMA14は 2—メチルテトラデカノィル基、
DMA10は 2， 2—ジメチルデ力ノィル基、
DMA12は 2, 2—ジメチルドデカノィル基、
DMA14は 2, 2—ジメチルテトラデカノィル基を表わす。 なお、 表 1の一般式（lb)で表わされる化合物において、 R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R:i a が水素原子、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン 基の化合物 （化合物番号 1 ) は A— 500 3 5 9 A、 R1 がメチル基、 R が水 素原子、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化 合物 （化合物番号 2 ) は A— 50035 9 C、 R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水素原子、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物 (化合物番号 3) は A— 5003 5 9 D、 R1 が水素原子、 R2 が水素原子、 R 3 aが水素原子、 R4 aが水酸基、 R5 aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物 （化 合物番号 4 5) は A_ 5003 5 9 G、 R 1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3a が水素原子、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがィォゥ原子の化合物 （化合物 番号 3 9 6 ) は A— 5003 5 9M— 2とそれぞれ定義される。
上記表 1及び表 2に例示された化合物において、 好適な化合物は化合物番号 1 乃至 2 54、 28 0乃至 2 8 3、 3 09乃至 3 1 2、 3 3 8乃至 34 1、 36 7 乃至 3 70、 3 9 6乃至 48 2、 5 08乃至 5 1 3、 5 3 7乃至 5 8 8、 5 9 2 乃至 7 04、 708乃至 8 20、 8 9 1乃至 9 1 0、 9 1 4乃至 9 90、 1 09 1乃至 1 1 6 0、 1 1 64乃至 1 2 1 0、 1 2 1 4乃至 1 240、 1 34 1乃至 1 3 90、 1 3 94乃至 1 40 1、 1 40 5乃至 1 4 1 2の化合物であり、 さらに好適な化合物は、 化合物番号 1乃至 3、 7乃至 1 1、 45、 49乃至 5 3、 90乃至 94、 1 3 1乃至 1 3 5、 1 7 2乃至 1 76、 2 1 3乃至 2 1 7、 3 96、 400乃至 404、 5 3 7乃至 543、 5 50乃至 5 5 6、 56 3乃至 56 9、 5 76乃至 5 82、 5 92乃至 6 00、 708乃至 7 1 6、 8 9 1乃至 908、 9 2 1乃至 940、 1 0 9 1乃至 1 1 08、 1 1 2 1乃至 1 1 5 8、 1 1 7 1乃至 1 1 90、 1 34 1乃至 1 3 5 8、 1 3 7 1乃至 1 3 9 0の化合物で ある。
最適な化合物は、 1乃至 3、 7乃至 1 1、 45、 49乃至 5 3、 90乃至 94、 1 3 1乃至 1 35、 5 3 7乃至 54 3、 5 50乃至 5 5 6、 5 6 3乃至 5 6 9、 5 7 6乃至 5 8 2、 5 94、 7 1 0、 8 9 1、 8 9 5、 9 2 5、 1 0 9 1、 1 1 4 1、 1 1 4 5、 1 1 7 5、 1 34 1の化合物である。
即ち、 表 1の化合物（lb)において、
(化合物番号 1 ) R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4a が水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 2) R1 がメチル基、 R2 が水素原子、 R3aが水素原子、 R4a が水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 3) R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4a が水素原子、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 7) R 1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがデカノィル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 8) R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがラウロイル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 9) R 1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがミ リストイル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 1 0) R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがペンタデカノ ィル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 1 1 ) R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがパルミ トイル 基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 45) R1 が水素原子、 R2 が水素原子、 R3aが水素原子、 R 4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 49) R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがデカノィル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 50) R 1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがラウロイル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、 '
(化合物番号 5 1 ) R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがミ リストイル 基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 5 2) R 1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがペンタデカノ ィル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 5 3) R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがパルミ トイル 基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 90) R 1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R 4aが水酸基、 R5aがデカノィル基、 Xがメチレン基の化合物、 (化合物番号 9 1 ) R 1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R aが水酸基、 R5aがラウロイル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 9 2) R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R aが水酸基、 R5aがミ リス トイル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 9 3) R 1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R aが水酸基、 R5aがペンタデカノィル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 94) R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R aが水酸基、 R5aがパルミ トイル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 1 3 1 ) R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aがデカノィル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 1 3 2) R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aがラウロイル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 1 3 3) R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aがミ リストイル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 1 34) R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aがペンタデカノィル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 1 3 5) R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aがパルミ トイル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 5 3 7) R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがへキシルォ キシカルボニル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 5 3 8) R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがへプチルォ キシカルボニル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 5 3 9) R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがォクチルォ キシカルボニル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 540) R 1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがノニルォキ シカルボニル基、 R^aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 54 1 ) R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがデシルォキ シカルボニル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 54 2) R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがゥンデシル ォキシカルボニル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 54 3) R 1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがドデシルォ キシカルボニル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 5 50) R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aがへキシルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 5 5 1 ) R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aがへプチルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 5 5 2) R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aがォクチルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 5 5 3) R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aがノニルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 5 54) R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aがデシルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 5 5 5) R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aがゥンデシルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物,
(化合物番号 5 5 6) R 1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aがドデシルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 5 6 3) R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがへキシルォ キシカルボニル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 5 64) R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがへプチルォ キシカルボニル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 56 5) R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがォクチルォ キシカルボニル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 5 6 6) R 1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがノニルォキ シカルボニル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、 (化合物番号 5 6 7) R 1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがデシルォキ シカルボニル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 5 6 8) R 1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがゥンデシル ォキシカルボニル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 56 9) R 1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがドデシルォ キシカルボニル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 5 7 6) R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aがへキシルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、 . (化合物番号 5 7 7) R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aがへプチルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 5 7 8) R 1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aがォクチルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 5 7 9) R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aがノニルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 58 0) R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aがデシルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 58 1) R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aがゥンデシルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 58 2) R 1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aがドデシルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 5 94) R 1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがデシル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
(化合物番号 7 1 0) R 1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがデシル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物である。
また、 表 2の化合物 （Ik)において、
(化合物番号 8 9 1) R1 がメチル基、 R1 1 がメチル基、 R 3が水素原子、 R5が水素原子の化合物、
1 0 (化合物番号 8 9 5) R1 がメチル基、 R1 1 がメチル基、 R 3がデカノィル 基、 R5が水素原子の化合物、
(化合物番号 9 2 5) R1 がメチル基、 R1 1 がメチル基、 R 3が水素原子、 R5がデカノィル基の化合物、
(化合物番号 1 0 9 1 ) R1 がメチル基、 R1 1 がドデシル基、 R3が水素原 子、 R5が水素原子の化合物、
(化合物番号 1 1 4 1 ) R1 が水素原子、 R1 1 がメチル基、 R3が水素原子、 R5が水素原子の化合物、
(化合物番号 1 1 45) R1 が水素原子、 R1 1 がメチル基、 R3がデカノィ ル基、 R 5が水素原子の化合物、
(化合物番号 1 1 75) R1 が水素原子、 R1 1 がメチル基、 R3が水素原子、 R5がデカノィル基の化合物、
(化合物番号 1 34 1 ) R1 が水素原子、 R1 1 がドデシル基、 R3が水素原 子、 R5が水素原子の化合物、
である。
0 2 本発明の一般式（I)または（la)で示される化合物は、 以下に記載する方法によ つて製造することができる。 本発明の式 （ I ) で表わされる化合物 A— 5003 5 9 A (化合物番号 1 ) 、 A— 5003 5 9 C (化合物番号 2) 、 A - 5003 5 9 D (化合物番号 3) 、 A— 5003 5 9 G (化合物番号 45) 及び A— 5 0035 9 M— 2 (化合物番 号 3 96) は、 ス トレブトマイセス属に属する該化合物の生産菌を適当な培地で 培養し、 該培養物から採取することによって得られる。 好適な A— 5003 59 A、 A— 5003 5 9 C、 A— 5003 5 9 D、 A— 5003 5 9 G及び A— 5 003 5 9 M- 2生産菌であるストレプトマイセス · グリセウス （Str印 tomyces griseus) SANK 60 1 9 6株 （以下 「SANK 60 1 96株」 とレ、う） は、 茨城県筑波山の土壌から常法に従って採集、 分離されたものである。
SANK 60 1 96株の菌学的性状は次の通りである。
1) 形態学的特徴
S ANK 6 0 1 9 6株はィンターナショナル · ス トレプトマイセス ·プロジェ ク 卜 （International Streptomyces Project；以下 「ISP 」 とレヽう） 規疋 [ シ一 リング及びゴッ トリーブ、 インターナショナルジャーナルォブシステマチックバ クテリォロジ一 ： Shirling, E. B. and Gottlieb, D. (1966) Int. J. Syst. Ba cteriol. 16, 313- 340参照] の培地上で 28°C、 1 4日間の培養により次のよう な形態学的特徴を示した。 光学顕微鏡による観察では SANK 60 1 96の基生 菌糸は良好に伸長、 分岐し黄味灰、 黄味茶ないし薄オリーブ色を示すがノカルデ ィァ （Nocardia) 属菌株様の断裂やジグザグ伸長は観察されない。 気菌糸は単純 分岐する。 胞子連鎖の形態は直ないし曲状を示し、 およそ 1 0ないし 50個また はそれ以上の胞子の連鎖を形成する。 走査型電子顕微鏡による観察では胞子は楕 円形で、 その表面構造は平滑状 （Smooth) を示す。 胞子の大きさは 0.6〜0.8 x 0.7〜1.2 瞧である。 胞子は気菌糸上にのみ形成される。 また、 胞子のう、 気菌 糸の車軸分岐、 気菌糸の断裂、 菌核などの特殊器官は認められない。
2 ) 各種培養基上での培養性質
S A N K 6 0 1 9 6株の 2 8 °C、 1 4 日間培養後の寒天培地上での培養性状は 表 3に示すとおりである。 表中、 ISP 番号の記されている培地の組成はそれぞれ ISPの規定の通りである。 また項目 G は生育、 AMは気菌糸、 R は裏面、 SPは可溶 性色素をそれぞれ表す。 色調の記述は 「色の標準 （日本色彩研究所版） 」 による ものであり、 カツコ内の色調の表示は、 マンセル方式に準拠したカラーナンバー である。 水寒天培地中に産生される薄黄色の可溶性色素は 0. 05 N 塩酸により無 色に変化し、 0. 05 N水酸化ナトリウムによりなんらの変化も示さなかった。
【表 3】 培地の種類；
項目 ： 性状 ィース トエキス ·麦芽エキス寒天（isp 2) ；
G ：非常に良好、 平坦、 黄味茶（10YR 5/6)
A M：豊富に形成、 ビロード状、 薄茶（2. 5Y 8/2)
R ：黄味茶（10YR 5/8)
S P ：黄味茶（10YR 6/8)
ォ一トミール寒天（ISP 3) ；
G ：非常に良好、 平坦、 黄味茶（2. 5Y 6/6)
A M：豊富に形成、 ピロ一ド状、 薄黄味橙（5Y 9/2)
R ：鈍黄（2. 5Y 8/8)
S P ：産生せず
澱粉 ·無機塩寒天（ISP 4) ； G ： 良好、 平坦、 黄味茶（2.5Y 6/4)
AM ：豊富に形成、 ビロード状、 黄味灰（7.5Y 9/2) R ： 黄味茶（2.5Y 6/4)
グリセリン . ァスパラギン寒天（ISP 5) ；
G ：非常に良好、 平坦、 薄黄味茶（2.5Y 7/6)
AM ：豊富に形成、 ビロード状、 黄味灰（5Y 8/2)
R ：薄黄味茶（2.5Y 8/6)
S P ：産生せず
ぺプトン ' イース トエキス '鉄寒天（ISP 6) ；
G ：非常に良好、 平坦、 薄オリ一ブ（5Y 8/3)
AM：僅かに形成、 ピロ一ド状、 黄味灰（5Y 9/1)
R ：薄黄（5Y 8/6)
S P ：産生せず
チロシン寒天（ISP 7) ；
G ： 良好、 平坦、 灰味黄茶（2.5Y 5/4)
AM ：豊富に形成、 ビロード状、 明るいォリーブ灰（7.5Y 8/2)
R ：黄味茶（10YR 5/4)
S P ：灰味黄茶（2.5Y 4/3)
シュクロース ·硝酸塩寒天；
G ：余り良くない、 平坦、 薄黄（5Y 8/6)
AM ：豊富に形成、 ビロード状、 明るいォリーブ灰 （7.5Y 8/2)
R ：鈍黄（5Y 8/8)
S P ：薄黄（5Y 9/6)
グノレコース . ァスパラギン寒天 ；
G ： 良好、 平坦、 薄黄（5Y 9/3)
AM :余り良くない、 ピロ一ド状、 黄味灰（5Y 9/1) R ： 黄味灰（7.5Y 9/3) S P ：産生せず
栄養寒天（D i f c o社製） ；
G ： 良好、 平坦、 薄黄味茶（2.5Y 8/3)
AM ： 良好、 ピロ一ド状、 黄味灰（5Y 9/1)
R ： 黄味灰（5Y 9/4)
S P ：産生せず
ポテ トエキス ·人参エキス寒天 ；
G 余り良くない、 平坦、 黄味灰（7.5Y 9/2)
AM 余り良くない、 ビロード状、 黄味灰（5Y 9/2)
R 黄味灰（7.5Y 9/3)
S P 黄味灰（7.5Y 9/3)
水寒天
G ： 良くない、 平坦、 黄味灰（5Y 9/1)
AM : 良くない、 ビロード状、 黄味灰（5ZY 9/1)
R ：黄味灰（7.5Y 9/4)
S P ：薄黄（5Y 9/6)
3) 生理学的性質
28°Cで培養後、 2ないし 2 1 日間に観察した本菌株の生理学的性質は、 表 4 に示した通りである。 表中、 培地 1は、 イーストエキス '麦芽エキス寒天 （ISP 2) を表す。 一
【表 4】 澱粉の加水分解 陽 性
ゼラチンの液化 陽 性
硝酸塩の還元性 陽 性 ミルクの凝固 陰 性
ミノレクのぺプトン化 陽 性
メラニン様色素生産性 陽 性
基質分解性： カゼイン 陽 性
チロシン 陽 性
陰 性
生育温度範囲 （培地 1 ) 6〜 3 5。C
生育適正温度 （培地 1) 1 8〜 30。C
食塩存在下での生育 （培地 1) 1 0% また、 プリ ドハム · ゴトリーブ寒天培地（ISP 9) を使用して、 28°C、 1 4日 間培養後に観察した SANK 60 1 9 6株の炭素源の資化性は表 5に示した通り である。 表中、 「十」 は資化する、 「一」 は資化しないことを示す。
【表 5】
D一グノレコース +
Lーァラビノース
D—キシロース +
イノシトール
D—マンニ ト一ル +
D一フルク トース +
L—ラムノース
シュクロース
ラフイノ一ス
対照
0 7 4) 化学的分類学的性質
本菌株の細胞壁を長谷川らの方法 [ハセガワら、 ジャーナルォブゼネラルアン ドアプライ ドミクロバイオロジー ： Hasegawa, T. , et al. , (1983) The Journal of General and Applied Microbiology 29, 319- 322参照] に従い検討した結果、 L Lージアミノピメ リン酸が検出された。 また、 本菌株の全細胞中の主要糖成分 をェム ' ピー ' レシエバリエの方'法 [レツへバリアー、 ジャーナノレオブラボラ ト ジ一アンドク y二力ノレメディスン ：し echevalier, . P., (1968) Journal of し a boratory and Clinical Medicine 71, 934- 944参照] に従い検討した結果、 特徴 的な成分は検出されなかった。 以上の菌学的性質から、 本菌株は放線菌の中でもストレプトマイセス （Strept omyces) 属に属することが明らかにされた。 シャーリングとゴトリーブによる I S P菌株記載 [Shirling, E. B. and Gottlieb, D. , International Journal of Systematic Bacteriologyl8, 68 - 189 and 279-392 (1968)； 19, 391-512 (196 9)； 22, 265-394 (1972) 参照] 、 ワックスマン著、 ジ ' ァクチノ ミセ一テス第 2卷 （Waksman, S. A. (1961) The Actinomycetes 2 参照） 、 ブキャナンとギボ ンズ編ノくージーズマ二ユアノレ (R. E. Buchanan and N. E. Gibbons; Bergey' s M anual of Determinative Bacteriology 参照） 第 8版 （1 9 74年） 、 ウイ リア ムズ等編バ一ジーズ . マニュアル · ォブ · システマチック ' バクテリォロジ一 [Williams, S. T. et al. (1989) Bergey' s Manual of Systematic Bacteriolog y 4参照] 、 およびス トレプトマイセス （Streptomyces) 属放線菌に関する最近 の文献に記載されている菌種と比較したところ、 ス トレプトマイセス · グリセゥ ス （Streptomyces griseus) に極めて近縁であることが判明した。 しかしながら、 ス トレプトマイセス · グリセウス （Streptomyces griseus) とは、 グリセリン ' ァスパラギン寒天において黄味灰色の、 ぺプトン .イース トエキス '鉄寒天にお いて薄黄味茶色の可溶性色素を産生するが、 ポテトエキス ·人参エキス寒天およ び水寒天においては可溶性色素を産生しないこと、 生育上限温度が 40°Cである こと、 および食塩 7%存在下で生育することにおいて差異が認められた。
このような菌学的特徴を有する本菌株は、 明らかにストレプトマイセス · グリ セウス （Streptomyces griseus) とは異なる新菌株であると考えられるが、 これ らの差異のみをもって種を区別することはできない。 そこで、 本発明者等は本菌 株をス トレプトマイセス . グリセウス （Streptomyces griseus) S ANK 60 1 9 6と同定した。
該菌株は平成 8年 （ 1 9 9 6年） 2月 2 2日付で通商産業省工業技術院生命ェ 学工業技術研究所 （日本国茨城県つくば巿東 1丁目 1番 3号 郵便番号 305) に国際寄託され、 F ERM B P— 5420が付与された。 以上、 SANK 6 0 1 96株について説明したが、 放線菌の諸性質は一定した ものではなく、 自然的、 人工的に容易に変化することは周知の通りである。 本発 明で使用しうる菌株は、 そのようなすべての変異株を包含する。 すなわち、 本発 明は、 ス トレプトマイセス属に属し、 A— 5003 5 9A、 A— 5003 59 C、 A- 500 3 5 9 D , A— 5003 59 G及び A— 500 35 9M- 2を生産す る全ての菌株を包含するものである。 本発明の A— 5003 5 9A、 A— 500359 C、 A— 5 003 5 9 D、 A 一 500 3 5 9 G及び A— 5 003 59M— 2生産菌を培養するに際し使用され る培地としては炭素源、 窒素源、 無機イオンおよび有機栄養源等より選択された ものを適宜含有する培地であれば合成または天然培地の何れでも使用可能である c 該栄養源としては、 従来真菌類や放線菌類の菌株の培養に利用されている公知 の、 微生物が資化できる炭素源、 窒素源および無機塩が使用できる。
具体的には、 炭素源と してはグルコース、 フルク トース、 マルトース、 シュク ロース、 マンニトール、 グリセロール、 デキス ト リ ン、 オート麦、 ライ麦、 トウ モロコシ澱粉、 ジャガイモ、 トウモロコシ粉、 大豆粉、 綿実油、 水飴、 糖蜜、 大 豆油、 クェン酸、 酒石酸などを単一に、 あるいは併用して使用できる。 一般には、
0 9 培地量の 1〜10重量％ で変量するが、 この範囲に限定されない。
また、 窒素源としては、 一般に蛋白質またはその水解物を含有する物質を用い ることができる。 好適な窒素源としては、 例えば大豆粉、 フスマ、 落花生粉、 綿 実粉、 カゼイン加水分解物、 ファーマミン、 魚粉、 コーンスチ一プリカ一、 ぺプ トン、 肉エキス、 生イース ト、 乾燥ィ一ス ト、 イース トエキス、 マノレトエキス、 ジャガイモ、 硫酸アンモニゥム、 硝酸アンモニゥム、 硝酸ナトリウム等を使用し 得る。 該窒素源は、 単一または併用して培地量の 0.2 〜6 重量％ の範囲で用いら れることが好ましレ、。
さらに栄養無機塩としては、 ナトリウム、 アンモニゥム、 カルシウム、 フォス フェート、 サルフェート、 クロライ ド、 カーボネート等のイオンを得ることので きる通常の塩類を使用し得る。 また、 カリ ウム、 カルシウム、 コノくノレト、 マンガ ン、 鉄、 マグネシウム等の微量の金属も使用され得る。
特に A— 5003 59 Aの生産にはコバルトおよびィ一ストエキスの添加が効 果的である。
さらに、 A_ 5003 59 A、 A— 5 00359 C、 A— 50035 9 D、 A - 5003 5 9 G及び A— 500 3 5 9M- 2生産菌を培養するに際し、 抗生物 質生合成阻害剤を添加し、 有用関連化合物を生産させることもできる。 A— 50 035 9M- 2の生産は、 ァスパラギン酸キナーゼ阻害剤である S- (2- アミノエ チル） -し -システィンまたはその塩を培地添加剤として用いることにより達成され る。 該添加剤は、 終濃度として 1乃至 1 0 OmMの範囲で用ることができる。 好ま しくは終濃度として 1 0 mM で良好な A— 5003 59M- 2物質の生産が可能 である。 一
なお、 液体培養に際しては、 消泡剤としてシリ コン油、 植物油、 界面活性剤等 を使用することができる。
SANK 6 0 1 9 6株を培養して A— 5 003 5 9A、 A— 5003 5 9 C、 A— 5003 5 9 D、 A— 5003 5 9 G及び A— 5003 5 9 M- 2を生産す るための培地の pHは、 好適には 5.0 〜8.0 である。
0 S A K 6 0 1 9 6株の生育温度は 12〜36。Cであるが、 A— 5 003 5 9A、 A- 5 003 5 9 C, A— 5 00 3 5 9 D、 A— 5 003 5 90及び ー 500 3 5 9 M - 2を生産させるためには該菌株を 18〜28°Cで培養することが好ましく、 より好適には、 19〜23°Cで培養するのが好ましい。
A— 5 00 3 5 9 A、 A— 500 3 5 9 C、 A— 5003 5 9 D、 A— 500 3 5 9 G及び A— 5 003 5 9M— 2は、 SANK 60 1 96株を好気的に培養 することにより得られるが、 そのような培養法としては、 通常用いられる好気的 培養法、 例えば固体培養法、 振と う培養法、 通気攪拌培養法等を用いることがで さる。
小規模の培養においては、 19〜23°Cで数日間振とう培養を行うのが好適である。 培養は、 バッフル （水流調節壁） のついた、 あるいは通常の三角フラスコ中で、 1 〜2 段階の種の発育工程により開始する。 種発育段階の培地には、 炭素源およ び窒素源を併用できる。 種フラスコは定温インキュベータ一中で 19〜23°C、 5 日 間振とうするか、 または充分に成長するまで振とうする。 成長した種は、 第二の 種培地、 または、 生産培地に接種するのに用いる。 中間の発育工程を用いる場合 には、 本質的に同様の方法で成長させ、 その一部を生産培地に接種する。 接種し たフラスコを一定の温度で数日間振とう培養し、 培養終了後フラスコ内の培養物 を遠心分離またはろ過する。
大量培養の場合には、 攪拌機、 通気装置が付いたジャーフアーメンターあるい はタンクで培養するのが好ましい。 そのためにはまず栄養培地を 125 °Cまで加熱 して滅菌し冷却しておき、 ついで、 該滅菌済培地に前述したような方法によって 予め成長させておいた種を接種する。 その後の培養は 19〜23°Cで通気攪拌して行 う。 この方法は、 多量の化合物を得るのに適している。
A— 500 3 5 9 M— 2の生産は、 該滅菌済培地に予めろ過滅菌しておいたァ スパラギン酸キナ一ゼ阻害剤である S-(2- 了ミノエチル） -L-システィンまたはそ の塩の水溶液を培養開始時点あるいは培養中に培地に添加することにより達成さ れる c
培養の経過に伴って生産される A— 5 0 03 5 9 A、 A— 5 003 5 9 C、 A — 500 3 5 9 D、 A— 500 3 5 9 G及び A— 5003 5 9M— 2の量は、 培 養液の一部を採取して高速液体クロマトグラフィーを実施することにより測定す ることができる。 A— 5003 5 9 A、 A— 500 3 5 9 C、 A— 500 3 59 D、 A— 5 003 5 9 G及び A— 5 003 5 9 M- 2の生産量は、 通常 3〜 9日 で最高値に達する。
培養終了後、 培養液中の菌体成分を珪藻土をろ過操作助剤とするろ過操作また は遠心分離によって分別し、 そのろ液または上清中に存在する A— 5003 5 9 A、 A— 5003 5 9 C、 A— 5003 5 9 D、 A— 500 3 5 9 G及び A— 5 003 5 9M— 2を、 高速液体クロマ トグラフィーを指標にして、 その物理化学 的性状を利用し精製する。 例えば、 このろ液中に存在する A— 5 003 5 9 A、 A— 5003 5 9 C、 A— 5 003 5 9 D、 A— 5003 5 9 G及ぴ A— 500 3 5 9M— 2は、 まず吸着剤として、 例えば活性炭 （和光社製） または吸着用樹 脂であるアンバーライ ト XAD- 2 、 XAD-4 (ローム ' アンド ' ハース社） 等や、 ダ ィャイオン HP- 10、 HP- 20、 CHP-20P 、 HP-50 、 セパビーズ SP205、 SP206、 SP207
(三菱化学 （株） 製） 等の単独使用、 またはそれらの組み合わせにより精製する ことができる。 A— 5003 59A、 A- 5003 59 Cs A— 5003 5 9 D、 A— 5 003 59 G及び A— 50035 9M— 2を含む溶液を上記のごとき吸着 剤の層を通過させて不純物を吸着させて取り除く力 または A— 5003 59 A、 A- 5003 59 C, A— 5003 59 D、 A— 5003 5 9 G及び A— 500 3 5 9M— 2を吸着させた後、 メタノール水、 アセ トン水、 ノルマルブタノール 水などを用いて溶出させる事により、 A— 5003 5 9 A、 A— 5003 5 9 C、 A— 5 003 5 9 D、 A— 5 003 5 9 G及び A— 500 3 5 9 M- 2を分離す ることができる。
さらに、 このようにして得られた A— 5 003 5 9 A、 A— 5003 5 9 C、 A- 5 003 5 9 DN A— 5003 59 G及び A— 5003 5 9 M— 2は、 更に
2 シリカゲル、 フロリジル、 コスモシル （ナカライテスタ社製） のような担体を用 いた吸着カラムクロマトグラフィー、 セフアデックス LH- 20 (フアルマシア社 製） などを用いた分配カラムクロマトグラフィー、 トヨパール HW40F (トーソー 社製） などを用いたゲルろ過クロマトグラフィーおよび順層、 逆層カラムを用い た高速液体クロマトグラフィ一等により精製することが出来る。
以上の分離、 精製の手段を単独または適宜組み合わせ、 場合によっては反復し て用いることにより、 本発明の化合物 A— 5003 5 9 A, A- 5003 5 9 C, A— 5 003 5 9 D、 A— 5003 59 G及び A— 5003 5 9M- 2を分離精 製することができる。
以上のごとく して得られる本発明の化合物 A— 5 003 5 9 A、 A— 5003 5 9 C、 A— 5 00 3 5 9 D、 A- 500 359 G及び A— 500359 M- 2 は、 文献未掲載の新規化合物であるが、 その抗菌活性は当業者周知の方法で測定 することができる。
1 3 本発明の一般式（la)を有する化合物のエステル誘導体、 エーテル誘導体及び力 ルバモイル基の N—アルキル誘導体は、 以下の A法乃至 F法の方法によって、 又 はそれらを適宜組み合わせることによって容易に製造される。
( A法）
A法は、 化合物（la)のエステル誘導体を製造する方法である。 本法により、 R 2 がメチル基である化合物（Ic)を製造することができる。
第 Al工程
Figure imgf000116_0001
(Π)
第 A2工程
Figure imgf000116_0002
(ΠΙ)
Figure imgf000116_0003
(Ic) 上記式中、 R 1 及び Xは、 前述したものと同意義を示し、 R 3bは、 水素原子又
1 4 は水酸基の保護基を示し、 R 3cは、 水素原子、 水酸基の保護基又はエステル残基 を示し、 R 4bは、 水素原子、 水酸基の保護基又はエステル残基を示し、 R 5bは、 水素原子又は水酸基の保護基を示し、 R 5cは、 水素原子、 水酸基の保護基又はェ ステル残基を示す。 但し、 R 3b及び R 5bは同時に水素原子を示さず、 R 3 R 4 b及び R 5cは同時に水素原子又は水酸基の保護基を示さない。
第 A 1工程は、 一般式（II I) を有する化合物を製造する工程である。 本工程は、 一般式（I I)を有する化合物の水酸基を保護することにより達成される。
水酸基を保護する反応は、 保護基の種類により異なるが、 有機合成化学でよく 知られている方法で行われる。
水酸基の保護基が、 「シリル基」 、 「アルコキシメチル基」 、 「置換ェチル 基」 、 「ァラルキル基」 、 「アルコキシカルボニル基」 、 「アルケニルォキシ力 ルボニルメ基」 、 「ァラルキルォキシカルボニル基」 、 「 1一 （脂肪族ァシルォ キシ） —低級アルキル基」 、 「 1 一 （脂肪族ァシルチオ） —低級アルキル基」 、
「 1 一 （シクロアルキルカルボニルォキシ） —低級アルキル基」 、 「 1— (芳香 族ァシルォキシ） 一低級アルキル基」 、 「 1一 （低級アルコキシカルボ二ルォキ シ） 一低級アルキル基」 、 「 1 一 （シクロアルキルォコシカルボニルォキシ） 一 低級アルキル基」 、 「フタリジル基」 、 「ォキソジォキシレニルメチル基」 、
「 2個の低級アルキル基で置換された力ルバモイル基」 、 「 1 一 （低級アルコキ シカルボニルォキシ） 一低級アルキル基」 、 「低級アルキル—ジチォェチル基」 又は 「 1 一 （ァシルォキシ） —アルキルォキシカルボニル基」 である場合は、 不 活性溶剤中、 塩基の存在下、 化合物（II)を所望の水酸基の保護基のハラィ ドと反 応させることにより行われる。
使用される水酸基の保護基のハラィ ドは、 例えば、 トリメチルシリルクロリ ド、 トリェチルシリノレクロリ ド、 t-ブチルジメチルシリルクロリ ド、 t-ブチルジメチ ノレシリノレブ口 ミ ド、 メチルジ- 1ーブチルシリノレクロ リ ド、 メチルジ- 1ーブチルシ リノレブロミ ド、 ジフエニノレメチノレシリノレクロ リ ド、 ジフエニノレメチルシリノレブ口 ミ ド、 メ トキシメチルクロリ ド、 2—メ トキシエトキシメチルクロリ ド、 2， 2，
5 2— ト リクロ口エ トキシメチルク口 リ ド、 1ーェトキシェチノレク口 リ ド、 ベンジ ルクロ リ ド、 ベンジルブロミ ド、 ct一ナフチノレメチノレクロ リ ド、 ジフ： ϋ二ルメチ ノレクロ リ ド、 ジフエニノレメチルブロ ミ ド、 ト リフエニノレメチノレクロ リ ド、 4—メ チノレべンジノレクロ リ ド、 4ーメ トキシベンジノレクロ リ ド、 4一二トロべンジノレク 口 リ ド、 4一クロ口べンジルクロ リ ド、 メ トキシカルボ二ノレクロ リ ド、 エ トキシ カルボユルク口 リ ド、 2， 2， 2— トリクロ口エ トキシカルボニルクロ リ ド、 ビ ニノレオキシカノレボニノレクロ リ ド、 ァリノレオキシカルボ二ノレクロ リ ド、 ベンジノレオ キシカルボ二ノレクロ リ ド、 ベンジルォキシカルボニルブロ ミ ド、 4ーメ トキシべ ンジルォキシカルボニルクロ リ ド、 4一二トロべンジルォキシカルボユルクロ リ ド、 ァセ トキシメチルクロ リ ド、 プロピオニルォキシメチルクロ リ ド、 ブチリル ォキシメチルクロ リ ド、 ビバロイルォキシメチルクロ リ ド、 ビバロイルォキシメ チルブ口ミ ド、 ノく レリルォキシメチルクロ リ ド、 1 ーァセ トキシェチノレクロ リ ド、 ブチリノレオキシェチルクロ リ ド、 1 —ピバロイノレオキシェチノレクロリ ド、 シクロ ペンチルカノレボニルォキシメチルクロ リ ド、 シクロへキシルカルボニノレオキシメ チルクロ リ ド、 1 ーシクロペンチルカルボニルォキシェチルクロ リ ド、 1—シク 口へキシノレカノレボニノレオキシェチノレクロ リ ド、 メ トキシカノレポニノレオキシメチノレ クロ リ ド、 メ トキシカルボニルォキシメチルブロ ミ ド、 エ トキシカルボ二ルォキ シメチルクロ リ ド、 プロポキシカルボニルォキシメチルクロリ ド、 イソプロポキ シカルボニルォキシメチルクロ リ ド、 ブトキシカルボニルォキシメチルクロ リ ド、 イソブトキシカルボニルォキシメチルクロ リ ド、 1 一 （メ トキシカルボ二ルォキ シ） ェチルクロ リ ド、 1— (メ トキシカルボニルォキシ） ェチルブロミ ド、 1 一 (エトキシカルボニルォキシ） ェチルクロ リ ド、 1 一 （イソプロポキシカルボ二 ルォキシ） ェチルクロ リ ド、 シクロペンチルォキシカルボニルォキシメチル、 シ クロへキシルォキシカルボニルォキシメチルクロ リ ド、 1— (シクロペンチルォ キシカルボニルォキシ） ェチルクロ リ ド、 1 一 （シクロへキシルォキシカルボ二 ルォキシ） ェチルクロ リ ド、 フタリジルクロ リ ド、 フタリジルブロミ ド、 （5— フエニル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルクロ リ ド
6 [ 5— ( 4—メチルフエニル） 一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィ ル] メチルクロリ ド、 （ 5—メチル一 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4一 ィル） メチルクロリ ド、 （ 5—メチルー 2 —ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4 —ィル） メチルブロミ ド、 （ 5—ェチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルクロリ ド、 ジメチルカルバモイルクロリ ド、 ジェチルカルバモ イルクロリ ド、 メチルジチォェチルクロリ ド、 ェチルジチォェチルクロリ ド、 ピ バロィルォキシメチルォキシカルボニルクロリ ドであり、 好適には、 トリェチル シリルク口リ ド、 t-ブチルジメチルシリノレクロリ ド、 t -ブチルジメチルシリルブ 口ミ ド、 ペンジノレク口リ ド、 ベンジルブ口ミ ド、 トリフエニノレメチノレク口リ ド、 4ーメ トキシベンジルクロリ ド、 2， 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボニルク ロ リ ド、 ァリルォキシカルボニルクロリ ド、 ベンジルォキシカルボ二ノレクロリ ド、 ベンジルォキシカルボニルブロミ ド、 ァセ トキシメチルクロリ ド又はビバロイル ォキシメチルクロリ ドである。
使用される塩基は、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ゥムのようなアル力リ金属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、 重炭酸力リウムのような アルカリ金属重炭酸塩； リチウムメ トキシド、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウ ムェトキシド、 カリウム t 一ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキド； トリ ェチルァミン、 トリブチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4—ジメ チルァミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 コリジン、 1， 5—ジァザビシクロ
[ 4 . 3 . 0 ] — 5—ノネン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7—ゥ ンデセンのような有機アミン類であり得、 好適には、 有機アミン類であり、 特に 好適には、 トリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ピリジン又はルチジンである。 また、 液体の有機アミン類を使用する場合には、 溶剤を兼ねて大過剰使用するこ ともできる。
使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 へキサン、 ベンゼン、 トルエンのような炭化水素類； ジクロルメタン、 クロロホ
1 7 ルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロルェタンのようなハロゲン化炭化水素類；ェ 一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； アセトン、 メチ ルェチルケトンのようなケトン類； ァセ トニトリルのような二トリル類； N， N ージメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチル一 2—ピ ロリ ドン、 へキサメチルホスホルアミ ドのようなアミ ド類； ジメチルスルホキシ ドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、 好適には、 炭化水素 類又はァミ ド類である。
反応温度は、 原料化合物（11)、 ハロゲン化物及び溶剤の種類により異なるが、 通常— 1 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 0 °〇乃至5 0 ° であり、 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 3 0分間乃至 5日 （好適には、 1 日乃至 3 日） であ る。
水酸基の保護基が 「テトラヒ ドロビラニル又はテトラヒ ドロチォピラニル基」 又は 「テトラヒ ドロフラニル又はテトラヒ ドロチオフラニル基」 である場合は、 不活性溶剤中、 酸の存在下、 化合物（I I)をジヒ ドロピラン、 3—プロモジヒ ドロ ピラン、 4—メ トキシジピラン、 ジヒ ドロチォピラン、 4ーメ トキシジヒ ドロチ ォピラン、 ジヒ ドロフラン、 ジヒ ドロチォフランのような環状エーテル化合物と 反応させることにより行われる。
使用される酸は、 例えば、 塩化水素、 硝酸、 塩酸、 硫酸のような無機酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸のような有機酸で あり得、 好適には、 塩化水素、 塩酸、 硫酸又はトリフルォロ酢酸であり、 特に好 適には、 塩化水素又は塩酸である。
使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 へキサン、 ベンゼン、 トルエンのような炭化水素類； ジクロルメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロルェタンのようなハロゲン化炭化水素類；ェ 一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； アセトン、 メチ ルェチルケトンのようなケトン類； ァセ トニトリルのような二トリル類； N， N —ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチル一 2—ピ 口リ ドン、 へキサメチルホスホルァミ ドのようなァミ ド類； ジメチルスルホキシ ドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、 好適には、 炭化水素 類又はエーテル類である。
反応温度は、 原料化合物（11)、 環状エーテル化合物及び溶剤の種類により異な るが、 通常一 1 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 0 °じ乃至5 0 ° であり、 反応時 間は、 反応温度等により異なるが、 3 0分間乃至 5 日 （好適には、 1 日乃至 3 日） である。
水酸基の保護基が 「力ルバモイル基」 又は 「 1個の低級アルキル基で置換され た力ルバモイル基」 である場合は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下又は不存在下、 化合物（Π)をィソシァネート又はメチルイソシァネ一ト、 ェチルイソシァネート のような低級アルキルィソシァネー トと反応させることにより行われる。
使用される塩基は、 好適には、 前述した有機アミン類であり、 特に好適には、 トリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ピリジン又はルチジンである。
使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 へキサン、 ベンゼン、 トルエンのような炭化水素類； ジクロルメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロルェタンのようなハロゲン化炭化水素類；ェ 一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； アセトン、 メチ ルェチルケトンのようなケトン類； ァセトニトリルのような二トリル類； N， N ージメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチル一2—ピ ロリ ドン、 へキサメチルホスホルァミ ドのようなァミ ド類； ジメチルスルホキシ ドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、 好適には、 炭化水素 類又はエーテル類である。
反応温度は、 原料化合物（11)、 環状エーテル化合物及び溶剤の種類により異な るが、 通常— 1 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 0 乃至5 0 °0 であり、 反応時 間は、 反応温度等により異なるが、 3 0分間乃至 5 日 （好適には、 1 日乃至 3 日） である。
反応終了後、 各反応の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取され
9 る。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 適宜濾去して、 溶剤を減圧留去すること によって又は溶剤を減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混 和性有機溶媒で抽出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去する ことにより得ることができ、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマ トグラフィ一等でさらに精製することができる。
第 A 2工程は、 一般式（Ic)を有する化合物を製造する工程である。 本工程は、 化合物（III) をエステル化し、 所望により、 水酸基の保護基を除去することによ り達成される。
エステル化反応は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 化合物（ΙΠ) を所望のエス テル残基を有する相当する酸ハライ ド又は酸無水物と反応させることにより行わ れる。
使用される酸ハライ ド又は酸無水物は、 例えば、 式 R6 C〇一 Y、 Re CO 2 C02 R 9、 R6 CO—〇一 COR6 又は R6 OC O— Yで表される化合物 (式中、 R6 は前述したものと同意義を示し、 Yはハロゲン、 好適には、 塩素又 は臭素を示し、 R9は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す （好適にはェチル又 はイソプロピル基である） 。 ） 、 ギ酸と酢酸の混合酸無水物、 無水コハク酸、 無 水グルタル酸、 無水アジピン酸のような環状酸無水物、 または、 リン酸エステル 剤として、
式 （R7 O) 2 PO- Y で表される化合物
(式中、 Yは前述したものと同意義を示し、 R7 は低級アルキル基を示す。 ） 、 であり、 好適には、
式 R6 C〇— Y、 Re C 02 C〇2 R 9、 R6 CO-O-COR6 又は R6 OCO— Yで表される化合物 （式中、 R6 、 Y、 R 9は上記と同義を示す。 ） で め 。
使用される塩基は、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥムのようなアルカリ金属水酸化物 ；炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ゥムのようなアル力リ金属炭酸塩；重炭酸ナトリゥム、 重炭酸力リゥムのような
2 0 アル力リ金属重炭酸塩； リチウムメ トキシド、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウ ムェトキシド、 カ リ ウム t —ブトキシドのようなアル力リ金属アルコキ ド ； トリ ェチルァミン、 ト リブチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリ ジン、 4ージメ チノレアミ ノ ピリジン、 ピコリ ン、 ノレチジン、 コリジン、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] — 5—ノネン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7—ゥ ンデセンのよ うな有機アミン類であり得、 好適には、 有機アミン類であり、 特に 好適には、 ト リェチルァミン、 トリブチルァミン、 ピリジン又はルチジンである。 また、 液体の有機アミン類を使用する場合には、 溶剤を兼ねて大過剰使用するこ ともできる。
また、 前述したエステル化反応のうち、 リン酸エステル化については
不溶性溶剤中、 酸又は塩基の存在下、 化合物 （II I) を所望のエステル残基を有 するフォスフアイ 卜と反応した後、 酸化剤を用いてリン酸エステルへと酸化する ことによっても行える。
使用されるフォスフアイ トは、 例えば、 式 （R 7 O ) 2 P— Zで表される化合 物 [式中、 R 7 は炭素数 6乃至 2 0の低級アルキル基を示し、 Zはハロゲンまた は式一 N ( R 8 ) 2 で表される化合物 （式中、 R 8 は炭素数 6乃至 2 0の低級ァ ルキル基を示す。 ） ] である。
上記式中の Zがハロゲンである場合は、 反応助剤として塩基が用いられるが、 使用される塩基は前述したものと同意義である。 また、 上記式中の Zがハロゲン でない場合は、 反応助剤として酸が用いられる。 使用される酸は、 酢酸程度の酸 性度を示す酸であれば使用できるが、 好適にはテトラゾールである。
使用される酸化剤としては、 例えば、 メタクロ口過安息香酸、 t -プチルヒ ドロ ペルォキシド、 過酢酸などが挙げられるが、 好適にはメタクロ口酢酸である。 使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 へキサン、 ベンゼン、 トルエンのような炭化水素類 ； ジクロルメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロルェタンのようなハロゲン化炭化水素類；ェ 一テル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類 ； アセ トン、 メチ
2 1 ルェチルケ トンのよ うなケ トン類 ； ァセ トニトリルのような二 ト リル類 ； N， N ージメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチル一 2—ピ ロリ ドン、 へキサメチルホスホルァミ ドのようなアミ ド類； ジメチルスルホキシ ドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、 好適には、 炭化水素 類又はアミ ド類である。
反応温度は、 原料化合物（III) 、 酸ハライ ド等及び溶剤の種類により異なるが、 通常一 1 0。C乃至 1 0 0°C (好適には、 0°じ乃至5 0° であり、 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 1 0分間乃至 2日 （好適には、 3 0分間乃至 1 0時 間） である。
又、 エステル化反応は、 不活性溶剤中、 縮合剤の存在下、 化合物（III) を所望 のエステル残基を有するカルボン酸と反応させることによっても行われる。
使用される縮合剤は、 例えば、 ジシクロへキシルカルボジイミ ドのようなカル ボジィミ ド、 カルボ二ルジィミダゾール、 1-(N, N- ジメチルァミノプロピル） - 3 - メチルカルボジィミ ド塩酸塩であり、 好適には、 ジシクロへキシルカルボジィミ ドである。
使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 へキサン、 ベンゼン、 トルエンのような炭化水素類 ； ジクロルメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロルェタンのようなハロゲン化炭化水素類；ェ 一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； アセトン、 メチ ルェチルケトンのようなケトン類； ァセトニトリルのような二トリル類； N， N ージメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 N—メチルー 2—ピ ロリ ドン、 へキサメチルホスホルァミ ドのようなアミ ド類； ジメチルスルホキシ ドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、 好適には、 炭化水素 類、 ハロゲン化炭化水素類又はアミ ド類である。
反応温度は、 原料化合物（III) 、 カルボン酸及び溶剤の種類により異なるが、 通常一 1 0°C乃至 1 0 0°C (好適には、 0°〇乃至5 0° であり、 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 1 0分間乃至 2日 （好適には、 3 0分間乃至 1 0時 間） である。
反応終了後、 各反応の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取され る。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 適宜濾去して、 溶剤を減圧留去すること によって又は溶剤を減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混 和性有機溶媒で抽出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去する ことにより得ることができ、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマ トグラフィ一等でさらに精製することができる。
所望の反応である水酸基の保護基を除去する反応は、 保護基の種類により異な るが、 有機合成化学でよく知られている方法で行われる。
水酸基の保護基が 「ァラルキル基」 又は 「ァラルキルォキシカルボニル基」 で ある場合には、 除去反応は、 不活性溶媒中で、 相当する化合物を還元剤 （接触還 元を含む。 ） 又は酸化剤と接触させることにより行われる。
接触還元による除去において使用される不活性溶媒は、 本反応に関与しないも のであれば特に限定はないが、 例えば、 メタノール、 エタノールのようなアルコ —ル類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル 類、 トルエン、 ベンゼン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 へキサン、 シク 口へキサンのような脂肪族炭化水素類、 酢酸ェチル、 酢酸プロピルのようなエス テル類、 酢酸のような脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得、 好適には、 アルコール類である。
使用される触媒は、 通常、 接触還元反応に使用されるものであれば、 特に限定 はないが、 例えば、 パラジウム一炭素、 ラネ—ニッケル、 酸化白金、 白金黒、 口 ジゥム一酸化アルミニウム、 トリフエニルホスフィン一塩化ロジウム、 パラジゥ ム—硫酸バリウムであり得、 好適には、 パラジウム一炭素である。
水素の圧力は、 特に限定はないが、 通常 1乃至 1 0気圧 （好適には、 1乃至 3 気圧） である。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び触媒の種類等により異なるが、 反応温度は、 通常、 一 2 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 0 °〇乃至5 0 ° であり、
2 3 反応時間は、 通常、 3 0分乃至 1 0時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） である。 酸化剤による除去において、 使用される不活性溶媒は、 本反応に関与しないも のであれば特に限定はないが、 例えば、 アセトンのようなケトン類、 メチレンク 口リ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、 ァセトニト リルのような二トリル類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン のようなエーテル類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメ チルホスホロ トリアミ ドのようなァミ ド類及びジメチルスルホキシドのようなス ルホキシド類又はこれら有機溶剤の混合溶剤であり得、 好適には、 アミ ド類又は スルホキシド類である。
使用される酸化剤としては、 酸化に使用される化合物であれば特に限定はない が、 例えば、 過硫酸カリウム、 過硫酸ナトリウムのようなアルカリ金属過硫酸塩、 アンモニゥムセリゥムナイ トレイ ト（CAN) 、 2, 3-ジクロロ- 5, 6- ジシァノ- p - ベ ンゾキノン（DDQ) であり得、 好適には、 アンモニゥムセリウムナイ トレイ ト (CAN) 又は 2, 3-ジクロロ- 5, 6- ジシァノ- p- ベンゾキノン（DDQ) である。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び触媒の種類等により異なるが、 反応温度は、 通常、 一 1 0 °C乃至 1 5 0 °C (好適には、 0 °C乃至 5 0 °C) であり、 反応時間は、 通常、 1 0分乃至 2 4時間 （好適には、 3 0分乃至 1 0時間） であ る。
水酸基の保護基が t一ブチル基、 t 一ブトキシカルボニル基、 「アルコキシメ チル基」 、 「テトラヒ ドロビラニル又はテ トラヒ ドロチォピラニル基」 又は 「テ トラヒ ドロフラニル又はテトラヒ ドロチオフラニル基」 である場合には、 除去反 応は、 不活性溶剤中、 相当する化合物を酸と反応することにより行われる。
使用される不活性溶媒は、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ベンゼンのような炭化水素類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、 酢酸ェチルのようなエステル類、 ァ セトン、 メチルェチルケトンのようなケトン類、 メタノール、 エタノールのよう なアルコール類、 エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル
2 4 類又はこれらの有機溶剤と水との混合溶剤であり、 好適には、 エステル類、 ェ一 テル類、 ハロゲン化炭化水素類である。
使用される酸は、 例えば、 塩化水素、 硝酸、 塩酸、 硫酸のような無機酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸のような有機酸、 三弗化ホウ素のようなルイス酸であり、 好適には、 無機酸及び有機酸であり、 更 に好適には、 塩酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸である。
反応温度は、 通常— 1 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 — 5 °C乃至 5 0 °C) であ り、 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常 5分間乃至 4 8時間 （好適に は 3 0分間乃至 1 0時間） である。
水酸基の保護基が 「シリル基」 である場合には、 除去反応は、 不活性溶媒中、 相当する化合物を弗化テトラプチルアンモニゥムのような弗素ァニオンを生成す る化合物と反応させることにより行われる。
使用される不活性溶媒は、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ベンゼンのような炭化水素類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、 酢酸ェチルのようなエステル類、 ァ セトン、 メチルェチルケトンのようなケトン類、 エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類又はこれらの有機溶剤と水との混合溶剤であり、 好適には、 エーテル類である。
反応温度及び反応時間は、 特に限定はないが、 反応温度は、 通常、 一 1 0 °C乃 至 5 0 °C (好適には、 0 °C乃至 3 0 °C) であり、 反応時間は、 通常、 2時間乃至 2 4時間 （好適には、 1 0時間乃至 1 8時間） である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又不溶物が存在する場合には濾過により除去 した後、 酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗した後、 溶剤 を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例 えば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィ一等によって更に精製できる。
又、 所望により、 上記で得られた化合物の水酸基をエステル化又は保護化する こともできる c
更に、 1乃至 3モル当量のエステル化剤を使用して一般式（Π)を有する化合物 をエステル化すると 1乃至 3個の水酸基がエステル化された化合物の混合物が得 られるが、 これを、 例えは、 カラムクロマトグラフィー等で分離して、 所望によ り水酸基を保護しても、 化合物（Ic)が得られる。
2 6 (B法）
B法は、 化合物 （ l a) のエステル誘導体を製造する方法である。 本法により、 R2 がメチル基であり、 2 ' 位が一 O—エステル残基であり、 2" 位が水酸基又 は— O—エステル残基であり、 3" 位が水酸基又は— O—エステル残基である化 合物 （Id) を製造することができる。
第 Bl工程
Figure imgf000129_0001
(Ha)
第 B2工程
Figure imgf000129_0002
(Ilia)
Figure imgf000129_0003
(Id) 上記式中、 R 1 及び Xは、 前述したものと同意義を示し、 R3dは、 エステル残 基を示し、 R4bは、 水素原子又はエステル残基を示し、 R5dは、 水素原子又はェ ステル残基を示す。 第 B l工程は、 一般式（Il ia)を有する化合物を製造する工程である。 本工程は、 不活性溶媒中で、 酸触媒の存在下、 一般式（I la) を有する化合物をァセトニド剤 と反応させることにより行われる。
使用されるァセトニド剤は、 例えば、 アセトン、 メ トキシイソプロペン又は 2， 2—ジメ トキシプロパンであり、 好適には、 アセトン又は 2， 2—ジメ トキシプ π
使用される酸触媒は、 例えば、 塩化水素、 硝酸、 塩酸、 硫酸のような無機酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸のような有 機酸、 三弗化ホウ素のようなルイス酸又はアンバーリス ト 15のような酸性樹脂で あり、 好適には、 有機酸又は酸性樹脂であり、 更に好適には、 p トルエンスルホ ン酸又はアンバーリスト 15である。
反応温度は、 通常一 1 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 0 °0乃至5 0 ° であり、 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常 1時間乃至 7日 （好適には、 1 0時間乃至 3日） である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又不溶物が存在する場合には濾過により除去 した後、 酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗した後、 溶剤 を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例 えば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィ一等によって更に精製できる。
第 B 2工程は、 一般式（Id)を有する化合物を製造する工程である。 本工程は、 化合物（I l ia)をエステル化し、 イソプロピリデン基を除去し、 所望により、 水酸 基をエステル化することにより達成される。
エステル化反応は、 前記第 A 2工程の相当する反応と同様に行われ、 イソプロ ピリデン基を除去する反応は、 不活性溶剤として、 水、 メタノール、 エタノール のようなアルコール類又は含水アルコール類を使用するほか、 前記第 B 1工程と 同様に、 相当する化合物を酸と反応させることにより行われる。 ( c法）
C法 Cは法、 化合物（la)のエステル誘導体を製造する方法である。 本法により、 R 2 がメチル基であり、 2 ' 位が保護されてもよい水酸基又は— O—エステル残基 であり、 3 " 位が保護されてもよい水酸基又は一 O—エステル残基である化合物 ( Ie) を製造することができる。
第 CI工程
Figure imgf000131_0001
(lib)
Figure imgf000131_0002
(Ie) 上記式中、 R 1 及び Xは、 前述したものと同意義を示し、 R 3eは、 水素原子、 水酸基の保護基又はエステル残基を示し、 R 5eは、 水素原子、 水酸基の保護基又 はエステル残基を示す。 但し、 R 3 e及び R 5 eは同時に水素原子又は水酸基の保護 基を示さない。
第 C 1工程は、 化合物（Ie)を製造する工程である。 本工程は、 一般式（l ib) を 有する化合物をエステル化し、 所望により水酸基を保護することにより達成され る。
エステル化は前記第 A 2工程の相当する反応と同様に行われ、 エステル化剤を 約 1モル当量使用すると、 モノエステルの混合物が得られ、 この混合物は、 例え は、 カラムクロマトグラフィー等で容易に分離され、 エステル化剤を約 2モル当 量使用すると、 ジエステルが得られる。
又、 D水酸基を保護する反応は前記第 A 1工程と同様に行われる。
法
(D法）
D法は、 化合物（la)のエステル誘導体を製造する方法である。 本法により、 2 ' 位が保護されてもよい水酸基又はエステル残基であり、 3 ' 位が保護されて もよい水酸基又はエステル残基であり、 2" 位が保護されてもよい水酸基又は一 O—エステル残基であり、 3" 位が保護されてもよい水酸基又は一 O—エステル 残基である化合物 （If) を製造することができる。
第 D1工程
Figure imgf000132_0001
(He)
Figure imgf000132_0002
(if) 上記式中、 R1 及び Xは、 前述したものと同意義を示し、 R2aは、 水素原子、 水酸基の保護基又はエステル残基を示し、 R3fは、 水素原子、 水酸基の保護基又 はエステル残基を示し、 R4 Cは、 水素原子、 水酸基の保護基又はエステル残基を 示し、 R5fは、 水素原子、 水酸基の保護基又はエステル残基を示す。 但し、 R2a， R3f、 R4c及び R5fは同時に水素原子又は水酸基の保護基を示さない。
第 D 1工程は、 化合物（If)を製造する工程で、 一般式（lie) を有する化合物の ジオール部分をイソプロピリデン基で保護し、 エステル化し、 イソプロピリデン 基を除去し、 所望によりエステル化すること又は水酸基を保護することにより達 成される。
ジオール部分をィソプロピリデン基で保護する反応は、 前記第 B 1工程と同様 に行われ、 約 1モル当量使用すると、 2 ' 位及び 3 ' 位が保護された化合物と 2 " 位及び 3 " 位が保護された化合物の混合物が得られ、 この混合物は、 例えは、 カラムクロマトグラフィ一等で容易に分離される。
エステル化は前記第 A 2工程の相当する反応と同様に行われ、 エステル化剤を 約 1モル当量使用すると、 モノエステルの混合物が得られ、 この混合物は、 例え は、 カラムクロマトグラフィー等で容易に分離され、 エステル化剤を約 2モル当 量使用すると、 ジエステルが得られる。
ィソプロピリデン基を除去する反応は前記第 B 2工程における相当する反応と 同様に行われる。
又、 所望により上記で得られた化合物をエステル化する反応は前記第 A 2工程 の相当する反応と同様に行われ、 エステル化剤を約 1モル当量使用すると、 モノ エステルの混合物が得られ、 この混合物は、 例えは、 カラムクロマ トグラフィ一 等で容易に分離され、 エステル化剤を約 2当モル使用すると、 ジエステルが得ら れ、 上記で得られた化合物を水酸基を保護する反応は、 前記第 A 1工程と同様に 行われ、 保護化剤を約 1モル当量使用すると、 1個の水酸基が保護された化合物 の混合物が得られ、 この混合物は、 例えは、 カラムクロマトグラフィー等で容易 に分離され、 保護化剤を約 2モル当量使用すると、 2個の水酸基が保護された化 合物が得られる。
更に、 1乃至 4モル当量のエステル化剤を使用して、 一般式（l ie) を有する化 合物をエステル化して、 得られた混合物を、 例えは、 カラムクロマトグラフィー 等で分離して、 所望により水酸基を保護しても、 化合物（If)が得られる。 (E法）
E法は、 化合物 （ l a) のエーテル誘導体 （ I g) 及び （ I h) を製造する方 法である。
E法
第 E1工程
Figure imgf000134_0001
(Nla)
第 E2工程
Figure imgf000134_0002
(IV)
第 E3工程
Figure imgf000134_0003
第 E4工程
Figure imgf000134_0004
(ig)
Figure imgf000134_0005
式中、 R 1及び Xは前述と同意義であり、 R 1 °は前述のエーテル残基を示し、 Lはゥラシル残基の窒素原子の保護基を示す。
第 E1工程は、 一般式 （ I V) を有する化合物を製造する工程である。 本工程は、 不活性溶媒中で、 塩基の存在下、 一般式 （ I l i a ) を有する化合物を式 LY (式中、 L及び Yは前述と同じ） で表わされるアルキル化保護試薬と反応させる ことにより行なわれる。
使用されるアルキル化保護試薬 （LY) は、 例えば、 4ーメ トキシベンジルォ キシメチルクロリ ド、 ビバロイルォキシメチルクロリ ド又はァセトキシメチルク ロリ ドであり、 好適には、 4ーメ トキシベンジルォキシメチルクロリ ドである。 使用される塩基は、 例えば、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデセ- 7 -ェン (DBU) 、 1， 5-ジァザビシクロ [4.3.0]ノナ- 5-ェン （DBN) のような 3級ァミン類 又は水素化ナトリウム、 水素化力リウムのようなアル力リ金属水素化物であり、 好適には、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデセ -7-ェン （DBU) である。
使用される溶媒は、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキ サンのようなエーテル類又は N，N-ジメチルホルムアミ ド、 N, N-ジメチルァセトァ ミ ドのようなアミ ド類であり、 好適には Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ドである。
反応温度は、 通常一 30°C乃至 1 00°C (好適には、 一 1 0°C乃至 30°C) で あり、 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常 30分間乃至 1日 （好適には、 1時間乃至 5時間） である。
反応終了後、 本反応の目的物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例 えば、 必要であれば、 反応混合物を適宜中和し、 又不溶物が存在する場合にはろ 過により除去した後、 酢酸ェチルや塩化メチレンのような水と混和しない有機溶 媒を加え、 希塩酸水、 重曹水、 食塩水などで適宜洗浄し、 無水硫酸マグネシウム や無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、 溶媒を留去することにより得られる。 得ら れた目的化合物は、 必要であれば、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
第 E2工程は、 一般式 （V) を有する化合物を製造する工程である。 本工程は、
3 3 不活性溶媒中で、 塩基の存在下、 一般式 （ I V ) を有する化合物を所望のエーテ ル残基を有するアルキル化剤と反応させることにより行なわれる。
使用されるアルキル化剤は、 例えば、 ハロゲン化アルキル又はアルキルトリフ レー トであり、 好適には、 ヨウ化アルキルである。
使用される塩基は、 例えば、 1 , 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデセ -7-ェン (DBU) 、 1， 5 -ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ- 5-ェン （DBN) のような 3級ァミン類 又は水素化ナトリ ウム、 水素化力リウムのようなアル力リ金属水素化物であり、 好適には、 水素化ナトリゥムである。
使用される溶媒は、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキ サンのようなエーテル類又は N， N -ジメチルホルムアミ ド、 N, N-ジメチルァセ トァ ミ ドのようなアミ ド類であり、 好適には N， N -ジメチルホルムアミ ドである。
反応温度は、 通常一 3 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 一 1 0 °C乃至 3 0 °C) で あり、 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常 1時間乃至 2日 （好適には、 1時間乃至 1 0時間） である。
反応終了後、 本反応の目的物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例 えば、 必要であれば、 反応混合物を適宜中和し、 又不溶物が存在する場合にはろ 過により除去した後、 酢酸ェチルや塩化メチレンのような水と混和しない有機溶 媒を加え、 希塩酸水、 重曹水、 食塩水などで適宜洗浄し、 無水硫酸マグネシウム や無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、 溶媒を留去することにより得られる。 得ら れた目的化合物は、 必要であれば、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
第 E3工程は、 一般式 （ I g ) を有する化合物を製造する工程である。 本工程は、 不活性溶媒中で、 一般式 （V ) を有する化合物をゥラシル残基の保護基の脱保護 剤と反応させることにより行なわれる。
—般式 （V ) のゥラシル残基に含まれる保護基が 4ーメ トキシベンジルォキシ メチル基の場合、 使用される脱保護剤は、 例えば、 2， 3-ジクロロ- 5， 6 -ジシァノ- 1, 4-ベンゾキノン （DDQ) 又はアンモニゥムセリウム （IV) ナイ トレート （CAN) (好適には、 2， 3 -ジクロ口- 5， 6-ジシァノ- 1 , 4 -べンゾキノン （DDQ) ) であり、 使用される溶媒は、 例えば、 水 ； メタノール、 エタノールなどのアルコール類； 塩化メチレン、 ク口口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；及びこれらの混合溶 媒 （好適には、 塩化メチレンと水の混合溶媒） であり、 反応温度は、 通常 0 °C乃 至 1 5 0 °C (好適には、 1 0 °C乃至 1 0 0 °C) であり、 反応時間は、 反応温度等 により異なるが、 通常 1時間乃至 2日 （好適には、 1時間乃至 1 0時間） である。 一般式 （V ) のゥラシル残基に含まれる保護基がビバロイルォキシメチル基又 はァセトキシメチル基の場合、 使用される脱保護剤は、 例えば、 水酸化ナトリウ ム、 水酸化力リゥムなどのアル力リ金属水酸化物 ；炭酸ナト リ ウム、 炭酸力リゥ ムなどのアル力リ金属炭酸塩類 ； アンモニア水 ； メチルァミン、 ェチルァミンな どのアミン類 （好適には、 水酸化ナトリ ウム又は炭酸カリウム） であり、 使用さ れる溶媒は、 例えば、 水 ； メタノール、 エタノールなどのアルコール類； ジォキ サン、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル類；及びこれらの混合溶媒 （好適には、 アルコール類又はエーテル類と水の混合溶媒） であり、 反応温度は、 通常 0 °C乃 至 1 0 0 °C (好適には、 1 0 °C乃至 5 0 °C) であり、 反応時間は、 反応温度等に より異なるが、 通常 1 0分間乃至 1 日 （好適には、 1時間乃至 1 0時間） である。 反応終了後、 本反応の目的物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例 えば、 必要であれば、 反応混合物を適宜中和し、 又不溶物が存在する場合にはろ 過により除去した後、 酢酸ェチルや塩化メチレンのような水と混和しない有機溶 媒を加え、 希塩酸水、 重曹水、 食塩水などで適宜洗浄し、 無水硫酸マグネシウム や無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、 溶媒を留去することにより得られる。 得ら れた目的化合物は、 必要であれば、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
第 E4工程は、 一般式 （ I h ) を有する化合物を製造する工程である。 本工程は、 不活性溶媒中で、 一般式 （ I g ) を有する化合物を酸触媒と反応させることによ り行なわれる。
使用される酸触媒は、 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸のような無機酸；酢酸、 トリ フルォロ酢酸、 トリクロ口酢酸、 メタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸のよ うな有機酸； 三弗化ホウ素のようなルイス酸；又はアンバーリス ト 1 5のような 酸性樹脂であり、 好適には、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 p-トルエンスルホン酸又 はアンバーリス ト 1 5のような酸性樹脂である。
使用される溶媒は、 例えば、 水 ； メタノール、 エタノールのようなアルコール 類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル類と水の混合溶媒であり、 好適には、 メタノ一ルである。
反応温度は、 通常 0 °C乃至 1 5 0 °C (好適には、 1 0 °〇乃至8 0 °0 であり、 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常 1時間乃至 2 日 （好適には、 3時 間乃至 1日） である。
反応終了後、 本反応の目的物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例 えば、 必要であれば、 反応混合物を適宜中和し、 又不溶物が存在する場合にはろ 過により除去した後、 酢酸ェチルや塩化メチレンのような水と混和しない有機溶 媒を加え、 希塩酸水、 重曹水、 食塩水などで適宜洗浄し、 無水硫酸マグネシウム や無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、 溶媒を留去することにより得られる。 得ら れた目的化合物は、 必要であれば、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
得られた化合物 （ I h ) は、 前述の A乃至 D法及び後述の F法を用いて、 水酸 基の保護された化合物、 エステル誘導体、 又は力ルバモイル基の N—アルキル誘 導体に導く ことができる。
(F法）
F法は、 本発明の化合物 （ I a の力ルバモイノレ基の N—ァノレキル誘導体
( I i ) を製造する方法である。
F法
第 F1工程
Figure imgf000139_0001
(ID
第 F2工程
Figure imgf000139_0002
(VI)
第 F3工程
Figure imgf000139_0003
(VII)
Figure imgf000139_0004
(li)
式中、 R 1及び Xは前述と同意義であり、 R 1 1及び R 1 2は前述の力ルバモイ ル基の N—アルキル残基を示し、 B zはベンゾィル基を示す。
第 F1工程は、 一般式 （V I ) を有する化合物を製造する工程である。 本工程は、 不活性溶媒中で、 塩基の存在下、 一般式 （ I I ) を有する化合物をベンゾィル化 剤と反応させることにより行なわれる。
使用されるベンゾィル化剤は、 例えば、 塩化べンゾィル、 臭化べンゾィル、 又 は安息香酸無水物であり、 好適には、 安息香酸無水物である。
使用される塩基は、 例えば、 ト リェチルァミ ン、 1 , 8 -ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセ- 7-ェン （DBU) 、 1， 5-ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ- 5-ェン （DBN) 、 ピ リジン、 4ージメチルァミノピリジンのような有機ァミン類又は水素化ナトリウ ム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物であり、 好適には、 ピリジン 又は 4ージメチルァミノピリジンである。
使用される溶媒は、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキ サンのようなエーテル類； N, N-ジメチルホルムアミ ド、 N，N-ジメチルァセトアミ ドのようなァミ ド類 ；塩化メチレン、 ク口口ホルムなどのハロゲン化炭化水素 類；又はピリジンであり、 好適にはピリジンである。
反応温度は、 通常一 3 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 一 1 0 °C乃至 3 0 °C) で あり、 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常 30分間乃至 1日 （好適には、 1時間乃至 1 0時間） である。
反応終了後、 本反応の目的物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例 えば、 必要であれば、 反応混合物を適宜中和し、 又不溶物が存在する場合にはろ 過により除去した後、 酢酸ェチルや塩化メチレンのような水と混和しない有機溶 媒を加え、 希塩酸水、 重曹水、 食塩水などで適宜洗浄し、 無水硫酸マグネシウム や無水硫酸ナトリ ウムなどで乾燥後、 溶媒を留去することにより得られる。 得ら れた目的化合物は、 必要であれば、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
第 F2工程は、 一般式 （V I I ) を有する化合物を製造する工程である。 本工程 は、 不活性溶媒中で、 一般式 （V I ) を有する化合物を塩化メチレンと水の混合 溶媒中 0 °C乃至 30°Cで二ト口シルスルフリ ックァシッ ドと反応させ、 続いて塩化 メチレン中 0°C乃至 30°Cでジァゾメタンを作用させることにより行なわれる。 反応終了後、 本反応の目的物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例 えば、 必要であれば、 反応混合物を適宜中和し、 又不溶物が存在する場合にはろ 過により除去した後、 酢酸ェチルや塩化メチレンのような水と混和しない有機溶 媒を加え、 希塩酸水、 重曹水、 食塩水などで適宜洗浄し、 無水硫酸マグネシウム や無水硫酸ナトリ ウムなどで乾燥後、 溶媒を留去することにより得られる。 得ら れた目的化合物は、 必要であれば、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
第 F3工程は、 一般式 （ I i ) を有する化合物を製造する工程である。 本工程は、 不活性溶媒中で、 一般式 （V I I ) を有する化合物をァミン類と反応させること により行なわれる。
使用される溶媒は、 例えば、 水 ； メタノール、 エタノールなどのアルコール 類； 又は N, N-ジメチルホルムアミ ド、 N，N-ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類 であり、 好適にはアルコール類である。
反応温度は、 通常 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 1 0 °じ乃至6 0 °0 であり、 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常 30分間乃至 1日 （好適には、 1時間 乃至 1 0時間） である。
反応終了後、 本反応の目的物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例 えば、 必要であれば、 反応混合物を適宜中和し、 又不溶物が存在する場合にはろ 過により除去した後、 酢酸ェチルや塩化メチレンのような水と混和しない有機溶 媒を加え、 希塩酸水、 重曹水、 食塩水などで適宜洗浄し、 無水硫酸マグネシウム や無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、 溶媒を留去することにより得られる。 得ら れた目的化合物は、 必要であれば、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
得られた化合物 （ I i ) は、 前述の A乃至 E法を用いて、 水酸基の保護された 化合物、 エステル誘導体、 又はエーテル誘導体に導く ことができる。
3 9 また、 本発明は
： 1 )
下記式 （X I )
Figure imgf000142_0001
(X I) で示される A— 5003 5 9 E化合物又はその塩、 (2)
下記式 （X I I )
Figure imgf000142_0002
(X I I) で示される A— 5 00 3 5 9 F化合物又はその塩, (3)
下記式 （X I I I )
Figure imgf000143_0001
(X I I I
で示される A— 5 003 5 9 Fアミ ド化合物またはその塩、 (4)
下記式 （X I V)
Figure imgf000143_0002
(X I V)
で示される A— 500 3 5 9 H化合物またはその塩、
4 (5)
下記式 （XV)
Figure imgf000144_0001
(XV)
で示される A— 5003 5 9 J化合物またはその塩、 (6)
下記式 （XV I )
Figure imgf000144_0002
で示される A— 5003 5 9M- 3化合物またはその塩、
4 2 (7)
ス ト レプトマイセス （S t r e p t omy c e s ) 属に属する （ 1 ) 、 （2) 、 (4) 又は （5) 記載の化合物の生産菌を培養し、 その培養物より該化合物を採 取することを特徴とする、 該化合物の製造法、
(8)
ス トレプトマイセス （S t r e p t omy c e s ) 属に属する （ 1 ) 、 （ 2 ) 、 (4) 又は （5) 記載の化合物の生産菌がス トレプトマイセス · グリセウス （S t r e p t omy c e s g r i s e u s ) SANK 6 0 1 9 6 (F E RM B
P— 54 20) である、 （7) に記載の製造法、
(9)
ス トレプトマイセス （S t r p t omy c e s ) 属に属し、 （ 1 ) 、 （2) 、 (4) 又は （5) 記載の化合物を生産することを特徴とする微生物、
( 1 0)
ス トレプトマイセス . グリセウス (S t r e p t omy c e s g r i s e u s ) SANK 60 1 9 6 (F E RM B P— 54 20) である、 （9) に記載の 微生物、
( 1 1 )
ス トレプトマイセス （S t r e p t omy c e s ) 属に属する （ 1 ) 、 （2) ' (4) 又は （5) 記載の化合物の生産菌を、 S- (2-アミノエチル）—L—システィ ン又はその塩及びし-ァリルダリシンを培地添加剤として単独又は併用して培養し- その培養物より （ 1 ) 、 （2) 、 （4) 又は （6) に記載の化合物を採取するこ とを特徴とする、 該化合物の製造法、
( 1 2)
( 1 ) 、 （2) 、 （3) 、 （4) 、 （5) 又は （6) に記載の化合物もしくは その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する感染症の治療若しくは予 防のための組成物、
( 1 3) 感染症の治療若しくは予防のための医薬を製造するための （ 1 ) 、 （2) 、 (3) 、 （4) 、 （5) 又は （6) に記載の化合物もしくはその薬理学的に許容 される塩の使用、 又は、
( 1 4)
( 1 ) 、 （2) 、 （3) 、 （4) 、 （5) 又は （6) に記載の化合物もしくは その薬理学的に許容される塩の薬理学的な有効量を温血動物に投与する感染症の 治療方法若しくは予防方法である。 本発明の式 （X I ) 、 (X I I ) , (X I I I ) , (X I V) , (XV) 及び (XV I ) で表わされる化合物は、 茨城県筑波山にて採取された土壌より分離し た、 ス トレプトマイセス属に属するス トレプトマイセス · グリセウス （S t r e p t omy c e s g r i s e u s ) SANK 6 0 1 9 6株の培養液中に生産さ れるか、 又は培養過程における微生物変換若しくは単離精製過程における化学変 換によって生成する。
本発明の前記式 （X I ) で示される A— 500 3 5 9 E化合物、 前記式 （X I I ) で示される A— 500 3 5 9 F化合物、 前記式 （X I I I ) で示される A— 500 3 5 9 Fアミ ド化合物、 前記式 （X I V) で示される A— 5003 5 9 H 化合物、 前記式 （XV) で示される A— 5003 5 9 J化合物及び前記式 （XV I ) で示される A— 5 00 3 5 9 M— 3化合物は、 それぞれいくつかの不斉炭素 原子を有する。 それゆえ、 種々の光学異性体が存在する。 本発明においては、 こ れらの A— 5003 5 9 E化合物、 A— 5003 5 9 F化合物、 A— 5003 5 9 Fアミ ド化合物、 A— 5 00 3 5 9 H化合物、 A— 500 3 5 9 J化合物及び A— 5003 5 9M— 3化合物の各異性体がすべて単一の式で示されているが、 本発明は、 ラセミ化合物を含むこれらの異性体及びこれらの異性体の混合物をも すべて含むものである。 立体特異的合成法が使用される場合、 または光学活性化 合物が原料化合物として使用される場合、 個々の A— 500 3 5 9 E化合物、 A - 500 3 5 9 F化合物、 A— 5003 5 9 Fアミ ド化合物、 A— 50035 9 H化合物、 A— 5 00 3 5 9 J化合物及び A— 5 003 5 9M— 3化合物の各異 性体は直接的に製造してもよいし、 一方、 異性体の混合物が製造されれば、 個々 の異性体は常法により得てもよい。
本発明の化合物 A— 500 3 5 9 F化合物、 A— 500 3 5 9 H化合物、 A— 500 3 5 9 J化合物及び A— 5 00 3 5 9M— 3化合物は、 当業者に周知の方 法を用いて塩にすることができる。 本発明はそのような A— 5 003 5 9 F化合 物、 A— 5 003 5 9 H化合物、 A— 5 003 5 9 J化合物及び A— 5 00 3 5 9M- 3化合物の塩も包含する。 A— 5003 5 9 F化合物、 A— 5003 5 9 H化合物、 A— 5003 5 9 J化合物及び A— 5003 5 9M- 3化合物の塩と しては、 医学的に使用され、 薬理学的に許容されるものであれば特に限定はない。 なお、 A— 5 00 3 5 9 F化合物、 A— 5 00 3 5 9 H化合物、 A— 5 00 3 5 9 J化合物及び A— 5003 5 9M— 3化合物の塩が、 医薬以外の用途に用いら れる場合、 例えば中間体として用いられる場合にはなんら限定はない。 そのよう な塩としては、 好適にはナトリ ウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩、 のようなアル カリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 のようなアルカリ土類金属塩、 ァ ルミニゥム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッケル塩、 コバルト塩等の金属塩； アン モニゥム塩のような無機塩、 t—ォクチルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モル ホリン塩、 ダルコサミン塩、 フエニルダリシンアルキルエステル塩、 エチレンジ アミン塩、 N—メチルダルカミン塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミン塩、 トリエ チルァミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N, N' —ジベンジルエチレンジァ ミン塩、 クロ口プロ力イン塩、 プロ力イン塩、 ジエタノールアミン塩、 N—ベン ジル-フエネチルァミン塩、 ピぺラジン塩、 テ トラメチルアンモニア塩、 ト リス (ヒ ドロキシメチル） ァミノメタン塩のような有機アミン塩；及び、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 ァスパラギン塩のようなアミノ酸塩を 挙げることができる。 より好適には、 薬理学的に許容される塩として好ましく使 用されるもの、 すなわち、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 アンモニゥム塩等を挙げ ることができる。 また、 本発明の化合物 A— 5 003 5 9 E化合物、 A— 5 003 5 9 F化合物、 A— 5 00 3 5 9 Fアミ ド化合物、 A— 5 00 3 5 9 H化合物、 A— 5003 5 9 J化合物及び A— 500 3 5 9M— 3化合物、 またはそれぞれの塩は、 溶剤和 物となることがある。 例えば、 大気中に放置したり、 または、 再結晶をすること により、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場合があるが、 そのよ うな溶剤和物も本発明に包含される。
さらに本発明は、 生体内において代謝されて A— 5003 5 9 E化合物、 A— 500 3 5 9 F化合物、 A— 5 003 5 9 Fアミ ド化合物、 A— 500 3 5 9H 化合物、 A— 500 3 5 9 J化合物及び A— 5 00 3 5 9 M— 3化合物に変換さ れる化合物、 いわゆるプロ ドラッグもすベて含むものである。 本発明の式 （X I ) 、 (X I I ) , (X I V) , (XV) 又は （XV I ) で表 わされる化合物 A— 5003 5 9 E化合物、 A— 5003 5 9 F化合物、 A— 5 003 5 9 H化合物、 A— 5 00 3 5 9 J化合物及び A— 5 0 0 3 59M— 3化 合物は、 ス トレブトマイセス属に属する該化合物の生産菌を適当な培地で培養し、 該培養物から採取することによって得られる。 好適な A— 5 00 3 5 9 E化合物、 A— 5003 5 9 F化合物、 A— 500 3 5 9 H化合物、 A— 500 3 5 9 Jィ匕 合物及び A _ 500 3 5 9M- 3化合物の生産菌であるス トレプトマイセス · グ リセウス （S t r e p t omy c e s g r i s e u s ) SANK6 0 1 96株 (以下、 「SANK 60 1 9 6株」 と記す。 ） は、 前述のように、 茨城県筑波山 の土壌から常法に従って採集、 分離されたものである。 SANK 6 0 1 96株の 菌学的性状は前述の通りである。
また、 S ANK 6 0 1 9 6株等の放線菌の諸性質は一定したものではなく、 自 然に又は人工的に容易に変化することは周知の通りである。 本発明で使用しうる 菌株は、 そのようなすべての変異株を包含する。 すなわち、 本発明は、 ス トレブ トマイセス属に属し、 A— 500 3 5 9 E化合物、 A— 500 3 5 9 F化合物、 A— 5003 5 9 H化合物、 A— 5003 5 9 J化合物又は A— 5003 5 9M 一 3化合物を生産する全ての菌株を包含するものである。 本発明の A— 5 0 0 3 5 9 E化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 F化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 H化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 J化合物又は A— 5 0 0 3 5 9 M— 3化合物 の生産菌を培養するに際し使用される培地としては炭素源、 窒素源、 無機イオン および有機栄養源等より選択されたものを適宜含有する培地であれば合成または 天然培地の何れでも使用可能である。
該栄養源としては、 従来真菌類や放線菌類の菌株の培養に利用されている公知 の、 微生物が資化できる炭素源、 窒素源および無機塩が使用できる。
具体的には、 炭素源としてはグルコース、 フルク トース、 マルトース、 シュク ロース、 マンニトール、 グリセロール、 デキス ト リ ン、 オート麦、 ライ麦、 トウ モロコシ澱粉、 ジャガイモ、 トウモロコシ粉、 大豆粉、 綿実油、 水飴、 糖蜜、 大 豆油、 クェン酸、 酒石酸などを単一に、 あるいは併用して使用できる。 一般には、 培地量の 1〜10重量％で変量するが、 この範囲に限定されない。
また、 窒素源としては、 一般に蛋白質またはその水解物を含有する物質を用い ることができる。 好適な窒素源としては、 例えば大豆粉、 フスマ、 落花生粉、 綿 実粉、 スキムミルク、 カゼィン加水分解物、 ファ一マミン （S h e f i e 1 d C h e m i c a 1社製） 、 魚粉、 コーンスティ一プリカ一、 ぺプトン、 肉エキス、 生イース ト、 乾燥イース ト、 イース トエキス、 マルトエキス、 ジャガイモ、 硫酸 アンモニゥム、 硝酸アンモニゥム、 硝酸ナトリウム等を使用し得る。 該窒素源は, 単一または併用して培地量の◦ . 2〜 6重量％の範囲で用いられることが好まし レ、。
さらに栄養無機塩としては、 ナトリウム、 アンモニゥム、 カルシウム、 フォス フエ一ト、 サルフエ一 ト、 クロライ ド、 カーボネー ト等のイオンを得ることので きる通常の塩類を使用し得る。 また、 カリウム、 カルシウム、 コバルト、 マンガ ン、 鉄、 マグネシウム等の微量の金属も使用され得る。
特に A— 5 0 0 3 5 9 E化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 F化合物、 A— 5 0 0 3 5
4 7 9 H化合物及び A— 500 3 5 9 J化合物の生産にはコバルト、 スキムミルクお よびィ一ス トエキスの添加が効果的である。
さらに、 該生産菌を培養するに際し、 抗生物質生合成阻害剤を添加し、 A— 5 00 3 5 9 E化合物、 A— 500 3 5 9 F化合物及び A— 5 003 5 9 H化合物 を生産させることもできる。 A— 500 3 5 9 E化合物、 A— 5 003 5 9 F化 合物及び A— 500 3 5 9 H化合物の生産は、 例えば、 ァスパラギン酸キナーゼ 阻害剤である S— (2—アミノエチル） — L一システィンまたはその塩を培地添 加剤として単独またはコバルト、 スキムミルクおよびイース トエキスと併用して 用いることにより達成される。 該添加剤を、 特にスキムミルクと併用することに より、 A— 5 00 3 5 9 E化合物、 A— 5 003 5 9 F化合物及び A— 5003 5 9 H化合物の生産性が向上する。 該添加剤は、 終濃度として 1〜 1 00 mMの 範囲で用いることができる。 好ましくは終濃度として 1 OmMで良好な A— 5 0 03 5 9 E化合物、 A— 5003 5 9 F化合物及び A— 500 3 5 9 H化合物の 生産が可能である。
また、 前記添加剤を種々のアミノ酸又はその塩と併用することにより、 A— 5 003 5 9 F化合物及び A— 5003 5 9 H化合物の有用関連化合物を生産させ ることもできる。 特に Lーァリルグリシン又はその塩を併用することにより、 A - 5 00 3 5 9M- 3化合物 （XV I ) が得られる。 L—ァリノレグリシンは、 終 濃度として 1〜 1 0 OmMの範囲で用いることができる。 好ましくは終濃度とし て 1 0 mMで良好な A— 5 00 3 5 9M- 3物質の生産が可能である。
なお、 液体培養に際しては、 消泡剤としてシリコン油、 植物油、 界面活性剤等 を使用することができる。 ―
SANK 6 0 1 9 6株を培養して A— 5 003 5 9 E化合物、 A— 5 003 5 9 F化合物、 A— 5 003 5 9 H化合物及び A— 5 003 5 9 J化合物を生産す るための培地の p Hは、 好適には 5. 0〜8. 0である。
SANK 6 0 1 9 6株の生育温度は 1 2〜 3 6。Cであるが、 A— 500 3 5 9 E化合物、 A— 5 00 3 5 9 F化合物、 A _ 500 3 5 9 H化合物及び A— 50
4 8 0 3 5 9 J化合物を生産させるためには該菌株を 1 8〜 2 8 °Cで培養することが 好ましく、 より好適には、 1 9〜 2 3 °Cで培養するのが好ましい。
A— 5 0 0 3 5 9 E化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 F化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 H 化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 J化合物及び A— 5 0 0 3 5 9 M— 3化合物は、 S A N K 6 0 1 9 6株を好気的に培養することにより得られるが、 そのような培養法 としては、 通常用いられる好気的培養法、 例えば固体培養法、 振とう培養法、 通 気攪拌培養法等を用いることができる。
小規模の培養においては、 1 9〜 2 3 °Cで数日間振と う培養を行うのが好適で ある。 培養は、 バッフル （水流調節壁） のついた、 あるいは通常の三角フラスコ 中で、 1〜 2段階の種の発育工程により開始する。 種発育段階の培地には、 炭素 源および窒素源を併用できる。 種フラスコは定温インキュべ一ター中で 1 9〜2 3 °C、 5日間振と うする力、 または充分に成長するまで振とうする。 成長した種 は、 第二の種培地、 または、 生産培地に接種するのに用いる。 中間の発育工程を 用いる場合には、 本質的に同様の方法で成長させ、 その一部を生産培地に接種す る。 接種したフラスコを一定の温度で数日間振と う培養し、 培養終了後フラスコ 内の培養物を遠心分離またはろ過する。
大量培養の場合には、 攪拌機、 通気装置が付いたジャーフアーメンターあるい はタンクで培養するのが好ましい。 そのためにはまず栄養培地を 1 2 1〜 1 3 0 °Cまで加熱して滅菌し冷却しておき、 ついで、 該滅菌済培地に前述したような 方法によって予め成長させておいた種を接種する。 その後の培養は 1 9〜 2 3 °C で通気攪拌して行う。 この方法は、 多量の化合物を得るのに適している。
A - 5 0 0 3 5 9 E化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 F化合物及び A— 5 0 0 3 5 9 H化合物の生産は、 該滅菌済培地に予めろ過滅菌しておいたァスパラギン酸キナ —ゼ阻害剤である S— （2—アミノエチル） — L—システィンまたはその塩の水 溶液を培養開始時点あるいは培養中に培地に添加することによっても達成される c A— 5 0 0 3 5 9M— 3化合物の生産は、 該滅菌培地に予めろ過滅菌しておい た S— （2—アミノエチル） 一 L一システィン又はその塩及び L—ァリルグリシ ン又はその塩の水溶液を、 培養開始時点あるいは培養中に同時に又は別個に培地 に添加することによって達成される。
培養の経過に伴って生産される A— 5 0 0 3 5 9 E化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 F化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 H化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 J化合物及び A— 5 0 0 3 5 9M- 3化合物の量は、 培養液の一部を採取して H P L C分析を実施する ことにより測定することができる。 A— 5 0 0 3 5 9 E化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 F化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 H化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 J化合物及び A— 5 0 0 3 5 9M- 3化合物の生産量は、 通常 3〜 1 5 日で最高値に達する。 培養終了後、 珪藻土をろ過操作助剤として用いるろ過操作又は遠心分離によつ て、 培養液中の菌体成分を分別し、 そのろ液または上清中に存在する A— 5 0 0 3 5 9 E化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 F化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 H化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 J化合物及び A— 5 0 0 3 5 9M- 3化合物を、 H P L C分析を指 標にして、 それらの物理化学的特性を利用し精製する。 珪藻土としては、 例えば、 セライ ト 5 4 5 (C e l i t e C o r p o r a t i o n社製） が好適に用いら れる。 ろ液中に存在する A— 5 0 0 3 5 9 E化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 F化合物、 A- 5 0 0 3 5 9 H化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 J化合物及び A— 5 0 0 3 5 9M 一 3化合物の精製は、 吸着剤として、 例えば活性炭または吸着用樹脂であるアン バーライ ト XAD— 2、 XAD— 4 (ローム ' アン ド 'ハース社製） 等や、 ダイ ャイオン H P— 1 0、 H P— 2 0、 CH P— 2 0 P、 H P— 5 0、 S P 2 0 7 (三菱化学社製） 等の単独使用、 またはそれらの組み合わせにより達成できる。 A— 5 0 0 3 5 9 E化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 F化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 H化 合物、 A— 5 0 0 3 5 9 J化合物及び A— 5 0 0 3 5 9 M— 3化合物を含む溶液 を上記のごとき吸着剤の層を通過させて不純物を吸着させて取り除く力 または A— 5 0 0 3 5 9 E化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 F化合物、 A— 5 0 0 3 5 9 H化 合物、 A— 5 00 3 5 9 J化合物及び A— 500 3 5 9M— 3化合物を吸着させ た後、 メタノール水、 アセ トン水、 n—ブタノ一ル水、 アンモニア水、 アンモニ ァを含有したメタノール水、 アンモニアを含有したァセトン水などを用いて溶出 させる事により、 A— 500 3 5 9 E化合物、 A— 5 00 3 5 9 F化合物、 A— 500 3 5 9 H化合物、 A— 5 003 5 9 J化合物及び A— 5 003 5 9M- 3 化合物を分離することができる。 なお、 溶出液として、 アンモニアを含有する溶 液を用いた場合には、 カラムからの溶出時または濃縮の際に A— 500 3 5 9 F アミ ド化合物が生成する場合がある。
さらに、 このようにして得られた A— 5 003 5 9 E化合物、 A— 5 003 5 9 F化合物、 A— 5003 5 9 Fアミ ド化合物、 A— 500 3 5 9 H化合物、 A 一 5 00 3 5 9 J化合物及び A— 5003 5 9 M- 3化合物は、 更にシリ力ゲル、 フロリジル、 コスモシル （ナカライテスタ社製） 、 ダイヤイオン CH P— 20 P、 S P 20 7 (三菱化学社製） のような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィ 一 ；セフアデックス G— 1 0 (フアルマシア 'バイオテク社製） 、 トヨパール H W40 F (東ソ一社製） などを用いたゲルろ過クロマトグラフィー ； ダウエック ス 1、 S B R— P (ダウケミカル社製） 、 ダイヤイオン PA 3 1 6 (三菱化学社 製） などを用いた陰イオン交換クロマトグラフィー ；および順層、 逆層カラムを 用いた HP L C等により精製することが出来る。
以上の分離、 精製の手段を単独または適宜組み合わせ、 場合によっては反復し て用いることにより、 本発明の化合物 A— 500 3 5 9 E化合物、 A— 5003 5 9 F化合物、 A— 5003 5 9 Fアミ ド化合物、 A— 500 359 H化合物、 A— 5 003 5 9 J化合物及び A— 5003 5 9M- 3化合物を分離精製するこ とができる。
A— 500 3 5 9 F化合物は、 A— 500 35 9 E化合物を加水分解しても得 ることができる。 たとえば塩基性条件下、 好ましくは塩基性水溶液において、 良 好に加水分解される。
5 使用可能な塩基性化合物としては、 例えば、 水酸化ナトリ ウム、 水酸化力リウ ム、 水酸化リチウム、 酢酸ナトリウム、 炭酸ナトリ ウム、 炭酸カリウム、 炭酸水 素ナトリ ゥムのようなアル力リ金属水酸化物またはその弱酸塩；水酸化カルシゥ ム、 水酸化マグネシウム、 酢酸マグネシウムのようなアルカ リ土類金属水酸化物 またはその弱酸塩； アンモニアのような無機塩基性化合物または塩基性を示すそ の塩 ； t—ォクチルァミン、 ジベンジルァミン、 モルホリ ン、 ダルコサミン、 フ ェニルグリシンァノレキルエステノレ、 エチレンジァミン、 N—メチノレグルカミン、 グァニジン、 ジェチルァミ ン、 ト リェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N , N ' —ジベンジルエチレンジァミン、 クロ口プロ力イン、 プロ力イン、 ジェタノ —ルァミン、 N—ベンジル-フエネチルァミン、 ピぺラジン、 テ トラメチルァ ンモニァ、 ト リス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタンのよ うな有機アミンまたは 塩基性を示すそれらの塩があげられる。 また、 それらのアルカリ金属イオン、 ァ ルカリ土類金属イオン、 アンモニアのような無機イオン、 有機アミンイオンを含 有する塩基性緩衝液も使用可能である。 これらの塩基性化合物のうち、 アルカリ 金属水酸化物、 特に水酸化ナトリゥムが好適である。 特に水酸化ナトリゥムを用 いて A— 5 0 0 3 5 9 E化合物を加水分解する方法では、 A— 5 0 0 3 5 9 F化 合物を容易に得ることができる。
上記反応に用いられる塩基性化合物の濃度は好ましくは 0 . 0 0 1〜 1 N、 よ り好ましくは 0 . 3〜0 . 1 Nである。 反応温度は、 好ましくは一 2 0〜4 0 °C、 より好ましくは 0〜 3 0 °Cである。 反応時間は 3 0秒〜 1 5時間、 より好ましく は 3 0分〜 2時間である。
特に水酸化ナトリウムを用いた場合、 その濃度は好ましくは 0 . 0 0 1〜 1 N、 より好ましくは 0 . 0 1〜0 . 1 Nである。 反応温度は、 好ましくは一 2 0〜4 0 °C、 より好ましくは 0〜 3 0 °Cである。 反応時間は、 好ましくは 3 0秒〜 2時 間、 より好ましくは 3 0分〜 1時間である。
尚、 塩基としてアンモニア水を使用する場合、 A— 5 0 0 3 5 9 F化合物の他 に A— 5 0 0 3 5 9 Fアミ ド化合物も生成するが、 これらは前述の方法で分離精 製することができる：
A— 5 00 3 5 9 Fアミ ド化合物は A— 5 00 3 5 9 E化合物に溶媒中アンモ ニァを作用させることによって得ることができる。
使用される溶媒としては、 水またはエタノール、 メタノールのようなアルコー ル類であり、 好適には水またはメタノールである。
使用されるアンモニアは、 ガスとして化合物の溶液中に導入しても良いが、 通 常、 水またはメタノール、 エタノールのようなアルコール類に溶かして使用され る。 好適には水またはメタノール溶液が使用される。
アンモニア水を用いた場合、 その濃度は好ましくは 0. 1〜 1 N、 より好まし くは 0. 3〜0. 7 Nである。 反応温度は、 好ましくは一 20〜40°C、 より好 ましくは 0〜 30°Cである。 反応時間は、 好ましくは 30分〜 1 5時間、 より好 ましくは 1〜 4時間である。
尚、 アンモニア水を用いた場合、 目的の A— 500 3 59 Fアミ ド化合物の他 に、 エステルが加水分解されて A— 5 00 3 5 9 F化合物が生成するが、 これら は前述の方法で分離精製することができる。
A— 5 00 3 5 9 Fアミ ド化合物は A— 500 3 59 F化合物に溶媒中でメチ ル化試薬を反応させ、 該化合物のメチルエステル体すなわち A— 500 3 5 9 E 化合物に変換したのち、 前述のようにアンモニアと反応させることによつても製 造することができる。
メチル化試薬としては、 例えばジァゾメタン、 ジメチル硫酸等を使用すること ができ、 好適にはジァゾメタンである。 A— 500 3 5 9 F化合物を A— 500 3 5 9 E化合物に変換するための反応溶液中のメチル化試薬は、 好ましくは 1〜 5当量、 より好ましくは 1. 5〜 2当量である。
使用される溶媒と しては、 例えば水又はメタノール、 エタノールのようなアル コール類を挙げることができ、 好適には水又はメタノ一ルである。
5 3 反応温度は、 好ましくは一 2 0〜40°C、 より好ましくは 0〜 3 0°Cである。 反応時間は、 好ましくは 30分〜 1 5時間、 より好ましくは 1〜 2時間である。 反応終了液から A— 500 3 5 9 F化合物、 A— 5003 5 9 E化合物及び A — 5 00 3 5 9 Fアミ ド化合物を単離する手段は、 前述の A— 500 3 5 9 E化 合物、 A— 5 003 5 9 F化合物、 A— 5 00 3 5 9 Fアミ ド化合物、 A— 50 03 5 9 H化合物、 A— 500 3 5 9 J化合物及び A— 5 00 3 5 9 M- 3化合 物の分離 ·精製手段の項に記載の方法により適宜選択できる。 以上、 A— 5 00 3 5 9 E化合物、 A— 5 003 5 9 F化合物、 A— 5 003 5 9 Fアミ ド化合物、 A— 5003 5 9 H化合物、 A— 500 3 5 9 J化合物及 ぴ A— 500 3 5 9 M— 3化合物の製造法の代表的な方法を説明したが、 製造方 法はこれらに限定されず、 既に当業者に知られているこれら以外の製造方法を用 いることもできる。 以上のごとく して得られる本発明の化合物 A— 5 003 5 9 E化合物、 A— 5 00 3 5 9 F化合物、 A— 5003 5 9 Fアミ ド化合物、 A— 500 3 5 9 H化 合物、 A— 5 00 3 5 9 J化合物及び A— 500 3 5 9M— 3化合物は、 文献未 掲載の新規化合物であるが、 その一般グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌に対 する生育阻止活性は普通寒天培地 （栄研化学社製） やハートインフュージョンァ ガー培地 （D i f c o社製） を用いたディスクアツセィ法で測定される。 さらに、 グラム陽性細菌放線菌目マイコバクテリ了 (My c o b a c t e r i a ) に対す る生育阻害活性は上記培地にグリセリンを添加した培地で同様に測定される。 以上、 化合物 A— 5003 5 9 E化合物、 A— 5 003 5 9 F化合物、 A— 5 00 3 5 9 Fアミ ド化合物、 A— 500 3 5 9 H化合物、 A— 500 3 5 9 Jィ匕 合物及び A— 5 00 3 5 9M- 3化合物の生物活性の代表的な評価方法を説明し たが、 評価方法はこれらに限定されず、 既に当業者に知られているこれら以外の 抗菌活性の評価方法を用いることもできる。 本発明の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩は、 種々の形態で投与 される。 その投与形態としては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロ ップ剤等による経口投与、 または注射剤 （静脈内、 筋肉内、 皮下） 、 点滴剤、 坐 剤等による非経口投与を挙げることができる。 これらの各種製剤は、 常法に従つ て主薬に賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 矯味矯臭剤、 溶解補助剤、 懸濁剤、 コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る既知の補助剤を 用いて製剤化することができる。
錠剤の形態に成形するに際しては、 担体としてこの分野で従来公知のものを広 く使用でき、 例えば乳糖、 白糖、 塩化ナトリウム、 グルコース、 尿素、 澱粉、 炭 酸カルシウム、 カオリン、 結晶セルロース、 ケィ酸等の賦形剤 ；水、 エタノール、 プロパノール、 単シロップ、 グルコース液、 澱粉液、 ゼラチン溶液、 カルボキシ メチルセルロース、 セラック、 メチルセノレロース、 リン酸カリ ウム、 ポリ ビニノレ ピロリ ドン等の結合剤 ；乾燥澱粉、 アルギン酸ナトリウム、 寒天末、 ラミナラン 末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カルシウム、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪 酸エステル、 ラウリル硫酸ナトリゥム、 ステアリン酸モノグリセリ ド、 澱粉、 乳 糖等の崩壊剤 ； 白糖、 ステアリン、 カカオバター、 水素添加油等の崩壊抑制剤 ； 第 4級アンモニゥム塩類、 ラウリル硫酸ナトリゥム等の吸収促進剤 ； グリセリン、 澱粉等の保湿剤 ；澱粉、 乳糖、 カオリン、 ベントナイ ト、 コロイ ド状ケィ酸等の 吸着剤 ；精製タルク、 ステアリン酸塩、 硼酸末、 ポリエチレングリコール等の潤 沢剤等が例示できる。 さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、 例えば 糖衣錠、 ゼラチン被包錠、 腸溶被錠、 フィルムコーティング錠あるいは二重錠、 多層錠とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、 担体としてこの分野で従来公知のものを広 く使用でき、 例えばグルコース、 乳糖、 カカオバタ一、 澱粉、 硬化植物油、 カオ リン、 タルク等の賦形剤 ； アラビアゴム末、 トラガント末、 ゼラチン、 ェタノ一 ル等の結合剤 ； ラミナラン寒天等の崩壊剤等が例示できる。
5 5 坐剤の形態に成形するに際しては、 担体としてこの分野で従来公知のものを広 く使用でき、 例えばポリエチレングリコール、 カカオバタ一、 高級アルコール、 高級アルコールのエステル類、 ゼラチン、 半合成グリセリ ド等を挙げることがで さる。 '
注射剤として調製される場合には、 液剤および懸濁剤は殺菌され、 かっ血液と 等張であるのが好ましく、 これら液剤、 乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際 しては、 希釈剤としてこの分野で慣用されているものをすベて使用でき、 例えば、 水、 エタノール、 プロピレングリ コール、 エトキシ化イソステアリルアルコール、 ポリオキシ化ィソステアリルアルコール、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸 エステル類等を挙げることができる。 なお、 この場合、 等張性の溶液を調製する のに充分な量の食塩、 グルコース、 あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せし めてもよく、 また通常の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剤等を添加してもよい。 さらに必要に応じて着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤等や他の医薬品を 含有せしめてもよい。
上記医薬製剤に含まれる有効成分化合物の量は、 特に限定されず広範囲に適宜 選択されるが、 通常全組成物中 1 7 0重量％、 好ましくは 1〜 3 0重量％含まれ る量とするのが適当である。
上記医薬製剤の投与方法は特に限定は無く、 各種製剤形態、 患者の年齢、 性別 その他の条件、 疾患の程度等に応じて決定される。 例えば錠剤、 丸剤、 液剤、 懸 濁剤、 乳剤、 顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。 また、 注射剤 の場合には単独であるいはグルコース、 ァミノ酸等の通常の補液と混合して静脈 内投与され、 さらに必要に応じて単独で筋肉内、 皮内、 皮下もしくは腹腔内投与 される。 坐剤の場合には直腸投与される。
その使用量は症状、 年齢、 体重、 投与方法および剤形等によって異なるが、 通 常は成人に対して 1 日あたり、 上限として 2 0 0 0 m g (好ましくは 1 0 0 m g ) であり、 下限として 0 . l m g (好ましくは l m g、 さらに好ましくは 1 O m g ) を症状に応じて 1回または数回に分けて投与することができる。 【発明を実施するための最良の形態】
以下に実施例、 試験例、 製剤例をあげて、 本発明を具体的に説明するが、 本発 明はこれらに限定されない。 なお、 公知物質カブラマイシンの製造例を以下に記 载する。
製造例 1. 力ブラマイシン
1 ) ス トレフ。トマイセス ' グリセウス （S t r e p t o m y c e s g r i s e u s ) S ANK 6 0 1 9 6 ( F E RM B P— 5 4 2 0) 株の培養
以下に記载する組成の前培養培地 4 0 0 m l を入れた 2 Lの三角フラスコ （種 フラスコ） に S ANK 6 0 1 9 6株を無菌的に 4白金耳接種し、 次いで該フラス コ 4本分をロータリ一振とう機中で 2 8°C、 2 1 0回転 Z分 （ r e V o 1 u t i o n s p e r m i n u t e :以下、 「 r p m」 と記す。 ） にて振とうして、 5日間の前培養を行った。
前培養培地
マノレトース 3 0 g
肉エキス 5 g
ポリペプトン 5 g
塩化ナトリ ウム 5 g
C a C 3 g 水道水 1 0 0 0 m l
滅菌前の p H 7. 4
滅菌 ： 1 2 1 °Cにて 3 0分間滅菌した。
本培養は以下に記載するようにして行った。 すなわち、 滅菌済みの下記の組成 の本培養培地 1 5 Lの入った 3 0 L容ジャーファーメンター 4基に種培養液を 2 % ( v / v ) 植菌し、 2 8 °Cで 8 日間通気撹拌培養を行った。
本培養培地
グノレコース 3 0 g 肉エキス 5 g
ポリペプトン 5 g
塩化ナトリウム 5 g
Figure imgf000160_0001
C a C〇3 3 g
消泡剤 50 m g
(CB 442 ： 日本油脂 （株） 社製） 水道水 1 000m l
滅菌前の pH 7. 4
滅菌 ： 1 2 1 °Cにて 3 0分間滅菌する。
2) カプラマイシンの単離精製
上記 1 ) で得られた培養終了液 （ 5 2 L) に、 セライ ト 54 5 (C e 1 i t e C o. 製） をろ過助剤として 4% (vZv) 添加し、 ろ過した。 得られたろ液 5 0 Lをダイヤイオン HP— 20カラム （三菱化学 （株） 製、 1 2 L) に供与し た。 その後、 カラムを 1 8 Lの蒸留水で洗浄し、 吸着物質を 50 Lの 1 0 %ァセ トン水で溶出した。 この溶出液をエバポールを用いて濃縮し、 1 5 Lの濃縮液が 得られた。
以下の精製操作においては、 各画分の活性物質を以下の条件による HPしじで モニターした。
カラム ： センシュ一パック OD S—H— 2 1 5 1
60 X 1 5 0mm (センシユー科学 （株） 社製） 溶媒： 8 %ァセトニトリル— 0. 04 %トリフルォロ酢酸水
流速： 1. 0m l Z分
検出 ： U V 2 1 0 n m
この濃縮液をダイヤイオン CHP— 20 Pカラム （三菱化学 （株） 製、 8 L) に供与し、 カラムを各々 1 6 Lの 1 0%メタノール水および 20%メタノ一ル水 で順次洗浄した後、 1 6 Lの 30 %メタノール水および 24 Lの 40%メタノー ル水でステップワイズ溶出した。
ダイヤイオン CH P— 20 Pカラムによるクロマトグラフィ一において、 3 0%メタノール水溶出 0〜8 L部分 （以下、 「A画分」 という。 ） には上記の H P L Cにおける保持時間 1 7. 1分のピークが主に検出され、 30%メタノール 水溶出 8〜 1 6 L部分 （以下、 「B画分」 とレ、う。 ) には上記の H P LCにおけ る保持時間 1 3. 7分、 1 7. 1分および 22. 6分のピークが検出され、 4 0%メタノール水溶出 0〜 1 2 L部分 （以下、 「C画分」 という。 ） には上記の H P L Cにおける保持時間 2 2. 6分のピークが検出され、 それぞれの画分をェ バポールで濃縮し、 A画分の濃縮液 8. 5 L、 B画分の濃縮液 8. 5 L、 C画分 の濃縮液 1 2. 5 Lが得られた。
40%メタノール水溶出 1 6— 24 L部分 （以下、 「D画分」 とレ、う。 ） につ いてはエバポールで濃縮、 凍結乾燥し、 4. 7 gの D画分粗粉末が得られた。
B画分については再度ダイヤイオン CHP— 20 Pカラム （ 1. 5 L) に供与 し、 カラムを 3 Lの 1 0%メタノール水で洗浄した後、 各々 3 Lの 20%メタノ ール水、 30 %メタノ一ル水および 40 %メタノール水でステップワイズ溶出し た。 20%メタノール水溶出 0. 5〜3 L部分と 3 0%メタノール水溶出 0〜 1 L部分の合併画分 （以下、 「E画分」 という。 ） では、 上記 H P LCにおける保 持時間 1 7. 1分のピークが主に検出され、 30%メタノール水溶出 1〜3 L部 分と 40%メタノール水溶出 0〜0. 5 L部分の合併画分 （以下、 「F画分」 と いう。 ） では、 上記 H P L Cにおける保持時間 1 3. 7分のピークが主に検出さ れ、 40%メタノール水溶出 0. 5〜3 L部分 （以下、 「G画分」 とレ、う。 ） で は、 保持時間 22. 6分のピークが主に検出された。
A画分は E画分と合併され （以下、 「H画分」 という。 ) 、 C画分は G画分と 合併された （以下、 「 I画分」 という。 ） 。 F、 Hおよび I画分を各々エバポー ルで濃縮、 凍結乾燥し、 1 6. 2 gの H画分粗粉末、 33. 6 gの I画分粗粉末、 8. 6 gの F画分粗粉末が得られた。 H画分粗粉末 1 6. 2 gを純水 2 5 Om 1に溶解し、 トヨパ一ル HW— 4 O F カラム （ト一ソ一社製、 4 L) に供与し、 カラムを純水で展開した。 7 5m l毎 に溶出液を分画したところ、 上記 H P L Cにおける保持時間 1 7. 1分の活性画 分はフラクション 4 1〜6 3の間に溶出された。 この画分を集め、 エバボールで 8 20m l に濃縮後、 凍結乾燥し、 6. 4 gの粗粉末が得られた。
この粉末を 400m lの水に溶解し、 各 80m 1 を 6%ァセトニトリル水溶液 で平衡化した H P L Cカラム （YMC— P a c k 〇D S R— 3 1 05— 20 ( 1 000 X 500 mm, ヮイエムシィ （株） 社製） ） に供与し、 流速 200m 1 Z分で展開した。 活性画分の紫外部 2 1 O nmの吸収を検出し、 保持時間 1 0 5〜 1 20分に溶出されるピークを 5回分 （400m l ) 分取した。
この画分をエバポールで 3 3 Om 1 に濃縮後、 凍結乾燥することにより、 3. 6 gの物質が純品として得られた。 構造解析より該物質は、 既知抗生物質力ブラ マイシンと同定された。 実施例 1. A— 5003 5 9 A (化合物番号 1 ) の製造
製造例 1で得られた I画分粗粉末 33. 6 gを純水 45 Om 1 に溶解し、 トヨ パール HW— 4 O Fカラム （8 L) に供与し、 カラムを純水で展開した。 1 50 m 1毎に溶出液を分画したところ、 H P L Cにおける保持時間 2 2. 6分の活性 物質はフラクション 47〜 7 3の間に溶出された。 この画分を集め、 エバポール で 1. 5 Lに濃縮後、 凍結乾燥し、 2 5 gの粗粉末が得られた。
この粗粉末 2 5 gを純水 3 00m l に溶解し、 コスモシル 1 40 C 1 8— OP Nカラム （ナカライテスク （株） 社製、 1. 5 L) に供与した。 カラムを 3しの 純水、 1 2 Lの 1 %ァセトニトリル水で洗浄した後、 活性画分を 6 Lの 1 0 %ァ セトニト リル水で溶出させた。 この画分をエバポールで 84 Om 1に濃縮し、 不 溶物をろ別した後ろ液を凍結乾燥し、 20 gの A— 5003 5 9 A物質が純品と して得られた。 以下に本物質の物理化学的性状を示す。
1) 物質の性状： 白色粉末状物質 2 ) 溶解性：水、 メタノールに可溶、 ノルマルへキサン、 クロ口ホルムに不溶
3) 分子式： C24H 33 N5 O 12
4) 分子量： 5 8 3 (FABマススぺク トル法により測定）
5) 高分解能 FABマススペク トル法により測定した精密質量、 [M+H] ÷ は、 次に示す通りである ：
実測値： 584. 2 1 8 9
計算値： 5 84. 2205
6) 紫外部吸収スぺク トル：水中で測定した紫外部吸収スぺク トルは、 次に示 す極大吸収を示す：
2 5 7 n m ( £ 1 0， 3 00)
7) 旋光度： メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：
[a] D 20 : + 94. 7° (c l . 00， Me OH)
8) 赤外部吸収スペク トル ：臭化カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外部 吸収スペク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3380, 2940, 1690， 1520, 1460, 1430, 1390, 1270, 1110, 1060 cm—1
9) —核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテトラメチル シランを用いて測定した、 核磁気共鳴スペク トルは、 以下に示す通りであ る ：
1.22(3H, d、J=6.7Hz), 1.29(lH，m), 1.49(lH,m), 1.78(1H, m)， 1.87 (IH, m) , 1.92(1H, m), 2.01 (IH, m) , 3.44 (3H, s) , 3.58 (1H， m) , 3.86 (1H， br. t, J=4.6Hz) , 3.96 (IH, ddd, J= 0.7, 4.5, 5.7Hz) , 4.30 (IH, t, J=5.2Hz) , 4.37 (IH, t, J=4.1Hz)， 4.56 (IH, dd, J=2.0, 11. 9Hz) , 4.58 (IH, dd, J=2.0, 4.3Hz) , 4.67 (IH, d, J=2. OHz) , 5.23 (IH, d, J=5.8Hz) , 5.72 (IH, d, J=8.1Hz) , 5.88 (IH, d, J=5.2Hz)， 6.02 (1H， br. dd, J=0.7, 3.9Hz) , 7.91 (IH, d， J =8.1Hz) ppm.
1 0) 13C—核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテトラメチル シランを用いて測定した、 13C—核磁気共鳴スペク トルは、 以下に示す通りであ る ：
6 22.2(q), 28.4(t), 32.1 (t)， 37.9 (t)， 50.1 (d) , 53.5 (d) , 58.8 (q) , 63.6 (d) , 68.8 (d) , 74.6(d), 79.2(d), 81.1 (d) , 83.6 (d) , 90.4 (d) , 101.3(d), 102.9(d), 109.3(d), 142.0 (d), 144.4(s)， 152.4 (s), 161.9 (s), 166.1 (s), 173.5(s), 175.3(s) ppm.
1 1 ) 高速液体クロマトグラフィー ：
カラム ： センシユーパック〇D S— H— 2 1 5 1、
6 0 X 1 5 Omm (センシュ一科学 （株） 社製） 溶媒： 8%ァセトニトリル—水
流速： 1. Om l Z分
検出 ： U V 2 1 ◦ n m
保持時間 ： 2 0分 実施例 2. A— 5003 5 9 C (化合物番号 2) の製造
F画分の粗粉末 8. 6 gを純水 50 Om 1に溶解し、 トヨパ一ル HW— 4 O F カラム （8. 5 L) に供与し、 カラムを純水で展開した。 1 5 Om l毎に溶出液 を分画したところ、 HP LCにおける保持時間 1 3. 7分の活性物質はフラクシ ヨン 44〜 8 2の間に溶出された。 この画分を集め、 エバポールで 9 O Om l に 濃縮後、 凍結乾燥し、 2. 2 gの粗粉末が得られた。
この粗粉末 2. 2 gを純水 1 50 m 1 に溶解し、 コスモシル 1 40 C 1 8— O PNカラム （ナカライテスク （株） 社製、 1. 5 L) に供与した。 カラムを 3 L の純水、 3しの0. 5%ァセ トニトリル水、 3 Lの 1 %ァセ トニ トリル水、 1 5 Lの 2 %ァセトニトリル水で洗浄した後、 活性画分を 1 0 Lの 4 %ァセトニトリ ル水で溶出させた。 この画分をエバポ一ルで 5 O Om l に濃縮した後、 凍結乾燥 し、 5 50 m gの粗粉末が得られた。
この粉末を 80 m 1の純水に溶解し、 6%ァセトニトリル水溶液で平衡化した HP L Cカラム （YMC— P a c k OD S R- 3 1 0 5 - 20 ( 1 O O 0 X 500 mm, ヮイエムシィ （株） 社製） ） に供与し、 カラムを 200m l Z分で 展開した。 活性画分の紫外部 2 1 O nmでの吸収を検出し、 保持時間 1 6 7〜 1
6 2 8 0分に溶出された活性画分を分取した。
この画分をエバポールで 5 O m 1 に濃縮した後、 凍結乾燥することにより、 2 l Om gの A— 5 0 0 3 5 9 C物質が純品として得られた。 以下に本物質の物理 化学的性状を示す。
1 ) 物質の性状 ： 白色粉末状物質
2) 溶解性：水に可溶、 メタノールに難溶、 ノルマルへキサン、 クロ口ホルム に不溶
3) 分子式： C23H31N5 012
4) 分子量： 5 6 9 (FABマススぺク トル法により測定）
5) 高分解能 FABマススペク トル法により測定した精密質量、 [M + H] + は、 次に示す通りである ：
実測値： 5 7 0. 2 0 3 4
計算値： 5 7 0. 2 04 9
6) 紫外部吸収スぺク トル：水中で測定した紫外部吸収スぺク トルは、 次に示 す極大吸収を示す：
2 5 7 n m ( e 1 0， 7 0 0)
7) 旋光度 ：水中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：
[ ひ] „ 20 : + 8 9° ( c〇. 44， H2 0)
8) 赤外部吸収スペク トル ：臭化カリウム （KB r ) 錠剤法で測定した赤外部 吸収スペク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3390, 2930, 1690, 1520, 1460, 1430, 1390, 1270, 1110, 1060 cm—1
9) —核磁気共鳴スペク トル ：重水中、 水のシグナルを 4. 7 5 p p mと して測定した、 】14一核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ：
1.20(3H, d, J=6.7Hz), 1.29(lH,m), 1.62(lH，m), 1.72(lH,m), 1.75(lH,m), 1.90(1H， m)， 1.92(lH，m), 3.65(1H, m), 4.11 (IH, dd, J-5.2, 6.3Hz), 4.15 (IH, ddd, J=l.4, 4.2,4. 3Hz),4.18(1H, dd, J=3.3, 5.2Hz),4.43(1H, dd, J=2.1, 6.3Hz), 4.49(1H, dd, J=3.0, 4. 4Hz) , 4.62(1H， dd, J=l.7, 10.8Hz) , 4.76(1H, d, J=2.1Hz)， 5.36(1H， d, J=4. OHz)， 5.77 (IH, d, J=3.3Hz), 5.84 (IH, d, J=8. lHz)， 5.98 (IH, br. dd， J=l.3， 3. OHz), 7.72 (IH, d, J =8.1Hz) ppm.
1 0 ) 13C—核磁気共鳴スペク トル ：重水中、 内部基準に 1 ， 4一ジォキサン ( 6 7. 4 p p m) を用いて測定した、 13C—核磁気共鳴スペク トルは、 以下に 示す通りである ：
21.0(q), 26.8 (t), 29.4 (t), 35.4 (t), 48.9(d), 52.6(d), 61.9(d), 65.3(d), 69.4(d), 73.8(d), 76.7(d), 83.1 (d) , 89.7 (d) , 100. 1 (d)， 101.9(d), 109.1 (d)， 141.0(d), 141. 8(s), 151.6(s), 161.7 (s), 166.4(s), 173.5(s), 175.8(s) ppm.
1 1 ) 高速液体クロマトグラフィー ：
カラム ： センシュ一パック〇D S— H— 2 1 5 1 、
6 0 X 1 5 0 mm (センシユー科学 （株） 社製） 溶媒： 8 %ァセトニト リル一水
流速： 1 . O m l Z分
検出 ： UV 2 1 0 n m
保持時間 ： 1 3分 実施例 3. A— 5 0 0 3 5 9 D (化合物番号 3 ) の製造
D画分の粗粉末のうち 8 0 0 m gを、 1 O m 1の純水に溶解した。 その 5 0 0 μ 1 を、 ァセ トニト リル、 メタノール、 0. 0 4 %トリフルォロ酢酸水を 3 ： 2 1 ： 7 6の比で含有する展開溶媒で平衡化した H P L Cカラム （センシユーパッ ク P e g a s i l OD S ( 2 0 0 X 2 5 0 mm, センシユー科学 （株） 社 製） ） に供与し、 カラムを同溶媒で 9 m 1ノ分で展開した。 活性画分の紫外部 2 1 0 n mでの吸収を検出し、 2 0回 （ 1 0 m l ) に分けて 3 5〜 3 8分に溶出さ れるピークを分取した。
3 5〜 3 8分の間に溶出された画分を濃縮、 凍結乾燥することにより得られた 1 5 m gの粉末については、 さらに同一の H P L Cカラムを用いた再クロマトを 行った後、 濃縮、 凍結乾燥し、 7 m gの A— 5 0 0 3 5 9 D物質の純品が得られ た。 以下に本物質の物理化学的性状を示す。
1 ) 物質の性状： 白色粉末状物質
2 ) 溶解性：水、 メタノールに可溶、 ノルマルへキサン、 クロ口ホルムに不溶
3 ) 分子式： C24H33 N 5 O！ J
4) 分子量： 5 6 7
5) 高分解能 FABマススペク トル法により測定した精密質量、 [M+H] ÷ は、 次に示す通りである ：
実測値： 5 6 8. 2 2 3 9
計算値： 5 6 8. 2 2 5 4
6) 紫外部吸収スぺク トル：水中で測定した紫外部吸収スぺク トルは、 次に示 す極大吸収を示す：
2 4 4 n m ( e 1 0， 0 0 0)
7) 旋光度：水中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：
[a] D 20 : + 6 8° ( c 0. 6 9 , H2 O)
8) 赤外部吸収スペク トル ：臭化カリウム （KB r ) 錠剤法で測定した赤外部 吸収スペク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3397, 2925， 1683， 1514, 1461, 1432, 1385， 1265, 1205, 1095， 1061 cm—1
9) —核磁気共鳴スペク トル ：重水中、 水を 4. 7 5 p p mとして測定し た、 —核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ：
1.12(3H、d, J=8.1Ηζ)、 1.17(1H， m)， 1.40(1H, m) , 1.67 (IH, m)， 1.80(1H， m) , 1.88 (IH, m), 1.90 (IH, m) , 2.33 (IH, m) , 3.24 (3H, s) , 3.50 (1H， m)， 3.57 (1H， t, J=4.7Hz) , 4.08 (1 H， t, J=4.8Hz) , 4.37 (m)， 4.40 (m) , 4.46 (IH, br. d， J=10.7Hz) , 4.50 (IH, d, J=2. OHz) , 5. 30 (IH, br. s)， 5.64 (IH, d, J=8.1Hz)， 5.73 (IH, d, J=4.8Hz) , 5.97 (IH, d, J=2.4Hz) , 7.7 7(1H, d, J=8.1Hz) ppm
1 0) 13C—核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 メタノールを 4 9. 1 5 P p mとして測定した13 C—核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： 22.3 (q) , 28.6 (t) , 32.3 (t) , 35.8(t), 38.0 (t)， 50.2 (d)， 53.6 (d) , 58.8 (q) , 60.7 (d) , 74.7 (d) , 77.7 (d)， 80.9 (d)， 83.8 (d) , 90.7 (d) , 99. δ (d) , 103.0(d), 112.3 (d) , 142.0 (d), 144.1 (d)， 152.4(s)， 162.4 (s), 166.3(s)， 173.6(s), 175.5 (s) ppm
1 1 ) 高速液体ク口マトグラフィー ：
カラム ： コスモシル 5 C 1 8 -MS
4. 6 φ X 1 5 0 mm (ナカライテスク （株） 社製）
溶媒： ァセ トニトリノレ ： メタノ一ル ： 0. 04 %トリフルォロ酢酸水 = 3 : 2 1 : 7 6
流速： 1. 0 m〗 Z分
検出 ： UV 2 1 0 nm
保持時間 ： 9. 2分 実施例 4. ス 卜 レプ卜マイセス - グリセウス (Streptomyces griseus) SAN K 60 1 96 (F Ε R B P— 5420) 株の培養
以下に記載する組成の培地 500 mlを入れた 2 L の三角フラスコ （種フラスコ） に SANK 6 0 1 9 6株を無菌的に 4 白金耳接種し、 次いで該フラスコ 3 本分を ロータリ一振とう機中で 23。 (：、 210 rpm にて振とう して、 5 日間の前培養を行つ た。 前培養培地
マノレトース 30 g
肉エキス 5 g
ポリぺプトン 5 g—
塩化ナトリ ウム 5 g
CaC03 3 g
消泡剤 50 mg
(CB442)
6 6 水道水 1000 ml
滅菌前の pH 7. 4
滅菌： 121。C にて 30分間滅菌した c 本培養は以下に記載するようにして行った。 すなわち、 滅菌済みの下記の組成 の培地 15L の入った 30L 容ジャ一フアーメンター 2基に前培養液を 3% (V/V)植菌 した。 23°Cで培養開始後 1 日目に、 フィルター除菌した S- (2_ アミノエチル） -し- システィン塩酸塩を終濃度 8 mMとなるように添加した後、 7 日間通気攪拌培養を 行った。 本培養培地
マルトース 30 g
ィース トエキス 5 g
(Di fco社製）
肉エキス 5 g
ポリペプトン 5 g
塩化ナトリウム 5 g
塩化コバルト 6水和物 0. 5 g
し aC03 3 g
消泡剤 50 mg
(CB442) 水道水 1000 ml
滅菌前の pH 7. 4
滅菌： 121 °C にて 30分間滅菌した。 実施例 5 . A- 500359 G (化合物番号 45) の製造 実施例 4 にて得られた培養終了液 （2 8 L ) を、 セライ ト 5 4 5をろ過助剤と してろ過した。
以降の精製においては、 活性画分を以下の高速液体クロマトグラフィー （HPL 0 でモニターした。
カラム ： センシュ一パック ODS- H- 2151
6 φ X 150 mm ( センシュ一科学 （株） 社製）
溶媒： 8%ァセ トニト リル- 0. 04%トリフルォロ酢酸水
流速： 1. 5 ml / 分
検出 ： UV 210 nm
保持時間 ： 4. 6 分
得られたろ液 3 7し をダイヤイオン HP-20 カラム （5. 5 L ) に供与した。 その 後、 カラムを 1 1 しの純水で洗浄した後、 吸着物質を 1 1 しの 1 0 %アセ トン水で溶 出した。 溶出液を濃縮、 アセ トンを留去した後、 凍結乾燥し、 40 gの粗粉末が得 られた。
この粗粉末を 1 L の蒸留水に溶解し、 ダイヤイオン CHP- 20P カラム （3 L ) に 供与した。 その後、 カラムを 6 L の蒸留水で洗浄した後、 吸着物質を各々 6 し の 5 %メタノ一ル水、 1 0 %メタノ一ル水、 1 5 %メタノール水で溶出した。 1 5 %メタノール水画分を濃縮、 メタノールを留去した後、 凍結乾燥し、 1. 27 gの 粉末が得られた。
この粉末を 30 ml の蒸留水に溶解し、 トヨパール HW40F カラム （500 ml ) に供 与し、 カラムを蒸留水で展開した。 10 ml 毎に溶出液を分画したところ、 上記 HP LCにて保持時間 4. 6 分の活性物質はフラクション 41〜46に溶出された。 この画分 を濃縮後、 凍結乾燥し、 134 mgの粉末が得られた。
この粉末を 3 mlの水に溶解しその 750 μ 1 を 0. 04% の トリフルォロ酢酸を含有 する 4%ァセ トニトリル水溶液で平衡化した H P L Cカラム （センシユーパック 0 DS-H-5251 (20 mm x250 mm, センシユー科学 （株） 社製））に供与し、 カラムを 10 ml /分で展開した。 活性物質の紫外部 210 rnnでの吸収を検出し、 4 回に分けて 27 〜30分の間に溶出されるピークを分取した。
27〜30分の間に溶出された画分を濃縮、 凍結乾燥して得られた 20 mg の粉末を、 再度 1.6 mlの水に溶解し、 その 800 μ 1 を展開溶媒を 0.04% TFA を含有する 5%ァ セトニトリル水溶液に変更した上記 H P L Cカラムに供与し、 カラムを 10 ml/分 で展開した。 活性物質の紫外部 210 nmでの吸収を検出し、 19〜20分の間に溶出さ れるピークを再分取した。 この画分を濃縮、 凍結乾燥することにより、 14 mg の A-500359 G物質が純品として得られた。 以下に、 本物質の理化学的性状を示す。
1 ) 物質の性状 ： 白色粉末状物質
2 ) 溶解性：水に可溶、 メタノールに難溶、 ノルマルへキサン、 クロ口ホルム に不溶
3 ) 分子式： C22H29N5012
4) 分子量： 555 (FAB マススペク トル法により測定）
5) 高分解能 FAB マススペク トル法により測定した精密質量、 [M+H]+は、 次に 示す通りである ：
実測値： 556.1891
計算値： 556.1890
6 ) 紫外部吸収スぺク トル：水中で測定した紫外部吸収スぺク トルは、 次に示 す極大吸収を示す：
257 nm ( 10, 000)
7 ) 旋光度 ：水中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：
[ a]D 2°： +109。 (c 0.72, H20)
8) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リウム （KBr ) 錠剤法で測定した赤外部吸 収スペク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3367, 2931， 1684, 1518, 1482, 1464, 1436, 1408, 1385, 1335, 1272, 1205, 1177, 1114, 1063 cm—1
9 ) ΧΗ- 核磁気共鳴スぺク トル：重水中、 水のシグナルを 4.75 ppmと して測 定した、 - 核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ：
6 9 1.37 (1H, m), 1.65 (1H， m) , 1.71 (1H， m) , 1.79 (1H, m) , 1.92 (1H, m) , 1. 98 (1H， m)， 3.29 (1H, m) , 3.36 (1H, m) , 4.10 (1H, dd, J=5.0, 6.5 Hz), 4. 14 (1H, dt， J=l.5, 4.4 Hz), 4.17 (1H, dd, J=3.2, 5.0 Hz), 4.41 (1H, dd, J=2.1， 6.5 Hz), 4.47 (1H， dd, J=2.9, 4.4 Hz), 4.61 (1H, dd, J=1.8, 11.4 Hz), 4.78 (1H), 5.35 (1H, d, J=4.1 Hz), 5.75 (1H, d, J=3.2 Hz), 5.82 (1H， d， J=8.2 Hz), 5.97 (1H， dd, J=l.5, 2.9 Hz), 7.71 (1H， d, J=8.2 Hz) ppm.
1 0) 13C-核磁気共鳴スぺク トル ：重水中、 内部基準に 1， 4- ジォキサン （67. 4 ppm) を用いて測定した、 13C 核磁気共鳴スペク トルは、 以下に示す通りであ る ：
28.2 (t)， 28.4 (t), 30.5 (t), 42.2 (t) , 53.3 (d), 62.7 (d) , 66.1 (d), 70. 2 (d), 74.5 (d)， 77.5 (d) , 83.9 (d) , 90.5 (d)， 100.9 (d) , 102.7 (d), 109. 9 (d)， 141.8 (d)， 142.7 (s), 152.2 (s), 162.6 (s), 166.9 (s)， 174.3 (s), 177.6 KS) ppm.
1 1 ) 高速液体クロマ トグラフィー ：
カラム ： センシユーパック ODS- H- 2151、
6 0 x 150 mm (センシユー科学 （株） 社製）
溶媒 8%ァセ トニト リル- 0.04%トリ フルォロ酢酸水
流速 1.5 ml/ 分
検出 UV 210 nm
保持時間 ： 4.6 分 実施例 6. ス 卜レプ卜マイセス · グリセウス (Streptomyces griseus) SAN K 60 1 96 (F Ε RM B P— 54 20) 株の培養
以下に記載する組成の培地 500 mlを入れた 2 し の三角フラスコ （種フラスコ ) に SANK 60 1 96株を無菌的に 4 白金耳接種し、 次いで該フラスコ 4 本 分をロータリ—振とう機中で 23。c、 210 rpm にて振とうして、 3 日間の前培養 を行った。
7 0 前培養培地
マノレト一ス 30 g
肉エキス 5 g
ポリぺプトン δ g
塩化ナトリウム δ g
し &し 03 3 g
消泡剤 50 mg
(CB442) 水道水 1000 ml
滅菌前の pH 7. 4
滅菌： 121 °C にて 30分間滅菌した。 本培養は以下に記載するようにして行った。 すなわち、 滅菌済みの下記の組成 の培地 15L の入った 30L 容ジャーフアーメンター 2基に前培養液を 3% (V/V)植菌 した。 23°Cで培養開始後 6時間目にフィルタ一除菌した S -（2- アミノエチル） -い システィン塩酸塩を終濃度 10 mM となるように添加した後、 6 日間通気攪拌培養 を行った。 本培養培地
マル ]一ス 30 g
ィース 卜エキス 5 g
(Difco社製)
肉エキス 5 g
ポリペプトン 5 g
塩化ナトリウム 5 g CaCO. 3 g
消泡剤 50 mg
(CB442) 水道水 1000 ml
滅菌前の pH 7. 4
滅菌： 121。C にて 30分間滅菌した。 実施例 7. A-500359 M- 2 (化合物 396)の製造
実施例 6 にて得られた培養終了液 （30 L) を、 セライ ト 5 4 5をろ過助剤とし てろ過した。
以降の精製においては、 活性画分を以下の高速液体クロマトグラフィー （HPし 0 でモニターした。
カラム ： センシユーパック 0DS-H-2151
6 φ X 150 mm ( センシユー科学 （株） 社製）
溶媒： 8%ァセ トニトリル- 0. 04%ト リフルォロ酢酸水
流速： 1. 5 ml/ 分
検出 ： UV 210 nm
保持時間 ： 13. 6分
得られたろ液 30 Lをダイヤイオン HP-20 カラム （6 L ) に供与した。 その後、 カラムを 12 しの純水で洗浄した後、 吸着物質を 1 0 %アセ トン水で溶出した。 12 し〜 24 しに溶出される画分を-濃縮、 アセ トンを留去した後、 凍結乾燥し、 12 gの 粗粉末が得られた。
この粗粉末を 650 mlの蒸留水に溶解し、 ダイヤイオン CHP-20P カラム （1 L ) に供与した。 その後、 カラムを 2 L の蒸留水で洗浄した後、 吸着物質を 2 L の 2 0% メタノール水、 4 し の 30% メタノール水で溶出した。 30% メタノール水画分 の 2 〜4 L 部分を濃縮、 メタノールを留去した後、 凍結乾燥し、 2. 8 g の粉末が
7 2 得られた。
この粉末を 50 ml の蒸留水に溶解し、 トヨパール HW40F カラム （500 ml) に供 与し、 カラムを蒸留水で展開した。 12 ml 毎に溶出液を分画したところ、 上記 HP LCにて保持時間 13· 6分の活性物質はフラクション 40〜47に溶出された。 この画分 を濃縮後、 凍結乾燥し、 841 mgの粉末が得られた。
この粉末を 23 ml の水に溶解しその 1000mlを 0.04% の トリフルォロ酢酸、 4%ァ セトニトリル、 10% メタノールを含有する水溶液で平衡化した H P L Cカラム (センシユーパック 0DS- H- 5251 (20 誦 x250 mm, センシユー科学 （株） 社製）） に供与し、 カラムを 10 ml/分で展開した。 活性物質の紫外部 210 画での吸収を検 出し、 23回に分けて 23〜26分の間に溶出されるピークを分取した。
23〜26分の間に溶出された画分を濃縮、 凍結乾燥して得られた 421 mgの粉末を、 再度 40 ml の水に溶解し、 展開溶媒を 0.04% TFA を含有する 7%ァセ トニトリル水 溶液に変更した上記 HP LCカラムに供与し、 カラムを 10 ml/分で展開した。 活 性物質の紫外部 210 nmでの吸収を検出し、 40回に分けて 33〜35分の間に溶出され るピークを再分取した。 この画分を濃縮、 凍結乾燥することにより、 190 mg の A-500359 M - 2物質が純品として得られた。
以下に本物質の物理化学的性状を示す。
1 ) 物質の性状： 白色粉末状物質
2) 溶解性 水、 メタノーノレに可溶、 ノルマルへキサン、 クロ口ホルムに不溶
3) 分子式 C23H31N5 012S
4) 分子量 60 1 (FABマススペク トル法により測定）
5) 高分解能 FABマススペク トル法により測定した精密質量、 [M+H] + は、 次に示す通りである ：
実測値： 602. 1 7 7 9
計算値： 602. 1 76 9
6) 紫外部吸収スぺク トル：水中で測定した紫外部吸収スぺク トルは、 次に示 す極大吸収を示す： 244 n m ( ί 1 4， 000)
7) 旋溶検流光度：水中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：
媒速出
[ ct] D 20 ： + 58C ( c 0. 39， H2 O)
8) 赤外部吸収スぺク トル ：臭化カリゥム （KB r ) 錠剤法で測定した赤外部 吸収スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3390, 2937， 1683, 1510， 1461, 1432, 1411, 1344, 1268, 1206， 1179, 1135, 1071, 1023 cm — 1
9) H—核磁気共鳴スペク トル ：重水中で水のシグナルを 4. 7 5 p pmと して測定した、 核磁気共鳴スペク トルは、 以下に示す通りである ：
1.30 (3H, d, J=6.8Hz) , 2.63 (2Η, m) , 2.76 (1Η， dd, J=2.9， 14.4Hz) , 2.84 (1Η， dd, J=8.8， 14.4Hz), 3.28 (3Η, s)， 3.73 (IH, dd, J=5.0， 6.5Hz) , 3.98(1H, m), 4.19 (IH, ddd, J=l.5, 3.5, 4.4Hz) , 4.38 (IH, dd, J=3.2, 5.0Hz) , 4.47 (IH, dd, J=2.6, 6.5Hz) , 4.50 (1H， dd, 2. 6, 4.4Hz)， 4.73 (IH, d, J=2.6Hz) , 5.02 (IH, dd, J=2.9， 8.8Hz) , 5.39 (IH, d, J=3.5Hz) , 5. 75 (IH, d, J=3.2Hz)， δ.85 (1H， d, J=8.1Hz)， 6.03 (IH, dd, J=l.5, 2.6Hz) , 7.74(1H, d, J= 8.1Hz) ppm.
1 0) 13C—核磁気共鳴スペク トル ：重水中、 内部基準に 1， 4一ジォキサン (6 7. 4 p pm) を用いて測定した、 13C—核磁気共鳴スペク トルは以下に示 す通りである ：
21.3(q), 30.0 (t) , 36.3 (t) , 53.2 (d) , 55.9 (d) , 58.6 (q) , 62.7 (d)， 65.7 (d)， 72.7 (d) , 76.5(d), 78.9(d), 82.4(d), 91.1(d), 100.3(d), 102.7(d), 110.6(d), 141.9(d), 142. 3(s), 152. l(s)， 162.3(s), 166.9(s), 173.8(s), 174.5(s) ppm.
1 1 ) 高速液体クロマ トグラフィー ：
カラム ： センシュ一パック ODS— H— 2 1 5 1、
6 0 X 1 50 mm (センシユー科学 （株） 社製）
8 %ァセ トニ ト リノレ一 0. 04%ト リ フルォロ酢酸水 1. 5m l /分
U V 2 1 0 n m
7 4 保持時間 ： 1 4. 4分。
以下の実施例に於いて、 Meはメチル基を示し、 TBS は tert- ブチルジメチルシ リル基を示し、 THF はテトラヒ ドロフランを示し、 TBAFはテトラブチルアンモニ ゥムフロリ ドを示し、 DMAPは 4-ジメチルァミノピリジンを示し、 WSC は 1ーェチ ルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩を示す。 実施例 8. (化合物番号 1 3 5)
Figure imgf000177_0001
(8 - 1 )
カプラマイシン 2gをピリジンで 2回共沸して乾燥し、 ピリジン 34mLに溶かし、 tert- ブチルジメチルシリルクロリ ド 1.59g を加えて、 室温で撹袢した。 3日後 に溶媒を減圧下留去し、 残査を酢酸ェチル 200niL に溶かし、 飽和食塩水 200mL で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残査をシリカ ゲルカラム （300g) に付し、 塩化メチレン一メタノ一ル （97:3から 90:10 への濃 度勾配：以下、 「97:3〜90:10 」 のように表記する。 ） で溶出して、 下記化合物 474.6mg を得た。
Figure imgf000177_0002
1 ) 核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテトラメチルシラ ンを用いて測定した。 -核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ
= 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.74 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 1 H), 4.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H)， 4.51 (d, J = 11 Hz, 1H)， 4.41 (t, J = 4.7 Hz, 1H)， 4.36 (t， J = 4.6 Hz, 1H)， 3.90 (m, 1H), 3.85 (m, 1H)， 3.47 (s, 3H), 3.30-3.20 (m， 2H) , 2.02 (m， 2H) , 1.84 (m, 2H) , 1.54 - 1.28 (m, 2H), 0. 86 (s， 9H), 0.05 (s, 6H) ppmc
2) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リウム （KBr ) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スペク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3368, 2931， 2858, 1687, 1510， 1473, 1463, 1436, 1385, 1334, 1266, 114 5， 1101, 1064 cm一1。
(8 - 2)
(8— 1 ) で得られた化合物 lOOmg と DMAP2mg をピリジン 3mL に溶かし、 ノ ノレ ミチン酸無水物 145mg を加え、 室温で撹袢した。 4 0分後に溶媒を減圧下留去し、 残査を酢酸ェチル 20mLに溶かし、 飽和重曹水 20mLで洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残查をシリカゲルカラム （14g ) に付し、 塩化メチレン一メタノール （98:2〜 95:5 ) で溶出して下記化合物 42.7mgを得た c
Figure imgf000178_0001
1 ) -核磁気共鳴スペク トル ：重クロ口ホルム中、 内部基準にテ トラメチルシ ランを用いて測定した。 -核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ：
6 = 9.17 (br s， 1H)， 7.88 (m, 2H) , 7.47 (br s, 1H), 6.58 (br s, 1H), 6. 04 (m, 2H), 5.78 (m， 2H) , 5.58 (m， 1H), 5.12 (d， J = 7.7 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (m, 2H) , 4.06 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.46 (s，
3H), 3.27 (m， 3H) , 2.37 (m, 2H) , 2.16—1.10 (m, 32H) , 0.88 (m, 12H), 0.0 6 (s， 6H) ppm0
(8 - 3)
(8— 2) で得た化合物 41mgを THF53 ； uし に溶かし、 1 Mの TBAFを含む THF溶 液 を加え、 室温で撹袢した。 4時間後に溶媒を減圧下留去し、 残查をシリ 力ゲルカラム （6g) に付し、 塩化メチレン一メタノール （96:4〜 94:6 ) で溶出 して実施例 8の下記目的化合物 16.3mgを得た。
Figure imgf000179_0001
1 ) -核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 內部基準にテトラメチルシラ ンを用いて測定した。 -核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ = 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 3.7 Hz, 1H)， 5.79 (d, J = 5.1 H z, 1H), 5.72 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (m, 1H)， 5.21 (d, J = 4.7 Hz, 1H),
4.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.54-4.46 (m, 2H), 4.17 (m, 2H) , 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 1H)， 3.32 (s, 3H) , 3.18 (m, 2H) , 2.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.98 -0.79 (m, 35H) ppmc
2) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リウム （KBr ) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3379, 2925, 2855, 1690, 1507, 1462, 1384, 1334, 1262, 1115 cm'O 実施例 9. (化合物番号 2 8 0)
Figure imgf000179_0002
( 9 - 1 )
実施例 （8— 1 ) で得られた化合物 150mg とヘプタン酸無水物 69 /i L と DMAP3m g をピリジン 4.5mL に溶かし、 実施例 （8— 2) と同様にして反応を行い、 下記
7 7 の化合物 286mg を得た：
Figure imgf000180_0001
(9 - 2)
実施例 （9一 1 ) で得られた化合物 286mg を THF250 /L に溶かし、 1 Mの TBAF を含む THF 溶液 250 μ ΐ を加え、 実施例 （8— 3) と同様にして反応を行い、 実 施例 9の下記目的化合物 96.3mgを得た。
Figure imgf000180_0002
1 ) 核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテトラメチルシラ ンを用いて測定した。 核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ - 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 5.99 (m, 1H), 5.87 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 5.8 1 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.45 (d， J = 3.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.59 (m， 1H), 4.46 (m, 1H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H) , 3.25 (m, 2H), 2.40— 2.25 (m, 4H), 2.03 (m, 2H) , 1.85 (m， 2H) , 1.70-1.50 (m, 6H), 1.45—1.25 (m, 12H), 0.90 (m, 6H) ppm。
2) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リウム （KBr ) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3342, 2931, 2859， 1748, 1693, 1508, 1460, 1383, 1334, 1270, 1236, 114 2, 1115, 1068, 990 cm— '。
7 8 実施例 1 0. (化合物番号 5 3)
OH
Figure imgf000181_0001
( 1 0 - 1 )
特開平 5-148293号記載の方法に準じて上記化合物を合成した。 すなわち、 カブ ラマイシン lgをアセトン 175mL に溶かし、 2, 2 -ジメ トキシプロパン 9.2mL と Ambe rlyst 15(H+)253mg を加え、 室温で撹拌した。 2日後に Amberlyst 15(1Γ)をろ過 して除き、 溶媒を減圧下留去した。 残查をクロ口ホルム 7mL に溶かし、 へキサン 30mLを加え、 生じた白色結晶をろ過して集め、 シリカゲルカラム （40g ) に付し、 塩化メチレン一メタノール （92:8) で溶出して下記化合物 582.7mg を得た。
Figure imgf000181_0002
1 ) -核磁気共鳴スペク トル ：重クロ口ホルム中、 内部基準にテトラメチルシ ランを用いて測定した。 -核磁気共鳴スペク トルは、 以下に示す通りである ： δ =9.69 (br s， 1H), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d， J = 8.2 Hz, 1H),
7.30 (br s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.12 (br s, 1 H), 5.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.82 (d， J = 7.2
Hz, 1H), 4.74 (m, 1H)， 4.69 (m, 1H), 4.60 (m, 1H)， 4.53 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.69 (m, 1H)， 3.50 (s， 3H), 3.28 (m, 2H) , 2.18—1.70 (m, 6H) , 1.49 (s, 3H) , 1.45 (s, 3H) ppni。
( 1 0 - 2)
( 1 0— 1 ) で得られた化合物 lOOmg とパルミチン酸無水物 243mg と DMAP2mg をピリジン 3mL に溶かし、 室温で撹袢した。 1時間後にメタノール lmL を加えて 反応を停止し、 溶媒を減圧下留去した。 残査を酢酸ェチル lOOmL に溶かし、 飽和 重曹水 lOOmL で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 トルエンで共沸してピリジンを除き、 下記化合物を含む混合物を得た。 これを未 精製のまま次の反応 （1 0— 3) に用いた。
Figure imgf000182_0001
( 1 0 - 3)
( 1 0— 2) で得られた混合物全量をメタノール 10mLに溶かし、 Amberlyst 15 ODlOOmgを加えて、 室温で 4 7時間、 8 0°Cで 4時間撹袢した。 セライ トでろ 過後、 溶媒を減圧下留去し、 残査をシリカゲルカラム （5g) に付し、 塩化メチレ ンーメタノール （95:5〜93:7) で溶出して実施例 1 0の下記目的化合物 84.9mgを 得た。
0H
Figure imgf000182_0002
1 ) -核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテトラメチルシラ ンを用いて測定した。 -核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ
= 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 5.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H)， 4.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 4.55 (m, 2H)， 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t， J = 4.7 Hz, 1H), 3.38 (s, 3 H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J - 7.3 Hz, 2H) , 2.01 (m， 2H) , 1.84 (m, 2H), 1.63-1.15 (m, 28H) , 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppmD
2) 赤外部吸収スぺク トル ： 臭化力リウム （KBr ) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3380, 2925, 1854， 1686, 1509, 1466, 1384, 1334, 1270， 1146, 1112, 1062 cm"'0 実施例 1 1. (化合物番号 2 1)
Figure imgf000183_0001
( 1 1 - 1 )
A— 500 3 5 9 A8.5gをァセトン 1.5しに溶かし、 2， 2-ジメ トキシプロパン 72. 7mLと Amberlyst 150T)2gを加え、 室温で撹袢した。 3 日後に Amberlyst 15 (H+) をろ過して除き、 溶媒を減圧下留去した。 残查をクロ口ホルム 50mLに溶かし、 へ キサン 200mL を加え、 生じた白色結晶をろ過して集め、 シリカゲルカラム （400 g) に付し、 塩化メチレン一メタノール （91:9) で溶出して下記化合物 8.83g を 得た。
Figure imgf000183_0002
1 ) 核磁気共鳴スペク トル ：重クロ口ホルム中、 内部基準にテトラメチルシ ランを用いて測定した。 -核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ = 9.90 (br s， 1H)， 7.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H)， 7.75 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 6.63 (m， 1H) , 6.33 (d， J = 4.0 Hz, 1H)， 6. 14 (br s, 1 H), 5.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 7. 1
Hz, 1H)， 4.70 (m, 2H)， 4.61 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.12 (t, J = 6.6 Hz, 1H)， 4.00 (m, 1H), 3.55 (m, 1H)， 3.50 (s, 3H) , 2.18 - 1.20
(m, 15H) ppmc
2 ) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リウム （KBr ) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3389, 2986, 2935, 1692, 1509, 1458, 1432, 1383, 1338, 1269, 1252, 121 9， 1167， 1118, 1080， 1064, 1012 cm^0
( 1 1 - 2 )
( 1 1 — 1 ) で得られた化合物 125mg と 3， 3 -ジフユニルプロピオン酸 68mgと DM AP6mg と WSC58mg を THF2mLに溶かし、 室温で撹袢した。 2時間後に溶媒を減圧下 留去し、 残査を塩化メチレン 20mLに溶かし、 20mしの飽和重曹水と 20mLの 0.01N 塩 酸水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下留去し、 下 記化合物を含む混合物を得た。 これを未精製のまま次の反応 （ 1 1 一 3 ) に用い た。
Figure imgf000184_0001
( 1 1 - 3 )
( 1 1 - 2 ) で得られた混合物全量をメタノール 5mL に溶かし、 Amberlyst 1 5 0Γ ) 120mgを加えて、 8 0°Cで 3時間撹袢した。 セライ トでろ過後、 溶媒を減 圧下留去し、 残査をシリカゲルカラム （15g ) に付し、 塩化メチレンーメタノ一 ル （94:6〜92:8) で溶出して実施例 1 1の下記目的化合物 107mg を得た。
Figure imgf000185_0001
1 ) -核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテ トラメチルシラ ンを用いて測定した。 核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ = 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 On, 8H), 7.14 (m， 2H) , 6.00 (d, J = 4. 0 Hz, 1H)， 5.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.65 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (t,
J = 5.2 Hz, 1H)， 5.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H)， 4.65 (d， J = 2.1 Hz, 1H), 4.5 0 (m, 3H), 4.38 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.18 (s， 3H) , 3.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 2. 05-1.75 (m, 4H), 1.48 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.22 (d， J = 6.6 Hz, 3H) pp m0
2) 赤外部吸収スぺク トル ：臭化力リウム （KBr ) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3380, 2930, 1690, 1510, 1455, 1431, 1384, 1336, 1267, 1149, 1108, 108 1, 1062 cm 実施例 1 2. (化合物番号 2 2
OH
Figure imgf000185_0002
実施例 （ 1 1 ー 1 ) で得られた化合物 125mgと 3- (3,4,5- トリメ トキシフエ二 ル） プロピオン酸 72mgを用いて、 実施例 1 1 と同様の方法で反応を行い、 実施例 1 2の上記目的化合物 113.6mg を得た。
1 ) -核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテトラメチルシラ ンを用いて測定した。 -核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ = 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 6.53 (s， 2H) , 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5. 91 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), δ.45 (t, J = 4.8 Hz, 1 H)， 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H) , 4. 42 (t, J = 4.1 Hz, 1H)， 4.01 (t, J = 4.9 Hz, 1H)， 3.97 (t, J = 4.9 Hz, 1 H)， 3.81 (s, 6H), 3.71 (s， 3H)， 3.57 (m， 1H)， 3.29 (s, 3H) , 2.87 (t, J =
7.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.05-1.75 (m, 4H), 1.48 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
2) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リゥム （KBr ) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3388, 2933, 1692, 1591, 1509, 1458, 1424, 1384, 1335, 1268, 1239, 112 I cm"'0 実施例 1 3. (化合物番号 2 3)
Figure imgf000186_0001
実施例 （ 1 1— 1 ) で得られた化合物 125mgと 2- (4- ニトロフエニル） プロ ピ オン酸 59mgを用いて、 実施例 1 1 と同様の方法で反応を行い、 実施例 1 3の上記 目的化合物 121.4mg を得た。
1 ) -核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテトラメチルシラ ンを用いて測定した。 -核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ = 8.22 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 5.97 (m, 2H), 5.72 (m， 1H)， 5.43 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.68—4.38 (m, 4H) , 4.08—3.90 (m, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.33 (m, 1.5H), 3.12 (s, 1.5H)， 2.05—1.75 (m， 4H),
1.48 (m， 4H), 1.30 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm0
2) 赤外部吸収スぺク トル ：臭化力リウム （KBr ) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3383, 2931, 1691, 1606, 1521, 1458, 1431, 1384, 1348, 1269, 1237, 1205,
1151, 1108, 1077, 1020 cm"l 0 実施例 1 4. (化合物番号 1 0)
Figure imgf000187_0001
実施例 （1 1 一 1 ) で得られた化合物 125mg とペンタデカン酸 145mg と DMAP12 mgと WSC116mgを用いて、 実施例 1 1 と同様の方法で実施例 1 4の上記目的化合物 103.2mg を得た。
1 ) -核磁気共鳴スペク トル：重メタノール中、 内部基準にテトラメチルシラ ンを用いて測定した。 核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H)， 5.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d， J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H)， 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H)， 3.57 (m, 1 H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.05—1.75 (m, 4H), 1.63 - 1.15
(m， 29H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppmQ
2) 赤外部吸収スぺク トル ：臭化カリゥム （KBr ) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3391, 2925, 2854, 1686, 1510, 1460, 1430, 1384, 1337, 1270, 1235， 1146,
8 5 1109, 1061， 1021, 978 cm" 実施例 1 5. (化合物番号 46
Figure imgf000188_0001
実施例 （ 1 0— 1 ) で得られた化合物 100 mgと、 ヘプタン酸無水物 129 μ ΐ を用いて、 実施例 1 0と同様の方法により実施例 1 5の上記目的化合物 63.7mgを 得た。
1 ) -核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテトラメチルシラ ンを用いて測定した。 -核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ = 7.94 (d, J = 8.2 Hz, IH), 6.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H)， 5.97 (d， J = 4.9 Hz, IH), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 5.42 (t, J = 4.9 Hz, IH), 5.24 (d, J = 5.5 Hz, IH), 4.68 (d， J = 2.0 Hz, IH), 4.55 (m, 2H) , 4.42 (t， J = 4.2 Hz, IH), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H)， 3.98 (t， J = 4.9 Hz, IH), 3.37 (s, 3 H), 3.25 (m, 2H)， 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.00 (m, 2H)， 1.83 (m, 2H) , 1.63-1.25 (m, 10H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
2) 赤外部吸収スぺク トル ：臭化力リウム （KBr ) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3382, 2930, 2858, 1687, 1510, 1462, 1384, 1334, 1269, 1236, 1156, 110 9, 1062 cm— '。 実施例 1 6. (化合物番号 1 1 )
OH
Figure imgf000189_0001
実施例 （ 1 1 — 1 ) で得られた化合物 lOOmg とパルミチン酸無水物 158mg と DM AP2mg を用いて、 実施例 1 0と同様にして実施例 1 6の上記目的化合物 93.4mgを 得た。
1 ) -核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテトラメチルシラ ンを用いて測定した。 ュ!!-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H)， 5.24 (d， J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d， J = 1.7 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H) , 4.41 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t， J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 1 H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.05—1.75 (m, 4H)， 1.63—1.20
(m, 31H), 0.90 (t， J = 6.9 Hz, 3H) ppm0
2) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リウム （KBr ) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3390, 2925, 2854， 1744, 1689, 1509, 1459, 1432， 1384, 1337, 1269， 123 5， 1147, 1111, 1062, 1021 cirf'。 実施例 1 7. (化合物番号 7)
Figure imgf000189_0002
実施例 （1 1 一 1 ) で得られた化合物 100 mgと、 デカン酸無水物 177 ML を 用いて、 実施例 1 0と同様にして実施例 1 7の上記目的化合物 62.2mgを得た。
1 ) 核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテトラメチルシラ ンを用いて測定した。 H-核磁気共鳴スペク トルは、 以下に示す通りである ： δ = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 6.01 (d， J = 3.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d， J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H) , 4.41 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58 (m, 1 H)， 3.38 (s， 3H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.05—1.75 (m, 4H) , 1.63—1.20
(m, 19H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
2) 赤外部吸収スぺク トル： 臭化力リウム （KBr ) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3390, 2927, 2855, 1689, 1510， 1459, 1430, 1384, 1336, 1269, 1151, 110 9, 1062, 1022 cm'O 実施例 1 8. (化合物番号 6)
Figure imgf000190_0001
実施例 （1 1一 1 ) で得られた化合物 lOOmgと、 ペラルゴン酸無水物 160 μ ΐ を用いて、 実施例 1 0と同様にして上記目的化合物 59.9mgを得た。
1 ) -核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテトラメチルシラ ンを用いて測定した。 -核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ = 7.95 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J - 4.7 Hz, 1H)， 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 5.44 (t， J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J - 4.8 Hz, 1H)， 3.97 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.58. (m, 1 H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t， J = 7.3 Hz, 2H) , 2.05 - 1.75 (m, 4H)， 1.63-1.20 (m, 17H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppmc
2) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リウム （KBr ) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3389， 2928, 2856， 1688, 1510， 1459, 1384， 1336, 1269, 1153, 1108, 106 1, 1023 cm— '。 実施例 1 9 (化合物番号 9)
OH
Figure imgf000191_0001
実施例 （ 1 1 — 1 ) で得られた化合物 lOOmg と、 ミ リスチン酸無水物 105mg を 用いて、 実施例 1 0と同様にして上記化合物 81.6mgを得た。
1 ) - 核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテトラメチルシ ランを用いて測定した。 - 核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 6.01 (d, J - 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4. 8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J - 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d,
J = 5.6 Hz, 1H)， 4.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H)， 4. 2 (t, J = 4. 1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63 - 1.2 0 (m, 27H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm0
2) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リゥム（KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す： 3389, 2925, 2854, 1689， 1509, 1 459, 1384, 1337, 1269, 1148, 1110, 1062, 1022 crn'O 実施例 2 0 (化合物番号 8)
Figure imgf000192_0001
実施例 （ 1 1 一 1 ) で得られた化合物 lOOmg と、 ラウリン酸無水物 91.8mgを用 いて、 実施例 1 0と同様にして上記化合物 69.7mgを得た。
1 ) 核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテ トラメチルシ ランを用いて測定した。 - 核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ = 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H)， 5.97 (d, J = 4. 7 Hz, 1H)， 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H) , 4.42 (t, J = 4. 1 Hz, 1H)， 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s， 3H)， 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.05—1.75 (m, 4H) , 1.63—1.2 0 (m, 23H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm。
2) 赤外部吸収スぺク トル ：臭化力リゥム（KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す： 3389, 2926, 2855, 1689， 1509, 1 459, 1384, 1336, 1269, 1149, 1110, 1062, 1022 ー1。 実施例 2 1 (化合物番号 1 6)
Figure imgf000192_0002
実施例 （ 1 1 — 1 ) で得られた化合物 lOOmg と、 ォレイン酸 92.2mlを用いて. 実施例 1 1 と同様にして上記化合物 70.9mgを得た。 1 ) 核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテトラメチルシ ランを用いて測定した。 - 核磁気共鳴スぺク トノレは、 以下に示す通りである ： δ = 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H)， δ.97 (d, J = 4. 8 Hz, 1H)， 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.5 5 (m, 2H)， 4.42 (t， J = 4.1 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2. 05—1.75 (m, 8H), 1.60 (m， 2H) , 1.49 (m, 1H), 1.33 (m, 21H), 1.22 (d， J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppnio
2) 赤外部吸収スぺク トル ：臭化力リゥム（KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す： 3391, 2926, 2855， 1688, 1509, 1 459, 1431, 1384, 1336， 1269, 1145, 1109, 1061, 1022 cm'O 実施例 2 2 (化合物番号 1 8)
Figure imgf000193_0001
実施例 （ 1 1 - 1 ) で得られた化合物 lOOmg と、 リノレン酸無水物 259mg を用 いて、 実施例 1 0と同様にして上記化合物 65mgを得た。
1 ) - 核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテトラメチルシ ランを用いて測定した。 核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ = 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H)， 5.97 (d, J = 4. 8 Hz, 1H)， 5.72 (d, J - 8.0 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.34 (m, 6H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H)， 4.68 (d， J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4. 41 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H)， 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s， 3H)， 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 4H) , 2.38 (t, J = 7.
1 9 3 Hz, 2H), 2.10 - 1.75 (m, 8H) , 1.60 (m, 2H) , 1.49 (m, 1H), 1.32 (m,— 9H)， 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm0
2) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リゥム（KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スペク トルは、 以下に示す極大吸収を示す： 3389， 3011, 2928, 2855, 1688， 1 509， 1459, 1430, 1385， 1337, 1269, 1144, 1108， 1061, 1022 cn ^ 実施例 2 3 (化合物番号 1 7
Figure imgf000194_0001
実施例 （ 1 1 一 1 ) で得られた化合物 150mg と、 Linoleic anhydride326mg を 用いて、 実施例 1 0と同様にして上記化合物 80.5mgを得た。
1 ) - 核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテ トラメチルシ ランを用いて測定した。 - 核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3, 9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4. 8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), δ.45 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.35 (m, 4H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H) , 4. 41 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s， 3H) , 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.38 (t, J = 7. 3 Hz, 2H)， 2.10—1.75 (m, 8H) , 1.60 (m, 2H)， 1.49 (m, 1H), 1.32 (m, 15H),
1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppnio
2) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リゥム（KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す ： 3388, 3009, 2928， 2856, 1687, 1 510, 1459, 1430, 1384, 1337， 1270, 1144, 1108, 1061, 1021 cnT
9 2 実施例 24 (化合物番号 50)
Figure imgf000195_0001
実施例 （ 1 0— 1 ) で得られた化合物 lOOmg と、 Laurie anhydridel25.5mg を 用いて、 実施例 1 0と同様にして上記化合物 78.3mgを得た。
1 ) - 核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテトラメチルシ ランを用いて測定した。 - 核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ = 7.95 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d， J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4. 8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 5.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H)， 5.24 (d,
J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t， J = 4. 1 Hz, 1H)， 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t， J = 4.8 Hz, 1H), 3.37 (s， 3H), 3.25 (m， 2H) , 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H)， 1.84 (m, 2H), 1.64—1.25 (m， 20H) , 0.90 (t, J - 6.8 Hz, 3H) ppiiio
2) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リ ゥム（KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スペク トルは、 以下に示す極大吸収を示す： 3381, 2926, 2855, 1689, 1509, 1 462, 1436, 1383, 1333, 1269, 1149, 1111, 1063 cm'O 実施例 2 5 (化合物番号 49)
OH
Figure imgf000195_0002
実施例 （ 1 0— 1 ) で得られた化合物 150mg と、 デカン酸無水物 181 1 を用 いて、 実施例 1 0と同様にして上記化合物 124.3mg を得た。
1 ) 核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテトラメチルシ ランを用いて測定した。 - 核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ = 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d， J = 4. 9 Hz, 1H), 5.72 (d， J = 8.1 Hz, 1H) , 5.42 (t， J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d，
J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H) , 4.42 (t, J = 4. 2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H) , 2.37 (t， J = 7.3 Hz, 2H) , 2.00 (m, 2H)， 1.84 (m, 2H) , 1.64-1.25 (m, 16H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppnio
2) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リゥム（KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す： 3378, 2927, 2856, 1689, 1509, 1 462, 1436， 1383， 1333, 1270, 1151, 1111, 1063 cm一1。 実施例 2 6 (化合物番号 5 1 )
Figure imgf000196_0001
実施例 （1 0— 1 ) で得られた化合物 lOOmg と、 ミ リスチン酸無水物 181mgを 用いて、 実施例 1 0と同様にして上記化合物 67.5mgを得た。
1 ) - 核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテトラメチルシ ランを用いて測定した。 -核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： 6 - 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 6.01 (d, J = 3, 9 Hz, 1H) , 5.97 (d, J = 4. 8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 4.55 (m, 2H) , 4.42 (t, J = 4. 1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m， 2H)， 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m， 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64—1.25 (m, 24H)， 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppnio
2) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リゥム（KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す ： 3378, 2926, 2855, 1689, 1509, 1 464, 1435, 1383, 1333, 1269， 1147, 1111， 1063 cnf^ 実施例 2 7 (化合物番号 4 8
Figure imgf000197_0001
実施例 （ 1 0— 1 ) で得られた化合物 150mg と、 ペラルゴン酸無水物 163μ 1 を用いて、 実施例 1 0と同様にして上記化合物 93.5mgを得た。
1 ) -核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテトラメチルシ ランを用いて測定した。 - 核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： 6 = 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J - 5. 0 Hz, 1H)， 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d,
J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4. 2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H)， 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.00 (m, 2H)， 1.84 (m, 2H) , 1.64-1.25 (m, 14H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
2) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リゥム（KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スペク トルは、 以下に示す極大吸収を示す： 3376, 2927, 2856, 1690, 1509, 1 461, 1436, 1379， 1334, 1264, 1150， 1108, 1064 cm"'0 実施例 2 8 (化合物番号 2 8 2)
Figure imgf000198_0001
実施例 （8— 1 ) で得られた化合物 243mg とペラルゴン酸無水物 130 1 を用 いて、 実施例 9と同様にして上記化合物 145.5mg を得た。
1 ) - 核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテ トラメチルシ ランを用いて測定した- 'Η- 核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ = 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.45 (d,
J = 3.3 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 1.0 and 10.9 H z, 1H), 4.46 (dd, J = 2.2 and 5.2 Hz, 1H)， 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 1H)， 3.6 5 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H) , 3.25 (m, 2H)， 2.37 (m, 4H), 2.03 (m,
2H), 1.85 (m, 2H) , 1.62 (m, 5H) , 1.32 (m, 21H), 0.90 (m, 6H) ppnio
2) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リゥム（KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す： 3369, 2927, 2856, 1749, 1693, 1 508, 1461, 1380, 1335, 1270， 1258, 1143, 1115, 1067 cm一1。 実施例 2 9 (化合物番号 5 2)
Figure imgf000198_0002
実施例 （ 1 0— 1 ) で得られた化合物 153.7mg と、 ペンタデカン酸 122.2mg を 用いて、 実施例 1 1 と同様にして上記化合物 102.8mg を得た。
1 ) - 核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部基準にテトラメチルシ ランを用いて測定した。 - 核磁気共鳴スぺク トノレは、 以下に示す通りである ： ό = 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 5.97 (d, J = 5. 0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8. Hz, 1H)， 5.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d,
J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H) , 4.42 (t, J = 4. 1 Hz, 1H)， 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H) , 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.00 (m 2H) , 1.84 (m, 2H)， 1.64-1.25 (m, 26H) , 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppnio
2) 赤外部吸収スぺク トル ：臭化力リゥム（KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す： 3383， 2925, 2854, 1688, 1509, 1 465, 1436, 1384, 1334, 1270, 1147, 1112， 1063 cm"'0 実施例 3 0. (化合物番号 2 8 3
Figure imgf000199_0001
無水ヘプタン酸の代わりに無水デカン酸を用いて、 実施例 9と同様の方法によ り 目的化合物 40.6mgを得た。
1 ) 'H -核磁気共鳴スペク トル ： 重メタノール中、 内部標準にテ トラメチルシラ ンを用いて測定した。 'H-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである δ 7.72 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H)， 5.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H)， 5.64 (m, 1H)， 5.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.68 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 4.57 (m， 1H)， 4.46 (dd, J = 2.1 and 5.4 Hz, 1H)， 4.18 (t, J = 5.0 Hz, 1H)， 3.65 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H)， 3.25 (m, 2H) , 2.36 (m, 4H) , 2.02 (m， 2H) , 1.85 (m, 2H) , 1.70—1.25 (m, 30H)， 0.90 (t, J = 6.3 Hz, 6H) ppm0
2) 赤外部吸収スペク トル ： 臭化カリ ウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3375, 2926, 2854， 1747, 1691, 1507, 1463, 1380, 1334, 1267， 1247, 1142, 1115， 1066 cm一1。 実施例 3 1. (化合物番号 5)
Figure imgf000200_0001
実施例 （ 1 1 — 1 ) で得られた化合物 187mgと無水オクタン酸 267μ1を用いて、 実施例 1 0と同様にして上記目的化合物 115mgを得た。
1 ) 'Η -核磁気共鳴スペク トル ： 重メタノール中、 内部標準にテトラメチルシラ ンを用いて測定した。 'H-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J - 4.9 Hz, 1H) , 5.23 (d, J = 5.5 Hz, 1H)， 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 4.56 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H)， 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 1H)， 3.97 (t， J = 5.1 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.38 (s, 3H) , 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.05-1.75 (m, 4H) , 1.60 (m, 2H)， 1.48 (m， 1H)， 1.32 (m, 9H) , 1.21 (d， J = 6.6 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm0
2) 赤外部吸収スぺク トル： 臭化力リ ウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3399, 2930， 2857, 1686, 1511, 1459, 1430， 1385, 1335， 1268， 1231, 1152， 1107, 1061, 1022 cm"O 実施例 3 2 (化合物番号 5 4 0；
Figure imgf000201_0001
実施例 （ 1 1 — 1 ) で得られた化合物 125mg、 ノ ニルク ロ ロ フオルメー ト Ι70μ1、 ジメチルァミ ノ ピリ ジン 147mg、 4一ピリ ジルピリ ジン 3mgをピリジン 3mL に溶かし、 室温で撹拌した。 3時間後に溶媒を減圧下留去し、 残渣を 60mLの酢酸 ェチルに溶かし、 60mしづつの飽和 NaHC03水と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を 4mLのメタノールに溶かし、 200mg の Amberlyst 15を加え、 加熱還流した。 3時間後に不溶物を濾去し、 溶媒 を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラム（8g)に付し、 5 %メタノール一塩化メ チレンで溶出して、 目的化合物 108mgを得た。
1 ) 'Η-核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部標準にテ トラメチルシラ ンを用いて測定した。 'Η-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 6.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.41 (t， J = 4.2 Hz, 1H), 4.13 (m, 3H) , 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H)， 3.40 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H)， 1.65 (m, 2H) , 1.48 (m, 1H), 1.32 (m, 13H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.90 (t, J - 6.6 Hz, 3H) ppm0
2) 赤外部吸収スペク トル ： 臭化カリ ウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3385, 2929, 2855， 1753, 1691， 1510, 1458, 1431, 1393, 1259， 1144, 1101, 1076, 1021 cm一'。
9 9 実施例 3 3. (化合物番号 5 3 9 )
Figure imgf000202_0001
ノニノレクロロフオルメー トの代わりにォクチノレクロロフォノレメー ト 157μ1を用 い、 実施例 3 2と同様にして合成し、 目的化合物 91mgを得た。
1 ) 'Η -核磁気共鳴スペク トル ： 重メタノール中、 内部標準にテトラメチルシラ ンを用いて測定した。 'Η -核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ 7.94 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d， J = 3.9 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.24 (d， J 5.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H)， 4.52 (m, 1H), 4.41 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.13 (m, 3H) , 3.97 (t， J = 5.0 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.05—1.75 (m, 4H) , 1.65 (m, 2H) , 1.48 (m， 1H), 1.32 (m, 11H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm0
2) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す ：
3387, 2929， 2856， 1752, 1689, 1510, 1458, 1431, 1392, 1335, 1260， 1143, 1101, 1073， 1021 cm— '。 実施例 3 4. (化合物番号 5-9 4)
Figure imgf000202_0002
(34 - 1 )
Figure imgf000203_0001
実施例 （ 1 1 _ 1 ) で得られた化合物 4.57gと 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]-7 - ゥンデセン （DBU) 2.2mLをジメチルホルムアミ ド （DMF) 50mLに溶かし、 4ーメ ト キシベンジルク口ロメチルェ一テル 2.45gを DMF50mLに溶かした溶液を加え、 室温 で撹拌した。 2.5時間後に溶媒を減圧下留去し、 残渣を塩化メチレン 300mUこ溶か し、 300mLづつの 0.01N 塩酸水溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣をシリカゲル力 ラム（200g)に付し、 3%メタノール一塩化メチレンで溶出して、 目的化合物 4.80g を得た。
1 ) 'Η-核磁気共鳴スペク トル ：重クロ口ホルム中、 内部標準にテ トラメチルシ ランを用いて測定した。 'H-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ 7.85 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 4.3 Hz, 1H)， 6.06 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.70 (m, 1H)， 5.44 (m, 2H) , 4.73 (m, 3H), 4.61 (s, 2H) , 4.57 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.03 (m, 2H)， 3.79 (s, 3H), 3.56 (s， 3H) , 3.53 (m, 1H), 3.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 2.35 (s, 2H)， 2.15 (m, 1H), 2.02—1.75 (m, 4H) , 1.49 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
2) 赤外部吸収スぺク トル： 臭化カリ ゥム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3387, 3105, 2984， 2935, 1669, 1612, 1514, 1457, 1383， 1361, 1300, 1248, 1219， 1169, 1114, 1079， 1064, 1012 cm"'0 ( 3 4 - 2 )
Figure imgf000204_0001
実施例 （ 3 4 — 1 ) で得られた化合物 773mgを DMF5mUこ溶かし、 窒素気流下 0 °Cで撹拌した。 ここに NaH (約 60%) 60mgを加え、 2分後に 1一ョードデカン 2.13mLを加えた。 5分後に室温に戻し、 さらに 25分間撹拌した後に、 減圧下溶媒 を留去した。 残渣を 250mしの塩化メチレンに溶かし、 300mLづつの 0.01N 塩酸水 溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣をシリカゲルカラム（200g)に付し、 2%メタノー ルー塩化メチレンで溶出して、 目的化合物 395mgを得た。
1 ) 'Η-核磁気共鳴スペク トル ：重クロ口ホルム中、 内部標準にテトラメチルシ ランを用いて測定した。 'H-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (br s, 1H) , 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.37 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.75 (br s， 1H), 5.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.45 (s, 2H)， 4.78 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 4.55 (s， 1H), 4.46 (m, 1H), 4.05 (m, 2H) , 3.95 (m, 1H), 3.79 (s, 3H) , 3.62 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.43 (s, 3H) , 4.09 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)， 1.40 - 1.20 (m， 18H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t， J = 6.6 Hz, 3H) ppm0
2 ) 赤外部吸収スペク トル ： 臭化カリ ウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3386, 3102, 2928, 2855， 1713, 1670, 1613, 1587， 1514, 1456, 1382, 1359, 1338, 1300, 1271, 1248, 1220, 1167, 1112, 1066， 1013 m ( 3 4 - 3
Figure imgf000205_0001
実施例 （ 3 4— 2 ) で得られた化合物 390mgを塩化メチレン 5mLに溶かし、 水 276 しと 2, 3-ジク口口一5, 6-ジシァノ一 1,4 -べンゾキノ ン 484mgを加え、 室温で 撹拌した。 75分後に不溶物をろ過して除き、 ろ液を塩化メチレン 200mしで希釈し、 200mLづつの飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣をシリカゲルカラム（50g)に付し、 5%メ タノ一ルー塩化メチレンで溶出して、 目的化合物 278mgを得た。
1 ) 'H-核磁気共鳴スペク トル ：重クロ口ホルム中、 内部標準にテ トラメチルシ ランを用いて測定した。 lH-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ 9.30 (br s, 1H)， 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 6.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.98 (br s， 1H), 5.85 (br s, 1H), 5.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 2.2 and 8.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.60 (m, 2H) , 4.28 (t, J = 4.7 Hz, 1H)， 4.12 (t， J = 6.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J - 4.7 Hz, 1H), 3.59 (m, 3H) , 4.43 (s， 3H)， 2.10-1.73 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 3H) , 1.42 (s， 3H)， 1.23 (m, 19H)， 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm0
2) 赤外部吸収スペク トル ： 臭化カリ ウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3387, 3227, 3098, 2928, 2855, 1692, 1506, 1457, 1431， 1382, 1337, 1296, 1268, 1250, 1235, 1220, 1166, 1121, 1082， 1065, 1013 cm一1。 (34 - 4)
Figure imgf000206_0001
実施例 （3 4— 3 ) で得られた化合物 273mgをメタノール 15mUこ溶かし、 260mg のアンバーリ ス ト 15を加え、 80°Cで撹拌した。 4時間 20分後に不溶物をろ過して 除き、 ろ液を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラム（15g)に付し、 5%メタノ一 ルー塩化メチレンで溶出して、 目的化合物 176mgを得た。
1 ) 'Η-核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部標準にテトラメチルシラ ンを用いて測定した。 -核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ 7.95 (d, J = 8· 1 Hz, 1Η), 6.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H)， 5.92 (d， J = 4.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 4.67 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.38 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.98 (t， J = 4.7 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 3H), 3.40 (s， 3H)， 2.05—1.75 (m, 4H) , 1.52 (m, 3H) , 1.25 (m, 18H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm0
2) 赤外部吸収スぺク トル： 臭化力リ ウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3391, 3099, 2927， 2854, 1686, 1509, 1458, 1431, 1385, 1335, 1269， 1132, 1099， 1063, 1020 cm'O 実施例 3 5. (化合物番号 5 9 0)
Figure imgf000207_0001
(3 5 - 1 )
Figure imgf000207_0002
1一ョ一ドデカンの代わりに 1—ョ一ドへキサン 1.48mLを用い、 実施例 （3 4— 2) と同様にして、 目的化合物 460mgを得た。
1 ) 'Η -核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部標準にテ トラメチルシラ ンを用いて測定した。 'Η-核磁気共鳴スペク トルは、 以下に示す通りである ： δ 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6, 18 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H) , 5.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.55 (m, 3H) , 4.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.08 (t， J = 4.3 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H)， 3.60 (m, 3H) , 3.41 (s， 3H)， 2.05-1.75 (m, 4H) , 1.55 (m, 3H) , 1.43 (s, 6H)， 1.25 (m, 8H) , 1.19 (d, J - 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppmc
2) 赤外部吸収スペク トル ： 臭化カリ ウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3381, 3103, 2933, 2871, 2859, 1670, 1613, 1587, 1514, 1455, 1383， 1359, 1300, 1271， 1249, 1220, 1167, 1130, 1112, 1066, 1013 cm"'0 ( 3 5— 2 )
Figure imgf000208_0001
実施例 （ 3 5— 1 ) で得られた化合物 458mgを用い、 実施例 （3 4— 3) と同 様にして合成し、 目的化合物 313mgを得た。
1 ) 'Η -核磁気共鳴スペク トル ： 重クロ口ホルム中、 内部標準にテ トラメチルシ ランを用いて測定した。 'Η-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ 9.28 (br s, 1H), 7.99 (d， J = 6.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.19 (br s, 1H)， 6.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.98 (br s, 1H)， 5.85 (br s， 1H), 5.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 2.2 and 8.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.60 (m， 3H) , 4.28 (t， J = 4.7 Hz, 1H)， 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.59 (m, 3H) , 4.42 (s, 3H) , 2.10—1.73 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.48 (s， 3H) , 1.42 (s， 3H)， 1.23 (m, 11H), 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm0
2) 赤外部吸収スペク トル ： 臭化カリ ウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3386, 3097, 2933, 2872, 2859, 1692, 1507, 1457, 1432, 1383, 1337, 1268, 1235, 1220, 1166, 1129, 1082, 1065, 1012 crn'O
( 3 5 - 3)
Figure imgf000208_0002
実施例 （3 5— 2) で得られた化合物 273mgをメタノール 15mLに溶かし、 260mg のアンバーリ ス ト 15を加え、 80°Cで撹拌した- 4時間 20分後に不溶物をろ過して 除き、 ろ液を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラム（15g)に付し、 5%メタノー ルー塩化メチレンで溶出して、 目的化合物 176mgを得た。
1 ) 'Η-核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部標準にテ トラメチルシラ ンを用いて測定した。 'Η-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d， J = 5· 6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.38 (t, J = 3.9 Hz, 1H)， 4.08 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 4.7 Hz, 1H)， 3.58 (m, 3H), 3.40 (s, 3H) , 2.05—1.75 (m, 4H) , 1.52 (m, 3H)， 1.25 (m, 7H)， 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm0
2) 赤外部吸収スペク トル ： 臭化カリウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3387, 3098, 2931, 2859, 1687, 1509, 1458, 1431, 1385, 1335, 1268, 1131, 1098, 1063, 1020 cm— 実施例 36. (化合物番号 8 9 1 )
Figure imgf000209_0001
( 3 6
Figure imgf000209_0002
A-500359A 300mgをピリジンに溶かし、 安息香酸無水物 696mgとジメチルァミノ ピリジン 6.4mgを加え、 室温で撹拌した。 4時間後に減圧下溶媒を留去し、 残渣を 酢酸ェチル 200mLに溶かし、 200mLづつの飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラ ム （50g) に付し、 3%メタノール一塩化メチレンで溶出して、 目的化合物 423mg を得た。
1 ) 'H -核磁気共鳴スペク トル ：重クロ口ホルム中、 内部標準にテ トラメチルシ ランを用いて測定した。 'H-核磁気共鳴スペク トルは、 以下に示す通りである ： δ 9.40 (br s, 1H), 8.06 (m, 4H) , 7.92 (m, 4H) , 7.55 (m, 5H)， 7.40 (m， 5H)， 7.15 (br s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 6.32 (d， J = 3.7 Hz, 1H)， 6.13 (m, 1H), 6.09 (br s, 1H), 5.96 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.83 (m, 2H) , 5.62 (m, 2H) , 4.69 (m, 1H), 4.61 (m, 1H) , 4.56 (m， 1H), 4.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H)， 3.54 (m, 1H), 3.34 (s, 3H) , 2.12 (m， 1H), 2.00 - 1.50 (m, 4H) , 1.32 (m， 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm0
( 3 6 - 2)
Figure imgf000210_0001
実施例 （3 6— 1 ) の化合物 418mgを塩化メチレン 6.3mLに溶かし、 水 5mLを加 えて室温で撹拌した。 ここに、 nitrosylsulfuric acid 4.74gを 30分間かけて 徐々に加え、 さらに 10分間撹拌した後に塩化メチレン 30mLで希釈した。 有機層を 分離し、 10mしづつの水と飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を 10mしの塩化メチレンに溶かし、 N-メチル - N -ニトロソゥレア 144mg、 水酸化カリ ゥム 90mg、 エーテル 2.8mしおよび水 2.8mLを混合して調整したジァゾメタンのェ一 テル溶液を加え、 室温で撹拌した。 1時間後に溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラム（20g)に付し、 1.5%メタノール一塩化メチレンで溶出して、 目的化 合物 99mgを得た。
1 ) 'Η-核磁気共鳴スペク トル ：重クロ口ホルム中、 内部標準にテトラメチルシ ランを用いて測定した。 'H-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ 8.28 (s, 1H), 8.06 (d， J = 7.3 Hz, 2H) , 7.99 (d， J = 7.3 Hz, 2H) , 7.95 (m, 3H), 7.60-7.32 (m， 11H), 6.33 (s, 1H), 6.20 (t， J = 3.6 Hz, 1H)， 6.06 (d， J = 4.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.88 (t， J = 4.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H)， 5.54 (m, 2H) , 4.79 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H)， 3.83 (s, 3H) , 3.80 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.30 (s, 3H) , 2.19 (m, 1H)， 2.02—1.75 (m, 3H) , 1.52 (m, 1H)， 1.32 (m, 1H), 1.24 (d， J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) 赤外部吸収スぺク トル： 臭化力リ ウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3388, 3093， 3069, 2933, 2855, 1729, 1697， 1658, 1602, 1584， 1551， 1509， 1452, 1383， 1336, 1315, 1270, 1177, 1115, 1070, 1026 cm—1.
( 3 6 - 3)
Figure imgf000211_0001
実施例 （ 3 6— 2 ) の化合物 98mgを 40%メチルァミン—メタノール溶液 2mLに 溶かし、 密栓して撹拌した。 45分後に溶媒を減圧下留去し、 残渣を逆相分取 HPLC (Inertsil Prep-ODS) に付し、 16%ァセ トニトリル—水で溶出して、 目的化合 物 30mgを得た。
1 ) 'Η-核磁気共鳴スペク トル ： 重メタノール中、 内部標準にテ トラメチルシラ ンを用いて測定した。 'Η-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ 7.86 (d, J - 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 2.9 and 8.1 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 2.1 and 10.9 Hz, 1H)， 4.50 (m, 2H)， 4.38 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.04 (m, 2H) , 3.75 (m, 1H)， 3.39 (d， J = 2.8 Hz, 3H) , 2.74 (d, J = 2.4 Hz, 3H) , 1.65 (m， 1H), 1.25 (m, 2H) , 1.00 (m, 3H) , 0.92 (m, 1H)， 0.75 (m, 2H) ppm. 実施例 3 7. (化合物番号 9 9 1 )
Figure imgf000212_0001
実施例 （3 6— 2 ) の化合物 120mg、 n-プロピルアミン 0.4mし、 メタノール 2mL を用い、 実施例 （3 6— 3 ) と同様に合成して、 目的化合物 16mgを得た。
1 ) 'Η-核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部標準にテ トラメチルシラ ンを用いて測定した。 'Η-核磁気共鳴スペク トルは、 以下に示す通りである ： δ 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 5.16 (d， J = 6.4 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H)， 4.37 (t, J = 4.3 Hz, 1H)， 4.33 (t， J = 5.2 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H)， 3.60 (m, 1H), 3.45 (s, 3H) , 3.25 (m, 2H) , 2.05-1.75 (ra, 4H), 1.53 (m, 3H) , 1.25 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.
2) 赤外部吸収スぺク トル： 臭化力リ ウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3369， 3098, 2964, 2934, 2878, 1683， 1515, 1459， 1432, 1385， 1335, 1269, 1140, 1080, 1062, 1022, 981 cm"1. 実施例 3 8. (化合物番号 1 0 9 1 )
Figure imgf000212_0002
実施例 （3 6— 2 ) の化合物 270mg、 ドデシルァミン 1.92g、 メタノール 6.9mL を用い、 実施例 （3 6— 3 ) と同様に合成して、 目的化合物 15mgを得た。 1 ) 'Η -核磁気共鳴スペク トル ： 重メタノール中、 内部標準にテ トラメチルシラ ンを用いて測定した。 -核磁気共鳴スペク トルは、 以下に示す通りである ： δ 7.92 (d， J = 8· 1 Hz, 1Η), 6.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.91 (d， J = 5.9 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.15 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H) , 4.36 (t， J = 4.4 Hz, 1H), 4.32 (t， J = 5. δ Hz, 1H)， 3.92 (m, 2H)， 3.60 (m, 1H), 3.47 (s, 3H) , 3.35 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.05—1.75 (m, 4H) , 1.50 (m, 3H) , 1.28 (m, 19H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) 赤外部吸収スペク トル ： 臭化カリ ウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3351, 3098， 2926, 2854, 1685, 1512, 1459, 1432, 1385, 1335, 1264, 1139， 1090, 1063， 1022, 993 cm"1. 実施例 3 9. (化合物番号 54 8)
Figure imgf000213_0001
(3 9 - 1 )
Figure imgf000213_0002
2 1 実施例 （ 1 1 一 1 ) の化合物 125mgをピリジン 4mLに溶かし、 窒素気流下、 ジ メチルァミノ ピリジン 147mgを 4 一ピロ リジノピリジン 3.9mgを加えた。 これを 0。Cに冷却し、 2， 2-ジメチル-ドデカノイルクロリ ド （B. D. Rothら、 ジャーナ ルォブメデイシナルケミス ト リー誌、 1992年、 35卷、 1609— 1617頁） 209. lmgを 加え、 室温で 28時間撹拌した。 反応液を 0°Cに冷却してメタノールを 2mし加え、 10 分撹拌した後、 減圧下濃縮した。 残査に 0.02N塩酸 20mLと塩化メチレン 20mLを加 えて分液し、 有機層を飽和食塩水で 3回洗浄後、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 これを減圧下濃縮し、 307mgの粗精製物を得た。 これを Lobarのシリカゲルカラム で精製 （へキサン ：酢酸ェチル =3： 7の混液で溶出後、 酢酸ェチルのみで溶出） することにより、 目的化合物を白色粉末物質として 132mg得た。
1 ) 'Η -核磁気共鳴スペク トル ： 重メタノール中、 内部標準にテ トラメチルシラ ンを用いて測定した。 'Η-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ 7.90 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H)， 6.03 (d, J = 5. Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H)， 5.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.90 (m， 1H), 4.75 (d， J = 2.1 Hz, 1H), 4.59-4.55 (m， 2H)， 4.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.05 (t， J = 4.4 Hz, 1H), 3.64—3.55 (m, 1H) , 3.40 (s, 3H), 2.01-1.77 (m, 4H) , 1.59-1.47 (m, 3H) , 1.45 (s, 6H) , 1.34- 1.10 (m， 26H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H) ppm0
( 3 9 - 2)
Figure imgf000214_0001
実施例 （ 3 9— 1 ) の化合物 125mgに 5%トリフルォロ酢酸-塩化メチレン溶液 50mLを加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 トルエン共沸後、 7mgの 粗精製物を得た。 これを、 薄層クロマトグラフィーを用いて精製 （8%メタノー ル-塩化メチレン混液で溶出） することにより、 目的化合物を白色粉末物質と し て 64.8mg得た。
1 ) -核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部標準にテトラメチルシラ ンを用いて測定した。 'Η-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.9Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.39 (t， J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H)， 4.57-4.56 (m, 1H) , 4.54-4.50 (m, 1H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H ), 3.98 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.37 (s, 3H) , 2.04—1.76 (m， 4H) , 1.56— 1.43 (m, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 27H) , 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm0
2) 赤外部吸収スペク トル ： 臭化カリ ウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3390, 2927， 2854, 1688, 1510, 1459， 1387, 1336, 1269, 1144, 1108， 1062 cm— 実施例 40 (化合物番号 5 74)
Figure imgf000215_0001
2 3 (40 - 1 )
Figure imgf000216_0001
実施例 （ 1 1 一 1 ) の化合物の代わりに実施例 （ 1 0— 1 ) の化合物 122mgを 用い、 実施例 （3 9— 1 ) と同様にして合成し、 目的化合物を白色粉末物質とし て 126.9mg得た。
1 ) 'Η-核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部標準にテトラメチルシラ ンを用いて測定した。 'Η-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 6.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 5.7 Hz, 1H)， 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 5.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H)， 5.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H)， 4.90 (m, 1H)， 4.75 (d， J = 2.1 Hz, 1H), 4.59-4.57 (m, 2H) , 4.39 (t, J - 5.9 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H) , 3.31- 3.28 (m, 2H), 2.02 (d, J = 11 Hz, 2H) , 1.87-1.77 (m, 2H) , 1.60—1.49 (m, 2H), 1.44 (s， 6H), 1.40-1.20 (m, 18H), 1.17 (s, 6H) , 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm。
2) 赤外部吸収スペク トル ： 臭化カリ ウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3377, 2929, 2856, 1695, 1507, 1459, 1382， 1334, 1269, 1140, 1116, 1064 cm"O (40 - 2)
Figure imgf000217_0001
実施例 （3 9— 1 ) の化合物の代わりに実施例 （4 0— 1 ) の化合物 95.3mgを 用い、 実施例 （3 9— 2) と同様にして合成し、 目的化合物を白色粉末物質とし て 72.4mg得た。
1 ) 'Η-核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部標準にテトラメチルシラ ンを用いて測定した。 'Η-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 5.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 5.37 (t, J = 5.0 Hz, 1H) , 5.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.57—4.52 (m, 2H) , 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.9 Hz, 1H ), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H)， 3.37 (s, 3H)， 3.27-3.22 (m, 2H)， 2.04—1.89 (m, 2H) , 1.86 - 1.77 (m, 2H) , 1.58— 1.46 (m, 2H)， 1.43—1.19 (m, 18H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H) , 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm0
2) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リ ウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3369, 2927, 2854, 1689, 1509， 1463, 1389, 1332, 1269, 1143, 1110, 1062 cm"'0 実施例 4 1. (化合物番号 5 4 5)
Figure imgf000218_0001
2, 2-ジメチル-ドデカノイルクロリ ドの代わりに 2 -メチル -ドデカノイルク口 リ ド （オーガニックシンセシス、 4卷、 616頁の方法で合成した 2—メチルドデカ ン酸を、 B. D. Rothら、 ジャーナルォブメデイシナルケミス トリ一誌、 1992年、 35卷、 1609— 1617頁に記載の方法で塩素化し、 2 -メチル -ドデカノイルクロリ ド を合成した。 ） を用いる以外は実施例 2 5と同様にして行い、 目的化合物を白色 粉末物質として 82.5mg得た。
1 ) -核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部標準にテ トラメチルシラ ンを用いて測定した。 'Η-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 4.5 and 3.4 Hz, 1H)， 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.46—5.43 (m， 1H), 5.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 (d， J = 1.9 Hz, 1H) , 4.57 (dd, J = 4.8 and 1.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11 and 1.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4. l' Hz, 1H) , 4.08— 4.05 (m, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H)， 3.61-3.54 (m, 1H)， 3.38 (s, 3H)， 2.53-2.48 (m, 1H)， 2.04—1.37 (rn, 6H), 1.28 (s, 18H)， 1.22 (d， J - 6.6 Hz, 3H), 1.15-1.13 (m, 3H) , 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm0
2) 赤外部吸収スぺク トル：臭化カリ ゥム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3389, 2927, 2854, 1689， 1510, 1459, 1384， 1335， 1269， 1145, 1108, 1061 cm— '0
2 6 実施例 42. (化合物番号 5 7 1 )
Figure imgf000219_0001
2, 2-ジメチル-ドデカノイルクロ リ ドの代わり に 2 -メチル -ドデカノイルク口 リ ドを用いる以外は実施例 4 0と同様にして行い、 目的化合物を白色粉末物質と して 77.5mg得た。
1 ) 'Η -核磁気共鳴スペク トル ：重メタノール中、 内部標準にテトラメチルシラ ンを用いて測定した。 'Η -核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 4.5 and 3.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 5.44-5. 0 (m, 1H) , 5.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.57—4.52 (m, 2H) , 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (t， J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.0 Hz, 1H) , 3.37 (s, 3H), 3.29-3.23 (m， 2H)， 2.23—2.48 (m, 1H) , 2.03—1.99 (m, 2H) , 1.89-1.76 (m, 2H), 1.67-1.32 (m, 2H) , 1.28 (s, 18H), 1.15—1.13 (m， 3H) , 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm0
2) 赤外部吸収スペク トル ： 臭化カリ ウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3369, 2927, 2854, 1689, 1509, 1461, 1382, 1333, 1269, 1144, 1110， 1062 cm 実施例 4 3. ス ト レプトマイセス ' グリセウス （S t r e p t omy c e s g r i s e u s ) SANK 6 0 1 9 6 (F E RM B P— 54 20) 株の培養。 以下に記載する前培養培地 5 00m l を入れた 2 Lの三角フラスコ （種フラス コ） に、 S ANK 6 0 1 96株を無菌的に 4白金耳接種し、 次いで該フラスコ 4 本分を口一タリ一振と う機中で 23°C、 2 1 0 r p mにて振と う して、 3 日間の 前培養を行った。
前培養培地 ： 下記の成分を水道水 1 000 m l 中に含む。
マノレ トース 30 g
肉エキス 5 g
ポリぺプトン 5 g
塩化ナトリウム 5 g
炭酸カルシウム 3 g
消泡剤 C B 442 50 m g
(日本油脂社製） p Hを 7. 4に調整した後 1 2 1 °Cにて 3 0分間滅菌した。
本培養は以下に記載するようにして行った。 すなわち、 下記本培養培地 1 5しの 入った 3 0 L容ジャーフアーメンタ一 2基に、 前培養液を 3% (容量 Z容量：以 下、 「v/v」 と記す。 ） 植菌した。 2 3°Cで培養開始後 6時間目にフィルタ一 除菌した S— (2—アミノエチル） 一 L一システィン塩酸塩を終濃度 1 OmMと なるように添加した後、 6日間通気攪拌培養を行つた。
本培養培地 ： 下記の成分を水道水 1 000m l 中に含む。
マルトース 30 g
ィース トエキス 5 g
(D i f c o社製）
肉エキス 5 g
ポリぺプトン 5 g 塩化ナ ト リ ウム 5 g
炭酸カルシウム 3 g
消泡剤 C B 442 o 0 m g
(日本 脂社製） p Hを 7. 4に調整した後 1 2 5°Cにて 3 0分間滅菌した 実施例 44. A— 5 00 3 5 9 E化合物の精製。
実施例 4 3にて得られた培養終了液 （3 0 L) を、 セライ ト 545 (C e l l t e C o r p o r a t i o n社製） をろ過助剤としてろ過した。
以降の精製においては、 活性画分を下記のカラム及び分析条件の H P L Cでモ 二ターした。
カラム ： S e n s h u P a k OD S-H- 2 1 5 1
6 φ X 1 5 0 mm (センシュ一科学社製）
溶媒： 4 %ァセトニトリルを含有する 0. 04 %トリフルォロ酢酸水 流速： 1. 0 m 1 /分
検出 ： UV 2 1 0 nm
保持時間 ： 2 1. 2分
得られたろ液 30 Lを、 ダイヤイオン H P— 20 (三菱化学社製） を充填した カラム （6 L) に供与した。 その後、 カラムを 1 2 Lの純水で洗浄した後、 素通 り画分と洗浄画分を合併した （以下、 この合併した画分を 「素通り '洗浄画分」 と記す。 ） 。 吸着物質は 1 2 Lの 1 0%アセ トン水で溶出した。 この溶出画分を 濃縮、 アセ トンを留去した後、 凍結乾燥し、 3 9 gの粗粉末が得られた。
この粗粉末を 200 m 1 の純水に溶解し、 ダイヤイオン C HP— 20 P (三菱 化学社製） を充填したカラム （2 L) に供与した。 その後、 カラムを 4 Lの純水 および 4 Lの 1 0%メタノ一ル水で洗浄し、 吸着物質を 4 Lの 1 5%メタノール 水、 4 Lの 20 %メタノール水で溶出した。 1 5 %メタノール水画分の 2〜 4 L
9 部分および 20%メタノール水画分を合併し濃縮、 メタノールを留去した後、 凍 結乾燥し、 8. 9 gの粉末が得られた。
この粉末を 200 m 1 の純水に溶解し、 トヨパール HW40 F (東ソ一社製） を充填したカラム （ 1 L) に供与し、 カラムを純水で展開した。 1 00m l毎に 溶出液を分画したところ、 上記 H P L Cにて保持時間 2 1. 2分の活性物質はフ ラクシヨン 5〜 1 0に溶出された。 この画分を濃縮後、 凍結乾燥し、 2. 7 gの 粉末が得られた。
この粉末を 200m lの水に溶解し 4%ァセトニトリルを含有する 0. 04% のトリフルォロ酢酸水で平衡化した HP L Cカラム （YMC— P a c k ODS 一 1 050— 20— S R : 1 0 0 0 X 500 mm ： ヮイエムシィ社製） に供与し、 カラムを 4%ァセ トニトリルを含有する 0. 04%のトリフルォロ酢酸水にて流 速 208 m l Z分 で展開した。 溶出液を 1 L毎に分画したところ、 活性物質は フラクション 6および 7に溶出された。
この画分を合併しエバポール （大川原製作所社製） で 200m I に濃縮した後. 凍結乾燥することにより、 9 9 m gの粉末が得られた。 この粉末を 5m lの蒸留 水に懸濁し、 不溶物をろ別した。 ろ液をロタリーエバポレーターで 2m 1に濃縮 し、 凍結乾燥することにより、 8 7m gの A— 5003 5 9 E化合物が純品とし て得られた。
A— 500 3 59 E化合物は、 下記の物理化学的性状を有する。
1 ) 物質の性状： 白色粉末状物質
2) 溶解性：水に可溶、 メタノ一ルに難溶、 ノルマルへキサン、 クロ口ホルムに 不溶
3) 分子式： C18H23N3012
4) 分子量： 473 (FAB マススぺク トル法により測定）
5) 高分解能 FABマススペク トル法により測定した精密質量、 [Μ+ΗΓは、 次に示 す通りである ：
実測値： 474.1349 計算値： 474.1359
6) 紫外部吸収スぺク トル ：水中で測定した紫外部吸収スぺク トルは、 次に示す 極大吸収を示す：
251 nm ( f 10, 000)
7) 旋光度：水中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：
[ひ] D 20 ： +115。 （c 0.28)
8) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リゥム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3410, 2955, 1683, 1464, 1441, 1396, 1309, 1267, 1206, 1138, 1115， 1088, 1062, 1023 cm—1
9) 'Η-核磁気共鳴スペク トル ：重ジメチルスルホキシド中、 内部基準にテトラ メチルシランを用いて測定した、 'Η -核磁気共鳴スペク トルは、 以下に示す通り である ： 3.24 (3Η, s), 3.52 (1H, dd, J=4.5, 6.1Hz), 3.72 (3H， s), 3.98 (1H, m), 4.10 (1H， m)， 4.25 (1H, m) , 4.29 (1H, d， J=2.0Hz) , 4.33 (1H， dd, J=2.0, 6.1Hz), 5.05 (1H, d， J-3.9 Hz), 5.16 (1H， d, J=6.8Hz)， 5.45 (1H, d, J=4.2Hz)， 5.54 (1H, d, J=5.9Hz), 5.61 (1H, d， J=3.3Hz) , 5.61 (1H, d, J=8.1Hz), 5.93 (1H， dd, J=l.3, 2.9 Hz), 7.56 (1H， br. s)， 7.69 (1H, br. s), 7.74 (1H, d， J=8.1 Hz) ppm.
1 0) 13C-核磁気共鳴スぺク トル：重ジメチルスルホキシド中、 内部基準にテト ラメチルシランを用いて測定した、 13c-核磁気共鳴スペク トルは、 以下に示す通 りである ： 52.0 (q)， 57.3 (q) , 61.5 (d), 64.9 (d), 72.1 (d), 75.4 (d) , 78.2 (d)， 81.3 (d), 89.0 (d) , 99.2 (d) , 101.2 (d), 114.2 (d)， 139.2 (s) , 139.8 (d), 150.3 (s), 161.8 (s), 163.1 (s), 170.1 (s) ppm.
1 1 ) 高速液体クロマトグラフィ一 (h i g h p e r f o r m a n c e 1 i q u i d c h r o m a t o g r a p h y :以下、 「H P L C」 と記する。 ） 分 析：
カラム ： センシュ一パック 0DS - H - 2151、 60 X 150 mm (センシユー科学社製）
溶媒 ： 4%ァセ トニトリルを含有する 0.04%トリフルォロ酢酸水 流速 ： 1.0 ml/分
検出 ： UV 210 nm
保持時間 ： 21分。 実施例 4 5. A— 5 00 3 5 9 F化合物及び A— 5003 5 9 H化合物の精 製。
以降の精製においては、 活性画分を下記のカラム及び分析条件の HP LCでモ ニタ一した。
カラム ： S e n s h u P a k OD S— H— 2 1 5 1
6 1 5 0 mm (センシュ一科学社製）
溶媒： 0. 04 %トリフルォロ酢酸水
流速： 1. 5 m 1 /分
検出 ： UV 2 1 0 nm
保持時間 ： 8分 （A— 500 3 5 9 H化合物）
1 8分 （A— 5003 5 9 F化合物）
実施例 44で得られた素通り ·洗浄画分 4 2 Lの p Hを 6 Nの水酸化ナトリウ ムを用いて 9に調整した後、 ダイヤイオン P A 3 1 6 (C 1— ) (三菱化学社 製） を充填したカラム （8. 5 L) に供与した。 カラムを 2 7 Lの純水で洗浄し た後、 吸着物を 2 7 Lの 0. 1 N塩酸で溶出した。
溶出液の p Hを 6 Nの水酸化ナトリゥムで 7に調整した後、 この溶出液を活性 炭カラム （2 L) に供与した。 カラムを 8 Lの純水で洗浄した後、 活性物質を 1 0%アセ トンを含有する 0. 5 Nアンモニア水 8 Lで溶出した。 この溶出液を濃 縮、 凍結乾燥することにより、 2 8 gの粉末が得られた。
この粉末を 40 Om 1の蒸留水に溶解し、 pHを 3. 0に調節した後、 純水で 調製したダイヤイオン CHP— 20 P (三菱化学社製） を充填したカラム （2 L) に供与した。 通過液および水洗液を回収し、 濃縮、 凍結乾燥することにより 1 2 gのァメ状物質が得られた。
得られたァメ状物質を 2 00 m l の蒸留水に溶解し、 p Hをトリフルォロ酢酸 で 3. 3に調整した後、 0. 04 %のトリフルォロ酢酸水で平衡化したダイヤィ オン CH P— 20 P (三菱化学社製） を充填したカラム （ 1 L) に再度供与した c カラムを 2 Lの 0. 04 %のトリフルォロ酢酸水で展開し、 0. 8〜 1. 4 の 間に溶出された画分 （H画分） をプールした後、 溶出液を 2 Lの蒸留水に切り替 え溶出した。 蒸留水溶出画分 2 L (F画分） を濃縮、 凍結乾燥し、 6 05 mgの 粉末が得られた。
H画分 6 0 Om 1 を蒸留水で 1 Lに希釈し、 p Hをトリフルォロ酢酸で 2. 8 に調整した後、 0. 04 %のトリフルォロ酢酸水で平衡化したダイヤイオン CH P— 20 P (三菱化学社製） を充填したカラム （ 1 L) に再度供与した。 カラム を 2. 2しの0. 04 %のトリフルォロ酢酸水で溶出した。 2 00m l毎に分画 したフラクション 8〜 1 1を濃縮、. 凍結乾燥し、 2 3 3 mgの粉末が得られた。 この粉末のうち 1 O Omgを 5m l の水に溶解し、 各 1 m 1 を 0. 04 %のト リフルォロ酢酸水で平衡化した H P L Cカラム （S e n s h u P a k OD S —H— 5 2 5 1 ： 200 X 2 5 0 mm ： センシュ一科学社製） に供与し、 流速 1 Om l /分で展開した。 活性画分の紫外部 2 1 0 nmの吸収を検出し、 保持時間 1 4分〜 1 6分に溶出されるピークを 5回分取した。 得られた画分をロータリー エバポレーターで濃縮後、 凍結乾燥し 2 3 mgの A— 500 3 5 9 H化合物が純 品として得られた。
6 05 m gの F画分凍結乾燥粉末を 1 5m lの水に溶解し、 各 1 m 1 を 0. 0 4%のトリフルォロ酢酸水で平衡化した HP LCカラム （S e n s h u P a k OD S— H— 5 2 5 1 ： 20 0 X 2 50 mm ： センシュ一科学社製） に供与し、 流速 1 0 m 1 Z分 で展開した。 活性画分の紫外部 2 1 0 n mの吸収を検出し、 保持時間 2 9分〜 3 1分に溶出されるピークを 1 5回分取した。 得られた画分を ロータリ一エバポレ一ターで濃縮後、 凍結乾燥し、 1 34mgの A— 50035 9 F化合物が純品として得られた。
A— 5 0 0 3 5 9 F化合物は、 下記の物理化学的性状を有する。
1 ) 物質の性状： 白色粉末状物質
2) 溶解性：水に可溶、 メタノールに難溶、 ノルマルへキサン、 クロ口ホルムに 不溶
3) 分子式： C17H2,N;i012
4) 分子量： 459 (FAB マススペク トル法により測定）
5) 高分解能 FABマススペク トル法により測定した精密質量、 [Μ+ΗΓは、 次に示 す通りである ：
実測値： 460.1201
計算値： 460.1203
6) 紫外部吸収スぺク トル ：水中で測定した紫外部吸収スぺク トルは、 次に示す 極大吸収を示す：
262 nm " 7, 000)
7) 旋光度 ：水中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：
[a]D 20： +111。 (c 0.41)
8) 赤外部吸収スぺク トル ： 臭化カリゥム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3391, 2941, 1684, 1466， 1400， 1333, 1269, 1205, 1137, 1115, 1062， 1020 cm"1
9) 'Η-核磁気共鳴スぺク トル ：重水中、 水のシグナルを 4.75 ppm として測定し た、 'Η-核磁気共鳴スぺク トノレは、 以下に示す通りである ： 3.37 (3Η, s),
3.79 (1H, dd， J=5.1, 6.4Hz), 4.17 (ΙΗ' ddd， J=1.6, 3.4, 4.6 Hz), 4.38 (1H, dd， J=3.5, 5.1 Hz), 4.48 (1H， dd, J=2.4, 6.4 Hz), 4.49 (1H, ddd, J=0.6, 2.7, 4.6 Hz), 4.69 (1H， d, J-2.4 Hz), 5.32 (1H, dd, J=0.6, 3.4 Hz), 5.77 (1H, d, J=3.5 Hz), 5.90 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.11 (1H， dd, J=l.6, 2.7 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.1 Hz) ppm. 1 0) 1:iC -核磁気共鳴スペク トル：重水中、 内部基準に 1, 4-ジォキサン （67.4 ppm) を用いて測定した、 13C-核磁気共鳴スペク トルは、 以下に示す通りであ る ： 58.6 (q), 62.7 (d)， 65.5 (d) , 72.7 (d) , 76.3 (d)， 78.8 (d) , 91.2 (d), 100.0 (d)， 102.7 (d), 114.8 (d) , 140.7 (s), 141.9 (d)， 152.1 (s), 165.4 (s)， 167.0 (s)， 173.9 (s) ppm.
1 1 ) H P L C分析 ：
カラム ： センシュ一パック ODS-H- 2151、
60 X 150 mm (センシユー科学社製）
溶媒： 0.04%トリフルォロ酢酸水
流速 ： 1.5 ml/分
検出 ： UV 210 nm
保持時間 18分。
A— 500 3 5 9 H化合物は、 下記の物理化学的性状を有する。
1 ) 物質の性状： 白色粉末状物質
2) 溶解性：水に可溶、 メタノールに難溶、 ノルマルへキサン、 クロ口ホルムに 不溶
3) 分子式： C16H,9N3012
4) 分子量： 445
5) 高分解能 FABマススペク トル法により測定した精密質量、 [M+H] +は、 次に示 す通りである ：
実測値： 446.1025
計算値： 446.1047
6) 紫外部吸収スぺク トル ：水中で測定した紫外部吸収スぺク トルは、 次に示す 極大吸収を示す：
262 nm " 7， 400)
7) 旋光度 ：水中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す： [α "： 十 115: (c 0.33)
8) 赤外部吸収スペク トル ： 臭化カリウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3361, 2934, 1683, 1467, 1403, 1336, 1270， 1206, 1114, 1090, 1058, 1021 cm"1
9) 'H -核磁気共鳴スぺク トル ：重水中、 水を 4.75 ppmとして測定した1 H-核磁気 共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： 4.13 (br. t, J=5.4 Hz), 4.15- 4.19 (2H)， 4.43 (1H, dd， J=2.5, 5.8Hz) , 4.48 (1H, dd, J=2.9， 4.7 Hz),
4.72 (1H, d, J=2.5 Hz), 5.31 (1H, d, J=4.0 Hz), 5.80 (1H, d, J=4.0 Hz), 5.89 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.12 (1H, dd, J=l.4, 2.9 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.3 Hz) ppm
1 0) C-核磁気共鳴スペク トル ：重水中、 内部基準に 1, 4-ジォキサン （67.4 ppm) を用いて測定した13 C-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： 62.8 (d)， 65.8 (d), 70.3 (d)， 74.6 (d)， 77.0 (d), 84.2 (d) , 90.3 (d), 100.3 (d), 102.9 (d), 113.9 (d), 141.2 (s), 141.9 (d) , 152.2 (s), 165.9 (s), 167.0 (s), 174.2 (s) ppm
1 1 ) H P L C分析：
カラム ： センシュ一パック ODS - H- 2151、
6φ X 150 mm (センシュ一科学社製）
溶媒： 0.04%トリフルォロ酢酸水
流速： 1.5 ml/分
検出 ： UV 210 nm
保持時間 ： 8分。 実施例 4 6. ス ト レプトマイセス ' グリセウス （S t r e p t o m y c e s g r i s e u s ) S ANK 6 0 1 9 6 (F E RM B P— 5 4 2 0) 株の培養。 以下に記載する前培養培地 5 0 0 m l を入れた 2 Lの三角フラスコに、 S AN K 6 0 1 9 6株を無菌的に 4白金耳接種し、 次いで該フラスコ 3本分をロータリ 一振と う機中で 2 3 °C、 2 1 ◦ r p mにて振と うして、 3 日間の第一前培養を行 つた。
前培養培地： 下記の成分を水道水 1 0 0 0 m l 中に含む。
グノレコース 2 0 g
可溶性澱粉 1 0 g
生ィース ト 9 g
肉エキス 5 g
ポリぺプトン 5 g
塩化ナトリウム 5 g
炭酸カルシウム 3 g
消泡剤 C B 4 4 2 5 0 m g
(日本油脂社製） p Hを 7 . 4に調整したのち 1 2 1 °Cにて 2 0分間滅菌した。 この第一前培養液を、 同一の前培養培地 3 0 Lを入れた 6 0 Lのタンク 1基に 3 %接種し、 2 3 °Cで 1 日通気攪拌培養を行った （第二前培養） 。
本培養は以下に記載するようにして行った。 すなわち、 下記本培養培地 4 0 0 L の入った 6 0 0 L容タンク 2基に、 第二前培養液を 3 % ( v / v ) 接種した後、 2 3 °Cで 6 日間通気攪拌培養を行った。
前培養培地： 下記の成分を水道水 1 0 0 0 m l 中に含む。
グノレコース 2 0 g
可溶性澱粉 1 0 g
生ィ一ス ト 9 g
肉エキス 5 g
ポリぺプトン 5 g
塩化ナトリ ウム 5 g 炭酸カルシウム 3 g
消泡剤 C B 44 2 5 0 m g
(日本油脂社製）
p Hを 7. 4に調整した後炭酸カルシウム 3 gを添加し、
1 2 5°Cにて 2 0分間滅菌した。 実施例 4 7. A— 5 00 3 5 9 E化合物の精製。
実施例 46にて得られた培養終了液 （8 1 0 L) を、 セライ ト 54 5 (C e 1 i t e C o r p o r a t i o n社製） をろ過助剤として、 ろ過した。
以降の精製においては、 活性画分を下記のカラム及び分析条件の HP L Cでモ 二ターした。
カラム ： YMC— P a c k QD S—A A— 3 1 2
6 0 X 1 5 0 mm (ヮイエムシィ社製）
溶媒： 4%ァセトニトリルを含有する 0. 04%トリフルォロ酢酸水 流速： 1. 0 m 1 /分
検出 ： U V 2 1 0 n m
保持時間 ： 1 9. 8分
得られたろ液 8 00 Lをダイヤイオン H P— 20 (三菱化学社製） を充填した カラム （ 1 6 0 L) に供与した。 その後、 カラムを 640 Lの純水で洗浄した後、 素通り画分と洗浄画分を合併した （素通り ·洗浄画分） 。 吸着物質は 348 Lの 1 0 %ァセトン水で溶出した。
この溶出画分を 1 0 Lに濃縮した後、 ダイヤイオン CHP— 20 P (三菱化学 社製） を充填したカラム （45 L) に供与した。 その後、 カラムを 9 0 Lの純水、 1 00 Lの 1 0%メタノ一ル水および 1 00 Lの 1 5 %メタノール水で洗浄し、 吸着物質を 1 00 Lの 20%メタノ一ル水で溶出した。
20%メタノ一ル水画分を 5しに濃縮した後、 濃縮液をトヨパール HW40 F (東ソ一社製） を充填したカラム （2 2 L) に供与した。 カラムを純水で展開し. 5 L毎に溶出液を分画したところ、 上記 H P L Cにて保持時間 1 9. 8分の活性 物質はフラクショ ン 3〜 6に溶出された。 この画分を 5. 8 Lに濃縮後、 凍結乾 燥し、 5 5. 8 gの粉末が得られた。
この粉末を 1. 2 Lの純水に溶解し、 そのうち 2 00m l を 4%ァセトニトリ ルを含有する 0. 04 %のトリフルォロ酢酸水で平衡化した H P L Cカラム （Y MC— P a c k OD S- 1 0 50 - 2 0 - S R : l O O 0 X 5 O Omm : ワイ ェムシィ社製） に供与し、 カラムを 4%ァセトニトリルを含有する 0. 04%の トリフルォロ酢酸水にて流速 2 0 Om 1 Z分 で展開した。 活性物質は 1 0 5分 から 1 24分の間に溶出された。 この操作を 6回く りかえし、 得られた画分を合 併しエバポールで 5 Lに濃縮した後、 凍結乾燥することにより、 24. 2 gの A - 500 3 5 9 E化合物が純品として得られた。 実施例 48. A— 5003 5 9 F化合物及び A— 5003 5 9 H化合物の精製 c 以降の精製においては、 活性画分を下記のカラム及び条件の HP L Cでモニ ターした。
カラム ： YMC— P a c k 〇D S— A A— 3 1 2
6 0 X 1 50 mm (ヮイエムシィ社製）
溶媒： 0. 04 %トリフルォロ酢酸水
流速： 1. 5m l Z分
検出 ： U V 2 1 0 n m
保持時間 ： 7. 7分 （A— 500 3 5 9 H化合物）
1 6. 6分 （A— 5 00 3 5 9 F化合物） 実施例 4 7で得られた素通り ·洗浄画分 1 3 70 Lを、 活性炭カラム （6 5 L) に供与した。 カラムを 26 0 Lの純水で洗浄した後、 活性物質を 1 0%ァセ トンを含有する 0. 5 Nアンモニア水 2 7 0 Lで溶出した。 この溶出液を 40 L に澳縮し、 p Hをトリフルォロ酢酸で 2. 4に調節した後、 0. 04%のトリフ ルォロ酢酸水で平衡化したダイヤイオン CHP— 20 P (三菱化学社製） を充填 したカラム （4 5 L) に供与した： カラムを 0. 04 %のトリフルォロ酢酸水で 展開し、 0〜4 7 Lの間に溶出された画分 （H画分） 、 4 7〜9 1 Lの間に溶出 された画分 （F画分） が得られた。 H画分は 1. 5 Lに濃縮し、 F画分は濃縮の 後、 凍結乾燥し 2 8 7 gの粉末とした。
H画分の濃縮液を、 純水で 3. 2 Lに希釈した。 このうち 1 6 0m l を 0. 0 4 %のトリフルォロ酢酸水で平衡化した H P L Cカラム （YMC— P a c k 〇 D S— 1 0 5 0— 20— S R : 1 000 X 500 mm ： ヮイエムシィ社製） に供 与し、 流速 2 00m l Z分 で展開した。 活性画分の紫外部 2 1 0 nmの吸収を 検出し、 保持時間 6 7分〜 7 2分に溶出されるピークを分取した。 この操作を 2 0回繰り返し、 得られた画分をエバポール （大川原製作所社製） で濃縮後、 凍結 乾燥し、 5. 9 gの A— 500 3 5 9 H化合物が純品と して得られた。
F画分の粉末のうち、 2 7 7 gを 50 Lの純水に溶解し、 pHをトリフルォロ 酢酸で 2. 2に調整した。 この溶解液を 0. 04 %のトリフルォロ酢酸水で平衡 化したダイヤイオン CHP— 20 P (三菱化学社製） を充填したカラム （45 L) に再度供与した。 カラムを 9 7 Lの 0. 04 %のトリフルォロ酢酸水で洗浄 した後、 活性物質を 1 20 Lの純水で溶出した。 この純水溶出画分を濃縮、 凍結 乾燥し、 7 5. 6 gの F画分凍結乾燥粉末が得られた。
この F画分凍結乾燥粉末を 4 Lの水に溶解し、 このうち 1 5 0m l を 0. 5% ァセトニトリル一 0. 04%トリフルォロ酢酸水混液で平衡化した HP L Cカラ ム （YMC— P a c k OD S— 1 05 0— 20— S R : 1 00 φ Χ 5 00πι m : ヮイエムシィ社製） に供与し、 同一溶媒系を用いて流速 2 00m 1 _ 分 で 展開した。 活性画分の紫外部 2 1 0 nmの吸収を検出し、 保持時間 8 8分〜 97 分に溶出されるピークを分取した。 この操作を 2 7回繰り返し、 得られた画分を 濃縮後、 凍結乾燥し、 1 9. 2 gの A— 5 00 3 5 9 F化合物が純品として得ら れた。 実施例 4 9. A— 5003 5 9 F化合物及び A— 503 5 9 Fアミ ド化合物の 製造方法。 （A— 5 00 3 5 9 E化合物のアンモニア水による化学変換） 実施例 44で得られた A— 5 0035 9 E化合物 7 5mgを 2m l の 0. 5 N アンモニア水に溶解した。 室温で 2時間放置した後、 反応終了液を凍結乾燥し、 78 mgの粉末が得られた。
この粉末を l m】 の 0. 04 %T F A水に溶解し、 各 1 00 μ 1 を 0. 04% のトリフルォロ酢酸水で平衡化した H P L Cカラム （C a p c e l l p a k U G 1 20 A ： 2 0 φ X 2 5 0 mm ：資生堂社製） に供与し、 0. 04%のトリ フルォロ酢酸水を用いて流速 1 0m】 Z分 で展開した。 活性画分の紫外部 2 1 0 nmの吸収を検出し、 保持時間 2 1分〜 2 2分に溶出されるピークおよび保 持時間 3 1分〜 3 3分に溶出されるピークを 1 0回に分けて分取した。
保持時間 2 1分〜 2 2分に溶出された画分をロータリーエバポレーターで濃縮 後、 凍結乾燥し、 1 4mgの A— 5003 5 9 Fアミ ド化合物が純品として得ら れた。
また、 保持時間 3 1分〜 3 3分に溶出された画分をロータリ一エバポレータ一 で濃縮後、 凍結乾燥し、 5 0 m gの A— 5 003 5 9 F化合物が純品として得ら れた。
A— 5003 5 9 Fアミ ド化合物は、 下記の物理化学的性状を有する。
1 ) 物質の性状： 白色粉末状物質
2) 溶解性：水に可溶、 メタノールに難溶、 ノルマルへキサン、 クロ口ホルムに 不溶
3) 分子式： C17H22 4 n
4) 分子量： 458 (FAB マススペク トル法により測定）
5) 高分解能 FABマススペク トル法により測定した精密質量、 [Μ+ΗΓは、 次に示 す通りである ：
実測値： 459.1328
計算値： 459.1364
6) 紫外部吸収スぺク トル：水中で測定した紫外部吸収スぺク トルは、 次に示す 極大吸収を示す：
258 nm ( e 7, 500)
7) 旋光度 ：水中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：
[a]D 25： +119。 (c 0.87)
8) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3339, 2943, 1686, 1598， 1495, 1402, 1337, 1272, 1205, 1136， 1115， 1060， 1019 cm—'
9) 'H -核磁気共鳴スぺク トル：重水中、 水のシグナルを 4.75 ppm と して測定し た、 'Η-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： 3.30 (3Η, s) 3.67 (1H, dd, J=5.0， 6.8 Hz), 4.17 (1H, ddd， J=l.8, 2.9， 4.4 Hz)， 4.35 (1H， dd, J=3.2, 5.0 Hz), 4.43 (1H， dd, J=2.3, 6.8 Hz), 4.45 (1H, dd, J=2.4, 4.4 Hz), 4.66 (1H, d, J=2.3 Hz), 5.35 (1H, d, J=2.9 Hz), 5.71 (1H, d, J=3.2 Hz)， 5.85 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.97 (1H, dd, J=1.8, 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.1 Hz) ppm.
1 0) 13C-核磁気共鳴スペク トル ：重水中、 内部基準に 1， 4-ジォキサン （67.4 ppm) を用いて測定した、 '3C-核磁気共鳴スペク トルは、 以下に示す通りであ る ： 58.6 (q), 62.7 (d) , 65.3 (d) , 72.6 (d) , 75.7 (d) , 78.7 (d) , 82.3 (d), 91.3 (d)， 99.8 (d)， 102.7 (d), 110.8 (d)， 141.9 (d) , 142.3 (s) , 152.1 (s)， 166.0 (s), 167.0 (s) ppm.
1 1 ) H P L C分析：
カラム ： センシュ一パック ODS- H- 2151、
60 X 150 mm (センシュ一科学社製）
溶媒 ： 0.04%トリフルォロ酢酸水
流速 ： 1.5 ml/分
検出 ： UV 210 nm
保持時間 ： 11分。 実施例 5 0. A— 5003 5 9 F化合物の製造方法。 （A— 5 00 3 5 9 E化 合物の水酸化ナトリ ウムによる加水分解。 ）
実施例 44で得られた A— 5 00 3 5 9 E化合物 4. 4mgを 0. 5 m 1の蒸 留水に溶解した。 0. 5m lの 0. 02 N水酸化ナトリウム水を滴下した後、 1 111 1 の0. 1 N水酸化ナトリ ウム水を滴下し、 室温にて 50分間放置した。 反応 液を 1Nの塩酸で中和した後、 2 m 1の活性炭カラムに供与した。 カラムを 8 m 1の蒸留水で洗浄した後、 8 m 1 の 1 0 %アセ トンを含有する 0. 5 Nアンモニ ァ水で反応物質を溶出させた。
この溶出液を 7 00 μ 1 に濃縮した後、 2 30 1 を0. 04%のトリフルォロ 酢酸水で平衡化した H P L Cカラム （S e n s h u P a k OD S-H-42 5 1 ： 1 0 φ X 2 5 0 mm ： センシユー科学社製） に供与し、 流速 4m 1 Z分で 展開した。 活性物質の紫外部 2 1 0 nmの吸収を検出し、 保持時間 2 5分〜 30 分に溶出されるピークを分取した。 この操作を 3回繰り返し、 得られた画分を口 一タリーエバポレ一ターで濃縮後、 凍結乾燥し、 2. 6mgの A— 500 3 5 9 F化合物が純品として得られた。 実施例 5 1. ス トレプトマイセス ' グリセウス （S t r e p t omy c e s g r i s e u s ) SANK 60 1 96 (F E RM B P— 54 20 ) 株の培養。 以下に記載する組成の培地 1 00m l を入れた 5 00m l の三角フラスコ（種 フラスコ）に SANK 60 1 9 6株を無菌的に 1 白金耳接種し、 次いで該フラス コを口一タリー振と う機中で 2 3°C、 2 1 0 r p mにて振とう して、 3 日間の前 培養を行った。
前培養培地： 下記の成分を水道水 1 000m l 中に含む。
マルトース 30 g
肉エキス 5 g
ポリぺプトン 5 g
塩化ナトリウム 5 g 炭酸カルシウム 3 g
消泡剤 C B 44 2 5 0 m g p Hを 7. 4に調製した後 1 2 1 °Cにて 30分間滅菌した。
本培養は以下に記載するようにして行った。 すなわち、 滅菌済みの下記の組成の 培地 1 00m lの入った 5 00 m l容三角フラスコに前培養液を 3 % (V/V) 植菌し、 次いで該フラスコ 1 0本分をロータリ一振と う機中で 2 3°C、 2 1 0 r pmにて振と うして、 1 1 日間培養を行った。
本培養培地 ： 下記の成分を水道水 1 000 m l 中に含む。
グノレコース 50 g
肉エキス 4 g
ポリペプトン 3 g
スキムミノレク 1 0 g
コーンスチ一プリカー 1 0 g
塩化ナトリウム 5 g
消泡剤 C B 442 50 m g
p Hを 7. 4に調製した後 1 25°Cにて 3 0分間滅菌した。 実施例 5 2. A— 5 003 5 9 J化合物の精製
以降の精製においては、 活性画分を下記のカラム及び条件の HP LCでモ. ターした。
カラム ： P e g a s i 1 〇D S
6 0 X 1 5 0 mm (センシユー科学（株）社製）
溶媒 0. 04%ト リ フルォロ酢酸水
流速 1. Om l /分
検出 U V 2 6 0 n m
保持時間 ： 5. 5 7分 実施例 5 1で得られた培養液を、 セライ ト 54 5をろ過助剤として 5 % (W/ V) 添加した後、 ろ過した。 得られたろ液 （ 1 L) を、 ダイアイオン HP— 20
(200m l ) カラムに供与し、 その後カラムを蒸留水（5 0 Om 1 )で洗浄した c 通過画分及び水洗画分の合併液 1. 5 Lの p Hを 6 Nの水酸化ナトリゥムを用い て 9に調製した後、 ダウエックス S B R— P (OH— ) カラム （ 1 00m l ) に 供与した。 カラムを蒸留水（3 0 Om 1 )で洗浄した後、 吸着物を 300m lの 1 N塩酸水で溶出した。
溶出後の p Hを 6 Nの水酸化ナトリゥムで 7に調製した後、 この溶出液を活性 炭カラム （5 0m i ) に供与した。 カラムを蒸留水 （ 1 00m l ) で洗浄した後、 活性物質を 6 0%アセ トン水 （200m l ) で溶出した。 この溶出液を濃縮、 凍 結乾燥することにより、 5 5 8 mgの粉末が得られた。
この粉末を 5 m 1 の蒸留水に溶解し、 各 500 l を 0. 0 5 %のト リフルォ 口酢酸水で平衡化した H P L Cカラム（センシュ一パック P e g a s i I O D S : 20 0 x 2 5 Omm:センシユー科学（株）社製）に供与し、 流速 1 0. 0m l / 分で展開した。 活性画分の紫外部 26 0 nmの吸収を検出し、 保持時間 1 1. 1 分に溶出されるビークを 1 0回分取した。 得られた画分をロータリ一エバポレー ターで濃縮後、 凍結乾燥し 1 6. 2mgの A— 5 003 5 9 J物質が純品として 得られた。
A— 50035 9 J化合物は、 下記の物理化学的性状を有する。
1 ) 物質の性状 ： 白色粉末状物質
2) 溶解性：水に可溶、 メタノールに難溶、 ノルマルへキサン、 クロ口ホルムに 不溶
3) 分子式： C 013
4) 分子量： 463 (FABマススぺク トル法により測定）
5) 高分解能 FABマススペク トル法により測定した精密質量、 [M- H] +は、 次に示 す通りである ：
実測値： 462.0996 計算値： 462.1006
紫外吸収スベタ トル：水中で測定した紫外吸収スぺク トルは、 次に示す極大吸収 を示す：
194 ( ί 8800) 、 262 ( £ 10000) nm
旋光度 ：水中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：
[a]D 28： +83: (c 0.1、 H20)
8) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リ ウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3372, 2931, 1684, 1467, 1407, 1273, 1204, 1107, 1058 cnf1
9) 'Η-核磁気共鳴スペク トル ：重水中、 内部基準に 1,4-ジォキサン（3.53ppm)を 用いて測定した1 H-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： 3.75
( 1 H, t, J=3.4 Hz), 3.83 (1H, ddd, J=l.4, 1.9, 3.4 Hz), 4.02 (1H， ddd, J=l.4, 1.7， 3.4Hz), 4.05 (1H, dd, J=5.3, 5.6 Hz), 4.11 (1H， t, J=5.6 Hz), 4.13 (1H, dd, J=3.1, 5.6 Hz), 4.30 (1H, d, J=5.3 Hz), 4.33 (1H， d, J=l.7 Hz), 4.90 (1H， d, J=1.9 Hz), 5.50 (1H, d， J=3.1 Hz), 5.7 (1H， d, J=8.2 Hz), 7.6 (1H, d, J=8.2 Hz) ppm
1 0) 13C-核磁気共鳴スペク トル ：重水中、 内部基準に 1， 4-ジォキサン （67.4 ppm) を用いて測定した13 C-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： 64.4 (d), 68.8 (d), 68.9 (d) , 69.7 (d) , 71.4 (d)， 73.0 (d) , 75.4 (d), 82.8 (d), 90.7 (d), 99.2 (d)， 101.7 (d)， 141.6 (d) , 151.0 (s), 165.9 (s), 171.9 (s), 172.6 (s) ppm
1 1 ) H P L C分析：
カラム ： センシュ一パック ODS-H- 2151、
60 X150 mm (センシュ一科学社製）
溶媒 ： 0.05%トリフルォロ酢酸水
流速： 1.0 ml/分
検出 ： UV 260 nm 保持時間 ： 5.57分。 実施例 5 3. ス トレプトマイセス ' グリセウス （S t r e p t omy c e s g r i s e u s ) SANK 6 0 1 9 6 ( F E RM B P— 54 2 0) 株の培養。 以下に記載する組成の培地 1 00m l を入れた 5 00m l の三角フラスコ（種 フラスコ）に SANK 6 0 1 9 6株を無金的に 1 白金耳接種し、 次いで該フラス コ 4本分を口一タリー振とう機中で 2 3°C、 2 1 0 r p mにて振と う して、 3 日 間の前培養を行った。
前培養培地： 下記の成分を水道水 1 000m l 中に含む。
マノレトース 30 g
肉エキス 5 g
ポリぺプトン 5 g
塩化ナトリウム 5 g
炭酸カルシウム 3 g
消泡剤 C B 442 50 m g
p Hを 7. 4に調製した後 1 2 1 °Cにて 3 0分間滅菌した。
本培養は以下に記載するようにして行った。 すなわち、 滅菌済みの下記の組成 の培地 1 00m lの入った 500 m I容三角フラスコに前培養液を 3 % (V/ V) 植菌し、 次いで該フラスコ 1 0本をロータリー振と う機中で 2 3°C、 .2 1 0 r pmにて振とう し培養をした。 培養開始後 6時間目にフィルター除菌した S -(2-アミノエチル） -L-システィン塩酸塩および L-ァリルグリシンを終濃度 1 OmMとなるように添加した後、 引き続き 7 日間培養を行った。
本培養培地 ： 下記の成分を水道水 1 000m l 中に含む。
マルト一ス 30 g
ィース トエキス 5 g
(D i f c o社製）
肉エキス 5 R ポリぺプトン 5 g
塩化ナ ト リ ウム 5 g
炭酸カルシウム 3 g
消泡剤 C B 442 50 m g
pHを 7. 4に調製した後 1 2 5°Cにて 3 0分間滅菌した。 実施例 54. A- 5003 5 9M— 3物質の精製
実施例 5 3にて得られた培養終了液（ 1 L)を、 3000 r pmで 20分間遠心 分離し、 得られた上清より精製した。
以降の精製においては、 活性画分を下記のカラム及び条件の H P L Cでモニタ ―した。
カラム ： P e g a s i l 〇D S
6 0 X 1 50 mm (センシュ一科学（株）社製）
溶媒： 7. 2%ァセ トニトリル- 0. 05%トリフルォロ酢酸水 流速： 1. 0m l /分
検出 ： U V 26 0 n m
保持時間 ： 1 0. 1分
上清（ 1 L)の p Hをトリフルォロ酢酸を用いて 3に調整後、 0. 0 5%トリフ ルォロ酢酸水で平衡化したダイヤイオン HP— 20カラム （2 00m l ) に供与 した。 その後、 カラムを 0. 0 5 %のトリフルォロ酢酸水 （5 00m l ) で洗浄 し、 蒸留水（50 Om 1 )で溶出した。 得られた蒸留水溶出画分（5 0 Om 1 )を濃 縮、 凍結乾燥し 2 3 Omgの粗粉末が得られた。
この粗粉末を 2 m 1 の蒸留水に溶解し、 そのうち 500 μ 1 を 7 %ァセトニト リルを含有する 0. 05%の ト リ フルォロ酢酸水で平衡化した HP LCカラム (P e g a s i l OD S : 2 O 0 x 2 5 O mm：センシュ一科学（株）社製）に供与 した。
カラムを同一溶媒で流速 1 0. Om l /分で展開し、 2 6 0 nmの紫外部吸収 でモニターしたところ、 活性物質は 2 8. 0分に溶出された。 この操作を 4回繰 り返し得られた溶出液を合併し濃縮した後凍結乾燥することにより、 1 1 . l m gの A— 5 0 0 3 5 9 M— 3物質が純品として得られた。
A— 5 0 0 3 5 9 M— 3化合物は、 下記の物理化学的性状を有する。
1 ) 物質の性状 ： 白色粉末状物質
2 ) 溶解性 ：水、 メ タノールに可溶、 ノルマルへキサン、 クロ口ホルムに不溶 3 ) 分子式： C22H28N 013
4 ) 分子量： 556 (FABマススペク トルにより測定）
5 ) 高分解能 FABマススペク トル法により測定した精密質量、 [Μ+ΗΓは、 次に示 す通りである ：
実測値： 557. 1754
計算値： 557.1731
6 ) 紫外部吸収スペク トル ：水中で測定した紫外部吸収スペク トルは、 次に示す 極大吸収を示す：
236 nm ( e 10, 000)
7 ) 旋光度 ：水中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：
[a]D 2s： +92° (c 0. 1, H20)
8 ) 赤外部吸収スぺク トル：臭化力リウム （KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収 スぺク トルは、 以下に示す極大吸収を示す：
3407, 2938, 1684, 1524, 1465, 1399， 1385, 1335, 1268, 1205, 1139, 1118, 1095, 1063, 1021 cm"1
9) 'Η-核磁気共鳴スペク トル ：重水中、 内部基準に 1，4-ジォキサンを用いて測 定した1 Η-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： 2.44 (1H, ddd, J=4.3, 7.3, 13.3 Hz), 2.52 (1H， ddd, J=4.3, 7.5, 13.3 Hz), 3.27 (3H, s) , 3.66 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.17 (1H, ddd, J=l.1, 2.5, 3.1 Hz), 4.32 (1H， dd, J=3.7, 5.5 Hz), 4.33 (1H, t, J=4.3 Hz), 4.45 (1H, m) , 4.46 (1H, m) , 4.73 (1H overlapped with HDO) , 5.07 (1H, d, J=10.2 Hz) , 5.36 (1H, d, J=3. 1 Hz) ， 5.51 (1H, d, J=17.1 Hz) , 5.58 (1H, d， J=8.1 Hz) ， 5.73 (1H, m) , 5.74 (1H, d, J=3.7 Hz) , 5.95 (1H, dd, J=l.1, 1.9 Hz) , 7.72 (1H, d, J=8.1 Hz) ppm
1 0) iC-核磁気共鳴スペク トル ：重水中、 内部基準に 1, 4-ジォキサン （67.4 ppm) を用いて測定した13 C-核磁気共鳴スぺク トルは、 以下に示す通りである ： 37.1 (t), 55.4 (d), 58.6 (q) , 62.6 (d)， 65.3 (d)， 72.6 (d) , 75.7 (d) , 78.9 (d), 82.4(d), 90.6(d), 99.8(d), 102.6(d), 109.9(d), 119.0"),
134.0(d), 1414.7(d), 142.2 (s), 152.0 (s), 162.3 (s)， 166.8 (s), 173.6 (s) , 177.6 (s) ppm
1 1 ) H P L C分析：
カラム ： Pegasil ODS
6φ X 150 mm (センシユー科学社製）
溶媒： 7.2%ァセ トニ ト リル -0.05%ト リフルォロ酢酸水
流速 ： 1.0 ml/分
検出 ： UV 260 nm
保持時間 ： 10.1分。 試験例 1. 抗菌活性
( 1) 最小発育阻止濃度
本発明の化合物の Mycobacterium smegmatis SANK 75075株に対する最小発育阻 止濃度を測定した。 なお、 この測定は、 以下の方法で行った。 検体濃度は 1000 i g/ml より 4倍希釈 4段階 （1000 g/ml、 250//g/ml、 62 μ g/ml 、 15 μ g/m 1) とし、 各希釈段階液をシャーレ （ 90 X20 mm のテルモシャーレ） に 1 ml ずつ分注後、 5 Q/oグリセロールを含む普通寒天培地 （栄研） を 9 ml 加えて混合 し、 平板とした。 被検菌 Mycobacterium smegmatis SANK 75075 を 5%グリセ口 ールを含むト リプトソィブイヨン （T.S.B. ) 培地 （栄研） にて 37°C、 一夜前培養 した。 試験当日、 その菌液を T. S. B.にて 100 倍に希釈し、 その 1 白金耳を平板培 地に画線塗沫した。 ついで 37。C、 18時間培養を行った後、 菌の発育を阻止する検 体の最低濃度 （M I C) を判定した。 結果を表 6に示す。
【表 6】
Mycobacterium smegmatis SANK 75075に对する 菌力 化合物番号 最少阻止濃度 （ g/inl)
1 6.2
7 6.2
8 1.5
9 3.1
1 0 6.2
6.2
1 6 6.2
1 7 6.2
1 8 3.1
50 3.1
5 1 1.5
52 3.1
53 1.5
1 35 1.5
282 6.2
548 6.2
8 9 1 6.2
1 09 1 6.2
カプラマイシン 12.5 また、 本発明の式 ( l a ) で表わされる化合物の Mycobacterium avium IHJ1 605株に対する最小発育阻止濃度を測定した。 Middleblook 7H9 broth に Tween
80 (0.1%) を添加し、 高圧蒸気滅菌後、 Middleblook ADC Enrichment を添加
(20%)後、 小試験管に 0.8 ml づっ分注した。 ここに、 2倍希釈系列で調整した 本発明の各化合物を 0.1 ml づっ添加した （以下、 薬剤含有培地と略す。 ） 。 別 に、 Mycobacterium avium NIHJ1605を Tween 卵培地で 10〜 14日間前培養したコ ロニ一を、 Tween 80とガラスビーズを入れた試験管に取り、 十分混和後、 Middl eblook 7H9 broth を添加して均一な菌液とし、 菌液を 0D625n„=0.10 (菌量約 1
X 108 CFU/ml) に調整し、 100倍希釈した。 本菌液を上記の各薬剤含有培地に 0. lmlづっ接種 （最終菌量約 1 X 105 CFU/ml) し、 37°C で 6日間好気培養し、 試験 管の底に直径 1瞧以上の菌塊の形成が認められない最小薬剤量を MIC ^g/ml)と して判定した。 結果を表 7に示す。
【表 7】
Mycobacterium avium NIHJ 1605 に对する f九菌カ 化合物番号 最少阻止濃度 （ g/ml)
5 39 0. 25
5 7 1
5 94 1
カプラマイシン 8
(2) ディスクアツセィ
8 劃のペーパー ' ディスクを用い、 ディスク当たり被検検体 40 ;zg を含むい わゆるディスクアツセィを行った。 A— 5 003 5 9M— 2 (化合物番号 3 9 6) ίま、 Bacillus subtilis PCI 219 Iこたレヽし fi_径 14mm、 Mycobacterium smegma tis SANK 75075株に対して直径 30mm、 Klebsiella pneumoniae PCI 602 に対して 直径 25nimの阻止円を示した。
直径 8 mmのペーパーディスクを用い、 ディスク 1枚当たり被検検体 40 μ g を含むいわゆるディスクアツセィ （東京大学農学部農芸化学教室編 「実験農芸化 学 第 3版、 下巻」 ：朝倉書店、 1 9 7 8年） を行った。 マイコバクテリウム スメグマティス (My c o b a c t e r i u m s me gma t i s SANK 7 50 7 5に対して A— 500 3 5 9 E化合物は直径 1 2mm、 A— 5003 5 9 Fアミ ド化合物は直径 1 2 mm、 A— 5 003 5 9M— 3化合物も直径 1 2 m mの阻止円を示した。 製剤例 1
カプセル剤
A- 500359 A または C 100 mg
乳糖 100 mg
トウモロコシ澱粉 148.8 mg
ステアリン酸マグネシウム 1.2 mg
350 mg
上記処方の粉末を混合し、 60メ ッシュのふるいに通した後、 この粉末をゼラ チンカプセルに入れ、 カプセル剤とする。
製剤例 2
A— 500 3 5 9 E化合物、 A— 5 00 3 5 9 F化合物、 A— 5 00 3 5 9 Fァ ミ ド化合物、 A— 5 003 5 9 H化合物、 A— 5003 5 9 J化合物又は A— 5 00 3 5 9M— 3化合物 1 00 m g、 乳糖 1 00m g、 トウモロコシ澱粉 1 48. 8 mg、 ステアリン酸マグネシウム 1. 2 mg (全量 3 50 m g ) の各粉末 を混合し、 6 0メッシュのふるいに通した後、 この粉末をゼラチンカプセルに入 れ、 カプセル剤とする。 本発明の A— 5 003 5 9 Aは、 マウスに対して 50 Omgノ k g静脈内投与 で何等毒性を示さなかった。 以上の結果から、 本発明の式 （ I ) 、 （X I ) 、 (X I I ) , (X I I I ) , (X I V) , (XV) 及び （XV I ) で表わされる化合物、 式 （ I a ) で表わさ れる化合物の各種誘導体、 及びそれらの薬理上許容される塩は、 マイコバクテリ ァを含む各種細菌に対して優れた抗菌力を示すので、 それらの細菌に起因する感 染症の予防薬または治療薬として有用である。 ス トレプトミセス ' グリセウス ( Streptomyces griseus ) SANK 6 0 1 96 (F ERM B P— 5420) は本発明の式 （ 1 ) 、 （X I ) 、 （X I 1 ) 、 （X I V) 、 （XV) 及び （XV I ) で表わされる化合物の生産菌として有用である。 また、 本発明の式 （ I ) 、 (X I ) 、 （X I 1 ) 、 （X I 1 1 ) 、 （X I V) 、 （XV) 及び （XV I ) で 表わされる化合物は、 各種細菌感染症の予防薬または治療薬を目指した、 有機化 学的変換および微生物学的変換を用いた誘導体合成における原料化合物としても 有用である。

Claims

請求の範囲 一般式 （ I
Figure imgf000247_0001
(式中、
R1 はメチル基、 R2 はメチル基、 R4 は水酸基、 Xはメチレン基を示す力 、 R1 はメチル基、 R2 は水素原子、 R4 は水酸基、 Xはメチレン基を示すか、 R1 はメチル基、 R2 はメチル基、 R4 は水素原子、 Xはメチレン基を示す力 R1 は水素原子、 R2 は水素原子、 R4 は水酸基、 Xはメチレン基を示すか、 または、
R1 はメチル基、 R2 はメチル基、 R4 は水酸基、 Xは硫黄原子を示す。 ） で表わされる化合物又はそれらの薬理上許容される塩。
2. 請求項 1の一般式（I) において、 R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R' が水酸基、 Xがメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
3 —般式 （ l a )
Figure imgf000247_0002
(式中、
R1 は水素原子又はメチル基を示し、 R 2aは水素原子、 水酸基の保護基又はメチル基を示し、
R 3 は水素原子又は水酸基の保護基を示し、
R 4aは水素原子、 水酸基又は保護された水酸基を示し、
R 5 は水素原子又は水酸基の保護基を示し、
Xはメチレン基又は硫黄原子を示す。
但し、 Xが硫黄原子である場合は、 R 1 はメチル基であり、 R 2aはメチル基で あり、 R 4aは水酸基又は保護された水酸基であり ；
Xがメチレン基であり、 R 1 がメチル基であり、 R 2aが水素原子である場合は、 R 4aは水酸基又は保護された水酸基であり、 ；又、
Xがメチレン基であり、 R 1 が水素原子である場合は、 R 2aはメチル基であり、 R 4aは水酸基又は保護された水酸基である。 ）
で表わされる化合物の薬理上許容されるエステル誘導体、 エーテル誘導体、 カル バモイル基の N—アルキル誘導体、 又はそれらの薬理上許容される塩。
4 . 請求項 3の一般式（la)において、 水酸基の保護基が、 「テトラヒ ドロビラ ニル又はテ トラヒ ドロチォピラニル基」 、 「シリル基」 、 「ァラルキル基」 、
「ァラルキルォキシカルボニル基」 、 1— (脂肪族ァシルォキシ） —低級アルキ ル基、 1— (シクロアルキルカルボニルォキシ） —低級アルキル基、 1 一 （低級 アルコキシカルボニルォキシ） —低級アルキル基、 1 一 （シクロアルキルォキシ カルボニルォキシ） 一低級アルキル基、 フタリジル基又はォキソジォキソレニル メチル基である化合物。
5 . 請求項 3の一般式（la)において、 水酸基の保護基が、 テトラヒ ドロピラン — 2—ィル、 4ーメ トキシテ トラヒ ドロピラン一 4一ィル、 テ トラヒ ドロチォピ ラン— 2—ィル、 ト リメチルシリル、 トリェチルシリル、 t -ブチルジメチルシリ ル、 メチルジ- 1ーブチルシリノレ、 ジフエ二ルメチルシリノレ、 ベンジル、 ジフエ二 ノレメチル、 ト リフエ二ルメチノレ、 4一メチルベンジル、 4ーメ トキシベンジル、 2—ニ トロべンジノレ、 4 一二 トロベンジノレ、 4一クロ口べンジノレ、 ベンジノレオキ シカノレポニル、 4ーメ トキシベンジルォキシカルボニル、 2 —二 トロベンジルォ キシカルボニル、 4 一二トロべンジルォキシカルボニル、 ァセ トキシメチル、 プ 口ピオニルォキシメチル、 ブチリルォキシメチノレ、 ピバロィルォキシメチル、 ノく レリルォキシメチル、 1—ァセ トキシェチル、 ブチリルォキシェチル、 1 一ビバ ロイルォキシェチル、 シクロペンチルカノレボニルォキシメチル、 シクロへキシノレ カルボニルォキシメチル、 1 —シクロペンチルカルボニルォキシェチル、 1 ーシ クロへキシルカルボニルォキシェチル、 メ トキシカルボ二ルォキシメチノレ、 エ ト キシカルボニルォキシメチル、 プロポキシカルボニルォキシメチル、 イ ソプロボ キシカルボニルォキシメチル、 ブトキシカルボニノレオキシメチノレ、 イソブトキシ カルボニルォキシメチル、 1 一 （メ トキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 — (ェ トキシカルボニルォキシ） ェチル、 1一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） ェ チノレ、 シクロペンチルォキシカルボニノレオキシメチノレ、 シクロへキシノレオキシカ ルボニルォキシメチル、 1— (シクロペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 フタ リジル、 （ 5—フ ェニル一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル、 [ 5— ( 4— メチルフエニル） 一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル] メチル、
( 5—メチル一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル又は （5 —ェチル一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル基である化合 物。
6 . 請求項 3の一般式（la)において、 水酸基の保護基が、 ト リメチルシリル、 t-ブチルジメチルシリノレ、 ト リフエニノレメチノレ、 ベンジル、 4-メ トキシベンジル、 ァセ トキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 ブチリルォキシメチル、 ピバロ イノレオキシメチル、 バレリルォキシメチル、 シクロペンチルカルボニノレオキシメ チル、 シクロへキシルカルボニルォキシメチル、 メ トキシカルボ二ルォキシメチ ル、 エ トキシカルボニルォキシメチル、 プロポキシカルボニルォキシメチル. ィ ソブロボキシカルボニルォキシメチル、 ブトキシカルボニルォキシメチル、 イソ ブトキシカルボニルォキシメチル、 シク口ペンチルォキシカルボニルォキシメチ ル、 シクロへキシノレォキシカルボニルォキシメチル、 （ 5—フエ二ノレ一 2—ォキ ソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル、 [ 5— （4一メチルフエニル） — 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル] メチル、 （ 5—メチル一 2— ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル又は （ 5—ェチルー 2—ォキ ソー 1 ， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル基である化合物。
7 . 請求項 3の一般式（la)において、 エステル誘導体のエステル残基が、 式 R 6 C O _又は R 6 〇C〇—で表されるカルボアシル基 （R 6 は水素原子；炭 素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の不飽和結合を有する炭素数 2乃至 2 1個の不飽和アルキル基；低級アルコキシ、 ハロゲン及び二トロからなる群か ら選択される置換基を 1乃至 4個有する炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基；低級 アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換 基を 1乃至 4個有してもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリールを置換基として 1乃 至 3個有する炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基；又は低級アルキル、 低級アルコ キシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 4個有して もよい炭素数 6乃至 1 0個のァリ一ル基である。 ） である請求項 3乃至 6から選 択されるいずれか一項に記載の化合物。
8 . 請求項 3の一般式（la)において、 エステル誘導体のエステル残基が、 式 R 6 C O—又は R 6 O C O—で表されるカルボアシル基 （R 6 は水素原子；炭 素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有する炭素数 2乃至 2 1個のアルケニル基 ； 1個の三重結合を有する炭素数 2乃至 6個のアルキニル 基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択さ れる置換基を 1乃至 4個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基；炭素数 1乃至 4 個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及びニトロからなる群 から選択される置換基を 1乃至 3個有してもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール を置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基 ；又は炭素数 1 乃至 4個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及びニトロから なる群から選択される置換基を 1乃至 3個有してもよい炭素数 6乃至 1 0個のァ リール基である。 ） である請求項 3乃至 6から選択されるいずれか一項に記載の 化合物。
9 . 請求項 3の一般式（la)において、 エステル誘導体のエステル残基が、 式 R 6 C O—又は R 6 O C O—で表されるカルボアシル基 （R 6 は炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有する炭素数 6乃至 2 0個のアル ケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 2乃至 6個のアルキニル基；炭素数 1 乃至 4個のアルコキシ又は二トロを置換基として 1個有する炭素数 1乃至 6個の アルキル基；ハロゲンを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 6個のアル キル基；炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲ ン及び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有してもよいフエ二 ル若しくはナフチルを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 4個のアルキ ル基；又は炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロ ゲン及び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有してもよいフエ ニル若しくはナフチル基である。 ） である請求項 3乃至 6から選択されるいずれ か一項に記載の化合物。
1 0 . 請求項 3の一般式（la)において、 エステル誘導体のエステル残基が、 式 R 6 C O—又は R 6 O C O—で表されるカルボアシル基 （R 6 は炭素数 6乃 至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有する炭素数 1 0乃至 2 0個の アルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 3乃至 5個のアルキニル基；炭素 数 1乃至 4個のアルコキシ又は二トロを置換基として 1個有する炭素数 1乃至 4 個のアルキル基； 弗素若しくは塩素を置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃 至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコ キシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃至 2個有してもよい フエニルを置換基と して 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；又は 炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素か らなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有してもよいフエニル基である。 ） である請求項 3乃至 6から選択されるいずれか一項に記載の化合物。
1 1 . 請求項 3の一般式（la)において、 エステル誘導体のエステル残基が、 式 R 6 C O—又は R 6 O C O—で表されるカルボアシル基 （R 6 は炭素数 6乃 至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有する炭素数 1 0乃至 2 0個の アルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 3乃至 5個のアルキニル基；炭素 数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素、 塩素又はニトロを置換基として 1個有する炭 素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個 のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃至 2個有し てもよいフエニルを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル 基；又は炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及 び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有してもよいフエニル基で ある。 ) である請求項 3乃至 6から選択されるいずれか一項に記載の化合物。
1 2 . 請求項 3の一般式（la)において、 エステル誘導体のエステル残基が、 式 R 6 C O—又は R 6 O C O—で表されるカルボアシル基 （R 6 は炭素数 6乃 至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有する炭素数 1 0乃至 2 0個の アルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 3乃至 5個のアルキニル基；炭素 数 1乃至 4個のアルコキシを置換基として 1個有する炭素数 1乃至 4個のアルキ ル基；又は炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素 及び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃至 2個有してもよいフエニル基 を置換基として 1乃至 2個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基である。 ） であ る請求項 3乃至 6から選択されるいずれか一項に記載の化合物。
1 3 . 請求項 3の一般式（la)において、 エステル誘導体のエステル残基が、 式 R e C O—又は R 6 〇C O—で表されるカルボアシル基 （R 6 は炭素数 6乃 至 2 0個のアルキル基；又は 1乃至 3個の二重結合を有する炭素数 1 0乃至 2 0 個のアルケニル基である請求項 3乃至 6から選択されるいずれか一項に記載の化 合物。
1 4 . 請求項 3の一般式（la)において、 エーテル誘導体のエーテル残基が、 炭 素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の不飽和結合を有する炭素数 2乃至 2 1個の不飽和アルキル基；低級アルコキシ、 ハロゲン及び二トロからなる群か ら選択される置換基を 1乃至 4個有する炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基；低級 アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換 基を 1乃至 4個有してもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリールを置換基として 1乃 至 3個有する炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基；又は低級アルキル、 低級アルコ キシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 4個有して もよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基である請求項 3乃至 6から選択されるい ずれか一項に記載の化合物。
1 5 . 請求項 3の一般式（la)において、 エーテル誘導体のエーテル残基が、 炭 素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有する炭素数 2乃至 2 1個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 2乃至 6個のアルキニル 基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択さ れる置換基を 1乃至 4個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基；炭素数 1乃至 4 個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及びニトロからなる群 から選択される置換基を 1乃至 3個有してもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール を置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基；又は炭素数 1
2 5 乃至 4個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及びニトロから なる群から選択される置換基を 1乃至 3個有してもよい炭素数 6乃至 1 0個のァ リール基である請求項 3乃至 6から選択されるいずれか一項に記載の化合物。
1 6 . 請求項 3の一般式（la)において、 エーテル誘導体のエーテル残基が、 炭 素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有する炭素数 6乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 2乃至 6個のアルキニル 基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ又は二トロを置換基として 1個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基；ハロゲンを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃 至 6個のアルキル基；炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコ キシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有して もよいフエニル若しくはナフチルを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；又は炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアル コキシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有し てもよいフエニル若しくはナフチル基である請求項 3乃至 6から選択されるいず れか一項に記載の化合物。
1 7 . 請求項 3の一般式（la)において、 エーテル誘導体のエーテル残基が、 炭 素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 3乃至 5個のアルキニル 基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ又は二トロを置換基として 1個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基； 弗素若しくは塩素を置換基として 1乃至 3個有する炭 素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個 のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃至 2個有し てもよいフユニルを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル 基；又は炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及 び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有してもよいフエニル基で ある請求項 3乃至 6から選択されるいずれか一項に記載の化合物。
1 8 . 請求項 3の一般式（la)において、 エーテル誘導体のエーテル残基が、 炭 素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 3乃至 5個のアルキニル 基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素、 塩素又はニトロを置換基として 1個 有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1 乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃至 2個有してもよいフユニルを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 4個の アルキル基；又は炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有してもよいフエ二 ル基である請求項 3乃至 6から選択されるいずれか一項に記載の化合物。
1 9 . 請求項 3の一般式（la)において、 エーテル誘導体のエーテル残基が、 炭 素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有する炭素数 1 0乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 3乃至 5個のアルキニル 基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシを置換基として 1個有する炭素数 1乃至 4個 のアルキル基；炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃至 2個有してもよいフユ二 ルを置換基として 1乃至 2個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基である請求項 3乃至 6から選択されるいずれか一項に記載の化合物。
2 0 . 請求項 3の一般式（la)において、 エーテル誘導体のエーテル残基が、 炭 素数 6乃至 2 0個のアルキル基；又は 1乃至 3個の二重結合を有する炭素数 1 0 乃至 2 0個のアルケニル基である請求項 3乃至 6から選択されるいずれか一項に 記載の化合物。
2 1 . 請求項 3の一般式（la)において、 力ルバモイル基の N—アルキル残基が、 炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の不飽和結合を有する炭素数 2乃 至 2 1個の不飽和アルキル基 ；低級アルコキシ、 ハロゲン及び二ト口からなる群 から選択される置換基を 1乃至 4個有する炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基；低 級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置 換基を 1乃至 4個有してもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリールを置換基として 1 乃至 3個有する炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基である請求項 3乃至 6から選択 されるいずれか一項に記載の化合物。
2 2 . 請求項 3の一般式（la)において、 力ルバモイル基の N—アルキル残基が、 炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有する炭素数 2乃至 2 1個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 2乃至 6個のアルキニル 基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択さ れる置換基を 1乃至 4個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基；炭素数 1乃至 4 個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 ハロゲン及びニトロからなる群 から選択される置換基を 1乃至 3個有してもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール を置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基である請求項 3 乃至 6から選択されるいずれか一項に記載の化合物。
2 3 . 請求項 3の一般式（la)において、 力ルバモイル基の N—アルキル残基が、 炭素数 1乃至 2 1個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有する炭素数 6乃至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 2乃至 6個のアルキニル 基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ又は二トロを置換基として 1個有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基；ハロゲンを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃 至 6個のアルキル基；炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコ キシ、 ハロゲン及び二トロからなる群から選択される置換基を 1乃至 3個有して もよいフ ニル若しくはナフチルを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基である請求項 3乃至 6から選択されるいずれか一項に記載の化 合物
2 4 . 請求項 3の一般式（la)において、 力ルバモイル基の N—アルキル残基が、 炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有する炭素数 1 0乃 至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 3乃至 5個のアルキニ ル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ又は二トロを置換基として 1個有する炭素 数 1乃至 4個のアルキル基； 弗素若しくは塩素を置換基として 1乃至 3個有する 炭素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4 個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃至 2個有 してもよいフエニルを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 4個のアルキ ル基である請求項 3乃至 6から選択されるいずれか一項に記載の化合物。
2 5 . 請求項 3の一般式（la)において、 力ルバモイル基の N—アルキル残基が、 炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有する炭素数 1 0乃 至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 3乃至 5個のアルキニ ル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素、 塩素又はニトロを置換基として 1 個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃 至 2個有してもよいフエニルを置換基として 1乃至 3個有する炭素数 1乃至 4個 のアルキル基である請求項 3乃至 6から選択されるいずれか一項に記載の化合物 c
2 6 . 請求項 3の一般式（la)において、 力ルバモイル基の N—アルキル残基が、 炭素数 6乃至 2 0個のアルキル基； 1乃至 3個の二重結合を有する炭素数 1 0乃 至 2 0個のアルケニル基； 1個の三重結合を有する炭素数 3乃至 5個のアルキニ ル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシを置換基として 1個有する炭素数 1乃至 4 個のアルキル基；炭素数 1乃至 2個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を 1乃至 2個有してもよいフエ二 ルを置換基として 1乃至 2個有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基である請求項 3乃至 6から選択されるいずれか一項に記載の化合物。
2 7. 請求項 3の一般式（la)において、 力ルバモイル基の N—アルキル残基が、 炭素数 6乃至 20個のアルキル基；又は 1乃至 3個の二重結合を有する炭素数 1 0乃至 20個のアルケニル基である請求項 3乃至 6から選択されるいずれか一項 に記載の化合物。
2 8. —般式（lb)
Figure imgf000258_0001
において、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3 a が水素原子、 R4aが水酸基、 R5a が水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 が水素原子、 R3 a が水素原子、 R4aが水酸基、 R5a が水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3 a が水素原子、 R4aが水素原子、 R5 aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3 a がデカノィル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3 a がラウロイル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3 a がミ リストイル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3 a がペンタデカノィル基、 R4aが水 酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 がメチル基、 R3 a がパルミ トイル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 が水素原子、 R2 が水素原子、 R3 a が水素原子、 R4aが水酸基、 R5a が水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3 a がデカノィル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3 a がラウロイル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3 a がミ リストイル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3 a がペンタデカノィル基、 R4aが水 酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3 a がパルミ トイル基、 R4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3 a が水素原子、 R4aが水酸基、 R5a がデカノィル基、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3 a が水素原子、 R4aが水酸基、 R5a がラウロイル基、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3 a が水素原子、 R4aが水酸基、 R5a がミ リス トイル基、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3 a が水素原子、 R4aが水酸基、 R5a がペンタデカノィル基、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 がメチル基、 R3 a が水素原子、 R4aが水酸基、 R5a がパルミ トイル基、 Xがメチレン基の化合物、 R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3 a が水素原子、 R4aが水酸基、 _ R5a がデカノィル基、 Xがメチレン基の化合物、
R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3 a が水素原子、 R4aが水酸基、 R5a がラウロイル基、 Xがメチレン基の化合物、
R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3 a が水素原子、 R4aが水酸基、 R5a がミ リストイル基、 Xがメチレン基の化合物、
R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3 a が水素原子、 R4aが水酸基、 R5a がペンタデカノィル基、 Xがメチレン基の化合物、
R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3 a が水素原子、 R4aが水酸基、 R5a がパルミ トイル基、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがへキシルォキシカルボニル基、 R4 aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがへプチルォキシカルボニル基、 R4 aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがォクチルォキシカルボニル基、 R4 aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがノニルォキシカルボニル基、 R4a が水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがデシルォキシカルボニル基、 R4a が水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがゥンデシルォキシカルボニル基、 R 4aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがドデシルォキシカルボニル基、 R4 aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aが へキシルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aが ヘプチルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
R 1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aが ォクチルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aが ノニルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
R 1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aが デシルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aが ゥンデシルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aが ドデシルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがへキシルォキシカルボニル基、 R4 aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがへプチルォキシカルボニル基、 R4 aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがォクチルォキシカルボニル基、 R4 aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがノニルォキシカルボニル基、 R4a が水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがデシルォキシカルボニル基、 R4a が水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがゥンデシルォキシカルボニル基、 R ^が水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがドデシルォキシカルボニル基、 R4 aが水酸基、 R5aが水素原子、 Xがメチレン基の化合物、
R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aが へキシルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、 R 1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aが ヘプチルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
R 1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aが ォクチルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aが ノニルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
R 1 が水素原子、 R 2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aが デシルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
R 1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aが ゥンデシルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
R1 が水素原子、 がメチル基、 R3aが水素原子、 R4aが水酸基、 R5aが ドデシルォキシカルボニル基、 Xがメチレン基の化合物、
R1 がメチル基、 R2 がメチル基、 R3aがデシル基、 R4aが水酸基、 R5aが 水素原子、 Xがメチレン基の化合物、 及び、
R1 が水素原子、 R2 がメチル基、 R3aがデシル基、 R4aが水酸基、 R5aが 水素原子、 Xがメチレン基の化合物
からなる群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩。
29. —般式（Ik)
Figure imgf000262_0001
において、
R1 がメチル基、 R 1 1 がメチル基、 R3が水素原子、 R5が水素原子の化合物、 R1 がメチル基、 R 1 1 がメチル基、 R 3がデカノィル基、 R 5が水素原子の化 合物、
R1 がメチル基、 R 1 ' がメチル基、 R 3が水素原子、 R 5がデカノィル基の化 合物、
R1 がメチル基、 R 1 1 がドデシル基、 R3が水素原子、 R5が水素原子の化合 物、
R1 が水素原子、 R 1 ' がメチル基、 R3が水素原子、 R5が水素原子の化合物、 R1 が水素原子、 R1 ' がメチル基、 R3がデカノィル基、 R5が水素原子の化 合物、
R1 が水素原子、 R 1 ' がメチル基、 R 3が水素原子、 R 5がデカノィル基の化 合物、 及び、
R1 が水素原子、 R1 1 がドデシル基、 R3が水素原子、 R5が水素原子の化合 物
からなる群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩。
30. 請求項 1乃至 29から選択されるいずれか 1項に記載の化合物又はその 薬理上許容される塩を有効成分として含有する感染症の治療若しくは予防のため の組成物。
3 1. 感染症の治療若しくは予防のための医薬を製造するための請求項 1乃至
2 9から選択されるいずれか 1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の 使用。
3 2. 請求項 1乃至 29から選択されるいずれか 1項に記載の化合物又はその 薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する感染症の治療方法若 しくは予防方法。
33. ス トレプトミセス ' グリセウス （ Streptomyces griseus ) S ANK 6 0 1 9 6 (F E RM B P— 5420)
34. 下記式 （X I )
Figure imgf000264_0001
(X I で示される A— 5003 5 9 E化合物又はその塩
3 5. 下記
Figure imgf000264_0002
(X I I ) で示される A— 5003 5 9 F化合物又はその塩。
3 6 下記式 （X I I I )
Figure imgf000265_0001
(X I I I)
で示される A— 500 3 5 9 Fアミ ド化合物又はその塩 c
3 7. 下記式 （X I V)
Figure imgf000265_0002
(X I V)
で示される A— 500 3 5 9 H化合物又はその塩。
3 8. 下記式
Figure imgf000266_0001
(XV)
で示される A— 5003 5 9 J化合物又はその塩。
3 9 下記式 （XV I )
Figure imgf000266_0002
で示される A _ 5003 5 9M- 3化合物又はその塩 c
40. ス トレプトマイセス （S t r e p t omy c e s ) 属に属する請求項 3 4、 請求項 3 5、 請求項 3 7又は請求項 3 8記載の化合物の生産菌を培養し、 そ の培養物より該化合物を採取することを特徴とする、 該化合物の製造法。
4 1. ス トレプトマイセス （S t r e p t omy c e s ) 属に属する請求項 3 4、 請求項 3 5、 請求項 3 7又は請求項 3 8記載の化合物の生産菌がストレブト マイセス ' グリセウス (S t r e p t omy c e s g r i s e u s ) SANK 6 0 1 96 (F E RM B P— 5420) である、 請求項 40に記載の製造法。
42. ス トレプトマイセス （S t r p t o my c e s ) 属に属し、 言青求項 34ヽ 請求項 3 5、 請求項 3 7又は請求項 3 8記載の化合物を生産することを特徴とす る微生物。
43. ス トレプトマイセス ' グリセウス （S t r e p t omy c e s g r i s e u s ) SANK 6 0 1 96 (F E RM B P— 54 20) である、 請求項 4 2に記載の微生物。
44. 請求項 34、 請求項 3 5、 請求項 3 6、 請求項 3 7、 請求項 3 8又は請 求項 3 9記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する感染症の治療若しくは予防のための組成物。
45. 感染症の治療若しくは予防のための医薬を製造するための請求項 34、 請求項 3 5、 請求項 36、 請求項 3 7、 請求項 38又は請求項 3 9記載の化合物 もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
46. 請求項 34、 請求項 3 5、 請求項 3 6、 請求項 3 7、 請求項 3 8又は請 求項 3 9記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩の薬理的な有効量を 温血動物に投与する感染症の治療方法若しくは予防方法。
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