DE69935513T2 - Antibakterielle verbindungen - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I), eine Ester- oder Ether-Verbindung der Formel (Ia) und eine abgeleitete N-Alkylcarbarmoyl-Verbindung der Formel (Ik), die über eine hervorragende antibiotische Wirksamkeit verfügen, oder betrifft ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung ist ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung als Wirkstoff aufweist, wie sie vorstehend beschrieben wurde.
  • Die vorliegende Erfindung schließt die Verwendung einer Verbindung ein, wie sie vorstehend beschrieben wurde, und zwar zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung oder Verhütung bakterieller Infektionen wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung schließt Mikroorganismen ein, die zur Erzeugung einer Verbindung der Formel (I) in der Lage sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Konventionell wurde zur Behandlung oder Prophylaxe mikrobieller Infektionen und einschließlich solcher des Tuberkelbazillus ein β-Lactam-Antibiotikum verwendet, ein Aminoglykosid, Isoniazid oder Rifampicin. Seit jüngster Zeit gibt es eine Menge Bakterien, die gegenüber diesen Antibiotika resistent sind. Es wird die Entwicklung neuartiger Verbindungen angestrebt, die gegenüber dem konventionellen antimikrobiellen Mittel eines anderen Typs sind.
  • Andererseits war bekannt, dass Capuramycin mit der nachfolgend dargestellten Formel, eine antituberkulöse Wirksamkeit zeigt (J. Antibiotics, 29, (8), 1047–1053 (1986))
  • Figure 00010001
    Capuramycin
  • Wir haben in den Kultivierungsprodukten eines Mikroorganismus neuartige Verbindungen der Formel (I) gefunden, die keinerlei Kreuzresistenz gegenüber konventionellen Medikamenten zeigen. Wir haben Derivate von Verbindungen, die vorstehend beschrieben wurden, und Capuramycin hergestellt. Wir haben die physiologische Wirksamkeit dieser Derivate über mehrere Jahre untersucht und festgestellt, dass diese Derivate eine hervorragende antibiotische Wirksamkeit zeigen.
  • Mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann eine wirksame Methode zur Behandlung und Verhütung infektiöser Erkrankungen bereitgestellt werden und einschließlich solcher, die aus gegenüber konventionellen Antibiotika resistenten Bakterien entstehen. Verbindungen der Formel (I) sind außerdem nützliche Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die über eine hervorragende antibiotische Wirksamkeit verfügen.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung schließt eine Verbindung der Formel (I) ein:
    Figure 00020001
    (worin sind:
    R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R4 eine Hydroxy-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe;
    R1 eine Methyl-Gruppe, R2 ein Wasserstoffatom, R4 eine Hydroxy-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe;
    R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R4 ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe;
    R1 ein Wasserstoffatom, R2 ein Wasserstoffatom, R4 eine Hydroxy-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; oder
    R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R4 eine Hydroxy-Gruppe und X ein Schwefelatom)
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; oder eine pharmazeutisch annehmbare Ester- oder Ether-Verbindung der Formel (Ia) oder eine derivatisierte N-Alkylcarbamoyl-Verbindung der Formel (Ik)
    Figure 00020002
    worin sind:
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe;
    R2 a ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe;
    R3 ein Wasserstoffatom, eine C6-20-Alkylcarbonyl-Gruppe, eine C6-20-Alkyloxycarbonyl-Gruppe, eine C10-20-Alkenylcarbonyl-Gruppe mit 1 bis 3 Doppelbindungen oder eine C6-20-Alkyl-Gruppe;
    R4 a ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Gruppe;
    R5 ein Wasserstoffatom, eine C6-20-Alkylcarbonyl-Gruppe, eine C6-20-Alkyloxycarbonyl-Gruppe oder eine C10-20-Alkenylcarbonyl-Gruppe mit 1 bis 3 Doppelbindungen;
    R11 eine C1-21-Alkyl-Gruppe und
    X eine Methylen-Gruppe oder ein Schwefelatom,
    und zwar unter der Voraussetzung, dass:
    in Formel (Ia) ein oder zwei Ester-Reste als eins oder zwei -OR3 und/oder OR5 vorhanden sind,
    oder ein Ether-Rest als -OR3 vorhanden ist oder eine Kombination davon; und dass:
    wenn X ein Schwefelatom ist,
    R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 a eine Methyl-Gruppe ist und R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist;
    wenn X eine Methylen-Gruppe ist, R1 eine Methyl-Gruppe ist und R2 a ein Wasserstoffatom ist,
    R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist; oder
    wenn X eine Methylen-Gruppe und R1 ein Wasserstoffatom sind,
    R2 a eine Methyl-Gruppe und R4 a eine Hydroxy-Gruppe sind;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung ist außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als wirksamen Bestandteil die vorstehend beschriebene Verbindung aufweist.
  • In die vorliegende Erfindung einbezogen ist die Verwendung einer Verbindung, wie sie vorstehend beschrieben wurde, um ein Medikament herzustellen, das zur Behandlung oder Verhütung bakterieller Infektionen wirksam ist.
  • In die vorliegende Erfindung einbezogen ist ein Mikroorganismus Streptomyces griseus SANK 60196 (FERM BP-5420), der zur Erzeugung einer Verbindung der Formel (I) in der Lage ist.
  • Die pharmazeutisch annehmbare Ester-, Ether- oder derivierte N-Alkylcarbamoyl-Verbindung bezieht sich auf eine Verbindung, die als ein Medikament ohne wesentliche Toxizität verwendbar ist.
  • Wenn die Verbindung der Formel (Ia) eine Ester-Verbindung ist, ist eines von R3 und R5 oder sind beide eine Carbonyl- oder Oxycarbonyl-Gruppe, an der sich eine geradkettige oder verzweigte C6- bis C20-Alkyl-Gruppe befindet, worin diese Alkyl-Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Gruppen Hexyl, Isohexyl, 4-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 2-Ethylbutyl, Heptyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 3-Methylhexyl, 4-Methylhexyl, 5-Methylhexyl, 1-Propylbutyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl, 1-Methylheptyl, 2-Methylheptyl, 3-Methylheptyl, 4-Methylheptyl, 5-Methylheptyl, 6-Methylheptyl, 1-Propylpentyl, 2-Ethylhexyl, 5,5-Dimethylhexyl, Nonyl, 3-Methyloctyl, 4-Methyloctyl, 5-Methyloctyl, 6-Methyloctyl, 1-Propylhexyl, 2-Ethylheptyl, 6,6-Dimethylheptyl, Decyl, 1-Methylnonyl, 3-Methylnonyl, 8-Methylnonyl, 3-Ethyloctyl, 3,7-Diemethyloctyl, 7,7-Dimethyloctyl, Undecyl, 4,8-Dimethylnonyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, 3,7,11- Trimethyldodecyl, Hexadecyl, 4,8,12-Trimethyltridecyl, 1-Methylpentadecyl, 14-Methylpentadecyl, 13,13-Dimethyltetradecyl, Heptadecyl, 15-Methylhexadecyl, Octadecyl, 1-Methylheptadecyl, Nonadecyl, Icosyl und 3,7,11,15-Tetramethylhexadecyl-Gruppen; oder ist eine Carbonyl-Gruppe, an der sich eine geradkettige oder verzweigte C10- bis C20-Alkenyl-Gruppe befindet, worin diese Alkenyl-Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus cis-8-Heptadecenyl, cis,cis-8,11-Heptadecadienyl, cis,cis,cis-8,11,14-Heptadecatrienyl und cis-10-Nonadecenyl.
  • Wenn die Verbindung der Formel (Ia) eine Ether-Verbindung ist, ist R3 eine geradkettige oder verzweigte C6- bis C10-Alkyl-Gruppe, wie beispielsweise Hexyl-, Isohexyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2,-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, Heptyl-, 1-Methylhexyl-, 2-Methylhexyl-, 3-Methylhexyl-, 4-Methylhexyl-, 5-Methylhexyl-, 1-Propylbutyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 1-Methylheptyl-, 2-Methylheptyl-, 3-Methylheptyl-, 4-Methylheptyl-, 5-Methylheptyl-, 6-Methylheptyl-, 1-Propylpentyl-, 2-Ethylhexyl-, 5,5-Dimethylhexyl-, Nonyl-, 3-Methyloctyl-, 4-Methyloctyl-, 5-Methyloctyl-, 6-Methyloctyl-, 1-Propylhexyl-, 2-Ethylheptyl-, 6,6-Dimethylheptyl-, Decyl-, 1-Methylnonyl-, 3-Methylnonyl-, 8-Methylnonyl-, 3-Ethyloctyl-, 3,7-Dimethyloctyl-, 7,7-Dimethyloctyl-, Undecyl-, 4,8-Dimethylnonyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tepadecyl-, Pentadecyl-, 3,7,11-Trimethyldodecyl-, Hexadecyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-, 1-Methylpentadecyl-, 14-Methylpentadecyl-, 13,13-Dimethyltetradecyl-, Heptadecyl-, 15-Methylhexadecyl-, Octadecyl-, 1-Methylheptadecyl-, Nonadecyl-, Icosyl und 3,7,11,15-Tetramethylhexadecyl-Gruppen.
  • Der Alkyl-Rest R11 der derivatisierten N-Alkylcarbamoyl-Verbindung der Formel (Ik) wird ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus "geradkettigen oder verzweigtkettigen C1- bis C21-Alkyl-Gruppen", wie beispielsweise den Gruppen: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 4-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 2-Ethylbutyl, Heptyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 3-Methylhexyl, 4-Methylhexyl, 5-Methylhexyl, 1-Propylbutyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl, 1-Methylheptyl, 2-Methylheptyl, 3-Methylheptyl, 4-Methylheptyl, 5-Methylheptyl, 6-Methylheptyl, 1-Propylpentyl, 2-Ethylhexyl, 5,5-Dimethylhexyl, Nonyl, 3-Methyloctyl, 4-Methyloctyl, 5-Methyloctyl, 6-Methyloctyl, 1-Propylhexyl, 2-Ethylheptyl, 6,6-Dimethylheptyl, Decyl, 1-Methylnonyl, 3-Methylnonyl, 8-Methylnonyl, 3-Ethyloctyl, 3,7-Dimethyloctyl, 7,7-Dimethyloctyl, Undecyl, 4,8-Dimethylnonyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetadecyl, Pentadecyl, 3,7,11-Trimethyldodecyl, Hexadecyl, 4,8,12-Trimethyltridecyl, 1-Methylpentadecyl, 14-Methylpentadecyl, 13,13-Dimethyltetradecyl, Heptadecyl, 15-Methylhexadecyl, Octadecyl, 1-Methypeptadecyl, Nonadecyl, Icosyl, 3,7,11,15-Tetramethylhexadecyl and Henicosyl.
  • Ein am Meisten bevorzugter Alkyl-Rest R11 der derivatisierten N-Alkylcarbamoyl-Verbindung ist eine C6- bis C20-Alkyl-Gruppe.
  • Die pharmazeutisch annehmbare Ester-Verbindung von (Ia) ist eine Verbindung, die einen oder zwei der Ester-Reste am R3 und/oder R5 hat. Eine mehr bevorzugte Ester-Verbindung ist eine Verbindung, die einen Ester-Rest am R3 oder R5 hat. Eine am Meisten bevorzugte Ester-Verbindung ist eine Verbindung, die einen Ester-Rest am R3 hat.
  • Die pharmazeutisch annehmbare Ether-Verbindung von (Ia) ist eine Verbindung, die einen Ether-Rest am R3 hat.
  • Die pharmazeutisch annehmbare N-Alkylcarbamoyl-Derivatverbindung von (IIc) ist eine Verbindung, die einen Alkyl-Rest am R11 hat.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf ein Salz, das ein verwendbares Medikament ohne wesentliche Toxizität ist.
  • Sofern die Verbindung (I), der pharmazeutisch annehmbare Ester- und Ether-Verbindungen (Ia) und die N-Alkyl-Derivatverbindung (IIc) eine basische Gruppe haben, wie beispielsweise eine Amino-Gruppe, lassen sich diese Verbindungen durch konventionelle Behandlung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz umwandeln. Derartige Additionssalze schließen Salze anorganischer Säuren ein, wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat, sowie Salze organischer Säuren, wie beispielsweise Acetat, Benzoat, Oxalat, Maleat, Fumarat, Tartrat und Citrat, sowie Sulfonsäuresalze, wie beispielsweise Methansulfonat, Benzolsulfonat und p-Toluolsulfonat.
  • Sofern die Verbindung (I), der pharmazeutisch annehmbare Ester und die Ether-Verbindungen (Ia) und die N-Alkyl-Derivatverbindung (Ik) eine saure Gruppe haben, wie beispielsweise eine Carboxy-Gruppe, können diese Verbindungen in ein basisches Additionssalz mit Hilfe einer konventionellen Behandlung mit einer Base überführt werden. Derartige basische Additionssalze schließen Alkalimetallsalze ein, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie beispielsweise Calcium- und Magnesiumsalze; Metallsalze, wie beispielsweise Aluminium-, Eisen-, Zink-, Kupfer-, Nickel- und Kobaltsalze, sowie quaternäre Ammoniumsalze, wie beispielsweise Ammoniumsalz.
  • Wenn man Verbindung (I) und pharmazeutisch annehmbare Ester-, Ether- und N-Alkylcarbamoyl-Derivatverbindungen (Ia) und (Ik) an der Luft stehen lässt, können diese Verbindungen unter Erzeugung eines Hydrates Wasser aufnehmen. Die vorliegende Erfindung schließt derartige Hydrate ein. Die Verbindung (I) und pharmazeutisch annehmbare Ester-, Ether- und N-Alkylcarbamoyl-Derivatverbindungen (Ia) und (Ik) können ein Lösemittel unter Erzeugung eines Solvates aufnehmen. Die vorliegende Erfindung schließt derartige Solvate ein.
  • Verbindung (I) und pharmazeutisch annehmbare Ester-, Ether- und N-Alkylcarbamoyl-Derivatverbindungen (Ia) und (Ik) haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffe und können daher in Form mehrerer Stereoisomere existieren, wie beispielsweise Enantiomere und Diastereomere, in denen jedes Kohlenstoff eine R- oder S-Konfiguration hat. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst einzelne Enantiomere und Diastereomere sowie Mischungen dieser Stereoisomere in allen Anteilen.
  • Eine bevorzugte Konfiguration der Verbindung der vorliegenden Erfindung ist nachfolgend gezeigt:
    Figure 00060001
  • Eine bevorzugte Verbindung (I) wird ausgewählt aus den folgenden Verbindungen:
    • (1) Eine Verbindung (I), worin R2 eine Methyl-Gruppe ist.
    • (2) Eine Verbindung (I), worin R4 eine Hydroxy-Gruppe ist.
    • (3) Eine Verbindung (I), worin X eine Methylen-Gruppe ist; oder eine Verbindung, worin R2, R4 und X ausgewählt sind in einer wahlweisen Kombination von (1), (2) und (3), z.B.:
    • (4) eine Verbindung (I), worin R4 eine Hydroxy-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe ist und
    • (5) eine Verbindung (I), worin R2 eine Methyl-Gruppe, R4 eine Hydroxy-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe ist.
  • Die folgenden Tabellen 1 und 2 sollen typische Verbindungen (I) und (Ia) der vorliegenden Erfindung veranschaulichen und sind nicht zur Einschränkung des Geltungsbereichs der vorliegenden Erfindung auszulegen.
  • TABELLE 1
    Figure 00070001
  • Figure 00080001
  • Figure 00090001
  • Figure 00100001
  • Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • TABELLE 2
    Figure 00210002
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • In den Tabellen 1 und 2: ist Verbindungs-Nr. die Verbindungs-Nr. des Beispiels,
    CH2 ist eine Methylen-Gruppe,
    Me ist eine Methyl-Gruppe,
    OH ist eine Hydroxy-Gruppe,
    A7 ist eine Heptanoyl-Gruppe,
    A8 ist eine Octanoyl-Gruppe,
    A9 ist eine Nonanoyl-Gruppe,
    A10 ist eine Decanoyl-Gruppe,
    A12 ist eine Lauroyl-Gruppe,
    A14 ist eine Myristoyl-Gruppe,
    A15 ist eine Pentadecanoyl-Gruppe,
    A16 ist eine Palmitoyl-Gruppe,
    A17 ist eine Heptadecanoyl-Gruppe,
    A18 ist eine Stearoyl-Gruppe,
    A20 ist eine Arachidoyl-Gruppe,
    AO7 ist eine Heptanoyloxy-Gruppe,
    AO8 ist eine Octanoyloxy-Gruppe,
    AO9 ist eine Nonanoyloxy-Gruppe,
    AO10 ist eine Decanoyloxy-Gruppe,
    AO12 ist eine Lauroyloxy-Gruppe,
    AO14 ist eine Myristoyloxy-Gruppe,
    AO15 ist eine Pentadecanoyloxy-Gruppe,
    AO16 ist eine Palmitoyloxy-Gruppe,
    AO17 ist eine Heptadecanoyloxy-Gruppe,
    AO18 ist eine Stearoyloxy-Gruppe,
    AO20 ist eine Arachidoyloxy-Gruppe,
    AO22 ist eine Behenoyloxy-Gruppe,
    OLE ist eine Oleoyl-Gruppe,
    LE ist eine Linoleoyl-Gruppe,
    LEN ist eine Linolenoyl-Gruppe,
    CES ist eine cis-11-Eicosenoyl-Gruppe,
    MO ist eine 2-Methyloctanoyl-Gruppe,
    MD ist eine 2-Methyldecanoyl-Gruppe,
    MDD ist eine 2-Methyldodecanoyl-Gruppe,
    MTD ist eine 2-Methyltetradecanoyl-Gruppe,
    MHD ist eine 2-Methylhexadecanoyl-Gruppe,
    DMO ist eine 2,2-Dimethyloctanoyl-Gruppe,
    DMD ist eine 2,2-Dimethyldecanoyl-Gruppe,
    DMDD ist eine 2,2-Dimethyldodecanoyl-Gruppe,
    DMTD ist eine 2,2-Dimethyltetradecanoyl-Gruppe,
    DMHD ist eine 2,2-Dimethylhexadecanoyl-Gruppe,
    C2 ist eine Ethyl-Gruppe,
    C3 ist eine Propyl-Gruppe,
    C4 ist eine Butyl-Gruppe,
    C5 ist eine Pentyl-Gruppe,
    C6 ist eine Hexyl-Gruppe,
    C7 ist eine Heptyl-Gruppe,
    C8 ist eine Octyl-Gruppe,
    C9 ist eine Nonyl-Gruppe,
    C10 ist eine Decyl-Gruppe,
    C11 ist eine Undecyl-Gruppe,
    C12 ist eine Dodecyl-Gruppe,
    C13 ist eine Tridecyl-Gruppe,
    C14 ist eine Tetradecyl-Gruppe,
    C15 ist eine Pentadecyl-Gruppe,
    C16 ist eine Hexadecyl-Gruppe,
    C6OC ist eine Hexyloxycarbonyl-Gruppe,
    C7OC ist eine Heptyloxycarbonyl-Gruppe,
    C8OC ist eine Octyloxycarbonyl-Gruppe,
    C9OC ist eine Nonyloxycarbonyl-Gruppe,
    C10OC ist eine Decyloxycarbonyl-Gruppe,
    C11OC ist eine Undecyloxycarbonyl-Gruppe,
    C12OC ist eine Dodecyloxycarbonyl-Gruppe,
    MMA10 ist eine 2-Methyldecanoyl-Gruppe,
    MMA12 ist eine 2-Methyldodecanoyl-Gruppe,
    MMA14 ist eine 2-Methyltetradecanoyl-Gruppe,
    DMA10 ist eine 2,2-Dimethyldecanoyl-Gruppe,
    DMA12 ist eine 2,2-Dimethyldodecanoyl-Gruppe,
    DMA14 ist eine 2,2-Dimethyltetradecanoyl-Gruppe,
  • In einer Verbindung der Formel (Ib) repräsentiert
    die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist, A-500359A (Beispiel Verbindungs-Nr. 1);
    die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist, A-500359C (Beispiel Verbindungs-Nr. 2);
    die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a ein Wasserstoffatom ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist, A-500359D (Beispiel-Verbindungs-Nr. 3);
    die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 ein Wasserstoffatom ist, R3 ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist, A-500359G (Beispiel Verbindungs-Nr. 45) und
    die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X ein Schwefelatom ist, A-500359M-2 (Beispiel Verbindungs-Nr. 396).
  • In den Tabellen 1 und 2:
    schließen bevorzugte Verbindungen Beispiel Verbindungs-Nr. (Verbindungs-Nr.) 1 bis 254, 309 bis 312, 338 bis 341, 367 bis 370, 396 bis 478, 508 bis 513, 537 bis 588, 592 bis 704, 708 bis 820, 891 bis 910, 914 bis 990, 1091 bis 1160, 1164 bis 1210, 1214 bis 1240, 1341 bis 1390, 1394 bis 1401 und 1405 bis 1412 ein;
    schließen mehr bevorzugte Verbindungen Beispiel Verbindungs-Nr. 1 bis 3, 7 bis 11, 45, 49 bis 53, 90 bis 94, 131 bis 135, 172 bis 176, 213 bis 217, 396, 400 bis 404, 537 bis 543, 550 bis 556, 563 bis 569, 576 bis 582, 592 bis 600, 708 bis 716, 891 bis 908, 922 bis 940, 1091 bis 1108, 1122 bis 1158, 1172 bis 1190, 1341 bis 1358 und 1372 bis 1390 ein;
    schließen am meisten bevorzugte Verbindungen Beispiel Verbindung-Nr. 1 bis 3, 7 bis 11, 45, 49 bis 53, 90 bis 94, 131 bis 135, 537 bis 543, 550 bis 556, 563 bis 569, 576 bis 582, 594, 710, 891, 895, 925, 1091, 1141, 1145, 1175 und 1341 ein; d.h.:
    Beispiel Verbindungs-Nr. 1 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 2 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 3 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a ein Wasserstoffatom ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 7 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Decanoyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 8 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Lauroyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 9 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Myristoyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist:
    Beispiel Verbindungs-Nr. 10 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Pentadecanoyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 11 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Palmitoyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist:
    Beispiel Verbindungs-Nr. 45 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 ein Wasserstoffatom ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 49 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Decanoyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 50 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Lauroyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 51 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Myristoyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 52 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Pentadecanoyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 53 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Palmitoyl-Gruppe, R4 a ein Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 90 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Decanoyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 91 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Lauroyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 92 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Myristyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 93 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Pentadecanoyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 94 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Palmitoyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 131 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Decanoyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 132 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Lauroyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 133 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Myristoyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 134 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Pentadecanoyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 135 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Palmitoyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 537 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Hexyloxycarbonyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 538 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Heptyloxycarbonyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 539 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Octyloxycarbonyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 540 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Nonyloxycarbonyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 541 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Decyloxycarbonyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 542 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Undecyloxycarbonyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 543 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Dodecyloxycarbonyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 550 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Hexyloxycarbonyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 551 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Heptyloxycarbonyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 552 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Octyloxycarbonyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 553 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Nonyloxycarbonyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 554 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Decyloxycarbonyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 555 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Undecyloxycarbonyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 556 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Dodecyloxycarbonyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 563 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Hexyloxycarbonyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 564 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Heptyloxycarbonyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 565 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Octyloxycarbonyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 566 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Nonyloxycarbonyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 567 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Decyloxycarbonyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 568 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Undecyloxycarbonyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 569 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Dodecyloxycarbonyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 576 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, A2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Hexyloxycarbonyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 577 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R1 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Heptyloxycarbonyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 578 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Octyloxycarbonyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 579 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Nonyloxycarbonyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 580 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Decyloxycarbonyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 581 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Undecyloxycarbonyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 582 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a eine Dodexyloxycarbonyl-Gruppe ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 594 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Decyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 710 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Decyl-Gruppe ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 891 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R11 eine Methyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist und R5 ein Wasserstoffatom ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 895 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R11 eine Methyl-Gruppe ist, R3 eine Decanoyl-Gruppe ist und R5 ein Wasserstoffatom ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 925 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R11 eine Methyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist und R5 eine Decanoyl-Gruppe ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 1091 repräsentiert die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R11 eine Dodecyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist und R5 ein Wasserstoffatom ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 1141 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R11 eine Methyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist und R5 ein Wasserstoffatom ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 1145 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R11 eine Methyl-Gruppe ist, R3 eine Decanoyl-Gruppe ist und R5 ein Wasserstoffatom ist;
    Beispiel Verbindungs-Nr. 1175 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R11 eine Methyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist und R5 eine Decanoyl-Gruppe ist; und
    Beispiel Verbindungs-Nr. 1341 repräsentiert die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R11 eine Dodecyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist und R5 ein Wasserstoffatom ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die mit Hilfe der Formeln (I) oder (Ia) dargestellt werden, lassen sich mit Hilfe des nachfolgend beschriebenen Verfahrens herstellen.
  • Die Verbindungen A-500359A (Beispiel Verbindungs-Nr. 1), A-500359C (Beispiel Verbindungs-Nr. 2), A-500359D (Beispiel Verbindungs-Nr. 3), A-500359G (Beispiel Verbindungs-Nr. 45) und A-500359M-2 (Beispiel Verbindungs-Nr. 396) der vorliegenden Erfindung, die jeweils durch die Formel (I) dargestellt werden, sind verfügbar, indem ein Mikroorganismus kultiviert wird, der zur Erzeugung der vorstehend beschriebenen Verbindungen in der Lage ist, der zu Streptomyces spp. gehört, auf einem geeigneten Medium und anschließend gewinnen der Verbindung aus der Kulturbrühe. Streptomyces griseus, Stamm SANK60196 (wird nachfolgend bezeichnet als "Stamm SANK60196"), ist ein bevorzugter Mikroorganismus, der zur Erzeugung der Verbindungen A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G oder A-500359M-2 in der Lage ist, die gesammelt und von dem Boden von Mt. Tsukuba/Ibaraki-ken für die Fachwelt bekannterweise abgetrennt wurde.
  • Die mykologischen Eigenschaften des Stammes SANK60196 sind folgende:
  • 1) MORPHOLOGISCHES AUSSEHEN
  • Der Stamm SANK60196 zeigte ein morphologisches Aussehen, wie es nachfolgend beschrieben wurde, und zwar nach der Kultivierung für 14 Tage bei 28°C auf einem von dem "International Streptomyces Projekt" (nachfolgend abgekürzt bezeichnet als "ISP") (Siehe Shirling, E.B. und Gottlieb, D., "Int. J. Syst. Bacteriol. 16, 313–340 (1996)" bestimmt wurde. Die Beobachtung durch ein Lichtmikroskop zeigt, dass das Substratmyzel von SANK60196 vorteilhaft gewachsen und verzweigt war und eine gelblich-graue, gelblich-braune oder blass-olivgrüne Farbe zeigte, jedoch anders als der Stamm, der zu Nocardia spp. gehört, und keine Spaltungs- oder Zickzack-Extension zeigte. Das Luftmyzel zeigte einfache Verzweigung. Die Form der Sporenkette ist gerade oder gekrümmt und dessen Kette gebildet aus 10 bis 50 oder mehr Sporen. Die Untersuchung durch ein Elektronenrastermikroskop zeigt, dass die Spore eine ovale Form hat und eine glatte Oberflächenstruktur. Die Spore hat eine Abmessung von 0,6 bis 0,8 × 0,7 bis 1,2 mm. Die Spore wird lediglich auf dem Luftmyzel gebildet. Die Bildung von Sporangien, eine axiale Unterteilung des Luftmyzels, Spaltung des Luftmyzels und Dauermyzel wurden nicht erkannt.
  • 2) WACHSTUMSCHARAKTERISTIK AUF VERSCHIEDENEN KULTURMEDIEN
  • Die Wachstumscharakteristik von Stamm SANK60196 auf einem Agar-Medium nach Kultivierung bei 28°C für 14 Tage wird nachfolgend in Tabelle 3 beschrieben. In der Tabelle ist die Zusammensetzung des auf ISP Nr. aufgebrachten Mediums das Gleiche wie für ISP vorgegeben ist. In der Position stehen Abkürzungen G, AM, R und SP für Wachstum, Luftmyzel, Umkehrfarbe und lösliches Pigment. Der Farbton wird nach dem "Colour Standards, ed. By Japan Colour Laboratory" beschrieben. Die Angabe des Farbtons in Klammern ist eine Farbzahl nach dem Farbsystem "Munsell". Das blass-gelbe lösliche Pigment, das in einem Wasser-Agar-Medium erzeugt wurde, schlägt um in farblos durch 0,05N Salzsäure, zeigt jedoch durch 0,05N Natriumhydroxid keine Änderung.
  • TABELLE 3
  • Beschaffenheit des Mediums;
    • Position: Charakteristik
  • Hefeextrakt-Malzextrakt-Agar (ISP 2);
    • G: hervorragend, flach, gelblich-braun (10 YR 5/6)
    • AM: reichlich gebildet, samtig, blass-braun (2,5 Y 8/2)
    • R: gelblich-braun (10 YR 5/8)
    • SP: gelblich-braun (10 VR 6/8)
  • Hafermehl-Agar (ISP 3);
    • G: hervorragend, flach, gelblich-braun (2,5 Y 6/6)
    • AM: reichlich gebildet, samtig, hellgelb-orange (5 Y 9/2)
    • R: dunkelgelb (2,5 Y 8/8)
    • SP: nicht erzeugt
  • Stärke-anorganisches Salz-Agar (ISP 4):
    • G: gut, flach, gelblich-braun (2,5 Y 6/4)
    • AM: reichlich gebildet, samtig, gelblich-grau (7,5 Y 9/2)
    • R: gelblich-braun (2,5 Y 6/4)
  • Glyzerin-Asparagin-Agar (ISP 5)
    • G: hervorragend, flach, Massgelblich-braun (2,5 Y 7/6)
    • AM: reichlich gebildet, samtig, gelblich-grau (5 Y 8/2)
    • R: bassgelblich-braun (2,5 Y 8/6)
    • SP: nicht erzeugt
  • Pepton-Hefeextrakt-Eisen-Agar (ISP 6):
    • G: hervorragend, flach, blass olivenfarbig (5 Y 8/3)
    • AM: gering erzeugt, samtig, gelblich-grau (5 Y 9/1)
    • R: blassgelb (5 Y 8/6)
    • SP: nicht erzeugt
  • Tyrosin-Agar (ISP 7)
    • G: gut, flach, grau-gelbbraun (2,5 Y 5/4)
    • AM: übermäßig gebildet, samtig, helles olivgrau (7,5 Y 8/2)
    • R: gelblich-braun (10 YR 5/4)
    • SP: grau-gelbbraun (2,5 Y 4/3)
  • Sucrose-Nitrat-Agar;
    • G: nicht so gut, flach, blassgelb (5 Y 8/6)
    • AM: reichlich gebildet, samtig, helles olivgrau (7,5 Y 8/2)
    • R: dunkelgelb (5 Y 8/8)
    • SP: blassgelb (5 Y 9/6)
  • Glukose-Asparagin-Agar;
    • G: gut, flach, blassgelb (5 Y 9/3)
    • AM: nicht so gut, samtig, gelblich-grau (5 Y 9/1)
    • R: gelblich-grau (7,5 Y 9/3)
    • SP: nicht erzeugt
  • Nähragar (Produkt von Difco Laboratories)
    • G: gut, flach, blassgelblich-braun (2,5 Y 8/3)
    • AM: gut, samtig, gelblich-grau (5 Y 9/1)
    • R: gelblich-grau (5 Y 9/4)
    • SP. nicht erzeugt
  • Kartoffelextrakt-Karottenextrakt-Agar:
    • G: nicht so gut, flach, gelblich-grau (7,5 Y 9/2)
    • AM: nicht so gut, samtig, gelblich-grau (5 Y 9/2)
    • R: gelblich-grau (7,5 Y 9/3)
    • SP: gelblich-grau (7,5 Y 9/3)
  • Wasser-Agar;
    • G: nicht gut, flach, gelblich-grau (5 Y 9/1)
    • AM: nicht gut, samtig, gelblich-grau (5 ZY 9/1)
    • R: gelblich-grau (7,5 Y 9/4)
    • SP: blassgelb (5 Y 9/6)
  • 3) PHYSIOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
  • Die physiologischen Eigenschaften des vorliegenden Stammes wurden für 2 bis 21 Tage nach Kultivierung bei 28°C beobachtet und in Tabelle 4 zusammengestellt. In der Tabelle ist Medium 1 ein Hefeextrakt-Malzextrakt-Agar-Medium (ISP 2).
  • TABELLE 4
    Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Die Nutzung der Kohlenstoffquelle vom Stamm SANK60196, die nach Kultivierung bei 28°C für 14 Tage auf Pridham-Gottlieb-Agar-Medium (ISP 9) beobachtet wurde, ist in Tabelle 5 beschrieben. In der Tabelle bedeutet "+" nutzbar, während "–" nicht nutzbar bedeutet. TABELLE 5
    D-Glucose +
    L-Arabinose –
    D-Xylose +
    Inosit –
    D-Mannit +
    D-Fructose +
    L-Rhamnose –
    Sucrose –
    Raffinose –
    Kontrolle –
  • 4) CHEMOTAXONOMISCHE EIGENSCHAFTEN
  • Die Zellwand des vorliegenden Stammes wurde gemäß der Methode von Hasegawa et al. (siehe Hasegawa, T., et al., "The Journal of General and Applied Microbiology, 29, 319–322 (1983)) untersucht und führte zur Detektion von LL-Diaminopimelinsäure. Die Hauptzuckerkomponente in den ganzen Zellen des vorliegenden Stammes wurde nach der Methode von M.P. Lechevalier (siehe Lechevalier, M.P., "Journal of Laboratory and Clinical Medicine", 71, 934–944 (1968)) untersucht. Im Ergebnis wurde keine charakteristische Komponente nachgewiesen.
  • Die vorstehend beschriebenen mykologischen Eigenschaften haben ergeben, dass der vorliegende Stamm zu Streptomyces spp unter den Actinomyceten gehört. Es hat sich als eindeutig erwiesen, dass der vorliegende Stamm auffällig dem Streptomyces griseus verwandt ist, was ein Vergleich mit dem in den ISP-Stämmen von Shirling und Gottlieb beschriebenen Mikroorganismen ergibt (siehe Shirling, E.B. und Gottlieb, D., "International Journal of Systematic Bacteriology, 18, 68–189 und 279–392 (1968); 19, 391–512 (1969); 22, 265–394 (1972)"), mit den Mikroorganismen, die beschrieben wurden in "The actinomycetes Vol. 2", von Waksman (siehe Waksman, S.A., "The actimomycetes 2 (1961)"), mit den Mikroorganismen, die beschrieben wurden in Bergey's Handbuch, herausgegeben von Buchanan und Gibbons (siehe R.E. Buchanan und N.E. Gibbons, "Bergey's Manual of Determinative Bacteriology", 8. Ausg. (1974)), mit den Mikroorganismen, die beschrieben wurden in "Bergey's Manual of Systematic bacteriology", herausgegeben von Williams (siehe Williams, S.T., et al., "Bergey's Manual of Systematic Bacteriology (1989)) und mit den Mikroorganismen, die beschrieben wurden in der neueren Literatur über Actinomyceten, die zu den Sireptomyces spp. gehören. Es ist jedoch erkannt worden, dass sie sich von den Streptomyces griseus unterscheiden, da sie ein gelblich-graues, lösliches Pigment auf Glyzerin-Asparagin-Agar-Medium erzeugen und ein blassgelbliches braunes, lösliches Pigment auf einem Pepton-Hefeextrakt-Eisen-Agar-Medium, jedoch ein lösliches Pigment weder auf Kartoffelextrakt-Karottenextrakt-Agar-Medium noch auf Wasser-Agar-Medium erzeugen; die maximale Wachstumstemperatur beträgt 40°C, und es wurde aufgezogen in Gegenwart von 7 % Salz.
  • Der vorliegende Stamm, der über derartige mykologische Eigenschaften verfügt, wird als ein neuartiger Stamm vermutet, der von Streptomyces griseus verschieden ist, wobei es jedoch unmöglich ist, diesen nur auf Basis der vorstehend beschriebenen Verschiedenheiten unterscheidet. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben daher den vorliegenden Stamm identifiziert als Streptomyces griseus SANK60196.
  • Der Stamm wurde international hinterlegt bei der "Agency of Industrial Science und Technology", Ministerium für Internationalen Handel und Industrie (1–3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, 305, JAPAN) mit dem Datum 22. Februar 1996 und der Zugriff Nr. FERM BP-5420.
  • Bisher gab es eine Beschreibung vom Stamm SANK60196. Es ist bekannt, dass zahlreiche Eigenschaften der Aktinomyceten nicht fixiert sind, sich jedoch leicht auf natürliche Weise oder synthetisch verändern.
  • Zur Kultivierung von Mikroorganismen, die zur Erzeugung der Verbindungen A-500359A, A-500359C; A-500359D, A-500359G oder A-500359M-2 der vorliegenden Erfindung in der Lage sind, kann jedes synthetische oder natürliche Medium verwendet werden, sofern es nach Erfordernis eine Substanz enthält, die ausgewählt ist aus Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen, Quellen für anorganische Ionen und organische Nährstoffquellen.
  • Bekannte Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen und anorganische Salze, die üblicherweise für die Kultivierung des Stammes der Eumyceten oder Actinomyceten eingesetzt werden und durch Mikroorganismen nutzbar sind, lassen sich als derartige Nährstoffquellen verwenden.
  • Spezielle Beispiele für die Kohlenstoffquelle schließen ein. Glucose, Fructose, Maltose, Sucrose, Mannit, Glyzerin, Dextrin, Hafer, Roggen, Maisstärke, Kartoffel, Maismehl, Sojabohnenmehl, Baumwollsamenöl, dicker Malzsirup, Theriak, Sojabohnenöl, Citronensäure und Weinsäure. Diese lassen sich entweder einzeln oder in Kombination verwenden. Die Menge der zuzusetzenden Kohlenstoffquelle variiert gewöhnlich, ist jedoch nicht beschränkt innerhalb eines Bereichs von 1 % bis 10 Gew.%.
  • Als die Stickstoffquelle lässt sich normalerweise eine Substanz verwenden, die Protein oder ein Hydrolysat davon enthält. Bevorzugte Beispiele für die Stickstoffquelle schließen Sojabohnenmehl ein, Weizenkleie, Erdnussmehl, Baumwollsamenmehl, Caseinhydrolysat, Farmamine, Fischmehl, Cornsteep- Lösung, Pepton, Fleischextrakt, gepresste Hefe, Trockenhefe, Hefeextrakt, Malzextrakt, Kartoffel, Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat und Natriumnitrat. Bevorzugt erfolgt die Verwendung der Stickstoffquelle entweder einzeln oder in Kombination in einer Menge im Bereich von 0,2 % bis 6 Gew.% der Menge des Mediums.
  • Als den Nährstoff des anorganischen Salzes werden übliche Salze eingesetzt, aus denen ein Ion verfügbar ist, wie beispielsweise Natriumsalze, Ammoniumsalze, Calciumsalze, Phosphate, Sulfate, Chloride und Carbonate, die zur Anwendung gelangen können. Darüber hinaus sind Spurenmetalle verwendbar, wie beispielsweise Kalium, Calcium, Kobalt, Mangan, Eisen und Magnesium.
  • Für die Erzeugung der Verbindung A-500359A ist die Zugabe von Kobalt oder Hefeextrakt besonders wirksam.
  • Bei der Kultivierung des Mikroorganismus, der zur Erzeugung der Verbindungen A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G oder A-500359M-2 in der Lage ist, kann zur Erzeugung verwendbarer verwandter Verbindungen ein Inhibitor der antibiotischen Biosynthese zugesetzt werden. Die Verbindung A-500359M-2 lässt sich beispielsweise unter Verwendung eines Mediumadditivs erzeugen, S-(2-Aminoethyl)-L-cystein oder eines Salzes davon, bei dem es sich um einen Aspartatkinase-Inhibitor handelt. Das Additiv kann zugegeben werden, um dessen Endkonzentration auf einen Bereich von 1 bis 100 mMol zu bringen. Vorzugsweise erlaubt dessen Verwendung für eine Endkonzentration von 10 mMol eine günstige Erzeugung der Verbindung A-500359M-2.
  • Bei der Flüssigkultur kann ein Silikonöl, Pflanzenöl oder Tensid als Antischaumbildner zugesetzt werden.
  • Das für die Kultivierung von Stamm SANK60196 verwendete Medium, um die Verbindungen A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G oder A-500359M-2 zu erzeugen, hat bevorzugt einen pH im Bereich von 5,0 bis 8,0.
  • Die Temperatur, bei der es den Stamm SANK60196 möglich ist, zu wachsen, liegt im Bereich von 12° bis 36°C. Vorzugsweise wird der Stamm bei 18° bis 28°C kultiviert, um die Verbindungen A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G oder A-500359M-2 zu erzeugen, wobei 19° bis 23°C mehr bevorzugt sind.
  • Die Verbindungen A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G oder A-500359M-2 sind verfügbar durch aerobe Kultur vom Stamm SANK60196. Die üblicherweise eingesetzte feste Kultur, Schüttelkultur und Kultur mit Luftbewegung lassen sich als eine solche Methode zum Kultivieren einsetzen.
  • Beim Kultivieren im kleinen Maßstab wir eine Bewegung der Kultur über mehrere Tage bei 19° bis 23°C bevorzugt. Das Kultivieren wird begonnen mit einer Aufzucht einer Impfkultur in einem einstufigen oder zweistufigen Prozess in einem Erlenmeyerkolben, der ausgestattet ist mit einem Prallblech (Wand zur Einstellung der Wasserströmung) oder mit einem normal ausgestatteten Erlenmeyer-Kolben. Es kann eine Kohlenstoffquelle in Kombination mit einer Stickstoffquelle als Medium in der Impfkultur verwendet werden. Der Kolben oder die Impfkultur können für 5 Tage bei 19° bis 23°C geschüttelt werden oder so lange, bis die Impfkultur ausreichend in einem thermostatischen Inkubator gewachsen sind. Die Impfkulturen, die auf diese Weise aufgezogen wurden, können für die Beimpfung des zweiten Impfkulturmediums oder eines Produktionsmediums verwendet werden. Wenn die Impfkulturen unter einem zwischengeschalteten Aufzugschritt verwendet werden, kann man sie weitgehend in ähnlicher Weise aufwachsen lassen, gefolgt von einer Beimpfung eines Teils von ihnen in ein Produktionsmedium. Der Kolben, in den die Impfkulturen beimpft wurden, wird einem Kultivieren unter Schütteln bei konstanter Temperatur über mehrere Tage unterzogen und nach Beendigung des Kultivierens das aufgezogene Medium in dem Kolben zentrifugiert oder filtriert.
  • Bei einer Kultivierung im großen Maßstab wird andererseits das Kultivieren in einem Schüttelfermenter oder Tank bevorzugt, der mit einem Rührwerk und einem Belüftungsapparat ausgestattet ist. Vor dem Kultivieren in einem solchen Behälter wird das Kulturmedium zur Sterilisation bis 125°C erhitzt. Nach dem Kühlen werden die Impfkulturen, die man zuvor mit Hilfe des vorstehend beschriebenen Verfahrens hat wachsen lassen, auf das sterilisierte Medium beimpft. Anschließend wird das Kultivieren mit Belüftung und Bewegung bei 19° bis 23°C ausgeführt. Diese Methode eignet sich, um große Mengen an Verbindungen zu erhalten.
  • Verbindung A-500359M-2 kann erzeugt werden, indem als ein Aspartatkinase-Inhibitor eine wässrige Lösung von S-(2-Aminoethyl)-L-cystein oder ein Salz davon zugesetzt wird, die zuvor zu einem sterilisierten Medium bei Beginn des Zeitpunktes der Kultivierung oder während der Dauer der Kultivierung filtersterilisiert wurde.
  • Die Erzeugung von Verbindung A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G, A-500359M-2, die hergestellt wurden, lässt sich messen, indem ein Teil der Kulturbrühe als Probe entnommen wird und einer Hochleistungsflüssigchromatographie unterworfen wird. Der Titer der Verbindungen A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G oder A-500359M-2 erreicht in der Regel in 3 bis 9 Tagen ein Maximum.
  • Nach Abschluss der Kultivierung wird die Zellenkomponente von der Kulturbrühe abgetrennt, indem die Trennung mit Hilfe von Kieselgur ausgeführt wird oder durch Zentrifugation. Die in dem Filtrat oder Überstand vorhandenen Verbindungen A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G oder A-500359M-2 werden unter Nutzung ihrer physikochemischen Eigenschaften mit den analytischen HPLC-Daten als Kennziffer gereinigt. Die Verbindungen A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G oder A-500359M-2, die in dem Filtrat vorhanden sind, lassen sich unter Verwendung von Adsorptionsmitteln einzeln oder in Kombination reinigen, wie beispielsweise Aktivkohle (Produkt von Wako Pure Chemicals) und ein adsorbierendes Kunstharz, wie beispielsweise "Amberlite XAD-2 oder XAD-4" (Warenzeichen, Erzeugnis von Rohm & Hass) und "Diaion HP-10, HP-20, CHP-20P oder HP-50, Sepabeads SP205, SP206 oder SP207" (Warenzeichen; Erzeugnis von Mitsubishi Chemical). Die Verbindungen A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G oder A-500359M-2 in der Lösung können von den Verunreinigungen abgetrennt werden, indem man eine Lösung, die diese enthält, durch die Schicht derartiger Adsorptionsmittel leitet oder durch Eluieren der adsorbierten Verbindungen von der Schicht mit wässrigem Methanol, wässrigem Aceton oder wässrigem n-Butanol.
  • Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G oder A-500359M-2 können durch Adsorptionssäulenchromatographie unter Verwendung eines Adsorptionsmittels gereinigt werden, wie beispielsweise Silicagel, "Florisil" (Warenzeichen) oder "Cosmosil" (Warenzeichen, Erzeugnis von Nacalai Tesque); durch Verteilungssäulenchromatographie unter Verwendung von "Sephadex LH-20" (Warenzeichen; Erzeugnis von Pharmacia Biotech); Gelfiltrationschromatographie unter Verwendung von "Toyopearl HW40F" (Warenzeichen; Erzeugnis von TOSOH Corp.) oder Hochleistungsflüssigchromatographie unter Verwendung einer Normalphasensäule oder Umkehrphasensäule o.dgl.
  • Die Verbindungen A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G oder A-500359M-2 gemäß der vorliegenden Erfindung lassen sich unter Anwendung der vorstehend exemplifizierten Methoden der Trennung und Reinigung einzeln oder in Kombination nach Erfordernis oder in einigen Fällen unter Verwendung einer von ihnen in Wiederholung trennen und reinigen.
  • Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G und A-500359M-2 sind neuartige Verbindungen, die in der Literatur nicht veröffentlicht worden sind, deren antibakterielle Wirksamkeit jedoch mit Hilfe in der Fachwelt bekannter Methoden ermittelt werden kann.
  • Es lassen sich Ester-Derivate, Ether-Derivate und N-Alkylcarbamoyl-Derivate mühelos unter Anwendung eines der nachfolgend beschriebenen Prozesse A bis F oder unter Anwendung dieser in Kombination nach Erfordernis herstellen.
  • PROZESS A
  • Prozess A dient für die Herstellung eines Ester-Derivats der Verbindung (Ia), wobei mit Hilfe dieses Prozesses die Verbindung (Ic) hergestellt werden kann, worin R2 eine Methyl-Gruppe ist.
    Figure 00490001
    Prozess A worin R1 und X die gleichen Bedeutungen haben, wie sie vorstehend beschrieben wurden, R3 b stellt ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe dar, R3 c stellt ein Wasserstoffatom dar, eine Hydroxy-Schutzgruppe oder einen Ester-Rest, R4 b stellt ein Wasserstoffatom dar, eine Hydroxy-Schutzgruppe oder einen Ester-Rest, R5 b stellt ein Wasserstoffatom dar oder eine Hydroxy-Schutzgruppe und R5 c stellt ein Wasserstoffatom dar, eine Hydroxy-Schutzgruppe oder einen Ester-Rest unter der Voraussetzung, dass R3 b und R5 b nicht ein Wasserstoffatom gleichzeitig darstellen und R3 c, R4 b und R5 c nicht alle gleichzeitig ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellen.
  • Schritt A1 dient zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (III) und wird ausgeführt, indem die Hydroxy-Gruppe der Verbindung der Formel (II) geschützt wird.
  • Obgleich sich der Schritt des Schützens der Hydroxy-Gruppe in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe unterscheidet, wird er mit Hilfe eines in der Chemie der organischen Synthese gut bekannten Prozesses ausgeführt.
  • Wenn die Hydroxy-Schutzgruppe eine ""Silyl-Gruppe", "Alkoxymethyl-Gruppe", "substituierte Ethyl-Gruppe", "Aralkyl-Gruppe", "Alkoxycarbonyl-Gruppe", "Alkenyloxycarbonyl-Gruppe", "Aralkyloxycarbonyl-Gruppe", "1-(aliphatisch Acyloxy)-niedere Alkyl-Gruppe", "1-(aliphatisch Acylthio)-niedere Alkyl-Gruppe", "1-(Cycloalkylcarbonyloxy)-niedere Alkyl-Gruppe", "1-(aromatisch Acyloxy)-niedere Alkyl-Gruppe", "1-(niedere Alkoxycarbonyloxy)-niedere Alkyl-Gruppe", "1-(Cycloalkyloxycarbonyloxy)-niedere Alkyl-Gruppe", "Phthalidyl-Gruppe", "Oxodioxolenylmethyl-Gruppe", "Carbamoyl-Gruppe", substituiert mit 2 niederen Alkyl-Gruppen", "1-(niedere Alkoxycarbonyloxy)-niedere Alkyl-Gruppe", "niedere Alkyldithioethyl-Gruppe" oder "1-(Acyloxy)-alkyloxycarbonyl-Gruppe" ist, wird dieser Schritt ausgeführt, indem die Verbindung (II) mit einer gewünschten Hydroxy-schützenden Gruppe als Halogenid in einem inerten Lösemittel in Gegenwart einer Base zur Reaktion gebracht wird.
  • Beispiele für die Hydroxy-schützende Gruppe als Halogenid, die in der vorgenannten Reaktion verwendbar sind, schließen ein: Trimethylsilylchlorid, Triethylsilylchlorid, tert-Butyldimethylsilylchlorid, tert-Butyldimethylsilylbromid, Methyl-di-tert-butylsilylchlorid, Methyl-di-tert-butylsilylbromid, Diphenylmethylsilylchlorid, Diphenylmethylsilylbromid, Methoxymethylchlorid, 2-Methoxyethoxymethylchlorid, 2,2,2-Trichlorethoxymethylchlorid, 1-Ethoxyethylchlorid, Benzylchlorid, Benzylbromid, α-Naphthylmethylchlorid, Diphenylmethylchlorid, Diphenylmethylbromid, Triphenylmethylchlorid, 4-Methylbenzylchlorid, 4-Methoxybenzylchlorid, 4-Nitrobenzylchlorid, 4-Chlorbenzylchlorid; Methoxycarbonylchlorid, Ethoxycarbonylchlorid, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylchlorid, Vinyloxycarbonylchlorid, Allyloxycarbonylchlorid, Benzyloxycarbonylchlorid, Benzyloxycarbonylbromid, 4-Methoxybenzyloxycarbonylchlorid, 4-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid, Acetoxymethylchlorid, Propionyloxymethylchlorid, Butyryloxymethylchlorid, Pivaloyloxymethylchlorid, Pivaloyloxymethylbromid, Valeryloxymethylchlorid, 1-Acetoxyethylchlorid, Butyryloxyethylchlorid, 1-Pivaloyloxyethylchlorid, Cyclopentylcarbonyloxymethylchlorid, Cyclohexylcarbonyloxymethylchlorid, 1-Cyclopentylcarbonyloxyethylchlorid, 1-Cyclohexylcarbonyloxyethylchlorid, Methoxycarbonyloxymethylchlorid, Methoxycarbonyloxymethylbromid, Ethoxycarbonyloxymethylchlorid, Propoxycarbonyloxymethylchlorid, Isopropoxycarbonyloxymethylchlorid, Butoxycarbonyloxymethylchlorid, Isobutoxycarbonyloxymethylchlorid, 1-(Methoxycarbonyloxy)ethylchlorid, 1-(Methoxycarbonyloxy)ethylbromid, 1-Ethoxycarbonyloxy)ethylchlorid, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethylchlorid, Cyclopentyloxycarbonyloxymethylchlorid, Cyclohexyloxycarbonyloxymethylchlorid, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)ethylchlorid, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylchlorid, Phthalidylchlorid, Phthalidylbromid, (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylchlorid, [5-(4-Methylphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methylchlorid, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylchlorid, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylbromid, (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylchlorid, Dimethylcarbamoylchlorid, Diethylcarbamoylchlorid, Methyldithioethylchlorid, Ethyldithioethylchlorid und Pivaloyloxymethyloxycarbonylchlorid, wovon Triethylsilylchlorid, tert-Butyldimethylsilylchlorid, tert-Butyldimethylsilylbromid, Benzylchlorid, Benzylbromid, Triphenylmethylchlorid, 4-Methoxybenzylchlorid, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylchlorid, Allyloxycarbonylchlorid, Benzyloxycarbonylchlorid, Benzyloxycarbonylbromid, Acetoxymethylchlorid und Pivaloyloxymethylchlorid bevorzugt sind.
  • Beispiele für die Base, schließen Alkalimetallhydroxide ein, wie beispielsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie beispielsweise Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate, wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetallalkoxide, wie beispielsweise Lithiummethoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert-butoxid, sowie organische Amine, wie beispielsweise Triethylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen. Von diesen sind organische Amine bevorzugt, von denen Triethylamin, Tributylamin, Pyridin und Lutidin besonders bevorzugt sind. Bei Verwendung eines organischen Amins in der flüssigen Form dient dieses auch als Lösemittel, wenn es in einem großen Überschuss verwendet wird.
  • Es gibt keine spezielle Beschränkung für das in der vorstehenden Reaktion verwendete Lösemittel unter der Voraussetzung, dass es gegenüber dem Reaktionsablauf inert ist. Beispiele schließen Kohlenwasserstoffe ein, wie beispielsweise Hexan, Benzol und Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan; Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone, wie beispielsweise Aceton und Methylethylketon, Nitrile, wie beispielsweise Acetonitril; Amide, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphoramid, sowie Sulfoxide, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid; sowie Mischungen davon. Von diesen sind Kohlenwasserstoffe und Amide bevorzugt.
  • Obgleich die Reaktionstemperatur von der Beschaffenheit der Ausgangsverbindung (II) abhängt, von dem Halogenid und dem Lösemittel, liegt sie normalerweise im Bereich von –10° bis 100°C (bevorzugt 0° bis 50°C). Obgleich die Reaktionsdauer von der Reaktionstemperatur o.dgl. abhängt, liegt sie im Bereich von 30 Minuten bis 5 Tagen (bevorzugt 1 bis 3 Tage).
  • Wenn die Hydroxy-schützende Gruppe eine "Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranyl-Gruppe" ist oder "Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydrothiofuranyl-Gruppe" ist, wird die Verbindung (II) umgesetzt mit einer cyclischen Ether-Verbindung, wie beispielsweise Dihydropyran, 3-Bromdihydropyran, 4-Methoxydihydropyran, Dihydrothiopyran, 4-Methoxydihydrothiopyran, Dihydrofuran oder Dihydrothiofuran, und zwar in einem inerten Lösemittel in Gegenwart einer Säure.
  • Beispiele für die in der vorgenannten Reaktion verwendbare Säure schließen anorganische Säuren ein, wie beispielsweise Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Salzsäure und Schwefelsäure, sowie organische Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, wovon Chlorwasserstoff, Salzsäure, Schwefelsäure und Trifluoressigsäure bevorzugt sind und wovon Chlorwasserstoff und Salzsäure besonders bevorzugt sind.
  • Beispiele des inerten Lösemittels, das in der vorgenannten Reaktion verwendbar ist (das gegenüber dem Reaktionsablauf inert ist), schließen Kohlenwasserstoffe ein, wie beispielsweise Hexan, Benzol und Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan; Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketone, wie beispielsweise Aceton und Methylethylketon; Nitrile, wie beispielseweise Acetonitril; Amide, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphoramid sowie Sulfoxide, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid; und Mischungen davon. Von diesen sind Kohlenwasserstoffe und Ether bevorzugt.
  • Obgleich die Reaktionstemperatur von der Beschaffenheit der Ausgangsverbindung (II) abhängt, von der cyclischen Ether-Verbindung und dem Lösemittel, liegt sie in der Regel im Bereich von –10° bis 100°C (bevorzugt 0° bis 50°C). Obgleich die Reaktionsdauer von der Reaktionstemperatur o.dgl. abhängt, liegt sie gewöhnlich im Bereich von 30 Minuten bis 5 Tagen (bevorzugt 1 bis 3 Tage).
  • Wenn die Hydroxy-schützende Gruppe eine "Carbamoyl-Gruppe" oder "Carbamoyl-Gruppe – substituiert mit einer niederen Alkyl-Gruppe" ist, wird die Verbindung (II) mit einem Isocyanat oder niederem Alkylisocyanat umgesetzt, wie beispielsweise Methylisocyanat oder Ethylisocyanat, und zwar in einem inerten Lösemittel in Gegenwart oder bei Abwesenheit einer Base.
  • Bevorzugte Beispiele für die verwendbare Base in der vorgenannten Reaktion schließen die vorstehend exemplifizierten organischen Amine ein, wobei Triethylamin, Tributylamin, Pyridin und Lutidin besonders bevorzugt sind.
  • Es gibt keinerlei spezielle Beschränkung in Bezug auf das in der vorgenannten Reaktion verwendete inerte Lösemittel unter der Voraussetzung, dass es gegenüber dem Reaktionsablauf inert ist. Beispiele schließen Kohlenwasserstoffe ein, wie beispielsweise Hexan, Benzol und Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan; Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketone, wie beispielsweise Aceton und Methylethylketon, Nitrile, wie beispielsweise Acetonitril; Amide, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphoramid, und Sulfoxide, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid; sowie Mischungen davon. Von diesen sind Kohlenwasserstoffe und Ether bevorzugt.
  • Obgleich die Reaktionstemperatur von der Beschaffenheit der Ausgangsverbindung (II), der cyclischen Ether-Verbindung und dem Lösemittel abhängt, liegt sie gewöhnlich im Bereich von –10° bis 100°C (bevorzugt 0° bis 50°C). Obgleich die Reaktionsdauer von der Reaktionstemperatur o.dgl. abhängt, liegt sie im Bereich von 30 Minuten bis 5 Tagen (bevorzugt 1 bis 3 Tage).
  • Nach Beendigung der Reaktion wird die gewünschte Verbindung in der jeweiligen Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in einer in der Fachwelt bekannten Weise aufgenommen. Die gewünschte Verbindung kann erhalten werden, indem beispielsweise jegliche unlösliche Substanz nach Erfordernis abfiltriert wird und anschließend das Lösemittel unter vermindertem Druck abgetrieben wird, oder indem das Lösemittel unter vermindertem Druck abgetrieben wird, zu dem Rest Wasser zugegeben wird, die Mischung mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösemittel extrahiert wird, wie beispielsweise Ethylacetat, durch Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat o.dgl. und anschließendes Abdestillieren des Lösemittels. Nach Erfordernis kann das resultierende Produkt in einer in der Fachwelt bekannten Weise weiter gereinigt werden, wie beispielsweise durch Umkristallisation, durch Säulenchromatographie o.dgl.
  • Schritt A2 dient für die Herstellung einer Verbindung mit der Formel (Ic). Dieser Schritt kann durch Veresterung der Verbindung (III) und nach Erfordernis Entfernen der Hydroxy-schützenden Gruppe von der veresterten Verbindung ausgeführt werden.
  • Die Veresterung wird ausgeführt, indem Verbindung (III) mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid, das einen gewünschten Ester-Rest hat, in einem inerten Lösemittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
  • Beispiele für das Säurehalogenid oder Säureanhydrid die in der vorgenannten Reaktion verwendet werden, schließen Verbindungen ein, die dargestellt werden durch eine der Formeln R6CO-Y, R6CO2CO2R9, R66CO-O-COR6 und R6OCO-Y (worin R6 C6-20-Alkyl darstellt, Y stellt ein Halogenatom dar und vorzugsweise Chlor oder Brom, R9 stellt eine C1-4-Alkyl-Gruppe dar (bevorzugt Ethyl oder Isopropyl); ein gemischtes Säureanhydrid von Ameisensäure und Essigsäure, cyclische Säureanhydride, wie beispielsweise Succinsäureanhydrid, Glutarsäureanhydrid und Adipinsäureanhydrid; und Phosphatestereinführende Mittel, wie beispielsweise Verbindungen, die dargestellt werden durch die Formel (R7O),PO-Y (worin Y die gleiche Bedeutung hat, wie sie vorstehend beschrieben wurde, und worin R7 eine niedere Alkyl-Gruppe darstellt), wovon die Verbindungen, die durch irgendeine der Formeln R6CO-Y, R6CO2CO2R9, R6CO-O-COR6 und R6OCO-Y dargestellt werden (worin R6, Y und R9 die gleiche Bedeutungen haben, wie sie vorstehend beschrieben wurde) bevorzugt sind.
  • Beispiele für diese in der vorgenannten Reaktion verwendbaren Base schließen ein: Alkalimetallhydroxide, wie beispielsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallcarbonate, wie beispielsweise Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkalimetallhydrogencarbonate, wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat; Alkalimetallalkoxide, wie beispielsweise Lithiummethoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert-butoxid; sowie organische Amin, wie beispielsweise Triethylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen. Von diesen sind die organischen Amine bevorzugt, von denen Triethylamin, Tributylamin, Pyridin und Lutidin besonders bevorzugt sind. Bei Verwendung eines organischen Amins in der flüssigen Form dient es außerdem als Lösemittel, sofern es in einem großen Überschuss verwendet wird.
  • Wenn die Veresterungsreaktion ein Phosphatester einführende Reaktion ist, kann sie auch durch Umsetzen der Verbindung (III) mit einem Phosphit, das einen gewünschten Ester-Rest hat, in einem inerten Lösemittel in Gegenwart einer Säure oder Base ausgeführt werden, indem das Reaktionsgemisch zu dem entsprechenden Phosphatester mit Hilfe eines oxidierenden Mittels oxidiert wird.
  • Als das Phosphit kann eine Verbindung verwendet werden, die dargestellt wird durch die Formel (R7O)2-P-Z, worin R7 eine C6-20-Alkyl-Gruppe darstellt und Z ein Halogenatom darstellt, oder durch eine Verbindung, die dargestellt wird durch Formel -N(R8)2 (worin R8 eine niedere C6-20-Alkyl-Gruppe darstellt).
  • Wenn in der vorgenannten Formel Z ein Halogenatom darstellt, wird eine Base als Katalysator eingesetzt, wobei Beispiele für die verwendbare Base ähnlich solchen sind, wie sie vorstehend exemplifiziert wurden. Sofern Z kein Halogenatom ist, wird andererseits eine Säure als Katalysator verwendet. Es kann jede Säure unter der Voraussetzung zur Anwendung gelangen, dass sie über eine Acidität verfügt, die so stark ist wie die der Essigsäure. Bevorzugt wird Tetrazol.
  • Beispiele für das oxidierende Mittel, das in der vorgenannten Reaktion verwendbar ist, schließen m-Chlorperbenzoesäure ein, tert-Butylhydroperoxid und Peressigsäure, wovon m-Chlorperbenzoesäure bevorzugt ist.
  • Für das inerte Lösemittel, das in der vorgenannten Reaktion verwendbar ist, gibt es keinerlei spezielle Beschränkung unter der Voraussetzung, dass es gegenüber dem Reaktionsablauf inert ist. Beispiele schließen Kohlenwassersftoffe ein, wie beispielsweise Hexan, Benzol und Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlormethan; Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketone, wie beispielsweise Aceton und Methylethylketon; Nitrile, wie beispielsweise Acetonitril; Amide, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphoramid; und Sulfoxide, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid; sowie Mischungen davon. Von diesen sind Kohlenwasserstoffe und Amide bevorzugt.
  • Obgleich die Reaktionstemperatur von der Beschaffenheit der Ausgangsverbindung (III), des Phosphits und des Lösemittels abhängt, liegt sie gewöhnlich im Bereich von –10° bis 100°C (bevorzugt von 0° bis 50°C). Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur u.dgl. ab, liegt jedoch im Bereich von 10 Minuten bis 2 Tagen (vorzugsweise 30 Minuten bis 10 Stunden).
  • Die Veresterung kann auch durch Umsetzen der Verbindung (III) mit einer Carbonsäure, die einen gewünschten Ester-Rest hat, in einem inerten Lösemittel in Gegenwart eines Mittels zum Kondensieren ausgeführt werden.
  • Beispiele für das Mittel zum Kondensieren, das in der vorgenannten Reaktion verwendbar ist, schließen Carbodiimide ein, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol und 1-(N,N-Dimethylaminopropyl)-3-methylcarbodiimid-hydrochlorid, wovon Dicyclohexylcarbodiimid bevorzugt ist.
  • Bezüglich des in der vorgenannten Reaktion verwendeten inerten Lösemittels gibt es keinerlei Beschränkung unter der Voraussetzung, dass es gegenüber dem Reaktionsablauf inert ist. Beispiele schließen Kohlenwasserstoffe ein, wie beispielsweise Hexan, Benzol und Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan; Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketone, wie beispielsweise Aceton und Methylethylketon; Nitrile, wie beispielsweise Acetonitril; Amide, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidion und Hexamethylphosphoramid; und Sulfoxide, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid; sowie Mischungen davon. Von diesen sind Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwassertstoffe und Amide bevorzugt.
  • Obgleich die Reaktionstemperatur von der Beschaffenheit der Ausgangsverbindung (III) abhängt, von der Carbonsäure und dem Lösemittel, liegt sie gewöhnlich im Bereich von –10° bis 100°C (bevorzugt 0° bis 50°C). Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur o.dgl. ab, liegt gewöhnlich jedoch im Bereich von 10 Minuten bis 2 Tagen (vorzugsweise 30 Minuten bis 10 Stunden).
  • Nach Beendigung der Reaktion wird die angestrebte Verbindung der jeweiligen Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in einer der Fachwelt bekannten Weise gewonnen. Die angestrebte Verbindung kann beispielsweise erhalten werden, indem nach Erfordernis jegliche unlösliche Substanz abfiltriert wird und anschließend das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird; oder durch Abdestillieren des Lösemittels unter vermindertem Druck, Zusetzen von Wasser zu dem Rest, Extrahieren der Mischung mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösemittel, wie beispielsweise Ethylacetat, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat o.dgl. und anschließend Abdestillieren des Lösemittels. Nach Erfordernis kann das resultierende Produkt weiter in einer der Fachwelt bekannten Weise gereinigt werden, wie beispielsweise durch Umkristallisation, Säulenchromatographie o.dgl.
  • Obgleich die gewünschte Deprotektionierung der Hydroxy-schützenden Gruppe von der Art der Schutzgruppe abhängt, wird sie mit Hilfe des in der Chemie der organischen Synthese bekannten Prozesses ausgeführt.
  • Wenn es sich bei der Hydroxy-schützenden Gruppe um eine "Aralkyl-Gruppe" oder "Aralkyloxycarbonyl-Gruppe" handelt, wird die Protektionierung durch Kontaktieren der entsprechenden Verbindung mit einem reduzierenden Mittel (einschließlich katalytische Reduktion) oder einem oxidierenden Mittel in einem inerten Lösemittel ausgeführt.
  • Bezüglich des inerten Lösemittels, das für die Entfernung durch katalytische Reduktion verwendbar ist, gibt es unter der Voraussetzung keinerlei spezielle Beschränkung, dass es gegenüber dem Reaktionsverlauf inert ist. Beispiele schließen ein: Alkohole, wie beispielsweise Methanol und Ethanol; Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Toluol, Benzol und Xylol; und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Hexan und Cyclohexan; und Ester, wie beispielsweise Ethylacetat und Propylacetat, sowie aliphatische Säuren, wie beispielsweise Essigsäure; und Mischungen der vorstehend exemplifizierten organischen Lösemittel und Wasser, wovon Alkohole bevorzugt sind.
  • Obgleich es bezüglich des in der vorgenannten Reaktion verwendbaren Katalysators keinerlei Beschränkung gibt (unter der Voraussetzung, dass er üblicherweise für die katalytische Reduktion eingesetzt wurde, schließen Beispiele Palladium-auf-Kohlenstoff ein, Raney-Nickel, Platinoxid, Platinschwarz, Rhodium-Aluminiumoxid, Triphenylphosphin-Rhodiumchlorid und Palladium-Bariumsulfat, wovon Palladium-auf-Kohlenstoff bevorzugt ist.
  • Obgleich es in Bezug auf den Wasserstoffdruck keinerlei bespezielle Beschränkung gibt, liegt dieser gewöhnlich im Bereich von 1- bis 10-fachem Atmosphärendruck (vorzugsweise 1- bis 3-facher Atmosphärendruck).
  • Obgleich die Reaktionstemperatur oder die Reaktionsdauer von der Beschaffenheit der Ausgangssubstanz abhängen, von dem Lösemittel und dem Katalysator, liegt die Reaktionstemperatur gewöhnlich im Bereich –20° bis 100°C (bevorzugt 0° bis 50°C) und die Reaktionsdauer gewöhnlich im Bereich von 30 Minuten bis 10 Stunden (bevorzugt 1 bis 5 Stunden).
  • Im Bezug auf das bei der Deprotektionierung durch ein oxidierendes Mittel verwendbare inerte Lösemittel gibt es unter der Voraussetzung keinerlei spezielle Beschränkung, dass dieses gegenüber dem Reaktionsablauf inert ist. Beispiele schließen ein: Ketone, wie beispielsweise Aceton; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und Tetrachlorkohlenstoff; Nitrile, wie beispielsweise Acetonitril; Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Amide, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphoramid; und Sulfoxide, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, sowie gemischte Lösemittel davon. Bevorzugt sind die Amide und Sulfoxide.
  • In Bezug auf das oxidierende Mittel, das in der vorgenannten Reaktion verwendbar ist, gibt es unter der Voraussetzung keinerlei spezielle Beschränkung, dass es zur Oxidation eingesetzt werden kann. Beispiele schließen Alkalimetallpersulfate ein, wie beispielsweise Kaliumpersulfat und Natriumpersulfat, Cerammoniumnitrat (CAN) und 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon (DDQ), wovon Cerammoniumnitrat (CAN) und 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon (DDQ) bevorzugt sind.
  • Obgleich die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer von der Beschaffenheit der Ausgangssubstanz, des Lösemittels und des Katalysators abhängen, liegt die Reaktionstemperatur gewöhnlich im Bereich von –10° bis 150°C (bevorzugt 0° bis 50°C) und die Reaktionsdauer gewöhnlich im Bereich von 10 Minuten bis 24 Stunden (bevorzugt 30 Minuten bis 10 Stunden).
  • Wenn die Hydroxy-schützende Gruppe eine tert-Butyl-Gruppe, tert-Butoxycarbonyl-Gruppe, "Alkoxymethyl-Gruppe", "Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranyl-Gruppe" oder "Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydrothiofuranyl-Gruppe" ist, erfolgt die Deprotektionierung durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung mit einer Säure in einem inerten Lösemittel.
  • In Bezug auf das in der vorgenannten Reaktion verwendete inerte Lösemittel gibt es keinerlei Beschränkung unter der Voraussetzung, dass es gegenüber dem Reaktionsablauf inert ist. Beispiele schließen ein: Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Hexan und Benzol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und Tetrachlorkohlenstoff; Ester, wie beispielsweise Ethylacetat; Ketone, wie beispielsweise Aceton und Methylethylketon; Alkohole, wie beispielsweise Methanol und Ethanol; Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; sowie Mischungen davon mit Wasser. Von diesen sind Ester, Ether und halogenierte Kohlenwasserstoffe bevorzugt.
  • Beispiele für die hier verwendbare Säure schließen ein: anorganische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Salzsäure und Schwefelsäure; organische Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure sowie Lewis-Säuren, wie beispielsweise Bomifluorid, von denen die anorganischen Säuren und organischen Säuren bevorzugt sind und wovon Salzsäure, Schwefelsäure und Trifluoressigsäure besonders bevorzugt sind.
  • Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von –10° bis 100°C (bevorzugt –5° bis 50°C). Obgleich die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur o.dgl. abhängt, liegt sie im Bereich von 5 Minuten bis 48 Stunden (bevorzugt 30 Minuten bis 10 Stunden).
  • Wenn die Hydroxy-schützende Gruppe eine "Silyl-Gruppe" ist, kann die Deprotektionierung durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung mit einer Verbindung ausgeführt werden, die ein Fluorid-Anion enthält, wie beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid, und zwar in einem inerten Lösemittel.
  • In Bezug auf das in der vorgenannten Reaktion verwendete inerte Lösemittel gibt es insofern keine spezielle Beschränkung, dass es gegenüber dem Reaktionsablauf inert ist. Beispiele schließen ein: Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Hexan und Benzol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und Tetrachlorkohlenstoff; Ester, wie beispielsweise Ethylacetat; Ketone, wie beispielsweise Aceton und Methylethylketon, und Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, sowie Mischungen davon mit Wasser. Von diesen sind Ether bevorzugt.
  • Obgleich es in Bezug auf die Reaktionstemperatur oder die Reaktionszeit keine spezielle Beschränkung gibt, liegt die Reaktionstemperatur gewöhnlich im Bereich von –10° bis 50°C (bevorzugt 0° bis 30°C) und die Reaktionszeit gewöhnlich im Bereich von 2 bis 24 Stunden (bevorzugt 10 bis 18 Stunden).
  • Nach Beendigung der Reaktion wird die in dieser Reaktion angestrebte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch in einer für die Fachwelt bekannten Weise abgetrennt. Die angestrebte Verbindung kann beispielsweise erhalten werden durch Neutralisation des Reaktionsgemisches nach Erfordernis, Abfiltrieren etwaiger unlöslicher Substanz, Hinzufügen eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösemittels, wie beispielsweise Ethylacetat, zu dem Filtrat, Waschen der resultierenden Mischung mit Wasser und anschließend Abdestillieren des Lösemittels. Nach Erfordernis kann das resultierende Produkt in einer für die Fachwelt bekannten Weise weiter gereinigt werden, wie beispielsweise Umkristallisation, Ausfällung, Säulenchromatographie o.dgl.
  • Nach Erfordernis kann die Hydroxy-Gruppe der resultierenden Verbindung verestert oder geschützt sein.
  • Die Veresterung der Verbindung (II) unter Verwendung von 1 bis 3 val eines Mittels zum Verestern kann eine Mischung einer Verbindung mit 1 bis 3 veresterten Hydroxy-Gruppen ergeben. Durch Abtrennen der Verbindung aus dem Gemisch mit Hilfe der Säulenchromatographie o.dgl. und anschließendem Schützen seiner Hydroxy-Gruppe nach Erfordernis ist auch die Verbindung (Ic) verfügbar.
  • PROZESS B
  • Prozess B dient zur Herstellung eines Ester-Derivats der Verbindung (Ia). Mit Hilfe dieses Prozesses kann die Verbindung (Id) hergestellt werden, worin R2 eine Methyl-Gruppe ist, ein -O-Ester-Rest in der 2'-Stellung vorhanden ist, eine Hydroxy-Gruppe oder ein -O-Ester-Rest in der 2''-Stellung vorhanden ist und eine Hydroxy-Gruppe oder -O-Ester-Rest in der 3''-Stellung vorhanden ist.
    Figure 00580001
    Prozess B worin: R1 und X die gleichen Bedeutungen haben, wie vorstehend beschrieben wurde, R3 d stellt ein Ester-Rest dar, R4 b stellt ein Wasserstoffatom oder einen Ester-Rest dar und R5 d stellt ein Wasserstoffatom oder einen Ester-Rest dar.
  • Schritt B1 ist ein Schritt zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IIIa). Dieser Schritt wird ausgeführt, indem eine Verbindung der Formel (IIa) mit einem Acetonid-Mittel in einem inerten Lösemittel in Gegenwart eines Säurekatalysators umgesetzt wird.
  • Beispiele für das Acetonid-Mittel, das in der vorgenannten Reaktion verwendbar ist, schließen ein: Aceton, Methoxyisopropen und 2,2-Dimethoxypropan, wobei Aceton und 2,2-Dimethoxypropan bevorzugt sind.
  • Beispiele für den Säurekatalysator, der in der vorgenannten Reaktion verwendbar ist, schließen ein: anorganische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Salzsäure und Schwefelsäure; organische Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, Lewis-Säuren, wie beispielsweise Bornifluorid und saure Harze, wie beispielsweise "Amberlyst 15", wovon organische Säure und saure Harze bevorzugt sind und wovon p-Toluolsulfonsäure und "Amberlyst 15" mehr bevorzugt sind.
  • Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von –10° bis 100°C (bevorzug 0° bis 50°C). Obgleich die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur u.dgl. abhängt, liegt sie gewöhnlich im Bereich von 1 Stunde bis 7 Tagen (bevorzugt 10 Stunden bis 3 Tage).
  • Nach Beendigung der Reaktion wird die angestrebte Verbindung in dieser Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in einer für die Fachwelt bekannten Weise gewonnen. Die angestrebte Verbindung kann beispielsweise erhalten werden durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches nach Erfordernis, Abfiltrieren etwaiger unlöslicher Substanz, Hinzufügen eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösemittels, wie beispielsweise Ethylacetat, zu dem Filtrat, Waschen der resultierenden Mischung mit Wasser und anschließend Abdestillieren des Lösemittels. Nach Erfordernis kann das resultierende Produkt in einer für die Fachwelt bekannten Weise weiter gereinigt werden, wie beispielsweise durch Umkristallisation, Ausfällung, Säulenchromatographie o.dgl.
  • Schritt B2 dient für die Herstellung einer Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (Id). Dieser Schritt wird durch Verestern der Verbindung (IIIa), Entfernen einer Isopropyliden-Gruppe aus der veresterten Verbindung und anschließendem Verestern der Hydroxy-Gruppe nach Erfordernis ausgeführt.
  • Die Veresterung kann wie in der entsprechenden Reaktion ausgeführt werden, die in Schritt A2 beschrieben wurde, während die Reaktion zur Entfernung der Isopropyliden-Gruppe durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung mit einer Säure wie in Schritt B1 ausgeführt wird, während als ein inertes Lösemittel Wasser verwendet wird, ein Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder wässriger Alkohol.
  • PROZESS C
  • Prozess C dient für die Herstellung eines Ester-Derivats der Verbindung (Ia). Mit Hilfe dieses Prozesses ist es möglich, Verbindung (Ie) herzustellen, worin R- eine Methyl-Gruppe darstellt, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxy-Gruppe oder einen -O-Ester-Rest, der in der 2''-Stellung vorhanden ist, und eine geschützte oder ungeschützte Hydroxy-Gruppe oder ein -O-Ester-Rest, der in der 3''-Stellung vorhanden ist.
    Figure 00590001
    Prozess C worin R1 und X die gleichen Bedeutungen haben, wie sie vorstehend beschrieben wurden, R3 e stellt ein Wasserstoffatom dar, eine Hydroxy-schützende Gruppe oder einen Ester-Rest und R5 e stellt ein Wasserstoffatom dar, eine Hydroxy-schützende Gruppe oder einen Ester-Rest unter der Voraussetzung, das R3 e und R5 e weder ein Wasserstoffatom noch eine Hydroxy-schützende Gruppe gleichzeitig darstellen.
  • Schritt C1 ist ein Schritt zur Herstellung der Verbindung (Ie), wobei dieser Schritt ausgeführt wird durch Verestern der Verbindung der Formel (IIb) und nach Erfordernis Schützen der Hydroxy-Gruppe.
  • Die Veresterung wird wie in der entsprechenden Reaktion ausgeführt, die in Schritt A2 beschrieben wurde. Es kann eine Mischung von Monoestern durch Verwendung eines Veresterungsmittel in einer Menge von etwa 1 val erhalten werden. Diese Mischung lässt sich leicht mit Hilfe der Säulenchromatographie o.dgl. abtrennen. Die Verwendung des Veresterungsmittels in einer Menge von etwa 2 val liefert einen Diester.
  • Die Hydroxy-schützende Reaktion wird in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie in Schritt A1 beschrieben wurde.
  • PROZESS D
  • Prozess D dient zur Herstellung eines Ester-Derivats der Verbindung (Ia). Mit Hilfe dieses Prozesses kann die Verbindung (If) hergestellt werden, die eine geschützte oder untrschützte Hydroxy-Gruppe oder einen Ester-Rest in der 2'-Stellung hat, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxy-Gruppe oder einen Ester-Rest in der 3'-Stellung hat, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxy-Gruppe oder einen -O-Ester-Rest in der 2''-Stellung hat und eine geschützte oder ungeschützte Hydroxy-Gruppe oder einen -O-Ester-Rest in der 3''-Stellung hat.
    Figure 00600001
    Prozess D worin sind: R1 und X haben die gleichen Bedeutungen, wie sie vorstehend beschrieben wurden, R2 a stellt ein Wasserstoffatom dar, eine Hydroxy-schützende Gruppe oder einen Ester-Rest; R3 f stellt ein Wasserstoffatom dar, eine Hydroxy-schützende Gruppe oder einen Ester-Rest; R4 c stellt ein Wasserstoffatom dar, eine Hydroxy-schützende Gruppe oder einen Ester-Rest, und R5 f stellt ein Wasserstoffatom dar, eine Hydroxy-schützender Gruppe oder einen Ester-Rest unter der Voraussetzung, dass alle R2 a, R3 f, R4 c und R5 f weder ein Wasserstoffatomn noch eine Hydroxy-schützende Gruppe gleichzeitig darstellen.
  • Schritt D1 ist ein Schritt für die Herstellung der Verbindung (If). Er kann ausgeführt werden, indem der Diol-Abschnitt einer Verbindung mit der Formel (IIc) mit einer Isopropyliden-Gruppe geschützt wird, Verestern der resultierenden Verbindung, Entfernen der Isopropyliden-Gruppe von der veresterten Verbindung und anschließend Verestern oder schützen der Hydroxy-Gruppe nach Erfordernis.
  • Der Schutz des Diol-Abschnittes mit einer Isopropyliden-Gruppe wird in einer ähnlichen Weise durchgeführt wie im Schritt B1. Die Verwendung von etwa 1 val liefert eine Mischung einer Verbindung, die in den Stellungen 2' und 3' geschützt ist, und eine Verbindung, die in den Stellungen 2'' und 3'' geschützt ist. Die Mischung kann beispielsweise durch Säulenchromatographie mühelos abgetrennt werden.
  • Die Veresterung wird in ähnlicher Weise wie bei der entsprechenden Reaktion in Schritt A2 ausgeführt. Die Verwendung eines Veresterungsmittels in einer Menge von etwa 1 val liefert eine Mischung von Monoestern. Diese Mischung lässt sich leicht beispielsweise durch Säulenchromatographie abtrennen. Die Verwendung des Veresterungsmittels in einer Menge von etwa 2 val liefert einen Diester.
  • Die Reaktion zur Entfernung der Isopropyliden-Gruppe wird in einer ähnlichen Weise wie die entsprechende Reaktion in Schritt B2 ausgeführt.
  • Die Veresterung der resultierenden Verbindung, die nach Erfordernis ausgeführt wird, wird in ähnlicher Weise vorgenommen wie die entsprechende Reaktion in Schritt A2. Die Verwendung eines Veresterungsmittels in einer Menge von etwa 1 val liefert eine Mischung von Monoestern. Diese Mischung lässt sich leicht beispielsweise durch Säulenchromatographie abtrennen. Die Verwendung des Veresterungsmittels in einer Menge von etwa 2 val liefert einen Diester. Die Hydroxy-schützende Reaktion der Verbindung, die auf diese Weise erhalten wird, wird in einer ähnlichen Weise wie im Schritt A1 ausgeführt. Die Verwendung eines Schutzmittels in einer Menge von etwa 1 val liefert eine Mischung von Verbindungen, die jeweils über eine geschützte Hydroxy-Gruppe verfügen. Diese Mischung lässt sich beispielsweise leicht durch Säulenchromatographie abtrennen. Die Verwendung des Schutzmittels in einer Menge von etwa 2 val liefert eine Verbindung mit 2 geschützten Hydroxy-Gruppen.
  • Verbindung (If) kann auch durch Verestern der Verbindung der Formel (IIc) mit 1 bis 4 val eines Veresterungsmittels erhalten werden, durch Abtrennen der resultierenden Mischung, beispielsweise durch Säulenchromatographie und nach Erfordernis durch Schützen der Hydroxy-Gruppe.
  • PROZESS E
  • Prozess E dient für die Herstellung eines Ether-Derivats der Formel (Ig) und (Ih) der Verbindung (Ia).
    Figure 00620001
    Prozess E worin sind: R1 und X haben die gleichen Bedeutungen, wie sie vorstehend beschrieben wurden, R10 stellt den vorstehend beschriebenen Ether-Rest dar und L stellt eine schützende Gruppe für das Stickstoffatom des Uracil-Restes dar.
  • Schritt E1 dient zur Herstellung einer Verbindung, die dargestellt wird durch Formel (IV), indem eine Verbindung der Formel (IIIa) umgesetzt wird mit einem Alkylierungs-Schutzmittel, dargestellt durch die Formel LY (worin L und Y die gleichen Bedeutungen haben, wie sie vorstehend beschrieben wurden), und zwar in einem inerten Lösemittel in Gegenwart einer Base.
  • Beispiele für das Alkylierungs-Schutzreagenz (LY), das in der vorgenannten Reaktion verwendbar ist, schließen ein: 4-Methoxybenzyloxymethylchlorid, Pivaloyloxymethylchlorid und Acetoxymethylchlorid, wovon 4-Methoxybenzyloxymethylchlorid bevorzugt ist.
  • Beispiele für die in der vorgenannten Reaktion verwendbare Base schließen tertiäre Amine ein, wie beispielsweise 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) und 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), sowie Alkalimetallhydride, wie beispielsweise Natriumhydrid und Kaliumhydrid, wovon 1,8-Diazadicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) bevorzugt ist.
  • Beispiele für das in der vorgenannten Reaktion verwendbare Lösemittel schließen Ether ein, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, sowie Amide, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, wovon N,N-Dimethylformamid bevorzugt ist.
  • Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von –30° bis 100°C (bevorzugt –10° bis 30°C). Obgleich die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur u.dgl. abhängt, liegt sie gewöhnlich im Bereich von 30 Minuten bis 1 Tag (bevorzugt 1 Stunde bis 5 Stunden).
  • Nach Beendigung der Reaktion wird die angestrebte Verbindung in dieser Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in einer für die Fachwelt bekannten Weise gewonnen. Die angestrebte Verbindung kann beispielsweise erhalten werden durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches nach Erfordernis, Abfiltrieren etwaiger unlöslicher Substanz, Hinzufügen eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösemittels, wie beispielsweise Ethylacetat und Dichlormethan, zu dem Filtrat, Waschen der resultierenden Mischung mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Salzsäure, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat oder einer gesättigten Salzlösung, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder wasserfreiem Natriumsulfat und anschließendes Abdestillieren des Lösemittels. Nach Erfordernis kann das resultierende Produkt in einer für die Fachwelt bekannten Weise weiter gereinigt werden, wie beispielsweise durch Umkristallisation, Ausfällung, Säulenchromatographie o.dgl.
  • Schritt E2 dient zum Herstellen einer Verbindung der Formel (V), indem eine Verbindung der Formel (IV) mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt wird, das über den gewünschten Ether-Rest verfügt, und zwar in einem inerten Lösemittel in Gegenwart einer Base.
  • Beispiele für das Alkylierungsmittel, die in der vorgenannten Reaktion verwendbar sind, schließen Alkylhalogenide und Alkyltriflate ein, wovon Alkyliodid bevorzugt ist.
  • Beispiele für die in der vorgenannten Reaktion verwendbare Base schließen tertiäre Amine ein, wie beispielsweise 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) und 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und Alkalimetallhydride, wie beispielsweise Natriumhydrid und Kaliumhydrid, wovon Natriumhydrid bevorzugt ist.
  • Beispiele für das in der vorgenannten Reaktion verwendbare Lösemittel schließen Ether ein, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, sowie Amide, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, wovon N,N-Dimethylformamid bevorzugt ist.
  • Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von –30° bis 100°C (bevorzug –10° bis 30°C). Obgleich die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur o.dgl. abhängt, liegt sie gewöhnlich im Bereich 1 Stunde bis 2 Tagen (bevorzugt 1 Stunde bis 10 Stunden).
  • Nach Beendigung der Reaktion wird die angestrebte Verbindung in dieser Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in einer für die Fachwelt bekannten Weise gewonnen. Die angestrebte Verbindung kann beispielsweise erhalten werden durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches nach Erfordernis, Abfiltrieren von etwaiger unlöslicher Substanz, Hinzufügen zu dem Filtrat eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösemittels, wie beispielsweise Ethylacetat oder Dichlormethan, Waschen der resultierenden Mischung mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Salzsäure, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat oder gesättigter Salzlösung, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder wasserfreiem Natriumsulfat und anschließendes Abdestillieren des Lösemittels. Nach Erfordernis kann das resultierende Produkt in einer für die Fachwelt bekannten Weise weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation, Ausfällung, Säulenchromatographie o.dgl.
  • Schritt E3 dient zum Herstellen einer Verbindung der Formel (Ig), indem eine Verbindung der Formel (V) mit einem Mittel umgesetzt wird, das zum Entschutzen des geschützten Uracil-Restes in einem inerten Lösemittel in der Lage ist.
  • Wenn die in dem Uracil-Rest in Formel (V) enthaltene schützende Gruppe eine 4-Methoxybenzyloxymethyl-Gruppe ist, schließen Beispiele für das Mittel zum Deprotektionieren, das hierin verwendbar ist, ein: 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon (DDQ) oder Cer(IV)-ammoniumnitrat (CAN) (vorzugsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon (DDQ)), während Beispiele für das verwendbare Lösemittel Wasser einschließen, Alkohole, wie beispielsweise Methanol und Ethanol, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan und Trichlormethan sowie Mischungen davon (vorzugsweise ein gemischtes Lösemittel von Dichlormethan und Wasser). Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von 0° bis 150°C (bevorzugt 10° bis 100°C). Obgleich die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur o.dgl. abhängt, liegt sie gewöhnlich im Bereich von 1 Stunde bis 2 Tagen (bevorzugt 1 Stunde bis 10 Stunden).
  • Wenn die in der Uracil-Gruppe in Formel (V) enthaltene schützende Gruppe eine Pivaloyloxymethyl- oder Acetoxymethyl-Gruppe ist, sind Beispiele für hierin verwendbare Mittel für die Deprotektionierung Alkalimetallhydroxide, wie beispielsweise Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie beispielsweise Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, wässriges Ammoniak und Amine, wie beispielsweise Methylamin und Ethylamin (bevorzugt Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat). Beispiele für das Lösemittel schließen Wasser ein, Alkohole, wie beispielsweise Methanol und Ethanol: Ether, wie beispielsweise Dioxan und Tetrahydrofuran, sowie Mischungen davon (bevorzugt ein gemischtes Lösemittel der Alkohole und Ether mit Wasser). Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von 0° bis 100°C (bevorzugt 10° bis 50°C), Obgleich die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur o.dgl. abhängt, liegt sie gewöhnlich im Bereich von 10 Minuten bis 1 Tag (bevorzugt 1 Stunde bis 10 Stunden).
  • Nach Beendigung der Reaktion wird die angestrebte Verbindung in der vorgenannten Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in einer für die Fachwelt bekannten Weise gewonnen. Die angestrebte Verbindung kann beispielsweise erhalten werden durch Neutralisieren des Reaktionsgemischs nach Erfordernis, Abfiltrieren von etwaiger unlöslicher Substanz, Hinzufügen eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösemittels zu dem Filtrat, wie beispielsweise Ethylacetat oder Dichlormethan, Waschen der resultierenden Mischung mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Salzsäure, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten Salzlösung nach Erfordernis, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder wasserfreiem Natriumsulfat und anschließend Abdestillieren des Lösemittels. Nach Erfordernis kann das resultierende Produkt in einer für die Fachwelt bekannten Weise weiter gereinigt werden, wie beispielsweise durch Umkristallisation, Ausfällung, Säulenchromatographie o.dgl.
  • Schritt E4 ist ein Schritt zum Herstellen einer Verbindung der Formel (Ih) durch Umsatzen einer Verbindung der Formel (Ig) mit einem Säurekatalysator in einem inerten Lösemittel.
  • Beispiele für den Säurekatalysator schließen anorganische Säuren ein, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, organische Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, Lewis-Säuren, die beispielsweise Bortrifluorid, und saure Harze, wie beispielsweise "Amberlyst 15", wovon Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure und "Amberlyst 15" bevorzugt sind.
  • Beispiele für das Lösemittel schließen Wasser ein, Alkohole, wie beispielsweise Methanol und Ethanol, und Ether, wie beispielsweise Dioxan und Tetrahydrofuran, sowie gemischte Lösemittel des Alkohols oder Ethers mit Wasser, wovon Methanol bevorzugt ist.
  • Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von 0° bis 150°C (bevorzugt 10° bis 80°C). Obgleich die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur u.dgl. abhängt, liegt sie gewöhnlich im Bereich von 1 Stunde bis 2 Tagen (bevorzugt 3 Stunden bis 1 Tag).
  • Nach Beendigung der Reaktion wird die angestrebte Verbindung in dieser Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in einer für die Fachwelt bekannten Weise gewonnen. Die angestrebte Verbindung kann beispielsweise erhalten werden durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches nach Erfordernis, Abfiltrieren etwaiger unlöslicher Substanz, Hinzufügen eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösemittels zu dem Filtrat, wie beispielsweise Ethylacetat oder Dichlormethan, Waschen der resultierenden Mischung mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Salzsäure, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten Salzlösung nach Erfordernis, und anschließendes Abdestillieren des Lösemittels. Nach Erfordernis kann das resultierende Produkt in einer für die Fachwelt bekannten Weise weiter gereinigt werden, wie beispielsweise durch Umkristallisieren, Ausfällung oder Säulenchromatographie.
  • Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (Ih) kann zu der entsprechenden Hydroxy-geschützten Verbindung, dem Ester-Derivat oder dem N-Alkylcarbamoyl-Derivat mit Hilfe eines der Prozesse A bis D und mit dem nachfolgend beschriebenen Prozess F umgewandelt werden.
  • PROZESS F
  • Prozess F dient zur Herstellung eines N-Alkylcarbamoyl-Derivats der erfindungsgemäßen Verbindung (Ia).
    Figure 00660001
    Prozess F worin:
    R1 und X die gleichen Bedeutungen haben, wie vorstehend beschrieben wurde, R11 und R12 stellen jeweils unabhängig den N-Alkyl-Rest der vorstehend beschriebenen N-Alkylcarbamoyl-Gruppe dar und Bz stellt eine Benzoyl-Gruppe dar.
  • Schritt F1 ist ein Schritt zum Herstellen einer Verbindung der Formel (VI), indem eine Verbindung der Formel (II) mit einem Mittel zur Benzoylierung in einem inerten Lösemittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
  • Beispiele für das Mittel zur Benzoylierung schließen Benzoylchlorid ein, Benzoylbromid und Benzoesäureanhydrid, wovon das Benzoesäureanhydrid bevorzugt ist.
  • Beispiele für die in der vorgenannten Reaktion verwendbare Base schließen organische Amine ein, wie beispielsweise Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin, sowie Alkalimetallhydride, wie beispielsweise Natriumhydrid und Kaliumhydrid, von denen Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin bevorzugt sind.
  • Beispiele für die in der vorgenannten Reaktion verwendbaren Lösemittel schließen Ether ein, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Amide, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan und Trichlormethan, sowie Pyridin, wovon Pyridin bevorzugt ist.
  • Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von –30° bis 100°C (bevorzugt –10° bis 30°C). Obgleich die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur u.dgl. abhängt, liegt sie gewöhnlich im Bereich von 30 Minuten bis 1 Tag (bevorzugt 1 Stunde bis 10 Stunden).
  • Nach Beendigung der Reaktion wird die angestrebte Verbindung in dieser Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in einer für die Fachwelt bekannten Weise gewonnen. Die angestrebte Verbindung kann beispielsweise erhalten werden durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches nach Erfordernis, Abfiltrieren von etwaiger unlöslicher Substanz, Hinzufügen eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösemittels zu dem Filtrat, wie beispielsweise Ethylacetat oder Dichlormethan, Waschen der resultierenden Mischung mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Salzsäure, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten Salzlösung nach Erfordernis, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder wasserfreiem Natriumsulfat und anschließendes Abdestillieren des Lösemittels. Nach Erfordernis kann das resultierende Produkt in einer für die Fachwelt bekannten Weise weiter gereinigt werden, wie beispielsweise durch Umkristallisation, Ausfällung oder Säulenchromatographie.
  • Schritt F2 ist ein Schritt zum Herstellen einer Verbindung der Formel (VII), indem eine Verbindung der Formel (VI) mit Nitrosylschwefelsäure bei 0° bis 30°C in einem inerten gemischten Lösemittel von Dichlormethan und Wasser umgesetzt und anschließend mit Diazomethan mit dem Reaktionsgemisch bei 0° bis 30°C in Dichlormethan zur Reaktion gebracht wird.
  • Nach Beendigung der Reaktion wird die angestrebte Verbindung in dieser Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in einer für die Fachwelt bekannten Weise gewonnen. Die angestrebte Verbindung kann beispielsweise erhalten werden durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches nach Erfordernis, Abfiltrieren von etwaiger unlöslicher Substanz, Hinzufügen eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösemittels zu dem Filtrat, wie beispielsweise Ethylacetat oder Dichlormethan, Waschen der resultierenden Mischung mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Salzsäure, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten Salzlösung nach Erfordernis, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder wasserfreiem Natriumsulfat und anschließendem Abdestillieren des Lösemittels. Nach Erfordernis kann das resultierende Produkt in einer für die Fachwelt bekannten Weise weiter gereinigt werden, wie beispielsweise durch Umkristallisation, Ausfällung oder Säulenchromatographie.
  • Schritt F3 ist ein Schritt zum Herstellen einer Verbindung der Formel (Ii) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII) mit einem Amin in einem inerten Lösemittel.
  • Beispiele für das in der vorgenannten Reaktion verwendbaren Lösemittel schließen Wasser ein, Alkohole, wie beispielsweise Methanol und Ethanol, und Amide, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, wovon Alkohole bevorzugt sind.
  • Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von 0° bis 100°C (bevorzugt 10° bis 60°C). Obgleich die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur u.dgl. abhängt, liegt sie gewöhnlich im Bereich von 30 Minuten bis 1 Tag (bevorzugt 1 Stunde bis 10 Stunden).
  • Nach Beendigung der Reaktion wird die angestrebte Verbindung in dieser Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in einer für die Fachwelt bekannten Weise gewonnen. Die angestrebte Verbindung kann erhalten werden beispielsweise durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches nach Erfordernis, Abfiltrieren von etwaiger unlöslicher Substanz, Hinzufügen eines mit Wasser unlösbaren organischen Lösemittels zu dem Filtrat, wie beispielsweise Ethylacetat oder Dichlormethan, Waschen der resultierenden Mischung mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Salzsäure, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Salzlösung nach Erfordernis, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder wasserfreiem Natriumsulfat und anschließendes Abdestillieren des Lösemittels. Nach Erfordernis kann das resultieren Produkt in einer für die Fachwelt bekannten Weise weiter gereinigt werden, wie beispielsweise durch Umkristallisation, Ausfällung oder Säulenchromatographie.
  • Die Veribindung (Ii), die auf diese Weise erhalten wurde, kann in die entsprechende Hydroxygeschützte Verbindung, das Ester-Derivat oder Ether-Derivat unter Anwendung eines der vorstehend beschriebenen Prozesse A bis E überführt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden. Beispiele schließen die orale Verabreichung unter Verwendung von Tabletten ein, Kapseln, Granalien, Pulvern, Sirupen o.dgl.; sowie durch parenterale Verabreichung unter Anwendung von Injektionen (intravenös, intramuskulär oder subkutan), durch Tropfen, Suppositorien o.dgl. Diese Formulierungen lassen sich in konventioneller Weise herstellen, indem dem Medikament üblicherweise eingesetzte Träger zugegeben werden, die auf dem Fachgebiet der Formulierung pharmazeutischer Verbindungen bekannt sind, wie beispielsweise ein Exzipient, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel, Gleitmittel, Korrigens, Adjuvans zur Solubilisierung, Suspendiermittel, Überzugsmittel und/oder dgl.
  • Für die Erzeugung von Tabletten lassen sich zahlreiche auf diesem Gebiet bekannte konventionelle Träger einsetzen. Beispiele schließen Exzipienten ein, wie beispielsweise Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose und Kieselsäure; Bindemittel, wie beispielsweise Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucose-Lösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon; Zerfallmittel, wie beispielsweise trockene Stärke, Natriumalginat, Agar-Pulver, Laminaran-Pulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglycerid, Stärke und Laktose; Zerfallhämmer, wie beispielsweise Sucrose, Stearin, Kakaobutter und gehärtetes Öl; Mittel zur Erleichterung der Absorption, wie beispielsweise quaternäre Ammoniumsalze und Natriumlaurylsulfat; Befeuchtungsmittel, wie beispielsweise Glyzerin und Stärke; Adsorbenzien, wie beispielsweise Stärke, Laktose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure; und Gleitmitte, wie beispielsweise gereinigtes Talkum, Stearate, Borsäurepulver und Polyethylenglykol. Tabletten können erzeugt werden wie solche, die normaler Weise einen Überzug haben, nach Erfordernis beispielsweise dragierte Tabletten, mit Gelatine gekapselte Tabletten, magensaftbeständig beschichtete Tabletten, filmbeschichtete Tabletten oder zweifach oder mehrfach beschichtete Tabletten.
  • Für die Erzeugung von Pillen lassen sich verschiedene Träger verwenden, die auf dem Fachgebiet konventionell bekannt sind. Beispiele schließen Exzipienten ein, wie beispielsweise Glucose, Laktose, Kakaobutter, Stärke, gehärtete pflanzliche Öle, Kaolin und Talkum; Bindemittel, wie beispielsweise Gummiarabicum-Pulver, Traganth-Pulver, Gelatine und Ethanol; sowie Zerfallhilfinittel, wie beispielsweise Laminaran-Agar.
  • Für die Erzeugung von Suppositorien können verschiedene auf diesem Fachgebiet konventionell bekannte Träger eingesetzt werden. Beispiele schließen Polyethylenglykol ein, Kakaobutter, höhere Alkohole und Ester davon, Gelatine und halbsynthetisches Glyzerid.
  • Für die Erzeugung von Injektionen erzeugt man vorzugsweise Lösungen oder Suspensionen sterilisiert und isotonisch mit dem Blut. Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen lassen sich unter Anwendung beliebiger, auf diesem Fachgebiet konventionell verwendeter Streckmittel erzeugen. Beispiele schließen Wasser ein, Ethanol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol und Polyoxyethylensorbitanester von Fettsäuren. Ebenfalls ist es möglich, in ein pharmazeutisches Präparat ein Salz einzubauen, Glucose oder Glyzerin in einer ausreichenden Menge zum Ansetzen einer isotonischen Lösung, oder zur Hinzufügung eines üblicherweise eingesetzten Adjuvans für die Solubilisierung, ein Puffer, Glättungsmittel und/oder dgl.
  • Nach Erfordernis können ein Farbmittel, Konservierungsmittel, Geschmacksmittel, Süßungsmittel oder andere Medikamente eingebaut werden.
  • In Bezug auf den als ein wirksames Ingrediens in das vorstehend beschriebene pharmazeutische Präparat einbezogenen Gehalt der Verbindung gibt es keine spezielle Beschränkung. Dieser kann geeigneter Weise aus einem umfangreichen Bereich ausgewählt werden. In der Regel strebt man an, dass eine Menge von 1 % bis 70 Gew.% und bevorzugt 1 % bis 30 Gew.% der Gesamtzusammensetzung enthalten ist.
  • In Bezug auf die Methode der Verabreichung des vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Präparats gibt es keine spezielle Beschränkung, wobei sie in Abhängigkeit von der Darreichungsform oder dem Alter, Geschlecht oder anderen Zuständen eines Patienten abhängt, bei dem diese Verabreichung erfolgt, oder von der Schwere der Erkrankung des Patienten. Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granalien oder Kapseln oral verabreicht. Injektionen werden intravenös entweder einzeln oder als eine Mischung mit einem üblicherweise eingesetzten fluiden Ausstauschstoff verabreicht, wie beispielsweise Glucose oder Aminosäure. Nach Erfordernis werden sie einzeln intramuskulär, subkutan, intrakutan oder intraperitoneal verabreicht. Ein Suppositorium wird rektal verabreicht.
  • Obgleich die Dosierung der pharmazeutischen Zusammensetzung von den Bedingungen, Alter und Gewicht des Patienten abhängt, von dem Darreichungsweg oder der Dosierungsform, liegt eine Tagesdosis normalerweise im Bereich von 2.000 mg (bevorzugt 100 mg) als Obergrenze bis zu 0,1 mg (vorzugsweise 1 mg, und mehr bevorzugt 10 mg) als untere Grenze pro erwachsene Person. Die Verabreichung kann in nur einer oder mehreren Portionen am Tag entsprechend den Bedingungen erfolgen.
  • BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend spezieller anhand von Beispielen, Tests und Formulierungsbeispielen beschrieben. Es sollte jedoch beachtet werden, dass die vorliegende Erfindung auf diese oder durch diese nicht beschränkt ist. Das Verfahren zum Herstellen von Capuramycin, einer bekannten Substanz, wird als Nächstes beschrieben.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1: CAPURAMICIN
  • 1) KULTIVIERUNG VON STREPTOMYCES GRISEUS, STAMM SANK 60196 (FERM BP-5420)
  • In jeden von vier 2 l-Erlemneyer-Kolben (Impfkolben), die jeweils 400 ml eines Impfkulturmediums mit der nachfolgend beschriebenen Zusammensetzung enthalten, wurden vier Ösen Stamm SANK 60196 beimpft, gefolgt von einem Rundschüttler bei 28°C und 210 Umdrehungen pro Minuten (Umdrehungen pro Minute: nachfolgend abgekürzt als "U/min").
  • Die Impfkultur wurde auf diese Weise für 5 Tage gehalten. Impfkulturmedium:
    Maltose 30 g
    Fleischextrakt 5 g
    Polypepton 5 g
    Natriumchlorid 5 g
    CaCO3 3 g
    Leitungswasser 1.000 ml
    pH-Wert vor der Sterilisation: 7,4
    Sterilisation: bei 121°C für 30 Minuten.
  • Die Kultivierung wurde entsprechend der nachfolgenden Beschreibung ausgeführt. Speziell betrieben wurde die Imfpkultur bei 2 % (Volumen/Volumen) in jeden der vier 30 l-Krugfermenter mit einem Inhalt von jeweils 15 l eines sterilisierten Hauptkulturmediums mit der nachfolgend beschriebenen Zusammensetzung beimpft, gefolgt von einer Kultivierung mit Belüftung und Bewegung bei 28°C für 8 Tage. Hauptkulturmedium
    Glucose 30 g
    Fleischextrakt 5 g
    Polypepton 5 g
    Natriumchlorid 5 g
    CoCl2·6H2O 50 mg
    CaCO3 3 mg
    Antischaummittel 50 mg
    ("CB442", Produkt von NOF Corporation)
    Leitungswasser 1.000 ml
    pH-Wert vor der Sterilisation: 7,4
    Sterilisation: bei 121 °C für 30 Minuten
  • 2) ISOLATION UND REINIGUNG VON CAPLTRAMYCIN
  • Nach Beendigung der Kultivierung wurde die Kulturbrüher (52 l), wie sie vorstehend unter 1) erhalten wurde, mit Hilfe von "Celite 545" (Produkt der Celite Co.) zugesetzt mit 4 % (Volumen/Volumen) filtriert. Das Filtrat (50 l) wurde auf eine "Diaion HP-20"-Säule (Produkt von Mitsubishi Chemical; 12 l) geladen. Die resultierende Säule wurde mit 18 l destilliertem Wasser gewaschen die adsorbierte Substanz mit 50 l 10%igem wässrigen Aceton eluiert. Das Eluat wurde auf einem "Evapor" eingeengt, um 15 l des Konzentrats zu ergeben.
  • Bei Reinigung entsprechend der nachfolgenden Beschreibung wurde mit Hilfe einer HPLC unter den folgenden Bedingungen die aktive Substanz jeder Fraktion beobachtet.
    Säule: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6 ∅ × 150 nun (Produkt von Senshu Scientific Co., Ltd.).
    Lösemittel: 8 % Acetonitril – 0,04 % wässrige Trifluoressigsäure
    Durchflussgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
    Detektion: UV 210 nm
  • Das resultierende Konzentrat wurde auf eine "Diaion CHP-20P"-Säule (Produkt von Mitsubishi Chemical, 8 l) geladen. Die Säule wurde nacheinander mit 16 l jeweils von 10%igem wässrigen Methanol und 20%igem wässrigen Methanol gewaschen, gefolgt von einer stufenweisen Elution der aktiven Substanzen mit 16 130%igem wässrigen Methanol und 24140%igem wässrigen Methanol.
  • Auf der "Diaion CHP-20P"-Säulenchromatographie wurde ein Peak bei einer Retentionszeit von 17,1 Minuten bei der vorstehend beschriebenen HPLC hauptsächlich detektiert von einer Portion von 0 bis 8 l (hierin nachfolgend bezeichnet als "Fraktion A") von 30%igem wässrigen Methanol-Eluat; Peaks bei Retentionszeiten von 13,7 Minuten, 17,1 Minuten und 22,6 Minuten bei der vorstehend beschriebenen HPLC wurden detektiert von einer Portion von 8 bis 16 l (die nachfolgend bezeichnet wird als "Fraktion B") von 30%igem wässrigen Methanol-Eluat; und ein Peak bei einer Retentionszeit von 22,6 Minuten bei der vorstehend beschriebenen HPLC, der von einer Portion von 0 bis 12 detektiert wurde (nachfolgend bezeichnet als "Fraktion C") des 40%igem wässrigen Methanol-Eluats. Diese Fraktionen wurden mit Hilfe eines "Evapor" eingeengt, wodurch jeweils 8,5 l Fraktion A, 8,5 l Fraktion B und 12,5 l Fraktion C als ein Konzentrat erhalten wurden.
  • Eine Portion von 16 bis 24 l (nachfolgend bezeichnet als "Fraktion D") des 40%igen wässrigen Methanol-Eluats wurde mit Hilfe eines "Evapor" eingeengt und lyophilisiert, wodurch 4,7 g Fraktion D als ein pulverförmiges Rohprodukt erhalten wurden.
  • Fraktion B wurde wiederum auf eine "Diaion CHP-20P"-Säule (1,5 l) geladen. Nach dem Waschen der Säule mit 3 l 10%igem wässrigen Methanol wurde das adsorbierte Material stufenweise jeweils mit 3 l 20%igem wässrigen Methanol, 30% wässrigem Methanol und 40% wässrigem Methanol eluiert. Aus einer vereinten Fraktion (nachfolgend bezeichnet als "Fraktion E") wurde hauptsächlich von der Portion von 0,5 bis 3 l des 20%igen wässrigen Methanol-Eluats und der Portion von 0 bis 1 l des 30%igen wässrigen Methanol-Eluats ein Peak bei einer Retentionszeit von 17,1 Minuten in der vorstehend beschriebenen HPLC detektiert; von einer vereinten Fraktion kann (nachfolgen bezeichnet als "Fraktion F") wurde hauptsächlich von der Portion von 1 bis 3 l des 30%igen wässrigen Methanol-Eluats und der Portion von 0 bis 0,5 l des 40%igen wässrigen Methanol-Eluats ein Peak bei einer Retentionszeit von 13,7 Minuten in der vorstehend beschriebenen HPLC detektiert; und von der Portion von 0,5 bis 3 l (nachfolgend bezeichnet als "Fraktion G") des 40%igen wässrigen Methanol-Eluats hauptsächlich ein Peak bei einer Retentionszeit von 22,6 Minuten detektiert.
  • Fraktion A wurde mit Fraktion E vereint (die vereinte Fraktion wird nachfolgend bezeichnet als "Fraktion H"), während Fraktion C mit Fraktion G vereint wurde (die vereinte Fraktion wird nachfolgend bezeichnet als "Fraktion I"). Die Fraktionen F, H und I wurden auf dem "Evapor" eingeengt bzw. lyophilisiert, wodurch 16,2 g Fraktion H, 33,6 g Fraktion I und 8,6 g Fraktion F jeweils als ein rohes pulveriges Produkt erhalten wurden.
  • Das resultierende rohe, pulvrige Produkt von Fraktion H (16,2 g) wurde in 250 ml deonisiertem Wasser aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde auf eine "Toyopearl HW-40F"-Säule (Erzeugnis von TOSOH Corporation; 4 l) geladen, gefolgt von einer Entwicklung mit deionisiertem Wasser. Als Ergebnis der Fraktionierung des Eluats zu jeweils 75 ml-Portionen, wurde die aktive Substanz mit einer Retentionszeit von 17,1 Minuten in der vorstehend beschriebenen HPLC-Säule zu den Fraktionen Nr. 41 bis 63 eluiert. Diese Fraktionen wurden aufgenommen und mit Hilfe des "Evapors" zu 820 ml eingeengt und das resultierende Konzentrat lyophilisiert, um 6,4 g eines rohen, pulvrigen Produkts zu ergeben.
  • Das auf diese Weise erhaltene rohe, pulvrige Produkt wurde in 400 ml Wasser aufgelöst. Jede der 80 ml-Portionen der resultierenden Lösung wurde auf eine HPLC-Säule (YMC-Pack ODS R-3105-20 (100 ∅ × 500 mm, Erzeugnis von YMC Co., Ltd.)) geladen, equilibriert mit einer 6%igen wässrigen Lösung Acetonitril, gefolgt von einer Säulenentwicklung bei einer Durchflussrate von 200 ml/min. Die UV-Absorption der aktiven Substanz bei 210 nm wurde detektiert und ein Peak bei einer Retentionszeit von 105 bis 120 Minuten eluiert und mit Hilfe von fünf Fraktionen jeweils in Portionen von 400 ml aufgenommen.
  • Die resultierenden Fraktionen wurden vereint und mit Hilfe des "Evapors" zu 330 ml eingeengt, gefolgt von einer Lyophilisierung, wodurch 3,6 g einer Substanz in reiner Form erhalten wurden. Die Substanz wurde mit Hilfe der Strukturanalyse als Capuramycin, einem bekannten Antibiotikum, identifiziert.
  • BEISPIEL 1: HERSTELLUNG VON A-500359A (BEISPIELVERBINDUNG (VERBINDUNGS-NR.) NR. 1)
  • Das rohe, pulvrige Produkt (33,6 g) von Fraktion I, das im Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde, wurde in 450 ml deionisiertem Wasser aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde auf eine "Toyopearl HW-40F"-Säule (8 l) geladen, gefolgt von einer Eluierung mit deonisiertem Wasser. Als Ergebnis der Fraktionierung des Eluats zu 150 ml-Portionen, wurde die aktive Substanz, die eine Retentionszeit von 22,6 Minuten in der HPLC zeigte, zu Fraktionen Nr. 47 bis 73 eluiert. Diese Fraktionen wurden aufgenommen, mit Hilfe des "Evapors" zu 1,5 l eingeengt und anschließend lyophilisiert, um 25 g eines rohen, pulvrigen Produkts zu ergeben.
  • Das resultierende rohe, pulvrige Produkt (25 g) wurde in 300 ml deionisiertem Wasser aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde auf einer "Cosmosil 14OC18-OPN"-Säule (Erzeugnis von Nacalai Tesque, 1,5 l) geladen. Nach dem Waschen der Säule mit 3 l deionisiertem Wasser und 12 l 1%igein wässrigen Acetonitril wurde die aktive Verbindung von 6 l 10%igem wässrigen Acetonitril eluiert. Das Eluat wurde mit Hilfe des "Evapors" auf 840 ml eingeengt und unlösliche Substanz aus dem Konzentrat abfiltriert. Das Filtrat wurde lyophilisiert, um 20 g Substanz A-500359A in reiner Form zu ergeben. Die folgenden Daten sind physikochemische Eigenschaften der resultierenden Substanz.
    • 1) Aussehen der Substanz: weißes Pulver
    • 2) Löslichkeit: löslich in Wasser und Methanol, unlöslich in n-Hexan und Trichlormethan
    • 3) Molekularformel: C14H33N5O12
    • 4) relative Molekülmasse: 583 (gemessen mit Hilfe der FAB-Massenspektrometrie)
    • 5) genaue Masse, (M + H)+, gemessen mit Hilfe der hochauflösenden FAB-Massenspeldrometrie: Gefunden: 584,2189 Berechnet: 5 84,2205
    • 6) UV-Absorptionsspektrum: UV-Absorptionsspektrum gemessen in Wasser zeigt die folgende maximale Absorption: 257 nm (ε 10.300)
    • 7) Optische Drehung: Optische Drehung gemessen in Methanol zeigt den folgenden Wert: [α]D 20: +94,7° (ε 1,00, MeOH)
    • 8) Infrarotabsorptionsspektrum: Infrarotabsorptionsspektrum gemessen mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchemnethode zeigt das folgende Absorptionsmaximum: 3380, 2940, 1690, 1520, 1460, 1430, 1390, 1270, 1110, 1060 cm–1
    • 9) 1H-kernmagnetisches Spektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als internen Standard gemessen. 1H-kernmagnetisches Resonanzspektrum: 1,22 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,29 (1H, m), 1,49 (1H, m), 1,78 (1H, m), 1,87 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,01 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,58 (1H, m), 3,86 (1H, br.t, J = 4,6 Hz), 3,96 (1H, ddd, J = 0,7,4,5,5, 7 Hz), 4,30 (1H, t, J = 5,2 Hz), 4,37 (1H, t, J = 4,1 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 2,0,11, 9 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 2,0,4, 3 Hz), 4,67 (1H, d, J = 2, 1 Hz), 5,23 (1H, d, J = 5,8 Hz), 5,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,88 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,02 (1H, br.dd, J = 0,7,3, 9 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,1 Hz) ppm.
    • 10) 13C-kernmagnetisches Resonanzspektrum gemessen in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als internen Standard. 13C-kernmagnetisches Resonanzspektrur: 22,2 (q), 28,4 (t), 32,1 (t), 37,9 (t), 50,1 (d), 53,5 (d), 58,80, 63,6 (d), 68,8 (d), 74,6 (d), 79,2 (d), 81,1 (d), 83,6 (d), 90,4 (d), 101,3 (d), 102,9 (d), 109,3 (d), 142,0 (d), 144,4 (s), 152,4 (s), 161,9 (s), 166,1 (s), 173,5 (s), 175,3 (s) ppm.
    • 11) Hochleistungsflüssigchromatographie: Säule: "Senshu Pak ODS-H-2151", 6 ∅ × 150 mm (Erzeugnis von Senshu Scientific Co., Ltd.) Lösemittel: 8 % Acetonitril-Wasser Durchflussrate: 1,0 ml/min Detektion: UV 210 nm Retentionzeit: 20 Minuten.
  • BEISPIEL 2: HERSTELLUNG VON A-500359C (BEISPIELVERBINDUNG NR. 2)
  • Das rohe, pulvrige Produkt (8,6 g) der Fraktion F wurde in 500 ml deionisiertem Wasser aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde auf eine "Toyopearl HW-40F"-Säule (8,5 l) geladen, die mit deionisiertem Wasser entwickelt wurde. Als Ergebnis der Fraktionierung des Eluats zu 150 ml-Portionen wurde die aktive Substanz, die eine Retentionszeit von 13,7 Minuten in HPLC zeigte, in die Fraktionen Nr. 44 bis 82 eluiert. Diese Fraktionen wurden aufgenommen, mit Hilfe des "Evapors" zu 900 ml eingeengt und lyophilisiert, wodurch 2,2 g eines rohen, pulvrigen Produktes erhalten wurden.
  • Das resultierende, rohe, pulvrige Produkt (2,2 g) wurde in 150 ml deionisiertem Wasser aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde auf eine "Cosmosil 140C 18-OPN"-Säule (Erzeugnis von Nacalai Tesque, 1,5 l) geladen. Nach dem Waschen der Säule nacheinander mit 3 l deionisiertem Wasser, 3 l 0,5%igem wässrigen Acetonitril, 3 l 1%igem wässrigen Acetonitril und 15 12%igem wässrigen Acetonitril, wurde die aktive Substanz mit 10 l 4%igem wässrigem Acetonitril eluiert. Die Fraktion wurde auf einem "Evapor" zu 500 ml eingeengt und anschließend lyophilisiert, wodurch 550 g eines rohen, pulvrigen Produktes erhalten wurden.
  • Das rohe, pulvrige Produkt wurde in 80 ml deionisiertem Wasser aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde auf einer HPLC-Säule (YMC-Pack ODS R-3105-20 (100 ∅ × 500 mm, Erzeugnis von YMC) geladen mit einer 6%igen wässrigen Lösung Acetonitril equilibriert und die Säule bei einer Durchflussrate von 200 ml/min entwickelt. Die UV-Absorption der aktiven Fraktion bei 210 nm wurde detektiert und die aktive Fraktion bei einer Retentionszeit von 167 bis 180 Minuten durch Fraktionierung aufgenommen.
  • Die resultierende Fraktion wurde zu 50 ml mit Hilfe des "Evapors" eingeengt, gefolgt von einer Lyophilisierung, wodurch 210 mg Verbindng A-500359C in reiner Form erhalten wurden. Die folgenden Daten sind physikochemische Eigenschaften der resultierenden Substanz.
    • 1) Aussehen der Substanz: weißes Pulver
    • 2) Löslichkeit: löslich in Wasser, gering löslich in Methanol, unlöslich in n-Hexan und Trichlormethan
    • 3) Molekularformel: C23H31N5O12
    • 4) relative Molekülmasse: 569 (gemessen mit Hilfe der FAB-Massenspektrometrie)
    • 5) genaue Masse, (M + H)+, gemessen mit Hilfe der hochauflösenden FAB-Spektrometrie:, wie folgt: Gefunden: 570,2034 Berechnet: 570,2049
    • 6) UV-Absorptionsspektrum: UV-Absorptionsspektrum gemessen in Wasser zeigt das folgende Absorptionsmaximum: 257 nm (ε 10.700)
    • 7) Optische Drehung: Optische Drehung gemessen in Wasser zeigt den folgenden Wert: [α]D 20: +89° (c 0,44, H2O)
    • 8) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3390, 2930, 1690, 1520, 1460, 1430, 1390, 1270, 1110, 1060 cm–1.
    • 9) 1H-kernmagnetisches Resonanzspektrum gemessen in Deuteriumoxid mit dem Signal von Wasser betrug 4,75 ppm. 1H-kernmagnetisches Resonanzspektrum wie folgt: 1,20 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,29 (1H, m), 1,62 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,75 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,92 (1H, m), 3,65 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 5,2, 6,3 Hz), 4,15 (1H, ddd, J = 1,4, 4,2, 4,3 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 3,3, 5,2 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 2,1, 6,3 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 3,0, 4,4 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 1,7, 10,8 Hz), 4,76 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,36 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,77 (1H, d, J = 3,3 Hz), 5,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,98 (1H, br.dd, J = 1,3, 3,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz) ppm.
    • 10) 13C-kernmagnetisches Resonanzspektrum wurde in Deuteriumoxid mit 1,4-Dioxan (67,4 ppm) als ein interner Standard gemessen. 13C-kernmagnetisches Resonanzspektrum wie folgt: 21,0 (q), 26,8 (t), 29,4 (t), 35,4 (t), 48,9 (d), 52,6 (d), 61,9 (d), 65,3 (d), 69,4 (d), 73,8 (d), 76,7 (d), 83,1 (d), 89,7 (d), 100,1 (d), 101,9 (d), 109,1 (d), 141,0 (d), 141,8 (s), 151,6 (s), 161,7 (s), 166,4 (s), 173,5 (s), 175,8 (s) ppm.
    • 11) Hochleistungsflüssigchromatographie: Säule: "Senshu Pak ODS-H-2151", 6 ∅ × 150 mm (Erzeugnis von Senshu Scientific Co., Ltd.) Lösemittel: 8 % Acetonitril – Wasser Durchflussrate: 1,0 ml/min Detektion: UV 210 mit Retentionzeit: 13 Minuten.
  • BEISPIEL 3: HERSTELLUNG VON A-500359D (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 3)
  • Es wurde eine 800 mg-Portion des rohen, pulvrigen Produktes, erhalten als Fraktion D, in 10 ml deionisiertem Wasser aufgelöst. Eine 500 μl-Portion der resultierenden Lösung wurde auf eine HPLC-Säule ("Senshu Pak Pegasil ODS" (20 ∅ × 250 mm, Erzeugnis von Senshu Scientic) geladen, die mit einem Entwicklungslösemittel equilibriert worden war, das Acetonitril, Methanol und 0,04 % wässrige Trifluoressigsäure mit 3:21:76 enthielt, wonach die Säule mit dem gleichen Lösemittel mit einer Rate von 9 ml/min entwickelt wurde. Die UV-Absorption der aktiven Fraktion bei 210 nm wurde detektiert und ein Peak bei 35 bis 38 Minuten eluiert und durch Fraktionierung aufgenommen. Die Prozedur wurde 20-mal zum Eluieren (in Portionen von 10 ml) ausgeführt.
  • Das Pulver (15 mg), das durch Einengen der während 35 bis 38 Minuten eluierten Fraktionen und Lyophilisieren des Konzentrats erhalten wurde, wurde wiederum auf der gleichen HPLC-Säule chromatographiert und anschließend eingeengt und lyophilisiert, wodurch 7 mg Verbindung A-500359D in reiner Form erhalten wurden.
  • Die folgenden Daten sind physikochemische Eigenschaften der resultierenden Substanz.
    • 1) Aussehen der Substanz: weißes Pulver
    • 2) Löslichkeit: löslich in Wasser und Methanol, unlöslich in n-Hexan und Trichlormethan
    • 3) Molekularformel: C24H33N5O11
    • 4) relative Molekülmasse: 567 (gemessen mit Hilfe der FAB-Massenspektrometrie)
    • 5) genaue Masse (M + H)+ gemessen mit Hilfe der hochauflösenden FAB-Massenspektrometir wie folgt: Gefunden: 568,2239 Berechnet: 568,2254
    • 6) UV-Absorptionsspektrum: UV-Absorptionsspektrum gemessen in Wasser zeigte das folgende Absorptionsmaximum: 244 nm (ε 10.000)
    • 7) Optische Drehung: Die optische Drehung wurde in Wasser gemessen und zeigte den folgenden Wert: [α]D 20: +68° (c 0,69, H2O)
    • 8) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3397, 2925, 1683, 1514, 1461, 1432, 1385, 1265, 1205, 1095, 1061 cm–1.
    • 9) 1H-kernmagnetisches Resonanzsprektrum, gemessen in Deuteriumoxid mit dem Signal von Wasser als 4,75 ppm. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum lautete: 1,12 (3H, d, J = 8,1 Hz), 1,17 (1H, m), 1,40 (1H, m), 1,67 (1H, m), 1,80 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,33 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,50 (1H, m), 3,57 (1H, t, J = 4,7 Hz), 4,08 (1H, t, J = 4,8 Hz), 4,37 (m), 4,40 (m), 4,46 (1H, br.d, J = 10, 7 Hz), 4,50 (1H, d, J = 2, 0 Hz), 5,30 (1H, br.s), 5,64 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,73 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,97 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,1 Hz) ppm.
    • 10) Das 13C-kernmagnetisches Resonanzspektrum wurde gemessen in deuteriertem Methanol mit dem Signal von Methanol als 49,15 ppm. Das 13C-kernmagnetische Resonanzspektrumn lautete wie folgt: 22,3 (q), 28,6 (t), 32,3 (t), 35,8 (t), 38,0 (t), 50,2 (d), 53,6 (d), 58,8 (q), 60,7 (d), 74,7 (d), 77,7 (d), 80,9 (d), 83,8 (d), 90,7 (d), 99,5 (d), 103,0 (d), 112,3 (d), 142,0 (d), 144,1 (d), 152,4 (s), 162,4 (s), 166,3 (s), 173,6 (s), 175,5 (s) ppm.
    • 11) Hochleistungsflüssigchromatographie Säule: "Cosmosil SC18-MS", 4,6 ∅ × 150 mm (Erzeugnis von Nacalai Tesque) Lösemittel: eine Mischung von 3:21:76 von Acetonitril:Methanol:0,04 % wässrige Trifluoressigsäure. Durchflussrate: 1,0 ml/min Detektion: UV 210 nm Retentionszeit: 9,2 Minuten
  • BEISPIEL 4: KULTIVIERUNG VON STREPTOMYCES GRISEUS STAMM SANK 60196 (FERM BP-5420)
  • In jeden von drei 2 l-Erlenmeyer-Kolben (Impfkolben), die jeweils 500 ml eines Medium mit der nachfolgend beschriebenen Zusammensetzung enthielten, wurden unter steriler Bedingung vier Ösen von Stamm SANK 60196 beimpft, gefolgt von einem schütteln auf einen Rotationsschüttler bei 23°C und 210 U/min. Die Impfkultur wurde auf diese Weise für 5 Tage gehalten. Impfkulturmedium
    Maltose 30 g
    Fleischextrakt 5 g
    Polypepton 5 g
    Natriumchlorid 5 g
    CaCO3 3 g
    Antischaummittel 50 mg
    (CB442)
    Leitungswasser 1.000 ml
    pH-Wert vor der Sterilisation: 7,4
    Sterilisation: bei 121 °C für 30 Minuten
  • Die Kultivierung wurde wie nachfolgend beschrieben ausgeführt. Speziell wurde die Impfkultur in bei jedem der zwei 30 l-Schüttelfermenter mit 3 % (Volumen/Volumen) beimpft, die jeweils 15 l eines sterilisierten Mediums mit der nachfolgend beschriebenen Zusammensetzung enthielten. Am Tag 1 nach Beginn der Kultivierung bei 23°C wurde filtersterilisiertes S-(2-Aminoethyl)-L-cystein-hydrochlorid hinzugegeben, um eine Endkonzentration von 8 ,mMol zu erhalten, und die Kultivierung sodann unter Belüftung und Bewegung für 7 Tage fortgesetzt. Kultivierungsmedium
    Maltose 30 g
    Hefeextrakt 5 g
    (Erzeugnis von Difco Laboratories)
    Fleischextrakt 5 g
    Polypepton 5 g
    Natriumchlorid 5 g
    Kobaltchlorid-hexahydrat 0,5 g
    CaCO3 3 g
    Antischaummittel 50 g
    (CB442)
    Leitungswasser 1.000 ml
    pH-Wert vor der Sterilisation: 7,4
    Sterilisation: bei 121 °C für 30 Minuten
  • BEISPIEL 5: HERSTELLUNG VON A-500359G (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 45)
  • Nach Beendigung der Kultivierung wurde die Kulturbrühe (28 l), die in Beispiel 4 erhalten wurde, mit Hilfe von "Celite 545" filtriert.
  • Während der Reinigung, die nachfolgend beschrieben wird, wurde die aktive Fraktion mit Hilfe der folgenden Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) überwacht.
    Säule: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6 ∅ × 150 mm (Erzeugnis von Senshu Scientific Co., Ltd.)
    Lösemittel: 8 % Acetonitril – 0,04 % wässrige Trifluoressigsäure
    Durchflussrate: 1,5 ml/min
    Detektion: UV 210 nm
    Retentionszeit: 4,6 Minuten
  • Es wurden 37 l des resultierenden Filtrats auf eine "Diaion HP-20"-Säule (5,5 l) geladen. Nach dem Waschen der Säule mit 11 l deionisiertem Wasser, wurde die adsorbierte Substanz mit 11 l 10%igem wässrigen Aceton eluiert. Das Eluat wurde eingeengt, um das Aceton zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wodurch 40 g eines rohen, pulvrigen Produkts erhalten wurden.
  • Das resultierende, rohe, pulvrige Produkt wurde in 1 l destilliertem Wasser aufgelöst und auf eine "Diaion CHP-20P"-Säule (3 l) geladen. Die Säule wurde sodann mit 6 l destilliertem Wasser gewaschen und die adsorbierte Substanz nacheinander mit 6 l jeweils 5%igem wässrigen Methanol, 10%igem wässrigen Methanol und 15%igem wässrigen Methanol eluiert. Das Eluat des 15%igen wässrigen Methanols wurde zur Entfernung von Methanol eingeengt. Der Rückstand wurde lyophilisiert, um 1,27 g eines Pulvers zu ergeben.
  • Das resultierende Pulver wurde in 30 ml destilliertem Wasser aufgelöst und die resultierende Lösung auf eine "Toyopearl HW40F"-Säule (500 ml) geladen, gefolgt von einer Eluierung der Säule mit destilliertem Wasser. Das Eluat wurde durch Fraktionierung in Portionen von jeweils 10 ml aufgenommen. Die aktive Substanz mit einer Retentionszeit von 4,6 Minuten in der vorstehend beschriebenen HPLC wurde in Fraktionen Nr. 41 bis 46 eluiert. Die resultierenden Fraktionen wurden eingeengt und lyophilisiert, um 134 mg eines Pulvers zu ergeben.
  • Das resultierende Pulver wurde in 3 ml Wasser aufgelöst und eine 750 μl-Portion der resultierenden Lösung auf eine HPLC-Säule geladen (Senshu Pak ODS-H-5251" (20 mm × 250 mm; Erzeugnis von Senshu Scientific)), die mit 4%igem wässrigen Acetonitril equilibriert war, das 0,04 wässrige Trifluoressigsäure enthielt. Die Säule wurde mit einer Durchflussrate von 10 ml/min entwickelt. Die UV-Absorption der aktiven Substanz von 210 nm wurde detektiert und ein Peak während der 27 bis 30 Minuten eluiert und durch Fraktionierung aufgenommen. Der Prozess wurde viermal ausgeführt.
  • Diese während der 27 bis 30 Minuten eluierten Fraktionen wurden eingeengt und lyophilisiert, um 20 mg eines Pulvers zu ergeben. Das resultierenden Pulver wurde in 1,6 ml Wasser aufgelöst und eine 800 μl-Portion der resultierenden Lösung auf die vorstehend beschriebene HPLC-Säule geladen, indem anstelle eines Entwicklungsmittels eine 5%ige wässrige Lösung Acetonitril verwendet wurde, die 0,04 % TFA enthielt. Die Säule wurde mit einer Rate von 10 ml/min entwickelt. Die aktive Substanz, die eine UV-Absorption von 210 nm zeigte, wurde detektiert und ein Peak bei 19 bis 20 Minuten eluiert und wiederum durch Fraktionierung aufgenommen. Die Fraktionen wurden eingeengt und lyophilisiert, wodurch 14 mg Verbindung A-500359G in reiner Form erhalten wurden. Die Substanz hatte die folgenden physikochemischen Eigenschaften:
    • 1) Aussehen der Substanz: weißes Pulver
    • 2) Löslichkeit: Löslich in Wasser, gering löslich in Methanol, unlöslich in n-Hexan und Trichlormethan
    • 3) Molekularformel: G22H19N5O12
    • 4) Relative Molekülmasse: 555 (gemessen mit Hilfe der FAB-Massenspektrometrie)
    • 5) Genaue Masse, (M + H)+, gemessen mit Hilfe der hochauflösenden FAB-Massenspektrometrie wie folgt: Gefunden: 556,1891 Berechnet: 556,1890
    • 6) UV-Absorptionsspektrum: Das UV-Absorptionsspektrum wurde in Wasser gemessen und zeigte das folgende Absorptionsmaximum: 257 nm (ε 10.000)
    • 7) Optische Rotation: Die optische Rotation wurde in Wasser gemessen und zeigte den folgenden Wert: [α]D 20: +109° (c 0,72, H2O)
    • 8) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsstektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid (KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3367, 2931, 1684, 1518, 1482, 1464, 1436, 1408, 1385, 1335, 1272, 1205, 1177, 1114, 1063 cm–1.
    • 9) 1H-kernmagnetisches Resonanzspektrum, gemessen in Deuteriumoxid mit dem Signal von Wasser bei 4,75 ppm. 1H-kernmagnetisches Resonanzspektrum wie folgt: 1,37 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,71 (1H, m), 1,79 (1H, m), 1,92 (1H, m), 1,98 (1H, m), 3,29 (1H, m), 3,36 (1H, m), 4,10 (1H, dd, J = 5,0, 6,5 Hz), 4,14 (1H, dt, J = 1,5, 4,4 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 3,2, 5,0 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 2,1, 6,5 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 2,9, 4,4 Hz), 4,61 (1H, dd, J = 1,8, 11,4 Hz), 4,78 (1H), 5,35 (1H, d, J = 4,1 Hz), 5,75 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,82 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,97 (1H, dd, J = 1,5, 2,9 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,2 Hz) ppm.
    • 10) 13C-kernmagnetisches Resonanzspektrum, gemessen in Deuterimoxid mit 1,4-Dioxan (67,4 ppm) als internen Standard. Das 13C-kernmagnetisches Resonanzspektrum war wie folgt: 28,2 (t), 28,4 (t), 30,5 (t), 42,2 (t), 53,3 (d), 62,7 (d), 66,1 (d), 70,2 (d), 74,5 (d), 77,5 (d), 83,9 (d), 90,5 (d), 100,9 (d), 102,7 (d), 109,9 (d), 141,8 (d), 142,7 (s), 152,2 (s), 162,6 (s), 166,9 (s), 174,3 (s), 177,6 (s) ppm.
    • 11) Hochleistungsflüssigchromatographie: Säule: "Senshu Pak ODS-H-2151", 6 ∅ × 150 mm (Erzeugnis von Senshu Scientific Co., Ltd.) Lösemittel: 8 % Acetonitril – 0,04 % wässrige Trifluoressigsäure Durchflussrate: 1,5 ml/min Detektion: UV 210 nm Retentionszeit: 4,6 Minuten
  • BEISPIEL 6: KULTIVIERUNG VON STREPTOMYCRS GRISEUS STAMM SANK 60196 (FERM BP-5420)
  • In jeden von vier 2 l-Erlemneyer-Kolben (Impfkolben), die jeweils 500 ml eines Mediums mit der nachfolgend beschriebenen Zusammensetzung enthielten, wurden unter steriler Bedingung vier Ösen Stamm SANK 60196 beimpft und die Kultivierung unter Schütteln in einem Rotationsschüttler bei 23°C und 210 U/min ausgeführt. Die Impfkultur wurde auf diese Weise für 3 Tage gehalten. Impfkulturmedium
    Maltose 30 g
    Fleischextrakt 5 g
    Polypepton 5 g
    Natriumchlorid 5 g
    CaCO3 3 g
    Antischaummittel 50 mg
    (CB442)
    Leitungswasser 1.000 ml
    pH-Wert vor der Sterilisation: 7,4
    Sterilisation: bei 121 °C für 30 Minuten
  • Die Kultur wurde wie nachfolgend beschrieben ausgeführt. Speziell wurde die Impfkulturbrühe in jedem von zwei 30 l-Schüttelfermenter mit 3 % (Volumen/Volumen) beimpft, die jeweils 15 l eines sterilisierten Mediums mit der nachfolgend beschriebenen Zusammensetzung enthielten. 6 Stunden nach Beginn der Kultivierung bei 23°C wurde filtersterilisiertes S-(2-Aminoethyl)-L-cystein-hydrochlorid zugegeben, um eine Endkonzentration von 10 mMol zu erhalten, und die Kultivierung unter Belüftung und Bewegung anschließend für 6 Tage fortgesetzt. Kultivierungsmedium:
    Maltose 30 g
    Hefeextrakt 5 g
    (Erzeugnis von Difco Laboratories)
    Fleischextrakt 5 g
    Polypepton 5 g
    Natriumchlorid 5 g
    Kobaltchlorid-hexahydrat 0,5 g
    CaCO3 3 g
    Antischaummittel 50 g
    (CB442)
    Leitungswasser 1.000 ml
    pH-Wert vor der Sterilisation: 7,4
    Sterilisation: bei 121 °C für 30 Minuten
  • BEISPIEL 7: HERSTELLUNG VON A-500359 M-2 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 396)
  • Nach Beendigung der Kultivierung wurde die Kulturbrüher (30 l), die im Beispiel 6 erhalten wurde, mit Hilfe von "Celite 545" filtriert.
  • Während der Reinigung, wie sie nachfolgend beschrieben wird, wurde die aktive Fraktion mit Hilfe der folgenden Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC)-Methode überwacht.
    Säule: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6 ∅ × 150 mm (Erzeugnis von Senshu Scientific Co., Ltd.)
    Lösemittel: 8 % Acetonitril – 0,04 % wässrige Trifluoressigsäure
    Durchflussrate: 1,5 ml/min
    Detektion: UV 210 nm
    Retentionszeit: 13,6 Minuten
  • Es wurden 30 l des folgenden Filtrats auf eine "Diaion HP-20"-Säule (6 l) geladen. Nach dem Waschen der Säule mit 12 l deionisiertem Wasser wurde die adsorbierte Substanz mit 10 % wässrigem Aceton eluiert. Die in 12 bis 24 l eluierte Fraktion wurde zur Entfernung von Aceton eingeengt. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wodurch 12 g rohes, pulvriges Produkt erhalten wurden.
  • Das resultierende, rohe, pulvrige Produkt wurde in 650 ml destilliertem Wasser aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde auf einer "Diaion CHP-20P"-Säule (1 l) geladen. Die Säule wurde sodann mit 2 l destilliertem Wasser gewachen und die adsorbierte Substanz mit 2 l 20%igem wässrigen Methanol und 4 l 30%igein wässrigen Methanol eluiert. Die 2 bis 4 l-Portion des 30%igen wässrigen Methanol-Eluats wurde zur Entfernung von Methanol eingeengt. Der Rückstand wurde lyophilisiert und ergab 2,8 g eines Pulvers.
  • Das resultierende Pulver wurde in 50 ml destilliertem Wasser aufgelöst und die resultierende Lösung auf eine "Toyopearl HW40F"-Säule (500 ml) geladen, gefolgt von einer Entwicklung der Säule mit destilliertem Wasser. Das Eluat wurde in Portionen von jeweils 12 ml fraktioniert. Die aktive Substanz mit einer Retentionszeit von 13,6 Minuten in der vorstehend beschriebenen HPLC wurde in den Fraktions-Nr. 40 bis 47 eluiert. Die resultierenden Fraktionen wurden eingeengt und lyophilisiert, um 841 mg eines Pulvers zu ergeben.
  • Das resultierende Pulver wurde in 23 ml Wasser aufgelöst und eine 1 ml-Portion der resultierenden Lösung auf eine HPLC-Säule ("Senshu Pak ODS-H-5251" (20 mm × 250 mm, Erzeugnis von Senshu Scientific)) geladen und mit einer wässrigen Lösung equlibriert, die 0,04 % Trifluoressigsäure enthielt, 4 % Acetonitril und 10 % Methanol. Die Säule wurde mit einer Durchflussrate von 10 ml/min entwickelt. Es wurde eine UV-Absorption der aktiven Substanz von 210 nm delektiert und ein Peak bei 23 bis 26 Minuten eluiert und durch Fraktionierung aufgenommen und die Erzeugung 23-mal ausgeführt.
  • Die bei 23 bis 26 Minuten eluierten Fraktionen wurden eingeengt und lyophilisiert, um 421 mg eines Pulvers zu ergeben. Das resultierende Pulver wurde wiederum in 40 ml Wasser aufgelöst und die resultierende Lösung auf die vorstehend beschriebene HPLC-Säule geladen, indem anstelle dessen als eine Entwicklungslösung eine 7%ige wässrige Acetonitril-Lösung verwendet wurde, die 0,04 % TFA enthielt. Die Säule wurde mit einer Rate von 10 ml/min entwickelt. Es wurde eine UV-Absorption der aktiven Substanz bei 210 nm delektiert und bei 33 bis 35 Minuten ein Peak eluiert und wiederum durch Fraktionierung aufgenommen, wobei der Prozess 40-mal wiederholt wurde. Die Fraktionen wurden eingeengt und lyophilisiert, wodurch 190 mg Substanz A-500359 M-2 in reiner Form erhalten wurden.
  • Die Stubstanz hatte die folgenden physikochemischen Eigenschaften:
    • 1) Aussehen der Substanz: weißes Pulver
    • 2) Löslichkeit: löslich in Wasser und Methanol, unlöslich in n-Hexan und Trichlormethan
    • 3) Molekularformel: C23H31N5O12S
    • 4) Relative Molekülmasse: 601 (gemessen mit Hilfe der FAB-Massenspektrometrie)
    • 5) Genaue Masse, (M + H)+, gemessen mit einer hochauflösenden FAB-Massenspektrometrie wie folgt: Gefunden: 602,1779 Berechnet: 602,1769
    • 6) UV-Absorptionsspektrum: Das UV-Absorptionsspektrum wurde in Wasser gemessen und zeigte das folgende Absorptionsmaximum: 244 nm (ε 14.000)
    • 7) Optische Drehung: Die optisch [α]D 20: +58° (c 0,39, H2O) [α]D 20: +58° (c 0,39, H2O)
    • 8) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3390, 2937, 1683, 1510, 1461, 1432, 1411, 1344, 1268, 1206, 1179, 1135, 1071, 1023 cm–1.
    • 9) 1H-kernmagnetisches Resonanzspektrum, gemessen in Deuteriumoxid mit dem Signal von Wasser als 4,75 ppm. 1H-kernmagnetisches Resonanzspektrum: 1,30 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,63 (2H, m), 2,76 (1H, dd, J = 2,9, 14,4 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 8,8, 14,4 Hz), 3,28 (3H, s), 3,73 (1H, dd, J = 5,0, 6,5 Hz), 3,98 (1H, m), 4,19 (1H, ddd, J = 1,5, 3,5 ,4,4 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 3,2, 5,0 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 2,6, 6,5 Hz), 4,50 (1H, dd, 2,6, 4,4 Hz), 4,73 (1H, d, J = 2,6 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 5,39 (1H, d, J = 3,5 Hz), 5,75 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,03 (1H, dd, J = 1,5, 2,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,1 Hz) ppm.
    • 10) 13C-kernmagnetisches Resonanzspektrum, gemessen in Deuteriumoxid mit 1,4-Dioxan (67,4 ppm) als internen Standard. Das 13C-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: 21,3 (q), 30,0 (t), 36,3 (t), 53,2 (d), 55,9 (d), 58,6 (q), 62,7 (d), 65,7 (d), 72,7 (d), 76,5 (d), 78,9 (d), 82,4 (d), 91,1 (d), 100,3 (d), 102,7 (d), 110,6 (d), 141,9 (d), 142,3 (s), 152,1 (s), 162,3 (s), 166,9 (s), 173,8 (s), 174,5 (s) ppm.
    • 11) Hochleistungsflüssigchromatographie Säule: "Senshu Pak ODS-H-2151", 6 ∅ × 150 mm (Erzeugnis von Senshu Scientific Co., Ltd.) Lösemittel: 8 % Acetonitril – 0,04 % wässrige Trifluoressigsäure Durchflussrate: 1,5 ml/min Detektion: UV 210 nm
  • Retentionszeit: 14,4 Minuten
  • In den nachfolgend beschriebenen Beispielen stehen die Bezeichnungen Me, TBS, THF, TBAF, DMAP und WSC für eine Methyl-Gruppe, eine tert-Butyldimethylsilyl-Gruppe, Tetrahydrofuran, Tetrabutylammoniumfluorid, 4-(Dimethylamino)pyridin bzw. 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid.
  • BEISPIEL 8 (BEISPIEL VERBINDUNGS-NR. 135)
    Figure 00830001
  • Capuramycin (2 g) wurde azeotrop zweimal mit Pyridin getrocknet und aufgelöst in 34 ml Pyridin. Zu der resultierenden Lösung wurden 1,59 g tert-Butyldimethylsilylchlorid gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur. Drei Tage später wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 200 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösemittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (300 g) geladen, die mit Dichlormethan-Methanol entwickelt wurde (Konzentrationsgradient von 97:3 bis 90:10, der nachfolgend beschrieben wird mit "97:3 bis 90:10"), wodurch 474,6 mg der nachfolgend beschriebenen Verbindung erhalten wurden.
    Figure 00830002
    • 1) 1H-kernmagnetisches Resonanzspektrum, gemessen in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als interne Standardsubstanz. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,30–3,20 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,54–1,28 (m, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,05 (s, 6H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorütionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3368, 2931, 2858, 1687, 1510, 1473, 1463, 1436, 1385, 1334, 1266, 1145, 1101, 1064 cm–1. (8-2)
  • In 3 ml Pyridin wurden 100 mg der (8-1) erhaltenen Verbindung und 2 mg DMAP aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 145 mg Palmitinsäureanhydrid gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur. 40 Minuten später wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 20 ml Ethylacetat aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 20 ml gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösemittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (14 g) geladen, die mit Dichlormethan-Methanol (98:2 bis 95:5) entwickelt wurde, wodurch 42,7 mg der folgenden Verbindung erhalten wurden.
    Figure 00840001
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde gemessen in deuteriertem Trichlormethan mit Tetramethylsilan als eine interne Standardsubstanz. Das 1H-kernmagnetische Resonanspektrum war wie folgt: δ = 9,17 (br s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,47 (br s, 1H), 6,58 (br s, 1H), 6,04 (m, 2H), 5,78 (m, 2H), 5,58 (m, 1H), 5,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 406 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,27 (m, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,16–1,10 (m, 32H), 0,88 (m, 12H), 0,06 (s, 6H) ppm. (8-3)
  • In 53 μl THF wurden 41 mg der in (8-2) erhaltenen Verbindung aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 53 μl THF-Lösung gegeben, die 1 Mol TBAF enthielt, und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. 4 Stunden später wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (6 g) geladen, die mit Dichlormethan-Methanol (96:4 bis 94:6) entwickelt wurde, wodurch 16,3 mg der nachfolgend beschriebenen Verbindung als eine angestrebte Verbindung von Beispiel 8 erhalten wurden.
    Figure 00840002
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als eine interne Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,42 (m, 1H), 5,21 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,54–4,46 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,71 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,98–0,79 (m, 35H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3379, 2925, 2855, 1690, 1507, 1462, 1384, 1334, 1262, 1115 cm–1.
  • BEISPIEL 10 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 53)
    Figure 00850001
  • Die vorstehend gezeigte Verbindung wurde nach dem in der Japanischen Patentanmeldung Kokai Hei 5-148293 beschriebenen Verfahren synthetisch dargestellt. Speziell beschrieben wurden 1 g Capuramycin in 175 ml Aceton aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 9,2 ml 2,2-Dimethoxypropan und 253 mg "Amberlyst 15 (H+)" zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zwei Tage später wurde "Amberlyst 15 (H+)" abgedampft und das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 7 ml Trichlormethan aufgelöst, gefolgt von einer Zugabe von 30 ml Hexan. Auf diese Weise wurden weiße Kristalle ausgefällt und durch Filtration aufgenommen und auf eine Silicagel-Säule (40 g) geladen, die mit Dichlormethan-Methanol (92:8) entwickelt wurde, wodurch 582,7 mg der folgenden Verbindung erhalten wurden.
    Figure 00850002
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Trichlormethan mit Tetramethylsilan als eine interne Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 9,69 (br s, 1H), 7,93 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (br s, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,34 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,12 (br s, 1H), 5,92 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,13 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,18–1,70 (m, 6H), 1,49 (s, 3H), 1,45 (s, 3H) ppm. (10-2)
  • In 3 ml Pyridin wurden 100 mg der (10-1) erhaltenen Verbindung aufgelöst, 243 mg Palmitinsäureanhydrid und 2 mg DMAP zugegeben und die resultierende Lösung bei Raumtemperatur gerührt. Eine Stunde später wurde 1 ml Methanol zugegeben, um die Reaktion zu beenden. Das Lösemittel wurde sodann unter vermindertem Druck abgestilliert. Der Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat aufgelöst. Nach dem Waschen mit 100 ml gesättigtem, wässrigen Natriumhydrogencarbonat wurde das Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat ausgeführt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Aus dem Rückstand wurde azeotrop mit Toluol Pyridin entfernt, wodurch eine Mischung der nachfolgend beschriebenen Verbindng erhalten wurde. Die Mischung diente der nachfolgenden Reaktion (10-3) ohne Reinigung.
    Figure 00860001
  • In 10 ml Methanol wurde die gesamte Menge der unter (10-2) erhaltenen Mischung aufgelöst und der resultierenden Lösung 100 mg "Amberlyst 15 (H+)" zugegeben und die Mischung für 47 Stunden bei Raumtemperatur und für 4 Stunden bei 80°C gerührt. Nach der Filtration durch Celite wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (5 g) geladen, die mit Dichlormethan-Methanol (95:5 bis 93:7) entwickelt wurde, wodurch 84,9 mg der nachfolgend beschriebenen Verbindung als die gewünschte Verbindung von Beispiel 10 erhalten wurden.
    Figure 00860002
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,63–1,15 (m, 28H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3380, 2925, 1854, 1686, 1509, 1466, 1384, 1334, 1270, 1146, 1112, 1062 cm–1.
  • BEISPIEL 14 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 10)
    Figure 00860003
  • Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie in Beispiel 11 beschrieben wurde, indem 125 ml der in Beispiel (11-1) erhaltenen Verbindung, 145 ml Pentadecansäure, 12 mg DMAP und 116 mg WSC verwendet wurden, wodurch 103,2 mg der nachfolgend beschriebenen Verbindung als die gewünschte Verbindung von Beispiel 14 erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5, 7 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,37 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,05–1.,75 (m, 4H), 1,63–1,15 (m, 29H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3391, 2925, 2854, 1686, 1510, 1460, 1430, 1384, 1337, 1270, 1235, 1146, 1109, 1061, 1021, 978 cm–1.
    BEISPIEL 15 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 46)
    Figure 00870001
  • Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie im Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 100 mg der in Beispiel (10-1) erhaltenen Verbindung und 129 μl Heptansäureanhydrid verwendet wurden, wodurch 63,7 mg der vorstehend gezeigten Verbindung als die gewünschte Verbindung von Beispiel 15 erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,63–1,25 (m, 10H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3382, 2930, 2858, 1687, 1510, 1462, 1384, 1334, 1269, 1236, 1156, 1109, 1062 cm–1.
  • BEISPIEL 16 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 11)
    Figure 00880001
  • Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 100 mg der in Beispiel (11-1) erhaltenen Verbindung, 158 mg Palmitinsäureanhydrid und 2 mg DMAP verwendet wurden, wodurch 93,4 mg der vorstehend gezeigten Verbindung als die in Beispiel 16 beschriebene Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,41 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2.,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,05–1,75 (m, 4H), 1,63–1,20 (m, 31H), 0,90 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchemnethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3390, 2925, 2854, 1744, 1689, 1509, 1459, 1432, 1384, 1337, 1269, 1235, 1147, 1111, 1062, 1021 cm–1.
    BEISPIEL 17 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 7)
    Figure 00880002
  • Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie im Bespiel 10 beschrieben wurde, indem 100 mg der in Beispiel (11-1) erhaltenen Verbindung und 177 μl Decansäureanhydrid verwendet wurden, wodurch 62,2 mg der vorstehend gezeigten Verbindung als die gewünschte Verbindung von Beispiel 17 erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kermagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4.,41 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 4.,8 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,37 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,05–1,75 (m, 4H), 1,63–1,20 (m, 19H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorption maxima: 3390, 2927, 2855, 1689, 1510, 1459, 1430, 1384, 1336, 1269, 111, 1109, 1062, 1022 cm–1.
    BEISPIEL 18 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 6)
    Figure 00890001
  • Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 100 mg der in Beispiel (11-1) erhaltenen Verbindung und 160 μl Pelargonsäureanhydrid verwendet wurden, wodurch 59,9 mg der vorstehend gezeigten, gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4.,1 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 4., Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,05–1,75 (m, 4H), 1,63–1,20 (m, 17H), 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchemnethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3389, 2928, 2856, 1688, 1510, 1459, 1384, 1336, 1269, 1153, 1108, 1061, 1023 cm–1.
    BEISPIEL 19 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 9)
    Figure 00890002
  • Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, w e sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 100 mg der im Beispiel (11-1) erhaltenen Verbindung und 105 mg Myristinsäureanhydrid verwendet wurden, wodurch 81,6 mg der vorstehend gezeigten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3 38 (s, 3H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,05–1,75 (m, 4H), 1,63–1,20 (m, 27H), 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3389, 2925, 2854, 1689, 1509, 1459, 1384, 1337, 1269, 1148, 1110, 1062, 1022 cm–1.
    BEISPIEL 20 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 8)
    Figure 00900001
  • Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 100 mg der im Beispiel (11-1) erhaltenen Verbindung und 91,8 mg Laurinsäureanhydrid verwendet wurden, woduch 69,7 mg der vorstehend gezeigten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5.,97 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,05–1,75 (m, 4H), 1,63–1,20 (m, 23H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3389, 2926, 2855, 1689, 1509, 1459, 1384, 1336, 1269, 1149, 1110, 1062, 1022 cm–1.
  • BEISPIEL 21 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 16)
    Figure 00900002
  • Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie in Beispiel 11 beschrieben wurde, indem 100 mg der im Beispiel (11-1) erhaltenen Verbindung und 92,2 ml Oleinsäure verwendet wurden, wodurch 70,9 mg der vorstehend gezeigten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,34 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,37 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,05–1,75 (m, 8H), 1,60 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,33 (m, 21H), 1,22 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3391, 2926, 2855, 1688, 1509, 1459, 1431, 1384, 1336, 1269, 1145, 1109, 1061, 1022 cm–1.
  • BEISPIEL 22 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 18)
    Figure 00910001
  • Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurden, indem 100 mg der in Beispiel (11-1) erhaltenen Verbindung und 259 mg Linolensäureanhydrid verwendet wurden, wodurch 65 mg der vorstehend gezeigten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,45 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,34 (m, 6H), 5,24 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,41 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,81 (t, J = 5,9 Hz, 4H), 2,38 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,10–1,75 (m, 8H), 1,60 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,32 (m, 9H), 1,22 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3389, 3011, 2928, 2855, 1688, 1509, 1459, 1430, 1385, 1337, 1269, 1144, 1108, 1061, 1022 cm–1.
  • BEISPIEL 23 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 17)
    Figure 00910002
  • Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 150 mg der im Beispiel (11-1) erhaltenen Verbindung und 326 mg Linolsäureanhydrid verwendet wurden, wodurch 80,5 mg der vorstehend gezeigten Verbindung erhalten wurde.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrumn war wie folgt: δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,45 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,35 (m, 4H), 5,24 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,41 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,77 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,10–1,75 (m, 8H), 1,60 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,32 (m, 15H), 1,22 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3388, 3009, 2928, 2856, 1687, 1510, 1459, 1430, 1384, 1337, 1270, 1144, 1108, 1061, 1021 cm–1.
  • BEISPIEL 24 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 50)
    Figure 00920001
  • Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 100 mg der in Beispiel (10-1) erhaltenen Verbindung und 125,5 mg Laurinsäureanhydrid verwendet wurden, wodurch 78,3 mg der vorstehend gezeigten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 4.,8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,64–1,25 (m, 20H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3381, 2926, 2855, 1689, 1509, 1462, 1436, 1383, 1333, 1269, 1149, 1111, 1063 cm–1.
  • BEISPIEL 25 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 49)
    Figure 00920002
  • Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 150 mg der im Beispiel (10-1) erhaltenen Verbindung und 181 μl Dekansäureanhydrid verwendet wurden, wodurch 124,3 mg der vorstehend gezeigten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,64–1,25 (m, 16H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3378, 2927, 2856, 1689, 1509, 1462, 1436, 1383, 1333, 1270, 1151, 1111, 1063 cm–1.
  • BEISPIEL 26 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 51)
    Figure 00930001
  • Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 100 mg der im Beispiel (10-1) erhaltenen Verbindung und 181 mg Myristinsäureanhydrid verwendet wurden, wodurch 67,5 mg der vorstehend gezeigten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,64–1,25 (m, 24H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3378, 2926, 2855, 1689, 1509, 1464, 1435, 1383, 1333, 1269, 1147, 1111, 1063 cm–1.
  • BEISPIEL 27 BEISPIEL VERBINDUNG NR. 48)
    Figure 00940001
  • Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 150 mg der im Beispiel (10-1) erhaltenen Verbindung und 163 μl Pelargonsäureanhydrid verwendet wurden, wodurch 93,5 mg der vorstehend gezeigten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6.,01 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,64–1,25 (m, 14H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3376, 2927, 2856, 1690, 1509, 1461, 1436, 1379, 1334, 1264, 1150, l 108, 1064 cm–1.
  • BEISPIEL 29 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 52)
    Figure 00940002
  • Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie in Beispiel 11 beschrieben wurde, indem 153,7 mg der im Beispiel (10-1) erhaltenen Verbindung und 122,2 mg Pentadecansäure verwendet wurden, wodurch 102,8 mg der stehend gezeigten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,64–1,25 (m, 26H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3383, 2925, 2854, 1688, 1509, 1465, 1436, 1384, 1334, 1270, 1147, 1112, 1063 cm–1.
  • BEISPIEL 31 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 5)
    Figure 00950001
  • Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 187 mg der im Beispiel (11-1) erhaltenen Verbindung und 267 μl Octansäureanhydrid verwendet wurden, wodurch 115 mg der vorstehend gezeigten, gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6.,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,05–1,75 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,32 (m, 9H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3399, 2930, 2857, 1686, 1511, 1459, 1430, 1385, 1335, 1268, 1231, 1152, 1107, 1061, 1022 cm–1.
  • BEISPIEL 32 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 540)
    Figure 00950002
  • Es wurden in 3 ml Pyridin 125 mg der in Beispiel (11-1) erhaltenen Verbindung, 170 μl Nonylchlorformiat, 147 mg Dimethylaminopyridin und 3 mg 4-Pyridylpyridin aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Drei Stunden später wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde anschließend in 60 ml Ethylacetat aufgelöst. Nach dem Waschen mit 60 ml jeweils von gesättigtem, wässrigen NaHCO3 und gesättigter Salzlösung wurde das Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat ausgeführt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgestilliert und der Rückstand in 4 ml Methanol ausgelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 200 mg "Amberlyst 15" zugegeben, gefolgt von einem Erhitzen unter dem Rückfluss. Drei Stunden später wurde die unlösliche Substanz abfiltriert und das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (8 g) gegeben und mit 5%igem Methanol-Dichlonnethan eluiert, wodurch 108 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,41 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,13 (m, 3H), 3,97 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,05–1,75 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,32 (m, 13H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3385, 2929, 2855, 1753, 1691, 1510, 1458, 1431, 1393, 1259, 1144, 1101, 1076, 1021 cm–1.
  • BEISPIEL 33 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 539)
    Figure 00960001
  • Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie in Beispiel 32 beschrieben wurde, mit der Ausnahme der Verwendung von 157 μl Octylchlorformiat anstelle von Nonylchlorformiat, wodurch 91 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrumn wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,41 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,13 (m, 3H), 3,97 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,05–1,75 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,32 (m, 11H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3387, 2929, 2856, 1752, 1689, 1510, 1458, 1431, 1392, 1335, 1260, 1143, 1101, 1073, 1021 cm–1.
    BEISPIEL 34 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 594)
    Figure 00960002
    Figure 00970001
  • In 50 ml Dimethylformamid (DMF) wurden 4,57 g der in Beispiel (11-1) erhaltenen Verbindung und 2,2 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU) aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde eine Lösung gegeben, die durch Auflösen von 2,45 g 4-Methoxybenzylchlormethylehter in 50 ml DMF erhalten wurde. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2,5 Stunden wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 300 ml. Dichlormethan aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde nacheinander mit 300 ml von jeweils 0,01 normaler wässriger Salzsäure, gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und anschließend auf eine Silicagel-Säule (200 g) geladen, die mit 3 % Methanol in Dichlormethan entwickelt wurde, wodurch 4,80 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,85 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,82 (m, 1H), 5,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,44 (m, 2H), 4,73 (m, 3H), 4,61 (s, 2H), 4,57 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,35 (s, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,02–1,75 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3387, 3105, 2984, 2935, 1669, 1612, 1514, 1457, 1383, 1361, 1300, 1248, 1219, 1169, 1114, 1079, 1064, 1012 cm–1.
  • Figure 00970002
  • In 5 ml DMF wurden 773 mg der in Beispiel (34-1) erhaltenen Verbindung aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C unter einem Stickstoffgasstrom gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 60 mg NaH (etwa 60 %) zugegeben. Zwei Minuten später wurden 2,13 ml 1-Ioddecan zugegeben. Fünf Minuten später ließ man die Temperatur zurück auf Raumtemperatur ansteigen, wobei das Rühren für weitere 25 Minuten fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösmittels destilliert. Der Rückstand wurde in 250 ml Dichlormethan aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde nacheinander mit 300 ml von jeweils 0,01 normaler wässriger Salzsäure, gesättigtem wässriger Natriumhydrogencarbonat, ungesättigter Salzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf eine Silicagel-Säule (200 g) geladen, die mit 2 % Methanol in Dichlormethan entwickelt wurde, wodurch 395 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,13 (br s, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,37 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,75 (br s, 1H), 5,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,57 (in, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 4,09 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,40–1,20 (m, 18H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3386, 3102, 2928, 2855, 1713, 1670, 1613, 1587, 1514, 1456, 1382, 1359, 1338, 1300, 1271, 1248, 1220, 1167, 1112, 1066, 1013 cm–1.
  • Figure 00980001
  • In 5 ml Dichlormethan wurden 390 mg der in Beispiel (34-2) erhaltenen Verbindung aufgelöst. In die resultierende Lösung wurden 276 μl Wasser und 484 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 75 Minuten wurde die unlösliche Substanz abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 200 ml Dichlormethan verdünnt, gefolgt von einer aufeinander folgenden Wäsche mit 200 ml von jeweils ungesättigtem, wässrigen Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Salzlösung, wonach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf eine Silicagel-Säule (50 g) geladen, die mit 5 % Methanol in Dichlormethan entwickelt wurde, wodurch 278 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 9,30 (br s,1IH), 7,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (br s, 1H), 6,36 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,98 (br s, 1H), 5,85 (br s, 1H), 5,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 2,2 and 8,1 Hz, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,28 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,59 (m, 3H), 4,43 (s, 3H), 2.,10–1,73 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,23 (m, 19H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3387, 3227, 3098, 2928, 2855, 1692, 1506, 1457, 1431, 1382, 1337, 1296, 1268, 1250, 1235, 1220, 1166, 1121, 1082, 1065, 1013 cm–1.
  • Figure 00990001
  • In 15 ml Methanol wurden 273 mg der in Beispiel (34-3) erhaltenen Verbindung aufgelöst. Der resultierenden Lösung wurden 260 mg "Amberlyst 15" zugegeben und das resultierende Gemisch bei 80°C gerührt. Nach 4 Stunden und 20 Minuten wurde die unlösliche Substanz abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert und der Rückstand auf eine Silicagel-Säule (15 g) geladen, die mit 5 % Methanol in Dichlormethan entwickelt wurde, wodurch 176 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,38 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3.,8 (m, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,05–1,75 (m, 4H), 1,52 (m, 3H), 1,25 (m, 18H), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3391, 3099, 2927, 2854, 1686, 1509, 1458, 1431, 1385, 1335, 1269, 1132, 1099, 1063, 1020 cm–1.
  • BEISPIEL 35 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 590)
    Figure 00990002
  • Figure 01000001
  • In ähnlicher Weise, wie in Beispiel (34-2) beschrieben wurde, wurden mit Ausnahme der Verwendung von 1,48 ml 1-Iodhexan anstelle von 1-Ioddecan 460 mg der gewünschten Verbindung erhalten.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,55 (m, 3H), 4,37 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,60 (m, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,05–1,75 (m, 4H), 1,55 (m, 3H), 1,43 (s, 6H), 1,25 (m, 8H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3381, 3103, 2933, 2871, 2859, 1670, 1613, 1587, 1514, 1455, 1383, 1359, 1300, 1271, 1249, 1220, 1167, 1130, 1112, 1066, 1013 cm–1.
  • Figure 01000002
  • Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie in Beispiel (34-3) beschrieben wurde, indem 458 mg der im Beispiel (35-1) erhaltenen Verbindung verwendet wurden und 313 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Trichlormethan mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 9,28 (br s, 1H), 7,99 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (br s, 1H), 6,36 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,98 (br s, 1H), 5,85 (br s, 1H), 5,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 2,2 and 8,1 Hz, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,60 (m, 3H), 4,28 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,59 (m, 3H), 4,42 (s, 3H), 2,10–1.73 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,23 (m, 11H), 0,87 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3386, 3097, 2933, 2872, 2859, 1692, 1507, 1457, 1432, 1383, 1337, 1268, 1235, 1220, 1166, 1129, 1082, 1065, 1012 cm–1.
  • Figure 01010001
  • In 15 ml Methanol wurden 273 mg der in Beispiel (35-2) erhaltenen Verbindung aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 260 mg "Amberlyst 15" gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 80°C gerührt. Nach 4 Stunden und 20 Minuten wurde die unlösliche Substanz abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde eine Silicagel-Säule (15 g) gegeben und anschließend mit 5 % Methanol in Dichlormethan eluiert, wodurch 176 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,38 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,58 (m, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,05–1,75 (m, 4H), 1,52 (m, 3H), 1,25 (m, 7H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3387, 3098, 2931, 2859, 1687, 1509, 1458, 1431, 1385, 1335, 1268, 1131, 1098, 1063, 1020 cm–1.
  • BEISPIEL 36 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 891)
    Figure 01010002
  • Figure 01020001
  • In Pyridin wurden 300 mg Verbindung A-500359A aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 696 mg Benzoesäureanhydrid und 6,4 mg Dimethylaminopyridin gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Vier Stunden später wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Ethylacetat aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde nacheinander mit 200 ml von jeweils gesättigtem, wässrigen Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf eine Silicagel-Säule (50 g) geladen, die mit 3 % Methanol in Dichlormethan entwickelt wurde, wodurch 423 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Trichlormethan mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 9,40 (br s, 1H), 8,06 (m, 4H), 7,92 (m, 4H), 7,55 (m, 5H), 7.,40 (m, 5H), 7,15 (br s, 1H), 6,45 (br s, 1H), 6,32 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,13 (m, 1H), 6,09 (br s, 1H), 5,96 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,83 (m, 2H), 5,62 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,36 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,00–1,50 (m, 4H), 1,32 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
  • Figure 01020002
  • In 6,3 ml Dichlormethan wurden 418 mg der in Beispiel (36-1) erhaltenen Verbindung aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 5 ml Wasser gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 4,74 g Nitrosylschwefelsäure allmählich im Verlaufe von 30 Minuten zugegeben. Nach einem weiteren Rühren für 10 Minuten wurde die resultierende Mischung mit 30 ml Dichlormethan verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 10 ml von jeweils Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 10 ml Dichlormethan aufgelöst. Zu der resultieren Lösung wurde eine Ether-Lösung von Diazomethan gegeben, die durch Mischen von 144 mg N-Methyl-N-nitrosoharnstoff, 90 mg Kaliumhydroxid, 2,8 ml Ether und 2,8 ml Wasser angesetzt wurde, wobei die resultierende Mischung bei Raumtemperatur gerührt wurde. Eine Stunde später wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (20 g) geladen, die mit 1,5 % Methanol in Dichlormethan entwickelt wurde, wodurch 99 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Trichlormethan mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 8,28 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,95 (m, 3H), 7,60–7,32 (m, 11H), 6,33 (s, 1H), 6,20 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,88 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,54 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,17 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,02–1,75 (m, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3388, 3093, 3069, 2933, 2855, 1729, 1697, 1658, 1602, 1584, 1551, 1509, 1452, 1383, 1336, 1315, 1270, 1177, 1115, 1070, 1026 cm–1.
  • Figure 01030001
  • In 2 ml einer 40%igen Lösung von Methylamin-Methanol wurden 98 mg der in Beispiel (36-2) erhaltenen Verbindung aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde hermetisch abgeschlossen und anschließend gerührt. 45 Minuten später wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer präparativen Umkehrphasen-HPLC unterworfen (Inertsil Prep-ODS), gefolgt von einer Eluierung mit 16 % Acetonitril-Wasser, wodurch 30 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrumn wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,74 (dd, J = 2,9 and 8,1 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 2,1 and 10,9 Hz, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,38 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,39 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,74 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,25 (m, 2H), 1,00 (m, 3H), 0,92 (m, 1H), 0,75 (m, 2H) ppm.
    BEISPIEL 37 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 991)
    Figure 01030002
  • Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie in Beispiel (36-3) beschrieben wurde, indem 120 mg der im Beispiel (36-2) erhaltenen Verbindung, 0,4 ml n-Propylamin und 2 ml Methanol verwendet wurden, wodurch 16 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,37 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,05–1,75 (m, 4H), 1,53 (m, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3369, 3098, 2964, 2934, 2878, 1683, 1515, 1459, 1432, 1385, 1335, 1269, 1140, 1080, 1062, 1022, 981 cm–1.
  • BEISPIEL 38 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 1091)
    Figure 01040001
  • Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie in Beispiel (36-3) beschrieben wurde, indem 270 mg der im Beispiel (36-2) erhaltenen Verbindung, 1,92 g Dodecylamin und 6,9 ml Methanol verwendet wurden, wodurch 15 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,36 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,05–1,75 (m, 4H), 1,50 (m, 3H), 1,28 (m, 19H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3351, 3098, 2926, 2854, 1685, 1512, 1459, 1432, 1385, 1335, 1264, 1139, 1090, 1063, 1022, 993 cm–1.
  • BEISPIEL 39 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 548)
    Figure 01050001
  • In 4 ml Pyridin wurden 125 mg der in Beispiel (11-1) erhaltenen Verbindung aufgelöst. Unter einem Stickstoffgasstrom wurden 147 mg Dimethylaminopyridin und 3,9 mg 4-Pynolidinopyridin der Lösung zugegeben. Nach dem Kühlen bis 0°C wurden 209,1 mg 2,2-Dimethyldodecanoylchlorid (B.D. Roth, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 35, 1609-1617 (1992)) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 28 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen bis 0°C wurden dem Reaktionsgemisch 2 ml Methanol zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt, gefolgt von einem Einengen unter vermindertem Druck. Zu dem Rückstand wurden 20 ml 0,02 normale Salzsäure und 20 ml Dichlormethan gegeben, um dieses in zwei Schichten aufzutrennen. Die auf diese Weise erhaltene organische Schicht wurde 3-mal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 307 mg eines rohen Produktes erhalten wurden. Das Produkt wurde mit Hilfe von Lobar's Silicagel-Säule gereinigt (zuerst eluiert mit einer 3:7 Mischung von Hexan und Ethylacetat, gefolgt Ethylacetat), wodurch 132 mg der gewünschten Verbindung als ein weißes Pulver erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,59–4,55 (m, 2H), 4,38 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,64–3,55 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,01–1,77 (m, 4H), 1,59–1,47 (m, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,34–1,10 (m, 26H), 0,89 (t, J = 6,7 Hz, 3H) ppm.
  • Figure 01060001
  • Zu 125 mg der in Beispiel (39-1) erhaltenen Verbindung wurden 50 ml einer Lösung von 5 % Trifluoressigsäure-Dichlormethan gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Die Einengung des Reaktionsgemisches und azeotrope Behandlung mit Toluol lieferte 147 mg eines rohen Produkts. Das resultierende Produkt wurde mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie gereinigt (Eluierung mit einer Mischung von 8 % Methanol in Dichlormethen), wodurch 64,8 mg der gewünschten Verbindung als ein weißes Pulver erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,39 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,57–4,56 (m, 1H), 4,54–4,50 (m, 1H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4.,9 Hz, 1H), 3,61–3,53 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,04–1,76 (m, 4H), 1,56–1,43 (m, 2H), 1,33–1,16 (m, 27H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3390, 2927, 2854, 1688, 1510, 1459, 1387, 1336, 1269, 1144, 1108, 1062 cm–1.
  • BEISPIEL 40 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 574)
    Figure 01060002
  • Figure 01070001
  • In einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel (39-1) beschrieben wurde, wurde mit der Ausnahme der Verwendung von 122 mg der im Beispiel (10-1) erhaltenen Verbindung anstelle der im Beispiel (11-1) erhaltenen Verbindung die Reaktion ausgeführt, wodurch 126,9 mg der gewünschten Verbindung als ein weißes Pulver erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,30 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,59–4,57 (m, 2H), 4,39 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,31–3,28 (m, 2H), 2,02 (d, J = 11 Hz, 2H), 1,87–1,77 (m, 2H), 1,60–1.49 (m, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,40–1,20 (m, 18H), 1,17 (s, 6H), 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3377, 2929, 2856, 1695, 1507, 1459, 1382, 1334, 1269, 1140, 1116, 1064 cm–1.
  • Figure 01070002
  • In einer ähnlicher Weise, wie sie in Beispiel (39-2) beschrieben wurde, wurde mit Ausnahme der Verwendung von 95,3 mg der im Beispiel (40-1) erhaltenen Verbindung anstelle der im Beispiel (39-1) erhaltenen Verbindung die Reaktion ausgeführt, wodurch 72,4 mg der gewünschten Verbindung als ein weißes Pulver erhalten wurden.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,57–4,52 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,27–3,22 (m, 2H), 2,04–1,89 (m, 2H), 1,86–1,77 (m, 2H), 1,58–1,46 (m, 2H), 1,43–1,19 (m, 18H), 1,16 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3369, 2927, 2854, 1689, 1509, 1463, 1389, 1332, 1269, 1143, 1110, 1062 cm–1.
  • BEISPIEL 41 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 545)
    Figure 01080001
  • In ähnlicher Weise, wie sie in Beispiel 25 beschrieben wurde, wurde mit Ausnahme der Verwendung von 2-Methyldodecanoylchlorid (synthetisch dargestellt durch Chlorieren von 2-Methyldodecansäure, die synthetisch mit Hilfe des Verfahrens dargestellt wurde, das beschrieben wurde in Organic Synthesis, 4, 616, mit Hilfe der bei B.D. Roth, et al., im Journal of Medicinal Chemistry, 35, 1609–1617 (1992) beschriebenen Methode, anstelle von 2,2-Dimethyldodecanoylchlorid, 82,5 mg der gewünschten Verbindung als ein weißes Pulver erhalten.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,98 (dd, J = 4,5 and 3,4 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,46–5,43 (m, 1H), 5,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 4,8 and 1,7 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 11 and 1,5 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,08–4,05 (m, 1H), 3,97 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,61–3,54 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,53–2,48 (m, 1H), 2,04–1,37 (m, 6H), 1,28 (s, 18H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,15–1,13 (m, 3H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3389, 2927, 2854, 1689, 1510, 1459, 1384, 1335, 1269, 1145, 1108, 1061 cm–1.
  • BEISPIEL 42 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 571)
    Figure 01090001
  • In ähnlicher Weise, wie sie in Beispiel 40 beschrieben wurde, wurden mit Ausnahme der Verwendung von 2-Methyldodecanoylchlorid anstelle von 2,2-Dimethyldodecanoylchlorid 77,5 der gewünschten Verbindung als ein weißes Pulver erhalten.
    • 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum war wie folgt: δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,98 (dd, J = 4,5 and 3,6 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,44–5,40 (m, 1H), 5,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,57–4,52 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,29–3,23 (m, 2H), 2,23–2,48 (m, 1H), 2,03–1,99 (m, 2H), 1,89–1,76 (m, 2H), 1,67–1,32 (m, 2H), 1,28 (s, 18H), 1,15–1,13 (m, 3H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
    • 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3369, 2927, 2854, 1689, 1509, 1461, 1382, 1333, 1269, 1144, 1110, 1062 cm–1.
  • TEST 1: ANTIBAKTERIELLE WIRKSAMKEIT
  • (1) INHIBITORISCHE MINDESKONZENTRATION
  • Die inhibitorische Mindeskonzentration der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Mycobacterium smegmatis Stamm SANK 75075 wurde mit Hilfe des nachfolgend beschriebenen Verfahrens bestimmt. Die Konzentration der zu testenden Verbindung wurde über 4 Stufen durch vierfache Verdünnung beginnend mit 1.000 μg/ml (1.000 μg/ml, 250 μg/ml, 62 μg/ml und 15 μg/ml) eingestellt. Es wurde eine 1 ml-Portion der verdünnten Probe in jeder Stufe in eine Petrischale gegossen ("Terumo Petri dish", 90 × 20 mm). Es wurde ein Nähagarmedium (9 ml, Erzeugnis von Eiken Chemical), das 5 % Glyzerin enthielt, zugegeben und dieses Gemisch, um ein Plattenmedium anzusetzen. Über Nacht wurde bei 37°C auf einer Trypton-Sojabrühe (T.S.B.) als Medium (Erzeugnis von Eiken Chemical) mit einem Gehalt von 5 % Glyzerin ein Test-Mikroorganismus Mycobacterium smegmatis SANK 75075 vorkultiviert. Am Testtag wurde die Lösung der Mikroorganismen 100-fach mit T.S.B. verdünnt und eine Öse der verdünnten Kultur auf das Plattenmedium ausgestrichen. Nach Kultivierung für 18 Stunden bei 37°C wurde die Mindeskonzentration (MIC) der Testsubstanz bestimmt, die das Wachstum der Mikroorganismen hemmte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt.
  • TABELLE 6 Antibakterielle Wirkungen gegen Mycobacterium smegmatis SANK 75075
    Figure 01100001
  • Die inhibitorische Mindeskonzentration der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (Ia) gegen Mycobacterium avium Stamm NIHJ1605 wurde ermittelt. Speziell beschrieben wurde Tween 80 (0,1 %) einer Middleblook 7H9-Brühe zugegeben. Nach Autoklavensterilisation wurde Middleblook ADC-Anreicherung zugegeben (20 %). In jedes Mikroreagenzglas wurde eine 0,8 ml-Portion der resultierenden Mischung gegossen. In jedes der Reagenzgläser wurde eine 0,1 ml-Portion in jeder der erfindungsgemäßen Verbindungen zweifach verdünnt zugegeben (nachfolgend abgekürzt als "Medikament-enthaltendes Medium"). Auf der Seite wurde eine Kolonie durch Vorkultivieren von Mycobacterium avium erhalten.
  • Es wurde NIHJ605, für 10 bis 14 Tage auf einem Tween-Ei-Medium, in ein Reagenzglas geladen, das Tween 80 und Glaskugeln enthielt. Nach ausreichendem Mischen wurde Middleblook 7H9-Brühe zugegeben, um eine gleichförmige Lösung von Organismen zu erzeugen. Die Lösung der Mikroorganismen wurde auf OD625nm = 0,10 (Lebendzellzahl: etwa 1 × 108 CFU/ml (CFU = koloniebildende Einheiten KBE) eingestellt, gefolgt von einer 100-fachen Verdünnung. Es wurde eine 0,1 ml-Portion der resultierenden Lösung der Mikroorganismen in das vorstehend beschriebene Medikament-enthaltende Medium geimpft (abschließende Lebendzellzahl: etwa 1 × 105 CFU/ml), gefolgt von einer aeroben Kultur bei 37°C für 6 Tage. Die Mindesmenge des Medikaments, bei der keine Kolonie einen Durchmesser von 1 mm oder mehr hatte, wurde auf dem Boden des Reagenzglases erkannt und mit MIC (μg/ml) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt.
  • TABELLE 7 Antibakterielle Wirkungen gegen Mycobacterium avium NIHJ 1605
    Figure 01110001
  • (2) PLÄTTCHENASSAY
  • Der sogenannte Plättchenassay wurde unter Verwendung von 40 μg einer Testsubstanz pro Papierblättchen von 8 mm ausgeführt. Die Verbindung A-500359M-2 (Beispiel Verbindungs-Nr. 396) zeigte eine inhibitorische Zone mit einem Durchmesser von 14 mm gegen Bacillus subtilis PCI 219, die mit einem Durchmesser von 30 mm gegen Mycobacterium smegmatis SANK 75075 und die mit einem Durchmesser von 25 mm gegen Klebsiella pneumoniae PCI 602. HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 Kapseln
    A-500359A oder C 100 mg
    Lactose l00 mg
    Maisstärke 148,8 mg
    Magnesiumstearat 1,2 mg
    Gesamtmenge 350 mg
  • Es wurde eine Kapsel durch Mischen von Pulvern mit der vorstehend beschriebenen Formulierung, Sieben der resultierenden Mischung durch ein 60 Mesh-Sieb und anschließendes Beladen des resultierenden Pulvers in eine Gelatinekapsel erhalten.
  • TOXIZITÄTSTEST
  • Die erfindungsgemäße Verbindung A-500359A zeigte keinerlei Toxizität bei intravenöser Verabreichung an eine Maus in einer Menge von 500 mg/kg.
  • Die vorstehend beschriebenen Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, die mit Hilfe der Formeln (I) und (Ia) dargestellt werden, sowie die pharmakologisch annehmbahren Salze davon hervorragende antibakterielle Wirkungen gegen zahlreiche Bakterien zeigen, einschließlich Mycobacteria, so dass sie in der Verhütung oder Behandlung von infektiösen Krankheiten nützlich sind, die durch derartige Bakterien hervorgerufen werden. Streptomyces griseus SANK60196 (FERM BP-5420) ist als ein Bakterium verwendbar, das die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung erzeugt. Die durch die Formeln (I) dargestellten Verbindungen sind außerdem als Ausgangsmaterial für die Synthese eines Derivats für die Verhütung oder Behandlung verschiedener infektiöser Erkrankungen durch organische, chemische oder mikrobiologische Umwandlung verwendbar.

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon:
    Figure 01120001
    worin sind: R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R4 eine Hydroxy-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 ein Wasserstoffatom, R4 eine Hydroxy-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R4 ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 ein Wasserstoffatom, R4 eine Hydroxy-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; oder R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R4 eine Hydroxy-Gruppe und X ist ein Schwefelatom.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 ist eine Methyl-Gruppe, R4 ist eine Hydroxy-Gruppe und X ist eine Methylen-Gruppe.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei die Verbindung die Formel (Ib) hat:
    Figure 01120002
    und: R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 ein Wasserstoffatom, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a ein Wasserstoffatome, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; oder R1 ein Wasserstoffatom, R2 ein Wasserstoffatom, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe.
  4. Pharmazeutisch unbedenkliche Ester- oder Etherverbindung der Formel (Ia) oder N-Alkylcarbamoyl-Derivat der Formel (Ik) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon:
    Figure 01130001
    worin sind: R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe; R2 a ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe; R3 ein Wasserstoffatom, eine C6-20-Alkylcarbonyl-Gruppe, ein C6-20-Alkyloxycarbonyl-Gruppe, eine C6-20-Alkenylcarbonyl-Gruppe mit 1 bis 3 Doppelbindungen oder eine C6-20-Alkyl-Gruppe; R4 a ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Gruppe; R5 ein Wasserstoffatom, eine C6-20-Alkylcarbonyl-Gruppe, eine C6-20-Alkyloxycarbonyl-Gruppe oder eine C6-20-Alkenylcarbonyl-Gruppe mit 1 bis 3 Doppelbindungen; R11 eine C1-21-Alkyl-Gruppe; und X eine Methylen-Gruppe oder ein Schwefelatom, unter der Voraussetzung, dass: in Formel (Ia) ein oder zwei Ester-Reste als ein oder zwei von -OR3 und -OR5 vorliegen oder einer der Ether-Reste als -OR3 vorliegt, oder eine Kombination davon; und dass: wenn X ein Schwefelatom ist, R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 a eine Methyl-Gruppe ist und R4 a ein Hydroxy-Gruppe ist; wenn X eine Methylen-Gruppe ist, R1 eine Methyl-Gruppe ist und R2 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist; oder wenn X eine Methylen-Gruppe und R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 a eine Methyl-Gruppe ist und R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei die Verbindung eine Esterverbindung der Formel (Ia) ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 4 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei die Verbindung eine Etherverbindung der Formel (Ia) ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 4 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei die Verbindung eine Ester- oder Etherverbindung der Formel (Ib) ist:
    Figure 01140001
    und worin sind: R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Decanoyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Lauroyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Myristoyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Pentadecanoyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Palmitoyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe, R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Decanoyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Lauroyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Myristoyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Pentadecanoyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Palmitoyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Decanoyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Lauroyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Myristoyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Pentadecanoyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Palmitoyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Decanoyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Lauroyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Myristoyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Pentadecanoyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Palmitoyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Hexyloxycarbonyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Heptyloxycarbonyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Octyloxycarbonyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Nonyloxycarbonyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Decyloxycarbonyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Undecyloxycarbonyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Dodecyloxycarbonyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Hexyloxycarbonyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Heptyloxycarbonyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Octyloxycarbonyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Nonyloxycarbonyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Decyloxycarbonyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Undecyloxycarbonyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Dodecyloxycarbonyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Hexyloxycarbonyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Heptyloxycarbonyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Octyloxycarbonyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Nonyloxycarbonyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Decyloxycarbonyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Undecyloxycarbonyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Dodecyloxycarbonyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Hexyloxycarbonyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Heptyloxycarbonyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Octyloxycarbonyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Nonyloxycarbonyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Decyloxycarbonyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Undecyloxycarbonyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a ein Wasserstoffatom, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a eine Dodecyloxycarbonyl-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Decyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe; oder R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Decyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe, R5 a ein Wasserstoffatom und X eine Methylen-Gruppe.
  8. Verbindung nach Anspruch 4 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei die Verbindung ein N-Alkylcarbamolyl-Derivat der Formel (Ik) ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, worin sind: R1 eine Methyl-Gruppe, R11 eine Methyl-Gruppe, R3 ein Wasserstoffatom und R5 ein Wasserstoffatom; R1 eine Methyl-Gruppe, R11 eine Methyl-Gruppe, R3 eine Decanoyl-Gruppe und R5 ein Wasserstoffatom; R1 eine Methyl-Gruppe, R11 eine Methyl-Gruppe, R3 ein Wasserstoffatom und R5 eine Decanoyl-Gruppe; R1 eine Methyl-Gruppe, R11 eine Dodecyl-Gruppe, R3 ein Wasserstoffatom und R5 ein Wasserstoffatom; R1 ein Wasserstoffatom, R11 eine Methyl-Gruppe, R3 ein Wasserstoffatom und R5 ein Wasserstoffatom; R1 ein Wasserstoffatom, R11 eine Methyl-Gruppe, R3 eine Decanoyl-Gruppe und R5 ein Wasserstoffatom; R1 ein Wasserstoffatom, R11 eine Methyl-Gruppe, R3 ein Wasserstoffatom und R5 eine Decanoyl-Gruppe; oder R1 ein Wasserstoffatom, R11 eine Dodecyl-Gruppe, R3 ein Wasserstoffatom und R5 ein Wasserstoffatom.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend eine wirksame Menge einer pharmakologisch aktiven Verbindung gemeinsam mit einem Träger oder Streckmittel dafür, wobei die pharmakologisch aktive Verbindung eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 ist oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon ist.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Verhütung einer bakteriellen Infektion.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon zur Verwendung in der Behandlung oder Verhütung einer bakteriellen Infektion.
  13. Streptomyces griseus SANK60196(FERM BP-5420).
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