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TECHNISCHES GEBIET
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I), eine
Ester- oder Ether-Verbindung der
Formel (Ia) und eine abgeleitete N-Alkylcarbarmoyl-Verbindung der
Formel (Ik), die über
eine hervorragende antibiotische Wirksamkeit verfügen, oder
betrifft ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
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Die
vorliegende Erfindung ist ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die eine Verbindung als Wirkstoff aufweist, wie sie vorstehend beschrieben
wurde.
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Die
vorliegende Erfindung schließt
die Verwendung einer Verbindung ein, wie sie vorstehend beschrieben
wurde, und zwar zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung
oder Verhütung
bakterieller Infektionen wirksam ist.
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Die
vorliegende Erfindung schließt
Mikroorganismen ein, die zur Erzeugung einer Verbindung der Formel
(I) in der Lage sind.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Konventionell
wurde zur Behandlung oder Prophylaxe mikrobieller Infektionen und
einschließlich
solcher des Tuberkelbazillus ein β-Lactam-Antibiotikum
verwendet, ein Aminoglykosid, Isoniazid oder Rifampicin. Seit jüngster Zeit
gibt es eine Menge Bakterien, die gegenüber diesen Antibiotika resistent
sind. Es wird die Entwicklung neuartiger Verbindungen angestrebt,
die gegenüber
dem konventionellen antimikrobiellen Mittel eines anderen Typs sind.
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Andererseits
war bekannt, dass Capuramycin mit der nachfolgend dargestellten
Formel, eine antituberkulöse
Wirksamkeit zeigt (J. Antibiotics, 29, (8), 1047–1053 (1986))
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Wir
haben in den Kultivierungsprodukten eines Mikroorganismus neuartige
Verbindungen der Formel (I) gefunden, die keinerlei Kreuzresistenz
gegenüber
konventionellen Medikamenten zeigen. Wir haben Derivate von Verbindungen,
die vorstehend beschrieben wurden, und Capuramycin hergestellt.
Wir haben die physiologische Wirksamkeit dieser Derivate über mehrere
Jahre untersucht und festgestellt, dass diese Derivate eine hervorragende
antibiotische Wirksamkeit zeigen.
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Mit
den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann eine wirksame Methode
zur Behandlung und Verhütung
infektiöser
Erkrankungen bereitgestellt werden und einschließlich solcher, die aus gegenüber konventionellen
Antibiotika resistenten Bakterien entstehen. Verbindungen der Formel
(I) sind außerdem
nützliche Ausgangsmaterialien
für die
Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die über eine
hervorragende antibiotische Wirksamkeit verfügen.
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OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung schließt
eine Verbindung der Formel (I) ein:
(worin
sind:
R
1 eine Methyl-Gruppe, R
2 eine Methyl-Gruppe, R
4 eine
Hydroxy-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe;
R
1 eine
Methyl-Gruppe, R
2 ein Wasserstoffatom, R
4 eine Hydroxy-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe;
R
1 eine Methyl-Gruppe, R
2 eine
Methyl-Gruppe, R
4 ein Wasserstoffatom und
X eine Methylen-Gruppe;
R
1 ein Wasserstoffatom, R
2 ein
Wasserstoffatom, R
4 eine Hydroxy-Gruppe
und X eine Methylen-Gruppe;
oder
R
1 eine Methyl-Gruppe, R
2 eine Methyl-Gruppe, R
4 eine
Hydroxy-Gruppe und X ein Schwefelatom)
oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon; oder eine pharmazeutisch annehmbare Ester- oder Ether-Verbindung
der Formel (Ia) oder eine derivatisierte N-Alkylcarbamoyl-Verbindung
der Formel (Ik)
worin
sind:
R
1 ein Wasserstoffatom oder eine
Methyl-Gruppe;
R
2 a ein
Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe;
R
3 ein
Wasserstoffatom, eine C
6-20-Alkylcarbonyl-Gruppe,
eine C
6-20-Alkyloxycarbonyl-Gruppe, eine
C
10-20-Alkenylcarbonyl-Gruppe mit 1 bis
3 Doppelbindungen oder eine C
6-20-Alkyl-Gruppe;
R
4 a ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxy-Gruppe;
R
5 ein Wasserstoffatom,
eine C
6-20-Alkylcarbonyl-Gruppe, eine C
6-20-Alkyloxycarbonyl-Gruppe oder eine C
10-20-Alkenylcarbonyl-Gruppe mit 1 bis 3
Doppelbindungen;
R
11 eine C
1-21-Alkyl-Gruppe und
X eine Methylen-Gruppe
oder ein Schwefelatom,
und zwar unter der Voraussetzung, dass:
in
Formel (Ia) ein oder zwei Ester-Reste als eins oder zwei -OR
3 und/oder OR
5 vorhanden
sind,
oder ein Ether-Rest als -OR
3 vorhanden
ist oder eine Kombination davon; und dass:
wenn X ein Schwefelatom
ist,
R
1 eine Methyl-Gruppe ist, R
2 a eine Methyl-Gruppe
ist und R
4 a eine
Hydroxy-Gruppe ist;
wenn X eine Methylen-Gruppe ist, R
1 eine Methyl-Gruppe ist und R
2 a ein Wasserstoffatom ist,
R
4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist; oder
wenn X eine Methylen-Gruppe und R
1 ein
Wasserstoffatom sind,
R
2 a eine
Methyl-Gruppe und R
4 a eine
Hydroxy-Gruppe sind;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz
davon.
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Die
vorliegende Erfindung ist außerdem
eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als wirksamen Bestandteil
die vorstehend beschriebene Verbindung aufweist.
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In
die vorliegende Erfindung einbezogen ist die Verwendung einer Verbindung,
wie sie vorstehend beschrieben wurde, um ein Medikament herzustellen,
das zur Behandlung oder Verhütung
bakterieller Infektionen wirksam ist.
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In
die vorliegende Erfindung einbezogen ist ein Mikroorganismus Streptomyces
griseus SANK 60196 (FERM BP-5420), der zur Erzeugung einer Verbindung
der Formel (I) in der Lage ist.
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Die
pharmazeutisch annehmbare Ester-, Ether- oder derivierte N-Alkylcarbamoyl-Verbindung
bezieht sich auf eine Verbindung, die als ein Medikament ohne wesentliche
Toxizität
verwendbar ist.
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Wenn
die Verbindung der Formel (Ia) eine Ester-Verbindung ist, ist eines
von R3 und R5 oder
sind beide eine Carbonyl- oder Oxycarbonyl-Gruppe, an der sich eine
geradkettige oder verzweigte C6- bis C20-Alkyl-Gruppe
befindet, worin diese Alkyl-Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus den Gruppen Hexyl, Isohexyl, 4-Methylpentyl, 3-Methylpentyl,
2-Methylpentyl, 1-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl,
1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 2-Ethylbutyl, Heptyl, 1-Methylhexyl,
2-Methylhexyl, 3-Methylhexyl, 4-Methylhexyl, 5-Methylhexyl, 1-Propylbutyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl,
1-Methylheptyl, 2-Methylheptyl, 3-Methylheptyl, 4-Methylheptyl,
5-Methylheptyl, 6-Methylheptyl, 1-Propylpentyl, 2-Ethylhexyl, 5,5-Dimethylhexyl,
Nonyl, 3-Methyloctyl, 4-Methyloctyl, 5-Methyloctyl, 6-Methyloctyl, 1-Propylhexyl,
2-Ethylheptyl, 6,6-Dimethylheptyl,
Decyl, 1-Methylnonyl, 3-Methylnonyl, 8-Methylnonyl, 3-Ethyloctyl,
3,7-Diemethyloctyl, 7,7-Dimethyloctyl, Undecyl, 4,8-Dimethylnonyl,
Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, 3,7,11- Trimethyldodecyl,
Hexadecyl, 4,8,12-Trimethyltridecyl, 1-Methylpentadecyl, 14-Methylpentadecyl,
13,13-Dimethyltetradecyl,
Heptadecyl, 15-Methylhexadecyl, Octadecyl, 1-Methylheptadecyl, Nonadecyl, Icosyl
und 3,7,11,15-Tetramethylhexadecyl-Gruppen; oder ist eine Carbonyl-Gruppe,
an der sich eine geradkettige oder verzweigte C10-
bis C20-Alkenyl-Gruppe befindet, worin diese
Alkenyl-Gruppe ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus cis-8-Heptadecenyl, cis,cis-8,11-Heptadecadienyl,
cis,cis,cis-8,11,14-Heptadecatrienyl
und cis-10-Nonadecenyl.
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Wenn
die Verbindung der Formel (Ia) eine Ether-Verbindung ist, ist R3 eine geradkettige oder verzweigte C6- bis C10-Alkyl-Gruppe,
wie beispielsweise Hexyl-, Isohexyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-,
1-Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2,-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-,
2,3-Dimethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, Heptyl-, 1-Methylhexyl-, 2-Methylhexyl-, 3-Methylhexyl-, 4-Methylhexyl-,
5-Methylhexyl-, 1-Propylbutyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 1-Methylheptyl-,
2-Methylheptyl-, 3-Methylheptyl-, 4-Methylheptyl-, 5-Methylheptyl-, 6-Methylheptyl-,
1-Propylpentyl-, 2-Ethylhexyl-, 5,5-Dimethylhexyl-, Nonyl-, 3-Methyloctyl-, 4-Methyloctyl-,
5-Methyloctyl-, 6-Methyloctyl-, 1-Propylhexyl-, 2-Ethylheptyl-, 6,6-Dimethylheptyl-,
Decyl-, 1-Methylnonyl-, 3-Methylnonyl-, 8-Methylnonyl-, 3-Ethyloctyl-,
3,7-Dimethyloctyl-, 7,7-Dimethyloctyl-,
Undecyl-, 4,8-Dimethylnonyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tepadecyl-, Pentadecyl-,
3,7,11-Trimethyldodecyl-, Hexadecyl-, 4,8,12-Trimethyltridecyl-,
1-Methylpentadecyl-, 14-Methylpentadecyl-,
13,13-Dimethyltetradecyl-, Heptadecyl-, 15-Methylhexadecyl-, Octadecyl-,
1-Methylheptadecyl-,
Nonadecyl-, Icosyl und 3,7,11,15-Tetramethylhexadecyl-Gruppen.
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Der
Alkyl-Rest R11 der derivatisierten N-Alkylcarbamoyl-Verbindung
der Formel (Ik) wird ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus "geradkettigen
oder verzweigtkettigen C1- bis C21-Alkyl-Gruppen", wie beispielsweise
den Gruppen: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl,
1-Ethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 4-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1-Methylpentyl,
3,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl,
1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 2-Ethylbutyl, Heptyl, 1-Methylhexyl,
2-Methylhexyl, 3-Methylhexyl,
4-Methylhexyl, 5-Methylhexyl, 1-Propylbutyl, 4,4-Dimethylpentyl,
Octyl, 1-Methylheptyl,
2-Methylheptyl, 3-Methylheptyl, 4-Methylheptyl, 5-Methylheptyl,
6-Methylheptyl, 1-Propylpentyl,
2-Ethylhexyl, 5,5-Dimethylhexyl, Nonyl, 3-Methyloctyl, 4-Methyloctyl,
5-Methyloctyl, 6-Methyloctyl,
1-Propylhexyl, 2-Ethylheptyl, 6,6-Dimethylheptyl, Decyl, 1-Methylnonyl,
3-Methylnonyl, 8-Methylnonyl,
3-Ethyloctyl, 3,7-Dimethyloctyl, 7,7-Dimethyloctyl, Undecyl, 4,8-Dimethylnonyl,
Dodecyl, Tridecyl, Tetadecyl, Pentadecyl, 3,7,11-Trimethyldodecyl,
Hexadecyl, 4,8,12-Trimethyltridecyl, 1-Methylpentadecyl, 14-Methylpentadecyl,
13,13-Dimethyltetradecyl, Heptadecyl, 15-Methylhexadecyl, Octadecyl,
1-Methypeptadecyl, Nonadecyl, Icosyl, 3,7,11,15-Tetramethylhexadecyl
and Henicosyl.
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Ein
am Meisten bevorzugter Alkyl-Rest R11 der
derivatisierten N-Alkylcarbamoyl-Verbindung ist eine C6-
bis C20-Alkyl-Gruppe.
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Die
pharmazeutisch annehmbare Ester-Verbindung von (Ia) ist eine Verbindung,
die einen oder zwei der Ester-Reste am R3 und/oder
R5 hat. Eine mehr bevorzugte Ester-Verbindung
ist eine Verbindung, die einen Ester-Rest am R3 oder
R5 hat. Eine am Meisten bevorzugte Ester-Verbindung
ist eine Verbindung, die einen Ester-Rest am R3 hat.
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Die
pharmazeutisch annehmbare Ether-Verbindung von (Ia) ist eine Verbindung,
die einen Ether-Rest am
R3 hat.
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Die
pharmazeutisch annehmbare N-Alkylcarbamoyl-Derivatverbindung von
(IIc) ist eine Verbindung, die einen Alkyl-Rest am R11 hat.
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Der
Begriff "pharmazeutisch
annehmbares Salz" bezieht
sich auf ein Salz, das ein verwendbares Medikament ohne wesentliche
Toxizität
ist.
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Sofern
die Verbindung (I), der pharmazeutisch annehmbare Ester- und Ether-Verbindungen
(Ia) und die N-Alkyl-Derivatverbindung (IIc) eine basische Gruppe
haben, wie beispielsweise eine Amino-Gruppe, lassen sich diese Verbindungen
durch konventionelle Behandlung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz
umwandeln. Derartige Additionssalze schließen Salze anorganischer Säuren ein,
wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat,
sowie Salze organischer Säuren,
wie beispielsweise Acetat, Benzoat, Oxalat, Maleat, Fumarat, Tartrat
und Citrat, sowie Sulfonsäuresalze,
wie beispielsweise Methansulfonat, Benzolsulfonat und p-Toluolsulfonat.
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Sofern
die Verbindung (I), der pharmazeutisch annehmbare Ester und die
Ether-Verbindungen (Ia) und die N-Alkyl-Derivatverbindung (Ik) eine
saure Gruppe haben, wie beispielsweise eine Carboxy-Gruppe, können diese
Verbindungen in ein basisches Additionssalz mit Hilfe einer konventionellen
Behandlung mit einer Base überführt werden.
Derartige basische Additionssalze schließen Alkalimetallsalze ein,
wie beispielsweise Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze, Erdalkalimetallsalze,
wie beispielsweise Calcium- und Magnesiumsalze; Metallsalze, wie
beispielsweise Aluminium-, Eisen-, Zink-, Kupfer-, Nickel- und Kobaltsalze,
sowie quaternäre Ammoniumsalze,
wie beispielsweise Ammoniumsalz.
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Wenn
man Verbindung (I) und pharmazeutisch annehmbare Ester-, Ether-
und N-Alkylcarbamoyl-Derivatverbindungen
(Ia) und (Ik) an der Luft stehen lässt, können diese Verbindungen unter
Erzeugung eines Hydrates Wasser aufnehmen. Die vorliegende Erfindung
schließt
derartige Hydrate ein. Die Verbindung (I) und pharmazeutisch annehmbare
Ester-, Ether- und N-Alkylcarbamoyl-Derivatverbindungen (Ia) und (Ik) können ein
Lösemittel
unter Erzeugung eines Solvates aufnehmen. Die vorliegende Erfindung
schließt
derartige Solvate ein.
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Verbindung
(I) und pharmazeutisch annehmbare Ester-, Ether- und N-Alkylcarbamoyl-Derivatverbindungen
(Ia) und (Ik) haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffe und können daher
in Form mehrerer Stereoisomere existieren, wie beispielsweise Enantiomere
und Diastereomere, in denen jedes Kohlenstoff eine R- oder S-Konfiguration
hat. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst einzelne
Enantiomere und Diastereomere sowie Mischungen dieser Stereoisomere
in allen Anteilen.
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Eine
bevorzugte Konfiguration der Verbindung der vorliegenden Erfindung
ist nachfolgend gezeigt:
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Eine
bevorzugte Verbindung (I) wird ausgewählt aus den folgenden Verbindungen:
- (1) Eine Verbindung (I), worin R2 eine
Methyl-Gruppe ist.
- (2) Eine Verbindung (I), worin R4 eine
Hydroxy-Gruppe ist.
- (3) Eine Verbindung (I), worin X eine Methylen-Gruppe ist; oder
eine Verbindung, worin R2, R4 und
X ausgewählt
sind in einer wahlweisen Kombination von (1), (2) und (3), z.B.:
- (4) eine Verbindung (I), worin R4 eine
Hydroxy-Gruppe und X eine Methylen-Gruppe ist und
- (5) eine Verbindung (I), worin R2 eine
Methyl-Gruppe, R4 eine Hydroxy-Gruppe und
X eine Methylen-Gruppe ist.
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Die
folgenden Tabellen 1 und 2 sollen typische Verbindungen (I) und
(Ia) der vorliegenden Erfindung veranschaulichen und sind nicht
zur Einschränkung
des Geltungsbereichs der vorliegenden Erfindung auszulegen.
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In
den Tabellen 1 und 2: ist Verbindungs-Nr. die Verbindungs-Nr. des
Beispiels,
CH2 ist eine Methylen-Gruppe,
Me
ist eine Methyl-Gruppe,
OH ist eine Hydroxy-Gruppe,
A7
ist eine Heptanoyl-Gruppe,
A8 ist eine Octanoyl-Gruppe,
A9
ist eine Nonanoyl-Gruppe,
A10 ist eine Decanoyl-Gruppe,
A12
ist eine Lauroyl-Gruppe,
A14 ist eine Myristoyl-Gruppe,
A15
ist eine Pentadecanoyl-Gruppe,
A16 ist eine Palmitoyl-Gruppe,
A17
ist eine Heptadecanoyl-Gruppe,
A18 ist eine Stearoyl-Gruppe,
A20
ist eine Arachidoyl-Gruppe,
AO7 ist eine Heptanoyloxy-Gruppe,
AO8
ist eine Octanoyloxy-Gruppe,
AO9 ist eine Nonanoyloxy-Gruppe,
AO10
ist eine Decanoyloxy-Gruppe,
AO12 ist eine Lauroyloxy-Gruppe,
AO14
ist eine Myristoyloxy-Gruppe,
AO15 ist eine Pentadecanoyloxy-Gruppe,
AO16
ist eine Palmitoyloxy-Gruppe,
AO17 ist eine Heptadecanoyloxy-Gruppe,
AO18
ist eine Stearoyloxy-Gruppe,
AO20 ist eine Arachidoyloxy-Gruppe,
AO22
ist eine Behenoyloxy-Gruppe,
OLE ist eine Oleoyl-Gruppe,
LE
ist eine Linoleoyl-Gruppe,
LEN ist eine Linolenoyl-Gruppe,
CES
ist eine cis-11-Eicosenoyl-Gruppe,
MO ist eine 2-Methyloctanoyl-Gruppe,
MD
ist eine 2-Methyldecanoyl-Gruppe,
MDD ist eine 2-Methyldodecanoyl-Gruppe,
MTD
ist eine 2-Methyltetradecanoyl-Gruppe,
MHD ist eine 2-Methylhexadecanoyl-Gruppe,
DMO
ist eine 2,2-Dimethyloctanoyl-Gruppe,
DMD ist eine 2,2-Dimethyldecanoyl-Gruppe,
DMDD
ist eine 2,2-Dimethyldodecanoyl-Gruppe,
DMTD ist eine 2,2-Dimethyltetradecanoyl-Gruppe,
DMHD
ist eine 2,2-Dimethylhexadecanoyl-Gruppe,
C2 ist eine Ethyl-Gruppe,
C3
ist eine Propyl-Gruppe,
C4 ist eine Butyl-Gruppe,
C5 ist
eine Pentyl-Gruppe,
C6 ist eine Hexyl-Gruppe,
C7 ist eine
Heptyl-Gruppe,
C8 ist eine Octyl-Gruppe,
C9 ist eine Nonyl-Gruppe,
C10
ist eine Decyl-Gruppe,
C11 ist eine Undecyl-Gruppe,
C12
ist eine Dodecyl-Gruppe,
C13 ist eine Tridecyl-Gruppe,
C14
ist eine Tetradecyl-Gruppe,
C15 ist eine Pentadecyl-Gruppe,
C16
ist eine Hexadecyl-Gruppe,
C6OC ist eine Hexyloxycarbonyl-Gruppe,
C7OC
ist eine Heptyloxycarbonyl-Gruppe,
C8OC ist eine Octyloxycarbonyl-Gruppe,
C9OC
ist eine Nonyloxycarbonyl-Gruppe,
C10OC ist eine Decyloxycarbonyl-Gruppe,
C11OC
ist eine Undecyloxycarbonyl-Gruppe,
C12OC ist eine Dodecyloxycarbonyl-Gruppe,
MMA10
ist eine 2-Methyldecanoyl-Gruppe,
MMA12 ist eine 2-Methyldodecanoyl-Gruppe,
MMA14
ist eine 2-Methyltetradecanoyl-Gruppe,
DMA10 ist eine 2,2-Dimethyldecanoyl-Gruppe,
DMA12
ist eine 2,2-Dimethyldodecanoyl-Gruppe,
DMA14 ist eine 2,2-Dimethyltetradecanoyl-Gruppe,
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In
einer Verbindung der Formel (Ib) repräsentiert
die Verbindung,
worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist, A-500359A
(Beispiel Verbindungs-Nr. 1);
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 ein
Wasserstoffatom ist, R3 a ein
Wasserstoffatom ist, R4 a eine
Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein
Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist, A-500359C (Beispiel Verbindungs-Nr.
2);
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a ein Wasserstoffatom
ist, R5 a ein Wasserstoffatom
ist und X eine Methylen-Gruppe ist, A-500359D (Beispiel-Verbindungs-Nr.
3);
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 ein Wasserstoffatom ist, R3 ein Wasserstoffatom ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe ist, A-500359G
(Beispiel Verbindungs-Nr. 45) und
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 eine
Methyl-Gruppe ist, R3 a ein
Wasserstoffatom ist, R4 a eine
Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein
Wasserstoffatom ist und X ein Schwefelatom ist, A-500359M-2 (Beispiel
Verbindungs-Nr. 396).
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In
den Tabellen 1 und 2:
schließen bevorzugte Verbindungen
Beispiel Verbindungs-Nr. (Verbindungs-Nr.) 1 bis 254, 309 bis 312,
338 bis 341, 367 bis 370, 396 bis 478, 508 bis 513, 537 bis 588,
592 bis 704, 708 bis 820, 891 bis 910, 914 bis 990, 1091 bis 1160,
1164 bis 1210, 1214 bis 1240, 1341 bis 1390, 1394 bis 1401 und 1405
bis 1412 ein;
schließen
mehr bevorzugte Verbindungen Beispiel Verbindungs-Nr. 1 bis 3, 7
bis 11, 45, 49 bis 53, 90 bis 94, 131 bis 135, 172 bis 176, 213
bis 217, 396, 400 bis 404, 537 bis 543, 550 bis 556, 563 bis 569,
576 bis 582, 592 bis 600, 708 bis 716, 891 bis 908, 922 bis 940,
1091 bis 1108, 1122 bis 1158, 1172 bis 1190, 1341 bis 1358 und 1372
bis 1390 ein;
schließen
am meisten bevorzugte Verbindungen Beispiel Verbindung-Nr. 1 bis
3, 7 bis 11, 45, 49 bis 53, 90 bis 94, 131 bis 135, 537 bis 543,
550 bis 556, 563 bis 569, 576 bis 582, 594, 710, 891, 895, 925,
1091, 1141, 1145, 1175 und 1341 ein; d.h.:
Beispiel Verbindungs-Nr.
1 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom
ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr.
2 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 ein Wasserstoffatom ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom
ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr.
3 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a ein Wasserstoffatom
ist, R5 a ein Wasserstoffatom
ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr.
7 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Decanoyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom
ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr.
8 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Lauroyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom
ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr.
9 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Myristoyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom
ist und X eine Methylen-Gruppe ist:
Beispiel Verbindungs-Nr.
10 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Pentadecanoyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom
ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr.
11 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe, R3 a eine Palmitoyl-Gruppe, R4 a eine Hydroxy-Gruppe ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe
ist:
Beispiel Verbindungs-Nr. 45 repräsentiert die Verbindung, worin
R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 ein
Wasserstoffatom ist, R3 a ein
Wasserstoffatom ist, R4 a eine
Hydroxy-Gruppe, R5 a ein
Wasserstoffatom ist und X eine Methylen-Gruppe;
Beispiel Verbindungs-Nr.
49 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Decanoyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom
ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr.
50 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Lauroyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 51
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Myristoyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 52
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Pentadecanoyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom
ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr.
53 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Palmitoyl-Gruppe,
R4 a ein Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 90
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Decanoyl-Gruppe ist und X eine
Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 91 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Lauroyl-Gruppe
ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr.
92 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Myristyl-Gruppe ist und X eine
Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 93 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Pentadecanoyl-Gruppe ist und X
eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 94 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Palmitoyl-Gruppe ist und X eine
Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 131 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Decanoyl-Gruppe ist und X eine
Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 132 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Lauroyl-Gruppe
ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr.
133 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Myristoyl-Gruppe ist und X eine
Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 134 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Pentadecanoyl-Gruppe ist und X
eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 135 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Palmitoyl-Gruppe ist und X eine
Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 537 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Hexyloxycarbonyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 538
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Heptyloxycarbonyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 539
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Octyloxycarbonyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 540
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Nonyloxycarbonyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 541
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Decyloxycarbonyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 542
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Undecyloxycarbonyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom
ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr.
543 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Dodecyloxycarbonyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom
ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr.
550 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Hexyloxycarbonyl-Gruppe ist
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 551
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Heptyloxycarbonyl-Gruppe ist
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 552
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Octyloxycarbonyl-Gruppe ist
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 553
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Nonyloxycarbonyl-Gruppe ist
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 554
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Decyloxycarbonyl-Gruppe ist
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 555
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Undecyloxycarbonyl-Gruppe
ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr.
556 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Dodecyloxycarbonyl-Gruppe
ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr.
563 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Hexyloxycarbonyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 564
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Heptyloxycarbonyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 565
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Octyloxycarbonyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 566
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Nonyloxycarbonyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 567
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Decyloxycarbonyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom ist
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 568
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Undecyloxycarbonyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom
ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr.
569 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Dodecyloxycarbonyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom
ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr.
576 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, A2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Hexyloxycarbonyl-Gruppe ist
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 577
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R1 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Heptyloxycarbonyl-Gruppe ist
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 578
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Octyloxycarbonyl-Gruppe ist
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 579
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Nonyloxycarbonyl-Gruppe ist
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 580
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Decyloxycarbonyl-Gruppe ist
und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 581
repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Undecyloxycarbonyl-Gruppe
ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr.
582 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a ein Wasserstoffatom
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a eine Dodexyloxycarbonyl-Gruppe
ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr.
594 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Decyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom
ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr.
710 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R2 eine Methyl-Gruppe ist, R3 a eine Decyl-Gruppe
ist, R4 a eine Hydroxy-Gruppe
ist, R5 a ein Wasserstoffatom
ist und X eine Methylen-Gruppe ist;
Beispiel Verbindungs-Nr.
891 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R11 eine Methyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist und R5 ein
Wasserstoffatom ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 895 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R11 eine Methyl-Gruppe ist, R3 eine Decanoyl-Gruppe ist und R5 ein
Wasserstoffatom ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 925 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 eine Methyl-Gruppe
ist, R11 eine Methyl-Gruppe ist, R3 ein
Wasserstoffatom ist und R5 eine Decanoyl-Gruppe
ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 1091 repräsentiert die Verbindung, worin
R1 eine Methyl-Gruppe ist, R11 eine
Dodecyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom
ist und R5 ein Wasserstoffatom ist;
Beispiel
Verbindungs-Nr. 1141 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R11 eine Methyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist und R5 ein
Wasserstoffatom ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 1145 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R11 eine Methyl-Gruppe ist, R3 eine Decanoyl-Gruppe ist und R5 ein
Wasserstoffatom ist;
Beispiel Verbindungs-Nr. 1175 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R11 eine Methyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist und R5 eine
Decanoyl-Gruppe ist; und
Beispiel Verbindungs-Nr. 1341 repräsentiert
die Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, R11 eine Dodecyl-Gruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist und R5 ein
Wasserstoffatom ist.
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die mit Hilfe der Formeln
(I) oder (Ia) dargestellt werden, lassen sich mit Hilfe des nachfolgend
beschriebenen Verfahrens herstellen.
-
Die
Verbindungen A-500359A (Beispiel Verbindungs-Nr. 1), A-500359C (Beispiel
Verbindungs-Nr.
2), A-500359D (Beispiel Verbindungs-Nr. 3), A-500359G (Beispiel
Verbindungs-Nr. 45) und A-500359M-2
(Beispiel Verbindungs-Nr. 396) der vorliegenden Erfindung, die jeweils
durch die Formel (I) dargestellt werden, sind verfügbar, indem
ein Mikroorganismus kultiviert wird, der zur Erzeugung der vorstehend
beschriebenen Verbindungen in der Lage ist, der zu Streptomyces
spp. gehört,
auf einem geeigneten Medium und anschließend gewinnen der Verbindung
aus der Kulturbrühe.
Streptomyces griseus, Stamm SANK60196 (wird nachfolgend bezeichnet
als "Stamm SANK60196"), ist ein bevorzugter
Mikroorganismus, der zur Erzeugung der Verbindungen A-500359A, A-500359C,
A-500359D, A-500359G oder A-500359M-2 in der Lage ist, die gesammelt
und von dem Boden von Mt. Tsukuba/Ibaraki-ken für die Fachwelt bekannterweise
abgetrennt wurde.
-
Die
mykologischen Eigenschaften des Stammes SANK60196 sind folgende:
-
1) MORPHOLOGISCHES AUSSEHEN
-
Der
Stamm SANK60196 zeigte ein morphologisches Aussehen, wie es nachfolgend
beschrieben wurde, und zwar nach der Kultivierung für 14 Tage
bei 28°C
auf einem von dem "International
Streptomyces Projekt" (nachfolgend
abgekürzt
bezeichnet als "ISP") (Siehe Shirling,
E.B. und Gottlieb, D., "Int.
J. Syst. Bacteriol. 16, 313–340
(1996)" bestimmt
wurde. Die Beobachtung durch ein Lichtmikroskop zeigt, dass das
Substratmyzel von SANK60196 vorteilhaft gewachsen und verzweigt
war und eine gelblich-graue,
gelblich-braune oder blass-olivgrüne Farbe zeigte, jedoch anders
als der Stamm, der zu Nocardia spp. gehört, und keine Spaltungs- oder
Zickzack-Extension zeigte. Das Luftmyzel zeigte einfache Verzweigung.
Die Form der Sporenkette ist gerade oder gekrümmt und dessen Kette gebildet
aus 10 bis 50 oder mehr Sporen. Die Untersuchung durch ein Elektronenrastermikroskop
zeigt, dass die Spore eine ovale Form hat und eine glatte Oberflächenstruktur.
Die Spore hat eine Abmessung von 0,6 bis 0,8 × 0,7 bis 1,2 mm. Die Spore
wird lediglich auf dem Luftmyzel gebildet. Die Bildung von Sporangien,
eine axiale Unterteilung des Luftmyzels, Spaltung des Luftmyzels
und Dauermyzel wurden nicht erkannt.
-
2) WACHSTUMSCHARAKTERISTIK
AUF VERSCHIEDENEN KULTURMEDIEN
-
Die
Wachstumscharakteristik von Stamm SANK60196 auf einem Agar-Medium
nach Kultivierung bei 28°C
für 14
Tage wird nachfolgend in Tabelle 3 beschrieben. In der Tabelle ist
die Zusammensetzung des auf ISP Nr. aufgebrachten Mediums das Gleiche
wie für
ISP vorgegeben ist. In der Position stehen Abkürzungen G, AM, R und SP für Wachstum,
Luftmyzel, Umkehrfarbe und lösliches
Pigment. Der Farbton wird nach dem "Colour Standards, ed. By Japan Colour
Laboratory" beschrieben.
Die Angabe des Farbtons in Klammern ist eine Farbzahl nach dem Farbsystem "Munsell". Das blass-gelbe
lösliche
Pigment, das in einem Wasser-Agar-Medium erzeugt wurde, schlägt um in
farblos durch 0,05N Salzsäure,
zeigt jedoch durch 0,05N Natriumhydroxid keine Änderung.
-
TABELLE 3
-
Beschaffenheit des Mediums;
-
-
Hefeextrakt-Malzextrakt-Agar
(ISP 2);
-
- G: hervorragend, flach, gelblich-braun (10 YR 5/6)
- AM: reichlich gebildet, samtig, blass-braun (2,5 Y 8/2)
- R: gelblich-braun (10 YR 5/8)
- SP: gelblich-braun (10 VR 6/8)
-
Hafermehl-Agar (ISP 3);
-
- G: hervorragend, flach, gelblich-braun (2,5 Y 6/6)
- AM: reichlich gebildet, samtig, hellgelb-orange (5 Y 9/2)
- R: dunkelgelb (2,5 Y 8/8)
- SP: nicht erzeugt
-
Stärke-anorganisches Salz-Agar
(ISP 4):
-
- G: gut, flach, gelblich-braun (2,5 Y 6/4)
- AM: reichlich gebildet, samtig, gelblich-grau (7,5 Y 9/2)
- R: gelblich-braun (2,5 Y 6/4)
-
Glyzerin-Asparagin-Agar
(ISP 5)
-
- G: hervorragend, flach, Massgelblich-braun (2,5 Y 7/6)
- AM: reichlich gebildet, samtig, gelblich-grau (5 Y 8/2)
- R: bassgelblich-braun (2,5 Y 8/6)
- SP: nicht erzeugt
-
Pepton-Hefeextrakt-Eisen-Agar
(ISP 6):
-
- G: hervorragend, flach, blass olivenfarbig (5 Y 8/3)
- AM: gering erzeugt, samtig, gelblich-grau (5 Y 9/1)
- R: blassgelb (5 Y 8/6)
- SP: nicht erzeugt
-
Tyrosin-Agar (ISP 7)
-
- G: gut, flach, grau-gelbbraun (2,5 Y 5/4)
- AM: übermäßig gebildet,
samtig, helles olivgrau (7,5 Y 8/2)
- R: gelblich-braun (10 YR 5/4)
- SP: grau-gelbbraun (2,5 Y 4/3)
-
Sucrose-Nitrat-Agar;
-
- G: nicht so gut, flach, blassgelb (5 Y 8/6)
- AM: reichlich gebildet, samtig, helles olivgrau (7,5 Y 8/2)
- R: dunkelgelb (5 Y 8/8)
- SP: blassgelb (5 Y 9/6)
-
Glukose-Asparagin-Agar;
-
- G: gut, flach, blassgelb (5 Y 9/3)
- AM: nicht so gut, samtig, gelblich-grau (5 Y 9/1)
- R: gelblich-grau (7,5 Y 9/3)
- SP: nicht erzeugt
-
Nähragar (Produkt von Difco Laboratories)
-
- G: gut, flach, blassgelblich-braun (2,5 Y 8/3)
- AM: gut, samtig, gelblich-grau (5 Y 9/1)
- R: gelblich-grau (5 Y 9/4)
- SP. nicht erzeugt
-
Kartoffelextrakt-Karottenextrakt-Agar:
-
- G: nicht so gut, flach, gelblich-grau (7,5 Y 9/2)
- AM: nicht so gut, samtig, gelblich-grau (5 Y 9/2)
- R: gelblich-grau (7,5 Y 9/3)
- SP: gelblich-grau (7,5 Y 9/3)
-
Wasser-Agar;
-
- G: nicht gut, flach, gelblich-grau (5 Y 9/1)
- AM: nicht gut, samtig, gelblich-grau (5 ZY 9/1)
- R: gelblich-grau (7,5 Y 9/4)
- SP: blassgelb (5 Y 9/6)
-
3) PHYSIOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
-
Die
physiologischen Eigenschaften des vorliegenden Stammes wurden für 2 bis
21 Tage nach Kultivierung bei 28°C
beobachtet und in Tabelle 4 zusammengestellt. In der Tabelle ist
Medium 1 ein Hefeextrakt-Malzextrakt-Agar-Medium (ISP 2).
-
-
-
Die
Nutzung der Kohlenstoffquelle vom Stamm SANK60196, die nach Kultivierung
bei 28°C
für 14 Tage
auf Pridham-Gottlieb-Agar-Medium (ISP 9) beobachtet wurde, ist in
Tabelle 5 beschrieben. In der Tabelle bedeutet "+" nutzbar,
während "–" nicht nutzbar bedeutet. TABELLE
5
D-Glucose | + |
L-Arabinose | – |
D-Xylose | + |
Inosit | – |
D-Mannit | + |
D-Fructose | + |
L-Rhamnose | – |
Sucrose | – |
Raffinose | – |
Kontrolle | – |
-
4) CHEMOTAXONOMISCHE EIGENSCHAFTEN
-
Die
Zellwand des vorliegenden Stammes wurde gemäß der Methode von Hasegawa
et al. (siehe Hasegawa, T., et al., "The Journal of General and Applied Microbiology,
29, 319–322
(1983)) untersucht und führte zur
Detektion von LL-Diaminopimelinsäure.
Die Hauptzuckerkomponente in den ganzen Zellen des vorliegenden
Stammes wurde nach der Methode von M.P. Lechevalier (siehe Lechevalier,
M.P., "Journal of
Laboratory and Clinical Medicine",
71, 934–944
(1968)) untersucht. Im Ergebnis wurde keine charakteristische Komponente
nachgewiesen.
-
Die
vorstehend beschriebenen mykologischen Eigenschaften haben ergeben,
dass der vorliegende Stamm zu Streptomyces spp unter den Actinomyceten
gehört.
Es hat sich als eindeutig erwiesen, dass der vorliegende Stamm auffällig dem
Streptomyces griseus verwandt ist, was ein Vergleich mit dem in
den ISP-Stämmen von
Shirling und Gottlieb beschriebenen Mikroorganismen ergibt (siehe
Shirling, E.B. und Gottlieb, D., "International Journal of Systematic
Bacteriology, 18, 68–189
und 279–392
(1968); 19, 391–512 (1969);
22, 265–394
(1972)"), mit den
Mikroorganismen, die beschrieben wurden in "The actinomycetes Vol. 2", von Waksman (siehe
Waksman, S.A., "The
actimomycetes 2 (1961)"),
mit den Mikroorganismen, die beschrieben wurden in Bergey's Handbuch, herausgegeben
von Buchanan und Gibbons (siehe R.E. Buchanan und N.E. Gibbons, "Bergey's Manual of Determinative
Bacteriology", 8.
Ausg. (1974)), mit den Mikroorganismen, die beschrieben wurden in "Bergey's Manual of Systematic
bacteriology", herausgegeben
von Williams (siehe Williams, S.T., et al., "Bergey's Manual of Systematic Bacteriology
(1989)) und mit den Mikroorganismen, die beschrieben wurden in der
neueren Literatur über
Actinomyceten, die zu den Sireptomyces spp. gehören. Es ist jedoch erkannt
worden, dass sie sich von den Streptomyces griseus unterscheiden,
da sie ein gelblich-graues, lösliches
Pigment auf Glyzerin-Asparagin-Agar-Medium
erzeugen und ein blassgelbliches braunes, lösliches Pigment auf einem Pepton-Hefeextrakt-Eisen-Agar-Medium,
jedoch ein lösliches
Pigment weder auf Kartoffelextrakt-Karottenextrakt-Agar-Medium noch auf Wasser-Agar-Medium
erzeugen; die maximale Wachstumstemperatur beträgt 40°C, und es wurde aufgezogen in
Gegenwart von 7 % Salz.
-
Der
vorliegende Stamm, der über
derartige mykologische Eigenschaften verfügt, wird als ein neuartiger
Stamm vermutet, der von Streptomyces griseus verschieden ist, wobei
es jedoch unmöglich
ist, diesen nur auf Basis der vorstehend beschriebenen Verschiedenheiten
unterscheidet. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben daher
den vorliegenden Stamm identifiziert als Streptomyces griseus SANK60196.
-
Der
Stamm wurde international hinterlegt bei der "Agency of Industrial Science und Technology", Ministerium für Internationalen
Handel und Industrie (1–3,
Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, 305, JAPAN) mit dem Datum
22. Februar 1996 und der Zugriff Nr. FERM BP-5420.
-
Bisher
gab es eine Beschreibung vom Stamm SANK60196. Es ist bekannt, dass
zahlreiche Eigenschaften der Aktinomyceten nicht fixiert sind, sich
jedoch leicht auf natürliche
Weise oder synthetisch verändern.
-
Zur
Kultivierung von Mikroorganismen, die zur Erzeugung der Verbindungen
A-500359A, A-500359C; A-500359D,
A-500359G oder A-500359M-2 der vorliegenden Erfindung in der Lage
sind, kann jedes synthetische oder natürliche Medium verwendet werden,
sofern es nach Erfordernis eine Substanz enthält, die ausgewählt ist
aus Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen, Quellen für anorganische
Ionen und organische Nährstoffquellen.
-
Bekannte
Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen und anorganische Salze, die üblicherweise
für die
Kultivierung des Stammes der Eumyceten oder Actinomyceten eingesetzt
werden und durch Mikroorganismen nutzbar sind, lassen sich als derartige
Nährstoffquellen
verwenden.
-
Spezielle
Beispiele für
die Kohlenstoffquelle schließen
ein. Glucose, Fructose, Maltose, Sucrose, Mannit, Glyzerin, Dextrin,
Hafer, Roggen, Maisstärke,
Kartoffel, Maismehl, Sojabohnenmehl, Baumwollsamenöl, dicker
Malzsirup, Theriak, Sojabohnenöl,
Citronensäure
und Weinsäure.
Diese lassen sich entweder einzeln oder in Kombination verwenden.
Die Menge der zuzusetzenden Kohlenstoffquelle variiert gewöhnlich,
ist jedoch nicht beschränkt
innerhalb eines Bereichs von 1 % bis 10 Gew.%.
-
Als
die Stickstoffquelle lässt
sich normalerweise eine Substanz verwenden, die Protein oder ein
Hydrolysat davon enthält.
Bevorzugte Beispiele für
die Stickstoffquelle schließen
Sojabohnenmehl ein, Weizenkleie, Erdnussmehl, Baumwollsamenmehl,
Caseinhydrolysat, Farmamine, Fischmehl, Cornsteep- Lösung, Pepton, Fleischextrakt,
gepresste Hefe, Trockenhefe, Hefeextrakt, Malzextrakt, Kartoffel,
Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat und Natriumnitrat. Bevorzugt erfolgt
die Verwendung der Stickstoffquelle entweder einzeln oder in Kombination
in einer Menge im Bereich von 0,2 % bis 6 Gew.% der Menge des Mediums.
-
Als
den Nährstoff
des anorganischen Salzes werden übliche
Salze eingesetzt, aus denen ein Ion verfügbar ist, wie beispielsweise
Natriumsalze, Ammoniumsalze, Calciumsalze, Phosphate, Sulfate, Chloride
und Carbonate, die zur Anwendung gelangen können. Darüber hinaus sind Spurenmetalle
verwendbar, wie beispielsweise Kalium, Calcium, Kobalt, Mangan,
Eisen und Magnesium.
-
Für die Erzeugung
der Verbindung A-500359A ist die Zugabe von Kobalt oder Hefeextrakt
besonders wirksam.
-
Bei
der Kultivierung des Mikroorganismus, der zur Erzeugung der Verbindungen
A-500359A, A-500359C,
A-500359D, A-500359G oder A-500359M-2 in der Lage ist, kann zur
Erzeugung verwendbarer verwandter Verbindungen ein Inhibitor der
antibiotischen Biosynthese zugesetzt werden. Die Verbindung A-500359M-2
lässt sich
beispielsweise unter Verwendung eines Mediumadditivs erzeugen, S-(2-Aminoethyl)-L-cystein
oder eines Salzes davon, bei dem es sich um einen Aspartatkinase-Inhibitor
handelt. Das Additiv kann zugegeben werden, um dessen Endkonzentration
auf einen Bereich von 1 bis 100 mMol zu bringen. Vorzugsweise erlaubt
dessen Verwendung für
eine Endkonzentration von 10 mMol eine günstige Erzeugung der Verbindung
A-500359M-2.
-
Bei
der Flüssigkultur
kann ein Silikonöl,
Pflanzenöl
oder Tensid als Antischaumbildner zugesetzt werden.
-
Das
für die
Kultivierung von Stamm SANK60196 verwendete Medium, um die Verbindungen A-500359A, A-500359C,
A-500359D, A-500359G oder A-500359M-2 zu erzeugen, hat bevorzugt
einen pH im Bereich von 5,0 bis 8,0.
-
Die
Temperatur, bei der es den Stamm SANK60196 möglich ist, zu wachsen, liegt
im Bereich von 12° bis
36°C. Vorzugsweise
wird der Stamm bei 18° bis
28°C kultiviert,
um die Verbindungen A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G oder
A-500359M-2 zu erzeugen, wobei 19° bis
23°C mehr
bevorzugt sind.
-
Die
Verbindungen A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G oder A-500359M-2
sind verfügbar
durch aerobe Kultur vom Stamm SANK60196. Die üblicherweise eingesetzte feste
Kultur, Schüttelkultur und
Kultur mit Luftbewegung lassen sich als eine solche Methode zum
Kultivieren einsetzen.
-
Beim
Kultivieren im kleinen Maßstab
wir eine Bewegung der Kultur über
mehrere Tage bei 19° bis
23°C bevorzugt.
Das Kultivieren wird begonnen mit einer Aufzucht einer Impfkultur
in einem einstufigen oder zweistufigen Prozess in einem Erlenmeyerkolben,
der ausgestattet ist mit einem Prallblech (Wand zur Einstellung der
Wasserströmung)
oder mit einem normal ausgestatteten Erlenmeyer-Kolben. Es kann
eine Kohlenstoffquelle in Kombination mit einer Stickstoffquelle
als Medium in der Impfkultur verwendet werden. Der Kolben oder die
Impfkultur können
für 5 Tage
bei 19° bis
23°C geschüttelt werden
oder so lange, bis die Impfkultur ausreichend in einem thermostatischen
Inkubator gewachsen sind. Die Impfkulturen, die auf diese Weise
aufgezogen wurden, können
für die
Beimpfung des zweiten Impfkulturmediums oder eines Produktionsmediums verwendet
werden. Wenn die Impfkulturen unter einem zwischengeschalteten Aufzugschritt
verwendet werden, kann man sie weitgehend in ähnlicher Weise aufwachsen lassen,
gefolgt von einer Beimpfung eines Teils von ihnen in ein Produktionsmedium.
Der Kolben, in den die Impfkulturen beimpft wurden, wird einem Kultivieren
unter Schütteln
bei konstanter Temperatur über
mehrere Tage unterzogen und nach Beendigung des Kultivierens das
aufgezogene Medium in dem Kolben zentrifugiert oder filtriert.
-
Bei
einer Kultivierung im großen
Maßstab
wird andererseits das Kultivieren in einem Schüttelfermenter oder Tank bevorzugt,
der mit einem Rührwerk
und einem Belüftungsapparat
ausgestattet ist. Vor dem Kultivieren in einem solchen Behälter wird
das Kulturmedium zur Sterilisation bis 125°C erhitzt. Nach dem Kühlen werden
die Impfkulturen, die man zuvor mit Hilfe des vorstehend beschriebenen
Verfahrens hat wachsen lassen, auf das sterilisierte Medium beimpft.
Anschließend
wird das Kultivieren mit Belüftung
und Bewegung bei 19° bis
23°C ausgeführt. Diese
Methode eignet sich, um große
Mengen an Verbindungen zu erhalten.
-
Verbindung
A-500359M-2 kann erzeugt werden, indem als ein Aspartatkinase-Inhibitor
eine wässrige Lösung von
S-(2-Aminoethyl)-L-cystein oder ein Salz davon zugesetzt wird, die
zuvor zu einem sterilisierten Medium bei Beginn des Zeitpunktes
der Kultivierung oder während
der Dauer der Kultivierung filtersterilisiert wurde.
-
Die
Erzeugung von Verbindung A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G,
A-500359M-2, die hergestellt wurden, lässt sich messen, indem ein
Teil der Kulturbrühe
als Probe entnommen wird und einer Hochleistungsflüssigchromatographie
unterworfen wird. Der Titer der Verbindungen A-500359A, A-500359C, A-500359D,
A-500359G oder A-500359M-2 erreicht in der Regel in 3 bis 9 Tagen
ein Maximum.
-
Nach
Abschluss der Kultivierung wird die Zellenkomponente von der Kulturbrühe abgetrennt,
indem die Trennung mit Hilfe von Kieselgur ausgeführt wird
oder durch Zentrifugation. Die in dem Filtrat oder Überstand
vorhandenen Verbindungen A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G
oder A-500359M-2
werden unter Nutzung ihrer physikochemischen Eigenschaften mit den
analytischen HPLC-Daten
als Kennziffer gereinigt. Die Verbindungen A-500359A, A-500359C,
A-500359D, A-500359G oder A-500359M-2, die in dem Filtrat vorhanden
sind, lassen sich unter Verwendung von Adsorptionsmitteln einzeln
oder in Kombination reinigen, wie beispielsweise Aktivkohle (Produkt
von Wako Pure Chemicals) und ein adsorbierendes Kunstharz, wie beispielsweise "Amberlite XAD-2 oder
XAD-4" (Warenzeichen,
Erzeugnis von Rohm & Hass)
und "Diaion HP-10,
HP-20, CHP-20P oder HP-50, Sepabeads SP205, SP206 oder SP207" (Warenzeichen; Erzeugnis
von Mitsubishi Chemical). Die Verbindungen A-500359A, A-500359C, A-500359D,
A-500359G oder A-500359M-2 in der Lösung können von den Verunreinigungen
abgetrennt werden, indem man eine Lösung, die diese enthält, durch
die Schicht derartiger Adsorptionsmittel leitet oder durch Eluieren
der adsorbierten Verbindungen von der Schicht mit wässrigem
Methanol, wässrigem
Aceton oder wässrigem
n-Butanol.
-
Die
auf diese Weise erhaltenen Verbindungen A-500359A, A-500359C, A-500359D,
A-500359G oder A-500359M-2 können
durch Adsorptionssäulenchromatographie
unter Verwendung eines Adsorptionsmittels gereinigt werden, wie
beispielsweise Silicagel, "Florisil" (Warenzeichen) oder "Cosmosil" (Warenzeichen, Erzeugnis
von Nacalai Tesque); durch Verteilungssäulenchromatographie unter Verwendung
von "Sephadex LH-20" (Warenzeichen; Erzeugnis
von Pharmacia Biotech); Gelfiltrationschromatographie unter Verwendung von "Toyopearl HW40F" (Warenzeichen; Erzeugnis
von TOSOH Corp.) oder Hochleistungsflüssigchromatographie unter Verwendung
einer Normalphasensäule
oder Umkehrphasensäule
o.dgl.
-
Die
Verbindungen A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G oder A-500359M-2
gemäß der vorliegenden
Erfindung lassen sich unter Anwendung der vorstehend exemplifizierten
Methoden der Trennung und Reinigung einzeln oder in Kombination
nach Erfordernis oder in einigen Fällen unter Verwendung einer von
ihnen in Wiederholung trennen und reinigen.
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Die
auf diese Weise erhaltenen Verbindungen A-500359A, A-500359C, A-500359D,
A-500359G und A-500359M-2 sind neuartige Verbindungen, die in der
Literatur nicht veröffentlicht
worden sind, deren antibakterielle Wirksamkeit jedoch mit Hilfe
in der Fachwelt bekannter Methoden ermittelt werden kann.
-
Es
lassen sich Ester-Derivate, Ether-Derivate und N-Alkylcarbamoyl-Derivate
mühelos
unter Anwendung eines der nachfolgend beschriebenen Prozesse A bis
F oder unter Anwendung dieser in Kombination nach Erfordernis herstellen.
-
PROZESS A
-
Prozess
A dient für
die Herstellung eines Ester-Derivats der Verbindung (Ia), wobei
mit Hilfe dieses Prozesses die Verbindung (Ic) hergestellt werden
kann, worin R
2 eine Methyl-Gruppe ist.
Prozess
A worin R
1 und X die gleichen
Bedeutungen haben, wie sie vorstehend beschrieben wurden, R
3 b stellt ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxy-Schutzgruppe dar, R
3 c stellt ein Wasserstoffatom dar, eine Hydroxy-Schutzgruppe
oder einen Ester-Rest, R
4 b stellt
ein Wasserstoffatom dar, eine Hydroxy-Schutzgruppe oder einen Ester-Rest,
R
5 b stellt ein Wasserstoffatom
dar oder eine Hydroxy-Schutzgruppe und R
5 c stellt ein Wasserstoffatom dar, eine Hydroxy-Schutzgruppe
oder einen Ester-Rest unter der Voraussetzung, dass R
3 b und R
5 b nicht
ein Wasserstoffatom gleichzeitig darstellen und R
3 c, R
4 b und
R
5 c nicht alle gleichzeitig
ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellen.
-
Schritt
A1 dient zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (III) und
wird ausgeführt,
indem die Hydroxy-Gruppe der Verbindung der Formel (II) geschützt wird.
-
Obgleich
sich der Schritt des Schützens
der Hydroxy-Gruppe in Abhängigkeit
von der Art der Schutzgruppe unterscheidet, wird er mit Hilfe eines
in der Chemie der organischen Synthese gut bekannten Prozesses ausgeführt.
-
Wenn
die Hydroxy-Schutzgruppe eine ""Silyl-Gruppe", "Alkoxymethyl-Gruppe", "substituierte Ethyl-Gruppe", "Aralkyl-Gruppe", "Alkoxycarbonyl-Gruppe", "Alkenyloxycarbonyl-Gruppe", "Aralkyloxycarbonyl-Gruppe", "1-(aliphatisch Acyloxy)-niedere
Alkyl-Gruppe", "1-(aliphatisch Acylthio)-niedere Alkyl-Gruppe", "1-(Cycloalkylcarbonyloxy)-niedere
Alkyl-Gruppe", "1-(aromatisch Acyloxy)-niedere Alkyl-Gruppe", "1-(niedere Alkoxycarbonyloxy)-niedere
Alkyl-Gruppe", "1-(Cycloalkyloxycarbonyloxy)-niedere Alkyl-Gruppe", "Phthalidyl-Gruppe", "Oxodioxolenylmethyl-Gruppe", "Carbamoyl-Gruppe", substituiert mit
2 niederen Alkyl-Gruppen", "1-(niedere Alkoxycarbonyloxy)-niedere
Alkyl-Gruppe", "niedere Alkyldithioethyl-Gruppe" oder "1-(Acyloxy)-alkyloxycarbonyl-Gruppe" ist, wird dieser
Schritt ausgeführt,
indem die Verbindung (II) mit einer gewünschten Hydroxy-schützenden
Gruppe als Halogenid in einem inerten Lösemittel in Gegenwart einer
Base zur Reaktion gebracht wird.
-
Beispiele
für die
Hydroxy-schützende
Gruppe als Halogenid, die in der vorgenannten Reaktion verwendbar
sind, schließen
ein: Trimethylsilylchlorid, Triethylsilylchlorid, tert-Butyldimethylsilylchlorid,
tert-Butyldimethylsilylbromid, Methyl-di-tert-butylsilylchlorid,
Methyl-di-tert-butylsilylbromid, Diphenylmethylsilylchlorid, Diphenylmethylsilylbromid,
Methoxymethylchlorid, 2-Methoxyethoxymethylchlorid,
2,2,2-Trichlorethoxymethylchlorid, 1-Ethoxyethylchlorid, Benzylchlorid,
Benzylbromid, α-Naphthylmethylchlorid,
Diphenylmethylchlorid, Diphenylmethylbromid, Triphenylmethylchlorid,
4-Methylbenzylchlorid, 4-Methoxybenzylchlorid, 4-Nitrobenzylchlorid,
4-Chlorbenzylchlorid;
Methoxycarbonylchlorid, Ethoxycarbonylchlorid, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylchlorid,
Vinyloxycarbonylchlorid, Allyloxycarbonylchlorid, Benzyloxycarbonylchlorid,
Benzyloxycarbonylbromid, 4-Methoxybenzyloxycarbonylchlorid, 4-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid,
Acetoxymethylchlorid, Propionyloxymethylchlorid, Butyryloxymethylchlorid,
Pivaloyloxymethylchlorid, Pivaloyloxymethylbromid, Valeryloxymethylchlorid,
1-Acetoxyethylchlorid, Butyryloxyethylchlorid, 1-Pivaloyloxyethylchlorid,
Cyclopentylcarbonyloxymethylchlorid, Cyclohexylcarbonyloxymethylchlorid,
1-Cyclopentylcarbonyloxyethylchlorid,
1-Cyclohexylcarbonyloxyethylchlorid, Methoxycarbonyloxymethylchlorid,
Methoxycarbonyloxymethylbromid, Ethoxycarbonyloxymethylchlorid,
Propoxycarbonyloxymethylchlorid, Isopropoxycarbonyloxymethylchlorid, Butoxycarbonyloxymethylchlorid,
Isobutoxycarbonyloxymethylchlorid, 1-(Methoxycarbonyloxy)ethylchlorid, 1-(Methoxycarbonyloxy)ethylbromid,
1-Ethoxycarbonyloxy)ethylchlorid,
1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethylchlorid, Cyclopentyloxycarbonyloxymethylchlorid,
Cyclohexyloxycarbonyloxymethylchlorid, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)ethylchlorid,
1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylchlorid, Phthalidylchlorid, Phthalidylbromid,
(5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylchlorid, [5-(4-Methylphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methylchlorid,
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylchlorid, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylbromid,
(5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylchlorid, Dimethylcarbamoylchlorid,
Diethylcarbamoylchlorid, Methyldithioethylchlorid, Ethyldithioethylchlorid
und Pivaloyloxymethyloxycarbonylchlorid, wovon Triethylsilylchlorid,
tert-Butyldimethylsilylchlorid, tert-Butyldimethylsilylbromid, Benzylchlorid,
Benzylbromid, Triphenylmethylchlorid, 4-Methoxybenzylchlorid, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylchlorid,
Allyloxycarbonylchlorid, Benzyloxycarbonylchlorid, Benzyloxycarbonylbromid,
Acetoxymethylchlorid und Pivaloyloxymethylchlorid bevorzugt sind.
-
Beispiele
für die
Base, schließen
Alkalimetallhydroxide ein, wie beispielsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid
und Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie beispielsweise Lithiumcarbonat,
Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate,
wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat,
Alkalimetallalkoxide, wie beispielsweise Lithiummethoxid, Natriummethoxid,
Natriumethoxid und Kalium-tert-butoxid, sowie organische Amine,
wie beispielsweise Triethylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin,
Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen
und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen. Von diesen sind organische
Amine bevorzugt, von denen Triethylamin, Tributylamin, Pyridin und
Lutidin besonders bevorzugt sind. Bei Verwendung eines organischen
Amins in der flüssigen
Form dient dieses auch als Lösemittel,
wenn es in einem großen Überschuss
verwendet wird.
-
Es
gibt keine spezielle Beschränkung
für das
in der vorstehenden Reaktion verwendete Lösemittel unter der Voraussetzung,
dass es gegenüber
dem Reaktionsablauf inert ist. Beispiele schließen Kohlenwasserstoffe ein,
wie beispielsweise Hexan, Benzol und Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff
und 1,2-Dichlorethan; Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran
und Dioxan, Ketone, wie beispielsweise Aceton und Methylethylketon,
Nitrile, wie beispielsweise Acetonitril; Amide, wie beispielsweise
N,N-Dimethylformamid,
N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphoramid,
sowie Sulfoxide, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid; sowie Mischungen
davon. Von diesen sind Kohlenwasserstoffe und Amide bevorzugt.
-
Obgleich
die Reaktionstemperatur von der Beschaffenheit der Ausgangsverbindung
(II) abhängt,
von dem Halogenid und dem Lösemittel,
liegt sie normalerweise im Bereich von –10° bis 100°C (bevorzugt 0° bis 50°C). Obgleich
die Reaktionsdauer von der Reaktionstemperatur o.dgl. abhängt, liegt
sie im Bereich von 30 Minuten bis 5 Tagen (bevorzugt 1 bis 3 Tage).
-
Wenn
die Hydroxy-schützende
Gruppe eine "Tetrahydropyranyl-
oder Tetrahydrothiopyranyl-Gruppe" ist oder "Tetrahydrofuranyl-
oder Tetrahydrothiofuranyl-Gruppe" ist, wird die Verbindung (II) umgesetzt
mit einer cyclischen Ether-Verbindung, wie beispielsweise Dihydropyran,
3-Bromdihydropyran, 4-Methoxydihydropyran, Dihydrothiopyran, 4-Methoxydihydrothiopyran,
Dihydrofuran oder Dihydrothiofuran, und zwar in einem inerten Lösemittel
in Gegenwart einer Säure.
-
Beispiele
für die
in der vorgenannten Reaktion verwendbare Säure schließen anorganische Säuren ein,
wie beispielsweise Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Salzsäure und Schwefelsäure, sowie
organische Säuren,
wie beispielsweise Essigsäure,
Trifluoressigsäure,
Methansulfonsäure
und p-Toluolsulfonsäure,
wovon Chlorwasserstoff, Salzsäure,
Schwefelsäure
und Trifluoressigsäure
bevorzugt sind und wovon Chlorwasserstoff und Salzsäure besonders
bevorzugt sind.
-
Beispiele
des inerten Lösemittels,
das in der vorgenannten Reaktion verwendbar ist (das gegenüber dem
Reaktionsablauf inert ist), schließen Kohlenwasserstoffe ein,
wie beispielsweise Hexan, Benzol und Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff
und 1,2-Dichlorethan; Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran
und Dioxan; Ketone, wie beispielsweise Aceton und Methylethylketon;
Nitrile, wie beispielseweise Acetonitril; Amide, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid,
N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphoramid
sowie Sulfoxide, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid; und Mischungen
davon. Von diesen sind Kohlenwasserstoffe und Ether bevorzugt.
-
Obgleich
die Reaktionstemperatur von der Beschaffenheit der Ausgangsverbindung
(II) abhängt,
von der cyclischen Ether-Verbindung und dem Lösemittel, liegt sie in der
Regel im Bereich von –10° bis 100°C (bevorzugt
0° bis 50°C). Obgleich
die Reaktionsdauer von der Reaktionstemperatur o.dgl. abhängt, liegt
sie gewöhnlich
im Bereich von 30 Minuten bis 5 Tagen (bevorzugt 1 bis 3 Tage).
-
Wenn
die Hydroxy-schützende
Gruppe eine "Carbamoyl-Gruppe" oder "Carbamoyl-Gruppe – substituiert
mit einer niederen Alkyl-Gruppe" ist,
wird die Verbindung (II) mit einem Isocyanat oder niederem Alkylisocyanat
umgesetzt, wie beispielsweise Methylisocyanat oder Ethylisocyanat,
und zwar in einem inerten Lösemittel
in Gegenwart oder bei Abwesenheit einer Base.
-
Bevorzugte
Beispiele für
die verwendbare Base in der vorgenannten Reaktion schließen die
vorstehend exemplifizierten organischen Amine ein, wobei Triethylamin,
Tributylamin, Pyridin und Lutidin besonders bevorzugt sind.
-
Es
gibt keinerlei spezielle Beschränkung
in Bezug auf das in der vorgenannten Reaktion verwendete inerte
Lösemittel
unter der Voraussetzung, dass es gegenüber dem Reaktionsablauf inert
ist. Beispiele schließen
Kohlenwasserstoffe ein, wie beispielsweise Hexan, Benzol und Toluol;
halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan,
Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan; Ether, wie beispielsweise
Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketone, wie beispielsweise
Aceton und Methylethylketon, Nitrile, wie beispielsweise Acetonitril;
Amide, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid,
N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphoramid, und Sulfoxide,
wie beispielsweise Dimethylsulfoxid; sowie Mischungen davon. Von
diesen sind Kohlenwasserstoffe und Ether bevorzugt.
-
Obgleich
die Reaktionstemperatur von der Beschaffenheit der Ausgangsverbindung
(II), der cyclischen Ether-Verbindung und dem Lösemittel abhängt, liegt
sie gewöhnlich
im Bereich von –10° bis 100°C (bevorzugt
0° bis 50°C). Obgleich
die Reaktionsdauer von der Reaktionstemperatur o.dgl. abhängt, liegt
sie im Bereich von 30 Minuten bis 5 Tagen (bevorzugt 1 bis 3 Tage).
-
Nach
Beendigung der Reaktion wird die gewünschte Verbindung in der jeweiligen
Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in einer in der Fachwelt bekannten
Weise aufgenommen. Die gewünschte
Verbindung kann erhalten werden, indem beispielsweise jegliche unlösliche Substanz
nach Erfordernis abfiltriert wird und anschließend das Lösemittel unter vermindertem
Druck abgetrieben wird, oder indem das Lösemittel unter vermindertem
Druck abgetrieben wird, zu dem Rest Wasser zugegeben wird, die Mischung
mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösemittel extrahiert wird, wie
beispielsweise Ethylacetat, durch Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat
o.dgl. und anschließendes
Abdestillieren des Lösemittels.
Nach Erfordernis kann das resultierende Produkt in einer in der
Fachwelt bekannten Weise weiter gereinigt werden, wie beispielsweise
durch Umkristallisation, durch Säulenchromatographie
o.dgl.
-
Schritt
A2 dient für
die Herstellung einer Verbindung mit der Formel (Ic). Dieser Schritt
kann durch Veresterung der Verbindung (III) und nach Erfordernis
Entfernen der Hydroxy-schützenden
Gruppe von der veresterten Verbindung ausgeführt werden.
-
Die
Veresterung wird ausgeführt,
indem Verbindung (III) mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid,
das einen gewünschten
Ester-Rest hat, in einem inerten Lösemittel in Gegenwart einer
Base umgesetzt wird.
-
Beispiele
für das
Säurehalogenid
oder Säureanhydrid
die in der vorgenannten Reaktion verwendet werden, schließen Verbindungen
ein, die dargestellt werden durch eine der Formeln R6CO-Y,
R6CO2CO2R9, R66CO-O-COR6 und R6OCO-Y (worin
R6 C6-20-Alkyl darstellt,
Y stellt ein Halogenatom dar und vorzugsweise Chlor oder Brom, R9 stellt eine C1-4-Alkyl-Gruppe
dar (bevorzugt Ethyl oder Isopropyl); ein gemischtes Säureanhydrid
von Ameisensäure
und Essigsäure,
cyclische Säureanhydride,
wie beispielsweise Succinsäureanhydrid,
Glutarsäureanhydrid
und Adipinsäureanhydrid;
und Phosphatestereinführende
Mittel, wie beispielsweise Verbindungen, die dargestellt werden
durch die Formel (R7O),PO-Y (worin Y die
gleiche Bedeutung hat, wie sie vorstehend beschrieben wurde, und
worin R7 eine niedere Alkyl-Gruppe darstellt),
wovon die Verbindungen, die durch irgendeine der Formeln R6CO-Y, R6CO2CO2R9,
R6CO-O-COR6 und
R6OCO-Y dargestellt werden (worin R6, Y und R9 die gleiche
Bedeutungen haben, wie sie vorstehend beschrieben wurde) bevorzugt sind.
-
Beispiele
für diese
in der vorgenannten Reaktion verwendbaren Base schließen ein:
Alkalimetallhydroxide, wie beispielsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid
und Kaliumhydroxid; Alkalimetallcarbonate, wie beispielsweise Lithiumcarbonat,
Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkalimetallhydrogencarbonate,
wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat;
Alkalimetallalkoxide, wie beispielsweise Lithiummethoxid, Natriummethoxid,
Natriumethoxid und Kalium-tert-butoxid; sowie organische Amin, wie
beispielsweise Triethylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin,
4-Dimethylaminopyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen
und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen. Von diesen sind die organischen
Amine bevorzugt, von denen Triethylamin, Tributylamin, Pyridin und
Lutidin besonders bevorzugt sind. Bei Verwendung eines organischen
Amins in der flüssigen
Form dient es außerdem
als Lösemittel,
sofern es in einem großen Überschuss
verwendet wird.
-
Wenn
die Veresterungsreaktion ein Phosphatester einführende Reaktion ist, kann sie
auch durch Umsetzen der Verbindung (III) mit einem Phosphit, das
einen gewünschten
Ester-Rest hat, in einem inerten Lösemittel in Gegenwart einer
Säure oder
Base ausgeführt
werden, indem das Reaktionsgemisch zu dem entsprechenden Phosphatester
mit Hilfe eines oxidierenden Mittels oxidiert wird.
-
Als
das Phosphit kann eine Verbindung verwendet werden, die dargestellt
wird durch die Formel (R7O)2-P-Z,
worin R7 eine C6-20-Alkyl-Gruppe
darstellt und Z ein Halogenatom darstellt, oder durch eine Verbindung,
die dargestellt wird durch Formel -N(R8)2 (worin R8 eine
niedere C6-20-Alkyl-Gruppe darstellt).
-
Wenn
in der vorgenannten Formel Z ein Halogenatom darstellt, wird eine
Base als Katalysator eingesetzt, wobei Beispiele für die verwendbare
Base ähnlich
solchen sind, wie sie vorstehend exemplifiziert wurden. Sofern Z
kein Halogenatom ist, wird andererseits eine Säure als Katalysator verwendet.
Es kann jede Säure
unter der Voraussetzung zur Anwendung gelangen, dass sie über eine
Acidität
verfügt,
die so stark ist wie die der Essigsäure. Bevorzugt wird Tetrazol.
-
Beispiele
für das
oxidierende Mittel, das in der vorgenannten Reaktion verwendbar
ist, schließen m-Chlorperbenzoesäure ein,
tert-Butylhydroperoxid und Peressigsäure, wovon m-Chlorperbenzoesäure bevorzugt
ist.
-
Für das inerte
Lösemittel,
das in der vorgenannten Reaktion verwendbar ist, gibt es keinerlei
spezielle Beschränkung
unter der Voraussetzung, dass es gegenüber dem Reaktionsablauf inert
ist. Beispiele schließen Kohlenwassersftoffe
ein, wie beispielsweise Hexan, Benzol und Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff
und 1,2-Dichlormethan;
Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan;
Ketone, wie beispielsweise Aceton und Methylethylketon; Nitrile,
wie beispielsweise Acetonitril; Amide, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid,
N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphoramid;
und Sulfoxide, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid; sowie Mischungen
davon. Von diesen sind Kohlenwasserstoffe und Amide bevorzugt.
-
Obgleich
die Reaktionstemperatur von der Beschaffenheit der Ausgangsverbindung
(III), des Phosphits und des Lösemittels
abhängt,
liegt sie gewöhnlich
im Bereich von –10° bis 100°C (bevorzugt
von 0° bis 50°C). Die Reaktionszeit
hängt von
der Reaktionstemperatur u.dgl. ab, liegt jedoch im Bereich von 10
Minuten bis 2 Tagen (vorzugsweise 30 Minuten bis 10 Stunden).
-
Die
Veresterung kann auch durch Umsetzen der Verbindung (III) mit einer
Carbonsäure,
die einen gewünschten
Ester-Rest hat, in einem inerten Lösemittel in Gegenwart eines
Mittels zum Kondensieren ausgeführt
werden.
-
Beispiele
für das
Mittel zum Kondensieren, das in der vorgenannten Reaktion verwendbar
ist, schließen
Carbodiimide ein, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol
und 1-(N,N-Dimethylaminopropyl)-3-methylcarbodiimid-hydrochlorid,
wovon Dicyclohexylcarbodiimid bevorzugt ist.
-
Bezüglich des
in der vorgenannten Reaktion verwendeten inerten Lösemittels
gibt es keinerlei Beschränkung
unter der Voraussetzung, dass es gegenüber dem Reaktionsablauf inert
ist. Beispiele schließen Kohlenwasserstoffe
ein, wie beispielsweise Hexan, Benzol und Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff
und 1,2-Dichlorethan;
Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan;
Ketone, wie beispielsweise Aceton und Methylethylketon; Nitrile,
wie beispielsweise Acetonitril; Amide, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid,
N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidion und Hexamethylphosphoramid;
und Sulfoxide, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid; sowie Mischungen
davon. Von diesen sind Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwassertstoffe und
Amide bevorzugt.
-
Obgleich
die Reaktionstemperatur von der Beschaffenheit der Ausgangsverbindung
(III) abhängt,
von der Carbonsäure
und dem Lösemittel,
liegt sie gewöhnlich
im Bereich von –10° bis 100°C (bevorzugt
0° bis 50°C). Die Reaktionsdauer
hängt von
der Reaktionstemperatur o.dgl. ab, liegt gewöhnlich jedoch im Bereich von
10 Minuten bis 2 Tagen (vorzugsweise 30 Minuten bis 10 Stunden).
-
Nach
Beendigung der Reaktion wird die angestrebte Verbindung der jeweiligen
Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in einer der Fachwelt bekannten
Weise gewonnen. Die angestrebte Verbindung kann beispielsweise erhalten
werden, indem nach Erfordernis jegliche unlösliche Substanz abfiltriert
wird und anschließend
das Lösemittel
unter vermindertem Druck abdestilliert wird; oder durch Abdestillieren
des Lösemittels
unter vermindertem Druck, Zusetzen von Wasser zu dem Rest, Extrahieren
der Mischung mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösemittel,
wie beispielsweise Ethylacetat, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat
o.dgl. und anschließend
Abdestillieren des Lösemittels.
Nach Erfordernis kann das resultierende Produkt weiter in einer
der Fachwelt bekannten Weise gereinigt werden, wie beispielsweise
durch Umkristallisation, Säulenchromatographie
o.dgl.
-
Obgleich
die gewünschte
Deprotektionierung der Hydroxy-schützenden Gruppe von der Art
der Schutzgruppe abhängt,
wird sie mit Hilfe des in der Chemie der organischen Synthese bekannten
Prozesses ausgeführt.
-
Wenn
es sich bei der Hydroxy-schützenden
Gruppe um eine "Aralkyl-Gruppe" oder "Aralkyloxycarbonyl-Gruppe" handelt, wird die
Protektionierung durch Kontaktieren der entsprechenden Verbindung
mit einem reduzierenden Mittel (einschließlich katalytische Reduktion)
oder einem oxidierenden Mittel in einem inerten Lösemittel
ausgeführt.
-
Bezüglich des
inerten Lösemittels,
das für
die Entfernung durch katalytische Reduktion verwendbar ist, gibt
es unter der Voraussetzung keinerlei spezielle Beschränkung, dass
es gegenüber
dem Reaktionsverlauf inert ist. Beispiele schließen ein: Alkohole, wie beispielsweise
Methanol und Ethanol; Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran
und Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Toluol, Benzol
und Xylol; und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise
Hexan und Cyclohexan; und Ester, wie beispielsweise Ethylacetat
und Propylacetat, sowie aliphatische Säuren, wie beispielsweise Essigsäure; und
Mischungen der vorstehend exemplifizierten organischen Lösemittel
und Wasser, wovon Alkohole bevorzugt sind.
-
Obgleich
es bezüglich
des in der vorgenannten Reaktion verwendbaren Katalysators keinerlei
Beschränkung
gibt (unter der Voraussetzung, dass er üblicherweise für die katalytische
Reduktion eingesetzt wurde, schließen Beispiele Palladium-auf-Kohlenstoff
ein, Raney-Nickel, Platinoxid, Platinschwarz, Rhodium-Aluminiumoxid,
Triphenylphosphin-Rhodiumchlorid und Palladium-Bariumsulfat, wovon Palladium-auf-Kohlenstoff
bevorzugt ist.
-
Obgleich
es in Bezug auf den Wasserstoffdruck keinerlei bespezielle Beschränkung gibt,
liegt dieser gewöhnlich
im Bereich von 1- bis 10-fachem Atmosphärendruck (vorzugsweise 1- bis
3-facher Atmosphärendruck).
-
Obgleich
die Reaktionstemperatur oder die Reaktionsdauer von der Beschaffenheit
der Ausgangssubstanz abhängen,
von dem Lösemittel
und dem Katalysator, liegt die Reaktionstemperatur gewöhnlich im
Bereich –20° bis 100°C (bevorzugt
0° bis 50°C) und die
Reaktionsdauer gewöhnlich
im Bereich von 30 Minuten bis 10 Stunden (bevorzugt 1 bis 5 Stunden).
-
Im
Bezug auf das bei der Deprotektionierung durch ein oxidierendes
Mittel verwendbare inerte Lösemittel
gibt es unter der Voraussetzung keinerlei spezielle Beschränkung, dass
dieses gegenüber
dem Reaktionsablauf inert ist. Beispiele schließen ein: Ketone, wie beispielsweise
Aceton; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan,
Trichlormethan und Tetrachlorkohlenstoff; Nitrile, wie beispielsweise Acetonitril;
Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan;
Amide, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid und
Hexamethylphosphoramid; und Sulfoxide, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid,
sowie gemischte Lösemittel
davon. Bevorzugt sind die Amide und Sulfoxide.
-
In
Bezug auf das oxidierende Mittel, das in der vorgenannten Reaktion
verwendbar ist, gibt es unter der Voraussetzung keinerlei spezielle
Beschränkung,
dass es zur Oxidation eingesetzt werden kann. Beispiele schließen Alkalimetallpersulfate
ein, wie beispielsweise Kaliumpersulfat und Natriumpersulfat, Cerammoniumnitrat
(CAN) und 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon (DDQ), wovon Cerammoniumnitrat
(CAN) und 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon (DDQ) bevorzugt sind.
-
Obgleich
die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer von der Beschaffenheit
der Ausgangssubstanz, des Lösemittels
und des Katalysators abhängen,
liegt die Reaktionstemperatur gewöhnlich im Bereich von –10° bis 150°C (bevorzugt
0° bis 50°C) und die
Reaktionsdauer gewöhnlich
im Bereich von 10 Minuten bis 24 Stunden (bevorzugt 30 Minuten bis
10 Stunden).
-
Wenn
die Hydroxy-schützende
Gruppe eine tert-Butyl-Gruppe, tert-Butoxycarbonyl-Gruppe, "Alkoxymethyl-Gruppe", "Tetrahydropyranyl-
oder Tetrahydrothiopyranyl-Gruppe" oder "Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydrothiofuranyl-Gruppe" ist, erfolgt die
Deprotektionierung durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung mit
einer Säure
in einem inerten Lösemittel.
-
In
Bezug auf das in der vorgenannten Reaktion verwendete inerte Lösemittel
gibt es keinerlei Beschränkung
unter der Voraussetzung, dass es gegenüber dem Reaktionsablauf inert
ist. Beispiele schließen ein:
Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Hexan und Benzol; halogenierte
Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan
und Tetrachlorkohlenstoff; Ester, wie beispielsweise Ethylacetat; Ketone,
wie beispielsweise Aceton und Methylethylketon; Alkohole, wie beispielsweise
Methanol und Ethanol; Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran
und Dioxan; sowie Mischungen davon mit Wasser. Von diesen sind Ester,
Ether und halogenierte Kohlenwasserstoffe bevorzugt.
-
Beispiele
für die
hier verwendbare Säure
schließen
ein: anorganische Säuren,
wie beispielsweise Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Salzsäure und Schwefelsäure; organische
Säuren,
wie beispielsweise Essigsäure,
Trifluoressigsäure,
Methansulfonsäure
und Toluolsulfonsäure
sowie Lewis-Säuren,
wie beispielsweise Bomifluorid, von denen die anorganischen Säuren und
organischen Säuren
bevorzugt sind und wovon Salzsäure,
Schwefelsäure
und Trifluoressigsäure
besonders bevorzugt sind.
-
Die
Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich
im Bereich von –10° bis 100°C (bevorzugt –5° bis 50°C). Obgleich
die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur o.dgl. abhängt, liegt
sie im Bereich von 5 Minuten bis 48 Stunden (bevorzugt 30 Minuten
bis 10 Stunden).
-
Wenn
die Hydroxy-schützende
Gruppe eine "Silyl-Gruppe" ist, kann die Deprotektionierung
durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung mit einer Verbindung
ausgeführt
werden, die ein Fluorid-Anion enthält, wie beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid,
und zwar in einem inerten Lösemittel.
-
In
Bezug auf das in der vorgenannten Reaktion verwendete inerte Lösemittel
gibt es insofern keine spezielle Beschränkung, dass es gegenüber dem
Reaktionsablauf inert ist. Beispiele schließen ein: Kohlenwasserstoffe,
wie beispielsweise Hexan und Benzol; halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und Tetrachlorkohlenstoff;
Ester, wie beispielsweise Ethylacetat; Ketone, wie beispielsweise
Aceton und Methylethylketon, und Ether, wie beispielsweise Diethylether,
Tetrahydrofuran und Dioxan, sowie Mischungen davon mit Wasser. Von
diesen sind Ether bevorzugt.
-
Obgleich
es in Bezug auf die Reaktionstemperatur oder die Reaktionszeit keine
spezielle Beschränkung
gibt, liegt die Reaktionstemperatur gewöhnlich im Bereich von –10° bis 50°C (bevorzugt
0° bis 30°C) und die
Reaktionszeit gewöhnlich
im Bereich von 2 bis 24 Stunden (bevorzugt 10 bis 18 Stunden).
-
Nach
Beendigung der Reaktion wird die in dieser Reaktion angestrebte
Verbindung aus dem Reaktionsgemisch in einer für die Fachwelt bekannten Weise
abgetrennt. Die angestrebte Verbindung kann beispielsweise erhalten
werden durch Neutralisation des Reaktionsgemisches nach Erfordernis,
Abfiltrieren etwaiger unlöslicher
Substanz, Hinzufügen
eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösemittels, wie beispielsweise
Ethylacetat, zu dem Filtrat, Waschen der resultierenden Mischung
mit Wasser und anschließend
Abdestillieren des Lösemittels.
Nach Erfordernis kann das resultierende Produkt in einer für die Fachwelt
bekannten Weise weiter gereinigt werden, wie beispielsweise Umkristallisation,
Ausfällung,
Säulenchromatographie
o.dgl.
-
Nach
Erfordernis kann die Hydroxy-Gruppe der resultierenden Verbindung
verestert oder geschützt sein.
-
Die
Veresterung der Verbindung (II) unter Verwendung von 1 bis 3 val
eines Mittels zum Verestern kann eine Mischung einer Verbindung
mit 1 bis 3 veresterten Hydroxy-Gruppen ergeben. Durch Abtrennen
der Verbindung aus dem Gemisch mit Hilfe der Säulenchromatographie o.dgl.
und anschließendem
Schützen
seiner Hydroxy-Gruppe nach Erfordernis ist auch die Verbindung (Ic)
verfügbar.
-
PROZESS B
-
Prozess
B dient zur Herstellung eines Ester-Derivats der Verbindung (Ia).
Mit Hilfe dieses Prozesses kann die Verbindung (Id) hergestellt
werden, worin R
2 eine Methyl-Gruppe ist,
ein -O-Ester-Rest in der 2'-Stellung
vorhanden ist, eine Hydroxy-Gruppe oder ein -O-Ester-Rest in der
2''-Stellung vorhanden
ist und eine Hydroxy-Gruppe oder -O-Ester-Rest in der 3''-Stellung vorhanden ist.
Prozess
B worin: R
1 und X die gleichen
Bedeutungen haben, wie vorstehend beschrieben wurde, R
3 d stellt ein Ester-Rest dar, R
4 b stellt ein Wasserstoffatom oder einen Ester-Rest
dar und R
5 d stellt
ein Wasserstoffatom oder einen Ester-Rest dar.
-
Schritt
B1 ist ein Schritt zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IIIa).
Dieser Schritt wird ausgeführt,
indem eine Verbindung der Formel (IIa) mit einem Acetonid-Mittel
in einem inerten Lösemittel
in Gegenwart eines Säurekatalysators
umgesetzt wird.
-
Beispiele
für das
Acetonid-Mittel, das in der vorgenannten Reaktion verwendbar ist,
schließen
ein: Aceton, Methoxyisopropen und 2,2-Dimethoxypropan, wobei Aceton
und 2,2-Dimethoxypropan bevorzugt sind.
-
Beispiele
für den
Säurekatalysator,
der in der vorgenannten Reaktion verwendbar ist, schließen ein: anorganische
Säuren,
wie beispielsweise Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Salzsäure und Schwefelsäure; organische
Säuren,
wie beispielsweise Essigsäure,
Trifluoressigsäure,
Methansulfonsäure
und p-Toluolsulfonsäure,
Lewis-Säuren,
wie beispielsweise Bornifluorid und saure Harze, wie beispielsweise "Amberlyst 15", wovon organische
Säure und
saure Harze bevorzugt sind und wovon p-Toluolsulfonsäure und "Amberlyst 15" mehr bevorzugt sind.
-
Die
Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich
im Bereich von –10° bis 100°C (bevorzug
0° bis 50°C). Obgleich
die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur u.dgl. abhängt, liegt
sie gewöhnlich
im Bereich von 1 Stunde bis 7 Tagen (bevorzugt 10 Stunden bis 3
Tage).
-
Nach
Beendigung der Reaktion wird die angestrebte Verbindung in dieser
Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in einer für die Fachwelt bekannten Weise
gewonnen. Die angestrebte Verbindung kann beispielsweise erhalten
werden durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches nach Erfordernis,
Abfiltrieren etwaiger unlöslicher
Substanz, Hinzufügen
eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösemittels, wie beispielsweise
Ethylacetat, zu dem Filtrat, Waschen der resultierenden Mischung
mit Wasser und anschließend
Abdestillieren des Lösemittels.
Nach Erfordernis kann das resultierende Produkt in einer für die Fachwelt
bekannten Weise weiter gereinigt werden, wie beispielsweise durch
Umkristallisation, Ausfällung,
Säulenchromatographie
o.dgl.
-
Schritt
B2 dient für
die Herstellung einer Verbindung, die dargestellt wird durch die
Formel (Id). Dieser Schritt wird durch Verestern der Verbindung
(IIIa), Entfernen einer Isopropyliden-Gruppe aus der veresterten Verbindung
und anschließendem
Verestern der Hydroxy-Gruppe nach Erfordernis ausgeführt.
-
Die
Veresterung kann wie in der entsprechenden Reaktion ausgeführt werden,
die in Schritt A2 beschrieben wurde, während die Reaktion zur Entfernung
der Isopropyliden-Gruppe durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung
mit einer Säure
wie in Schritt B1 ausgeführt
wird, während
als ein inertes Lösemittel Wasser
verwendet wird, ein Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol,
oder wässriger
Alkohol.
-
PROZESS C
-
Prozess
C dient für
die Herstellung eines Ester-Derivats der Verbindung (Ia). Mit Hilfe
dieses Prozesses ist es möglich,
Verbindung (Ie) herzustellen, worin R- eine Methyl-Gruppe darstellt,
eine geschützte
oder ungeschützte
Hydroxy-Gruppe oder einen -O-Ester-Rest, der in der 2''-Stellung vorhanden ist, und eine geschützte oder
ungeschützte
Hydroxy-Gruppe oder ein -O-Ester-Rest, der in der 3''-Stellung vorhanden ist.
Prozess
C worin R
1 und X die gleichen
Bedeutungen haben, wie sie vorstehend beschrieben wurden, R
3 e stellt ein Wasserstoffatom
dar, eine Hydroxy-schützende
Gruppe oder einen Ester-Rest und R
5 e stellt ein Wasserstoffatom dar, eine Hydroxy-schützende Gruppe
oder einen Ester-Rest unter der Voraussetzung, das R
3 e und R
5 e weder ein
Wasserstoffatom noch eine Hydroxy-schützende Gruppe gleichzeitig
darstellen.
-
Schritt
C1 ist ein Schritt zur Herstellung der Verbindung (Ie), wobei dieser
Schritt ausgeführt
wird durch Verestern der Verbindung der Formel (IIb) und nach Erfordernis
Schützen
der Hydroxy-Gruppe.
-
Die
Veresterung wird wie in der entsprechenden Reaktion ausgeführt, die
in Schritt A2 beschrieben wurde. Es kann eine Mischung von Monoestern
durch Verwendung eines Veresterungsmittel in einer Menge von etwa
1 val erhalten werden. Diese Mischung lässt sich leicht mit Hilfe der
Säulenchromatographie
o.dgl. abtrennen. Die Verwendung des Veresterungsmittels in einer
Menge von etwa 2 val liefert einen Diester.
-
Die
Hydroxy-schützende
Reaktion wird in ähnlicher
Weise ausgeführt,
wie sie in Schritt A1 beschrieben wurde.
-
PROZESS D
-
Prozess
D dient zur Herstellung eines Ester-Derivats der Verbindung (Ia).
Mit Hilfe dieses Prozesses kann die Verbindung (If) hergestellt
werden, die eine geschützte
oder untrschützte
Hydroxy-Gruppe oder
einen Ester-Rest in der 2'-Stellung
hat, eine geschützte
oder ungeschützte
Hydroxy-Gruppe oder einen Ester-Rest in der 3'-Stellung hat, eine geschützte oder
ungeschützte
Hydroxy-Gruppe oder einen -O-Ester-Rest in der 2''-Stellung
hat und eine geschützte
oder ungeschützte
Hydroxy-Gruppe oder einen -O-Ester-Rest in der 3''-Stellung
hat.
Prozess
D worin sind: R
1 und X haben
die gleichen Bedeutungen, wie sie vorstehend beschrieben wurden,
R
2 a stellt ein Wasserstoffatom
dar, eine Hydroxy-schützende
Gruppe oder einen Ester-Rest; R
3 f stellt ein Wasserstoffatom dar, eine Hydroxy-schützende Gruppe
oder einen Ester-Rest; R
4 c stellt
ein Wasserstoffatom dar, eine Hydroxy-schützende Gruppe oder einen Ester-Rest,
und R
5 f stellt ein Wasserstoffatom
dar, eine Hydroxy-schützender
Gruppe oder einen Ester-Rest unter der Voraussetzung, dass alle
R
2 a, R
3 f, R
4 c und
R
5 f weder ein Wasserstoffatomn
noch eine Hydroxy-schützende
Gruppe gleichzeitig darstellen.
-
Schritt
D1 ist ein Schritt für
die Herstellung der Verbindung (If). Er kann ausgeführt werden,
indem der Diol-Abschnitt einer Verbindung mit der Formel (IIc) mit
einer Isopropyliden-Gruppe geschützt
wird, Verestern der resultierenden Verbindung, Entfernen der Isopropyliden-Gruppe
von der veresterten Verbindung und anschließend Verestern oder schützen der
Hydroxy-Gruppe nach Erfordernis.
-
Der
Schutz des Diol-Abschnittes mit einer Isopropyliden-Gruppe wird
in einer ähnlichen
Weise durchgeführt
wie im Schritt B1. Die Verwendung von etwa 1 val liefert eine Mischung
einer Verbindung, die in den Stellungen 2' und 3' geschützt ist, und eine Verbindung,
die in den Stellungen 2'' und 3'' geschützt ist. Die Mischung kann
beispielsweise durch Säulenchromatographie
mühelos
abgetrennt werden.
-
Die
Veresterung wird in ähnlicher
Weise wie bei der entsprechenden Reaktion in Schritt A2 ausgeführt. Die
Verwendung eines Veresterungsmittels in einer Menge von etwa 1 val
liefert eine Mischung von Monoestern. Diese Mischung lässt sich
leicht beispielsweise durch Säulenchromatographie
abtrennen. Die Verwendung des Veresterungsmittels in einer Menge
von etwa 2 val liefert einen Diester.
-
Die
Reaktion zur Entfernung der Isopropyliden-Gruppe wird in einer ähnlichen
Weise wie die entsprechende Reaktion in Schritt B2 ausgeführt.
-
Die
Veresterung der resultierenden Verbindung, die nach Erfordernis
ausgeführt
wird, wird in ähnlicher Weise
vorgenommen wie die entsprechende Reaktion in Schritt A2. Die Verwendung
eines Veresterungsmittels in einer Menge von etwa 1 val liefert
eine Mischung von Monoestern. Diese Mischung lässt sich leicht beispielsweise
durch Säulenchromatographie
abtrennen. Die Verwendung des Veresterungsmittels in einer Menge
von etwa 2 val liefert einen Diester. Die Hydroxy-schützende Reaktion
der Verbindung, die auf diese Weise erhalten wird, wird in einer ähnlichen
Weise wie im Schritt A1 ausgeführt.
Die Verwendung eines Schutzmittels in einer Menge von etwa 1 val
liefert eine Mischung von Verbindungen, die jeweils über eine
geschützte
Hydroxy-Gruppe verfügen.
Diese Mischung lässt
sich beispielsweise leicht durch Säulenchromatographie abtrennen.
Die Verwendung des Schutzmittels in einer Menge von etwa 2 val liefert
eine Verbindung mit 2 geschützten
Hydroxy-Gruppen.
-
Verbindung
(If) kann auch durch Verestern der Verbindung der Formel (IIc) mit
1 bis 4 val eines Veresterungsmittels erhalten werden, durch Abtrennen
der resultierenden Mischung, beispielsweise durch Säulenchromatographie
und nach Erfordernis durch Schützen
der Hydroxy-Gruppe.
-
PROZESS E
-
Prozess
E dient für
die Herstellung eines Ether-Derivats der Formel (Ig) und (Ih) der
Verbindung (Ia).
Prozess
E worin sind: R
1 und X haben
die gleichen Bedeutungen, wie sie vorstehend beschrieben wurden,
R
10 stellt den vorstehend beschriebenen
Ether-Rest dar und L stellt eine schützende Gruppe für das Stickstoffatom
des Uracil-Restes dar.
-
Schritt
E1 dient zur Herstellung einer Verbindung, die dargestellt wird
durch Formel (IV), indem eine Verbindung der Formel (IIIa) umgesetzt
wird mit einem Alkylierungs-Schutzmittel, dargestellt durch die
Formel LY (worin L und Y die gleichen Bedeutungen haben, wie sie
vorstehend beschrieben wurden), und zwar in einem inerten Lösemittel
in Gegenwart einer Base.
-
Beispiele
für das
Alkylierungs-Schutzreagenz (LY), das in der vorgenannten Reaktion
verwendbar ist, schließen
ein: 4-Methoxybenzyloxymethylchlorid, Pivaloyloxymethylchlorid und
Acetoxymethylchlorid, wovon 4-Methoxybenzyloxymethylchlorid bevorzugt
ist.
-
Beispiele
für die
in der vorgenannten Reaktion verwendbare Base schließen tertiäre Amine
ein, wie beispielsweise 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU)
und 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), sowie Alkalimetallhydride,
wie beispielsweise Natriumhydrid und Kaliumhydrid, wovon 1,8-Diazadicyclo[5.4.0]undec-7-en
(DBU) bevorzugt ist.
-
Beispiele
für das
in der vorgenannten Reaktion verwendbare Lösemittel schließen Ether
ein, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan,
sowie Amide, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid,
wovon N,N-Dimethylformamid bevorzugt ist.
-
Die
Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich
im Bereich von –30° bis 100°C (bevorzugt –10° bis 30°C). Obgleich
die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur u.dgl. abhängt, liegt
sie gewöhnlich
im Bereich von 30 Minuten bis 1 Tag (bevorzugt 1 Stunde bis 5 Stunden).
-
Nach
Beendigung der Reaktion wird die angestrebte Verbindung in dieser
Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in einer für die Fachwelt bekannten Weise
gewonnen. Die angestrebte Verbindung kann beispielsweise erhalten
werden durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches nach Erfordernis,
Abfiltrieren etwaiger unlöslicher
Substanz, Hinzufügen
eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösemittels, wie beispielsweise
Ethylacetat und Dichlormethan, zu dem Filtrat, Waschen der resultierenden
Mischung mit einer verdünnten wässrigen
Lösung
von Salzsäure,
einer wässrigen
Lösung
von Natriumhydrogencarbonat oder einer gesättigten Salzlösung, Trocknen über wasserfreiem
Magnesiumsulfat oder wasserfreiem Natriumsulfat und anschließendes Abdestillieren
des Lösemittels.
Nach Erfordernis kann das resultierende Produkt in einer für die Fachwelt
bekannten Weise weiter gereinigt werden, wie beispielsweise durch
Umkristallisation, Ausfällung,
Säulenchromatographie
o.dgl.
-
Schritt
E2 dient zum Herstellen einer Verbindung der Formel (V), indem eine
Verbindung der Formel (IV) mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt
wird, das über
den gewünschten
Ether-Rest verfügt,
und zwar in einem inerten Lösemittel
in Gegenwart einer Base.
-
Beispiele
für das
Alkylierungsmittel, die in der vorgenannten Reaktion verwendbar
sind, schließen
Alkylhalogenide und Alkyltriflate ein, wovon Alkyliodid bevorzugt
ist.
-
Beispiele
für die
in der vorgenannten Reaktion verwendbare Base schließen tertiäre Amine
ein, wie beispielsweise 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU)
und 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und Alkalimetallhydride,
wie beispielsweise Natriumhydrid und Kaliumhydrid, wovon Natriumhydrid
bevorzugt ist.
-
Beispiele
für das
in der vorgenannten Reaktion verwendbare Lösemittel schließen Ether
ein, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan,
sowie Amide, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid,
wovon N,N-Dimethylformamid bevorzugt ist.
-
Die
Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich
im Bereich von –30° bis 100°C (bevorzug –10° bis 30°C). Obgleich
die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur o.dgl. abhängt, liegt
sie gewöhnlich
im Bereich 1 Stunde bis 2 Tagen (bevorzugt 1 Stunde bis 10 Stunden).
-
Nach
Beendigung der Reaktion wird die angestrebte Verbindung in dieser
Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in einer für die Fachwelt bekannten Weise
gewonnen. Die angestrebte Verbindung kann beispielsweise erhalten
werden durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches nach Erfordernis,
Abfiltrieren von etwaiger unlöslicher
Substanz, Hinzufügen
zu dem Filtrat eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösemittels, wie
beispielsweise Ethylacetat oder Dichlormethan, Waschen der resultierenden
Mischung mit einer verdünnten
wässrigen
Lösung
von Salzsäure,
einer wässrigen
Lösung
von Natriumhydrogencarbonat oder gesättigter Salzlösung, Trocknen über wasserfreiem
Magnesiumsulfat oder wasserfreiem Natriumsulfat und anschließendes Abdestillieren
des Lösemittels.
Nach Erfordernis kann das resultierende Produkt in einer für die Fachwelt bekannten
Weise weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation,
Ausfällung,
Säulenchromatographie
o.dgl.
-
Schritt
E3 dient zum Herstellen einer Verbindung der Formel (Ig), indem
eine Verbindung der Formel (V) mit einem Mittel umgesetzt wird,
das zum Entschutzen des geschützten
Uracil-Restes in einem inerten Lösemittel
in der Lage ist.
-
Wenn
die in dem Uracil-Rest in Formel (V) enthaltene schützende Gruppe
eine 4-Methoxybenzyloxymethyl-Gruppe
ist, schließen
Beispiele für
das Mittel zum Deprotektionieren, das hierin verwendbar ist, ein: 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon
(DDQ) oder Cer(IV)-ammoniumnitrat (CAN) (vorzugsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon
(DDQ)), während
Beispiele für
das verwendbare Lösemittel
Wasser einschließen,
Alkohole, wie beispielsweise Methanol und Ethanol, und halogenierte
Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan und Trichlormethan
sowie Mischungen davon (vorzugsweise ein gemischtes Lösemittel
von Dichlormethan und Wasser). Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im
Bereich von 0° bis
150°C (bevorzugt
10° bis
100°C).
Obgleich die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur o.dgl. abhängt, liegt
sie gewöhnlich
im Bereich von 1 Stunde bis 2 Tagen (bevorzugt 1 Stunde bis 10 Stunden).
-
Wenn
die in der Uracil-Gruppe in Formel (V) enthaltene schützende Gruppe
eine Pivaloyloxymethyl- oder Acetoxymethyl-Gruppe ist, sind Beispiele
für hierin
verwendbare Mittel für
die Deprotektionierung Alkalimetallhydroxide, wie beispielsweise
Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie beispielsweise
Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, wässriges Ammoniak und Amine,
wie beispielsweise Methylamin und Ethylamin (bevorzugt Natriumhydroxid
oder Kaliumcarbonat). Beispiele für das Lösemittel schließen Wasser
ein, Alkohole, wie beispielsweise Methanol und Ethanol: Ether, wie
beispielsweise Dioxan und Tetrahydrofuran, sowie Mischungen davon
(bevorzugt ein gemischtes Lösemittel
der Alkohole und Ether mit Wasser). Die Reaktionstemperatur liegt
gewöhnlich
im Bereich von 0° bis
100°C (bevorzugt
10° bis
50°C), Obgleich
die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur o.dgl. abhängt, liegt
sie gewöhnlich
im Bereich von 10 Minuten bis 1 Tag (bevorzugt 1 Stunde bis 10 Stunden).
-
Nach
Beendigung der Reaktion wird die angestrebte Verbindung in der vorgenannten
Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in einer für die Fachwelt bekannten Weise
gewonnen. Die angestrebte Verbindung kann beispielsweise erhalten
werden durch Neutralisieren des Reaktionsgemischs nach Erfordernis,
Abfiltrieren von etwaiger unlöslicher
Substanz, Hinzufügen
eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösemittels zu dem Filtrat, wie
beispielsweise Ethylacetat oder Dichlormethan, Waschen der resultierenden
Mischung mit einer verdünnten
wässrigen
Lösung
von Salzsäure,
einer wässrigen
Lösung
von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten Salzlösung nach
Erfordernis, Trocknen über
wasserfreiem Magnesiumsulfat oder wasserfreiem Natriumsulfat und
anschließend
Abdestillieren des Lösemittels.
Nach Erfordernis kann das resultierende Produkt in einer für die Fachwelt
bekannten Weise weiter gereinigt werden, wie beispielsweise durch Umkristallisation,
Ausfällung,
Säulenchromatographie
o.dgl.
-
Schritt
E4 ist ein Schritt zum Herstellen einer Verbindung der Formel (Ih)
durch Umsatzen einer Verbindung der Formel (Ig) mit einem Säurekatalysator
in einem inerten Lösemittel.
-
Beispiele
für den
Säurekatalysator
schließen
anorganische Säuren
ein, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und
Salpetersäure,
organische Säuren,
wie beispielsweise Essigsäure,
Trifluoressigsäure,
Trichloressigsäure,
Methansulfonsäure
und p-Toluolsulfonsäure,
Lewis-Säuren,
die beispielsweise Bortrifluorid, und saure Harze, wie beispielsweise "Amberlyst 15", wovon Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure und "Amberlyst 15" bevorzugt sind.
-
Beispiele
für das
Lösemittel
schließen
Wasser ein, Alkohole, wie beispielsweise Methanol und Ethanol, und
Ether, wie beispielsweise Dioxan und Tetrahydrofuran, sowie gemischte
Lösemittel
des Alkohols oder Ethers mit Wasser, wovon Methanol bevorzugt ist.
-
Die
Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich
im Bereich von 0° bis
150°C (bevorzugt
10° bis
80°C). Obgleich
die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur u.dgl. abhängt, liegt
sie gewöhnlich
im Bereich von 1 Stunde bis 2 Tagen (bevorzugt 3 Stunden bis 1 Tag).
-
Nach
Beendigung der Reaktion wird die angestrebte Verbindung in dieser
Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in einer für die Fachwelt bekannten Weise
gewonnen. Die angestrebte Verbindung kann beispielsweise erhalten
werden durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches nach Erfordernis,
Abfiltrieren etwaiger unlöslicher
Substanz, Hinzufügen
eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösemittels zu dem Filtrat, wie beispielsweise
Ethylacetat oder Dichlormethan, Waschen der resultierenden Mischung
mit einer verdünnten wässrigen
Lösung
von Salzsäure,
einer wässrigen
Lösung
von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten Salzlösung nach
Erfordernis, und anschließendes
Abdestillieren des Lösemittels.
Nach Erfordernis kann das resultierende Produkt in einer für die Fachwelt
bekannten Weise weiter gereinigt werden, wie beispielsweise durch
Umkristallisieren, Ausfällung
oder Säulenchromatographie.
-
Die
auf diese Weise erhaltene Verbindung (Ih) kann zu der entsprechenden
Hydroxy-geschützten
Verbindung, dem Ester-Derivat oder dem N-Alkylcarbamoyl-Derivat
mit Hilfe eines der Prozesse A bis D und mit dem nachfolgend beschriebenen
Prozess F umgewandelt werden.
-
PROZESS F
-
Prozess
F dient zur Herstellung eines N-Alkylcarbamoyl-Derivats der erfindungsgemäßen Verbindung (Ia).
Prozess
F worin:
R
1 und X die
gleichen Bedeutungen haben, wie vorstehend beschrieben wurde, R
11 und R
12 stellen
jeweils unabhängig
den N-Alkyl-Rest der vorstehend beschriebenen N-Alkylcarbamoyl-Gruppe
dar und Bz stellt eine Benzoyl-Gruppe dar.
-
Schritt
F1 ist ein Schritt zum Herstellen einer Verbindung der Formel (VI),
indem eine Verbindung der Formel (II) mit einem Mittel zur Benzoylierung
in einem inerten Lösemittel
in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
-
Beispiele
für das
Mittel zur Benzoylierung schließen
Benzoylchlorid ein, Benzoylbromid und Benzoesäureanhydrid, wovon das Benzoesäureanhydrid
bevorzugt ist.
-
Beispiele
für die
in der vorgenannten Reaktion verwendbare Base schließen organische
Amine ein, wie beispielsweise Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
(DBU), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin,
sowie Alkalimetallhydride, wie beispielsweise Natriumhydrid und Kaliumhydrid,
von denen Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin bevorzugt sind.
-
Beispiele
für die
in der vorgenannten Reaktion verwendbaren Lösemittel schließen Ether
ein, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan;
Amide, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid
und N,N-Dimethylacetamid; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise
Dichlormethan und Trichlormethan, sowie Pyridin, wovon Pyridin bevorzugt
ist.
-
Die
Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich
im Bereich von –30° bis 100°C (bevorzugt –10° bis 30°C). Obgleich
die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur u.dgl. abhängt, liegt
sie gewöhnlich
im Bereich von 30 Minuten bis 1 Tag (bevorzugt 1 Stunde bis 10 Stunden).
-
Nach
Beendigung der Reaktion wird die angestrebte Verbindung in dieser
Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in einer für die Fachwelt bekannten Weise
gewonnen. Die angestrebte Verbindung kann beispielsweise erhalten
werden durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches nach Erfordernis,
Abfiltrieren von etwaiger unlöslicher
Substanz, Hinzufügen
eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösemittels zu dem Filtrat, wie
beispielsweise Ethylacetat oder Dichlormethan, Waschen der resultierenden
Mischung mit einer verdünnten
wässrigen
Lösung
von Salzsäure,
einer wässrigen
Lösung
von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten Salzlösung nach
Erfordernis, Trocknen über
wasserfreiem Magnesiumsulfat oder wasserfreiem Natriumsulfat und
anschließendes
Abdestillieren des Lösemittels.
Nach Erfordernis kann das resultierende Produkt in einer für die Fachwelt
bekannten Weise weiter gereinigt werden, wie beispielsweise durch
Umkristallisation, Ausfällung
oder Säulenchromatographie.
-
Schritt
F2 ist ein Schritt zum Herstellen einer Verbindung der Formel (VII),
indem eine Verbindung der Formel (VI) mit Nitrosylschwefelsäure bei
0° bis 30°C in einem
inerten gemischten Lösemittel
von Dichlormethan und Wasser umgesetzt und anschließend mit
Diazomethan mit dem Reaktionsgemisch bei 0° bis 30°C in Dichlormethan zur Reaktion
gebracht wird.
-
Nach
Beendigung der Reaktion wird die angestrebte Verbindung in dieser
Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in einer für die Fachwelt bekannten Weise
gewonnen. Die angestrebte Verbindung kann beispielsweise erhalten
werden durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches nach Erfordernis,
Abfiltrieren von etwaiger unlöslicher
Substanz, Hinzufügen
eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösemittels zu dem Filtrat, wie
beispielsweise Ethylacetat oder Dichlormethan, Waschen der resultierenden
Mischung mit einer verdünnten
wässrigen
Lösung
von Salzsäure,
einer wässrigen
Lösung
von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten Salzlösung nach
Erfordernis, Trocknen über
wasserfreiem Magnesiumsulfat oder wasserfreiem Natriumsulfat und
anschließendem
Abdestillieren des Lösemittels.
Nach Erfordernis kann das resultierende Produkt in einer für die Fachwelt
bekannten Weise weiter gereinigt werden, wie beispielsweise durch
Umkristallisation, Ausfällung
oder Säulenchromatographie.
-
Schritt
F3 ist ein Schritt zum Herstellen einer Verbindung der Formel (Ii)
durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII) mit einem Amin
in einem inerten Lösemittel.
-
Beispiele
für das
in der vorgenannten Reaktion verwendbaren Lösemittel schließen Wasser
ein, Alkohole, wie beispielsweise Methanol und Ethanol, und Amide,
wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid
und N,N-Dimethylacetamid, wovon Alkohole bevorzugt sind.
-
Die
Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich
im Bereich von 0° bis
100°C (bevorzugt
10° bis
60°C). Obgleich
die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur u.dgl. abhängt, liegt
sie gewöhnlich
im Bereich von 30 Minuten bis 1 Tag (bevorzugt 1 Stunde bis 10 Stunden).
-
Nach
Beendigung der Reaktion wird die angestrebte Verbindung in dieser
Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in einer für die Fachwelt bekannten Weise
gewonnen. Die angestrebte Verbindung kann erhalten werden beispielsweise
durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches nach Erfordernis, Abfiltrieren
von etwaiger unlöslicher
Substanz, Hinzufügen
eines mit Wasser unlösbaren
organischen Lösemittels
zu dem Filtrat, wie beispielsweise Ethylacetat oder Dichlormethan,
Waschen der resultierenden Mischung mit einer verdünnten wässrigen
Lösung
von Salzsäure,
einer wässrigen
Lösung
von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Salzlösung nach
Erfordernis, Trocknen über
wasserfreiem Magnesiumsulfat oder wasserfreiem Natriumsulfat und
anschließendes
Abdestillieren des Lösemittels.
Nach Erfordernis kann das resultieren Produkt in einer für die Fachwelt
bekannten Weise weiter gereinigt werden, wie beispielsweise durch
Umkristallisation, Ausfällung oder
Säulenchromatographie.
-
Die
Veribindung (Ii), die auf diese Weise erhalten wurde, kann in die
entsprechende Hydroxygeschützte
Verbindung, das Ester-Derivat oder Ether-Derivat unter Anwendung
eines der vorstehend beschriebenen Prozesse A bis E überführt werden.
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch annehmbare
Salze davon können auf
verschiedenen Wegen verabreicht werden. Beispiele schließen die
orale Verabreichung unter Verwendung von Tabletten ein, Kapseln,
Granalien, Pulvern, Sirupen o.dgl.; sowie durch parenterale Verabreichung
unter Anwendung von Injektionen (intravenös, intramuskulär oder subkutan),
durch Tropfen, Suppositorien o.dgl. Diese Formulierungen lassen
sich in konventioneller Weise herstellen, indem dem Medikament üblicherweise eingesetzte
Träger
zugegeben werden, die auf dem Fachgebiet der Formulierung pharmazeutischer
Verbindungen bekannt sind, wie beispielsweise ein Exzipient, Bindemittel,
Zerfallhilfsmittel, Gleitmittel, Korrigens, Adjuvans zur Solubilisierung,
Suspendiermittel, Überzugsmittel
und/oder dgl.
-
Für die Erzeugung
von Tabletten lassen sich zahlreiche auf diesem Gebiet bekannte
konventionelle Träger
einsetzen. Beispiele schließen
Exzipienten ein, wie beispielsweise Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Glucose,
Harnstoff, Stärke,
Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose und Kieselsäure; Bindemittel,
wie beispielsweise Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucose-Lösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose,
Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon;
Zerfallmittel, wie beispielsweise trockene Stärke, Natriumalginat, Agar-Pulver,
Laminaran-Pulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester,
Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglycerid, Stärke und
Laktose; Zerfallhämmer,
wie beispielsweise Sucrose, Stearin, Kakaobutter und gehärtetes Öl; Mittel
zur Erleichterung der Absorption, wie beispielsweise quaternäre Ammoniumsalze
und Natriumlaurylsulfat; Befeuchtungsmittel, wie beispielsweise
Glyzerin und Stärke;
Adsorbenzien, wie beispielsweise Stärke, Laktose, Kaolin, Bentonit
und kolloidale Kieselsäure;
und Gleitmitte, wie beispielsweise gereinigtes Talkum, Stearate,
Borsäurepulver
und Polyethylenglykol. Tabletten können erzeugt werden wie solche,
die normaler Weise einen Überzug
haben, nach Erfordernis beispielsweise dragierte Tabletten, mit
Gelatine gekapselte Tabletten, magensaftbeständig beschichtete Tabletten,
filmbeschichtete Tabletten oder zweifach oder mehrfach beschichtete
Tabletten.
-
Für die Erzeugung
von Pillen lassen sich verschiedene Träger verwenden, die auf dem
Fachgebiet konventionell bekannt sind. Beispiele schließen Exzipienten
ein, wie beispielsweise Glucose, Laktose, Kakaobutter, Stärke, gehärtete pflanzliche Öle, Kaolin
und Talkum; Bindemittel, wie beispielsweise Gummiarabicum-Pulver,
Traganth-Pulver, Gelatine und Ethanol; sowie Zerfallhilfinittel,
wie beispielsweise Laminaran-Agar.
-
Für die Erzeugung
von Suppositorien können
verschiedene auf diesem Fachgebiet konventionell bekannte Träger eingesetzt
werden. Beispiele schließen
Polyethylenglykol ein, Kakaobutter, höhere Alkohole und Ester davon,
Gelatine und halbsynthetisches Glyzerid.
-
Für die Erzeugung
von Injektionen erzeugt man vorzugsweise Lösungen oder Suspensionen sterilisiert
und isotonisch mit dem Blut. Lösungen,
Emulsionen oder Suspensionen lassen sich unter Anwendung beliebiger,
auf diesem Fachgebiet konventionell verwendeter Streckmittel erzeugen.
Beispiele schließen
Wasser ein, Ethanol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol,
polyoxylierter Isostearylalkohol und Polyoxyethylensorbitanester
von Fettsäuren.
Ebenfalls ist es möglich,
in ein pharmazeutisches Präparat
ein Salz einzubauen, Glucose oder Glyzerin in einer ausreichenden
Menge zum Ansetzen einer isotonischen Lösung, oder zur Hinzufügung eines üblicherweise
eingesetzten Adjuvans für
die Solubilisierung, ein Puffer, Glättungsmittel und/oder dgl.
-
Nach
Erfordernis können
ein Farbmittel, Konservierungsmittel, Geschmacksmittel, Süßungsmittel oder
andere Medikamente eingebaut werden.
-
In
Bezug auf den als ein wirksames Ingrediens in das vorstehend beschriebene
pharmazeutische Präparat
einbezogenen Gehalt der Verbindung gibt es keine spezielle Beschränkung. Dieser
kann geeigneter Weise aus einem umfangreichen Bereich ausgewählt werden.
In der Regel strebt man an, dass eine Menge von 1 % bis 70 Gew.%
und bevorzugt 1 % bis 30 Gew.% der Gesamtzusammensetzung enthalten
ist.
-
In
Bezug auf die Methode der Verabreichung des vorstehend beschriebenen
pharmazeutischen Präparats
gibt es keine spezielle Beschränkung,
wobei sie in Abhängigkeit
von der Darreichungsform oder dem Alter, Geschlecht oder anderen
Zuständen
eines Patienten abhängt,
bei dem diese Verabreichung erfolgt, oder von der Schwere der Erkrankung
des Patienten. Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Granalien oder Kapseln oral verabreicht.
Injektionen werden intravenös
entweder einzeln oder als eine Mischung mit einem üblicherweise
eingesetzten fluiden Ausstauschstoff verabreicht, wie beispielsweise
Glucose oder Aminosäure.
Nach Erfordernis werden sie einzeln intramuskulär, subkutan, intrakutan oder
intraperitoneal verabreicht. Ein Suppositorium wird rektal verabreicht.
-
Obgleich
die Dosierung der pharmazeutischen Zusammensetzung von den Bedingungen,
Alter und Gewicht des Patienten abhängt, von dem Darreichungsweg
oder der Dosierungsform, liegt eine Tagesdosis normalerweise im
Bereich von 2.000 mg (bevorzugt 100 mg) als Obergrenze bis zu 0,1
mg (vorzugsweise 1 mg, und mehr bevorzugt 10 mg) als untere Grenze
pro erwachsene Person. Die Verabreichung kann in nur einer oder
mehreren Portionen am Tag entsprechend den Bedingungen erfolgen.
-
BESTE AUSFÜHRUNGSFORM
DER ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung wird nachfolgend spezieller anhand von Beispielen,
Tests und Formulierungsbeispielen beschrieben. Es sollte jedoch
beachtet werden, dass die vorliegende Erfindung auf diese oder durch
diese nicht beschränkt
ist. Das Verfahren zum Herstellen von Capuramycin, einer bekannten
Substanz, wird als Nächstes
beschrieben.
-
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1:
CAPURAMICIN
-
1) KULTIVIERUNG VON STREPTOMYCES
GRISEUS, STAMM SANK 60196 (FERM BP-5420)
-
In
jeden von vier 2 l-Erlemneyer-Kolben (Impfkolben), die jeweils 400
ml eines Impfkulturmediums mit der nachfolgend beschriebenen Zusammensetzung
enthalten, wurden vier Ösen
Stamm SANK 60196 beimpft, gefolgt von einem Rundschüttler bei
28°C und
210 Umdrehungen pro Minuten (Umdrehungen pro Minute: nachfolgend
abgekürzt
als "U/min").
-
Die
Impfkultur wurde auf diese Weise für 5 Tage gehalten. Impfkulturmedium:
Maltose | 30
g |
Fleischextrakt | 5
g |
Polypepton | 5
g |
Natriumchlorid | 5
g |
CaCO3 | 3
g |
Leitungswasser | 1.000 ml |
pH-Wert
vor der Sterilisation: | 7,4 |
Sterilisation: | bei
121°C für 30 Minuten. |
-
Die
Kultivierung wurde entsprechend der nachfolgenden Beschreibung ausgeführt. Speziell
betrieben wurde die Imfpkultur bei 2 % (Volumen/Volumen) in jeden
der vier 30 l-Krugfermenter mit einem Inhalt von jeweils 15 l eines
sterilisierten Hauptkulturmediums mit der nachfolgend beschriebenen
Zusammensetzung beimpft, gefolgt von einer Kultivierung mit Belüftung und
Bewegung bei 28°C
für 8 Tage. Hauptkulturmedium
Glucose | 30
g |
Fleischextrakt | 5
g |
Polypepton | 5
g |
Natriumchlorid | 5
g |
CoCl2·6H2O | 50
mg |
CaCO3 | 3
mg |
Antischaummittel | 50
mg |
("CB442", Produkt von NOF
Corporation) | |
Leitungswasser | 1.000 ml |
pH-Wert
vor der Sterilisation: | 7,4 |
Sterilisation: | bei
121 °C für 30 Minuten |
-
2) ISOLATION UND REINIGUNG
VON CAPLTRAMYCIN
-
Nach
Beendigung der Kultivierung wurde die Kulturbrüher (52 l), wie sie vorstehend
unter 1) erhalten wurde, mit Hilfe von "Celite 545" (Produkt der Celite Co.) zugesetzt
mit 4 % (Volumen/Volumen) filtriert. Das Filtrat (50 l) wurde auf
eine "Diaion HP-20"-Säule (Produkt
von Mitsubishi Chemical; 12 l) geladen. Die resultierende Säule wurde
mit 18 l destilliertem Wasser gewaschen die adsorbierte Substanz
mit 50 l 10%igem wässrigen
Aceton eluiert. Das Eluat wurde auf einem "Evapor" eingeengt, um 15 l des Konzentrats
zu ergeben.
-
Bei
Reinigung entsprechend der nachfolgenden Beschreibung wurde mit
Hilfe einer HPLC unter den folgenden Bedingungen die aktive Substanz
jeder Fraktion beobachtet.
Säule: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6 ∅ × 150 nun
(Produkt von Senshu Scientific Co., Ltd.).
Lösemittel:
8 % Acetonitril – 0,04
% wässrige
Trifluoressigsäure
Durchflussgeschwindigkeit:
1,0 ml/min
Detektion: UV 210 nm
-
Das
resultierende Konzentrat wurde auf eine "Diaion CHP-20P"-Säule
(Produkt von Mitsubishi Chemical, 8 l) geladen. Die Säule wurde
nacheinander mit 16 l jeweils von 10%igem wässrigen Methanol und 20%igem
wässrigen
Methanol gewaschen, gefolgt von einer stufenweisen Elution der aktiven
Substanzen mit 16 130%igem wässrigen
Methanol und 24140%igem wässrigen
Methanol.
-
Auf
der "Diaion CHP-20P"-Säulenchromatographie
wurde ein Peak bei einer Retentionszeit von 17,1 Minuten bei der
vorstehend beschriebenen HPLC hauptsächlich detektiert von einer
Portion von 0 bis 8 l (hierin nachfolgend bezeichnet als "Fraktion A") von 30%igem wässrigen
Methanol-Eluat; Peaks bei Retentionszeiten von 13,7 Minuten, 17,1
Minuten und 22,6 Minuten bei der vorstehend beschriebenen HPLC wurden
detektiert von einer Portion von 8 bis 16 l (die nachfolgend bezeichnet
wird als "Fraktion
B") von 30%igem
wässrigen Methanol-Eluat;
und ein Peak bei einer Retentionszeit von 22,6 Minuten bei der vorstehend
beschriebenen HPLC, der von einer Portion von 0 bis 12 detektiert
wurde (nachfolgend bezeichnet als "Fraktion C") des 40%igem wässrigen Methanol-Eluats. Diese
Fraktionen wurden mit Hilfe eines "Evapor" eingeengt, wodurch jeweils 8,5 l Fraktion
A, 8,5 l Fraktion B und 12,5 l Fraktion C als ein Konzentrat erhalten
wurden.
-
Eine
Portion von 16 bis 24 l (nachfolgend bezeichnet als "Fraktion D") des 40%igen wässrigen
Methanol-Eluats wurde mit Hilfe eines "Evapor" eingeengt und lyophilisiert, wodurch
4,7 g Fraktion D als ein pulverförmiges
Rohprodukt erhalten wurden.
-
Fraktion
B wurde wiederum auf eine "Diaion
CHP-20P"-Säule (1,5
l) geladen. Nach dem Waschen der Säule mit 3 l 10%igem wässrigen
Methanol wurde das adsorbierte Material stufenweise jeweils mit
3 l 20%igem wässrigen
Methanol, 30% wässrigem
Methanol und 40% wässrigem
Methanol eluiert. Aus einer vereinten Fraktion (nachfolgend bezeichnet
als "Fraktion E") wurde hauptsächlich von
der Portion von 0,5 bis 3 l des 20%igen wässrigen Methanol-Eluats und
der Portion von 0 bis 1 l des 30%igen wässrigen Methanol-Eluats ein
Peak bei einer Retentionszeit von 17,1 Minuten in der vorstehend
beschriebenen HPLC detektiert; von einer vereinten Fraktion kann
(nachfolgen bezeichnet als "Fraktion
F") wurde hauptsächlich von
der Portion von 1 bis 3 l des 30%igen wässrigen Methanol-Eluats und
der Portion von 0 bis 0,5 l des 40%igen wässrigen Methanol-Eluats ein
Peak bei einer Retentionszeit von 13,7 Minuten in der vorstehend
beschriebenen HPLC detektiert; und von der Portion von 0,5 bis 3
l (nachfolgend bezeichnet als "Fraktion
G") des 40%igen
wässrigen Methanol-Eluats
hauptsächlich
ein Peak bei einer Retentionszeit von 22,6 Minuten detektiert.
-
Fraktion
A wurde mit Fraktion E vereint (die vereinte Fraktion wird nachfolgend
bezeichnet als "Fraktion
H"), während Fraktion
C mit Fraktion G vereint wurde (die vereinte Fraktion wird nachfolgend
bezeichnet als "Fraktion
I"). Die Fraktionen
F, H und I wurden auf dem "Evapor" eingeengt bzw. lyophilisiert,
wodurch 16,2 g Fraktion H, 33,6 g Fraktion I und 8,6 g Fraktion
F jeweils als ein rohes pulveriges Produkt erhalten wurden.
-
Das
resultierende rohe, pulvrige Produkt von Fraktion H (16,2 g) wurde
in 250 ml deonisiertem Wasser aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde
auf eine "Toyopearl
HW-40F"-Säule (Erzeugnis
von TOSOH Corporation; 4 l) geladen, gefolgt von einer Entwicklung
mit deionisiertem Wasser. Als Ergebnis der Fraktionierung des Eluats
zu jeweils 75 ml-Portionen, wurde die aktive Substanz mit einer
Retentionszeit von 17,1 Minuten in der vorstehend beschriebenen
HPLC-Säule
zu den Fraktionen Nr. 41 bis 63 eluiert. Diese Fraktionen wurden aufgenommen
und mit Hilfe des "Evapors" zu 820 ml eingeengt
und das resultierende Konzentrat lyophilisiert, um 6,4 g eines rohen,
pulvrigen Produkts zu ergeben.
-
Das
auf diese Weise erhaltene rohe, pulvrige Produkt wurde in 400 ml
Wasser aufgelöst.
Jede der 80 ml-Portionen der resultierenden Lösung wurde auf eine HPLC-Säule (YMC-Pack
ODS R-3105-20 (100 ∅ × 500
mm, Erzeugnis von YMC Co., Ltd.)) geladen, equilibriert mit einer
6%igen wässrigen
Lösung
Acetonitril, gefolgt von einer Säulenentwicklung
bei einer Durchflussrate von 200 ml/min. Die UV-Absorption der aktiven Substanz bei
210 nm wurde detektiert und ein Peak bei einer Retentionszeit von
105 bis 120 Minuten eluiert und mit Hilfe von fünf Fraktionen jeweils in Portionen
von 400 ml aufgenommen.
-
Die
resultierenden Fraktionen wurden vereint und mit Hilfe des "Evapors" zu 330 ml eingeengt,
gefolgt von einer Lyophilisierung, wodurch 3,6 g einer Substanz
in reiner Form erhalten wurden. Die Substanz wurde mit Hilfe der
Strukturanalyse als Capuramycin, einem bekannten Antibiotikum, identifiziert.
-
BEISPIEL 1: HERSTELLUNG
VON A-500359A (BEISPIELVERBINDUNG (VERBINDUNGS-NR.) NR. 1)
-
Das
rohe, pulvrige Produkt (33,6 g) von Fraktion I, das im Herstellungsbeispiel
1 erhalten wurde, wurde in 450 ml deionisiertem Wasser aufgelöst. Die
resultierende Lösung
wurde auf eine "Toyopearl
HW-40F"-Säule (8 l)
geladen, gefolgt von einer Eluierung mit deonisiertem Wasser. Als
Ergebnis der Fraktionierung des Eluats zu 150 ml-Portionen, wurde
die aktive Substanz, die eine Retentionszeit von 22,6 Minuten in
der HPLC zeigte, zu Fraktionen Nr. 47 bis 73 eluiert. Diese Fraktionen
wurden aufgenommen, mit Hilfe des "Evapors" zu 1,5 l eingeengt und anschließend lyophilisiert,
um 25 g eines rohen, pulvrigen Produkts zu ergeben.
-
Das
resultierende rohe, pulvrige Produkt (25 g) wurde in 300 ml deionisiertem
Wasser aufgelöst.
Die resultierende Lösung
wurde auf einer "Cosmosil
14OC18-OPN"-Säule (Erzeugnis
von Nacalai Tesque, 1,5 l) geladen. Nach dem Waschen der Säule mit
3 l deionisiertem Wasser und 12 l 1%igein wässrigen Acetonitril wurde die
aktive Verbindung von 6 l 10%igem wässrigen Acetonitril eluiert.
Das Eluat wurde mit Hilfe des "Evapors" auf 840 ml eingeengt
und unlösliche
Substanz aus dem Konzentrat abfiltriert. Das Filtrat wurde lyophilisiert,
um 20 g Substanz A-500359A in reiner Form zu ergeben. Die folgenden
Daten sind physikochemische Eigenschaften der resultierenden Substanz.
- 1) Aussehen der Substanz: weißes Pulver
- 2) Löslichkeit:
löslich
in Wasser und Methanol, unlöslich
in n-Hexan und Trichlormethan
- 3) Molekularformel: C14H33N5O12
- 4) relative Molekülmasse:
583 (gemessen mit Hilfe der FAB-Massenspektrometrie)
- 5) genaue Masse, (M + H)+, gemessen
mit Hilfe der hochauflösenden
FAB-Massenspeldrometrie:
Gefunden: 584,2189
Berechnet:
5 84,2205
- 6) UV-Absorptionsspektrum: UV-Absorptionsspektrum gemessen in
Wasser zeigt die folgende maximale Absorption:
257 nm (ε 10.300)
- 7) Optische Drehung: Optische Drehung gemessen in Methanol zeigt
den folgenden Wert:
[α]D 20: +94,7° (ε 1,00, MeOH)
- 8) Infrarotabsorptionsspektrum: Infrarotabsorptionsspektrum
gemessen mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchemnethode
zeigt das folgende Absorptionsmaximum: 3380, 2940, 1690, 1520, 1460, 1430,
1390, 1270, 1110, 1060 cm–1
- 9) 1H-kernmagnetisches Spektrum wurde
in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als internen Standard
gemessen. 1H-kernmagnetisches Resonanzspektrum:
1,22
(3H, d, J = 6,7 Hz), 1,29 (1H, m), 1,49 (1H, m), 1,78 (1H, m), 1,87
(1H, m), 1,92 (1H, m), 2,01 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,58 (1H, m),
3,86 (1H, br.t, J = 4,6 Hz),
3,96 (1H, ddd, J = 0,7,4,5,5,
7 Hz), 4,30 (1H, t, J = 5,2 Hz),
4,37 (1H, t, J = 4,1 Hz),
4,56 (1H, dd, J = 2,0,11, 9 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 2,0,4, 3 Hz),
4,67 (1H, d, J = 2, 1 Hz), 5,23 (1H, d, J = 5,8 Hz), 5,72 (1H, d,
J = 8,1 Hz), 5,88 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,02 (1H, br.dd, J = 0,7,3,
9 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,1 Hz) ppm.
- 10) 13C-kernmagnetisches Resonanzspektrum
gemessen in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als internen
Standard. 13C-kernmagnetisches Resonanzspektrur:
22,2
(q), 28,4 (t), 32,1 (t), 37,9 (t), 50,1 (d), 53,5 (d), 58,80, 63,6
(d), 68,8 (d), 74,6 (d), 79,2 (d), 81,1 (d), 83,6 (d), 90,4 (d),
101,3 (d), 102,9 (d), 109,3 (d), 142,0 (d), 144,4 (s), 152,4 (s),
161,9 (s), 166,1 (s), 173,5 (s), 175,3 (s) ppm.
- 11) Hochleistungsflüssigchromatographie:
Säule: "Senshu Pak ODS-H-2151", 6 ∅ × 150 mm
(Erzeugnis von Senshu Scientific Co., Ltd.)
Lösemittel:
8 % Acetonitril-Wasser
Durchflussrate: 1,0 ml/min
Detektion:
UV 210 nm
Retentionzeit: 20 Minuten.
-
BEISPIEL 2: HERSTELLUNG
VON A-500359C (BEISPIELVERBINDUNG NR. 2)
-
Das
rohe, pulvrige Produkt (8,6 g) der Fraktion F wurde in 500 ml deionisiertem
Wasser aufgelöst.
Die resultierende Lösung
wurde auf eine "Toyopearl
HW-40F"-Säule (8,5
l) geladen, die mit deionisiertem Wasser entwickelt wurde. Als Ergebnis
der Fraktionierung des Eluats zu 150 ml-Portionen wurde die aktive
Substanz, die eine Retentionszeit von 13,7 Minuten in HPLC zeigte,
in die Fraktionen Nr. 44 bis 82 eluiert. Diese Fraktionen wurden
aufgenommen, mit Hilfe des "Evapors" zu 900 ml eingeengt
und lyophilisiert, wodurch 2,2 g eines rohen, pulvrigen Produktes
erhalten wurden.
-
Das
resultierende, rohe, pulvrige Produkt (2,2 g) wurde in 150 ml deionisiertem
Wasser aufgelöst.
Die resultierende Lösung
wurde auf eine "Cosmosil
140C 18-OPN"-Säule (Erzeugnis
von Nacalai Tesque, 1,5 l) geladen. Nach dem Waschen der Säule nacheinander
mit 3 l deionisiertem Wasser, 3 l 0,5%igem wässrigen Acetonitril, 3 l 1%igem
wässrigen
Acetonitril und 15 12%igem wässrigen
Acetonitril, wurde die aktive Substanz mit 10 l 4%igem wässrigem
Acetonitril eluiert. Die Fraktion wurde auf einem "Evapor" zu 500 ml eingeengt
und anschließend
lyophilisiert, wodurch 550 g eines rohen, pulvrigen Produktes erhalten
wurden.
-
Das
rohe, pulvrige Produkt wurde in 80 ml deionisiertem Wasser aufgelöst. Die
resultierende Lösung wurde
auf einer HPLC-Säule
(YMC-Pack ODS R-3105-20 (100 ∅ × 500 mm, Erzeugnis von YMC)
geladen mit einer 6%igen wässrigen
Lösung
Acetonitril equilibriert und die Säule bei einer Durchflussrate
von 200 ml/min entwickelt. Die UV-Absorption der aktiven Fraktion
bei 210 nm wurde detektiert und die aktive Fraktion bei einer Retentionszeit
von 167 bis 180 Minuten durch Fraktionierung aufgenommen.
-
Die
resultierende Fraktion wurde zu 50 ml mit Hilfe des "Evapors" eingeengt, gefolgt
von einer Lyophilisierung, wodurch 210 mg Verbindng A-500359C in
reiner Form erhalten wurden. Die folgenden Daten sind physikochemische
Eigenschaften der resultierenden Substanz.
- 1)
Aussehen der Substanz: weißes
Pulver
- 2) Löslichkeit:
löslich
in Wasser, gering löslich
in Methanol, unlöslich
in n-Hexan und Trichlormethan
- 3) Molekularformel: C23H31N5O12
- 4) relative Molekülmasse:
569 (gemessen mit Hilfe der FAB-Massenspektrometrie)
- 5) genaue Masse, (M + H)+, gemessen
mit Hilfe der hochauflösenden
FAB-Spektrometrie:, wie folgt:
Gefunden: 570,2034
Berechnet:
570,2049
- 6) UV-Absorptionsspektrum: UV-Absorptionsspektrum gemessen in
Wasser zeigt das folgende Absorptionsmaximum:
257 nm (ε 10.700)
- 7) Optische Drehung: Optische Drehung gemessen in Wasser zeigt
den folgenden Wert:
[α]D 20: +89° (c 0,44,
H2O)
- 8) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3390,
2930, 1690, 1520, 1460, 1430, 1390, 1270, 1110, 1060 cm–1.
- 9) 1H-kernmagnetisches Resonanzspektrum
gemessen in Deuteriumoxid mit dem Signal von Wasser betrug 4,75
ppm. 1H-kernmagnetisches Resonanzspektrum
wie folgt:
1,20 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,29 (1H, m), 1,62 (1H,
m), 1,72 (1H, m), 1,75 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,92 (1H, m), 3,65
(1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 5,2, 6,3 Hz), 4,15 (1H, ddd, J = 1,4,
4,2, 4,3 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 3,3, 5,2 Hz), 4,43 (1H, dd, J =
2,1, 6,3 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 3,0, 4,4 Hz), 4,62 (1H, dd, J =
1,7, 10,8 Hz), 4,76 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,36 (1H, d, J = 4,0 Hz),
5,77 (1H, d, J = 3,3 Hz), 5,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,98 (1H, br.dd,
J = 1,3, 3,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz) ppm.
- 10) 13C-kernmagnetisches Resonanzspektrum
wurde in Deuteriumoxid mit 1,4-Dioxan (67,4 ppm) als ein interner
Standard gemessen. 13C-kernmagnetisches
Resonanzspektrum wie folgt:
21,0 (q), 26,8 (t), 29,4 (t), 35,4
(t), 48,9 (d), 52,6 (d), 61,9 (d), 65,3 (d), 69,4 (d), 73,8 (d),
76,7 (d), 83,1 (d), 89,7 (d), 100,1 (d), 101,9 (d), 109,1 (d), 141,0
(d), 141,8 (s), 151,6 (s), 161,7 (s), 166,4 (s), 173,5 (s), 175,8 (s)
ppm.
- 11) Hochleistungsflüssigchromatographie:
Säule: "Senshu Pak ODS-H-2151", 6 ∅ × 150 mm
(Erzeugnis von Senshu Scientific Co., Ltd.)
Lösemittel:
8 % Acetonitril – Wasser
Durchflussrate:
1,0 ml/min
Detektion: UV 210 mit
Retentionzeit: 13 Minuten.
-
BEISPIEL 3: HERSTELLUNG
VON A-500359D (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 3)
-
Es
wurde eine 800 mg-Portion des rohen, pulvrigen Produktes, erhalten
als Fraktion D, in 10 ml deionisiertem Wasser aufgelöst. Eine
500 μl-Portion
der resultierenden Lösung
wurde auf eine HPLC-Säule ("Senshu Pak Pegasil
ODS" (20 ∅ × 250 mm,
Erzeugnis von Senshu Scientic) geladen, die mit einem Entwicklungslösemittel
equilibriert worden war, das Acetonitril, Methanol und 0,04 % wässrige Trifluoressigsäure mit 3:21:76
enthielt, wonach die Säule
mit dem gleichen Lösemittel
mit einer Rate von 9 ml/min entwickelt wurde. Die UV-Absorption
der aktiven Fraktion bei 210 nm wurde detektiert und ein Peak bei
35 bis 38 Minuten eluiert und durch Fraktionierung aufgenommen.
Die Prozedur wurde 20-mal zum Eluieren (in Portionen von 10 ml) ausgeführt.
-
Das
Pulver (15 mg), das durch Einengen der während 35 bis 38 Minuten eluierten
Fraktionen und Lyophilisieren des Konzentrats erhalten wurde, wurde
wiederum auf der gleichen HPLC-Säule
chromatographiert und anschließend
eingeengt und lyophilisiert, wodurch 7 mg Verbindung A-500359D in
reiner Form erhalten wurden.
-
Die
folgenden Daten sind physikochemische Eigenschaften der resultierenden
Substanz.
- 1) Aussehen der Substanz: weißes Pulver
- 2) Löslichkeit:
löslich
in Wasser und Methanol, unlöslich
in n-Hexan und Trichlormethan
- 3) Molekularformel: C24H33N5O11
- 4) relative Molekülmasse:
567 (gemessen mit Hilfe der FAB-Massenspektrometrie)
- 5) genaue Masse (M + H)+ gemessen mit
Hilfe der hochauflösenden
FAB-Massenspektrometir wie folgt:
Gefunden: 568,2239
Berechnet:
568,2254
- 6) UV-Absorptionsspektrum: UV-Absorptionsspektrum gemessen in
Wasser zeigte das folgende Absorptionsmaximum:
244 nm (ε 10.000)
- 7) Optische Drehung: Die optische Drehung wurde in Wasser gemessen
und zeigte den folgenden Wert:
[α]D 20: +68° (c
0,69, H2O)
- 8) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3397,
2925, 1683, 1514, 1461, 1432, 1385, 1265, 1205, 1095, 1061 cm–1.
- 9) 1H-kernmagnetisches Resonanzsprektrum,
gemessen in Deuteriumoxid mit dem Signal von Wasser als 4,75 ppm.
Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum
lautete:
1,12 (3H, d, J = 8,1 Hz), 1,17 (1H, m), 1,40 (1H,
m), 1,67 (1H, m), 1,80 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,33
(1H, m), 3,24 (3H, s), 3,50 (1H, m), 3,57 (1H, t, J = 4,7 Hz), 4,08
(1H, t, J = 4,8 Hz), 4,37 (m), 4,40 (m), 4,46 (1H, br.d, J = 10,
7 Hz), 4,50 (1H, d, J = 2, 0 Hz), 5,30 (1H, br.s), 5,64 (1H, d,
J = 8,1 Hz), 5,73 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,97 (1H, d, J = 2,4 Hz),
7,77 (1H, d, J = 8,1 Hz) ppm.
- 10) Das 13C-kernmagnetisches Resonanzspektrum
wurde gemessen in deuteriertem Methanol mit dem Signal von Methanol
als 49,15 ppm. Das 13C-kernmagnetische Resonanzspektrumn
lautete wie folgt:
22,3 (q), 28,6 (t), 32,3 (t), 35,8 (t),
38,0 (t), 50,2 (d), 53,6 (d), 58,8 (q), 60,7 (d), 74,7 (d), 77,7
(d), 80,9 (d), 83,8 (d), 90,7 (d), 99,5 (d), 103,0 (d), 112,3 (d),
142,0 (d), 144,1 (d), 152,4 (s), 162,4 (s), 166,3 (s), 173,6 (s),
175,5 (s) ppm.
- 11) Hochleistungsflüssigchromatographie
Säule: "Cosmosil SC18-MS", 4,6 ∅ × 150 mm
(Erzeugnis von Nacalai Tesque)
Lösemittel: eine Mischung von
3:21:76 von Acetonitril:Methanol:0,04 % wässrige
Trifluoressigsäure.
Durchflussrate:
1,0 ml/min
Detektion: UV 210 nm
Retentionszeit: 9,2 Minuten
-
BEISPIEL 4: KULTIVIERUNG
VON STREPTOMYCES GRISEUS STAMM SANK 60196 (FERM BP-5420)
-
In
jeden von drei 2 l-Erlenmeyer-Kolben (Impfkolben), die jeweils 500
ml eines Medium mit der nachfolgend beschriebenen Zusammensetzung
enthielten, wurden unter steriler Bedingung vier Ösen von Stamm SANK
60196 beimpft, gefolgt von einem schütteln auf einen Rotationsschüttler bei
23°C und
210 U/min. Die Impfkultur wurde auf diese Weise für 5 Tage
gehalten. Impfkulturmedium
Maltose | 30
g |
Fleischextrakt | 5
g |
Polypepton | 5
g |
Natriumchlorid | 5
g |
CaCO3 | 3
g |
Antischaummittel | 50
mg |
(CB442) | |
Leitungswasser | 1.000 ml |
pH-Wert
vor der Sterilisation: | 7,4 |
Sterilisation: | bei
121 °C für 30 Minuten |
-
Die
Kultivierung wurde wie nachfolgend beschrieben ausgeführt. Speziell
wurde die Impfkultur in bei jedem der zwei 30 l-Schüttelfermenter
mit 3 % (Volumen/Volumen) beimpft, die jeweils 15 l eines sterilisierten Mediums
mit der nachfolgend beschriebenen Zusammensetzung enthielten. Am
Tag 1 nach Beginn der Kultivierung bei 23°C wurde filtersterilisiertes
S-(2-Aminoethyl)-L-cystein-hydrochlorid hinzugegeben, um eine Endkonzentration
von 8 ,mMol zu erhalten, und die Kultivierung sodann unter Belüftung und
Bewegung für
7 Tage fortgesetzt. Kultivierungsmedium
Maltose | 30
g |
Hefeextrakt | 5
g |
(Erzeugnis
von Difco Laboratories) | |
Fleischextrakt | 5
g |
Polypepton | 5
g |
Natriumchlorid | 5
g |
Kobaltchlorid-hexahydrat | 0,5
g |
CaCO3 | 3
g |
Antischaummittel | 50
g |
(CB442) | |
Leitungswasser | 1.000 ml |
pH-Wert
vor der Sterilisation: | 7,4 |
Sterilisation: | bei
121 °C für 30 Minuten |
-
BEISPIEL 5: HERSTELLUNG
VON A-500359G (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 45)
-
Nach
Beendigung der Kultivierung wurde die Kulturbrühe (28 l), die in Beispiel
4 erhalten wurde, mit Hilfe von "Celite
545" filtriert.
-
Während der
Reinigung, die nachfolgend beschrieben wird, wurde die aktive Fraktion
mit Hilfe der folgenden Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) überwacht.
Säule: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6 ∅ × 150 mm
(Erzeugnis von Senshu Scientific Co., Ltd.)
Lösemittel:
8 % Acetonitril – 0,04
% wässrige
Trifluoressigsäure
Durchflussrate:
1,5 ml/min
Detektion: UV 210 nm
Retentionszeit: 4,6 Minuten
-
Es
wurden 37 l des resultierenden Filtrats auf eine "Diaion HP-20"-Säule (5,5
l) geladen. Nach dem Waschen der Säule mit 11 l deionisiertem
Wasser, wurde die adsorbierte Substanz mit 11 l 10%igem wässrigen Aceton
eluiert. Das Eluat wurde eingeengt, um das Aceton zu entfernen.
Der Rückstand
wurde lyophilisiert, wodurch 40 g eines rohen, pulvrigen Produkts
erhalten wurden.
-
Das
resultierende, rohe, pulvrige Produkt wurde in 1 l destilliertem
Wasser aufgelöst
und auf eine "Diaion
CHP-20P"-Säule (3 l)
geladen. Die Säule
wurde sodann mit 6 l destilliertem Wasser gewaschen und die adsorbierte
Substanz nacheinander mit 6 l jeweils 5%igem wässrigen Methanol, 10%igem wässrigen
Methanol und 15%igem wässrigen
Methanol eluiert. Das Eluat des 15%igen wässrigen Methanols wurde zur
Entfernung von Methanol eingeengt. Der Rückstand wurde lyophilisiert,
um 1,27 g eines Pulvers zu ergeben.
-
Das
resultierende Pulver wurde in 30 ml destilliertem Wasser aufgelöst und die
resultierende Lösung auf
eine "Toyopearl
HW40F"-Säule (500
ml) geladen, gefolgt von einer Eluierung der Säule mit destilliertem Wasser.
Das Eluat wurde durch Fraktionierung in Portionen von jeweils 10
ml aufgenommen. Die aktive Substanz mit einer Retentionszeit von
4,6 Minuten in der vorstehend beschriebenen HPLC wurde in Fraktionen
Nr. 41 bis 46 eluiert. Die resultierenden Fraktionen wurden eingeengt
und lyophilisiert, um 134 mg eines Pulvers zu ergeben.
-
Das
resultierende Pulver wurde in 3 ml Wasser aufgelöst und eine 750 μl-Portion
der resultierenden Lösung
auf eine HPLC-Säule
geladen (Senshu Pak ODS-H-5251" (20
mm × 250
mm; Erzeugnis von Senshu Scientific)), die mit 4%igem wässrigen
Acetonitril equilibriert war, das 0,04 wässrige Trifluoressigsäure enthielt. Die
Säule wurde
mit einer Durchflussrate von 10 ml/min entwickelt. Die UV-Absorption
der aktiven Substanz von 210 nm wurde detektiert und ein Peak während der
27 bis 30 Minuten eluiert und durch Fraktionierung aufgenommen.
Der Prozess wurde viermal ausgeführt.
-
Diese
während
der 27 bis 30 Minuten eluierten Fraktionen wurden eingeengt und
lyophilisiert, um 20 mg eines Pulvers zu ergeben. Das resultierenden
Pulver wurde in 1,6 ml Wasser aufgelöst und eine 800 μl-Portion
der resultierenden Lösung
auf die vorstehend beschriebene HPLC-Säule geladen, indem anstelle
eines Entwicklungsmittels eine 5%ige wässrige Lösung Acetonitril verwendet
wurde, die 0,04 % TFA enthielt. Die Säule wurde mit einer Rate von
10 ml/min entwickelt. Die aktive Substanz, die eine UV-Absorption von 210
nm zeigte, wurde detektiert und ein Peak bei 19 bis 20 Minuten eluiert
und wiederum durch Fraktionierung aufgenommen. Die Fraktionen wurden
eingeengt und lyophilisiert, wodurch 14 mg Verbindung A-500359G
in reiner Form erhalten wurden. Die Substanz hatte die folgenden
physikochemischen Eigenschaften:
- 1) Aussehen
der Substanz: weißes
Pulver
- 2) Löslichkeit:
Löslich
in Wasser, gering löslich
in Methanol, unlöslich
in n-Hexan und Trichlormethan
- 3) Molekularformel: G22H19N5O12
- 4) Relative Molekülmasse:
555 (gemessen mit Hilfe der FAB-Massenspektrometrie)
- 5) Genaue Masse, (M + H)+, gemessen
mit Hilfe der hochauflösenden
FAB-Massenspektrometrie wie folgt:
Gefunden: 556,1891
Berechnet:
556,1890
- 6) UV-Absorptionsspektrum: Das UV-Absorptionsspektrum wurde
in Wasser gemessen und zeigte das folgende Absorptionsmaximum:
257
nm (ε 10.000)
- 7) Optische Rotation: Die optische Rotation wurde in Wasser
gemessen und zeigte den folgenden Wert:
[α]D 20: +109° (c
0,72, H2O)
- 8) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsstektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid (KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3367,
2931, 1684, 1518, 1482, 1464, 1436, 1408, 1385, 1335, 1272, 1205,
1177, 1114, 1063 cm–1.
- 9) 1H-kernmagnetisches Resonanzspektrum,
gemessen in Deuteriumoxid mit dem Signal von Wasser bei 4,75 ppm. 1H-kernmagnetisches Resonanzspektrum wie
folgt:
1,37 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,71 (1H, m), 1,79 (1H,
m), 1,92 (1H, m), 1,98 (1H, m), 3,29 (1H, m), 3,36 (1H, m), 4,10
(1H, dd, J = 5,0, 6,5 Hz), 4,14 (1H, dt, J = 1,5, 4,4 Hz), 4,17
(1H, dd, J = 3,2, 5,0 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 2,1, 6,5 Hz), 4,47
(1H, dd, J = 2,9, 4,4 Hz), 4,61 (1H, dd, J = 1,8, 11,4 Hz), 4,78
(1H), 5,35 (1H, d, J = 4,1 Hz), 5,75 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,82 (1H,
d, J = 8,2 Hz), 5,97 (1H, dd, J = 1,5, 2,9 Hz), 7,71 (1H, d, J =
8,2 Hz) ppm.
- 10) 13C-kernmagnetisches Resonanzspektrum,
gemessen in Deuterimoxid mit 1,4-Dioxan (67,4 ppm) als internen
Standard. Das 13C-kernmagnetisches Resonanzspektrum
war wie folgt:
28,2 (t), 28,4 (t), 30,5 (t), 42,2 (t), 53,3
(d), 62,7 (d), 66,1 (d), 70,2 (d), 74,5 (d), 77,5 (d), 83,9 (d),
90,5 (d), 100,9 (d), 102,7 (d), 109,9 (d), 141,8 (d), 142,7 (s),
152,2 (s), 162,6 (s), 166,9 (s), 174,3 (s), 177,6 (s) ppm.
- 11) Hochleistungsflüssigchromatographie:
Säule: "Senshu Pak ODS-H-2151", 6 ∅ × 150 mm
(Erzeugnis von Senshu Scientific Co., Ltd.)
Lösemittel:
8 % Acetonitril – 0,04
% wässrige
Trifluoressigsäure
Durchflussrate:
1,5 ml/min
Detektion: UV 210 nm
Retentionszeit: 4,6 Minuten
-
BEISPIEL 6: KULTIVIERUNG
VON STREPTOMYCRS GRISEUS STAMM SANK 60196 (FERM BP-5420)
-
In
jeden von vier 2 l-Erlemneyer-Kolben (Impfkolben), die jeweils 500
ml eines Mediums mit der nachfolgend beschriebenen Zusammensetzung
enthielten, wurden unter steriler Bedingung vier Ösen Stamm SANK
60196 beimpft und die Kultivierung unter Schütteln in einem Rotationsschüttler bei
23°C und
210 U/min ausgeführt.
Die Impfkultur wurde auf diese Weise für 3 Tage gehalten. Impfkulturmedium
Maltose | 30
g |
Fleischextrakt | 5
g |
Polypepton | 5
g |
Natriumchlorid | 5
g |
CaCO3 | 3
g |
Antischaummittel | 50
mg |
(CB442) | |
Leitungswasser | 1.000 ml |
pH-Wert
vor der Sterilisation: | 7,4 |
Sterilisation: | bei
121 °C für 30 Minuten |
-
Die
Kultur wurde wie nachfolgend beschrieben ausgeführt. Speziell wurde die Impfkulturbrühe in jedem
von zwei 30 l-Schüttelfermenter
mit 3 % (Volumen/Volumen) beimpft, die jeweils 15 l eines sterilisierten Mediums
mit der nachfolgend beschriebenen Zusammensetzung enthielten. 6
Stunden nach Beginn der Kultivierung bei 23°C wurde filtersterilisiertes
S-(2-Aminoethyl)-L-cystein-hydrochlorid zugegeben, um eine Endkonzentration
von 10 mMol zu erhalten, und die Kultivierung unter Belüftung und
Bewegung anschließend
für 6 Tage
fortgesetzt. Kultivierungsmedium:
Maltose | 30
g |
Hefeextrakt | 5
g |
(Erzeugnis
von Difco Laboratories) | |
Fleischextrakt | 5
g |
Polypepton | 5
g |
Natriumchlorid | 5
g |
Kobaltchlorid-hexahydrat | 0,5
g |
CaCO3 | 3
g |
Antischaummittel | 50
g |
(CB442) | |
Leitungswasser | 1.000 ml |
pH-Wert
vor der Sterilisation: | 7,4 |
Sterilisation: | bei
121 °C für 30 Minuten |
-
BEISPIEL 7: HERSTELLUNG
VON A-500359 M-2 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 396)
-
Nach
Beendigung der Kultivierung wurde die Kulturbrüher (30 l), die im Beispiel
6 erhalten wurde, mit Hilfe von "Celite
545" filtriert.
-
Während der
Reinigung, wie sie nachfolgend beschrieben wird, wurde die aktive
Fraktion mit Hilfe der folgenden Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC)-Methode überwacht.
Säule: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6 ∅ × 150 mm
(Erzeugnis von Senshu Scientific Co., Ltd.)
Lösemittel:
8 % Acetonitril – 0,04
% wässrige
Trifluoressigsäure
Durchflussrate:
1,5 ml/min
Detektion: UV 210 nm
Retentionszeit: 13,6 Minuten
-
Es
wurden 30 l des folgenden Filtrats auf eine "Diaion HP-20"-Säule
(6 l) geladen. Nach dem Waschen der Säule mit 12 l deionisiertem
Wasser wurde die adsorbierte Substanz mit 10 % wässrigem Aceton eluiert. Die
in 12 bis 24 l eluierte Fraktion wurde zur Entfernung von Aceton
eingeengt. Der Rückstand
wurde lyophilisiert, wodurch 12 g rohes, pulvriges Produkt erhalten
wurden.
-
Das
resultierende, rohe, pulvrige Produkt wurde in 650 ml destilliertem
Wasser aufgelöst.
Die resultierende Lösung
wurde auf einer "Diaion
CHP-20P"-Säule (1 l)
geladen. Die Säule
wurde sodann mit 2 l destilliertem Wasser gewachen und die adsorbierte
Substanz mit 2 l 20%igem wässrigen
Methanol und 4 l 30%igein wässrigen
Methanol eluiert. Die 2 bis 4 l-Portion des 30%igen wässrigen
Methanol-Eluats wurde zur Entfernung von Methanol eingeengt. Der
Rückstand
wurde lyophilisiert und ergab 2,8 g eines Pulvers.
-
Das
resultierende Pulver wurde in 50 ml destilliertem Wasser aufgelöst und die
resultierende Lösung auf
eine "Toyopearl
HW40F"-Säule (500
ml) geladen, gefolgt von einer Entwicklung der Säule mit destilliertem Wasser.
Das Eluat wurde in Portionen von jeweils 12 ml fraktioniert. Die
aktive Substanz mit einer Retentionszeit von 13,6 Minuten in der
vorstehend beschriebenen HPLC wurde in den Fraktions-Nr. 40 bis
47 eluiert. Die resultierenden Fraktionen wurden eingeengt und lyophilisiert,
um 841 mg eines Pulvers zu ergeben.
-
Das
resultierende Pulver wurde in 23 ml Wasser aufgelöst und eine
1 ml-Portion der resultierenden Lösung auf eine HPLC-Säule ("Senshu Pak ODS-H-5251" (20 mm × 250 mm,
Erzeugnis von Senshu Scientific)) geladen und mit einer wässrigen
Lösung
equlibriert, die 0,04 % Trifluoressigsäure enthielt, 4 % Acetonitril und
10 % Methanol. Die Säule
wurde mit einer Durchflussrate von 10 ml/min entwickelt. Es wurde
eine UV-Absorption der aktiven Substanz von 210 nm delektiert und
ein Peak bei 23 bis 26 Minuten eluiert und durch Fraktionierung
aufgenommen und die Erzeugung 23-mal ausgeführt.
-
Die
bei 23 bis 26 Minuten eluierten Fraktionen wurden eingeengt und
lyophilisiert, um 421 mg eines Pulvers zu ergeben. Das resultierende
Pulver wurde wiederum in 40 ml Wasser aufgelöst und die resultierende Lösung auf
die vorstehend beschriebene HPLC-Säule geladen, indem anstelle
dessen als eine Entwicklungslösung
eine 7%ige wässrige
Acetonitril-Lösung
verwendet wurde, die 0,04 % TFA enthielt. Die Säule wurde mit einer Rate von
10 ml/min entwickelt. Es wurde eine UV-Absorption der aktiven Substanz
bei 210 nm delektiert und bei 33 bis 35 Minuten ein Peak eluiert
und wiederum durch Fraktionierung aufgenommen, wobei der Prozess
40-mal wiederholt wurde. Die Fraktionen wurden eingeengt und lyophilisiert,
wodurch 190 mg Substanz A-500359 M-2 in reiner Form erhalten wurden.
-
Die
Stubstanz hatte die folgenden physikochemischen Eigenschaften:
- 1) Aussehen der Substanz: weißes Pulver
- 2) Löslichkeit:
löslich
in Wasser und Methanol, unlöslich
in n-Hexan und Trichlormethan
- 3) Molekularformel: C23H31N5O12S
- 4) Relative Molekülmasse:
601 (gemessen mit Hilfe der FAB-Massenspektrometrie)
- 5) Genaue Masse, (M + H)+, gemessen
mit einer hochauflösenden
FAB-Massenspektrometrie wie folgt:
Gefunden: 602,1779
Berechnet:
602,1769
- 6) UV-Absorptionsspektrum: Das UV-Absorptionsspektrum wurde
in Wasser gemessen und zeigte das folgende Absorptionsmaximum:
244
nm (ε 14.000)
- 7) Optische Drehung: Die optisch [α]D 20: +58° (c
0,39, H2O)
[α]D 20: +58° (c
0,39, H2O)
- 8) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3390,
2937, 1683, 1510, 1461, 1432, 1411, 1344, 1268, 1206, 1179, 1135,
1071, 1023 cm–1.
- 9) 1H-kernmagnetisches Resonanzspektrum,
gemessen in Deuteriumoxid mit dem Signal von Wasser als 4,75 ppm. 1H-kernmagnetisches Resonanzspektrum:
1,30
(3H, d, J = 6,8 Hz), 2,63 (2H, m), 2,76 (1H, dd, J = 2,9, 14,4 Hz),
2,84 (1H, dd, J = 8,8, 14,4 Hz), 3,28 (3H, s), 3,73 (1H, dd, J =
5,0, 6,5 Hz), 3,98 (1H, m), 4,19 (1H, ddd, J = 1,5, 3,5 ,4,4 Hz),
4,38 (1H, dd, J = 3,2, 5,0 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 2,6, 6,5 Hz),
4,50 (1H, dd, 2,6, 4,4 Hz), 4,73 (1H, d, J = 2,6 Hz), 5,02 (1H, dd,
J = 2,9, 8,8 Hz), 5,39 (1H, d, J = 3,5 Hz), 5,75 (1H, d, J = 3,2
Hz), 5,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,03 (1H, dd, J = 1,5, 2,6 Hz), 7,74
(1H, d, J = 8,1 Hz) ppm.
- 10) 13C-kernmagnetisches Resonanzspektrum,
gemessen in Deuteriumoxid mit 1,4-Dioxan (67,4 ppm) als internen
Standard. Das 13C-kernmagnetische Resonanzspektrum
war wie folgt:
21,3 (q), 30,0 (t), 36,3 (t), 53,2 (d), 55,9
(d), 58,6 (q), 62,7 (d), 65,7 (d), 72,7 (d), 76,5 (d), 78,9 (d),
82,4 (d), 91,1 (d), 100,3 (d), 102,7 (d), 110,6 (d), 141,9 (d),
142,3 (s), 152,1 (s), 162,3 (s), 166,9 (s), 173,8 (s), 174,5 (s)
ppm.
- 11) Hochleistungsflüssigchromatographie
Säule: "Senshu Pak ODS-H-2151", 6 ∅ × 150 mm
(Erzeugnis von Senshu Scientific Co., Ltd.)
Lösemittel:
8 % Acetonitril – 0,04
% wässrige
Trifluoressigsäure
Durchflussrate:
1,5 ml/min
Detektion: UV 210 nm
-
Retentionszeit: 14,4 Minuten
-
In
den nachfolgend beschriebenen Beispielen stehen die Bezeichnungen
Me, TBS, THF, TBAF, DMAP und WSC für eine Methyl-Gruppe, eine
tert-Butyldimethylsilyl-Gruppe, Tetrahydrofuran, Tetrabutylammoniumfluorid,
4-(Dimethylamino)pyridin bzw. 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid.
-
BEISPIEL
8 (BEISPIEL VERBINDUNGS-NR. 135)
-
Capuramycin
(2 g) wurde azeotrop zweimal mit Pyridin getrocknet und aufgelöst in 34
ml Pyridin. Zu der resultierenden Lösung wurden 1,59 g tert-Butyldimethylsilylchlorid
gegeben, gefolgt von einem Rühren
bei Raumtemperatur. Drei Tage später
wurde das Lösemittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat
aufgelöst.
Die resultierende Lösung
wurde mit 200 ml gesättigter
Salzlösung gewaschen
und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren
des Lösemittels
unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (300 g) geladen, die mit
Dichlormethan-Methanol entwickelt wurde (Konzentrationsgradient
von 97:3 bis 90:10, der nachfolgend beschrieben wird mit "97:3 bis 90:10"), wodurch 474,6
mg der nachfolgend beschriebenen Verbindung erhalten wurden.
- 1) 1H-kernmagnetisches Resonanzspektrum, gemessen
in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als interne Standardsubstanz.
Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum
war wie folgt:
δ =
7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,88 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,8 Hz, 1H),
4,69 (s, 1H), 4,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 11 Hz, 1H),
4,41 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H),
3,85 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,30–3,20 (m, 2H), 2,02 (m, 2H),
1,84 (m, 2H), 1,54–1,28
(m, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,05 (s, 6H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorütionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3368,
2931, 2858, 1687, 1510, 1473, 1463, 1436, 1385, 1334, 1266, 1145,
1101, 1064 cm–1.
(8-2)
-
In
3 ml Pyridin wurden 100 mg der (8-1) erhaltenen Verbindung und 2
mg DMAP aufgelöst.
Zu der resultierenden Lösung
wurden 145 mg Palmitinsäureanhydrid
gegeben, gefolgt von einem Rühren
bei Raumtemperatur. 40 Minuten später wurde das Lösemittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 20 ml Ethylacetat
aufgelöst.
Die resultierende Lösung
wurde mit 20 ml gesättigtem
wässrigen
Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösemittels unter vermindertem
Druck erhaltene Rückstand
wurde auf eine Silicagel-Säule (14
g) geladen, die mit Dichlormethan-Methanol (98:2 bis 95:5) entwickelt
wurde, wodurch 42,7 mg der folgenden Verbindung erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde gemessen in deuteriertem Trichlormethan mit
Tetramethylsilan als eine interne Standardsubstanz. Das 1H-kernmagnetische Resonanspektrum war wie
folgt:
δ =
9,17 (br s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,47 (br s, 1H), 6,58 (br s, 1H),
6,04 (m, 2H), 5,78 (m, 2H), 5,58 (m, 1H), 5,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
4,64 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 406 (m, 1H), 3,88 (m,
1H), 3,46 (s, 3H), 3,27 (m, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,16–1,10 (m,
32H), 0,88 (m, 12H), 0,06 (s, 6H) ppm.
(8-3)
-
In
53 μl THF
wurden 41 mg der in (8-2) erhaltenen Verbindung aufgelöst. Zu der
resultierenden Lösung wurden
53 μl THF-Lösung gegeben,
die 1 Mol TBAF enthielt, und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. 4 Stunden
später
wurde das Lösemittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (6 g)
geladen, die mit Dichlormethan-Methanol (96:4 bis 94:6) entwickelt
wurde, wodurch 16,3 mg der nachfolgend beschriebenen Verbindung
als eine angestrebte Verbindung von Beispiel 8 erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als eine interne Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
5,88 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 5,42 (m, 1H), 5,21 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,61 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 4,54–4,46
(m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,71 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,18
(m, 2H), 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,98–0,79 (m, 35H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3379,
2925, 2855, 1690, 1507, 1462, 1384, 1334, 1262, 1115 cm–1.
-
BEISPIEL
10 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 53)
-
Die
vorstehend gezeigte Verbindung wurde nach dem in der Japanischen
Patentanmeldung Kokai Hei 5-148293 beschriebenen Verfahren synthetisch
dargestellt. Speziell beschrieben wurden 1 g Capuramycin in 175
ml Aceton aufgelöst.
Zu der resultierenden Lösung
wurden 9,2 ml 2,2-Dimethoxypropan
und 253 mg "Amberlyst
15 (H
+)" zugegeben.
Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zwei
Tage später wurde "Amberlyst 15 (H
+)" abgedampft
und das Lösemittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 7 ml Trichlormethan
aufgelöst,
gefolgt von einer Zugabe von 30 ml Hexan. Auf diese Weise wurden
weiße
Kristalle ausgefällt
und durch Filtration aufgenommen und auf eine Silicagel-Säule (40
g) geladen, die mit Dichlormethan-Methanol (92:8) entwickelt wurde,
wodurch 582,7 mg der folgenden Verbindung erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde
in deuteriertem Trichlormethan mit Tetramethylsilan als eine interne
Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 9,69 (br s, 1H), 7,93 (d,
J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (br s, 1H), 7,03
(m, 1H), 6,34 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,12 (br s, 1H), 5,92 (d, J =
6,4 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,74
(m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,32 (m, 1H),
4,13 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,50 (s, 3H),
3,28 (m, 2H), 2,18–1,70
(m, 6H), 1,49 (s, 3H), 1,45 (s, 3H) ppm.
(10-2)
-
In
3 ml Pyridin wurden 100 mg der (10-1) erhaltenen Verbindung aufgelöst, 243
mg Palmitinsäureanhydrid
und 2 mg DMAP zugegeben und die resultierende Lösung bei Raumtemperatur gerührt. Eine
Stunde später
wurde 1 ml Methanol zugegeben, um die Reaktion zu beenden. Das Lösemittel
wurde sodann unter vermindertem Druck abgestilliert. Der Rückstand
wurde in 100 ml Ethylacetat aufgelöst. Nach dem Waschen mit 100
ml gesättigtem,
wässrigen
Natriumhydrogencarbonat wurde das Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat
ausgeführt.
Das Lösemittel
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Aus dem Rückstand
wurde azeotrop mit Toluol Pyridin entfernt, wodurch eine Mischung
der nachfolgend beschriebenen Verbindng erhalten wurde. Die Mischung
diente der nachfolgenden Reaktion (10-3) ohne Reinigung.
-
In
10 ml Methanol wurde die gesamte Menge der unter (10-2) erhaltenen
Mischung aufgelöst
und der resultierenden Lösung
100 mg "Amberlyst
15 (H
+)" zugegeben
und die Mischung für
47 Stunden bei Raumtemperatur und für 4 Stunden bei 80°C gerührt. Nach
der Filtration durch Celite wurde das Lösemittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand
wurde auf eine Silicagel-Säule
(5 g) geladen, die mit Dichlormethan-Methanol (95:5 bis 93:7) entwickelt
wurde, wodurch 84,9 mg der nachfolgend beschriebenen Verbindung
als die gewünschte
Verbindung von Beispiel 10 erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H),
4,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,05
(t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,25
(m, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,63–1,15 (m,
28H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3380,
2925, 1854, 1686, 1509, 1466, 1384, 1334, 1270, 1146, 1112, 1062
cm–1.
-
BEISPIEL
14 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 10)
-
Die
Reaktion wurde in ähnlicher
Weise ausgeführt,
wie sie in Beispiel 11 beschrieben wurde, indem 125 ml der in Beispiel
(11-1) erhaltenen Verbindung, 145 ml Pentadecansäure, 12 mg DMAP und 116 mg
WSC verwendet wurden, wodurch 103,2 mg der nachfolgend beschriebenen
Verbindung als die gewünschte
Verbindung von Beispiel 14 erhalten wurden.
- 1)
Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum
wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen
Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5, 7 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,7 Hz, 1H),
4,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,06
(t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,38
(s, 3H), 2,37 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,05–1.,75 (m, 4H), 1,63–1,15 (m,
29H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3391,
2925, 2854, 1686, 1510, 1460, 1430, 1384, 1337, 1270, 1235, 1146,
1109, 1061, 1021, 978 cm–1.
BEISPIEL
15 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 46)
-
Die
Reaktion wurde in ähnlicher
Weise ausgeführt,
wie sie im Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 100 mg der in Beispiel
(10-1) erhaltenen Verbindung und 129 μl Heptansäureanhydrid verwendet wurden,
wodurch 63,7 mg der vorstehend gezeigten Verbindung als die gewünschte Verbindung
von Beispiel 15 erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde
in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen
Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H),
4,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,04
(t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,25
(m, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,63–1,25 (m,
10H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3382,
2930, 2858, 1687, 1510, 1462, 1384, 1334, 1269, 1236, 1156, 1109,
1062 cm–1.
-
BEISPIEL
16 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 11)
-
Die
Reaktion wurde in ähnlicher
Weise ausgeführt,
wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 100 mg der in Beispiel
(11-1) erhaltenen Verbindung, 158 mg Palmitinsäureanhydrid und 2 mg DMAP verwendet
wurden, wodurch 93,4 mg der vorstehend gezeigten Verbindung als
die in Beispiel 16 beschriebene Verbindung erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H),
4,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,41 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,06
(t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,38
(s, 3H), 2.,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,05–1,75 (m, 4H), 1,63–1,20 (m,
31H), 0,90 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchemnethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3390,
2925, 2854, 1744, 1689, 1509, 1459, 1432, 1384, 1337, 1269, 1235,
1147, 1111, 1062, 1021 cm–1.
BEISPIEL
17 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 7)
-
Die
Reaktion wurde in ähnlicher
Weise ausgeführt,
wie sie im Bespiel 10 beschrieben wurde, indem 100 mg der in Beispiel
(11-1) erhaltenen Verbindung und 177 μl Decansäureanhydrid verwendet wurden,
wodurch 62,2 mg der vorstehend gezeigten Verbindung als die gewünschte Verbindung
von Beispiel 17 erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde
in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen
Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kermagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
4,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4.,41 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,06
(t, J = 4.,8 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,38
(s, 3H), 2,37 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,05–1,75 (m, 4H), 1,63–1,20 (m,
19H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorption maxima:
3390,
2927, 2855, 1689, 1510, 1459, 1430, 1384, 1336, 1269, 111, 1109,
1062, 1022 cm–1.
BEISPIEL
18 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 6)
-
Die
Reaktion wurde in ähnlicher
Weise ausgeführt,
wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 100 mg der in Beispiel
(11-1) erhaltenen Verbindung und 160 μl Pelargonsäureanhydrid verwendet wurden, wodurch
59,9 mg der vorstehend gezeigten, gewünschten Verbindung erhalten
wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H),
4,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4.,1 Hz, 1H), 4,06
(t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 4., Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3.38
(s, 3H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,05–1,75 (m, 4H), 1,63–1,20 (m,
17H), 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchemnethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3389,
2928, 2856, 1688, 1510, 1459, 1384, 1336, 1269, 1153, 1108, 1061,
1023 cm–1.
BEISPIEL
19 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 9)
-
Die
Reaktion wurde in ähnlicher
Weise ausgeführt,
w e sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 100 mg der im Beispiel
(11-1) erhaltenen Verbindung und 105 mg Myristinsäureanhydrid
verwendet wurden, wodurch 81,6 mg der vorstehend gezeigten Verbindung
erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H),
4,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,06
(t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3 38
(s, 3H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,05–1,75 (m, 4H), 1,63–1,20 (m,
27H), 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3389,
2925, 2854, 1689, 1509, 1459, 1384, 1337, 1269, 1148, 1110, 1062,
1022 cm–1.
BEISPIEL
20 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 8)
-
Die
Reaktion wurde in ähnlicher
Weise ausgeführt,
wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 100 mg der im Beispiel
(11-1) erhaltenen Verbindung und 91,8 mg Laurinsäureanhydrid verwendet wurden, woduch
69,7 mg der vorstehend gezeigten Verbindung erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5.,97 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,72 (d, J
= 8,2 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,7 Hz, 1H),
4,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,07
(t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,38
(s, 3H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,05–1,75 (m, 4H), 1,63–1,20 (m,
23H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3389,
2926, 2855, 1689, 1509, 1459, 1384, 1336, 1269, 1149, 1110, 1062,
1022 cm–1.
-
BEISPIEL
21 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 16)
-
Die
Reaktion wurde in ähnlicher
Weise ausgeführt,
wie sie in Beispiel 11 beschrieben wurde, indem 100 mg der im Beispiel
(11-1) erhaltenen Verbindung und 92,2 ml Oleinsäure verwendet wurden, wodurch
70,9 mg der vorstehend gezeigten Verbindung erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,34 (t, J = 4,8 Hz, 2H),
5,24 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42
(t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 4,7
Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,37 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,05–1,75 (m,
8H), 1,60 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,33 (m, 21H), 1,22 (d, J = 6,7
Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3391,
2926, 2855, 1688, 1509, 1459, 1431, 1384, 1336, 1269, 1145, 1109,
1061, 1022 cm–1.
-
BEISPIEL
22 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 18)
-
Die
Reaktion wurde in ähnlicher
Weise ausgeführt,
wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurden, indem 100 mg der in Beispiel
(11-1) erhaltenen Verbindung und 259 mg Linolensäureanhydrid verwendet wurden,
wodurch 65 mg der vorstehend gezeigten Verbindung erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 5,45 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,34 (m, 6H), 5,24 (d, J
= 5,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,41 (t,
J = 4,2 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 4,8 Hz,
1H), 3,58 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,81 (t, J = 5,9 Hz, 4H), 2,38
(t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,10–1,75
(m, 8H), 1,60 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,32 (m, 9H), 1,22 (d, J = 6,7
Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3389,
3011, 2928, 2855, 1688, 1509, 1459, 1430, 1385, 1337, 1269, 1144,
1108, 1061, 1022 cm–1.
-
BEISPIEL
23 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 17)
-
Die
Reaktion wurde in ähnlicher
Weise ausgeführt,
wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 150 mg der im Beispiel
(11-1) erhaltenen Verbindung und 326 mg Linolsäureanhydrid verwendet wurden,
wodurch 80,5 mg der vorstehend gezeigten Verbindung erhalten wurde.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrumn war wie folgt:
δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 5,45 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,35 (m, 4H), 5,24 (d, J
= 5,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,41 (t,
J = 4,2 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 5,0 Hz,
1H), 3,58 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,77 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,38
(t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,10–1,75
(m, 8H), 1,60 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,32 (m, 15H), 1,22 (d, J = 6,7
Hz, 3H), 0,97 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3388,
3009, 2928, 2856, 1687, 1510, 1459, 1430, 1384, 1337, 1270, 1144,
1108, 1061, 1021 cm–1.
-
BEISPIEL
24 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 50)
-
Die
Reaktion wurde in ähnlicher
Weise ausgeführt,
wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 100 mg der in Beispiel
(10-1) erhaltenen Verbindung und 125,5 mg Laurinsäureanhydrid
verwendet wurden, wodurch 78,3 mg der vorstehend gezeigten Verbindung
erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,7 Hz, 1H),
4,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4,04
(t, J = 4.,8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,25
(m, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,64–1,25 (m,
20H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3381,
2926, 2855, 1689, 1509, 1462, 1436, 1383, 1333, 1269, 1149, 1111,
1063 cm–1.
-
BEISPIEL
25 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 49)
-
Die
Reaktion wurde in ähnlicher
Weise ausgeführt,
wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 150 mg der im Beispiel
(10-1) erhaltenen Verbindung und 181 μl Dekansäureanhydrid verwendet wurden,
wodurch 124,3 mg der vorstehend gezeigten Verbindung erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H),
4,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,04
(t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,25
(m, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,64–1,25 (m,
16H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3378,
2927, 2856, 1689, 1509, 1462, 1436, 1383, 1333, 1270, 1151, 1111,
1063 cm–1.
-
BEISPIEL
26 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 51)
-
Die
Reaktion wurde in ähnlicher
Weise ausgeführt,
wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 100 mg der im Beispiel
(10-1) erhaltenen Verbindung und 181 mg Myristinsäureanhydrid
verwendet wurden, wodurch 67,5 mg der vorstehend gezeigten Verbindung
erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H),
4,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,04
(t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,25
(m, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,64–1,25 (m,
24H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3378,
2926, 2855, 1689, 1509, 1464, 1435, 1383, 1333, 1269, 1147, 1111,
1063 cm–1.
-
BEISPIEL
27 BEISPIEL VERBINDUNG NR. 48)
-
Die
Reaktion wurde in ähnlicher
Weise ausgeführt,
wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 150 mg der im Beispiel
(10-1) erhaltenen Verbindung und 163 μl Pelargonsäureanhydrid verwendet wurden, wodurch
93,5 mg der vorstehend gezeigten Verbindung erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6.,01 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,72 (d, J
= 8,1 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
4,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,04
(t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,25
(m, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,64–1,25 (m,
14H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3376,
2927, 2856, 1690, 1509, 1461, 1436, 1379, 1334, 1264, 1150, l 108,
1064 cm–1.
-
BEISPIEL
29 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 52)
-
Die
Reaktion wurde in ähnlicher
Weise ausgeführt,
wie sie in Beispiel 11 beschrieben wurde, indem 153,7 mg der im
Beispiel (10-1) erhaltenen Verbindung und 122,2 mg Pentadecansäure verwendet
wurden, wodurch 102,8 mg der stehend gezeigten Verbindung erhalten
wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H),
4,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4,04
(t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,25
(m, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,64–1,25 (m,
26H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3383,
2925, 2854, 1688, 1509, 1465, 1436, 1384, 1334, 1270, 1147, 1112,
1063 cm–1.
-
BEISPIEL
31 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 5)
-
Die
Reaktion wurde in ähnlicher
Weise ausgeführt,
wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, indem 187 mg der im Beispiel
(11-1) erhaltenen Verbindung und 267 μl Octansäureanhydrid verwendet wurden,
wodurch 115 mg der vorstehend gezeigten, gewünschten Verbindung erhalten
wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6.,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,72 (d, J
= 8,1 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,5 Hz, 1H),
4,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,42 (t, J =
4,1 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 5,1 Hz, 1H),
3,57 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,05–1,75 (m,
4H), 1,60 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,32 (m, 9H), 1,21 (d, J = 6,6
Hz, 3H), 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3399,
2930, 2857, 1686, 1511, 1459, 1430, 1385, 1335, 1268, 1231, 1152,
1107, 1061, 1022 cm–1.
-
BEISPIEL
32 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 540)
-
Es
wurden in 3 ml Pyridin 125 mg der in Beispiel (11-1) erhaltenen
Verbindung, 170 μl
Nonylchlorformiat, 147 mg Dimethylaminopyridin und 3 mg 4-Pyridylpyridin
aufgelöst.
Die resultierende Lösung
wurde bei Raumtemperatur gerührt.
Drei Stunden später
wurde das Lösemittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde anschließend in
60 ml Ethylacetat aufgelöst.
Nach dem Waschen mit 60 ml jeweils von gesättigtem, wässrigen NaHCO3 und
gesättigter
Salzlösung
wurde das Trocknen über
wasserfreiem Natriumsulfat ausgeführt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem
Druck abgestilliert und der Rückstand
in 4 ml Methanol ausgelöst.
Zu der resultierenden Lösung
wurden 200 mg "Amberlyst
15" zugegeben, gefolgt
von einem Erhitzen unter dem Rückfluss.
Drei Stunden später
wurde die unlösliche
Substanz abfiltriert und das Lösemittel unter
vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (8 g)
gegeben und mit 5%igem Methanol-Dichlonnethan eluiert, wodurch 108
mg der gewünschten
Verbindung erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde
in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen
Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,71 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,7 Hz, 1H),
4,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,41 (t, J =
4,2 Hz, 1H), 4,13 (m, 3H), 3,97 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H),
3,40 (s, 3H), 2,05–1,75
(m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,32 (m, 13H), 1,22 (d, J =
6,6 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3385,
2929, 2855, 1753, 1691, 1510, 1458, 1431, 1393, 1259, 1144, 1101,
1076, 1021 cm–1.
-
BEISPIEL
33 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 539)
-
Die
Reaktion wurde in ähnlicher
Weise ausgeführt,
wie sie in Beispiel 32 beschrieben wurde, mit der Ausnahme der Verwendung
von 157 μl
Octylchlorformiat anstelle von Nonylchlorformiat, wodurch 91 mg
der gewünschten
Verbindung erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrumn wurde
in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen
Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,71 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H),
4,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,41 (t, J =
4,0 Hz, 1H), 4,13 (m, 3H), 3,97 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H),
3,40 (s, 3H), 2,05–1,75
(m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,32 (m, 11H), 1,22 (d, J =
6,6 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3387,
2929, 2856, 1752, 1689, 1510, 1458, 1431, 1392, 1335, 1260, 1143,
1101, 1073, 1021 cm–1.
BEISPIEL
34 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 594)
-
In
50 ml Dimethylformamid (DMF) wurden 4,57 g der in Beispiel (11-1)
erhaltenen Verbindung und 2,2 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen
(DBU) aufgelöst.
Zu der resultierenden Lösung
wurde eine Lösung
gegeben, die durch Auflösen
von 2,45 g 4-Methoxybenzylchlormethylehter in 50 ml DMF erhalten
wurde. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach
2,5 Stunden wurde das Lösemittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 300 ml. Dichlormethan
aufgelöst.
Die resultierende Lösung
wurde nacheinander mit 300 ml von jeweils 0,01 normaler wässriger
Salzsäure,
gesättigtem
wässrigen Natriumhydrogencarbonat
und gesättigter
Salzlösung
gewaschen und anschließend über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert und anschließend auf eine Silicagel-Säule (200
g) geladen, die mit 3 % Methanol in Dichlormethan entwickelt wurde,
wodurch 4,80 g der gewünschten
Verbindung erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde
in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen
Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,85 (m, 1H), 7,69 (d, J
= 8,2 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 6,37 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,82 (m,
1H), 5,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,44 (m, 2H), 4,73 (m,
3H), 4,61 (s, 2H), 4,57 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,03
(m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,28 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 2,35 (s, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,02–1,75 (m, 4H), 1,49 (s, 3H),
1,42 (s, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3387,
3105, 2984, 2935, 1669, 1612, 1514, 1457, 1383, 1361, 1300, 1248,
1219, 1169, 1114, 1079, 1064, 1012 cm–1.
-
-
In
5 ml DMF wurden 773 mg der in Beispiel (34-1) erhaltenen Verbindung
aufgelöst.
Die resultierende Lösung
wurde bei 0°C
unter einem Stickstoffgasstrom gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden
60 mg NaH (etwa 60 %) zugegeben. Zwei Minuten später wurden 2,13 ml 1-Ioddecan
zugegeben. Fünf
Minuten später
ließ man
die Temperatur zurück
auf Raumtemperatur ansteigen, wobei das Rühren für weitere 25 Minuten fortgesetzt
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann unter vermindertem Druck
zur Entfernung des Lösmittels destilliert.
Der Rückstand
wurde in 250 ml Dichlormethan aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde
nacheinander mit 300 ml von jeweils 0,01 normaler wässriger
Salzsäure,
gesättigtem
wässriger
Natriumhydrogencarbonat, ungesättigter
Salzlösung
gewaschen und anschließend über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand
auf eine Silicagel-Säule (200
g) geladen, die mit 2 % Methanol in Dichlormethan entwickelt wurde,
wodurch 395 mg der gewünschten Verbindung
erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,75 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,13 (br s,
1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,37 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,75
(br s, 1H), 5,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,57 (in, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,78
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,46
(m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (m, 1H),
3,51 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 4,09 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,86 (m,
1H), 1,77 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,40–1,20 (m,
18H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3386,
3102, 2928, 2855, 1713, 1670, 1613, 1587, 1514, 1456, 1382, 1359,
1338, 1300, 1271, 1248, 1220, 1167, 1112, 1066, 1013 cm–1.
-
-
In
5 ml Dichlormethan wurden 390 mg der in Beispiel (34-2) erhaltenen
Verbindung aufgelöst.
In die resultierende Lösung
wurden 276 μl
Wasser und 484 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon gegeben und
die resultierende Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach
75 Minuten wurde die unlösliche
Substanz abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 200 ml Dichlormethan
verdünnt,
gefolgt von einer aufeinander folgenden Wäsche mit 200 ml von jeweils
ungesättigtem,
wässrigen
Natriumhydrogencarbonat und gesättigter
Salzlösung, wonach über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck
abdestilliert und der Rückstand
auf eine Silicagel-Säule
(50 g) geladen, die mit 5 % Methanol in Dichlormethan entwickelt
wurde, wodurch 278 mg der gewünschten
Verbindung erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde
in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen
Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 9,30 (br s,1IH), 7,99 (d,
J = 7,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (br s, 1H), 6,36
(d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,98 (br s, 1H), 5,85 (br s, 1H), 5,81 (d,
J = 5,1 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 2,2 and 8,1 Hz, 1H), 4,74 (m, 2H),
4,60 (m, 2H), 4,28 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 6,2 Hz, 1H),
4,07 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,59 (m, 3H), 4,43 (s, 3H), 2.,10–1,73 (m,
4H), 1,60 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,23 (m, 19H), 0,88
(t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3387,
3227, 3098, 2928, 2855, 1692, 1506, 1457, 1431, 1382, 1337, 1296,
1268, 1250, 1235, 1220, 1166, 1121, 1082, 1065, 1013 cm–1.
-
-
In
15 ml Methanol wurden 273 mg der in Beispiel (34-3) erhaltenen Verbindung
aufgelöst.
Der resultierenden Lösung
wurden 260 mg "Amberlyst
15" zugegeben und
das resultierende Gemisch bei 80°C
gerührt. Nach
4 Stunden und 20 Minuten wurde die unlösliche Substanz abfiltriert.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert und der Rückstand
auf eine Silicagel-Säule
(15 g) geladen, die mit 5 % Methanol in Dichlormethan entwickelt
wurde, wodurch 176 mg der gewünschten
Verbindung erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde
in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen
Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,02 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,59 (m, 1H),
4,52 (m, 1H), 4,38 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,98
(t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3.,8 (m, 3H), 3,40
(s, 3H), 2,05–1,75
(m, 4H), 1,52 (m, 3H), 1,25 (m, 18H), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3391,
3099, 2927, 2854, 1686, 1509, 1458, 1431, 1385, 1335, 1269, 1132,
1099, 1063, 1020 cm–1.
-
BEISPIEL
35 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 590)
-
-
In ähnlicher
Weise, wie in Beispiel (34-2) beschrieben wurde, wurden mit Ausnahme
der Verwendung von 1,48 ml 1-Iodhexan anstelle von 1-Ioddecan 460
mg der gewünschten
Verbindung erhalten.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,18 (d, J =
4,1 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
5,42 (s, 2H), 5,11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,70 (m, 1H),
4,55 (m, 3H), 4,37 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 4,3 Hz, 1H),
3,94 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,60 (m, 3H), 3,41 (s, 3H),
2,05–1,75
(m, 4H), 1,55 (m, 3H), 1,43 (s, 6H), 1,25 (m, 8H), 1,19 (d, J =
6,6 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: 3381, 3103,
2933, 2871, 2859, 1670, 1613, 1587, 1514, 1455, 1383, 1359, 1300,
1271, 1249, 1220, 1167,
1130, 1112, 1066, 1013 cm–1.
-
-
Die
Reaktion wurde in ähnlicher
Weise ausgeführt,
wie sie in Beispiel (34-3) beschrieben wurde, indem 458 mg der im
Beispiel (35-1) erhaltenen Verbindung verwendet wurden und 313 mg
der gewünschten
Verbindung erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde
in deuteriertem Trichlormethan mit Tetramethylsilan als einer internen
Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 9,28 (br s, 1H), 7,99 (d,
J = 6,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (br s, 1H), 6,36
(d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,98 (br s, 1H), 5,85 (br s, 1H), 5,81 (d,
J = 5,1 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 2,2 and 8,1 Hz, 1H), 4,74 (m, 2H),
4,60 (m, 3H), 4,28 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 6,9 Hz, 1H),
4,07 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,59 (m, 3H), 4,42 (s, 3H), 2,10–1.73 (m,
4H), 1,60 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,23 (m, 11H), 0,87
(t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3386,
3097, 2933, 2872, 2859, 1692, 1507, 1457, 1432, 1383, 1337, 1268,
1235, 1220, 1166, 1129, 1082, 1065, 1012 cm–1.
-
-
In
15 ml Methanol wurden 273 mg der in Beispiel (35-2) erhaltenen Verbindung
aufgelöst.
Zu der resultierenden Lösung
wurden 260 mg "Amberlyst
15" gegeben. Die
resultierende Mischung wurde bei 80°C gerührt. Nach 4 Stunden und 20
Minuten wurde die unlösliche
Substanz abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck
destilliert. Der Rückstand
wurde eine Silicagel-Säule
(15 g) gegeben und anschließend
mit 5 % Methanol in Dichlormethan eluiert, wodurch 176 mg der gewünschten
Verbindung erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde
in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen
Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
4,59 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,38 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,08 (t, J =
4,7 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 4,7 Hz, 1H),
3,58 (m, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,05–1,75 (m, 4H), 1,52 (m, 3H),
1,25 (m, 7H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H)
ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3387,
3098, 2931, 2859, 1687, 1509, 1458, 1431, 1385, 1335, 1268, 1131,
1098, 1063, 1020 cm–1.
-
BEISPIEL
36 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 891)
-
-
In
Pyridin wurden 300 mg Verbindung A-500359A aufgelöst. Zu der
resultierenden Lösung
wurden 696 mg Benzoesäureanhydrid
und 6,4 mg Dimethylaminopyridin gegeben. Die resultierende Mischung
wurde bei Raumtemperatur gerührt.
Vier Stunden später
wurde das Lösemittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Ethylacetat
aufgelöst.
Die resultierende Lösung
wurde nacheinander mit 200 ml von jeweils gesättigtem, wässrigen Natriumhydrogencarbonat
und gesättigter
Salzlösung
gewaschen und sodann über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand
auf eine Silicagel-Säule
(50 g) geladen, die mit 3 % Methanol in Dichlormethan entwickelt
wurde, wodurch 423 mg der gewünschten
Verbindung erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde
in deuteriertem Trichlormethan mit Tetramethylsilan als einer internen
Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 9,40 (br s, 1H), 8,06 (m,
4H), 7,92 (m, 4H), 7,55 (m, 5H), 7.,40 (m, 5H), 7,15 (br s, 1H),
6,45 (br s, 1H), 6,32 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,13 (m, 1H), 6,09 (br
s, 1H), 5,96 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,83 (m, 2H), 5,62 (m, 2H), 4,69
(m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,36 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,54
(m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,00–1,50 (m, 4H), 1,32 (m, 1H),
1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
-
-
In
6,3 ml Dichlormethan wurden 418 mg der in Beispiel (36-1) erhaltenen
Verbindung aufgelöst.
Zu der resultierenden Lösung
wurden 5 ml Wasser gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur. Zu
dem Reaktionsgemisch wurden 4,74 g Nitrosylschwefelsäure allmählich im
Verlaufe von 30 Minuten zugegeben. Nach einem weiteren Rühren für 10 Minuten
wurde die resultierende Mischung mit 30 ml Dichlormethan verdünnt. Die
organische Schicht wurde abgetrennt und mit 10 ml von jeweils Wasser
und gesättigter
Salzlösung gewaschen
und das Lösemittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 10 ml Dichlormethan
aufgelöst.
Zu der resultieren Lösung
wurde eine Ether-Lösung von
Diazomethan gegeben, die durch Mischen von 144 mg N-Methyl-N-nitrosoharnstoff,
90 mg Kaliumhydroxid, 2,8 ml Ether und 2,8 ml Wasser angesetzt wurde,
wobei die resultierende Mischung bei Raumtemperatur gerührt wurde.
Eine Stunde später
wurde das Lösemittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (20
g) geladen, die mit 1,5 % Methanol in Dichlormethan entwickelt wurde,
wodurch 99 mg der gewünschten
Verbindung erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde
in deuteriertem Trichlormethan mit Tetramethylsilan als einer internen
Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 8,28 (s, 1H), 8,06 (d, J
= 7,3 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,95 (m, 3H), 7,60–7,32 (m,
11H), 6,33 (s, 1H), 6,20 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 4,4 Hz,
1H), 5,94 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,88 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 5,70 (d,
J = 3,7 Hz, 1H), 5,54 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,17
(t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,35
(m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,02–1,75 (m, 3H), 1,52 (m, 1H),
1,32 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3388,
3093, 3069, 2933, 2855, 1729, 1697, 1658, 1602, 1584, 1551, 1509,
1452, 1383, 1336, 1315, 1270, 1177, 1115, 1070, 1026 cm–1.
-
-
In
2 ml einer 40%igen Lösung
von Methylamin-Methanol wurden 98 mg der in Beispiel (36-2) erhaltenen
Verbindung aufgelöst.
Die resultierende Lösung
wurde hermetisch abgeschlossen und anschließend gerührt. 45 Minuten später wurde
das Lösemittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer präparativen
Umkehrphasen-HPLC unterworfen (Inertsil Prep-ODS), gefolgt von einer
Eluierung mit 16 % Acetonitril-Wasser, wodurch 30 mg der gewünschten
Verbindung erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrumn wurde
in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen
Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
5,98 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,74 (dd, J = 2,9 and 8,1 Hz, 1H), 5,24
(d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 2,1 and 10,9 Hz, 1H), 4,50 (m,
2H), 4,38 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,75
(m, 1H), 3,39 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,74 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,65
(m, 1H), 1,25 (m, 2H), 1,00 (m, 3H), 0,92 (m, 1H), 0,75 (m, 2H)
ppm.
BEISPIEL
37 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 991)
-
Die
Reaktion wurde in ähnlicher
Weise ausgeführt,
wie sie in Beispiel (36-3) beschrieben wurde, indem 120 mg der im
Beispiel (36-2) erhaltenen Verbindung, 0,4 ml n-Propylamin und 2
ml Methanol verwendet wurden, wodurch 16 mg der gewünschten
Verbindung erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde
in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen
Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,02 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
4,55 (m, 2H), 4,37 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,92
(m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,05–1,75 (m,
4H), 1,53 (m, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91
(t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3369,
3098, 2964, 2934, 2878, 1683, 1515, 1459, 1432, 1385, 1335, 1269,
1140, 1080, 1062, 1022, 981 cm–1.
-
BEISPIEL
38 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 1091)
-
Die
Reaktion wurde in ähnlicher
Weise ausgeführt,
wie sie in Beispiel (36-3) beschrieben wurde, indem 270 mg der im
Beispiel (36-2) erhaltenen Verbindung, 1,92 g Dodecylamin und 6,9
ml Methanol verwendet wurden, wodurch 15 mg der gewünschten
Verbindung erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische Resonanzspektrum wurde
in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan als einer internen
Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,02 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,73 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
4,55 (m, 2H), 4,36 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,92
(m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,20 (m, 1H),
2,05–1,75
(m, 4H), 1,50 (m, 3H), 1,28 (m, 19H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H),
0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3351,
3098, 2926, 2854, 1685, 1512, 1459, 1432, 1385, 1335, 1264, 1139,
1090, 1063, 1022, 993 cm–1.
-
BEISPIEL
39 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 548)
-
In
4 ml Pyridin wurden 125 mg der in Beispiel (11-1) erhaltenen Verbindung
aufgelöst.
Unter einem Stickstoffgasstrom wurden 147 mg Dimethylaminopyridin
und 3,9 mg 4-Pynolidinopyridin der Lösung zugegeben. Nach dem Kühlen bis
0°C wurden
209,1 mg 2,2-Dimethyldodecanoylchlorid (B.D. Roth, et al., Journal
of Medicinal Chemistry, 35, 1609-1617 (1992)) zugegeben. Die resultierende
Mischung wurde bei Raumtemperatur für 28 Stunden gerührt. Nach
dem Kühlen
bis 0°C
wurden dem Reaktionsgemisch 2 ml Methanol zugegeben. Das resultierende
Gemisch wurde für
10 Minuten gerührt,
gefolgt von einem Einengen unter vermindertem Druck. Zu dem Rückstand
wurden 20 ml 0,02 normale Salzsäure
und 20 ml Dichlormethan gegeben, um dieses in zwei Schichten aufzutrennen.
Die auf diese Weise erhaltene organische Schicht wurde 3-mal mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt,
wodurch 307 mg eines rohen Produktes erhalten wurden. Das Produkt
wurde mit Hilfe von Lobar's Silicagel-Säule gereinigt
(zuerst eluiert mit einer 3:7 Mischung von Hexan und Ethylacetat,
gefolgt Ethylacetat), wodurch 132 mg der gewünschten Verbindung als ein
weißes
Pulver erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,16 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H),
4,90 (m, 1H), 4,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,59–4,55 (m, 2H), 4,38 (t, J =
5,8 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,64–3,55 (m, 1H), 3,40 (s, 3H),
2,01–1,77
(m, 4H), 1,59–1,47 (m,
3H), 1,45 (s, 6H), 1,34–1,10
(m, 26H), 0,89 (t, J = 6,7 Hz, 3H) ppm.
-
-
Zu
125 mg der in Beispiel (39-1) erhaltenen Verbindung wurden 50 ml
einer Lösung
von 5 % Trifluoressigsäure-Dichlormethan
gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur für 5 Stunden
gerührt.
Die Einengung des Reaktionsgemisches und azeotrope Behandlung mit
Toluol lieferte 147 mg eines rohen Produkts. Das resultierende Produkt
wurde mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie
gereinigt (Eluierung mit einer Mischung von 8 % Methanol in Dichlormethen),
wodurch 64,8 mg der gewünschten
Verbindung als ein weißes
Pulver erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,02 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,71 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 5,39 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
4,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,57–4,56
(m, 1H), 4,54–4,50
(m, 1H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,98
(t, J = 4.,9 Hz, 1H), 3,61–3,53
(m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,04–1,76
(m, 4H), 1,56–1,43
(m, 2H), 1,33–1,16
(m, 27H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3390,
2927, 2854, 1688, 1510, 1459, 1387, 1336, 1269, 1144, 1108, 1062
cm–1.
-
BEISPIEL
40 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 574)
-
-
In
einer ähnlichen
Weise, wie sie in Beispiel (39-1) beschrieben wurde, wurde mit der
Ausnahme der Verwendung von 122 mg der im Beispiel (10-1) erhaltenen
Verbindung anstelle der im Beispiel (11-1) erhaltenen Verbindung
die Reaktion ausgeführt,
wodurch 126,9 mg der gewünschten
Verbindung als ein weißes
Pulver erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,16 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 5,30 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
4,90 (m, 1H), 4,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,59–4,57 (m, 2H), 4,39 (t, J =
5,9 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,31–3,28 (m,
2H), 2,02 (d, J = 11 Hz, 2H), 1,87–1,77 (m, 2H), 1,60–1.49 (m,
2H), 1,44 (s, 6H), 1,40–1,20
(m, 18H), 1,17 (s, 6H), 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3377,
2929, 2856, 1695, 1507, 1459, 1382, 1334, 1269, 1140, 1116, 1064
cm–1.
-
-
In
einer ähnlicher
Weise, wie sie in Beispiel (39-2) beschrieben wurde, wurde mit Ausnahme
der Verwendung von 95,3 mg der im Beispiel (40-1) erhaltenen Verbindung
anstelle der im Beispiel (39-1) erhaltenen Verbindung die Reaktion
ausgeführt,
wodurch 72,4 mg der gewünschten
Verbindung als ein weißes
Pulver erhalten wurden.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
6,02 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
4,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,57–4,52
(m, 2H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,98
(t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,27–3,22 (m, 2H), 2,04–1,89 (m,
2H), 1,86–1,77
(m, 2H), 1,58–1,46
(m, 2H), 1,43–1,19
(m, 18H), 1,16 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3369,
2927, 2854, 1689, 1509, 1463, 1389, 1332, 1269, 1143, 1110, 1062
cm–1.
-
BEISPIEL
41 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 545)
-
In ähnlicher
Weise, wie sie in Beispiel 25 beschrieben wurde, wurde mit Ausnahme
der Verwendung von 2-Methyldodecanoylchlorid (synthetisch dargestellt
durch Chlorieren von 2-Methyldodecansäure, die
synthetisch mit Hilfe des Verfahrens dargestellt wurde, das beschrieben
wurde in Organic Synthesis, 4, 616, mit Hilfe der bei B.D. Roth,
et al., im Journal of Medicinal Chemistry, 35, 1609–1617 (1992)
beschriebenen Methode, anstelle von 2,2-Dimethyldodecanoylchlorid,
82,5 mg der gewünschten
Verbindung als ein weißes
Pulver erhalten.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,98 (dd, J = 4,5 and 3,4 Hz, 1H), 5,71
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,46–5,43
(m, 1H), 5,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,57
(dd, J = 4,8 and 1,7 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 11 and 1,5 Hz, 1H),
4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,08–4,05
(m, 1H), 3,97 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,61–3,54 (m, 1H), 3,38 (s, 3H),
2,53–2,48
(m, 1H), 2,04–1,37
(m, 6H), 1,28 (s, 18H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,15–1,13 (m,
3H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3389,
2927, 2854, 1689, 1510, 1459, 1384, 1335, 1269, 1145, 1108, 1061
cm–1.
-
BEISPIEL
42 (BEISPIEL VERBINDUNG NR. 571)
-
In ähnlicher
Weise, wie sie in Beispiel 40 beschrieben wurde, wurden mit Ausnahme
der Verwendung von 2-Methyldodecanoylchlorid anstelle von 2,2-Dimethyldodecanoylchlorid
77,5 der gewünschten
Verbindung als ein weißes
Pulver erhalten.
- 1) Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum wurde in deuteriertem Methanol mit Tetramethylsilan
als einer internen Standardsubstanz gemessen. Das 1H-kernmagnetische
Resonanzspektrum war wie folgt:
δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,98 (dd, J = 4,5 and 3,6 Hz, 1H), 5,72
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,44–5,40
(m, 1H), 5,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,57–4,52 (m,
2H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 (t,
J = 5,0 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,29–3,23 (m, 2H), 2,23–2,48 (m,
1H), 2,03–1,99
(m, 2H), 1,89–1,76
(m, 2H), 1,67–1,32
(m, 2H), 1,28 (s, 18H), 1,15–1,13
(m, 3H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
- 2) Infrarotabsorptionsspektrum: Das Infrarotabsorptionsspektrum
wurde mit Hilfe der Kaliumbromid(KBr)-Plättchenmethode
gemessen und zeigte die folgenden Absorptionsmaxima:
3369,
2927, 2854, 1689, 1509, 1461, 1382, 1333, 1269, 1144, 1110, 1062
cm–1.
-
TEST 1: ANTIBAKTERIELLE
WIRKSAMKEIT
-
(1) INHIBITORISCHE MINDESKONZENTRATION
-
Die
inhibitorische Mindeskonzentration der erfindungsgemäßen Verbindungen
gegenüber
Mycobacterium smegmatis Stamm SANK 75075 wurde mit Hilfe des nachfolgend
beschriebenen Verfahrens bestimmt. Die Konzentration der zu testenden
Verbindung wurde über
4 Stufen durch vierfache Verdünnung
beginnend mit 1.000 μg/ml
(1.000 μg/ml,
250 μg/ml,
62 μg/ml
und 15 μg/ml)
eingestellt. Es wurde eine 1 ml-Portion der verdünnten Probe in jeder Stufe
in eine Petrischale gegossen ("Terumo
Petri dish", 90 × 20 mm).
Es wurde ein Nähagarmedium
(9 ml, Erzeugnis von Eiken Chemical), das 5 % Glyzerin enthielt,
zugegeben und dieses Gemisch, um ein Plattenmedium anzusetzen. Über Nacht
wurde bei 37°C
auf einer Trypton-Sojabrühe
(T.S.B.) als Medium (Erzeugnis von Eiken Chemical) mit einem Gehalt
von 5 % Glyzerin ein Test-Mikroorganismus Mycobacterium smegmatis
SANK 75075 vorkultiviert. Am Testtag wurde die Lösung der Mikroorganismen 100-fach
mit T.S.B. verdünnt
und eine Öse
der verdünnten
Kultur auf das Plattenmedium ausgestrichen. Nach Kultivierung für 18 Stunden
bei 37°C
wurde die Mindeskonzentration (MIC) der Testsubstanz bestimmt, die
das Wachstum der Mikroorganismen hemmte. Die Ergebnisse sind in
Tabelle 6 gezeigt.
-
TABELLE
6 Antibakterielle
Wirkungen gegen Mycobacterium smegmatis SANK 75075
-
Die
inhibitorische Mindeskonzentration der erfindungsgemäßen Verbindung
der Formel (Ia) gegen Mycobacterium avium Stamm NIHJ1605 wurde ermittelt.
Speziell beschrieben wurde Tween 80 (0,1 %) einer Middleblook 7H9-Brühe zugegeben.
Nach Autoklavensterilisation wurde Middleblook ADC-Anreicherung zugegeben
(20 %). In jedes Mikroreagenzglas wurde eine 0,8 ml-Portion der
resultierenden Mischung gegossen. In jedes der Reagenzgläser wurde
eine 0,1 ml-Portion in jeder der erfindungsgemäßen Verbindungen zweifach verdünnt zugegeben
(nachfolgend abgekürzt
als "Medikament-enthaltendes
Medium"). Auf der
Seite wurde eine Kolonie durch Vorkultivieren von Mycobacterium
avium erhalten.
-
Es
wurde NIHJ605, für
10 bis 14 Tage auf einem Tween-Ei-Medium, in ein Reagenzglas geladen,
das Tween 80 und Glaskugeln enthielt. Nach ausreichendem Mischen
wurde Middleblook 7H9-Brühe
zugegeben, um eine gleichförmige
Lösung
von Organismen zu erzeugen. Die Lösung der Mikroorganismen wurde
auf OD625nm = 0,10 (Lebendzellzahl: etwa
1 × 108 CFU/ml (CFU = koloniebildende Einheiten
KBE) eingestellt, gefolgt von einer 100-fachen Verdünnung. Es
wurde eine 0,1 ml-Portion der resultierenden Lösung der Mikroorganismen in
das vorstehend beschriebene Medikament-enthaltende Medium geimpft
(abschließende
Lebendzellzahl: etwa 1 × 105 CFU/ml), gefolgt von einer aeroben Kultur
bei 37°C
für 6 Tage.
Die Mindesmenge des Medikaments, bei der keine Kolonie einen Durchmesser
von 1 mm oder mehr hatte, wurde auf dem Boden des Reagenzglases
erkannt und mit MIC (μg/ml)
bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt.
-
TABELLE
7 Antibakterielle
Wirkungen gegen Mycobacterium avium NIHJ 1605
-
(2) PLÄTTCHENASSAY
-
Der
sogenannte Plättchenassay
wurde unter Verwendung von 40 μg
einer Testsubstanz pro Papierblättchen
von 8 mm ausgeführt.
Die Verbindung A-500359M-2 (Beispiel Verbindungs-Nr. 396) zeigte
eine inhibitorische Zone mit einem Durchmesser von 14 mm gegen Bacillus
subtilis PCI 219, die mit einem Durchmesser von 30 mm gegen Mycobacterium
smegmatis SANK 75075 und die mit einem Durchmesser von 25 mm gegen
Klebsiella pneumoniae PCI 602. HERSTELLUNGSBEISPIEL
1 Kapseln
A-500359A
oder C | 100
mg |
Lactose | l00
mg |
Maisstärke | 148,8
mg |
Magnesiumstearat | 1,2
mg |
Gesamtmenge | 350 mg |
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Es
wurde eine Kapsel durch Mischen von Pulvern mit der vorstehend beschriebenen
Formulierung, Sieben der resultierenden Mischung durch ein 60 Mesh-Sieb
und anschließendes
Beladen des resultierenden Pulvers in eine Gelatinekapsel erhalten.
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TOXIZITÄTSTEST
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Die
erfindungsgemäße Verbindung
A-500359A zeigte keinerlei Toxizität bei intravenöser Verabreichung
an eine Maus in einer Menge von 500 mg/kg.
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Die
vorstehend beschriebenen Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen,
die mit Hilfe der Formeln (I) und (Ia) dargestellt werden, sowie
die pharmakologisch annehmbahren Salze davon hervorragende antibakterielle
Wirkungen gegen zahlreiche Bakterien zeigen, einschließlich Mycobacteria,
so dass sie in der Verhütung
oder Behandlung von infektiösen
Krankheiten nützlich
sind, die durch derartige Bakterien hervorgerufen werden. Streptomyces
griseus SANK60196 (FERM BP-5420) ist als ein Bakterium verwendbar,
das die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung erzeugt. Die
durch die Formeln (I) dargestellten Verbindungen sind außerdem als
Ausgangsmaterial für
die Synthese eines Derivats für
die Verhütung
oder Behandlung verschiedener infektiöser Erkrankungen durch organische,
chemische oder mikrobiologische Umwandlung verwendbar.