ES2284260T3 - Nuevos compuestos antimicrobianos. - Google Patents

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ES2284260T3 ES99929772T ES99929772T ES2284260T3 ES 2284260 T3 ES2284260 T3 ES 2284260T3 ES 99929772 T ES99929772 T ES 99929772T ES 99929772 T ES99929772 T ES 99929772T ES 2284260 T3 ES2284260 T3 ES 2284260T3
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Masaaki Sankyo Company Limited KIZUKA
Masatoshi Sankyo Company Limited ARAI
Shunichi Sankyo Company Limited MIYAKOSHI
Yasumasa Sankyo Company Limited OGAWA
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Abstract

Compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R4 es un grupo hidroxi, y X es un grupo metileno; R1 es un grupo metilo, R2 es un átomo de hidrógeno, R4 es un grupo hidroxi, y X es un grupo metileno; R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R4 es un átomo de hidrógeno, y X es un grupo metileno; R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un átomo de hidrógeno, R4 es un grupo hidroxi, y X es un grupo metileno; o R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R4 es un grupo hidroxi, y X es un átomo de azufre.

Description

Nuevos compuestos antimicrobianos.
Ámbito técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), un compuesto éster o éter de fórmula (Ia) y un compuesto derivado N-alquilcarbamoílico de fórmula (Ik) que tienen excelente actividad antibiótica, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención es también una composición farmacéutica que en calidad de un ingrediente activo comprende un compuesto de los que se han descrito anteriormente.
La presente invención incluye un uso de un compuesto de los descritos anteriormente a fin de preparar un medicamento que sea eficaz para tratar o prevenir infecciones bacterianas.
La presente invención incluye a un microorganismo capaz de producir un compuesto de fórmula (I).
Antecedentes de la invención
Convencionalmente ha venido usándose un antibiótico de \beta-lactama, un aminoglucósido, isoniazida o rifampicina en el tratamiento o la profilaxis de infecciones microbianas entre las que se incluyen las provocadas por el bacilo tuberculoso. Ha habido recientemente gran cantidad de bacterias resistentes a estos antibióticos. Es deseable desarrollar nuevos compuestos que constituyan agentes antimicrobianos de tipos distintos de los convencionales.
Por otro lado se ha sabido que la capuramicina que tiene la fórmula que se indica a continuación presenta actividad contra el bacilo tuberculoso (J. Antibiotics, 29, (8), 1047-1053 (1986)).
1
Hallamos en los productos de cultivo de un microorganismo nuevos compuestos de fórmula (I) que no presentan resistencia cruzada alguna con respecto a los medicamentos convencionales. Preparamos los derivados de los compuestos que han sido descritos anteriormente y de capuramicina. Estudiamos la actividad fisiológica de estos derivados durante varios años y descubrimos que estos derivados presentan excelente actividad antibiótica.
Los compuestos de la presente invención pueden proporcionar un método eficaz para tratar y prevenir enfermedades infecciosas entre las que se incluyen enfermedades ocasionadas por bacterias resistentes a los antibióticos convencionales. Los compuestos de fórmula (I) son también útiles materiales de partida para la preparación de los compuestos de la presente invención que tienen excelente actividad antibiótica.
Descripción de la invención
La presente invención incluye un compuesto de fórmula (I)
2 
\newpage
(en la que
\global\parskip0.900000\baselineskip
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{4} es un grupo hidroxi, y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un átomo de hidrógeno, R^{4} es un grupo hidroxi, y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{4} es un átomo de hidrógeno, y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un átomo de hidrógeno, R^{4} es un grupo hidroxi, y X es un grupo metileno; o
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{4} es un grupo hidroxi, y X es un átomo de azufre) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un compuesto éster o éter farmacéuticamente aceptable de fórmula (Ia) o un compuesto derivado N-alquilcarbamoílico de fórmula (Ik)
3
4
en las que:
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R^{2}_{a} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo C_{6-20}-alquilcarbonilo, un grupo C_{6-20}-alquiloxicarbonilo, un grupo C_{10-20}-alquenilcarbonilo que tiene de 1 a 3 enlaces dobles, o un grupo C_{10-20}-alquilo;
R^{4}_{a} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi;
R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo C_{6-20}-alquilcarbonilo, un grupo C_{6-20}-alquiloxicarbonilo, o un grupo C_{10-20}-alquenilcarbonilo que tiene de 1 a 3 enlaces dobles;
R^{11} es un grupo C_{1-21}-alquilo; y
X es un grupo metileno o un átomo de azufre,
\vskip1.000000\baselineskip
Siempre que:
en la fórmula (Ia) estén presentes uno o dos residuos éster en forma de uno o dos de los miembros del grupo que consta de -OR^{3} y -OR^{5}, o esté presente un residuo éter en forma de -OR^{3}, o una combinación de ello;
\vskip1.000000\baselineskip
Y que:
cuando X sea un átomo de azufre,
R^{1} sea un grupo metilo, R^{2}_{a} sea un grupo metilo y R^{4}_{a} sea un grupo hidroxi;
cuando X sea un grupo metileno, R^{1} sea un grupo metilo y R^{2}_{a} sea un átomo de hidrógeno,
R^{4}_{a} sea un grupo hidroxi; o
cuando X sea un grupo metileno y R^{1} sea un átomo de hidrógeno,
R^{2}_{a} sea un grupo metilo, y R^{4}_{a} sea un grupo hidroxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención es también una composición farmacéutica que en calidad de un ingrediente activo comprende un compuesto anteriormente descrito.
La presente invención incluye el uso de un compuesto anteriormente descrito a fin de preparar un medicamento eficaz para tratar o prevenir infecciones bacterianas.
La presente invención incluye un microorganismo Streptomyces grisens SANK 60196 (FERM BP-5420) capaz de producir un compuesto de fórmula (I).
El compuesto éster, éter o derivado N-alquilcarbamoílico farmacéuticamente aceptable se refiere a un compuesto que es un medicamento útil carente de toxicidad importante.
Cuando el compuesto de fórmula (Ia) es un compuesto éster, uno o ambos de los miembros del grupo que consta de R^{3} y R^{5} es un grupo carbonilo u oxicarbonilo al cual está unido un grupo alquilo de C_{6}-C_{20} de cadena recta o ramificada, siendo dicho grupo alquilo seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de grupos hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, 4-metilheptilo, 5-metilheptilo, 6-metilheptilo, 1-propilpentilo, 2-etilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, 3-metiloctilo, 4-metiloctilo, 5-metiloctilo, 6-metiloctilo, 1-propilhexilo, 2-etilheptilo, 6,6-dimetilheptilo, decilo, 1-metilnonilo, 3-metilnonilo, 8-metilnonilo, 3-etiloctilo, 3,7-dimetiloctilo, 7,7-dimetiloctilo, undecilo, 4,8-dimetilnonilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, 3,7,11-trimetildodecilo, hexadecilo, 4,8,12-trimetiltridecilo, 1-metilpentadecilo, 14-metilpentadecilo, 13,13-dimetiltetradecilo, heptadecilo, 15-metilhexadecilo, octadecilo, 1-metilheptadecilo, nonadecilo, icosilo y 3,7,11,15-tetrametilhexadecilo; o es un grupo carbonilo al cual está unido un grupo alquenilo de C_{10}-C_{20} de cadena recta o ramificada, siendo dicho grupo alquenilo seleccionado de entre los miembros del grupo que consta
de cis-8-heptadecenilo, cis, cis-8,11-heptadecadienilo, cis, cis, cis-8,11,14-heptadecatrienilo y cis-10-nonadecenilo.
Cuando el compuesto de fórmula (Ia) es un compuesto éter, R^{3} es un grupo alquilo de C_{6}-C_{20} de cadena recta o ramificada tal como los grupos hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, 4-metilheptilo, 5-metilheptilo, 6-metilheptilo, 1-propilpentilo, 2-etilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, 3-metiloctilo, 4-metiloctilo, 5-metiloctilo, 6-metiloctilo, 1-propilhexilo, 2-etilheptilo, 6,6-dimetilheptilo, decilo, 1-metilnonilo, 3-metilnonilo, 8-metilnonilo, 3-etiloctilo, 3,7-dimetiloctilo, 7,7-dimetiloctilo, undecilo, 4,8-dimetilnonilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, 3,7,11-trimetildodecilo, hexadecilo, 4,8,12-trimetiltridecilo, 1-metilpentadecilo, 14-metilpentadecilo, 13,13-dimetiltetradecilo, heptadecilo, 15-metilhexadecilo, octadecilo, 1-metilheptadecilo, nonadecilo, icosilo y 3,7,11,15-tetrametilhexadecilo.
El residuo alquilo R^{11} del compuesto derivado N-alquilcarbamoílico de fórmula (Ik) es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de un "grupo alquilo de C_{1}-C_{21} de cadena recta o ramificada" tal como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, 4-metilheptilo, 5-metilheptilo, 6-metilheptilo, 1-propilpentilo, 2-etilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, 3-metiloctilo, 4-metiloctilo, 5-metiloctilo, 6-metiloctilo, 1-propilhexilo, 2-etilheptilo, 6,6-dimetilheptilo, decilo, 1-metilnonilo, 3-metilnonilo, 8-metilnonilo, 3-etiloctilo, 3,7-dimetiloctilo, 7,7-dimetiloctilo, undecilo, 4,8-dimetilnonilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, 3,7,11-trimetildodecilo, hexadecilo, 4,8,12-trimetiltridecilo, 1-metilpentadecilo, 14-metilpentadecilo, 13,13-dimetiltetradecilo, heptadecilo, 15-metilhexadecilo, octadecilo, 1-metilheptadecilo, nonadecilo, icosilo, 3,7,11,15-tetrametilhexadecilo y henicosilo.
Un sumamente preferible residuo alquilo R^{11} del compuesto derivado N-alquilcarbamoílico es un grupo alquilo de C_{6}-C_{20}.
El compuesto éster farmacéuticamente aceptable de (Ia) es un compuesto que tiene uno o dos de los residuos éster en R^{3} y/o R^{5}. Un compuesto éster más preferible es un compuesto que tiene un residuo éster en R^{3} o R^{5}. Un compuesto éster sumamente preferible es un compuesto que tiene un residuo éster en R^{3}.
El compuesto éter farmacéuticamente aceptable de (Ia) es un compuesto que tiene un residuo éter en R^{3}.
El compuesto derivado N-alquilcarbamoílico farmacéuticamente aceptable de (Ik) es un compuesto que tiene un residuo alquilo en R^{11}.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a una sal que es un medicamento útil carente de toxicidad importante.
Cuando el compuesto (I), los compuestos éster y éter farmacéuticamente aceptables (Ia) y el compuesto derivado N-alquílico (Ik) tienen un grupo básico tal como un grupo amino, estos compuestos pueden ser convertidos en una sal de adición de ácido mediante un tratamiento convencional con un ácido. Tales sales de adición de ácido incluyen sales de ácido inorgánico tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato y fosfato; sales de ácido orgánico tales como acetato, benzoato, oxalato, maleato, fumarato, tartrato y citrato; y sales de ácido sulfónico tales como metanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato.
Cuando el compuesto (I), los compuestos éster y éter farmacéuticamente aceptables (Ia) y el compuesto derivado N-alquílico (Ik) tienen un grupo ácido tal como un grupo carboxi, estos compuestos pueden ser convertidos en una sal de adición de base mediante un tratamiento convencional con una base. Tales sales de adición de base incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, potasio y litio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio; sales metálicas tales como sales de aluminio, hierro, zinc, cobre, níquel y cobalto; y sales de amonio cuaternario tales como sal de amonio.
Cuando se dejan en reposo en la atmósfera el compuesto (I) y los compuestos éster, éter y derivados N-alquilcarbamoílicos farmacéuticamente aceptables (Ia) y (Ik), estos compuestos pueden absorber agua para formar un hidrato. La presente invención incluye tales hidratos. El compuesto (I) y los compuestos éster, éter y derivados N-alquilcarbamoílicos farmacéuticamente aceptables (Ia) y (Ik) pueden absorber un disolvente para formar un solvato. La presente invención incluye tales solvatos.
El compuesto (I) y los compuestos éster, éter y derivados N-alquilcarbamoílicos farmacéuticamente aceptables (Ia) y (Ik) tienen varios carbonos asimétricos y por consiguiente pueden existir en forma de varios estereoisómeros tales como enantiómeros y diastómeros en los cuales cada carbono tiene configuración R o S. El compuesto de la presente invención engloba enantiómeros y diastómeros individuales y mezclas de estos estereoisómeros en todas las proporciones.
Se presenta a continuación una configuración preferible del compuesto de la presente invención:
5 
\vskip1.000000\baselineskip
6
Un compuesto (I) preferible es seleccionado de entre los compuestos siguientes:
(1) un compuesto (I) en el que R^{2} es un grupo metilo,
(2) un compuesto (I) en el que R^{4} es un grupo hidroxi,
(3) un compuesto (I) en el que X es un grupo metileno;
o un compuesto en el que R^{2}, R^{4} y X es seleccionado en opcional combinación de (1), (2) y (3), como por ejemplo:
(4) un compuesto (I) en el que R^{4} es un grupo hidroxi y X es un grupo metileno, y
(5) un compuesto (I) en el que R^{2} es un grupo metilo, R^{4} es un grupo hidroxi y X es un grupo metileno.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las siguientes Tablas 1 y 2 están destinadas a ilustrar típicos compuestos (I) y (Ia) de la presente invención y no pretenden limitar el alcance de esta invención.
TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
700
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
TABLA 2
23
230
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
En las Tablas 1 y 2
Comp. Ejemp. Nº es el número de compuesto de ejemplificación,
CH_{2} es grupo metileno,
Me es grupo metilo,
OH es grupo hidroxi,
A7 es grupo heptanoilo,
A8 es grupo octanoilo,
A9 es grupo nonanoilo,
A10 es grupo decanoilo,
A12 es grupo lauroilo,
A14 es grupo miristoilo,
A15 es grupo pentadecanoilo,
A16 es grupo palmitoilo,
A17 es grupo heptadecanoilo,
A18 es grupo estearoilo,
A20 es grupo araquidoilo,
AO7 es grupo heptanoiloxi,
AO8 es grupo octanoiloxi,
AO9 es grupo nonanoiloxi,
AO10 es grupo decanoiloxi,
AO12 es grupo lauroiloxi,
AO14 es grupo miristoiloxi,
AO15 es grupo pentadecanoiloxi,
AO16 es grupo palmitoiloxi,
AO17 es grupo heptadecanoiloxi,
AO18 es grupo estearoiloxi,
AO20 es grupo araquidoiloxi,
AO22 es grupo behenoiloxi,
OLE es grupo oleoilo,
LE es grupo linoleoilo,
LEN es grupo linolenoilo,
CES es grupo cis-11-eicosenoilo,
MO es grupo 2-metiloctanoilo,
MD es grupo 2-metildecanoilo,
MDD es grupo 2-metildodecanoilo,
MTD es grupo 2-metiltetradecanoilo,
MHD es grupo 2-metilhexadecanoilo,
DMO es grupo 2,2-dimetiloctanoilo,
DMD es grupo 2,2-dimetildecanoilo,
DMDD es grupo 2,2-dimetildodecanoilo,
DMTD es grupo 2,2-dimetiltetradecanoilo,
DMHD es grupo 2,2-dimetilhexadecanoilo,
C2 es grupo etilo,
C3 es grupo propilo,
C4 es grupo butilo,
C5 es grupo pentilo,
C6 es grupo hexilo,
C7 es grupo heptilo,
C8 es grupo octilo,
C9 es grupo nonilo,
C10 es grupo decilo,
C11 es grupo undecilo,
C12 es grupo dodecilo,
C13 es grupo tridecilo,
C14 es grupo tetradecilo,
C15 es grupo pentadecilo,
C16 es grupo hexadecilo,
C6OC es grupo hexiloxicarbonilo,
C7OC es grupo heptiloxicarbonilo,
C8OC es grupo octiloxicarbonilo,
C9OC es grupo noniloxicarbonilo,
C10OC es grupo deciloxicarbonilo.
C11OC es grupo undeciloxicarbonilo,
C12OC es grupo dodeciloxicarbonilo,
MMA10 es grupo 2-metildecanoilo,
MMA12 es grupo 2-metildodecanoilo,
MMA14 es grupo 2-metiltetradecanoilo,
DMA10 es grupo 2,2-dimetildecanoilo,
DMA12 es grupo 2,2-dimetildodecanoilo,
DMA14 es grupo 2,2-dimetiltetradecanoilo.
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En un compuesto de fórmula (Ib):
el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno representa a A-500359A (compuesto de ejemplificación Nº 1);
el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un átomo de hidrógeno, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno representa a A-500359C (compuesto de ejemplificación Nº 2);
el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno representa a A-500359D (compuesto de ejemplificación Nº 3);
el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un átomo de hidrógeno, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno representa a A-500359G (compuesto de ejemplificación Nº 45); y
el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un átomo de azufre representa a A-500359M-2 (compuesto de ejemplificación Nº 396).
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En las Tablas 1 y 2:
los compuestos preferibles incluyen los compuestos del compuesto de ejemplificación Nº (comp. ejemp. Nº) 1 al 254, 309 al 312, 338 al 341, 367 al 370, 396 al 478, 508 al 513, 537 al 588, 592 al 704, 708 al 820, 891 al 910, 914 al 990, 1091 al 1160, 1164 al 1210, 1214 al 1240, 1341 al 1390, 1394 al 1401 y 1405 al 1412;
los compuestos más preferibles incluyen los compuestos del compuesto de ejemplificación Nº 1 al 3, 7 al 11, 45, 49 al 53, 90 al 94, 131 al 135, 172 al 176, 213 al 217, 396, 400 al 404, 537 al 543, 550 al 556, 563 al 569, 576 al 582, 592 al 600, 708 al 716, 891 al 908, 922 al 940, 1091 al 1108, 1122 al 1158, 1172 al 1190, 1341 al 1358 y 1372 al 1390;
los compuestos sumamente preferibles incluyen los compuestos del compuesto de ejemplificación Nº 1 al 3, 7 al 11, 45, 49 al 53, 90 al 94, 131 al 135, 537 al 543, 550 al 556, 563 al 569, 576 al 582, 594, 710, 891, 895, 1091, 1141, 1145, 1175 y 1341;
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es decir que
el comp. ejemp. Nº 1 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 2 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un átomo de hidrógeno, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 3 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 7 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo decanoilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 8 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo lauroilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 9 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo miristoilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 10 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un pantadecanoilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 11 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo palmitoilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 45 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un átomo de hidrógeno, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 49 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo decanoilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 50 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo lauroilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 51 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo miristoilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 52 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo pentadecanoilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 53 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo palmitoilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 90 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo decanoilo y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 91 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo lauroilo y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 92 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo miristoilo y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 93 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo pentadecanoilo y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 94 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo palmitoilo y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 131 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo decanoilo y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 132 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo lauroilo y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 133 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo miristoilo y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 134 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo pentadecanoilo y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 135 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo palmitoilo y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 537 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo hexiloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 538 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo heptiloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 539 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo octiloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 540 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo noniloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 541 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo deciloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 542 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo undeciloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 543 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo dodeciloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 550 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo hexiloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 551 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo heptiloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 552 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo octiloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 553 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo noniloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 554 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo deciloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 555 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo undeciloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 556 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo dodeciloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 563 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo hexiloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 564 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo heptiloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 565 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo octiloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 566 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo noniloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 567 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo deciloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 568 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo undeciloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 569 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo dodeciloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 576 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo hexiloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 577 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo heptiloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 578 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo octiloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 579 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo noniloxicarbonilo y X es un grupo me-
tileno;
el comp. ejemp. Nº 580 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo deciloxicarbonilo y X es un grupo me-
tileno;
el comp. ejemp. Nº 581 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo undeciloxicarbonilo y X es un grupo me-
tileno;
el comp. ejemp. Nº 582 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo dodeciloxicarbonilo y X es un grupo me-
tileno;
el comp. ejemp. Nº 594 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo decilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 710 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo decilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el comp. ejemp. Nº 891 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{11} es un grupo metilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es un átomo de hidrógeno;
el comp. ejemp. Nº 895 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{11} es un grupo metilo, R^{3} es un grupo decanoilo y R^{5} es un átomo de hidrógeno;
el comp. ejemp. Nº 925 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{11} es un grupo metilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es un grupo decanoilo;
el comp. ejemp. Nº 1091 representa el compuesto en el que R^{1} es un grupo metilo, R^{11} es un grupo dodecilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es un átomo de hidrógeno;
el comp. ejemp. Nº 1141 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{11} es un grupo metilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es un átomo de hidrógeno;
el comp. ejemp. Nº 1145 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{11} es un grupo metilo, R^{3} es un grupo decanoilo y R^{5} es un átomo de hidrógeno;
el comp. ejemp. Nº 1175 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{11} es un grupo metilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es un grupo decanoilo; y
el comp. ejemp. Nº 1341 representa el compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{11} es un grupo dodecilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es un átomo de hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención que están representados por la fórmula (I) o (Ia) pueden ser preparados mediante el proceso que se describe a continuación.
Los compuestos A-500359A (Compuesto Ejemp. Nº 1), A-500359C (Compuesto Ejemp. Nº 2), A-500359D (Compuesto Ejemp. Nº 3), A-500359G (Compuesto Ejemp. Nº 45) y A-500359M-2 (Compuesto Ejemp. Nº 396) de la presente invención, que están representados cada uno por la fórmula (I), pueden ser obtenidos cultivando en un medio adecuado un microorganismo capaz de producir los compuestos anteriormente descritos y perteneciente a la subespecie Streptomyces spp., y recuperando luego el compuesto a partir del caldo de cultivo en el que se ha efectuado el cultivo. El Streptomyces griseus de la Cepa SANK60196 (que será llamado de aquí en adelante "Cepa SANK60196"), que es un microorganismo preferible que es capaz de producir los Compuestos A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2, ha sido recogido y separado del suelo del Mt. Tsukuba/Ibaraki-ken de una manera que es conocida para los expertos en la materia.
Las propiedades micológicas de la Cepa SANK60196 son las siguientes:
1) Aspecto morfológico
La Cepa SANK60196 presentaba el aspecto morfológico que se describe a continuación tras cultivo a 28ºC por espacio de 14 días en un medio especificado por el Proyecto Internacional del Streptomyces (que se indicará de aquí en adelante con la abreviatura "ISP") [véase Shirling, E.B. y Gottlieb, D., "Int. J. Syst. Bacteriol. 16, 313-340 (1996)"]. La observación mediante un microscopio óptico indica que los micelios de SANK60196 en el sustrato están favorablemente desarrollados y ramificados y presentan un color gris amarillento, pardo amarillento o verde oliva pálido, pero a diferencia de la cepa que pertenece a la subespecie Nocardia spp., no presentan segmentación ni extensión en zigzag. Los micelios aéreos presentan simple ramificación. La forma de la cadena de esporas es recta o curvada, y la cadena está formada por 10 a 50 o más esporas. La observación mediante un microscopio electrónico de barrido pone de manifiesto que la espora tiene una forma ovalada y una estructura superficial lisa. La espora tiene unas dimensiones de 0,6-0,8 x 0,7-1,2 mm. Las esporas están formadas solamente en los micelios aéreos. No se reconoce formación de esporangios, división axial de los micelios aéreos ni segmentación de los micelios aéreos, y tampoco se reconocen esclerocios.
2) Características de crecimiento en varios medios de cultivo
Las características de crecimiento de la Cepa SANK60196 en un medio agar tras cultivo a 28ºC por espacio de 14 días son como se describe a continuación en la Tabla 3. En la Tabla, la composición del medio al que va unido el Nº ISP es la misma como la especificada por el ISP. En el ítem, las abreviaturas G, AM, R y SP corresponden a crecimiento, micelios aéreos, color del reverso y pigmento soluble, respectivamente. El tono de color está descrito según los "Patrones de Color editados por el Laboratorio Japonés del Color". La indicación del tono de color entre paréntesis es un número de color según el sistema de color de Munsell. El pigmento soluble de color amarillo pálido que es producido en un medio agar agua pasa a ser incoloro con ácido clorhídrico 0,05N, pero no presenta variación con hidróxido sódico 0,05N.
TABLA 3
Naturaleza del Medio;
Ítem: características
Agar extracto de levadura-extracto de malta (ISP 2);
G: Excelente, plano, de color pardo amarillento (10YR 5/6)
AM: Formados abundantemente, aterciopelados, de color pardo pálido (2,5Y 8/2)
R: Pardo amarillento (10YR 5/8)
SP: Pardo amarillento (10YR 6/8)
Agar harina de avena (ISP 3);
G: Excelente, plano, de color pardo amarillento (2,5Y 6/6)
AM: Formados abundantemente, aterciopelados, de color naranja amarillento pálido (5Y 9/2)
R: Amarillo oscuro (2,5Y 8/8)
SP: No producido
Agar almidón y sales inorgánicas (ISP 4);
G: Bueno, plano, de color pardo amarillento (2,5Y 6/4)
AM: Formados abundantemente, aterciopelados, de color gris amarillento (7,5Y 9/2)
R: Pardo amarillento (2,5Y 6/4)
Agar glicerol-asparagina (ISP 5);
G: Excelente, plano, de color pardo amarillento pálido (2,5Y 7/6)
AM: Formados abundantemente, aterciopelados, de color gris amarillento (5Y 8/2)
TABLA 3 (continuación) 
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R: Pardo amarillento pálido (2,5Y 8/6)
SP: No producido
Agar hierro-extracto de levadura-peptona (ISP 6);
G: Excelente, plano, de color verde oliva pálido (5Y 8/3)
AM: Ligeramente producidos, aterciopelados, de color gris amarillento (5Y 9/1)
R: Amarillo pálido (5Y 8/6)
SP: No producido
Agar tirosina (ISP 7);
G: Bueno, plano, de color pardo amarillo grisáceo (2,5Y 5/4)
AM: Formados abundantemente, aterciopelados, de color gris oliva claro (7,5Y 8/2)
R: Pardo amarillento (10YR 5/4)
SP: Pardo amarillo grisáceo (2,5Y 4/3)
Agar sucrosa-nitrato;
G: No muy bueno, plano, de color amarillo pálido (5Y 8/6)
AM: Formados abundantemente, aterciopelados, de color gris oliva claro (7,5Y 8/2)
R: Amarillo oscuro (5Y 8/8)
SP: Amarillo pálido (5Y 9/6)
Agar glucosa-asparagina;
G: Bueno, plano, de color amarillo pálido (5Y 9/3)
AM: No muy buenos, aterciopelados, de color gris amarillento (5Y 9/1)
R: Gris amarillento (7,5Y 9/3)
SP: No producido
Agar nutriente (producto de Difco Laboratories)
G: Bueno, plano, de color pardo amarillento pálido (2,5Y 8/3)
AM: Buenos, aterciopelados, de color gris amarillento (5Y 9/1)
R: Gris amarillento (5Y 9/4)
SP: No producido
Agar extracto de patata-extracto de zanahoria;
G: No muy bueno, plano, de color gris amarillento (7,5Y 9/2)
AM: No muy buenos, aterciopelados, de color gris amarillento (5Y 9/2)
R: Gris amarillento (7,5Y 9/3)
SP: Gris amarillento (7,5Y 9/3)
TABLA 3 (continuación) 
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Agar agua;
G: No bueno, plano, de color gris amarillento (5Y 9/1)
AM: No buenos, aterciopelados, de color gris amarillento (5ZY 9/1)
R: Gris amarillento (7,5Y 9/4)
SP: Amarillo pálido (5Y 9/3)
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3) Características fisiológicas
Las características fisiológicas de la presente cepa que se tuvo en observación por espacio de un periodo de tiempo de 2 a 21 días tras cultivo a 28ºC son como se indica en la Tabla 4. En la tabla, el Medio 1 es un medio agar extracto de levadura-extracto de malta (ISP 2).
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TABLA 4
Hidrólisis del almidón positivo
Liquefacción de la gelatina positivo
Reducción de nitratos positivo
Coagulación de la leche negativo
Peptonización de la leche positivo
Formación de pigmento tipo melamina positivo
Descomposición del sustrato: caseína positivo
\hskip2,5cm tirosina positivo
\hskip2,5cm xantina negativo
Gama de temperaturas de crecimiento (Medio 1) de 6 a 35ºC
Óptima temperatura de crecimiento (Medio 1) de 18 a 30ºC
Crecimiento en presencia de sal (Medio 1) 10%
La utilización de una fuente de carbono por parte de la Cepa SANK60196 observada tras cultivo a 28ºC por espacio de 14 días en un medio agar de Pridham-Gottlieb (ISP 9) es como se describe en la Tabla 5. En la tabla, "+" significa utilizable, mientras que "-" significa no utilizable.
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TABLA 5
D-glucosa +
L-arabinosa -
D-xilosa +
Inositol -
D-manitol +
D-fructosa +
L-rhamnosa -
Sucrosa -
Rafinosa -
Control -
4) Propiedades quimiotaxonómicas
La pared celular de la presente cepa fue investigada de acuerdo con el método de Hasegawa et al. [véase Hasegawa, T. et al., "The Journal of General and Applied Microbiology, 29, 319-322 (1983)"], habiéndose llegado como resultado de ello a la detección de ácido LL-diaminopimélico. El principal componente azúcar en las células íntegras de la presente cepa fue investigado de acuerdo con el método de M.P. Lechevalier [véase Lechevalier, M.P., "Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 71, 934-944 (1968)"]. Como resultado de ello, no se detectó componente característico alguno.
Las propiedades micológicas anteriormente descritas han revelado que la presente cepa pertenece a la subespecie Streptomyces spp. de entre los actinomicetos. Ha quedado aclarado que la presente cepa está marcadamente emparentada con el Streptomyces griseus, como resultado de la comparación con el microorganismo descrito en las cepas ISP por Shirling y Gottlieb [véase Shirling, E.B. y Gottlieb, D., "International Journal of Systematic Bacteriology, 18, 68-189 y 279-392 (1968); 19, 391-512 (1969); 22, 265-394 (1972)"], con el microorganismo descrito en "The actinomycetes Vol. 2" escrito por Waksman [véase Waksman, S.A., "The actinomycetes 2 (1961)"], con el microorganismo descrito en el Bergey's Manual editado por Buchanan and Gibbons [véase R.E. Buchanan y N.E. Gibbons, "Bergey's Manual of Determinative Bacteriology", 8ª edición (1974)], con el microorganismo descrito en el "Bergy's Manual of Systematic Bacteriology" editado por Williams [véase Williams, S.T. et al., "Bergey's Manual of Systematic Bacteriology 4 (1989)"] y con el microorganismo descrito en la reciente literatura que trata acerca de los actinomicetos que pertenecen a la subespecie Streptomyces spp. Sin embargo se ha reconocido que dicha cepa es distinta del Streptomyces griseus, porque la misma produce un pigmento soluble de color gris amarillento en un medio agar glicerol-asparagina y un pigmento soluble de color pardo amarillento en un medio agar hierro-extracto de levadura-peptona pero ni en un medio agar extracto de patata-extracto de zanahoria ni en un medio agar agua produce un pigmento soluble; la máxima temperatura de crecimiento es de 40ºC; y el microorganismo crece en presencia de un 7%
de sal.
Se considera que la presente cepa que tiene tales características micológicas es una cepa nueva que es distinta de la Streptomyces griseus, pero es imposible distinguirlas tan sólo sobre la base de las diferencias anteriormente descritas. Los presentes inventores por consiguiente identificaron la presente cepa como Streptomyces griseus SANK60196.
Fue efectuado el depósito internacional de esta cepa en el Organismo de la Tecnología y la Ciencia Industrial del Ministerio de Industria y Comercio Internacional (1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, 305, JAPÓN) el 22 de febrero de 1996, con el número de accesión FERM BP-5420.
Hasta ahora había sido hecha una descripción de la Cepa SANK60196. Es sabido que varias propiedades de los actinomicetos no son fijas sino que varían fácilmente ya sea de manera natural o bien sintéticamente.
Puede usarse cualquier medio sintético o natural para el cultivo de microorganismos capaces de producir los Compuestos A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 de la presente invención, siempre que el mismo contenga, según sea necesario, una sustancia seleccionada de entre los miembros del grupo que consta de fuentes de carbono, fuentes de nitrógeno, iones inorgánicos y fuentes de nutrición orgánica.
Pueden usarse en calidad de tales fuentes de nutrición conocidas fuentes de carbono, fuentes de nitrógeno y sales inorgánicas de las que son convencionalmente empleadas para el cultivo de la cepa de los eumicetos o actinomicetos y son utilizables por un microorganismo.
Los ejemplos específicos de la fuente de carbono incluyen la glucosa, la fructosa, la maltosa, la sucrosa, el manitol, el glicerol, la dextrina, la avena, el centeno, el almidón de maíz, la patata, la harina de maíz, la harina de soja, el aceite de semilla de algodón, el jarabe espeso de malta, la teriaca, el aceite de soja, el ácido cítrico y el ácido tartárico. Dichas fuentes de carbono pueden ser usadas ya sea en solitario o bien en combinación. La cantidad de fuente de carbono a añadir habitualmente varía dentro de una gama de valores que va desde un 1 hasta un 10% en peso, si bien no queda limitada a la misma.
Como fuente de nitrógeno puede emplearse habitualmente una sustancia que contenga proteína o un hidrolizado de la misma. Los ejemplos preferidos de la fuente de nitrógeno incluyen la harina de soja, el salvado de trigo, la harina de cacahuete, la harina de semilla de algodón, el hidrolizado de caseína, la Farmamine, la harina de pescado, el licor de maceración de maíz, la peptona, el extracto de carne, la levadura prensada, la levadura seca, el extracto de levadura, el extracto de malta, la patata, el sulfato amónico, el nitrato amónico y el nitrato sódico. Se prefiere usar la fuente de nitrógeno ya sea en solitario o bien en combinación en una cantidad que va desde un 0,2 hasta un 6% en peso de la cantidad del medio.
En calidad de la sal inorgánica de nutrición pueden usarse las sales que se emplean de ordinario y tienen un ion disponible, tales como sales de sodio, sales de amonio, sales de calcio, fosfatos, sulfatos, cloruros y carbonatos. Pueden usarse adicionalmente metales en trazas tales como potasio, calcio, cobalto, manganeso, hierro y magnesio.
Para la producción del Compuesto A-500359A es particularmente eficaz la adición de cobalto o extracto de levadura.
Tras haber cultivado el microorganismo capaz de producir el Compuesto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2, puede añadirse un inhibidor de la biosíntesis de antibióticos para producir útiles compuestos afines. El Compuesto A500359M-2 puede ser producido por ejemplo usando como aditivo al medio S-(2-aminoetil)-L-cisteína o una sal de la misma, que es un inhibidor de aspartato cinasa. El aditivo puede ser añadido para obtener una concentración final del mismo situada dentro de la gama de valores que va desde 1 hasta 100 mM. Preferiblemente, el uso de dicho aditivo obteniendo una concentración final del mismo de 10 mM permite una favorable producción de Compuesto A-500359M-2.
Tras el cultivo en medio líquido puede añadirse como antiespumante un aceite de silicona, un aceite vegetal o un agente superficiactivo.
El medio usado para el cultivo de la Cepa SANK 60196 para producir Compuesto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 tiene preferiblemente un pH situado dentro de la gama de valores que va desde 5,0 hasta 8,0.
La temperatura que permite el crecimiento de la Cepa SANK60196 está situada dentro de la gama de temperaturas que va desde los 12 hasta los 36ºC. Se prefiere cultivar la cepa a una temperatura de 18 a 28ºC a fin de producir Compuesto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2, de cuyas temperaturas son más preferidas las que van de 19 a 23ºC.
El Compuesto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 se obtiene mediante cultivo aeróbico de la Cepa SANK 60196. Puede usarse en calidad de tal método de cultivo el cultivo sólido, el cultivo por agitación y el cultivo en agitación con aireación que se emplean de ordinario.
Para cultivo a pequeña escala se prefiere la agitación del cultivo por espacio de varios días a una temperatura de 19 a 23ºC. El cultivo se inicia efectuando un precultivo en un proceso de una sola etapa o de dos etapas en un matraz Erlenmeyer equipado con un deflector (pared de ajuste del flujo de agua) o en un matraz Erlenmeyer de los que se emplean de ordinario. Pueden usarse en combinación como medio en el precultivo una fuente de carbono y una fuente de nitrógeno. El matraz o precultivo puede ser sacudido a una temperatura de 19 a 23ºC por espacio de 5 días o hasta que crezcan suficientemente los precultivos en una incubadora termostática. Los precultivos cuyo crecimiento ha sido así efectuado pueden ser usados para la inoculación del segundo medio de precultivo o de un medio de producción. Cuando los precultivos se usan dentro del marco de un paso de crecimiento intermedio, se deja que se produzca el crecimiento de los mismos esencialmente de una manera similar, efectuándose a continuación una inoculación de una parte de ellos en un medio de producción. El matraz al interior del cual ha sido inoculado el precultivo es sometido a cultivo con sacudimiento a una temperatura constante por espacio de varios días, y una vez concluido el cultivo el medio de cultivo que está en el matraz es centrifugado o filtrado.
Para cultivo a gran escala, por otro lado, se prefiere efectuar el cultivo en una cuba de fermentación o en un tanque equipada(o) con un agitador y un aparato de aireación. Antes de proceder al cultivo en un recipiente de este tipo, el medio de cultivo es calentado hasta 125ºC para su esterilización. Tras el enfriamiento, los precultivos que se han dejado crecer de antemano por el método anteriormente descrito son inoculados al medio esterilizado. Entonces se efectúa el cultivo con aireación y agitación a una temperatura de 19 a 23ºC. Este método es adecuado para obtener una gran cantidad de compuestos.
El Compuesto A-500359M-2 puede ser producido añadiendo en calidad de inhibidor de aspartato cinasa una solución acuosa de S-(2-aminoetil)-L-cisteína o una sal de la misma que haya sido esterilizada por filtración de antemano a un medio esterilizado al comienzo del cultivo o bien durante el cultivo.
La producción de Compuesto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 puede medirse muestreando una porción del caldo de cultivo en el que se ha efectuado el cultivo y sometiéndola a cromatografía de líquidos de alto rendimiento. El título de Compuesto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 habitualmente alcanza un pico a los 3 a 9 días.
Una vez concluido el cultivo, el componente celular es separado del caldo de cultivo en el que se ha efectuado el cultivo mediante separación con ayuda de tierra de diatomeas o centrifugación. El Compuesto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 que está presente en el filtrado o supernatante es purificado haciendo uso de sus propiedades fisicoquímicas con los datos analíticos de HPLC (HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento) como índice. El Compuesto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 que está presente en el filtrado puede ser purificado usando en solitario o en combinación adsorbentes tales como carbón vegetal activado (producto de la Wako Pure Chemicals) y una resina adsorbente tal como la "Amberlite XAD-2 o XAD-4" (nombre comercial; producto de la Rohm & Haas) y las "Diaion HP-10, HP-20, CHP-20P o HP-50, y las Sepabeads SP205, SP206 o SP207" (nombre comercial; producto de la Mitsubishi Chemical). El Compuesto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 que está en la solución puede ser separado de las impurezas pasando una solución que los contenga a través de la capa de tales adsorbentes, o bien eluyendo los compuestos adsorbidos de la capa con metanol acuoso, acetona acuosa o butanol normal
acuoso.
Los Compuestos A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 así obtenidos pueden ser purificados por cromatografía en columna de adsorción usando un adsorbente tal como gel de sílice "Florisil" (nombre comercial) o "Cosmosil" (nombre comercial; producto de Nacalai Tesque); por cromatografía en columna de reparto usando "Sephadex LH-20" (nombre comercial; producto de Pharmacia Biotech); por cromatografía de filtración sobre gel usando "Toyopearl HW40F" (nombre comercial; producto de la TOSOH Corp.); o por cromatografía de líquidos de alto rendimiento usando una columna de fase normal o de fase inversa; o por procedimientos similares.
Los Compuestos A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 según la presente invención pueden ser separados y purificados usando los medios de separación y purificación anteriormente mencionados a título de ejemplo ya sea en solitario o bien en combinación según sea necesario, o en algunos casos usando uno de ellos en repetición.
Los Compuestos A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G y A-500359M-2 de la presente invención así obtenidos son compuestos nuevos no publicados en la literatura, pero su actividad antibacteriana puede ser determinada por un método conocido para los expertos en la materia.
Los derivados éster, los derivados éter y los derivados N-alquilcarbamoílicos pueden ser en cada caso fácilmente preparados usando cualquiera de los Procesos A a F que se describen a continuación o usándolos en combinación, según sea necesario.
Proceso A
El Proceso A es para la preparación de un derivado éster de Compuesto (Ia), y mediante este proceso puede prepararse Compuesto (Ic) en el que R^{2} es un grupo metilo.
Proceso A
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donde: R^{1} y X tienen los mismos significados que han sido descritos anteriormente, R^{3}_{b} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi-protector, R^{3}_{c} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi-protector o un residuo éster, R^{4}_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi-protector o un residuo éster, R^{5}_{b} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi-protector, y R^{5}_{c} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi-protector o un residuo éster, con la condición de que R^{3}_{b} y R^{5}_{b} no representen un átomo de hidrógeno al mismo tiempo, y de que R^{3}_{c}, R^{4}_{b} y R^{5}_{c} no representen todos ellos un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi-protector al mismo tiempo.
El Paso A1 es para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula (III) y es llevado a cabo protegiendo el grupo hidroxi del compuesto de fórmula (II).
A pesar de que el paso de hidroxi-protección es distinto en dependencia de la clase de grupo protector, dicho paso es llevado a cabo mediante un proceso que es perfectamente conocido en la química orgánica sintética.
Cuando el grupo hidroxi-protector es un "grupo sililo", un "grupo alcoximetilo", un "grupo etilo sustituido", un "grupo aralquilo", un "grupo alcoxicarbonilo", un "grupo alqueniloxicarbonilo", un "grupo aralquiloxicarbonilo", un "grupo 1-(aciloxi alifático)-alquilo inferior", un "grupo 1-(aciltio alifático)-alquilo inferior", un "grupo 1-(cicloalquilcaboniloxi)-alquilo inferior", un "grupo 1-(aciloxi aromático)-alquilo inferior", un "grupo 1-(alcoxicarbo- niloxi inferior)-alquilo inferior", un "grupo 1-(cicloalquilocarboniloxi)-alquilo inferior", un "grupo ftalidilo", un "grupo oxodioxolenilmetilo", un "grupo carbamoilo sustituido con 2 grupos alquilo inferior", un "grupo 1-(alcoxicarbo- niloxi inferior)-alquilo inferior", un "grupo alquilo inferior-ditioetilo" o un "grupo 1-(aciloxi)-alquiloxicarbonilo", este paso es llevado a cabo haciendo que el Compuesto (II) reaccione con un deseado halogenuro de grupo hidroxi-protector en un disolvente inerte en presencia de una base.
Los ejemplos del halogenuro de grupo hidroxi-protector que pueden ser usados en la susodicha reacción incluyen cloruro de trimetilsililo, cloruro de trietilsililo, cloruro de t-butildimetilsililo, bromuro de t-butildimetilsililo, cloruro de metildi-t-butilsililo, bromuro de metildi-t-butilsililo, cloruro de difenilmetilsililo, bromuro de difenilmetilsililo, cloruro de metoximetilo, cloruro de 2-metoxietoximetilo, cloruro de 2,2,2-tricloroetoximetilo, cloruro de 1-etoxietilo, cloruro de bencilo, bromuro de bencilo, cloruro de \alpha-naftilmetilo, cloruro de difenilmetilo, bromuro de difenilmetilo, cloruro de trifenilmetilo, cloruro de 4-metilbencilo, cloruro de 4-metoxibencilo, cloruro de 4-nitrobencilo, cloruro de 4-clrobencilo, cloruro de metoxicarbonilo, cloruro de etoxicarbonilo, cloruro de 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, cloruro de viniloxicarbonilo, cloruro de aliloxicarbonilo, cloruro de benciloxicarbonilo, bromuro de benciloxicarbonilo, cloruro de 4-metoxibenciloxicarbonilo, cloruro de 4-nitrobenciloxicarbonilo, cloruro de acetoximetilo, cloruro de propioniloximetilo, cloruro de butiriloximetilo, cloruro de pivaloiloxioximetilo, bromuro de pivaloiloxioximetilo, cloruro de valeriloximetilo, cloruro de 1-acetoxietilo, cloruro de butiriloxietilo, cloruro de 1-pivaloiloxietilo, cloruro de ciclopentilcarboniloximetilo, cloruro de ciclohexilcarboniloximetilo, cloruro de 1-ciclopentilcarboniloxietilo, cloruro de 1-ciclohexilcarboniloxietilo, cloruro de metoxicarboniloximetilo, bromuro de metoxicarboniloximetilo, cloruro de etoxicarboniloximetilo, cloruro de propoxicarboniloximetilo, cloruro de isopropoxicarboniloximetilo, cloruro de butoxicarboniloximetilo, cloruro de isobutoxicarboniloximetilo, cloruro de 1-(metoxicarboniloxi)etilo, bromuro de 1-(metoxicarboniloxi)etilo, cloruro de 1-(etoxicarboniloxi)etilo, cloruro de 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, cloruro de ciclopentiloxicarboniloximetilo, cloruro de ciclohexiloxicarboniloximetilo, cloruro de 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, cloruro de 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, cloruro de ftalidilo, bromuro de ftalidilo, cloruro de (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, cloruro de [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, cloruro de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, bromuro de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, cloruro de (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, cloruro de dimetilcarbamoilo, cloruro de dietilcarbamoilo, cloruro de metilditioetilo, cloruro de etilditioetilo y cloruro de pivaloiloximetiloxicarbonilo, de los cuales son preferidos el cloruro de trietilsililo, el cloruro de t-butildimetilsililo, el bromuro de t-butildimetilsililo, el cloruro de bencilo, el bromuro de bencilo, el cloruro de trifenilmetilo, el cloruro de 4-metoxibencilo, el cloruro de 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, el cloruro de aliloxicarbonilo, el cloruro de benciloxicarbonilo, el bromuro de benciloxicarbonilo, el cloruro de acetoximetilo y el cloruro de pivaloiloximetilo.
Los ejemplos de la base incluyen hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico, bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato sódico y bicarbonato potásico, alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de litio, metóxido sódico, etóxido sódico y t-butóxido potásico, y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, picolina, lutidina, colidina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno. De éstos son preferidas las aminas orgánicas, de las cuales son particularmente preferidas la trietilamina, la tributilamina, la piridina y la lutidina. Al usar una amina orgánica en forma líquida, la misma también sirve como disolvente cuando se la use en gran exceso.
No hay limitación particular alguna con respecto al disolvente inerte usado en la susodicha reacción, siempre que sea inerte para la reacción. Los ejemplos incluyen hidrocarburos tales como hexano, benceno y tolueno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano, éteres tales como éter, tetrahidrofurano y dioxano, cetonas tales como acetona y metiletilcetona, nitrilos tales como acetonitrilo, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona y hexametilfosforamida, y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; y mezclas de los mismos. De éstos son preferidos los hidrocarburos y las amidas.
A pesar de que la temperatura de reacción varía con la naturaleza del compuesto (II) de partida, del halogenuro y del disolvente, dicha temperatura está habitualmente situada dentro de la gama de temperaturas que va desde -10ºC hasta 100ºC (y preferiblemente desde 0 hasta 50ºC). A pesar de que el tiempo de reacción varía con la temperatura de reacción o con factores similares, dicho tiempo está situado dentro de una gama de valores que va desde los 30 minutos hasta los 5 días (y preferiblemente desde 1 hasta 3 días).
Cuando el grupo hidroxi-protector es un "grupo tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo" o un "grupo tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo", se hace que el Compuesto (II) reaccione con un compuesto éter cíclico tal como dihidropirano, 3-bromodihidropirano, 4-metoxidihidropirano, dihidrotiopirano, 4-metoxidihidrotiopirano, dihidrofurano o dihidrotiofurano en un disolvente inherente en presencia de un ácido.
Los ejemplos del ácido que puede ser usado en la susodicha reacción incluyen ácidos inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, de los cuales son preferidos el cloruro de hidrógeno, el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico y el ácido trifluoroacético, siendo particularmente preferidos el cloruro de hidrógeno y el ácido clorhídrico.
Los ejemplos del disolvente inerte que puede ser usado en la susodicha reacción (y que es inerte para la reacción) incluyen hidrocarburos tales como hexano, benceno y tolueno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano, éteres tales como éter, tetrahidrofurano y dioxano, cetonas tales como acetona y metiletilcetona, nitrilos tales como acetonitrilo, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona y hexametilfosforamida, y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; y mezclas de los mismos. De éstos son preferidos los hidrocarburos y los éteres.
A pesar de que la temperatura de reacción varía con la naturaleza del compuesto (II) de partida, del compuesto éter cíclico y del disolvente, dicha temperatura está habitualmente situada dentro de la gama de temperaturas que va desde -10ºC hasta 100ºC (y preferiblemente desde 0 hasta 50ºC). A pesar de que el tiempo de reacción varía con la temperatura de reacción o con factores similares, el mismo está habitualmente situado dentro de la gama de valores que va desde los 30 minutos hasta los 5 días (y preferiblemente desde 1 hasta 3 días).
Cuando el grupo hidroxi-protector es un "grupo carbamoilo" o un "grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo inferior", se hace que el Compuesto (II) reaccione con un isocianato o un isocianato de alquilo inferior tal como isocianato de metilo o isocianato de etilo en un disolvente inerte en presencia o en ausencia de una
base.
Los ejemplos preferidos de la base que puede ser usada en la susodicha reacción incluyen las aminas orgánicas que han sido ejemplificadas anteriormente, siendo particularmente preferidas la trietilamina, la tributilamina, la piridina y la lutidina.
No hay limitación particular alguna con respecto al disolvente inerte que se usa en la susodicha reacción, siempre que el mismo sea inerte para la reacción. Los ejemplos incluyen hidrocarburos tales como hexano, benceno y tolueno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano, éteres tales como éter, tetrahidrofurano y dioxano, cetonas tales como acetona y metiletilcetona, nitrilos tales como acetonitrilo, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona y hexametilfosforamida, y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; y mezclas de los mismos. De éstos son preferidos los hidrocarburos y los éteres.
A pesar de que la temperatura de reacción varía con la naturaleza del compuesto (II) de partida, del compuesto éter cíclico y del disolvente, la misma está habitualmente situada dentro de la gama de temperaturas que va desde -10ºC hasta 100ºC (y preferiblemente desde 0 hasta 50ºC). A pesar de que el tiempo de reacción varía con la temperatura de reacción o con factores similares, el mismo está situado dentro de la gama de valores que va desde los 30 minutos hasta los 5 días (y preferiblemente desde 1 hasta 3 días).
Tras la conclusión de la reacción, el deseado compuesto en cada reacción es recogido a partir de la mezcla de reacción de una manera conocida para los expertos en la materia. El deseado compuesto puede ser obtenido, por ejemplo, separando por filtración toda la materia insoluble, según sea necesario, y retirando luego por destilación el disolvente bajo presión reducida; o retirando por destilación el disolvente bajo presión reducida, añadiendo agua al residuo, sometiendo la mezcla a extracción con un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, secando con sulfato magnésico anhidro o algo similar y retirando luego por destilación el disolvente. De ser necesario, el producto resultante puede ser purificado adicionalmente de una manera conocida para los expertos en la materia, como por ejemplo mediante recristalización, cromatografía en columna o una técnica similar.
El Paso A2 es para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula (Ic). Este paso puede ser llevado a cabo esterificando el Compuesto (III) y, si se desea, retirando del compuesto esterificado el grupo hidroxi-protector.
La esterificación es llevada a cabo haciendo que el Compuesto (III) reaccione con un haluro ácido o un anhídrido de ácido que tenga un residuo éster deseado en un disolvente inerte en presencia de una base.
Los ejemplos del haluro ácido o del anhídrido de ácido que se usa en la susodicha reacción incluyen compuestos representados por cualquiera de las fórmulas R^{6}CO-Y, R^{6}CO_{2}CO_{2}R^{9}, R^{6}CO-O-COR^{6} y R^{6}OCO-Y [en las que R^{6} representa C_{6-20}-alquilo, Y representa un átomo de halógeno, y preferiblemente cloro o bromo, R^{9} representa un grupo alquilo de C_{1-4} (preferiblemente etilo o isopropilo)]; un anhídrido de ácido mixto de ácido fórmico y ácido acético, anhídridos de ácido cíclico tales como anhídrido de ácido succínico, anhídrido de ácido glutárico y anhídrido de ácido adípico; y agentes introductores de ésteres fosfato tales como compuestos representados por la fórmula (R^{7}O)_{2}PO-Y (en la que Y tiene el mismo significado como el que se ha descrito anteriormente y R^{7} representa un grupo alquilo inferior), de los cuales son preferidos los compuestos que están representados por cualquiera de las fórmulas R^{6}CO-Y, R^{6}CO_{2}CO_{2}R^{9}, R^{6}CO-O-COR^{6} y R^{6}OCO-Y (en las que R^{6}, Y y R^{9} tienen los mismos significados que han sido descritos anteriormente).
Los ejemplos de la base que puede ser usada en la susodicha reacción incluyen hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico, bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato sódico y bicarbonato potásico, alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de litio, metóxido sódico, etóxido sódico y t-butóxido potásico, y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, picolina, lutidina, colidina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno. De éstos son preferidas las aminas orgánicas, de las cuales son particularmente preferidas la trietilamina, la tributilamina, la piridina y la lutidina. Al usar una amina orgánica en forma líquida, la misma también sirve como disolvente cuando se la use en gran exceso.
Cuando la reacción de esterificación es una reacción de introducción de éster fosfato, la misma puede ser también llevada a cabo haciendo que el Compuesto (III) reaccione con un fosfito que tenga un deseado residuo éster en un disolvente inerte en presencia de un ácido o una base, y oxidando la mezcla de reacción mediante un agente oxidante para la obtención del correspondiente éster fosfato.
En calidad del fosfito puede usarse un compuesto representado por la fórmula (R^{7}O)_{2}-P-Z, en la que R^{7} representa un grupo alquilo de C_{6-20} y Z representa un átomo de halógeno o un compuesto representado por la fórmula -N(R^{8})_{2} (en la que R^{8} representa un grupo alquilo de C_{6-20} inferior).
Cuando en la fórmula anterior Z representa un átomo de halógeno, se emplea una base como catalizador, y los ejemplos de la base que puede ser usada son similares a los ejemplificados anteriormente. Cuando Z no es un átomo de halógeno, por otro lado, se usa un ácido como catalizador. Puede usarse cualquier ácido, siempre que el mismo presente una acidez tan fuerte como la del ácido acético. Se prefiere el tetrazol.
Los ejemplos del agente oxidante que puede ser usado en la susodicha reacción incluyen el ácido meta-cloroperbenzoico, el t-butilhidroperóxido y el ácido peracético, de los cuales es preferido el ácido meta-cloroperbenzoico.
No hay limitación particular alguna con respecto al disolvente inerte que puede ser usado en la susodicha reacción, siempre que el mismo sea inerte para la reacción. Los ejemplos incluyen hidrocarburos tales como hexano, benceno y tolueno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano, éteres tales como éter, tetrahidrofurano y dioxano, cetonas tales como acetona y metiletilcetona, nitrilos tales como acetonitrilo, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona y hexametilfosforamida, y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; y mezclas de los mismos. De éstos son preferidos los hidrocarburos y las amidas.
A pesar de que la temperatura de reacción varía con la naturaleza del compuesto (III) de partida, del fosfito y del disolvente, la misma está habitualmente situada dentro de una gama de valores que va desde -10ºC hasta 100ºC (y preferiblemente desde 0 hasta 50ºC). El tiempo de reacción varía con la temperatura de reacción y con factores similares, pero el mismo está situado dentro de una gama de valores que va desde los 10 minutos hasta los 2 días (y preferiblemente desde 30 minutos hasta 10 horas).
La esterificación puede ser también llevada a cabo haciendo que el Compuesto (III) reaccione con un ácido carboxílico que tenga un deseado residuo éster en un disolvente inerte en presencia de un agente de condensación.
Los ejemplos del agente de condensación que puede ser usado en la susodicha reacción incluyen carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol y 1-(N,N-dimetilaminopropil)-3-metilcarbodiimida hidrocloruro, de los cuales se prefiere la diciclohexilcarbodiimida.
No hay limitación particular alguna con respecto al disolvente inerte que se usa en la susodicha reacción, siempre que el mismo sea inerte para la reacción. Los ejemplos incluyen hidrocarburos tales como hexano, benceno y tolueno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano, éteres tales como éter, tetrahidrofurano y dioxano, cetonas tales como acetona y metiletilcetona, nitrilos tales como acetonitrilo, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona y hexametilfosforamida, y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; y mezclas de los mismos. De éstos son preferidos los hidrocarburos, los hidrocarburos halogenados y las amidas.
A pesar de que la temperatura de reacción varía con la naturaleza del compuesto (III) de partida, del ácido carboxílico y del disolvente, la misma está habitualmente situada dentro de una gama de valores que va desde -10ºC hasta 100ºC (y preferiblemente desde 0 hasta 50ºC). El tiempo de reacción varía con la temperatura de reacción o con factores similares, pero está habitualmente situado dentro de una gama de valores que va desde los 10 minutos hasta los 2 días (y preferiblemente desde 30 minutos hasta 3 horas).
Tras haber sido concluida la reacción, el deseado compuesto en cada reacción es recuperado a partir de la mezcla de reacción de una manera conocida para los expertos en la materia. El compuesto deseado puede ser obtenido, por ejemplo, retirando por filtración toda la materia insoluble, según sea necesario, y retirando luego por destilación el disolvente bajo presión reducida; o bien retirando por destilación el disolvente bajo presión reducida, añadiendo agua al residuo, sometiendo a la mezcla a extracción con un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, secando con sulfato magnésico anhidro o algo similar y retirando luego por destilación el disolvente. De ser necesario, el producto resultante puede ser purificado adicionalmente de una manera conocida para los expertos en la materia, como por ejemplo mediante recristalización, cromatografía en columna o una técnica similar.
A pesar de que la deseada desprotección del grupo hidroxi-protector varía con la clase de grupo protector, la misma es llevada a cabo por medio del proceso que es perfectamente conocido en la química orgánica sintética.
Cuando el grupo hidroxi-protector es un "grupo aralquilo" o un "grupo aralquiloxicarbonilo", la desprotección se lleva a cabo poniendo al correspondiente compuesto en contacto con un agente reductor (incluyendo la reducción catalítica) o un agente oxidante en un disolvente inerte.
No hay limitación particular alguna con respecto al disolvente inerte que puede ser usado en la remoción por reducción catalítica, siempre que el mismo sea inerte para la reacción. Los ejemplos incluyen alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benceno y xileno e hidrocarburos alifáticos tales como hexano y ciclohexano y ésteres tales como acetato de etilo y acetato de propilo y ácidos alifáticos tales como ácido acético; y mezclas del disolvente orgánico anteriormente ejemplificado y agua, siendo de los mismos los preferidos los alcoholes.
A pesar de que no hay limitación particular alguna con respecto al catalizador que puede ser usado en la susodicha reacción (siempre que sea uno de los catalizadores que se emplean de ordinario para reducción catalítica), los ejemplos incluyen el paladio sobre carbón, el níquel Raney, el óxido de platino, el negro de platino, el óxido de rodio y aluminio, el cloruro de trifenilfosfina-rodio y el sulfato de paladio y bario, de los cuales el preferido el paladio sobre
carbón.
A pesar de que no hay limitación particular alguna acerca de la presión de hidrógeno, la misma está habitualmente situada dentro de una gama de valores que va desde 1 a 10 veces la presión atmosférica (y preferiblemente desde 1 hasta 3 veces la presión atmosférica).
A pesar de que la temperatura de reacción o el tiempo de reacción varía con la naturaleza de la sustancia de partida, del disolvente y del catalizador, la temperatura de reacción está habitualmente situada dentro de la gama de valores que va desde -20ºC hasta 100ºC (y preferiblemente desde 0 a 50ºC), y el tiempo de reacción está habitualmente situado dentro la gama de valores que va desde los 30 minutos hasta las 10 horas (y preferiblemente desde 1 hasta 5 horas).
No hay limitación particular alguna con respecto al disolvente inerte que puede ser usado tras la desprotección mediante un agente oxidante, siempre que el mismo sea inerte para la reacción. Los ejemplos incluyen cetonas tales como acetona, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono, nitrilos tales como acetonitrilo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano, amidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, y hexametilfosforamida y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, y disolventes mixtos de los mismos. Se prefieren las amidas y los sulfóxidos.
No se impone limitación particular alguna con respecto al agente oxidante que puede ser usado en la susodicha reacción, siempre que el mismo pueda ser empleado para oxidación. Los ejemplos incluyen persulfatos de metales alcalinos tales como persulfato potásico y persulfato sódico, nitrato amónico cérico (CAN) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ), de los cuales son preferidos el nitrato amónico cérico (CAN) y la 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ).
A pesar de que la temperatura de reacción y el tiempo de reacción varían con la naturaleza de la sustancia de partida, del disolvente y del catalizador, la temperatura de reacción está habitualmente situada dentro de la gama de valores que va desde -10ºC hasta 150ºC (y preferiblemente desde 0 hasta 50ºC), y el tiempo de reacción está habitualmente situado dentro de la gama de valores que va desde los 10 minutos hasta las 24 horas (y preferiblemente desde 30 minutos hasta 10 horas).
Cuando el grupo hidroxi-protector es un grupo t-butilo, un grupo t-butoxicarbonilo, un "grupo alcoximetilo", un "grupo tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo" o un "grupo tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo", la desprotección se lleva a cabo haciendo que el correspondiente compuesto reaccione con un ácido en un disolvente inerte.
No hay limitación particular alguna con respecto al disolvente inerte que usa en la susodicha reacción, siempre que el mismo sea inerte para la reacción. Los ejemplos incluyen hidrocarburos tales como hexano y benceno, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono, ésteres tales como acetato de etilo, cetonas tales como acetona y metiletilcetona, alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como éter, tetrahidrofurano y dioxano; y mezclas de los mismos con agua. De éstos son preferidos los ésteres, los éteres y los hidrocarburos halogenados.
Los ejemplos del ácido que puede ser usado aquí incluyen ácidos inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico y ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro, de los cuales son preferidos los ácidos inorgánicos y los ácidos orgánicos y son particularmente preferidos el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico y el ácido trifluoroacético.
La temperatura de reacción está habitualmente situada dentro de la gama de valores que va desde -10ºC hasta 100ºC (y preferiblemente desde -5 hasta 50ºC). A pesar de que el tiempo de reacción varía con la temperatura de reacción o con factores similares, el mismo está situado dentro de una gama de valores que va desde los 5 minutos hasta las 48 horas (y preferiblemente desde 30 minutos hasta 10 horas).
Cuando el grupo hidroxi-protector es un "grupo sililo", la desprotección puede ser llevada a cabo haciendo que el correspondiente compuesto reaccione con un compuesto que contenga un anión fluoruro, tal como fluoruro tetrabutilamónico, en un disolvente inerte.
No hay limitación particular alguna con respecto al disolvente inerte a usar en la susodicha reacción siempre que el mismo sea inerte para la reacción. Los ejemplos incluyen hidrocarburos tales como hexano y benceno, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono, ésteres tales como acetato de etilo, cetonas tales como acetona y metiletilcetona, y éteres tales como éter, tetrahidrofurano y dioxano; y mezclas de los mismos con agua. De éstos son preferidos los éteres.
A pesar de que no se impone limitación particular alguna con respecto a la temperatura de reacción o al tiempo de reacción, la temperatura de reacción está habitualmente situada dentro de la gama de valores que va desde -10 hasta 50ºC (y preferiblemente desde 0 hasta 30ºC), y el tiempo de reacción está habitualmente situado dentro de la gama de valores que va desde 2 hasta 24 horas (y preferiblemente desde 10 hasta 18 horas).
Tras haber sido incluida la reacción, el compuesto deseado en esta reacción es separado de la mezcla de reacción de una manera conocida para los expertos en la materia. El compuesto deseado puede ser obtenido, por ejemplo, neutralizando la mezcla de reacción según sea necesario, retirando por filtración toda la materia insoluble, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo al filtrado, lavando la mezcla resultante con agua y retirando luego por destilación el disolvente. De ser necesario, el producto resultante puede ser purificado adicionalmente de una manera conocida para los expertos en la materia, como por ejemplo mediante recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna o técnicas similares.
Si se desea, el grupo hidroxi del compuesto resultante puede ser esterificado o protegido.
La esterificación del Compuesto (II) usando de 1 a 3 equivalentes molares de un agente esterificante puede producir una mezcla de un compuesto que tenga de 1 a 3 grupos hidroxi esterificados. Separando el compuesto de la mezcla mediante cromatografía en columna o una técnica similar y protegiendo luego su grupo hidroxi si se desea, se obtiene también el Compuesto (Ic).
Proceso B
El Proceso B es para la preparación de un derivado éster de Compuesto (Ia). Mediante este proceso puede prepararse Compuesto (Id), en el que R^{2} es un grupo metilo, un residuo -O-éster está presente en la posición 2', un grupo hidroxi o un residuo -O-éster está presente en la posición 2'' y un grupo hidroxi o un residuo -O-éster está presente en la posición 3''.
Proceso B
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donde: R^{1} y X tienen los mismos significados que han sido descritos anteriormente, R^{3}_{d} representa un residuo éster, R^{4}_{b} representa un átomo de hidrógeno o un residuo éster y R^{5}_{d} representa un átomo de hidrógeno o un residuo éster.
El Paso B1 es un paso para preparar un compuesto de fórmula (IIIa). Este paso es llevado a cabo haciendo que un compuesto de fórmula (IIa) reaccione con un agente acetonida en un disolvente inerte en presencia de un catalizador ácido.
Los ejemplos del agente acetonida que puede ser usado en la susodicha reacción incluyen la acetona, el metoxiisopropeno y el 2,2-dimetoxipropano, de los cuales son preferidos la acetona y el 2,2-dimetoxipropano.
Los ejemplos del catalizador ácido que puede ser usado en la susodicha reacción incluyen ácidos inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro y resinas ácidas tales como "Amberlyst 15", de los cuales son preferidos los ácidos orgánicos y las resinas ácidas, siendo más preferidos el ácido p-toluenosulfónico y la resina "Amberlyst 15".
La temperatura de reacción está habitualmente situada dentro de la gama de valores que va desde -10 hasta 100ºC (y preferiblemente desde 0 a 50ºC). A pesar de que el tiempo de reacción varía con la temperatura de reacción y factores similares, el mismo está habitualmente situado dentro de la gama de valores que va desde 1 hora hasta 7 días (y preferiblemente desde 10 horas hasta 3 días).
Tras haber sido incluida la reacción, el compuesto deseado en esta reacción es recuperado a partir de la mezcla de reacción de una manera conocida para los expertos en la materia. El compuesto deseado puede ser obtenido, por ejemplo, neutralizando la mezcla de reacción según sea necesario, retirando por filtración toda la materia insoluble, añadiendo al filtrado un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, lavando la mezcla resultante con agua y retirando luego por destilación el disolvente. De ser necesario, el producto resultante puede ser purificado adicionalmente de una manera conocida para los expertos en la materia, como por ejemplo mediante recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna o técnicas similares.
El Paso B2 es para la preparación de un compuesto representado por la fórmula (Id). Este paso es llevado a cabo esterificando el Compuesto (IIIa), retirando del compuesto esterificado un grupo isopropilideno y esterificando luego el grupo hidroxi si se desea.
La esterificación es llevada a cabo como en la correspondiente reacción que ha sido descrita en el Paso A2, mientras que la reacción para retirar el grupo isopropilideno es llevada a cabo haciendo que el correspondiente compuesto reaccione con un ácido como en el Paso B1 usando como disolvente inerte agua, un alcohol tal como metanol o etanol o alcohol acuoso.
Proceso C
El Proceso C es para la preparación de un derivado éster de Compuesto (Ia). Mediante este proceso es posible preparar Compuesto (Ie) en el que R^{2} representa un grupo metilo, un grupo hidroxi protegido o no protegido o un residuo -O-éster está presente en la posición 2'', y un grupo hidroxi protegido o no protegido o un residuo -O-éster está presente en la posición 3''.
Proceso C
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donde: R^{1} y X tienen los mismos significados que han sido descritos anteriormente, R^{3}_{e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi-protector o un residuo éster, y R^{5}_{e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi-protector o un residuo éster, con la condición de que R^{3}_{e} y R^{5}_{e} no representen simultáneamente un átomo de hidrógeno ni un grupo hidroxi-protector.
El Paso C1 es un paso para preparar Compuesto (Ie), y este paso es llevado a cabo esterificando el compuesto de la fórmula (IIb) y, si se desea, protegiendo el grupo hidroxi.
La esterificación es llevada a cabo como en la correspondiente reacción que ha sido descrita en el Paso A2. Puede obtenerse una mezcla de monoésteres mediante el uso de un agente esterificante en una cantidad de aproximadamente 1 equivalente molar. Esta mezcla puede ser fácilmente separada mediante cromatografía en columna o una técnica similar. El uso del agente esterificante en una cantidad de aproximadamente 2 equivalentes molares produce un
diéster.
La reacción de hidroxi-protección es llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Paso A1.
Proceso D
El Proceso D es para la preparación de un derivado éster de Compuesto (Ia). Mediante este proceso puede prepararse Compuesto (If) que tiene un grupo hidroxi protegido o no protegido o un residuo éster en la posición 2', un grupo hidroxi protegido o no protegido o un residuo éster en la posición 3', un grupo hidroxi protegido o no protegido o un residuo -O-éster en la posición 2'' y un grupo hidroxi protegido o no protegido o un residuo -O-éster en la posición
3''.
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Proceso D
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donde: R^{1} y X tienen los mismos significados que han sido descritos anteriormente, R^{2}_{a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi-protector o un residuo éster, R^{3}_{f} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi-protector o un residuo éster, R^{4}_{c} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi-protector o un residuo éster, y R^{5}_{f} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi-protector o un residuo éster, con la condición de que todos los miembros del grupo que consta de R^{2}_{a}, R^{3}_{f}, R^{4}_{c} y R^{5}_{f} no representen simultáneamente un átomo de hidrógeno ni un grupo hidroxi-protector.
El Paso D1 es un paso para la preparación de Compuesto (If). Dicho paso puede ser llevado a cabo protegiendo la parte diol de un compuesto que tiene la fórmula (IIc) con un grupo isopropilideno, esterificando el compuesto resultante, retirando del compuesto esterificado el grupo isopropilideno, y esterificando o protegiendo luego el grupo hidroxi si se desea.
La protección de la parte diol con un grupo isopropilideno es llevada a cabo de manera similar a la del Paso B1. El uso de aproximadamente 1 equivalente molar produce una mezcla de un compuesto protegido en las posiciones 2' y 3' y un compuesto protegido en las posiciones 2'' y 3''. La mezcla puede ser fácilmente separada mediante cromatografía en columna, por ejemplo.
La esterificación es llevada a cabo de manera similar a como se realiza la correspondiente reacción en el Paso A2. El uso de un agente esterificante en una cantidad de aproximadamente 1 equivalente molar produce una mezcla de monoésteres. La mezcla puede ser fácilmente separada mediante cromatografía en columna, por ejemplo. El uso del agente esterificante en una cantidad de aproximadamente 2 equivalentes molares produce un diéster.
La reacción para retirar el grupo isopropilideno es llevada a cabo de manera similar a como se efectúa la correspondiente reacción en el Paso B2.
La esterificación del compuesto resultante, que se lleva a cabo según se desee, es llevada a cabo de manera similar a como se realiza la correspondiente reacción en el Paso A2. El uso de un agente esterificante en una cantidad de aproximadamente 1 equivalente molar produce una mezcla de monoésteres. Esta mezcla puede ser fácilmente separada mediante cromatografía en columna, por ejemplo. El uso de un agente esterificante en una cantidad de aproximadamente 2 equivalentes molares produce un diéster. La reacción de hidroxi-protección del compuesto así obtenido es llevada a cabo de manera similar a como se realiza el Paso A1. El uso de un agente protector en una cantidad de aproximadamente 1 equivalente molar produce una mezcla de compuestos que tienen cada uno un grupo hidroxi protegido. Esta mezcla puede ser fácilmente separada mediante cromatografía en columna, por ejemplo. El uso del agente protector en una cantidad de aproximadamente 2 equivalentes molares produce un compuesto que tiene dos grupos hidroxi protegidos.
El Compuesto (If) puede ser también obtenido esterificando el compuesto de la fórmula (IIc) con 1 a 4 equivalentes molares de un agente esterificante, separando la mezcla resultante mediante cromatografía en columna, por ejemplo, y protegiendo el grupo hidroxi, si ello se desea.
Proceso E
El Proceso E es para la preparación de un derivado éter de fórmula (Ig) y (Ih) de Compuesto (Ia).
Proceso E
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donde: R^{1} y X tienen los mismos significados que han sido descritos anteriormente, R^{10} representa el residuo éter anteriormente descrito, y L representa a un grupo protector para el átomo de nitrógeno del residuo de uracilo.
El Paso E1 es un paso para preparar un compuesto representado por la fórmula (IV) haciendo que un compuesto de fórmula (IIIa) reaccione con un reactivo protector de alquilación representado por la fórmula LY (en la que L e Y tienen los mismos significados que han sido descritos anteriormente) en un disolvente inerte en presencia de una base.
Los ejemplos del reactivo protector de alquilación (LY) que puede ser usado en la susodicha reacción incluyen el cloruro de 4-metoxibenciloximetilo, el cloruro de pivaloiloximetilo y el cloruro de acetoximetilo, de los cuales es preferido el cloruro de 4-metoxibenciloximetilo.
Los ejemplos de la base que puede ser usada en la susodicha reacción incluyen aminas terciarias tales como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) y anhídridos de metales alcalinos tales como hidruro sódico e hidruro potásico, de los cuales es preferido el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Los ejemplos del disolvente que puede ser usado en la susodicha reacción incluyen éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano y amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida, de los cuales es preferida la N,N-dimetilformamida.
La temperatura de reacción está habitualmente situada dentro de la gama de valores que va desde -30 hasta 100ºC (y preferiblemente desde -10 hasta 30ºC). A pesar de que el tiempo de reacción varía con la temperatura de reacción y con factores similares, el mismo está habitualmente situado dentro de la gama de valores que va desde 30 minutos hasta 1 día (y preferiblemente desde 1 hora hasta 5 horas).
Una vez concluida la reacción, el compuesto deseado en esta reacción es recuperado a partir de la mezcla de reacción de una manera conocida para los expertos en la materia. El compuesto deseado puede ser obtenido, por ejemplo, neutralizando la mezcla de reacción según sea necesario, retirando por filtración toda la materia insoluble, añadiendo al filtrado un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo o cloruro de metileno, lavando la mezcla resultante con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico, una solución acuosa de bicarbonato sódico o salina saturada, secando con sulfato magnésico anhidro o sulfato sódico anhidro y retirando luego por destilación el disolvente. De ser necesario, el producto resultante puede ser purificado adicionalmente de una manera conocida para los expertos en la materia, como por ejemplo mediante recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna o una técnica similar.
El Paso E2 es un paso para preparar un compuesto de la fórmula (V) haciendo que un compuesto de la fórmula (IV) reaccione con un agente alquilante que tenga un deseado residuo éter en un disolvente inerte en presencia de una base.
Los ejemplos del agente alquilante que puede ser usado en la susodicha reacción incluyen halogenuros de alquilo y triflatos de alquilo, de los cuales es preferido el yoduro de alquilo.
Los ejemplos de la base que puede ser usada en la susodicha reacción incluyen aminas terciarias tales como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) e hidruros de metales alcalinos tales como hidruro sódico hidruro potásico, de los cuales es preferido el hidruro sódico.
Los ejemplos del disolvente que puede ser usado en la susodicha reacción incluyen éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano y amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida, de los cuales es preferida la N,N-dimetilformamida.
La temperatura de reacción está habitualmente situada dentro de la gama de valores que va desde -30 hasta 100ºC (y preferiblemente desde -10 hasta 30ºC). A pesar de que el tiempo de reacción varía con la temperatura de reacción y con factores similares, el mismo está habitualmente situado dentro de la gama de valores que va desde 1 hora hasta 2 días (y preferiblemente desde 1 hora hasta 10 horas).
Una vez concluida la reacción, el compuesto deseado en esta reacción es recuperado a partir de la mezcla de reacción de una manera conocida para los expertos en la materia. El compuesto deseado puede ser obtenido, por ejemplo, neutralizando la mezcla de reacción según sea necesario, retirando por filtración toda la materia insoluble, añadiendo al filtrado un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo o cloruro de metileno, lavando la mezcla resultante con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico, una solución acuosa de bicarbonato sódico o salina saturada, secando con sulfato magnésico anhidro o sulfato sódico anhidro, y retirando luego por destilación el disolvente. De ser necesario, el producto resultante puede ser purificado adicionalmente de una manera conocida para los expertos en la materia, como por ejemplo mediante recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna o una técnica similar.
El Paso E3 es un paso para preparar un compuesto de la fórmula (Ig) haciendo que un compuesto de la fórmula (V) reaccione con un agente que sea capaz de desproteger el residuo uracilo protegido en un disolvente inerte.
Cuando el grupo protector contenido en el residuo uracilo en la fórmula (V) es un grupo 4-metoxibenciloximetilo, los ejemplos del agente desprotector que puede ser usado aquí incluyen la 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) o el nitrato de amonio y cerio (IV) (CAN) [preferiblemente la 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ)], mientras que los ejemplos del disolvente que puede ser usado incluyen agua, alcoholes tales como metanol y etanol e hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo, y mezclas de los mismos (preferiblemente un disolvente mixto de cloruro de metileno y agua). La temperatura de reacción está habitualmente situada dentro de la gama de valores que va desde 0 hasta 150ºC (y preferiblemente desde 10 hasta 100ºC). A pesar de que el tiempo de reacción varía con la temperatura de reacción y con factores similares, el mismo está habitualmente situado dentro de la gama de valores que va desde 1 hora hasta 2 días (y preferiblemente desde 1 hora hasta 10 horas).
Cuando el grupo protector contenido en el grupo uracilo en la fórmula (V) es un grupo pivaloiloximetilo o acetoximetilo, los ejemplos del agente desprotector que puede ser usado aquí incluyen hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido sódico e hidróxido potásico, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato sódico y carbonato potásico, amoníaco acuoso, y aminas tales como metilamina y etilamina (y preferiblemente hidróxido sódico o carbonato potásico). Los ejemplos del disolvente incluyen agua, alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como dioxano y tetrahidrofurano, y mezclas de los mismos (y preferiblemente un disolvente mixto de los alcoholes y éteres con agua). La temperatura de reacción está habitualmente situada dentro de la gama de valores que va desde 0 hasta 100ºC (y preferiblemente desde 10 hasta 50ºC). A pesar de que el tiempo de reacción varía con la temperatura de reacción y con factores similares, el mismo está habitualmente situado dentro de la gama de valores que va desde 10 minutos hasta 1 día (y preferiblemente desde 1 hora hasta 10 horas).
Tras haber sido concluida la reacción, el compuesto deseado en la susodicha reacción es recuperado a partir de la mezcla de reacción de una manera conocida para los expertos en la materia. El compuesto deseado puede ser obtenido, por ejemplo, neutralizando la mezcla de reacción según sea necesario, retirando por filtración toda la materia insoluble, añadiendo al filtrado un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo o cloruro de metileno, lavando la mezcla resultante con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico, una solución acuosa de bicarbonato sódico o salina saturada según sea necesario, secando con sulfato magnésico anhidro o sulfato sódico anhidro, y retirando luego por destilación el disolvente. De ser necesario, el producto resultante puede ser purificado adicionalmente de una manera conocida para los expertos en la materia, como por ejemplo mediante recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna o una técnica similar.
El Paso E4 es un paso para preparar un compuesto de la fórmula (Ih) haciendo que un compuesto de la fórmula (Ig) reaccione con un catalizador ácido en un disolvente inerte.
Los ejemplos del catalizador ácido incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácidos nítrico, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro y resinas ácidas tales como "Amberlyst 15", de los cuales son preferidos el ácido acético, el ácido trifluoroacético, el ácido p-toluenosulfónico y la resina "Amberlyst 15".
Los ejemplos del disolvente incluyen agua, alcoholes tales como metanol y etanol y éteres tales como dioxano y tetrahidrofurano, y disolventes mixtos del alcohol o éter con agua, de los cuales es preferible el metanol.
La temperatura de reacción está habitualmente situada dentro de la gama de valores que va desde 0 hasta 150ºC (y preferiblemente desde 10 a 80ºC). A pesar de que el tiempo de reacción varía con la temperatura de reacción y con factores similares, el mismo está habitualmente situado dentro de la gama de valores que va desde 1 hora hasta 2 días (y preferiblemente desde 3 horas hasta 1 día).
Tras haber sido incluida la reacción, el compuesto deseado en esta reacción es recuperado a partir de la mezcla de reacción de una manera conocida para los expertos en la materia. El compuesto deseado puede ser obtenido, por ejemplo, neutralizando la mezcla de reacción según sea necesario, retirando por filtración toda la materia insoluble, añadiendo al filtrado un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo o cloruro de metileno, lavando la mezcla resultante con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico, una solución acuosa de bicarbonato sódico y salina saturada según sea necesario, y retirando luego por destilación el disolvente. De ser necesario, el producto resultante puede ser purificado adicionalmente de una manera conocida para los expertos en la materia, como por ejemplo mediante recristalización, reprecipitación o cromatografía en columna.
El Compuesto (Ih) así obtenido puede ser convertido en el correspondiente compuesto hidroxi-protegido, derivado éster o derivado N-alquilcarbamoílico mediante cualquiera de los Procesos A a D y mediante el Proceso F que se describe a continuación.
Proceso F
El Proceso F es para la preparación de un derivado N-alquilcarbamoílico del compuesto (Ia) de la invención.
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Proceso F
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donde: R^{1} y X tienen los mismos significados que han sido descritos anteriormente, R^{11} y R^{12} representan cada uno independientemente el residuo N-alquilo del grupo N-alquilcarbamoilo anteriormente descrito, y Bz representa un grupo benzoilo.
El Paso F1 es un paso para preparar un compuesto de fórmula (VI) haciendo que un compuesto de fórmula (II) reaccione con un agente benzoilante en un disolvente inerte en presencia de una base.
Los ejemplos del agente benzoilante incluyen el cloruro de benzoilo, el bromuro de benzoilo y el anhídrido benzoico, de los cuales es preferido el anhídrido benzoico.
Los ejemplos de la base que puede ser usada en la susodicha reacción incluyen aminas orgánicas tales como trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina y 4-dimetilaminopiridina e hidruros de metales alcalinos tales como hidruro sódico e hidruro potásico, de los cuales son preferidas la piridina y la 4-dimetilaminopiridina.
Los ejemplos del disolvente que puede ser usado en la susodicha reacción incluyen éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano, amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo, y piridina, de los cuales es preferida la piridina.
La temperatura de reacción está habitualmente situada dentro de la gama de valores que va desde -30 hasta 100ºC (y preferiblemente desde -10 hasta 30ºC). A pesar de que el tiempo de reacción varía con la temperatura de reacción y con factores similares, el mismo está habitualmente situado dentro de la gama de valores que va desde 30 minutos hasta 1 día (y preferiblemente desde 1 hora hasta 10 horas).
Tras haber sido concluida la reacción, el compuesto deseado en esta reacción es recuperado a partir de la mezcla de reacción de una manera conocida para los expertos en la materia. El compuesto deseado puede ser obtenido, por ejemplo, neutralizando la mezcla de reacción de ser necesario, retirando por filtración toda la materia insoluble, añadiendo al filtrado un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo o cloruro de metileno, lavando la mezcla resultante con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico, una solución acuosa de bicarbonato sódico y salina saturada según sea necesario, secando con sulfato magnésico anhidro o sulfato sódico anhidro, y retirando luego por destilación el disolvente. De ser necesario, el producto resultante puede ser purificado adicionalmente de una manera conocida para los expertos en la materia, como por ejemplo mediante recristalización, reprecipitación o cromatografía en columna.
El Paso F2 es un paso para preparar un compuesto de fórmula (VII) haciendo que un compuesto de fórmula (VI) reaccione con ácido nitrosilsulfúrico a una temperatura de 0 a 30ºC en un disolvente mixto inerte de cloruro de metileno y agua, y haciendo entonces que diazometano reaccione con la mezcla de reacción a una temperatura de 0 a 30ºC en cloruro de metileno.
Tras haber sido concluida la reacción, el compuesto deseado en esta reacción es recuperado a partir de la mezcla de reacción de una manera conocida para los expertos en la materia. El compuesto deseado puede ser obtenido, por ejemplo, neutralizando la mezcla de reacción según sea necesario, retirando por filtración toda la materia insoluble, añadiendo al filtrado un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo o cloruro de metileno, lavando la mezcla resultante con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico, una solución acuosa de bicarbonato sódico y salina saturada según sea necesario, secando con sulfato magnésico anhidro o sulfato sódico anhidro, y retirando luego por destilación el disolvente. De ser necesario, el producto resultante puede ser purificado adicionalmente de una manera conocida para los expertos en la materia, como por ejemplo mediante recristalización, reprecipitación o cromatografía en columna.
El Paso F3 es un paso para preparar un compuesto de fórmula (Ii) haciendo que un compuesto de fórmula (VII) reaccione con una amina en un disolvente inerte.
Los ejemplos del disolvente que puede ser usado en la susodicha reacción incluyen agua, alcoholes tales como metanol y etanol y amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida, de los cuales son preferidos los alcoholes.
La temperatura de reacción está habitualmente situada dentro de la gama de valores que va desde 0 hasta 100ºC (y preferiblemente desde 10 a 60ºC). A pesar de que el tiempo de reacción varía con la temperatura de reacción y con factores similares, el mismo está habitualmente situado dentro de la gama de valores que va desde 30 minutos hasta 1 día (y preferiblemente desde 1 hora hasta 10 horas).
Tras haber sido concluida la reacción, el compuesto deseado en esta reacción es recuperado a partir de la mezcla de reacción de una manera conocida para los expertos en la materia. El compuesto deseado puede ser obtenido, por ejemplo, neutralizando la mezcla de reacción según sea necesario, retirando por filtración toda la materia insoluble, añadiendo al filtrado un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo o cloruro de metileno, lavando la mezcla resultante con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico, una solución acuosa de bicarbonato sódico y salina saturada según sea necesario, secando con sulfato magnésico anhidro o sulfato sódico anhidro, y retirando luego por destilación el disolvente. De ser necesario, el producto resultante puede ser purificado adicionalmente de una manera conocida para los expertos en la materia, como por ejemplo mediante recristalización, reprecipitación o cromatografía en columna.
El Compuesto (Ii) así obtenido puede ser convertido en el correspondiente compuesto hidroxi-protegido, derivado éster o derivado éter usando cualquiera de los Procesos A a E anteriormente descritos.
Los compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser administrados por varias rutas. Los ejemplos incluyen la administración oral usando tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes o formas de presentación similares; y la administración parenteral usando inyecciones (intravenosas, intramusculares o subcutáneas), gotas, supositorios o formas de presentación similares. Estas formulaciones pueden ser preparadas de una manera convencional añadiendo a un medicamento de los que se emplean de ordinario vehículos conocidos en el campo de la técnica de la formulación farmacéutica tales como un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubrificante, un correctivo, un adyuvante a la solubilización, un agente de suspensión, un agente de recubrimiento y/o cosas similares.
Para la formulación de tabletas pueden emplearse varios de los vehículos que son convencionalmente conocidos en este campo. Los ejemplos incluyen excipientes tales como lactosa, sucrosa, cloruro sódico, glucosa, urea, almidón, carbonato cálcico, caolín, celulosa cristalina y ácido silícico; aglutinantes tales como agua, etanol, propanol, jarabe sencillo, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato potásico y polivinilpirrolidona; desintegrantes tales como almidón seco, alginato sódico, agar en polvo, laminaran en polvo, bicarbonato sódico, carbonato cálcico, éster de ácido graso de polioxietileno sorbitano, laurilsulfato sódico, monoglicérido esteárico, almidón y lactosa; supresores de la desintegración tales como sucrosa, estearina, manteca de cacao y aceite hidrogenado; facilitadores de la absorción tales como sales de amonio cuaternario y laurilsulfato sódico; humectantes tales como glicerol y almidón; adsorbentes tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita y ácido silícico coloidal; y lubrificantes tales como talco purificado, estearatos, ácido bórico en polvo y polietilenglicol. Las tabletas pueden formarse como las que tienen un recubrimiento ordinario según sea necesario, tales como las tabletas con recubrimiento de azúcar, las tabletas encapsuladas en gelatina, las tabletas con recubrimiento entérico, las tabletas con recubrimiento pelicular o las tabletas de doble capa o de varias capas.
Para la formación de píldoras pueden usarse varios vehículos de los que son convencionalmente conocidos en este campo. Los ejemplos incluyen excipientes tales como glucosa, lactosa, manteca de cacao, almidón, aceite vegetal endurecido, caolín y talco; aglutinantes tales como goma arábiga en polvo, tragacanto en polvo, gelatina y etanol; y desintegrantes tales como agar laminaran.
Para la formación de supositorios pueden emplearse varios vehículos convencionalmente conocidos en este campo. Los ejemplos incluyen el polietilenglicol, la manteca de cacao, los alcoholes superiores y ésteres de los mismos, la gelatina y el glicérido semisintético.
Para la formulación como inyecciones, se prefiere que las soluciones o suspensiones sean esterilizadas y se las haga isotónicas con la sangre. Las soluciones, las emulsiones o las suspensiones pueden formarse usando cualquier diluyente de los que son usados convencionalmente en este campo. Los ejemplos incluyen el agua, el etanol, el propilenglicol, el alcohol isoestearílico etoxilado, el alcohol isoestearílico polioxilado y los ésteres de ácido graso de polioxietileno sorbitano. Es también posible incorporar en una preparación farmacéutica sal, glucosa o glicerol en una cantidad suficiente para preparar una solución isotónica, o añadir un adyuvante empleado de ordinario para solubilización, un tampón, un agente calmante y/o aditivos similares.
De ser necesario, pueden incorporarse un colorante, un conservante, un saborizante, un edulcorante u otros medicamentos.
No hay limitación particular alguna con respecto al contenido del compuesto incorporado como ingrediente eficaz en la preparación farmacéutica anteriormente descrita. Dicho contenido puede elegirse adecuadamente de entre los de una amplia gama de valores. En general, es deseable que el compuesto esté contenido en una cantidad de un 1 a un 70% en peso, y preferiblemente de un 1 a un 30% en peso en toda la composición.
No hay limitación particular alguna con respecto al método de administración de la preparación farmacéutica anteriormente descrita, y el mismo se determina en dependencia de la forma de dosificación o de la edad, del sexo o de otros estados del paciente al cual deba serle efectuada la administración o de la gravedad de la enfermedad del paciente. Por ejemplo se administran oralmente las tabletas, las píldoras, las soluciones, las suspensiones, las emulsiones, los gránulos o las cápsulas. Las inyecciones son administradas por vía intravenosa ya sea en solitario o bien en forma de mezcla con un reemplazante fluido de los que se emplean de ordinario tal como glucosa o aminoácido. De ser necesario, dichas inyecciones son administradas en solitario por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea o intraperitoneal. Los supositorios se administran por vía rectal.
A pesar de que la dosis de la composición farmacéutica varía con el estado, la edad y el peso del paciente, la ruta de administración o la forma de dosificación, la dosis diaria está habitualmente situada dentro de la gama de valores que va desde 2000 mg (y preferiblemente 100 mg) como límite superior hasta 0,1 mg (preferiblemente 1 mg, y más preferiblemente 10 mg) como límite inferior por adulto. La administración puede efectuarse en una vez al día o en varias porciones al día, según las condiciones.
El Mejor modo de ejecutar la invención
Se describe más específicamente a continuación la presente invención mediante Ejemplos, Pruebas y Ejemplos de Formulación. Hay que tener sin embargo en cuenta que la presente invención no queda limitada a los mismos ni por los mismos. Se describe a continuación el proceso para preparar capuramicina, que es una sustancia conocida.
Ejemplo de Preparación 1
Capuramicina 1) Cultivo de Streptomyces griseus de la Cepa SANK 60196 (FERM BP-5420)
En el interior de cada uno de cuatro matraces Erlenmeyer de 2 l (matraces de precultivo) que contenían cada uno 400 ml de un medio de precultivo que tenía la composición que se describe a continuación fueron inoculados los contenidos de cuatro asas de siembra llenas de Cepa SANK 60196, efectuándose a continuación sacudimiento en su sacudidor rotativo a 28ºC y 210 revoluciones/min. (revoluciones por minuto, que se indicarán de aquí de en adelante con la abreviatura "rpm"). Así fue llevado a cabo el precultivo por espacio de 5 días.
Medio de precultivo
Maltosa 30 g
Extracto de carne 5 g
Polipeptona 5 g
Cloruro sódico 5 g
CaCO_{3} 3 g
Agua corriente 1000 ml
pH antes de la esterilización: 7,4
Esterilización: a 121ºC por espacio de 30 minutos.
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El cultivo fue llevado a cabo como se describe a continuación. Descrito específicamente, el precultivo fue inoculado a razón de un 2% (volumétrico) en el interior de cada una de cuatro cubas de fermentación de 30 l que contenían cada una 15 l de un medio de cultivo principal esterilizado que tenía la composición que se describe a continuación, siendo a continuación efectuado cultivo con aireación y agitación a 28ºC por espacio de 8 días.
Medio de cultivo principal
Glucosa 30 g
Extracto de carne 5 g
Polipeptona 5 g
Cloruro sódico 5 g
CoCl_{2}\cdot6H_{2}O 50 mg
CaCO_{3} 3 g
Antiespumante 50 mg
("CB442"; producto de la NOF Corporation)
Agua corriente 1000 ml
pH antes de la esterilización: 7,4
Esterilización: a 121ºC por espacio de 30 minutos
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2) Aislamiento y purificación de la capuramicina
Tras haber sido concluido el cultivo, el caldo de cultivo (52 l) obtenido anteriormente en el punto 1) fue filtrado con ayuda de "Celite 545" (producto de la Celite Co.) añadido a razón de un 4% (volumétrico). El filtrado (50 l) fue cargado en una columna "Diaion HP-20" (producto de Mitsubishi Chemical; 12 l). La columna resultante fue lavada con 18 l de agua destilada y la sustancia adsorbida fue eluida con 50 l de acetona acuosa al 10%. El eluido fue concentrado mediante "Evapor", habiendo sido así obtenidos 15 l del concentrado.
Tras purificación como se describe más adelante, la sustancia activa de cada fracción fue verificada por HPLC bajo las condiciones siguientes.
Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6\varphi x 150 mm (producto de la Senshu Scientific Co., Ltd.).
Disolvente: Acetonitrilo al 8% - ácido trifluoroacético acuoso al 0,04%
Caudal: 1,0 ml/min.
Detección: UV 210 nm.
El concentrado resultante fue cargado en una columna "Diaion CHP-20P" (producto de la Mitsubishi Chemical; 8 l). La columna fue lavada sucesivamente con 16 l de cada uno de los miembros del grupo que consta de metanol acuoso al 10% y metanol acuoso al 20%, siendo efectuada a continuación elución por pasos de las sustancias activas con 16 l de metanol acuoso al 30% y 24 l de metanol acuoso al 40%.
En cromatografía en columna "Diaion CHP-20P", un pico en un tiempo de retención de 17,1 minutos en la HPLC anteriormente descrita fue principalmente detectado en una porción de 0 a 8 l (a la que se llamará de aquí en adelante "Fracción A") del eluido en metanol acuoso al 30%; picos en los tiempos de retención de 13,7 minutos, 17,1 minutos y 22,6 minutos en la HPLC anteriormente descrita fueron detectados en una porción de 8 a 16 l (a la que se llamará de aquí en adelante "Fracción B") del eluido en metanol acuoso al 30%; y un pico en un tiempo de retención de 22,6 minutos en la HPLC anteriormente descrita fue detectado en una porción de 0 a 12 l (a la que se llamará de aquí en adelante "Fracción C") del eluido en metanol acuoso al 40%. Estas fracciones fueron concentradas mediante "Evapor", respectivamente, con lo cual fueron obtenidos en cada caso como concentrado 8,5 l de Fracción A, 8,5 l de Fracción B y 12,5 l de Fracción C.
Una porción de 16 a 24 l (a la que se llamará de aquí en adelante "Fracción D") del eluido en metanol acuoso al 40% fue concentrada mediante "Evapor" y liofilizada, con lo cual fueron obtenidos en forma de producto crudo en polvo 4,7 g de Fracción D.
La Fracción B fue cargada de nuevo en una columna "Diaion CHP-20P" (1,5 l). Tras haber lavado la columna con 3 l de metanol acuoso al 10%, el material adsorbido fue eluido por pasos con 3 l de cada uno de los miembros del grupo que consta de metanol acuoso al 20%, metanol acuoso al 30% y metanol acuoso al 40%. En una fracción combinada (a la que se llamará de aquí en adelante "Fracción E") de la porción de 0,5 a 3 l del eluido en metanol acuoso al 20% y de la porción de 0 a 1 l del eluido en metanol acuoso al 30% fue principalmente detectado un pico en un tiempo de retención de 17,1 minutos en la HPLC anteriormente descrita; en una fracción combinada (a la que se llamará de aquí de en adelante "Fracción F") de la porción de 1 a 3 l del eluido en metanol acuoso al 30% de la porción de 0 a 0,5 l del eluido en metanol acuoso al 40% fue principalmente detectado un pico en un tiempo de retención de 13,7 minutos en la HPLC anteriormente descrita; y en la porción de 0,5 a 3 l (a la que se llamará de aquí en adelante "Fracción G") del eluido en metanol acuoso al 40% fue principalmente detectado un pico en un tiempo de retención de 22,6 minutos.
La Fracción A fue combinada con la Fracción E (se llamará de aquí en adelante a la combinada "Fracción H"), mientras que la Fracción C fue combinada con la Fracción G (se llamará de aquí en adelante a la combinada "Fracción I"). Las Fracciones F, H e I fueron concentradas en "Evapor" y liofilizadas, respectivamente, con lo cual fueron obtenidos en cada caso en forma de producto crudo en polvo 16,2 g de Fracción H, 33,6 g de Fracción I y 8,6 g de Fracción F.
El producto crudo en polvo resultante de Fracción H (16,2 g) fue disuelto en 250 ml de agua desionizada. La solución resultante fue cargada en una columna "Toyopearl HW-40F" (producto de la TOSOH Corporation; 4 l), a continuación de lo cual se efectuó desarrollo con agua desionizada. Como resultado del fraccionamiento del eluido en porciones de 75 ml cada una, la sustancia activa que tenía un tiempo de retención de 17,1 minutos en la HPLC anteriormente descrita fue eluida en las Fracciones Núms. 41 a 63. Estas fracciones fueron recogidas y concentradas mediante "Evapor" a 820 ml, y el concentrado resultante fue liofilizado, habiendo sido así obtenidos 6,4 g de un producto crudo en polvo.
El producto crudo en polvo así obtenido fue disuelto en 400 ml de agua. Cada una de las porciones de 80 ml de la solución resultante fue cargada en una columna de HPLC (YMC-Pack ODS R-3105-20 (100\varphi x 500 mm; producto de la YMC Co., Ltd.)) equilibrada con una solución acuosa al 6% de acetonitrilo, siendo a continuación desarrollada la columna con un caudal de 200 ml/min. La absorción ultravioleta de la sustancia activa a 210 nm fue detectada y un pico eluido en un tiempo de retención de 105 a 120 minutos fue recogido mediante fraccionamiento de cinco, en cada caso en porciones de 400 ml.
Las fracciones resultantes fueron combinadas y concentradas mediante "Evapor" a 330 ml, a continuación de lo cual se efectuó liofilización, con lo cual fueron obtenidos 3,6 g de una sustancia en forma pura. La sustancia fue identificada mediante análisis estructural como capuramicina, que es un conocido antibiótico.
Ejemplo 1 Preparación de A-500359A (Compuesto de Ejemplificación (ejemp.) Nº 1)
El producto crudo en polvo (33,6 g) de Fracción I obtenido en el Ejemplo de Preparación 1 fue disuelto en 450 ml de agua desionizada. La solución resultante fue cargada en una columna "Toyopearl HW-40F" (8 l), a continuación de lo cual se efectuó elución con agua desionizada. Como resultado del fraccionamiento del eluido en porciones de 150 ml, la sustancia activa que presentaba un tiempo de retención de 22,6 minutos en HPLC fue eluida en las Fracciones Núms. 47 a 73. Estas fracciones fueron recogidas, concentradas mediante "Evapor" a 1,5 l y luego liofilizadas para así obtener 25 g de un producto crudo en polvo.
El producto crudo en polvo resultante (25 g) fue disuelto en 300 ml de agua desionizada. La solución resultante fue cargada en una columna "Cosmosil 140C18-OPN" (producto de la Nacalai Tesque; 1,5 l). Tras haber lavado la columna con 3 l de agua desionizada y 12 l de acetonitrilo acuoso al 1%, el compuesto activo fue eluido con 6 l de acetonitrilo acuoso al 10%. El eluido fue concentrado mediante "Evapor" a 840 ml, y la materia insoluble fue separada por filtración del concentrado. El filtrado fue liofilizado y fueron así obtenidos 20 g de Sustancia A-500359A en forma pura. Los datos siguientes son propiedades fisicoquímicas de la sustancia resultante.
1) Aspecto de la sustancia: polvo blanco
2) Solubilidad: soluble en agua y metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo
3) Fórmula molecular: C_{14}H_{33}N_{5}O_{12}
4) Peso molecular: 583 (según medición efectuada por espectrometría de masas FAB (FAB = con ionización por bombardeo con átomos rápidos))
5) La masa exacta, [M+H]^{+}, según medición efectuada por espectrometría de masas FAB de alta resolución, es la siguiente:
\quad
Hallada: 584,2189
\quad
Calculada: 584,2205
6) Espectro de absorción ultravioleta: El espectro de absorción ultravioleta medido en agua presenta la siguiente absorción máxima:
\quad
257 nm (\varepsilon 10.300)
7) Rotación óptica: La rotación óptica medida en metanol presenta el valor siguiente:
\quad
[\alpha]_{D}^{20}:+94,7º (c 1,00, MeOH)
8) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta la absorción máxima siguiente: 3380, 2940, 1690, 1520, 1460, 1430, 1390, 1270, 1110, 1060 cm^{-1}.
9) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
1.22 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.29 (1H, m), 1.49 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.01 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.58 (1H, m), 3.86 (1H, br.t, J = 4.6 Hz), 3.96 (1H, ddd, J = 0.7, 4.5, 5.7 Hz), 4.30 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.37 (1H, t, J = 4.1 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 2.0, 11.9 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 2.0, 4.3 Hz), 4.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.23 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.88 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.02 (1H, br.dd, J = 0.7, 3.9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.1 Hz) ppm.
10) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C es el siguiente:
\quad
22.2(q), 28.4(t), 32.1(t), 37.9(t), 50.1(d), 53.5(d), 58.8(q), 63.6(d), 68.8(d), 74.6(d), 79.2(d), 81.1(d), 83.6(d), 90.4(d), 101.3(d), 102.9(d), 109.3(d), 142.0(d), 144.4(s), 152.4(s), 161.9(s), 166.1(s), 173.5(s), 175.3(s) ppm.
11) Cromatografía de líquidos de alto rendimiento
\quad
Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151", 6\varphi x 150 mm (producto de la Senshu Scientific Co., Ltd.)
\quad
Disolvente: Acetonitrilo al 8% - agua
\quad
Caudal: 1,0 ml/min.
\quad
Detección: UV 210 nm
\quad
Tiempo de retención: 20 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Preparación de A-500359C (Compuesto Ejemp. Nº 2)
El producto crudo en polvo (8,6 g) de la Fracción F fue disuelto en 500 ml de agua desionizada. La solución resultante fue cargada en una columna "Toyopearl HW-40F" (8,5 l), que fue desarrollada con agua desionizada. Como resultado del fraccionamiento del eluido en porciones de 150 ml, la sustancia activa que presentaba un tiempo de retención de 13,7 minutos en HPLC fue eluida en las Fracciones Núms. 44 a 82. Estas fracciones fueron recogidas, concentradas mediante "Evapor" a 900 ml y liofilizadas, con lo cual fueron obtenidos 2,2 g de un producto crudo en polvo.
El producto crudo en polvo resultante (2,2 g) fue disuelto en 150 ml de agua desionizada. La solución resultante fue cargada en una columna "Cosmosil 140C18-OPN" (producto de la Nacalai Tesque; 1,5 l). Tras haber lavado la columna sucesivamente con 3 l de agua desionizada, 3 l de acetonitrilo acuoso al 0,5%, 3 l de acetonitrilo acuoso al 1% y 15 l de acetonitrilo acuoso al 2%, la sustancia activa fue eluida con 10 l de acetonitrilo acuoso al 4%. La fracción fue concentrada mediante "Evapor" a 500 ml y fue luego liofilizada, con lo cual fueron obtenidos 550 g de un producto crudo en polvo.
El producto crudo en polvo fue disuelto en 80 ml de agua desionizada. La solución resultante fue cargada en una columna de HPLC (YMC-Pack ODS R-3105-20 (100\varphi x 500 mm; producto de YMC)) equilibrada con una solución acuosa al 6% de acetonitrilo, y la columna fue desarrollada con un caudal de 200 ml/min. Fue detectada la absorción ultravioleta de la fracción activa a 210 nm, y la fracción activa eluida en un tiempo de retención de 167 a 180 minutos fue recogida por fraccionamiento.
La fracción resultante fue concentrada a 50 ml mediante "Evapor", siendo a continuación efectuada liofilización, con lo cual fueron obtenidos 210 mg de Compuesto A-500359C en forma pura. Los datos siguientes son propiedades fisicoquímicas de la sustancia resultante.
1) Aspecto de la sustancia: polvo blanco
2) Solubilidad: soluble en agua, ligeramente soluble en metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo
3) Fórmula molecular: C_{23}H_{31}N_{5}O_{12}
4) Peso molecular: 569 (según medición efectuada por espectrometría de masas FAB)
5) La masa exacta, [M+H]^{+}, según medición efectuada por espectrometría FAB de alta resolución es la siguiente:
\quad
Hallada: 570,2034
\quad
Calculada: 570,2049
6) Espectro de absorción ultravioleta: El espectro de absorción ultravioleta medido en agua presenta la absorción máxima siguiente:
\quad
257 nm (\varepsilon 10.700)
7) Rotación óptica: la rotación óptica medida en agua presenta el valor siguiente:
\quad
[\alpha]_{D}^{20}:+89º (c 0,44, H_{2}O)
8) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción: 3390, 2930, 1690, 1520, 1460, 1430, 1390, 1270, 1110, 1060 cm^{-1}.
9) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en óxido de deuterio con la señal de agua como 4,75 ppm. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
1.20 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.29 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.92 (1H, m), 3.65 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J = 5.2, 6.3 Hz), 4.15 (1H, ddd, J = 1.4, 4.2, 4.3 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 3.3, 5.2 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 2.1, 6.3 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 3.0, 4.4 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 1.7, 10.8 Hz), 4.76 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.77 (1H, d, J = 3.3 Hz), 5.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.98 (1H, br.dd, J = 1.3, 3.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz) ppm.
10) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C fue medido en óxido de deuterio con 1,4-dioxano (67,4 ppm) como patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C es el siguiente:
\quad
21.0(q), 26.8(t), 29.4(t), 35.4(t), 48.9(d), 52.6(d), 61.9(d), 65.3(d), 69.4(d), 73.8(d), 76.7(d), 83.1(d), 89.7(d), 100.1(d), 101.9(d), 109.1(d), 141.0(d), 141.8(s), 151.6(s), 161.7(s), 166.4(s), 173.5(s), 175.8(s) ppm.
11) Cromatografía de líquidos de alto rendimiento
\quad
Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151", 6\varphi x 150 mm (producto de la Senshu Scientific Co., Ltd.)
\quad
Disolvente: Acetonitrilo al 8% - agua
\quad
Caudal: 1,0 ml/min.
\quad
Detección: UV 210 nm
\quad
Tiempo de retención: 13 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Preparación de A-500359D (Compuesto Ejemp. Nº 3)
Una porción de 800 mg del producto crudo en polvo obtenido como Fracción D fue disuelta en 10 ml de agua desionizada. Una porción de 500 \mul de la solución resultante fue cargada en una columna de HPLC ("Senshu Pak Pegasil ODS" (20 \varphi x 250 mm, producto de la Senshu Scientific)) que había sido equilibrada con un disolvente de desarrollo que contenía acetonitrilo, metanol y ácido trifluoroacético acuoso al 0,04% en una proporción de 3:21:76, y la columna fue desarrollada con el mismo disolvente a razón de un caudal de 9 ml/min. La absorción ultravioleta de la fracción activa a 210 nm fue detectada, y fue recogido por fraccionamiento un pico eluido durante 35 a 38 minutos. El procedimiento fue llevado a cabo 20 veces para eluir las fracciones (en porciones de 10 ml).
El polvo (15 mg) obtenido concentrando las fracciones eluidas durante 35 a 38 minutos y liofilizando el concentrado fue sometido de nuevo a cromatografía en la misma columna de HPLC y fue luego concentrado y liofilizado, con lo cual fueron obtenidos 7 mg de Compuesto A-500359D en forma pura.
Los datos siguientes son las propiedades fisicoquímicas de la sustancia resultante.
1) Aspecto de la sustancia: polvo blanco
2) Solubilidad: soluble en agua y metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo
3) Fórmula molecular: C_{24}H_{33}N_{5}O_{11}
4) Peso molecular: 567 (según medición efectuada por espectrometría de masas FAB)
5) La masa exacta, [M+H]^{+}, según medición efectuada por espectrometría de masas FAB de alta resolución es la siguiente:
\quad
Hallada: 568,2239
\quad
Calculada: 568,2254
6) Espectro de absorción ultravioleta: El espectro de absorción ultravioleta medido en agua presenta la absorción máxima siguiente:
\quad
244 nm (\varepsilon 10.000)
7) Rotación óptica: la rotación óptica medida en agua presenta el valor siguiente:
\quad
[\alpha]_{D}^{20}:+68º (c 0,69, H_{2}O)
8) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción: 3397, 2925, 1683, 1514, 1461, 1432, 1385, 1265, 1205, 1095, 1061 cm^{-1}.
9) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en óxido de deuterio con la señal de agua como 4,75 ppm. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
1.12 (3H, d, J = 8.1 Hz), 1.17 (1H,m), 1.40 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.33 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.50 (1H, m), 3.57 (1H, t, J = 4.7 Hz), 4.08 (1H, t, J = 4.8 Hz), 4.37 (m), 4.40(m), 4.46 (1H, br.d, J = 10.7 Hz), 4.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.30 (1H, br.s), 5.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.73 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.97(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz) ppm.
10) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C fue medido en metanol deuterado con la señal de metanol como 49,15 ppm. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C es el siguiente:
\quad
22.3(q), 28.6(t), 32.3(t), 35.8(t), 38.0(t), 50.2(d), 53.6(d), 58.8(q), 60.7(d), 74.7(d), 77.7(d), 80.9(d), 83.8(d), 90.7(d), 99.5(d), 103.0(d), 112.3(d), 142.0(d), 144.1(d), 152.4(s), 162.4(s), 166.3(s), 173.6(s), 175.5(s) ppm.
11) Cromatografía de líquidos de alto rendimiento
\quad
Columna: "Cossmosil 5C18-MS", 4,6\varphi x 150 mm (producto de Nacalai Tesque)
\quad
Disolvente: Una mezcla en la proporción de 3:21:76 de acetonitrilo : metanol : ácido trifluoroacético acuoso al 0,04%
\quad
Caudal: 1,0 ml/min.
\quad
Detección: UV 210 nm
\quad
Tiempo de retención: 9,2 minutos
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Cultivo de Streptomyces griseus Cepa SANK 60196 (FERM BP-5420)
Al interior de cada uno de tres matraces Erlenmeyer de 2 l (matraces de precultivo) que contenían cada uno 500 ml de un medio que tenía la composición que se describe a continuación fueron inoculados en estado estéril los contenidos de cuatro asas de siembra llenas de Cepa SANK60196, a continuación de lo cual se efectuó sacudimiento en un sacudidor rotativo a 23ºC y a 210 rpm. Así se llevó a cabo el precultivo por espacio de 5 días.
Medio de precultivo
Maltosa 30 g
Extracto de carne 5 g
Polipeptona 5 g
Cloruro sódico 5 g
CaCO_{3} 3 g
Antiespumante 50 mg
(CB442)
Agua corriente 1000 ml
pH antes de la esterilización: 7,4
Esterilización: a 121ºC por espacio de 30 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
El cultivo fue llevado a cabo como se describe a continuación. Descrito específicamente, el precultivo fue inoculado a razón de un 3% (volumétrico) al interior de cada una de dos cubas de fermentación de 30 l que contenían cada una 15 l de un medio esterilizado que tenía la composición que se describe a continuación. El día 1 tras el comienzo del cultivo a 23ºC fue añadido hidrocloruro de S-(2-aminoetil)-L-cisteína esterilizado por filtración para tener una concentración final de 8 mM, y entonces fue realizado el cultivo con aireación y agitación por espacio de 7 días.
Medio de cultivo
Maltosa 30 g
Extracto de levadura 5 g
(Producto de Difco Laboratories)
Extracto de carne 5 g
Polipeptona 5 g
Cloruro sódico 5 g
Hexahidrato de cloruro de cobalto 0,5 g
CaCO_{3} 3 g
Antiespumante 50 mg
(CB442)
Agua corriente 1000 ml
pH antes de la esterilización: 7,4
Esterilización: a 121ºC por espacio de 30 minutos
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Preparación de A-500359G (Compuesto Ejemp. Nº 45)
Una vez concluido el cultivo, el caldo de cultivo (28 l) en el que fue efectuado el cultivo y que fue obtenido en el Ejemplo 4 fue filtrado con ayuda de "Celite 545".
Tras purificación como se describe más adelante, la fracción activa fue verificada mediante la siguiente cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC).
Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6\varphi x 150 mm (producto de la Senshu Scientific Co., Ltd.).
Disolvente: Acetonitrilo al 8% - ácido trifluoroacético acuoso al 0,04%
Caudal: 1,5 ml/min.
Detección: UV 210 nm
Tiempo de retención: 4,6 minutos
37 l del filtrado resultante fueron cargados en una columna "Diaion HP-20" (5,5 l). Tras haber lavado la columna con 11 l de agua desionizada, la sustancia adsorbida fue eluida con 11 l de acetona acuosa al 10%. El eluido fue concentrado para retirar la acetona. El residuo fue liofilizado, con lo cual fueron obtenidos 40 g de un producto crudo en polvo.
El producto crudo en polvo resultante fue disuelto en 1 l de agua destilada y cargado en una columna "Diaion CHP-20P" (3 l). La columna fue entonces lavada con 6 l de agua destilada, y la sustancia adsorbida fue eluida sucesivamente con 6 l de cada uno de los miembros del grupo que consta de metanol acuoso al 5%, metanol acuoso al 10% y metanol acuoso al 15%. El eluido en metanol acuoso al 15% fue concentrado para retirar el metanol. El residuo fue liofilizado para así obtener 1,27 g de un polvo.
El polvo resultante fue disuelto en 30 ml de agua destilada y la solución resultante fue cargada en una columna "Toyopearl HW-40F" (500 ml), siendo a continuación efectuada elución de la columna con agua destilada. El eluido fue recogido por fraccionamiento en porciones de 10 ml cada una. La sustancia activa que tenía un tiempo de retención de 4,6 minutos en la HPLC anteriormente descrita fue eluida en las fracciones Núms. 41 a 46. Las fracciones resultantes fueron concentradas y liofilizadas para así obtener 134 mg de un polvo.
El polvo resultante fue disuelto en 3 ml de agua y una porción de 750 \mul de la solución resultante fue cargada en una columna de HPLC ("Senshu Pak ODS-H-5251" (20 mm x 250 mm; producto de la Senshu Scientific)) equilibrada con acetonitrilo acuoso al 4% que contenía un 0,04% de ácido trifluoroacético acuoso. La columna fue desarrollada a razón de un caudal de 10 ml/min. Fue detectada la absorción ultravioleta de la sustancia activa de 210 nm y fue recogido mediante fraccionamiento un pico eluido durante 27 a 30 minutos. El proceso fue llevado a cabo cuatro veces.
Estas fracciones eluidas durante 27 a 30 minutos fueron concentradas y liofilizadas para así obtener 20 mg de un polvo. El polvo resultante fue disuelto en 1,6 ml de agua y una porción de 800 \mul de la solución resultante fue cargada en la columna de HPLC anteriormente descrita usando esta vez como disolvente de desarrollo una solución de acetonitrilo acuoso al 5% que contenía un 0,04% de TFA. La columna fue desarrollada a razón de un caudal de 10 ml/min. Fue detectada la sustancia activa que presentaba absorción ultravioleta a 210 nm, y fue recogido de nuevo mediante fraccionamiento un pico eluido durante 19 a 20 minutos. Las fracciones fueron concentradas y liofilizadas, con lo cual fueron obtenidos 14 mg de Compuesto A-500359G en forma pura. La sustancia tiene las siguientes propiedades fisicoquímicas:
1) Aspecto de la sustancia: polvo blanco
2) Solubilidad: soluble en agua, ligeramente soluble en metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo
3) Fórmula molecular: C_{22}H_{29}N_{5}O_{12}
4) Peso molecular: 555 (según medición efectuada por espectrometría de masas FAB)
5) La masa exacta, [M+H]^{+}, según medición efectuada por espectrometría de masas FAB de alta resolución, es la siguiente:
\quad
Hallada: 556,1891
\quad
Calculada: 556,1890
6) Espectro de absorción ultravioleta: El espectro de absorción ultravioleta medido en agua presenta la siguiente absorción máxima:
\quad
257 nm (\varepsilon 10.000)
\newpage
7) Rotación óptica: la rotación óptica medida en agua presenta el valor siguiente:
\quad
[\alpha]_{D}^{20}:+109º (c 0,72, H_{2}O)
8) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3367, 2931, 1684, 1518, 1482, 1464, 1436, 1408, 1385, 1335, 1272, 1205, 1177, 1114, 1063 cm^{-1}.
9) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en óxido de deuterio con la señal de agua como 4,75 ppm. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
1.37 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.98 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.36 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J = 5.0, 6.5 Hz), 4.14 (1H, dt, J = 1.5, 4.4 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 3.2, 5.0 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 2.1, 6.5 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 2.9, 4.4 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 1.8, 11.4 Hz), 4.78 (1H), 5.35 (1H, d, J = 4.1 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.97 (1H, dd, J = 1.5, 2.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz) ppm.
10) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C fue medido en óxido de deuterio con 1,4-dioxano (67,4 ppm) como patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C es el siguiente:
\quad
28.2 (t), 28.4 (t), 30.5 (t), 42.2 (t), 53.3 (d), 62.7 (d), 66.1 (d), 70.2 (d), 74.5 (d), 77.5 (d), 83.9 (d), 90.5 (d), 100.9 (d), 102.7 (d), 109.9 (d), 141.8 (d), 142.7 (s), 152.2 (s), 162.6 (s), 166.9 (s), 174.3 (s), 177.6 (s) ppm.
11) Cromatografía de líquidos de alto rendimiento:
\quad
Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151", 6\varphi x 150 mm (producto de la Senshu Scientific Co., Ltd.)
\quad
Disolvente: Acetonitrilo al 8% - ácido trifluoroacético acuoso al 0,04%
\quad
Caudal: 1,5 ml/min.
\quad
Detección: UV 210 nm
\quad
Tiempo de retención: 4,6 minutos
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Cultivo de Streptomyces griseus Cepa SANK60196 (FERM BP-5420)
Al interior de cada uno de cuatro matraces Erlenmeyer de 2 l (matraces de precultivo) que contenían cada uno 500 ml de un medio que tenía la composición que se describe a continuación fueron inoculados en estado estéril los contenidos de cuatro asas de siembra llenas de Cepa SANK60196, y entonces se efectuó el cultivo con sacudimiento en un sacudidor rotativo a 23ºC y a 210 rpm. Así se realizó el precultivo por espacio de 3 días.
Medio de precultivo
Maltosa 30 g
Extracto de carne 5 g
Polipeptona 5 g
Cloruro sódico 5 g
CaCO_{3} 3 g
Antiespumante 50 mg
(CB442)
Agua corriente 1000 ml
pH antes de la esterilización: 7,4
Esterilización: a 121ºC por espacio de 30 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
El cultivo fue llevado a cabo como se describe a continuación. Descrito específicamente, el caldo de precultivo fue inoculado a razón de un 3% (volumétrico) al interior de cada una de dos cubas de fermentación de 30 l que contenían cada una 15 l de un medio esterilizado que tenía la composición que se describe a continuación. A las 6 horas del comienzo del cultivo a 23ºC fue añadido hidrocloruro de S-(2-aminoetil)-L-cisteína esterilizado por filtración para tener una concentración final de 10 mM, y entonces se realizó el cultivo con aireación y agitación por espacio de 6 días.
Medio de cultivo
Maltosa 30 g
Extracto de levadura 5 g
(Producto de Difco Laboratories)
Extracto de carne 5 g
Polipeptona 5 g
Cloruro sódico 5 g
CaCO_{3} 3 g
Antiespumante 50 mg
("CB442")
Agua corriente 1000 ml
pH antes de la esterilización: 7,4
Esterilización: a 121ºC por espacio de 30 minutos
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Preparación de A-500359M-2 (Compuesto Ejemp. Nº 396)
Tras haber sido concluido el cultivo, el caldo de cultivo (30 l) en el que había sido efectuado el cultivo y que fue obtenido en el Ejemplo 6 fue filtrado con ayuda de "Celite 545".
Tras purificación como se describe más adelante, la fracción activa fue verificada mediante el siguiente método de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC).
Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6\varphi x 150 mm (producto de la Senshu Scientific Co., Ltd.).
Disolvente: Acetonitrilo al 8% - ácido trifluoroacético acuoso al 0,04%
Caudal: 1,5 ml/min.
Detección: UV 210 nm
Tiempo de retención: 13,6 minutos
30 l del filtrado resultante fueron cargados en una columna "Diaion HP-20" (6 l). Tras haber lavado la columna con 12 l de agua desionizada, la sustancia adsorbida fue eluida con acetona acuosa al 10%. La fracción eluida en 12 a 24 l fue concentrada para retirar la acetona. El residuo fue liofilizado, con lo cual fueron obtenidos 12 g de un producto crudo en polvo.
El producto crudo en polvo resultante fue disuelto en 650 ml de agua destilada. La solución resultante fue cargada en una columna "Diaion CHP-20P" (1 l). La columna fue entonces lavada con 2 l de agua destilada, y la sustancia adsorbida fue eluida con 2 l de metanol acuoso al 20% y 4 l de metanol acuoso al 30%. La porción de 2 a 4 l del eluido en metanol acuoso al 30% fue concentrada para retirar el metanol. El residuo fue liofilizado para así obtener 2,8 g de un polvo.
El polvo resultante fue disuelto en 50 ml de agua destilada, y la solución resultante fue cargada en una columna "Toyopearl HW40F" (500 ml), a continuación de lo cual se efectuó el desarrollo de la columna con agua destilada. El eluido fue fraccionado en porciones de 12 ml cada una. La sustancia activa que tenía un tiempo de retención de 13,6 minutos en la HPLC anteriormente descrita fue eluida en las Fracciones Núms. 40 a 47. Las fracciones resultantes fueron concentradas y liofilizadas para así obtener 841 mg de un polvo.
El polvo resultante fue disuelto en 23 ml de agua y una porción de 1 ml de la solución resultante fue cargada en una columna de HPLC ("Senshu Pak ODS-H-5251" (20 mm x 250 mm); producto de la Senshu Scientific)) equilibrada con una solución acuosa que contenía un 0,04% de ácido trifluoroacético, un 4% de acetonitrilo y un 10% de metanol. La columna fue desarrollada a razón de un caudal de 10 ml/min. La absorción ultravioleta de la sustancia activa de 210 nm fue detectada y fue recogido por fraccionamiento un pico eluido durante 23 a 26 minutos, siendo la preparación efectuada 23 veces.
Las fracciones eluidas durante 23 a 26 minutos fueron concentradas y liofilizadas para así obtener 421 mg de un polvo. El polvo resultante fue disuelto de nuevo en 40 ml de agua, y la solución resultante fue cargada en la columna de HPLC anteriormente descrita usando esta vez una solución de acetonitrilo acuoso al 7% que contenía un 0,04% de TFA como disolvente de desarrollo. La columna fue desarrollada a razón de un caudal de 10 ml/min. Fue detectada la absorción ultravioleta de la sustancia activa de 210 nm y fue recogido de nuevo mediante fraccionamiento un pico eluido durante 33 a 35 minutos, siendo el proceso realizado en 40 veces. Las fracciones fueron concentradas y liofilizadas, con lo cual fueron obtenidos 190 mg de Sustancia A-500359M-2 en forma pura.
La sustancia tiene las siguientes propiedades fisicoquímicas:
1) Aspecto de la sustancia: polvo blanco
2) Solubilidad: soluble en agua y metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo
3) Fórmula molecular: C_{23}H_{31}N_{5}O_{12}S
4) Peso molecular: 601 (según medición efectuada por espectrometría de masas FAB)
5) La masa exacta, [M+H]^{+}, según medición efectuada por espectrometría de masas FAB de alta resolución, es la siguiente:
\quad
Hallada: 602,1779
\quad
Calculada: 602,1769
6) Espectro de absorción ultravioleta: El espectro de absorción ultravioleta medido en agua presenta la siguiente absorción máxima:
\quad
244 nm (\varepsilon 14.000)
7) Rotación óptica: La rotación óptica medida en agua presenta el valor siguiente:
\quad
[\alpha]_{D}^{20}:+58º (c 0,39, H_{2}O)
8) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción: 3390, 2937, 1683, 1510, 1461, 1432, 1411, 1344, 1268, 1206, 1179, 1135, 1071, 1023 cm^{-1}.
9) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en óxido de deuterio con la señal de agua como 4,75 ppm. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
1.30 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.63 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J = 2.9, 14.4 Hz), 2.84(1H, dd, J = 8.8, 14.4 Hz), 3.28 (3H, s), 3.73 (1H, dd, J = 5.0, 6.5 Hz), 3.98 (1H, m), 4.19 (1H, ddd, J = 1.5, 3.5, 4.4 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 3.2, 5.0 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 2.6, 6.5 Hz), 4.50 (1H, dd, 2.6, 4.4 Hz), 4.73 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.02 (1H, dd, J = 2.9, 8.8 Hz), 5.39 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.03 (1H, dd, J = 1.5, 2.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.1 Hz) ppm.
10) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C fue medido en óxido de deuterio con 1,4-dioxano (67,4 ppm) como patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C es el siguiente:
\quad
21.3(q), 30.0(t), 36.3(t),53.2(d), 55.9(d), 58.6(q), 62.7(d), 65.7(d), 72.7(d), 76.5(d), 78.9(d), 82.4(d), 91.1(d), 100.3(d), 102.7(d), 110.6(d), 141.9(d), 142.3(s), 152.1(s), 162.3(s), 166.9(s), 173.8(s), 174.5(s) ppm.
11) Cromatografía de líquidos de alto rendimiento
\quad
Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151", 6\varphi x 150 mm (producto de la Senshu Scientific Co., Ltd.)
\quad
Disolvente: Acetonitrilo al 8% - ácido trifluoroacético acuoso al 0,04%
\quad
Caudal: 1,5 ml/min.
\quad
Detección: UV 210 nm
\quad
Tiempo de retención: 14,4 minutos
En los Ejemplos que se describen a continuación, las abreviaturas Me, TBS, THF, TBAF, DMAP y WSC corresponden a un grupo metilo, un grupo ter-butildimetilsililo, tetrahidrofurano, fluoruro tetrabutilamónico, 4-(dimetilamino)piridina e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, respectivamente.
Ejemplo 8 Compuesto Ejemp. Nº 135 
\vskip1.000000\baselineskip
58
(8-1)
Capuramicina (2 g) fue secada por azeotropía dos veces con piridina y disuelta en 34 ml de piridina. A la solución resultante le fueron añadidos 1,59 g de cloruro de ter-butildimetilsililo, efectuándose a continuación agitación a temperatura ambiente. Tres días después, el disolvente fue retirado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 200 ml de acetato de etilo. La solución resultante fue lavada con 200 ml de salina saturada y secada con sulfato magnésico anhidro. El residuo obtenido retirando por destilación el disolvente bajo presión reducida fue cargado en una columna de gel de sílice (300 g) que fue desarrollada con cloruro de metileno - metanol (con un gradiente de concentración de 97:3 a 90:10, que se describirá de aquí en adelante como "97:3 a 90:10"), con lo cual fueron obtenidos 474,6 mg del compuesto que se describe a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
59
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.54-1.28 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los máximos de absorción siguientes:
\quad
3368, 2931, 2858, 1687, 1510, 1473, 1463, 1436, 1385, 1334, 1266, 1145, 1101, 1064 cm^{-1}.
(8-2)
En 3 ml de piridina fueron disueltos 100 mg del compuesto obtenido en (8-1) y 2 mg de DMAP. A la solución resultante le fueron añadidos 145 mg de anhídrido palmítico, efectuándose a continuación agitación a temperatura ambiente. Cuarenta minutos después, el disolvente fue retirado por destilación bajo presión reducida, y el residuo fue disuelto en 20 ml de acetato de etilo. La solución resultante fue lavada con 20 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado y secada con sulfato magnésico anhidro. El residuo obtenido retirando por destilación el disolvente bajo presión reducida fue cargado en una columna de gel de sílice (14 g) que fue desarrollada con cloruro de metileno - metanol (98:2 a 95:5), con lo cual fueron obtenidos 42,7 mg del compuesto siguiente.
60
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en cloroformo deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 9.17 (br s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.47 (br s, 1H), 6.58 (br s, 1H), 6.04 (m, 2H), 5.78 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 5.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.27 (m, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.16-1.10 (m, 32H), 0.88 (m, 12H), 0.06 (s, 6H) ppm.
(8-3)
En 53 \mul de THF fueron disueltos 41 mg del compuesto obtenido en (8-2). Una solución de 53 \mul de THF que contenía 1M de TBAF fue añadida a la solución resultante, y la mezcla se tuvo en agitación a temperatura ambiente. Cuatro horas después, el disolvente fue retirado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue cargado en una columna de gel de sílice (6 g) que fue desarrollada con cloruro de metileno - metanol (96:4 a 94:6), con lo cual fueron obtenidos 16,3 mg del compuesto que se describe a continuación como un compuesto deseado del Ejemplo 8.
61
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta =7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.21 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.54-4.46 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98-0.79 (m, 35H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción: 3379, 2925, 2855, 1690, 1507, 1462, 1384, 1334, 1262, 1115 cm^{-1}.
Ejemplo 10 Compuesto Ejemp. Nº 53
62 
\newpage
(10-1)
El compuesto anteriormente indicado fue sintetizado según el proceso que se describe en la Solicitud de Patente Japonesa sin Examinar Hei 5-148293. Descrito específicamente, 1 g de capuramicina fue disuelto en 175 ml de acetona. A la solución resultante le fueron añadidos 9,2 ml de 2,2-dimetoxipropano y 253 mg de "Amberlyst 15 (H^{+})". La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente. Dos días después, el "Amberlyst 15 (H^{+})" se había evaporado y el disolvente fue retirado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 7 ml de cloroformo, efectuándose a continuación la adición de 30 ml de hexano. Los cristales blancos que así precipitaron fueron recogidos por filtración y cargados en una columna de gel de sílice (40 g) que fue desarrollada con cloruro de metileno - metanol (92:8), con lo cual fueron obtenidos 582,7 mg del compuesto siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
63
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en cloroformo deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 9.69 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.12 (br s, 1H), 5.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.18-1.70 (m, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.45 (s, 3H) ppm.
(10-2)
En 3 ml de piridina fueron disueltos 100 mg del compuesto obtenido en (10-1), 243 mg de anhídrido palmítico y 2 mg de DMAP. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente. Una hora más tarde, fue añadido 1 ml de metanol para poner fin a la reacción. El disolvente fue entonces retirado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 100 ml de acetato de etilo. Tras lavado con 100 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado, se efectuó secado con sulfato sódico anhidro. El disolvente fue retirado por destilación bajo presión reducida. Del residuo fue retirada la piridina por azeotropía con tolueno, con lo cual fue obtenida una mezcla que contenía el compuesto que se describe a continuación. La mezcla quedó prevista para la subsiguiente reacción (10-3) sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
64
(10-3)
En 10 ml de metanol fue disuelta toda la cantidad de la mezcla obtenida en (10-2). A la solución resultante le fueron añadidos 100 mg de "Amberlyst 15 (H^{+})", y la mezcla se tuvo en agitación por espacio de 47 horas a temperatura ambiente y por espacio de 4 horas a 80ºC. Tras filtración a través de Celite, el disolvente fue retirado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue cargado en una columna de gel de sílice (5 g) que fue desarrollada con cloruro de metileno - metanol (95:5 a 93:7), con lo cual fueron obtenidos en calidad del compuesto deseado del Ejemplo 10 84,9 mg del compuesto que se describe a continuación.
65
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.63-1.15 (m, 28H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3380, 2925, 1854, 1686, 1509, 1466, 1384, 1334, 1270, 1146, 1112, 1062 cm^{-1}.
Ejemplo 14 Compuesto Ejemp. Nº 10 
\vskip1.000000\baselineskip
66
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 11 usando 125 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (11-1), 145 mg de ácido pentadecanoico, 12 mg de DMAP y 116 mg de WSC, con lo cual fueron obtenidos 103,2 mg del compuesto que se describe a continuación en calidad del compuesto deseado del Ejemplo 14.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.15 (m, 29H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3391, 2925, 2854, 1686, 1510, 1460, 1430, 1384, 1337, 1270, 1235, 1146, 1109, 1061, 1021, 978 cm^{-1}.
Ejemplo 15 Compuesto Ejemp. Nº 46
67
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 10 usando 100 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (10-1), y 129 \mul de anhídrido heptanoico, con lo cual fueron obtenidos en calidad del compuesto deseado del Ejemplo 15 63,7 mg del compuesto anteriormente indicado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.63-1.25 (m, 10H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3382, 2930, 2858, 1687, 1510, 1462, 1384, 1334, 1269, 1236, 1156, 1109, 1062 cm^{-1}.
Ejemplo 16 Compuesto Ejemp. Nº 11
68
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 10 usando 100 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (11-1), 158 mg de anhídrido palmítico y 2 mg de DMAP, con lo cual fueron obtenidos en calidad del compuesto deseado del Ejemplo 16 93,4 mg del compuesto anteriormente indicado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.41 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.20 (m, 31H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3390, 2925, 2854, 1744, 1689, 1509, 1459, 1432, 1384, 1337, 1269, 1235, 1147, 1111, 1062, 1021 cm^{-1}.
Ejemplo 17 Compuesto Ejemp. Nº 7
69
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 10 usando 100 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (11-1) y 177 \mul de anhídrido decanoico, con lo cual fueron obtenidos en calidad del compuesto deseado del Ejemplo 17 62,2 mg del compuesto anteriormente indicado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.41 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.20 (m, 19H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3390, 2927, 2855, 1689, 1510, 1459, 1430, 1384, 1336, 1269, 1151, 1109, 1062, 1022 cm^{-1}.
Ejemplo 18 Compuesto Ejemp. Nº 6
70
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 10 usando 100 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (11-1) y 160 \mul de anhídrido pelargónico, con lo cual fueron obtenidos 59,9 mg del compuesto deseado anteriormente indicado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.20 (m, 17H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3389, 2928, 2856, 1688, 1510, 1459, 1384, 1336, 1269, 1153, 1108, 1061, 1023 cm^{-1}.
Ejemplo 19 Compuesto Ejemp. Nº 9
71
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 10 usando 100 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (11-1) y 105 mg de anhídrido mirístico, con lo cual fueron obtenidos 81,6 mg del compuesto anteriormente indicado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.20 (m, 27H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3389, 2925, 2854, 1689, 1509, 1459, 1384, 1337, 1269, 1148, 1110, 1062, 1022 cm^{-1}.
Ejemplo 20 Compuesto Ejemp. Nº 8
72
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 10 usando 100 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (11-1) y 91,8 mg de anhídrido láurico, con lo cual fueron obtenidos 69,7 mg del compuesto anteriormente indicado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.20 (m, 23H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3389, 2926, 2855, 1689, 1509, 1459, 1384, 1336, 1269, 1249, 1110, 1062, 1022 cm^{-1}.
Ejemplo 21 Compuesto Ejemp. Nº 16
73
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 11 usando 100 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (11-1) y 92,2 ml de ácido oleico, con lo cual fueron obtenidos 70,9 mg del compuesto anteriormente indicado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 8H), 1.60 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.33 (m, 21H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3391, 2926, 2855, 1688, 1509, 1459, 1431, 1384, 1336, 1269, 1145, 1109, 1061, 1022 cm^{-1}.
Ejemplo 22 Compuesto Ejemp. Nº 18
74
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 10 usando 100 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (11-1) y 259 mg de anhídrido de ácido linolénico, con lo cual fueron obtenidos 65 mg del compuesto anteriormente indicado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.34 (m, 6H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.41 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.10-1.75 (m, 8H), 1.60 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.32 (m, 9H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3389, 3011, 2928, 2855, 1688, 1509, 1459, 1430, 1385, 1337, 1269, 1144, 1108, 1061, 1022 cm^{-1}.
Ejemplo 23 Compuesto Ejemp. Nº 17
75
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 10 usando 150 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (11-1) y 326 mg de anhídrido linoleico, con lo cual fueron obtenidos 80,5 mg del compuesto anteriormente indicado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.35 (m, 4H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.41 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.10-1.75 (m, 8H), 1.60 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.32 (m, 15H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3388, 3009, 2928, 2856, 1687, 1510, 1459, 1430, 1384, 1337, 1270, 1144, 1108, 1061, 1021 cm^{-1}.
Ejemplo 24 Compuesto Ejemp. Nº 50
76
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 10 usando 100 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (10-1) y 125,5 mg de anhídrido láurico, con lo cual fueron obtenidos 78,3 mg del compuesto anteriormente indicado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 20H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3381, 2926, 2855, 1689, 1509, 1462, 1436, 1383, 1333, 1269, 1149, 1111, 1063 cm^{-1}.
Ejemplo 25 Compuesto Ejemp. Nº 49
77
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 10 usando 150 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (10-1) y 181 \mul de anhídrido decanoico, con lo cual fueron obtenidos 124,3 mg del compuesto anteriormente indicado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 16H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3378, 2927, 2856, 1689, 1509, 1462, 1436, 1383, 1333, 1270, 1151, 1111, 1063 cm^{-1}.
Ejemplo 26 Compuesto Ejemp. Nº 51
78
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 10 usando 100 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (10-1) y 181 mg de anhídrido mirístico, con lo cual fueron obtenidos 67,5 mg del compuesto anteriormente indicado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 24H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3378, 2926, 2855, 1689, 1509, 1464, 1435, 1383, 1333, 1269, 1147, 1111, 1063 cm^{-1}.
Ejemplo 27 Compuesto Ejemp. Nº 48
79
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 10 usando 150 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (10-1) y 163 \mul de anhídrido de ácido pelargónico, con lo cual fueron obtenidos 93,5 mg del compuesto anteriormente indicado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 14H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3376, 2927, 2856, 1690, 1509, 1461, 1436, 1379, 1334, 1264, 1150, 1108, 1064 cm^{-1}.
Ejemplo 29 Compuesto Ejemp. Nº 52 
\vskip1.000000\baselineskip
80
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 11 usando 153,7 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (10-1) y 122,2 mg de ácido pentadecanoico, con lo cual fueron obtenidos 102,8 mg del compuesto anteriormente indicado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 26H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3383, 2925, 2854, 1688, 1509, 1465, 1436, 1384, 1334, 1270, 1147, 1112, 1063 cm^{-1}.
Ejemplo 31 Compuesto Ejemp. Nº 5
81
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 10 usando 187 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (11-1) y 267 \mul de anhídrido de ácido octanoico, con lo cual fueron obtenidos 115 mg del compuesto deseado anteriormente indicado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.32 (m, 9H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3399, 2930, 2857, 1686, 1511, 1459, 1430, 1385, 1335, 1268, 1231, 1152, 1107, 1061, 1022 cm^{-1}.
Ejemplo 32 Compuesto Ejemp. Nº 540 
\vskip1.000000\baselineskip
82
En 3 ml de piridina fueron disueltos 125 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (11-1), 170 \mul de cloroformiato de nonilo, 147 mg de dimetilaminopiridina y 3 mg de 4-piridilpiridina. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente. Tres horas más tarde, el disolvente fue retirado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue entonces disuelto en 60 ml de acetato de etilo. Tras lavado con 60 ml de cada uno de los miembros del grupo que consta de NaHCO_{3} acuoso saturado y salina saturada, se efectuó secado con sulfato sódico anhidro. El disolvente fue retirado por destilación bajo presión reducida, y el residuo fue disuelto en 4 ml de metanol. A la solución resultante le fueron añadidos 200 mg de "Amberlyst 15", efectuándose a continuación calentamiento en reflujo. Tres horas después, la materia insoluble fue retirada por filtración y el disolvente fue retirado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue sometido a una columna de gel de sílice (8 g) y eluido con metanol al 5% - cloruro de metileno, con lo cual fueron obtenidos 108 mg del compuesto deseado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.41 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.13 (m, 3H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.32 (m, 13H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3385, 2929, 2855, 1753, 1691, 1510, 1458, 1431, 1393, 1259, 1144, 1101, 1076, 1021 cm^{-1}.
Ejemplo 33 Compuesto Ejemp. Nº 539
83
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 32, exceptuando el uso de 157 \mul de cloroformiato de octilo en lugar de cloroformiato de nonilo, con lo cual fueron obtenidos 91 mg del compuesto deseado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.41 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.13 (m, 3H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.32 (m, 11H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3387, 2929, 2856, 1752, 1689, 1510, 1458, 1431, 1392, 1335, 1260, 1143, 1101, 1073, 1021 cm^{-1}.
Ejemplo 34 Compuesto Ejemp. Nº 594
84 
\newpage
(34-1)
85
En 50 ml de dimetilformamida (DMF) fueron disueltos 4,57 g del compuesto obtenido en el Ejemplo (11-1) y 2,2 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU). A la solución resultante le fue añadida una solución obtenida disolviendo 2,45 g de 4-metoxibencilclorometiléter en 50 ml de DMF. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente. Tras 2,5 horas, el disolvente fue retirado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 300 ml de cloruro de metileno. La solución resultante fue lavada sucesivamente con 300 ml de cada uno de los miembros del grupo que consta de ácido clorhídrico acuoso 0,01N, bicarbonato sódico acuoso saturado y salina saturada, y fue luego secada con sulfato magnésico anhidro. El disolvente fue retirado por destilación bajo presión reducida y fue luego cargado en una columna de gel de sílice (200 g) que fue desarrollada con un 3% de metanol en cloruro de metileno, con lo cual fueron obtenidos 4,80 g del compuesto deseado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en cloroformo deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.85 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.44 (m, 2H), 4.73 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.02-1.75 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3387, 3105, 2984, 2935, 1669, 1612, 1514, 1457, 1383, 1361, 1300, 1248, 1219, 1169, 1114, 1079, 1064, 1012 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
(34-2)
86
En 5 ml de DMF fueron disueltos 773 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (34-1). La solución resultante fue agitada a 0ºC bajo una corriente de gas nitrógeno. A la mezcla de reacción le fueron añadidos 60 mg de NaH (aproximadamente un 60%). Dos minutos después, fueron añadidos 2,13 ml de 1-yododecano. Cinco minutos después, se dejó que la temperatura subiese de nuevo hasta la temperatura ambiente, a la cual se efectuó agitación por espacio de otros 25 minutos. La mezcla de reacción fue entonces destilada bajo presión reducida para retirar el disolvente. El residuo fue disuelto en 250 ml de cloruro de metileno. La solución resultante fue lavada sucesivamente con 300 ml de cada uno de los miembros del grupo que consta de ácido clorhídrico acuoso 0,01N, bicarbonato sódico acuoso saturado y salina saturada, y fue luego secada con sulfato magnésico anhidro. El disolvente fue retirado por destilación bajo presión reducida, y el residuo fue cargado en una columna de gel de sílice (200 g) que fue desarrollada con un 2% de metanol en cloruro de metileno, con lo cual fueron obtenidos 395 mg del compuesto deseado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en cloroformo deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.37 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 5.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.40-1.20 (m, 18H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3386, 3102, 2928, 2855, 1713, 1670, 1613, 1587, 1514, 1456, 1382, 1359, 1338, 1300, 1271, 1248, 1220, 1167, 1112, 1066, 1013 cm^{-1}.
(34-3)
87
En 5 ml de cloruro de metileno fueron disueltos 390 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (34-2). A la solución resultante le fueron añadidos 276 \mul de agua y 484 mg de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona, y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente. Tras 75 minutos, la materia insoluble fue retirada por filtración. El filtrado fue diluido con 200 ml de cloruro de metileno, efectuándose a continuación lavado sucesivamente con 200 ml de cada uno de los miembros del grupo que consta de bicarbonato sódico acuoso saturado y salina saturada, y se efectuó luego secado con sulfato magnésico anhidro. El disolvente fue retirado por destilación bajo presión reducida, y el residuo fue cargado en una columna de gel de sílice (50 g) que fue desarrollada con un 5% de metanol en cloruro de metileno, con lo cual fueron obtenidos 278 mg del compuesto deseado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en cloroformo deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 9.30 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 6.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.98 (br s, 1H), 5.85 (br s, 1H), 5.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 2.2 y 8.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.28 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.59 (m, 3H), 4.43 (s, 3H), 2.10-1.73 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.23 (m, 19H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3387, 3227, 3098, 2928, 2855, 1692, 1506, 1457, 1431, 1382, 1337, 1296, 1268, 1250, 1235, 1220, 1166, 1121, 1082, 1065, 1013 cm^{-1}.
(34-4)
88
En 15 ml de metanol fueron disueltos 273 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (34-3). A la solución resultante le fueron añadidos 260 mg de "Amberlyst 15", y la mezcla resultante fue agitada a 80ºC. Tras 4 horas y 20 minutos, la materia insoluble fue retirada por filtración. El filtrado fue destilado bajo presión reducida, y el residuo fue cargado en una columna de gel de sílice (15 g) que fue desarrollada con un 5% de metanol en cloruro de metileno, con lo cual fueron obtenidos 176 mg del compuesto deseado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.38 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.52 (m, 3H), 1.25 (m, 18H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3391, 3099, 2927, 2854, 1686, 1509, 1458, 1431, 1385, 1335, 1269, 1132, 1099, 1063, 1020 cm^{-1}.
Ejemplo 35 Compuesto Ejemp. Nº 590
89
(35-1)
90
De manera similar a lo que se describe en el Ejemplo (34-2) exceptuando el uso de 1,48 ml de 1-yodohexano en lugar de 1-yododecano, fueron obtenidos 460 mg del compuesto deseado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.55 (m, 3H), 4.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.55 (m, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.25 (m, 8H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3381, 3103, 2933, 2871, 2859, 1670, 1613, 1587, 1514, 1455, 1383, 1359, 1300, 1271, 1249, 1220, 1167, 1130, 1112, 1066, 1013 cm^{-1}.
(35-2)
91
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo (34-3) usando 458 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (35-1), habiendo sido así obtenidos 313 mg del compuesto deseado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en cloroformo deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 9.28 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 6.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.98 (br s, 1H), 5.85 (br s, 1H), 5.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 2.2 y 8.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.60 (m, 3H), 4.28 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.59 (m, 3H), 4.42 (s, 3H), 2.10-1.73 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.23 (m, 11H), 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3386, 3097, 2933, 2872, 2859, 1692, 1507, 1457, 1432, 1383, 1337, 1268, 1235, 1220, 1166, 1129, 1082, 1065, 1012 cm^{-1}.
(35-3)
92
En 15 ml de metanol fueron disueltos 273 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (35-2). A la solución resultante le fueron añadidos 260 mg de "Amberlyst 15". La mezcla resultante fue agitada a 80ºC. Tras 4 horas y 20 minutos, la materia insoluble fue retirada por filtración. El filtrado fue destilado bajo presión reducida. El residuo fue sometido a una columna de gel de sílice (15 g) y fue entonces eluido con un 5% de metanol en cloruro de metileno, con lo cual fueron obtenidos 176 mg del compuesto deseado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.38 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.52 (m, 3H), 1.25 (m, 7H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3387, 3098, 2931, 2859, 1687, 1509, 1458, 1431, 1385, 1335, 1268, 1131, 1098, 1063, 1020 cm^{-1}.
Ejemplo 36 Compuesto Ejemp. Nº 891
93
(36-1)
94
Fueron disueltos en piridina 300 mg de Compuesto A-500359A. A la solución resultante le fueron añadidos 696 mg de anhídrido benzoico y 6,4 mg de dimetilaminopiridina. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente. Cuatro horas después, el disolvente fue retirado por destilación bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en 200 ml de acetato de etilo. La solución resultante fue lavada sucesivamente con 200 ml de cada uno de los miembros del grupo que consta de bicarbonato sódico acuoso saturado y salina saturada, y fue luego secada con sulfato sódico anhidro. El disolvente fue retirado por destilación bajo presión reducida y el residuo fue cargado en una columna de gel de sílice (50 g) que fue desarrollada con un 3% de metanol en cloruro de metileno, con lo cual fueron obtenidos 423 mg del compuesto deseado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en cloroformo deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 9.40 (br s, 1H), 8.06 (m, 4H), 7.92 (m, 4H), 7.55 (m, 5H), 7.40 (m, 5H), 7.15 (br s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 6.32 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.13 (m, 1H), 6.09 (br s, 1H), 5.96 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.83 (m, 2H), 5.62 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.00-1.50 (m, 4H), 1.32 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
(36-2)
95
En 6,3 ml de cloruro de metileno fueron disueltos 418 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (36-1). A la solución resultante le fueron añadidos 5 ml de agua, a continuación de lo cual se efectuó agitación a temperatura ambiente. Fueron añadidos gradualmente a la mezcla de reacción a lo largo de un periodo de tiempo de 30 minutos 4,74 g de ácido nitrosilsulfúrico. Tras haber efectuado agitación por espacio de otros 10 minutos, la mezcla resultante fue diluida con 30 ml de cloruro de metileno. La capa orgánica separada fue lavada con 10 ml de cada uno de los miembros del grupo que consta de agua y salina saturada, y el disolvente fue luego retirado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 10 ml de cloruro de metileno. A la solución resultante le fue añadida una solución en éter de diazometano preparada mezclando 144 mg de N-metil-N-nitrosourea, 90 mg de hidróxido potásico, 2,8 ml de éter y 2,8 ml de agua, y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente. Una hora después, el disolvente fue retirado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue cargado en una columna de gel de sílice (20 g) que fue desarrollada con un 1,5% de metanol en cloruro de metileno, con lo cual fueron obtenidos 99 mg del compuesto deseado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en cloroformo deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 8.28 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.95 (m, 3H), 7.60-7.32 (m, 11H), 6.33 (s, 1H), 6.20 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.54 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.02-1.75 (m, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3388, 3093, 3069, 2933, 2855, 1729, 1697, 1658, 1602, 1584, 1551, 1509, 1452, 1383, 1336, 1315, 1270, 1177, 1115, 1070, 1026 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
(36-3)
96
En 2 ml de una solución de metilamina al 40% - metanol fueron disueltos 98 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (36-2). La solución resultante fue encerrada herméticamente y luego agitada. Cuarenta y cinco minutos después, el disolvente fue retirado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue sometido a HPLC preparativa de fase inversa (Inertsil Prep-ODS), efectuándose a continuación elución con acetonitrilo al 16% - agua, con lo cual fueron obtenidos 30 mg del compuesto deseado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 2.9 y 8.1 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 2.1 y 10.9 Hz, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.38 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.39 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.74 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.00 (m, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.75 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 37 Compuesto Ejemp. Nº 991
97
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo (36-3) usando 120 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (36-2), 0,4 ml de n-propilamina y 2 ml de metanol, con lo cual fueron obtenidos 16 mg del compuesto deseado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.37 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.53 (m, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3369, 3098, 2964, 2934, 2878, 1683, 1515, 1459, 1432, 1385, 1335, 1269, 1140, 1080, 1062, 1022, 981 cm^{-1}.
Ejemplo 38 Compuesto Ejemp. Nº 1091
98
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo (36-3) usando 270 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (36-2), 1,92 g de dodecilamina y 6,9 ml de metanol, con lo cual fueron obtenidos 15 mg del compuesto deseado.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.36 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.50 (m, 3H), 1.28 (m, 19H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3351, 3098, 2926, 2854, 1685, 1512, 1459, 1432, 1385, 1335, 1264, 1139, 1090, 1063, 1022, 993 cm^{-1}.
Ejemplo 39 Compuesto Ejemp. Nº 548
99 
\newpage
(39-1)
\vskip1.000000\baselineskip
100
En 4 ml de piridina fueron disueltos 125 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (11-1). Bajo una corriente de gas nitrógeno fueron añadidos a la solución 147 mg de dimetilaminopiridina y 3,9 mg de 4-pirrolidinopiridina. Tras enfriamiento hasta 0ºC, fueron añadidos 209,1 mg de cloruro de 2,2-dimetildodecanoilo (B.D. Roth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 35, 1609-1617 (1992)). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 28 horas. Tras enfriamiento hasta 0ºC, fueron añadidos a la mezcla de reacción 2 ml de metanol. La mezcla resultante fue agitada por espacio de 10 minutos, a continuación de lo cual se efectuó concentración bajo presión reducida. Le fueron añadidos al residuo 20 ml de ácido clorhídrico 0,02N y 20 ml de cloruro de metileno para separarlo en capas. La capa orgánica así obtenida fue lavada tres veces con salina saturada, secada con sulfato sódico anhidro y concentrada bajo presión reducida, con lo cual fueron obtenidos 307 mg de un producto crudo. El producto fue purificado mediante columna de gel de sílice de Lobar (efectuándose la elución primeramente con una mezcla 3:7 de hexano y acetato de etilo, seguida por acetato de etilo), con lo cual fueron obtenidos 132 mg del compuesto deseado en forma de un polvo blanco.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.59-4.55 (m, 2H), 4.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.01-1.77 (m, 4H), 1.59-1.47 (m, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.34-1.10 (m, 26H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
(39-2)
101 
\vskip1.000000\baselineskip
A 125 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (39-1) les fueron añadidos 50 ml de una solución de ácido trifluoroacético al 5% - cloruro de metileno, y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 5 horas. Mediante concentración de la mezcla de reacción y azeotropía con tolueno fueron obtenidos 147 mg de un producto crudo. El producto resultante fue purificado mediante cromatografía en capa fina (elución con una mezcla de metanol al 8% en cloruro de metileno), con lo cual fueron obtenidos 64,8 mg del compuesto deseado en forma de un polvo blanco.
\newpage
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.57-4.56 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H ), 3.98 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.04-1.76 (m, 4H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.33-1.16 (m, 27H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3390, 2927, 2854, 1688, 1510, 1459, 1387, 1336, 1269, 1144, 1108, 1062 cm^{-1}.
Ejemplo 40 Compuesto Ejemp. Nº 574
102
(40-1)
103
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo (39-1), exceptuando el uso de 122 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (10.1) en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo (11-1), con lo cual fueron obtenidos 126,9 mg del compuesto deseado en forma de un polvo blanco.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.59-4.57 (m, 2H), 4.39 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.02 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.40-1.20 (m, 18H), 1.17 (s, 6H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3377, 2929, 2856, 1695, 1507, 1459, 1382, 1334, 1269, 1140, 1116, 1064 cm^{-1}.
(40-2)
104
La reacción fue llevada a cabo de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo (39-2), exceptuando el uso de 95,3 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (40-1) en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo (39-1), con lo cual fueron obtenidos 72,4 mg del compuesto deseado en forma de un polvo blanco.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.43-1.19 (m, 18H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método de la tableta de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3369, 2927, 2854, 1689, 1509, 1463, 1389, 1332, 1269, 1143, 1110, 1062 cm^{-1}.
Ejemplo 41 Compuesto Ejemp. Nº 545
105
De manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 25, exceptuando el uso de cloruro de 2-metildodecanoilo [sintetizado clorando ácido 2-metildodecanoico que fue sintetizado mediante el proceso descrito en Organic Synthesis, 4, 616, por el método que se describe en B.D. Roth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 35, 1609-1617 (1992)] en lugar de cloruro de 2,2-dimetildodecanoilo, fueron obtenidos 82,5 mg del compuesto deseado en forma de un polvo blanco.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 4.5 y 3.4 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.46-5.43 (m, 1H), 5.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 4.8 and 1.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11 y 1.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.04-1.37 (m, 6H), 1.28 (s, 18H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15-1.13 (m, 3H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3389, 2927, 2854, 1689, 1510, 1459, 1384, 1335, 1269, 1145, 1108, 1061 cm^{-1}.
Ejemplo 42 Compuesto Ejemp. Nº 571
106
De manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 40, exceptuando el uso de cloruro de 2-metildodecanoilo en lugar de cloruro de 2,2-dimetildodecanoilo, fueron obtenidos 77,5 mg del compuesto deseado en forma de un polvo blanco.
1) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H fue medido en metanol deuterado con tetrametilsilano como sustancia patrón interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
\quad
\delta = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 4.5 y 3.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 5.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.23-2.48 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.67-1.32 (m, 2H), 1.28 (s, 18H), 1.15-1.13 (m, 3H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
2) Espectro de absorción infrarroja: El espectro de absorción infrarroja según medición efectuada por el método del disco de bromuro potásico (KBr) presenta los siguientes máximos de absorción:
\quad
3369, 2927, 2854, 1689, 1509, 1461, 1382, 1333, 1269, 1144, 1110, 1062 cm^{-1}.
Prueba 1
Actividad antibacteriana (1) Mínima concentración inhibitoria
La mínima concentración inhibitoria de los compuestos de la invención contra Mycobacterium smegmatis Cepa SANK 75075 fue determinada según el proceso que se describe a continuación. La concentración del compuesto a probar fue ajustada al nivel de cuatro etapas mediante dilución cuádruple partiendo de 1000 \mug/ml (1000 \mug/ml, 250 \mug/ml, 62 \mug/ml y 15 \mug/ml). Una porción de 1 ml de la muestra diluida de cada etapa fue vertida al interior de una caja de Petri ("Terumo Petri dish", 90 x 20 mm). Fue añadido un medio de agar nutriente (9 ml, producto de la Eiken Chemical) que contenía un 5% de glicerol, y dicha porción y dicho medio fueron mezclados para preparar un medio de cultivo en placa. Un microorganismo de prueba Mycobacterium smegmatis SANK 75075 fue precultivado durante la noche a 37ºC en un medio que era un caldo de triptona y soja (T.S.B.) (producto de la Eiken Chemical) que contenía un 5% de glicerol. El día de la prueba, la solución del microorganismo fue diluida 100 veces con T.S.B. y el cultivo diluido contenido en un asa de siembra fue aplicado en forma de franjas al medio de cultivo en placa. Tras cultivo a 37ºC por espacio de 18 horas, se determinó la concentración mínima (MIC) de la sustancia de prueba que inhibía el crecimiento del microorganismo. Los resultados están indicados en la Tabla 6.
TABLA 6 Actividades antibacterianas contra Mycobacterium smegmatis SANK 75075
107
Se determinó la mínima concentración inhibitoria del compuesto de la invención de fórmula (Ia) contra Mycobacterium avium Cepa NIHJ1605. Descrito específicamente, fue añadido a caldo Middleblook 7H9 Tween 80 (0,1%). Tras esterilización en autoclave, fue añadido enriquecimiento Middleblook ADC (20%). Fue vertida al interior de sendos microtubos de ensayo una porción de 0,8 ml de la mezcla resultante. Fue añadida a sendos tubos de ensayo una porción de 0,1 ml de cada uno de los compuestos de la invención diluido dos veces (lo cual se designará abreviadamente de aquí en adelante como "medio con contenido de medicamento"). Paralelamente, una colonia obtenida precultivando Mycobacterium avium NIHJ1605 en un medio de huevo Tween por espacio de 10 a 14 días fue cargada en un tubo de ensayo que contenía Tween 80 y perlas de vidrio. Tras haber mezclado suficientemente, fue añadido caldo Middleblook 7H9 para formar una uniforme solución de microorganismo. La solución de microorganismo fue ajustada a una OD_{625nm} = 0,10 (OD = densidad óptica) (cuenta de células viables: aproximadamente 1 x 10^{8} CFU/ml) (CFU = unidades formadoras de colonias), efectuándose a continuación dilución con un factor de 100. Una porción de 0,1 ml de la solución de microorganismo resultante fue inoculada en el medio con contenido de medicamento anteriormente descrito (cuenta final de células viables: aproximadamente 1 x 10^{5} CFU/ml), efectuándose a continuación cultivo aeróbico a 37ºC por espacio de 6 días. Fue determinada como la MIC (\mug/ml) la mínima cantidad de medicamento para la cual no era reconocible en el fondo del tubo de ensayo colonia alguna que tuviese un diámetro de 1 mm o más. Los resultados están indicados en la Tabla 7.
TABLA 7 Actividades antibacterianas contra Mycobacterium avium NIHJ 1605
109
(2) Ensayo del Disco
Fue llevado a cabo el llamado ensayo del disco usando 40 \mug de una sustancia de ensayo por cada disco de papel de 8 mm. El Compuesto A-500359M-2 (Compuesto Ejemp. Nº 396) presentó una zona inhibitoria de 14 mm de diámetro contra Bacillus subtilis PCI 219, de 30 mm de diámetro contra Mycobacterium smegmatis SANK 75075 y de 25 mm de diámetro contra Klebsiella penumoniae PCI 602.
Ejemplo de Preparación 1
Cápsulas
A-500359A o C 100,0 mg
Lactosa 100,0 mg
Almidón de maíz 148,8 mg
Estearato magnésico 1,2 mg
Cantidad total 350,0 mg
Fue obtenida una cápsula mezclando los polvos según la formulación anteriormente descrita, tamizando la mezcla resultante a través de un tamiz del tamaño 60, y cargando luego el polvo resultante en una cápsula de gelatina.
Prueba de Toxicidad
El compuesto A-500359A de la invención no presentó toxicidad al serle administrado por vía intravenosa a un ratón en una cantidad de 500 mg/kg.
Los resultados que han sido descritos anteriormente demuestran que los compuestos de la invención representados por las fórmulas (I) y (Ia) y las sales farmacológicamente aceptables de los mismos presentan excelentes actividades antibacterianas contra varias bacterias entre las que se incluyen las Mycobacteriae, con lo cual los mismos son útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades infecciosas ocasionadas por tales bacterias. La Streptomyces griseus SANK60196 (FERM BP-5420) es útil como bacteria que produce el compuesto representado por la fórmula (I). Los compuestos representados por las fórmulas (I) son también útiles como material de partida para la síntesis de un derivado para la preparación de una prevención o un tratamiento de varias enfermedades infecciosas mediante conversión orgánico-química o microbiológica.

Claims (13)

1. Compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
110 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{4} es un grupo hidroxi, y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un átomo de hidrógeno, R^{4} es un grupo hidroxi, y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{4} es un átomo de hidrógeno, y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un átomo de hidrógeno, R^{4} es un grupo hidroxi, y X es un grupo metileno; o
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{4} es un grupo hidroxi, y X es un átomo de azufre.
2. Compuesto según la reivindicación 1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{4} es un grupo hidroxi, y X es un grupo metileno.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que el compuesto es de la fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
111 
\vskip1.000000\baselineskip
y:
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un átomo de hidrógeno, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; o
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un átomo de hidrógeno, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno.
\newpage
4. Compuesto éter o éster farmacéuticamente aceptable de fórmula (Ia) o compuesto derivado N-alquilcarbamoílico de fórmula (Ik), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
112 
\vskip1.000000\baselineskip
113
en los que:
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R^{2}_{a} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo C_{6-20}-alquilcarbonilo, un grupo C_{6-20}-alquiloxicarbonilo, un grupo C_{10-20}-alquenilcarbonilo que tiene de 1 a 3 enlaces dobles, o un grupo C_{10-20}-alquilo;
R^{4}_{a} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi;
R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo C_{6-20}-alquilcarbonilo, un grupo C_{6-20}-alquiloxicarbonilo, o un grupo C_{10-20}-alquenilcarbonilo que tiene de 1 a 3 enlaces dobles;
R^{11} es un grupo C_{1-21}-alquilo; y
X es un grupo metileno o un átomo de azufre,
\vskip1.000000\baselineskip
Siempre que:
en la fórmula (Ia) estén presentes uno o dos residuos éster en forma de uno o dos de los miembros del grupo que consta de -OR^{3} y -OR^{5}, o esté presente un residuo éter en forma de -OR^{3}, o una combinación de ello;
\vskip1.000000\baselineskip
Y que:
cuando X sea un átomo de azufre,
R^{1} sea un grupo metilo, R^{2}_{a} sea un grupo metilo y R^{4}_{a} sea un grupo hidroxi;
cuando X sea un grupo metileno, R^{1} sea un grupo metilo y R^{2}_{a} sea un átomo de hidrógeno,
R^{4}_{a} sea un grupo hidroxi; o
cuando X sea un grupo metileno y R^{1} sea un átomo de hidrógeno,
R^{2}_{a} sea un grupo metilo, y R^{4}_{a} sea un grupo hidroxi.
\newpage
5. Compuesto según la reivindicación 4 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que el compuesto es un compuesto éster de fórmula (Ia).
6. Compuesto según la reivindicación 4 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que el compuesto es un compuesto éter de fórmula (Ia).
7. Compuesto según la reivindicación 4 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que el compuesto es un compuesto éter o éster de fórmula (Ib):
114
y:
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo decanoilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo lauroilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo miristoilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo pentadecanoilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo palmitoilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo decanoilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo lauroilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo miristoilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo pentadecanoilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo palmitoilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo decanoilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo lauroilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo miristoilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo pentadecanoilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo palmitoilo y X es un grupo metileno;
\global\parskip0.960000\baselineskip
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo decanoilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo lauroilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo miristoilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo pentadecanoilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo palmitoilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo hexiloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo heptiloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo octiloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo noniloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo deciloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo undeciloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo dodeciloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo hexiloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo heptiloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo octiloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo noniloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo deciloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo undeciloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo dodeciloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo hexiloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo heptiloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo octiloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo noniloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo deciloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo undeciloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo dodeciloxicarbonilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo hexiloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo heptiloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo octiloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo noniloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo deciloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo undeciloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un grupo dodeciloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo decilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; o
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, R^{3}_{a} es un grupo decilo, R^{4}_{a} es un grupo hidroxi, R^{5}_{a} es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno.
8. Compuesto según la reivindicación 4 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que el compuesto es un compuesto derivado N-alquilcarbamoílico de fórmula (Ik).
9. Compuesto según la reivindicación 8 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que:
R^{1} es un grupo metilo, R^{11} es un grupo metilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es un átomo de hidrógeno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{11} es un grupo metilo, R^{3} es un grupo decanoilo y R^{5} es un átomo de hidrógeno;
R^{1} es un grupo metilo, R^{11} es un grupo metilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es un grupo decanoilo;
R^{1} es un grupo metilo, R^{11} es un grupo dodecilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es un átomo de hidrógeno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{11} es un grupo metilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es un átomo de hidrógeno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{11} es un grupo metilo, R^{3} es un grupo decanoilo y R^{5} es un átomo de hidrógeno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{11} es un grupo metilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es un grupo decanoilo; o
R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{11} es un grupo dodecilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es un átomo de hidrógeno.
10. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto farmacológicamente activo junto con un vehículo o diluyente para el mismo, siendo dicho compuesto farmacológicamente activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo destinados a ser usados en el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana.
13. Streptomyces griseus SANK60196 (FERM BP-5420).
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