KR20140019279A - 신규 항균 화합물들, 이의 제조 방법들, 및 그의 용도 - Google Patents

신규 항균 화합물들, 이의 제조 방법들, 및 그의 용도 Download PDF

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데이비드 디 만닝
지카이 양
쳉 구오
준호 맹
존 라벤슈타인
피터 씨 미셸
매튜 더블유 체이스
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알바니 몰레큘라 리써치, 인크.
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Abstract

본 발명은 항균 활성이 있는 신규 치료제, 이의 제조 방법, 및 활성 성분으로서 그것을 함유하는 약제학적, 수의적 및 영양 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 세균 감염의 치료에서의 또는 피험자의 체질량 증가를 돕기 위한 약물 또는 식품 첨가물로서 신규 치료제의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 항균 화합물들, 이의 제조 방법들, 및 그의 용도 {NOVEL ANTIBACTERIAL COMPOUNDS, METHODS OF MAKING THEM, AND USES THEREOF}
본원은 미국 가특허 출원 시리즈 번호 61/363,087(2010년 7월 9일 출원)을 우선권으로 주장하며, 이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다.
본 발명은 항균 활성을 증명하는 신규 치료제, 그의 제조 방법, 그것을 활성 성분으로 함유하는 약제학적, 수의적, 및 영양 조성물, 및 예를 들면, 세균 감염의 치료에서 또는 피험자의 체질량 증가를 돕기 위한 약물 또는 식품 첨가물로서 그의 용도에 관한 것이다.
천연 생성물은 약물의 개발을 위한 선두의 단일한 대부분의 생산적 공급원이었다. 현재까지 기재된 항생제의 95 퍼센트는 천연 생성물 추출물 또는 분획을 스크리닝하여 발견된 선두로부터 유래한다. 많은 시판되는 항균 약물은 천연 생성물의 반합성 동종물이고, 발효 생성물의 화학 정제로부터 얻는다 (예를 들면, 오리타반신, 티제사이클린, 텔리트로마이신, 리팜피신). 천연 생성물 기반 항생제의 강력한 파이프라인이 최근에 존재하지만, 이들 약에 대한 확고부동한 항균제 내성은 감염성 질환을 치료하기 위한 가지고 있는 의사의 재고를 손상시켰다.
과거 몇 십년에 걸쳐, 항균제 내성 및 심각한 감염성 질환과의 그의 연관성의 빈도가 급속도로 증가했다. 항생제의 현재 재고에 대한 증가하는 내성은 관심을 증가시키고 있다. 알레르기와 감염성 질환들을 위한 국립연구소에 의한 발표 (April 2006년 4월)는 하기를 보고했다:
ㆍ미국에서 거의 2백만명의 환자는 매년 병원에 감염된다. 그 환자들 중에서, 약 90,000이 감염 때문에 매년 죽는다. 이는 1992년의 13,300 환자 사망에서 증가한 것이다.
ㆍ2003년에, 전염병학자는, 신규 England Journal of Medicine에서, 병원에 입원한 환자의 5 내지 10 퍼센트가 머무르는 동안 감염을 얻고 병원내 감염에 대한 위험은 최근 수십년 동안 꾸준히 상승한 것을 보고했다.
ㆍ병원내 감염을 야기하는 세균의 70 % 초과는 그 세균을 치료하기 위해 가장 일반적으로 사용된 약물의 적어도 하나에 대해 내성이 있다.
ㆍ메티실린 (MRSA)에 대해 내성이 있는 황색포토상구균의 균주는 병원의 고유종이고, 비-병원 환경 예컨대 라커룸에서 증가하고 있다.
ㆍ수많은 경우의 공동체 연관 MRSA는 확립된 위험 인자 없이 환자의 경우를 포함하여 또한 보고되었다.
반코마이신 (VRSA)에 대해 내성이 있는 첫 번째 황색포토상구균 감염이 2002년 미국에서 발생했다.
ㆍ반코마이신에 대한 증가하는 신뢰로 반코마이신-내성 장구균 감염이 출현되었다.
반코마이신 내성이 황색포토상구균에서 확립된 것은 아니기 때문에, 반코마이신 내성 장구균에 대해 목격된 것과 유사한 속도로 증가할 것으로 기대되고, 이는 2015년까지 미국 병원에서 고유한 것으로 된다. 우리의 현재 수준의 치료 효능 유지하기 위해, 신규 작용 기전 및 화학적유형을 갖는 신규 항생제가 개발된 필요가 있다.
본 발명은 당해분야에서 이들 및 다른 결함을 극복하는 것에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기와 같은 식 I을 포함하는 구조를 갖는 치료제:
Figure pct00001
식 I
여기서:
*로 나타낸 탄수화물 아노머 탄소는 R 또는 S 배치에 있고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
R2는 H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R3은 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
R4는 H, 할로겐, ―OR12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, =NOR14, =NR14, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
R5은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R6은 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R5 및 R6은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 그룹을 형성할 수 있고;
R7은 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
R8 및 R9 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―OR12, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R8 및 R9는 조합하여 옥소, 티오, 이민, 또는 =NR14 모이어티를 형성할 수 있고;
R10은 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질, 탄수화물, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R11은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R12 및 R13 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OH, C1-C4 알콕시, 아미노산 그룹, 또는 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 아릴 알킬로 1 내지 3회 임의 치환된 [NR11C(O)(CH2)n]mNR16R17로 1 내지 3회 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 및 상기 아릴 알킬 치환체는 할로겐, 알킬, OH, NH2, ―CO2H, ―C(O)NH2, ―NHC(O)NH2, ―NHC(NH)NH2, 이미다졸, 피롤리딘, SMe, SH, 또는 SeH로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R12 및 R13은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
R14는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―S(O)qR12, ―(CH2)nNR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, ―NR12R13, 또는 아미노산 그룹으로 1-3회 임의 치환된 페닐부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
R15은 H, C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 또는 페닐, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 및 페닐은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R16 및 R17 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, ―C(O)OR15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R16 및 R17은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
X는 O 또는 N이고;
Y는 O 또는 N이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0 내지 5이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
Figure pct00002
는 임의의 이중결합을 나타내고;
단, (1) R1은 H, R2는 OCH3, R3은 H, R4는 OH, R5은 H, R7이 H이면, R8 및 R9는 결합하여 옥소를 형성하고, R10은 H이고, X 및 Y가 O이면, 이때 R1 내지 R10 중 적어도 하나는 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 또는 카보네이트 모이어티이고; 및 (2) X, R6, R8, 및 R9는 디하이드로퀴논 고리를 형성할 수 있고;
또는 그의 산화물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 하기와 같은 식 I을 포함하는 구조를 갖는 치료제:
Figure pct00003
식 I
여기서:
*로 나타낸 탄수화물 아노머 탄소는 R 또는 S 배치에 있고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, 또는 ―NR12R13 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
R2는 H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R3는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
R4는 H, 할로겐, ―OR12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, =NOR14, =NR14, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R6는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R5 및 R6은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 그룹을 형성할 수 있고;
R7는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
R8 및 R9 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―OR12, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R8 및 R9는 조합하여 옥소, 티오, 이민, 또는 =NR14 모이어티를 형성할 수 있고;
R10는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질, 탄수화물, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 각각은, 독립적으로, O-글리코사이드 결합, N-글리코사이드 결합, C-글리코사이드 결합, 또는 펩타이드 결합이고;
R11은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R12 및 R13 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OH, C1-C4 알콕시, 아미노산 그룹, 또는 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 아릴 알킬로 1 내지 3회 임의 치환된 [NR11C(O)(CH2)n]mNR16R17로 1 내지 3회 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 및 상기 아릴 알킬 치환체는 할로겐, 알킬, OH, NH2, ―CO2H, ―C(O)NH2, ―NHC(O)NH2, ―NHC(NH)NH2, 이미다졸, 피롤리딘, SMe, SH, 또는 SeH로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R12 및 R13는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
R14는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―S(O)qR12, ―(CH2)nNR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, ―NR12R13, 또는 아미노산 그룹으로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
R15은 H, C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 또는 페닐, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 및 페닐은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R16 및 R17 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, ―C(O)OR15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R16 및 R17는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
X는 O 또는 N이고;
Y는 O 또는 N이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0 내지 5이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
Figure pct00004
는 임의의 이중결합을 나타내고;
단, (1) R1은 H, R2는 OCH3, R3은 H, R4는 OH, R5은 H, R7이 H이면, R8 및 R9는 결합하여 옥소를 형성하고, R10는 H이고, X 및 Y가 O이면, 이때 R1 내지 R10 중 적어도 하나는 O-글리코사이드 결합, N-글리코사이드 결합, C-글리코사이드 결합, 또는 펩타이드 결합이고; (2) X, R6, R8, 및 R9는 디하이드로퀴논 고리를 형성할 수 있고;
또는 그의 산화물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약제학적 조성물, 화장용 조성물, 수의 조성물, 식 I의 구조로 표시되는 치료제를 피험자에게 투여하는 것을 포함하는 피험자의 세균 감염을 치료 또는 예방하는 방법들, 및 식 I의 구조로 표시되는 치료제를 피험자에게 투여하는 것을 포함하는 피험자의 성장을 향상시키는 방법들에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 하기 식으로 표시되는 생성물 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00005
상기 방법은 스트렙토미세스 균주 AMRI-7957 (ATCC 등록번호 PTA-11098)을 포함하는 배양 배지를, 생성물 화합물을 포함하는 발효 액체 배지를 생성하는데 효과적인 조건 하에서 발효시키는 단계, 및 상기 생성물 화합물을 단리하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 ATCC 등록번호 PTA-11098를 갖는 스트렙토미세스 균주 AMRI-7957에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 하기 식으로 표시되는 생성물 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00006
상기 방법은 스트렙토미세스 균주 AMRI-45379를 포함하는 배양 배지를, 상기 생성물 화합물을 포함하는 서스펜션을 생성하는데 효과적인 조건 하에서 배양하는 단계, 및 상기 생성물 화합물을 단리하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 ATCC 등록번호 PTA-11097를 갖는 스트렙토미세스 균주 AMRI-45379에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 본 발명식 I의 화합물들을 제조하는 방법에 관한 것이다.
임상에 최근 도입된 것을 포함하는 항생제 대한 내성을 계속적인 개발 (Seedat et al., "Rapid Emergence of Resistance to Linezolid During Linezolid Therapy of an Enterococcus faecium Infection," Antimicrob. Agents Chemotherapy, 50(12):4217-4219 (2006) and Hayden et al., "Development of Daptomycin Resistance In Vivo in Methicillin-Resistant Staphylococcus aureu," J. Clin. Microbiol., 43(10):5285-5287 (2005) (이들은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다))는, 다중-약물 내성 유기체와 연관된 것을 포함하는, 세균 감염의 치료를 위한 내성의 존재하는 기전을 극복할 수 있는 신규 항생제의 개발을 필요로 한다. 본 발명은 다중-약물 내성 균주를 치료하기 위해 사용될 수 있는 화합물들을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기와 같은 식 I을 포함하는 구조를 갖는 치료제:
Figure pct00007
식 I
여기서:
*로 나타낸 탄수화물 아노머 탄소는 R 또는 S 배치에 있고;
R1는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
R2는 H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R3는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
R4는 H, 할로겐, ―OR12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, =NOR14, =NR14, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R6는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R5 및 R6은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 그룹을 형성할 수 있고;
R7는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
R8 및 R9 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―OR12, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R8 및 R9는 조합하여 옥소, 티오, 이민, 또는 =NR14 모이어티를 형성할 수 있고;
R10는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질, 탄수화물, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R11은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R12 및 R13 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OH, C1-C4 알콕시, 아미노산 그룹, 또는 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 아릴 알킬로 1 내지 3회 임의 치환된 [NR11C(O)(CH2)n]mNR16R17로 1 내지 3회 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 및 상기 아릴 알킬 치환체는 할로겐, 알킬, OH, NH2, ―CO2H, ―C(O)NH2, ―NHC(O)NH2, ―NHC(NH)NH2, 이미다졸, 피롤리딘, SMe, SH, 또는 SeH로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R12 및 R13는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
R14는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―S(O)qR12, ―(CH2)nNR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, ―NR12R13, 또는 아미노산 그룹으로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
R15은 H, C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 또는 페닐, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 및 페닐은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R16 및 R17 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, ―C(O)OR15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R16 및 R17는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
X는 O 또는 N이고;
Y는 O 또는 N이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0 내지 5이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
Figure pct00008
는 임의의 이중결합을 나타내고;
단, (1) R1은 H, R2는 OCH3, R3은 H, R4는 OH, R5은 H, R7이 H이면, R8 및 R9는 결합하여 옥소를 형성하고, R10는 H이고, X 및 Y가 O이면, 이때 R1 내지 R10 중 적어도 하나는 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 또는 카보네이트 모이어티이고; 및 (2) X, R6, R8, 및 R9는 디하이드로퀴논 고리를 형성할 수 있고;
또는 그의 산화물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 하기와 같은 식 I을 포함하는 구조를 갖는 치료제:
Figure pct00009
식 I
여기서:
*로 나타낸 탄수화물 아노머 탄소는 R 또는 S 배치에 있고;
R1는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
R2는 H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R3는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
R4는 H, 할로겐, ―OR12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, =NOR14, =NR14, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R6는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R5 및 R6은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 그룹을 형성할 수 있고;
R7는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
R8 및 R9 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―OR12, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R8 및 R9는 조합하여 옥소, 티오, 이민, 또는 =NR14 모이어티를 형성할 수 있고;
R10는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질, 탄수화물, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 각각은, 독립적으로, O-글리코사이드 결합, N-글리코사이드 결합, C-글리코사이드 결합, 또는 펩타이드 결합이고;
R11은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R12 및 R13 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OH, C1-C4 알콕시, 아미노산 그룹, 또는 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 아릴 알킬로 1 내지 3회 임의 치환된 [NR11C(O)(CH2)n]mNR16R17로 1 내지 3회 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 및 상기 아릴 알킬 치환체는 할로겐, 알킬, OH, NH2, ―CO2H, ―C(O)NH2, ―NHC(O)NH2, ―NHC(NH)NH2, 이미다졸, 피롤리딘, SMe, SH, 또는 SeH로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R12 및 R13는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
R14는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―S(O)qR12, ―(CH2)nNR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, ―NR12R13, 또는 아미노산 그룹으로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
R15은 H, C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 또는 페닐, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 및 페닐은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R16 및 R17 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, ―C(O)OR15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R16 및 R17는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
X는 O 또는 N이고;
Y는 O 또는 N이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0 내지 5이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
Figure pct00010
는 임의의 이중결합을 나타내고;
단, (1) R1은 H, R2는 OCH3, R3은 H, R4는 OH, R5은 H, R7이 H이면, R8 및 R9는 결합하여 옥소를 형성하고, R10는 H이고, X 및 Y가 O이면, 이때 R1 내지 R10 중 적어도 하나는 O-글리코사이드 결합, N-글리코사이드 결합, C-글리코사이드 결합, 또는 펩타이드 결합이고; (2) X, R6, R8, 및 R9는 디하이드로퀴논 고리를 형성할 수 있고;
또는 그의 산화물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
상기에서 사용된 바와 같이, 그리고 본 명세의 전체를 통해, 하기 용어들은, 달리 지적되지 않으면, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다. 본 명세서에서 달리 정의되지 않으면, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은, 본 발명이 속하는 당해분야의 숙련가에 의해 통상 이해되는 바와 같이 동일한 의미를 갖는다. 본원의 용어에 대해 복수의 정의가 있는 경우, 이 섹션의 용어들이 달리 언급되지 않으면 우선한다.
용어 "알킬"은 곧은 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 달리 한정되지 않을 때, 상기 용어는 20 개 이하의 탄소의 알킬을 의미한다. 저급 알킬은 사슬에서 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 분지형은, 하나 이상의 저급 알킬 그룹 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 사슬에 부착된다는 것을 의미한다. 예시적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-펜틸 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 탄소―탄소 이중결합를 함유하고 사슬에서 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 곧은 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 사슬에서 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 분지형은, 하나 이상의 저급 알킬 그룹 예컨대 메틸, 에틸, 또는 프로필이 선형 알케닐 사슬에 부착된다는 것을 의미한다. 예시적인 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 및 i-부테닐을 포함한다. 본 발명에서, 용어 "알케닐"은 적어도 하나 이중결합 및 적어도 하나 삼중결합을 함유하는 2 내지 6개의 탄소를 갖는 탄화수소 사슬을 또한 의미할 수 있다.
용어 "알키닐"은 탄소―탄소 삼중결합을 함유하고 사슬에서 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 곧은 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 사슬에서 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 분지형은, 하나 이상의 저급 알킬 그룹 예컨대 메틸, 에틸, 또는 프로필이 선형 알키닐 사슬에 부착된다는 것을 으미한다. 예시적인 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, 및 n-펜티닐을 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소를 통해 모 구조에 부착된 곧은, 분지형 또는 사이클릭 배치 및 이의 조합의 1 내지 8개의 탄소 원자의 그룹을 의미한다. 예들은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다. 저급-알콕시는 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 그룹을 의미한다. 본 특허 출원을 위해, 알콕시는 또한 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시를 포함하고, 여기서 각각의 산소 원자는, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 그룹이 고리를 형성하기 위해 곁가지 원자, 사슬, 또는 고리에 결합된다. 따라서, 예를 들면, 알콕시에 의해 치환된 페닐은, 예를 들면,
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
일 수 있다.
용어 "알콕시알킬"은 본원에서 기재된 바와 같이 알콕시 그룹에 부착된 알킬 잔기를 의미한다.
용어 "아미노산 그룹"은 일반식 H2NCHRCOOH (여기서 R은 유기 치환체이다)를 갖는 알파-아미노산을 포함하는 측쇄를 의미한다.
용어 "아릴"은 6 내지 약 19개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 약 10개의 탄소 원자의 방향족 모노사이클릭 또는 다환 (폴리사이클릭) 고리계를 의미하고, 아릴알킬 그룹을 포함한다. 아릴 그룹의 고리계는 임의 치환될 수 있다. 본 발명의 대표적인 아릴 그룹은, 비제한적으로, 그룹 예컨대 페닐, 나프틸, 아줄레닐, 펜안트레닐, 안트라세닐, 플루오레닐, 피레닐, 트리페닐에닐, 크리세닐, 및 나프타세닐.
용어 "아릴알킬"은 아릴 고리에 부착된 알킬 잔기를 의미한다. 예들은 벤질, 펜에틸 등이다. 부착은 알킬 또는 아릴 잔기를 통해서 일 수 있다.
용어 "벤질 에테르 모이어티"는 벤질 에테르 그룹을 포함하는 식 I의 화합물 내의 곁가지 그룹을 의미한다. 벤질 에테르 그룹은 말단 그룹 또는 비-말단 그룹으로서 벤질 메테르 모이어티 내에 존재할 수 있다. 다른 모이어티들 및 관능 그룹은 벤질 에테르 모이어티에서 존재할 수 있고, 단, 설명적 모이어티가 여전히 존재한다.
용어 "카바메이트 모이어티"는 카바메이트 그룹을 포함하는 식 I의 화합물 내의 곁가지 그룹을 의미한다. 카바메이트 그룹은 말단 그룹 또는 비-말단 그룹으로서 카바메이트 모이어티 내에 존재할 수 있다. 다른 모이어티들 및 관능 그룹은 카바메이트 모이어티에 존재할 수 있고, 단, 설명적 모이어티가 여전히 존재한다.
용어 "카보네이트 모이어티"는 카보네이트 그룹을 포함하는 식 I의 화합물 내의 곁가지 그룹을 의미한다. 카보네이트 그룹은 말단 그룹 또는 비-말단 그룹으로서 카보네이트 모이어티 내에 존재할 수 있다. 다른 모이어티들 및 관능 그룹은 카보네이트 모이어티에서 존재할 수 있고, 단, 설명적 모이어티가 여전히 존재한다.
용어 "본 발명의 화합물들", 및 동등 표현들은 상기에서 기재된 바와 같이 일반식 I의 화합물들을 포함하는 것을 의미하고, 이 표현은 맥락에서 허용되는 경우 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 산화물, 용매화물, 예를 들면 히드레이트, 및 화합물의 포함 착물, 뿐만 아니라 어떤 입체이성질체 형태, 또는 어떤 비의 어떤 그와 같은 형태의 그 화합물의 혼합물을 포함한다. 포함 착물은 하기에 기재되어 있다: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. 1:176-177 (1995), 이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다. 가장 통상적으로 이용된 포함 착물은 사이클로덱스트린을 갖는 것이고, 천연 및 합성 모든 사이클로덱스트린 착물은 청구범위 내에 구체적으로 포함된다. 따라서, 본 발명의 일부 구현예에 따라, 약제학적 조성물의 상황에서, 치료 방법들, 및 화합물들 자체를 포함하는 본원에 기재된 화합물은 염 형태롤 제공된다. 마찬가지로, 중간체에 대한 참조는, 청구 여부에 관계없이, 맥락에서 허용되는 경우 그의 염, 및 용매화물을 포함하는 것을 의미한다. 명료함을 위해, 맥락에서 허용될 때의 특정 예는 때때로 맥락에서 지시되지만, 이들 예는 순수하게 설명적이고, 맥락에서 허용될 때 다른 예를 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 약 3 내지 약 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 7개의 탄소 원자의, 그리고 적어도 하나 이중결합을 포함할 수 있는 비-방향족, 포화 또는 불포화, 모노- 또는 다환 고리계를 의미한다. 예시적인 사이클로알킬 그룹은, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로페닐, 안티-바이사이클로프로판, 및 syn-트리사이클로프로판을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬-알킬-그룹을 의미하고, 여기서 사이클로알킬 및 알킬는 본원에서 정의된 바와 같다. 예시적인 사이클로알킬알킬 그룹은 사이클로프로필메틸 및 사이클로펜틸메틸을 포함한다. 알킬 라디칼 및 사이클로알킬 라디칼은 본원에서 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다.
용어 "관능 그룹"은 분자의 특징적인 화학 반응에 책임있는 분자 내의 특정 원자 또는 원자들의 그룹을 의미한다. 동일한 관능 그룹은 일부인 분자의 크기와는 무관하게 동일한 또는 유사한 화학 반응(들)을 경험할 것이다. 그러나, 그의 상대 반응성은 가까운 관능 그룹에 의해 변형될 수 있다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 분지형 및 직쇄 알킬 모두를 의미하고, 여기서 알킬 그룹은 본원에서 기재된 바와 같다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 약 5 내지 약 19개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자의 방향족 모노사이클릭 또는 다환 고리계를 의미하고, 여기서 고리계 중 원자의 하나 이상은 탄소 이외의 다른 원소(들), 예를 들면, 질소, 산소, 또는 황이다. 다환 고리계의 경우에, 고리들 중 단지 하나가 "헤테로아릴"로서 정의될 고리계에 대해 방향족일 필요가 있다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 또는 6개의 고리 원자들를 함유한다. 헤테로아릴 앞의 접두어 아자, 옥사, 티아, 또는 티오는, 적어도 질소, 산소, 또는 황 원자 각각이 고리 원자로서 존재한다는 것을 의미한다. 헤테로아릴 고리 중 질소, 탄소, 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소는 임의로 사원화될 수 있다. 대표적인 헤테로아릴은 하기를 포함한다: 피리딜, 2-옥소-피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 2-옥소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥살리닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일 등.
용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 고리에 부착된 알킬 잔기를 의미한다. 예들은 3-피콜릴, 1-(푸란-2-일)프로판-2-올 등이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클"는 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 18-원 고리 (라디칼)을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로사이클는 모노사이클릭, 또는 폴리사이클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합된, 다리걸친, 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있고; 및 헤테로사이클 중 질소, 탄소, 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 사원화될 수 있고; 및 고리는 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 그와 같은 헤테로사이클의 예들은 비제한적으로 하기를 포함한다: 아제피닐, 아조카닐, 피라닐 디옥사닐, 디티아닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라하이드로푸릴, 디하이드로피롤리디닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 3-옥소모폴리노, 1,1-디옥소티오모폴리노, 테트로하이드로-2H-옥사지닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아모폴리닐, 티아모폴리닐 설폭사이드, 및 티아모폴리닐 설폰. 추가 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 하기에서 기재되어 있다: Katritzky et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reaction, Synthesis and Use of Heterocyclic Compound, Vol. 1-8, Pergamon Pres, N.Y. (1984), 이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다.
용어 "수소"는 프로튬, 듀테륨, 및 트리튬을 포함하는 모든 동위원소를 의미한다.
용어 "치료 방법"은 증상으로부터의 완화 또는 경감 및/또는 본원에 기재된 장애와 연관된 효과를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "모노사이클릭"은 고리를 갖는 분자 구조를 나타낸다.
용어 "다중약물 내성" 또는 "다중-약물 내성"은, 본원에 사용된 바와 같이, 질환 야기 유기체가 다양한 뚜렷한 약물 또는 화학약품에 내성이 있도록 하는 상태를 나타낸다 (National Library of Medicine Medica Subject Headings 2009, http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2009/MB_cgi?mode=&term=DRUG+RESISTANCE,+MULTIPLE,+BACTERIAL, 이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다). 임상 실시에서, 유기체는 비-내성 균주에 대해 효과있는 2개이 이상의 뚜렷한 다양한 구조의 활성에 내성이 있을 때 다중-약물 내성인 것으로 간주된다. 예를 들면, 다중-약물 내성 결핵은, 다른 약물에 내성 여부에 관계없이 이소니아지드 및 리팜피신에 대해 내성이 있는 것으로 정의된다 (Multi-Drug Resistant Tuberculosi, http://priory.com/cmol/TBMultid.htm, 이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다). 다중-약물 내성을 나타낼 수 있는 미생물은 병리학적 세균 및 균류를 포함한다. 미생물은 동시 돌연변이 및 DNA 이동을 통해 항균제에 대한 내성을 개발한다 (Walsh, " Antibiotics. Action, Origin, Resistance,", American Society for Microbiology (2003) 및 Bennett, British Journal of Pharmacology, 153(Suppl. 1):S347-S357 (2008) (이들은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)). 이들 과정은, 병리적 세균이 항생제를 비효과적으로 만드는임상 및 공동체에서 사용된 항생체에 대한 내성이 되도록 허용한다 (Walsh, "Antibiotics. Action, Origin, Resistance", American Society for Microbiology (2003), 이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다). 미생물은 하기를 포함하는 다중-약물 내성을 얻을 때 몇 개의 기전을 이용한다: (1) 파괴 또는 변형를 통한 항생체의 효소 불활성화; (2) 항생제 표적의 대체 또는 변형; (3) 치명적 수준 미만으로 세포내 항생제 농도를 유지하기 위한 유출 펌프의 사용 (Li et al., "Efflux-mediated Drug Resistance in Bacteria: An Update" Drug, 69(12):1555-1623 (2009) 이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다); 및 (4) 스트레스에 대한 반응로서 증가된 돌연변이율 (Stix, "An Antibiotic Resistance Fighter", Scientific American, 294(4):81-83 (2006), 이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다). 많은 상이한 세균은 이제 포도상구균, 장구균, 임균, 연쇄상구균, 살모넬라, 슈도모나스, 미코박테륨 튜베르큘로시스, 및 다른 것들을 포함하는 다중-약물 내성을 나타낸다. 또한, 일부 내성 세균은 다른 세균에 대한 내성의 기전을 코딩하는 DNA의 복사체를 이동시킬 수 있고, 이로써 내성 유전자 상에서 통과하는 그의 이웃에 대한 내성을 부여한다 (Bennett, British Journal of Pharmacology, 153(Suppl. 1):S347-S357 (2008), 이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다).
용어 "=NR14 모이어티"는 =NR14 그룹을 포함하는 식 I의 화합물 내의 곁가지 그룹을 의미한다. =NR14 그룹은 말단 그룹 또는 비-말단 그룹으로서=NR14 모이어티 내에 존재할 수 있다. 다른 모이어티들 및 관능 그룹은 =NR14 모이어티에서 존재할 수 있고, 단, 설명적 모이어티가 여전히 존재한다. 적당한 =NR14 모이어티들은, 비제한적으로, 하이드라존 모이어티들 및 아실 하이드라자이드 모이어티들을 포함한다.
용어 "약제학적 조성물"은 식 I의 구조로 표시되는 치료제 및 투여 방식 및 복용 형태의 성질에 따라 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보강제, 부형제, 또는 비히클, 예컨대 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 에멀젼화제, 현탁화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 항균제, 항진균제, 윤활제 및 분산제를 포함하는 적어돋 하나의 성분을 포함하는 조성물을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 본원에서 기재된 바와 같이 임의의 담체, 희석제, 보강제, 부형제, 또는 비히클을 의미하는 것으로 사용된다. 현탁화제의 예들은 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀롤루오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천―한천 및 트라가칸쓰, 또는 이들 물질의 혼합물을 포함한다. 다양한 항균 및 항진균제는, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 포함할 수 있다. 등장제, 예를 들면 당, 나트륨 클로라이드 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사가능 약제학적 형태의 장기 흡수는 흡수를 지연하는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 야기될 수 있다. 적당한 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올, 그의 적당한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대 올리브 오일), 및 주사가능 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레이트를 포함한다. 부형제의 예들은 젖당, 유당, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 및 디칼슘 포스페이트를 포함한다. 붕해제의 예들은 전분, 알긴산, 및 어떤 착물 실리케이트를 포함한다. 윤활제의 예들은 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"는 건전한 의학 판단의 범위 내에, 적당한 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 세포와의 접촉에서 적당하고, 합리적인 유익/유해 비율과 어울린다는 것을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 복용 형태"는 본 발명의 화합물의 복용 형태를 의미하고, 예를 들면, 정제, 당의정, 분말, 엘릭시르, 시럽, 서스펜션을 포함하는 액상 제제, 스프레이, 흡입기 정제, 로젠지, 에멀션, 용액, 과립, 캡슐, 및 좌약, 뿐만 아니라 리포좀 제제를 포함하는 주사용 액상 제제를 포함한다. 기술 및 제형은 일반적으로는 하기에서 발견될 수 있다: Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 최종판, 이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 전구약물"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 건전한 의학 판단의 범위 내에, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등과 함께 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적당하고, 합리적인 유익/유해 비율과 어울리며, 그의 의도한 용도에 효과적인 본 발명에 따라 유용한 화합물의 전국약물, 뿐만 아니라 가능하면 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 의미한다. 용어 "전구약물"은, 예를 들면 혈액에서 가수분해에 의해 상기 식의 모 화합물을 산출하기 위해 생체 내에서 빠르게 변형될 수 있는 화합물을 의미한다. 흔히, 전구약물의 약물에의 전환은 포유류의 간 또는 혈액에서 효소 과정에 의해 일어날 수 있다. 많은 본 발명의 화합물들은 체순환으로 흡수 없이 화학적으로 변형될 수 있고, 이 경우에, 활성화는 생체내에서 (위에서 산 촉매 절단과 같이) 화학 작용 또는 위장관 GI 관에서 효소 및 마이크로플로라의 중개를 통해에 의해 일어날 수 있다. 대사 절단에 의해 빠르게 변형될 수 있는 관능 그룹은, 본 발명의 화합물들의 카복실 그릅과 반응하는 그룹을 부류를 생체내에서 형성한다. 그 그룹은, 비제한적으로, 알카노일과 같은 그룹 (예컨대 아세틸, 프로피노일, 부티릴 등), 비치환 및 치환된 아로일 (예컨대 벤조일 및 치환된 벤조일), 알콕시카보닐 (예컨대 에톡시카보닐), 트리알킬실릴 (예컨대 트리메틸- 및 트리에틸실릴), 디카복실산 (예컨대 석시닐)로 형성된 모노에스테르 등을 포함한다. 본 발명에 따라 사용된 화합물들의 대사적 절단가능한 그룹이 생체 내에서 절단되는 경우 때문에, 그와 같은 그룹을 보유한 화합물은 전구약물로서 작용한다. 대사적 절단가능한 그룹을 보유한 화합물은 대사적 절단가능한 그룹의 존재 덕택에 모 화합물에 대해 부여된 향상된 용해도 및/또는 흡수율의 결과로서 개선된 생체이용성을 나타낼 수 있는 이점을 갖는다. 전구약물의 철저한 논의는 하기에서 제공된다: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, p.309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., Chapter 5; "Design and Applications of Prodrugs," p.113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgaard, 8, p.1-38 (1992); Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); Nakeya et al, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); Higuchi et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987) (이들은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다). 전구약물의 예는, 비제한적으로, 본 발명의 화합물들에서 아세테이트, 포르메이트, 및 알코올 및 아민 관능 그룹의 벤조에이트 유도체들을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"는 무기 산들 및 염기들 및 유기 산들 및 염기들을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 의미한다. 본 발명의 화합물들에 대한 적당한 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 아세트산, 벤젠설폰 (베실레이트), 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 화합물들이 산성 측쇄를 함유할 때, 본 발명의 화합물들에 대한 적당한 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 하기를 포함한다: 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 만들어진 금속 염 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 및 프로카인으로부터 만들어진 유기 염. 약제학적으로 허용가능한 염은 하기를 비제한적으로 포함한다: 아민 염, 예컨대 비제한적인 N, N'디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 다른 하이드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸-벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 다른 알킬아민, 피페라진, 및 트리스 (하이드록시메틸) 아미노메탄; 알칼리금속 염, 예컨대 비제한적인 리튬, 칼륨, 및 나트륨; 알칼리토금속 염, 예컨대 비제한적인 바륨, 칼슘, 및 마그네슘; 전이금속 염, 예컨대 비제한적인 아연; 및 다른 금속 염, 예컨대 비제한적인 나트륨 수소 포스페이트 및 디나트륨 포스페이트; 및 미네랄산의 염, 예컨대 비제한적인 하이드로클로라이드 및 설페이트; 및 유기 산의 염, 예컨대 비제한적인 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트를 비제한적으로 포함하는 것들. 약제학적으로 허용가능한 에스테르는, 카복실산, 인산, 포스핀산, 설폰산, 설핀산, 및 보론산을 비제한적으로 포함하는 산성 그룹의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로시클릴 에스테르를 비제한적으로포함한다. 약제학적 허용가능한 엔올 에테르는, 비제한적으로, 식 C=C (OR) (여기서 R는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로시클릴이다)의 유도체들을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 엔올 에스테르는, 비제한적으로, 식 C=C (OC (O) R) (여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로시클릴이다)의 유도체들을 포함한다. 약제학적 허용가능한 용매화물 및 히드레이트는 화합물과 하나 이상의 용매 또는 물 분자, 또는 1 내지 약 100, 또는 1 내지 약 10, 또는 1 내지 약 2, 3 또는 4개의 용매 또는 물 분자와의 착물이다.
용어 "폴리사이클릭" 또는 "멀티-사이클릭"은 본원에서 사용된 바와 같이 융합된, 다리걸친, 또는 스피로 고리를 비제한적으로 포함하는 2개 이상의 고리들을 갖는 분자 구조를 나타낸다.
"보호하는", "탈보호하는", 및 "보호된"은 관능성과 관련된 용어는 본 출원 전체에서 일어난다. 그와 같은 용어는 당해분야의 숙련가에 의해 잘 이해되고 일련의 시약에 의한 순차 치료를 수반하는 공정의 맥락에서 사용된다. 그 맥락에서, 보호 그룹은 다르게 반응하지만 반응은 바람직하지 않은 공정 단계 동안에 관능기를 숨기기 위해 사용된 그룹을 의미한다. 보호 그룹은 그 단계에서 반응 방지하지만 최초 관능기를 노출하도록 순차적으로 제거될 수 있다. 제거 또는 "탈보호"는 관능기가 개입하는 반응 또는 반응들의 완료 후에 일어난다. 따라서, 시약의 순서가 측정될 때, 본 발명의 과정에 있는 바와 같이, 당해분야의 숙련가는 "보호 그룹"으로서 적당한 그룹을 쉽게 계획한다. 그 목적을 위한 적당한 그룹은 화학 분야의 하기와 같은 표준 교과서에서 논의된다: Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Son, New York (1991), 이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다.
원자의 용어 "치환된" 또는 "치환"은, 지정된 원자 상의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터의 선택으로 대체된다는 것을 의미하고, 단, 지정된 원자의 통상적인 원자는 초과되지 않는다.
용어 "임의 치환된"은, 그룹이 그룹의 각각의 치환가능 원자에서 치환체(단일 원자 상의 하나 초과의 치환체 포함)를 가질 수 있다는 것을 나타내기 위해 사용되고, 단, 지정된 원자의 통상의 원자가는 초과되지 않고, 각 치환체의 동일성은 다른 것들과는 독립적이다. 본 발명에 따라, 각 잔기에서 최대 3개의 H 원자는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 카복시, 카보알콕시 (알콕시카보닐라고도 칭함), 카복사미도 (알킬아미노카보닐라고도 칭함), 시아노, 카보닐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 알킬티오, 설폭사이드, 설폰, 아실아미노, 아미디노, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 펜옥시, 벤질옥시, 또는 헤테로아릴옥시로 치환된다. "비치환된" 원자는 그의 원자가에 의해 지시된 수소 원자를 갖는다. 치환체가 케토 (즉, =0)일 때, 이때 원자 상의 2개의 수소가 치환된다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 그와 같은 조합이 안정한 화합물로 된다면 허용가능하고; "안정한화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물, 및 제형으로부터 유효한 치료제로 유용한 정도의 순도로 분리를 극복하는데 충분히 강력한 화합물을 의미한다.
용어 "용매화물"은 고형 상태식 I의 화합물을 의미하고, 여기서 적당한 용매의 분자는 결정 격자에서 혼입된다. 치료 투여를 위한 적당한 용매는 투여된 복용량에서 생리적으로 허용가능하다. 치료 투여용 적당한 용매의 예들은 에탄올 및 물이다. 물이 용매일 때, 용매화물은 히드레이트로 불린다. 일반적으로 용매화물은 적절한 용매에서 화합물을 용해시키고 냉각 또는 항용매의으로 용매화물을 분리하여 형성된다. 용매화물은 전형적으로 건조되거나 주위 조건 하에서 공비혼합된다.
용어 "치료적 유효량"은 원하는 치료 효과를 낳는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 기재하는 것을 의미한다. 그와 같은 양은 일반적으로, 본원에서 제공된 설명이 결정 및 고려되면 당해분야의 숙련가의 범위 내에 있는 수많은 인자에 따라 변한다. 이들은 비제한적으로 포함한다: 특정 피험자, 뿐만 아니라 그의 연령, 체중, 키, 일반적인 신체 조건, 및 병력, 사용된 특정 화합물, 뿐만 아니라 제형된 담체 및 그를 위해 선택된 투여 경로; 및 상태의 본성 및 중증도가 처리된다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 따라서 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 및 다른 입체이성질체 형태를 제공할 수 있다. 각각의 키랄 중심은 (R)- 또는 (S)-로서 절대 입체화학의 관점에서 정의될 수 있다. 본 발명은 모든 그와 같은 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 그의 혼합물을 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-, (-)- 및 (+)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 종래의 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀성 이중결합 또는 기하 비대칭성의 다른 중심을 함유할 때, 달리 구체화되지 않으면, 화합물들이 E 및 Z 모두의 기하 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변체 형태가 포함되는 것으로 또한 의도된다.
본 발명 또한 본원에서 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 그룹의 "4원화"를 계획한다. 염기성 질소는 예를 들면 하기를 포함하는, 당해분야의 숙련가에게 공지된 임의의 제제로 사원화될 수 있다: 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디메틸, 디에틸, 비부틸 및 디아밀 설페이트를 포함하는 디알킬 설페이트; 장쇄 할라이드 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 및 벤질 및 펜에틸 브로마이드를 포함하는 아랄킬 할라이드. 물 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물은 그와 같은 4원화에 의해 얻을 수 있다.
일부 치환체의 특징화에서, 어떤 치환체는 조합되어 고리를 형성하는 것으로 인용된다. 달리 언급되지 않으면, 그와 같은 고리는 다양한 불포화도 (완전 포화로부터 완전 불포화까지)를 나타낼 수 있고, 헤테로원자를 포함할 수 있고 저급 알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 일 구현에에 따라, R1는 H, C1-C6 알킬, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 n은 1이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 따라, R2는 ―OR14 또는 ―NR12R13 이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 따라, R3는 H, 할로겐, ―NR12R13, 및 ―NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 따라, R4는 OH이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 따라, R4는 =NOH이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 따라, R5는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 따라, R6는 H, ―OR12, 및 ―(CH2)n(O)R11로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 따라, R7은 H 또는 할로겐이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 따라, R8은 C1-C6 알킬 또는 페닐이고, 여기서 페닐은 할로겐으로 1 내지 3회 임의 치환된다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 따라, R9는 OH이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 따라, R8 및 R9는 결합하여 옥소 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 따라, R10은 H 또는 ―OR12이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 따라, X는 O이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 따라, X는 N이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 따라, Y는 O이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 따라, Y는 N이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 따라, X는 N, R6는 ―NR12R13, 및 R12는 H이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 따라, X, R6, R8, 및 R9는 하기와 같이 디하이드로퀴논 고리를 형성한다:
Figure pct00013
본 발명의 또 하나의 구현예에 따라, R1 내지 R10는 중 적어도 하나는 식 I의 화합물 내의 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 또는 카보네이트 모이어티이다. 벤질 에테르 모이어티를 포함하는 식 I의 화합물의 예는 하기이다: (6R,6aS,14aR)-메틸 1-(벤질옥시)-6,8,14a-트리하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (참고 실시예 7). 카바메이트 모이어티를 포함하는 식 I의 화합물의 예는 하기이다: (6R,6aS,14aR)-메틸 1,8,14a-트리하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-6-(메틸카바모일옥시)-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트. 카보네이트 모이어티를 포함하는 식 I의 화합물의 예는 하기이다: (6R,6aS,14aR)-메틸 1,8,14a-트리하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-6-(메톡시카보닐옥시)-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트. =NR14 모이어티 (여기서 =NR14 모이어티는 하이드라존 모이어티이다)를 포함하는 식 I의 화합물의 예는 하기이다: (6R,6aS,14aR)-메틸 11-((2S,3R,5R,6S,Z)-3,5-디메톡시-6-메틸-4-(2-프로필하이드라조노)테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트. =NR14 모이어티(여기서 =NR14 모이어티는 아실 하이드라자이드 모이어티이다)를 포함하는 식 I의 화합물의 예는 하기이다: (6R,6aS,14aR,E)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,12,14-트리옥소-9-(2-프로피노일하이드라조노)-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트.
벤질 에테르 모이어티들을 포함하는 본 발명의 예시적인 화합물들은 비제한적으로 하기를 추가로 포함한다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
및
Figure pct00018
여기서 R은 임의의 R1 내지 R17로서 정의된다.
카바메이트 모이어티들을 포함하는 본 발명의 추가 예시적인 화합물들은 비제한적으로 하기를 추가로 포함한다:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
및
Figure pct00023
여기서 R' 및 R"는 임의의 R1 내지 R17로서 정의된다.
카보네이트 모이어티들을 포함하는 본 발명의 추가 예시적인 화합물들은 비제한적으로 하기를 추가로 포함한다:
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
및
Figure pct00028
=NR14 모이어티들을 포함하는 본 발명의 추가 예시적인 화합물들 비제한적으로 하기를 포함한다:
Figure pct00029
Figure pct00030
및
Figure pct00031
본원에 기재된 "모이어티들" (예를 들면, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, 카보네이트 모이어티, 또는 =NR14 모이어티)는 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 또는 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2R,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트를 변형시키거나 유도체들의 반응에 의해 직접 제조되어 신규 공유 결합을 갖는 생성물을 생성할 수 있다. 그와 같은 모이어티의 차후 변환은 모이어티의 정의에서 포함되는 것으로 의도되고, 단, 설명적 모이어티는 생성물에서 여전히 존재한다. 벤질 에테르 모이어티를 포함하는 식 I의 화합물의 제제의 예는 하기에서 보여진다:
Figure pct00032
벤질 에테르 모이어티
Figure pct00033
벤질 에테르 모이어티
(6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트의 일차 변환 또는 이차 변환으로 "벤질 에테르 모이어티"가 생긴다. (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트는 임의의 지정된 위치에서 벤질 에테르 부착을 가지지 않으며 따라서 벤질 에테르 모이어티는 아니다.
본 발명의 구체적인 화합물은 비제한적으로 하기를 포함한다:
(6R,6aS,14aR)-메틸 6,8,14a-트리하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-1,6a-디메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-메틸 6,14a-디하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-1,6a,8-트리메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-메틸 6,8,14a-트리하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-1-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-메틸 1-(벤질옥시)-6,8,14a-트리하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-메틸 1-(2-(벤질옥시)-2-옥소에톡시)-6,8,14a-트리하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
2-((6R,6aS,14aR)-6,8,14a-트리하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-2-(메톡시카보닐)-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-1-일옥시)아세트산;
(6R,6aS,14aR)-메틸 1-(2-아미노-2-옥소에톡시)-6,8,14a-트리하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-메틸 6,8,14a-트리하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-1-(피리딘-3-일메톡시)-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 하이드로클로라이드;
(6R,6aS,14aR)-메틸 6,8,14a-트리하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-1-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산;
(6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-N-페닐-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드;
(6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)-6,6a-디하이드로벤조[a]테트라센-7,9,12,14(5H,14aH)-테트라온 하이드로클로라이드;
(6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-N,N,3-트리메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드;
(6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-N-(피리딘-3-일메틸)-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드 하이드로클로라이드;
(6R,6aS,14aR)-N-사이클로헥실-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드;
(6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-N,3-디메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드;
(6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드;
(6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-2-(피페리딘-1-카보닐)-6,6a-디하이드로벤조[a]테트라센-7,9,12,14(5H,14aH)-테트라온;
(6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-2-(피롤리딘-1-카보닐)-6,6a-디하이드로벤조[a]테트라센-7,9,12,14(5H,14aH)-테트라온;
(6R,6aS,14aR)-N-(바이페닐-4-일)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드;
(6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-N-(2-하이드록시에틸)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드;
(6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-N-(3-페닐프로필)-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드;
(6R,6aS,14aR)-N-(4-플루오로벤질)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드;
(6R,6aS,14aR)-N-(4-클로로벤질)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드;
(6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-N-(4-메톡시벤질)-3-메틸-7,9-12-14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드;
(6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-N-(피리딘-3-일)-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드 하이드로클로라이드;
(6R,6aS,14aR)-N-벤질-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드;
(6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-N-이소프로필-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드;
벤질 2-((6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-N,3-디메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사미도)아세테이트;
(6R,6aS,14aR)-3-페닐프로필 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-에틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-2-모폴리노에틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-이소부틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드;
(6R,6aS,14aR)-벤질 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-메틸 11-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-디메톡시-6-메틸-4-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-메틸 4-브로모-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-(4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-메틸 4,10-디브로모-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-(4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-메틸 10-클로로-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-(4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6S,6aS,14aR)-메틸 4,10-디클로로-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-(4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-(4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-4-니트로-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-메틸 4-아미노-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
(6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-(4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-9-이미노-6a-메톡시-3-메틸-7,12,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR,E)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-(4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-9-(메틸이미노)-7,12,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR,E)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-(4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-9-(하이드록시이미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,12,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR,E)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-(4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-9-(2-메톡시에틸이미노)-3-메틸-7,12,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR,E)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-(4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-9-(3-메톡시프로필이미노)-3-메틸-7,12,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR,E)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-(4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-9-(3-하이드록시프로필이미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,12,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-(4-(하이드록시이미노)-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-메틸 11-(Z)-3,5-디메톡시-4-(메톡시이미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
2-{(Z)-3,5-디메톡시-2-메틸-6-[(6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-6a-메톡시-2-(메톡시카보닐)-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-11-일아미노]-2H-피란-4(3H,5H,6H)-일리덴)아미노옥시}아세트산;
(6R,6aS,14aR)-메틸 11-[(Z)-4-(2-아미노에톡시이미노)-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노]-1,6,8,14a-테트라하이드록시-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-메틸 1,8,14a-트리하이드록시-6-(하이드록시이미노)-11-[(Z)-4-(하이드록시이미노)-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노]-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3,12-디메틸-7,9,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,14-트리옥소-12-페닐-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-메틸 12-에틸-1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트;
(6R,6aS,14aR)-메틸 12-(4-플루오로페닐)-1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트; 및
(6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-12-((5-(2-하이드록시프로필)푸란-3-일)메틸)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트.
본 발명의 일 구현예는 임의의 식 I의 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 비-염 형태에 관한 것이다. 일 구현예에서, 염은 HCl 염이다.
본 발명의 화합물들의 단일 거울상이성질체들, 라세미 혼합물을 포함하는 거울상이성질체들의 임의의 혼합물, 또는 (분리되고 임의의 혼합물로서) 부분입체이성질체들은 또한 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 범위는 또한, 본 화합물들의 활성 대사물을 포함한다.
본 발명은 또한 식 I의 화합물들을 포함하고, 여기서 원자, 예를 들면, C 또는 H의 하나 이상은, 원자의 상응하는 방사선 동위원소 (예를 들면, 14C 에 의해 치환된 C 및 3H 에 의해 치환된 H), 또는 원자의 안정한 동위원소 (예를 들면, 13C 에 의해 치환된 C 또는 2H 에 의해 치환된 H)에 의해 치환된다. 수소, 탄소, 인, 불소, 요오드 및 염소의 방사선 동위원소는 3H, 14C, 35S, 18F, 32P, 33P, 125I, 및 36Cl를 각각 포함한다. 방사성동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 방사성동위원소를 함유하는 화합물들은 본 발명의 범위 내에 있다. 방사표지된 본원에 기재된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 편리하게, 그와 같은 방사표지된 화합물들은 쉽게 이용가능한 방사표지된 시약을 비-방사표지된 시약으로 치환하여 실시예 및 도식에 개시된 절차를 주생하여 제조될 수 있다. 그와 같은 화합물들은, 신경전달물질 단백질에 결합하는 잠재적 능력의 측정시 예를 들면, 표준 및 시약으로서 다양한 잠재적 용도를 갖는다. 또한, 안정한 동위원소의 경우에, 그와 같은 화합물들은 식 I의 화합물의 생물학적 특성, 예를 들면, 약리적 및/또는 약력학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재성을 가질 수 있다. 방사선 동위원소의 화합물들에 혼입을 위한 적당한 부의 선택에 관한 세부사항은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본 발명의 치료제는 본원에서 기재된 바와 같이 다중-약물 내성 균주에 대항하여 활성을 포함하는 항균제로서 유용하다. 청구범위로부터 현재 제외되지 않는 화합물들이 본원에서 발명자들에게 특허가능하지 않다는 것이 시험시에 발견될 수 있다. 그 경우에, 출원인의 청구범위에서의 종류 또는 종들의 배제는 특허 소송의 인공물이고 본 발명의 발명자들의 개념 또는 설명이 반영되지 않는 것으로 고려되어야 한다. 본 발명은, 화합물 측면에서, 공공 소유인 것을 제외하고 식 I의 구조를 포함하는 모든 치료제이다.
원료 화학물질로서 투여될 식 I의 화합물에 대해서 가능하지만, 종종 그 물질을 약제학적 조성물의 일부로서 제공하는 것이 바람직할 것이다. 따라서, 본 발명의 또 하나의 측면은 치료적 유효량의 식 I의 구조의 치료제, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제학적 조성물이다. 담체는 제형의 다른 성분과의 상용성의 의미에서 "허용가능"해야하고, 그의 수령인에게 유해하지 않아야 한다. 더욱이 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대해 독립 청구항을 참조할 때, 그와 같은 화합물을 언급하는 독립 청구항을 인용하는 청구항들은 또한, 염을 명백히 언급하지 않을 지라도 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 조성물에서 사용하는데 적당한 고형 담체는 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충전제, 활제, 압축 보조제, 바인더, 정제-붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함한다. 분말에서, 담체는 식 I의 미분 화합물과 혼합한 미분 고형물일 수 있다. 정제에서, 식 I 화합물은 적합한 비율로 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 혼합될 수 있고 원하는 형상 및 크기로 압축될 수 있다. 상기 분말 및 정제는 최대 99 중량%의 식 I 화합물 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 사용하는데 적당한 고형 담체는 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 젖당, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀롤루오스, 메틸 셀롤루오스, 나트륨 카복시메틸 셀롤루오스, 폴리비닐피롤리딘, 저용융 왁스, 및 이온교환수지를 포함한다.
용액, 서스펜션, 에멀션, 시럽 및 엘릭시르를 제조하는데 적당한 임의의 약제학적으로 허용가능한 액체 담체는 본 발명의 조성물에서 이용될 수 있다. 식 I의 화합물들은 약제학적으로 허용가능한 액체 담체 예컨대 물, 유기 용매, 또는 약제학적으로 허용가능한 오일 또는 지방, 또는 이들의 혼합물에서 용해 또는 현탁될 수 있다. 상기 액체 조성물은 다른 적당한 약제학적 첨가물 예컨대 가용화제, 유화제, 완충액, 보존제, 감미제, 풍미제, 현탁화제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제, 삼투조절제 등을 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여에 적당한 액체 담체의 예들은 물 (특히 상기의 첨가물, 예를 들면, 셀롤루오스 유도체들, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀롤루오스 용액 함유), 알코올 (1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들면, 글라이콜 포함) 또는 그의 유도체들, 또는 오일 (예를 들면, 분획화 코코넛 오일 및 낙화생 오일)을 포함한다. 비경구 투여에 대해 담체는 또한 오일성 에스테르 예컨대 에틸 올레이트 또는 이소프로필 미리스테이트일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 추가로, 하나 이상의 다른 치료 보조물, 예를 들면, 당해분야의 숙련가에게 공지된, 세균 감염을 치료하거나 성장 (체질량)을 향상시키는데 효과적인 다른 화합물을 포함한다. 그와 같은 다른 치료 보조물은 이하에 기재되어 있다.
본 발명의 또 하나의 측면은 세균 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 세균 감염이 있는 피험자를 선별하고 상기 피험자에게 치료적 유효량의 식 I의 구조의 치료제를 투여하는 것을 수반한다.
적당한 피험자는, 예를 들면, 물고기, 양서류, 파충류, 새, 및 포유류를 포함한다. 용어 "포유류"는 그의 사전적 의미로 사용된다. 용어 "포유류"는, 예를 들면, 마우스, 햄스터, 랫트, 소, 양, 돼지, 염소, 및 말, 원숭이, 개 (예를 들면, 카니스 파밀리아리스), 고양이, 토끼, 기니아 돼지, 및 인간 포함 영장류를 포함한다.
본 발명에 따른 치료제로 치료하기 쉬운 세균 감염은 그람 양성 세균 감염, 그람 음성 세균 감염, 및 다중-약물 내성 세균 감염 (이는 그람 양성 또는 그람 음성일 수 있다)을 포함한다. 특히, 본 발명에 따른 세균 감염은, 비제한적으로, 표피 감염, 여드름, 합병증 동반 피부 및 연질 조직 세균 감염, 및 세균성 폐렴을 포함한다.
일 구현예에서, 세균 감염은 황색포토상구균, 연쇄상구균 폐렴, 또는 장구균의 균주의 다중-약물 내성 세균 감염이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 치료적 유효량의 하나 이상의 치료 보조물을 투여하는 것을 수반한다. 적당한 치료 보조물은, 비제한적으로, 항생제 화합물들, 예컨대 페니실린, 세팔로스포린, 아제트레오남, 글리코펩티드 (예를 들면, 반코마이신), 바시트라신, 카바세펨, 케바페넴, 아미노글리코사이드, 테트라사이클린, 마클로라이드, 클로르암페니콜, 클린다마이신, 퀴놀론, 및 설폰아마이드를 포함한다.
본 발명은 또한 피험자의 세균 감염을 예방하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 세균 감염에 민감한 피험자를 선별하고 세균 감염을 예방하는데 효과적인 조건 하에서 상기 피험자에게 식 I의 구조를 포함하는 치료제를 투여하는 것을 수반한다.
이 방법은 추가로, 원한다면, 상기에 기재된 바와 같이 부가물을 투여하는 것을 수반한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 피험자의 성장을 개선하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 피험자를 선별하고 상기 피험자에게 치료적 유효량의 식 I의 구조로 표시되는 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 성장을 향상시키는데 효과적인 조건 하에서 투여하는 것을 수반한다.
별도의 구현예의 맥락에서 기재된 명확함을 위해 본 발명의 어떤 특징은 또한 단일 구현예와 조합하여 제공될 수 있다는 것이 인식된다. 반대로, 단일 구현예의 문맥에서 간결함을 위해 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한, 별개로 또는 임의의 적당한 하위조합하여 제공될 수 있다.
본 발명의 또 하나의 측면은 하기 식으로 표시되는 생성물 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00034
.
상기 방법은 스트렙토미세스 균주 AMRI-7957 (ATCC 등록번호 PTA-11098)를 포함하는 배양 배지를, 생성물 화합물을 포함하는 발효 액체 배지를 생성하는데 효과적인 조건 하에서 발효시키는 단계, 및 상기 생성물 화합물을 단리하는 단계를 포함한다.
발효 방법들은 당해분야에 공지되어 있고 하기 실시예에서 기재되어 있고 생산된 스트렙토미세스 균주 AMRI-7957 (ATCC 등록번호 PTA-11098)을 포함하는 서스펜션을 배양하는 단계, 및 상기 배양물을 발효조에 접종시키는 단계를 포함한다.
표적 화합물이 일단 발효조에서 축적되면, 분리될 수 있다. 본 발명에 따라, 생성물 화합물은 발효 액체 배지의 생물량 분획 및 상청액 분획 모두로부터 분리될 수 있다. 따라서, 생물량 분획 및 상청액 분획이 분리될 수 있고 생성물 화합물은 각각의 분획으로부터 추출될 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 ATCC 등록번호 PTA-11098를 갖는 스트렙토미세스 균주 AMRI-7957에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 하기 식의 생성물 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00035
.
상기 방법은 스트렙토미세스 균주 AMRI-45379를 포함하는 배양 배지를, 상기 생성물 화합물을 포함하는 서스펜션을 생성하는데 효과적인 조건 하에서 배양하는 단계, 및 상기 생성물 화합물을 단리하는 단계를 포함한다.
생성물 화합물을 포함하는 현탁물을 생산하기 위한 적당한 조건은 미생물 변환 기술을 포함한다. 그와 같은 미생물 변환 기술은, 예를 들면, 중간체 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트를 배양 배지에 첨가하고 생성물 화합물의 형성을 허용하는데 효과적인 조건하에서 배양하는 것을 포함한다 (참고, 예를 들면, 실시예 62).
본 발명의 추가 측면은 ATCC 등록번호 PTA-11097을 갖는 스트렙토미세스 균주 AMRI-45379에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 식 I의 생성물 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 상기 생성물 화합물을 형성하는데 효과적인 조건 하에서 하기 구조의 제 1 중간체 화합물을 처리하는 것을 포함하는 것을 수반한다:
Figure pct00036
.
일 구현예에서, 상기 처리는 상기 제1 중간체를 R1Z1 (여기서 Z1는 할라이드이고 R1은 상기에서 정의된 바와 같다)와 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 상기 생성물 화합물을 형성하는데 효과적인 조건 하에서 하기 구조의 제 1 중간체 화합물을 처리하는 것을 포함하는, 식 I의 생성물 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00037
.
일 구현예에서, 상기 처리는 상기 제1 중간체를 R2Z2 (여기서 Z2는 할라이드 또는 H이고 R2은 상기에서 정의된 바와 같다)와 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 상기 생성물 화합물을 형성하는데 효과적인 조건 하에서 하기 구조의 제 1 중간체 화합물을 처리하는 것을 포함하는 것을 수반하는 식 I의 생성물 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00038
.
일 구현예에서, 상기 처리는 상기 제1 중간체 화합물을 N-R3-석신이미드 (여기서 R3은 상기에서 정의된 바와 같다)와 반응시키는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 여기서 R3은 -NO2이고, 상기 처리는 상기 제1 중간체를 질화제와 반응시키는 것을 포함한다. 적당한 질화제는, 예를 들면, 지르코닐(IV) 니트레이트 히드레이트를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 식 I의 화합물 (여기서 R3은 -NO2이다)를 환원제와 반응시키는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 상기 생성물 화합물을 형성하는데 효과적인 조건 하에서 하기 구조의 제 1 중간체를 처리하는 것을 포함하는 것을 수반하는 식 I의 생성물 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00039
.
일 구현예에서, 여기서 R4는 =NR14이고, 상기 처리는 상기 제1 중간체를 NH2R14와 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 상기 생성물 화합물을 형성하는데 효과적인 조건 하에서 하기 구조의 제 1 중간체를 처리하는 것을 포함하는 것을 수반하는 식 I의 생성물 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00040
.
일 구현예에서, 상기 처리는 상기 제1 중간체 화합물을 R5Z1 (여기서 Z1는 할라이드이이고 R5은 상기에서 정의된 바와 같다)와 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 상기 생성물 화합물을 형성하는데 효과적인 조건 하에서 하기 구조의 제 1 중간체를 처리하는 것을 포함하는 것을 수반하는 식 I의 생성물 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00041
.
일 구현예에서, 여기서 X는 N이고, 상기 처리는 상기 제1 중간체를 NH2R6 (여기서 R6은 상기에서 정의된 바와 같다)와 반응시키는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 생성물 화합물을 커플링제와 반응시키고 이로써 R5 및 R6는 조합되어 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환된 헤테로사이클 그룹을 형성하는 것을 추가로 포함한다.
적당한 커플링제는, 예를 들면, 카보닐디이미다졸을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 상기 생성물 화합물을 형성하는데 효과적인 조건 하에서 하기 구조의 제 1 중간체를 처리하는 것을 포함하는 것을 수반하는 식 I의 생성물 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00042
.
일 구현예에서, 상기 처리는 상기 제1 중간체 화합물을 N-R7-석신이미드 (여기서 R7은 상기에서 정의된 바와 같다)와 반응시키는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 여기서 R7는 -NO2이고, 상기 처리는 상기 제1 중간체를 질화제와 반응시키는 것을 포함한다. 적당한 질화제는, 예를 들면, 지르코닐(IV) 니트레이트 히드레이트를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 식 I의 화합물(여기서 R7은 -NO2이다)을 환원제와 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 상기 생성물 화합물을 형성하는데 효과적인 조건 하에서 하기 구조의 제 1 중간체를 처리하는 것을 포함하는 것을 수반하는 식 I의 생성물 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00043
.
일 구현예에서, 상기 처리는 상기 제1 중간체를 R8-M-L (여기서 M은 금속이고 L은 할라이드이다)와 반응시키는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 처리는 상기 제1 중간체를 R9-M-L (여기서 M은 금속이고 L은 할라이드이다)와 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 상기 생성물 화합물을 형성하는데 효과적인 조건 하에서 하기 구조의 제 1 중간체를 처리하는 것을 포함하는 것을 수반하는 식 I의 생성물 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00044
.
일 구현예에서, 여기서 Y는 N이고, 상기 처리는 상기 제1 중간체를 NH2R10 (여기서 R10은 상기에서 정의된 바와 같다)와 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 상기 생성물 화합물을 형성하는데 효과적인 조건 하에서 하기 구조의 제 1 중간체를 처리하는 것을 수반하는 식 I의 생성물 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00045
.
일 구현예에서, 상기 처리는 상기 제1 중간체를 식:
Figure pct00046
의 이미데이트와 반응시키는 것을 포함한다. 적당한 이미데이트는, 비제한적으로,
Figure pct00047
를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물들, 예를 들면, 개시 물질, 중간체, 또는 생성물은 본원에서 기재된 바와 같이 또는 공지된 방법들의 적용 또는 채택에 의해 제조된고, 그 방법은 본원에서 사용되거나 문헌에서 기재된 방법들을 의미한다.
본 발명에 따라 유용한 화합물들은 공지된 방법들의 적용 또는 채택에 의해 제조된고, 그 방법은 본원에서 사용되거나 문헌, 예를 들면 하기에 으해 기재된 것들에서 기재된 방법들을 의미한다: Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH publishers, New York (1989), 이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다.
이하에서 기재된 반응에서, 반응성 관능 그룹, 예를 들면 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오, 또는 카복시 그룹들을 보하는 것이 필요할 수 있고, 여기서 이들은 반응에서 원치않는 참여를 피하기 위해 최종 생성물에서 소망된다. 종래의 보호 그룹은 표준 실시에 따라 및 상기에서 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.
본 발명의 식 I의 신규 화합물들은 예를 들면 하기에서 기재된 바와 같은 일반적인 반응 도식에서 설명된 방법들에 의해, 또는 쉽게 이용가능한 개시 물질, 시약, 및 종래의 합성 절차를 사용하는 변형에 의해 제조될 수 있다. 시약 1은 본원에 기재된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 또한 당해분야에 공지되어 있지만 본원에서 언급되지 않은 변형체의 사용을 만들 수 있다. 특정 입체화학을 갖는 거울상이성질체들을 제조할 수 있지만, 본 발명의 범위 내에 임의의 입체이성질체 형태에서 식 I의 화합물들이 포함되고, 본원에서 묘사된 것들 이외의 입체이성질체 형태의식 I의 화합물들이 본원에서 제공된 절차를 기반으로 화학 분야의 숙련가에게 명확하다.
도식 1
Figure pct00048
식 2의 화합물들은 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트, 칼륨 카보네이트, 및 알킬 할라이드 (R1X)의 혼합물로부터 제조될 수 있다. 반응은 용매, 예를 들면, 아세톤에서 수행되고 환류 하에서 완료시까지 가열된다. 대안적으로, 식 2의 화합물들은 DMF에서 실온에서 완료시까지 상기에 기재된 혼합물로 제조될 수 있다. 완료는 LC-MS 또는 TLC 분석에 의해 보여진 바와 같이 도달된다. 생성물 2는 분취 TLC 또는 분취 HPLC 또는 정상 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
도식 1에 따라 제조된 화합물들의 예는 하기 표 1에서 보여진다:
표 1.
Figure pct00049
도식 2
Figure pct00050
식 2b의 화합물은 수소 (1 기압)하에서 실온에서 교반된 적절한 용매 또는 THF에서 2a 및 10% Pd/C의 혼합물로부터 제조될 수 있다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축했다. 잔여물을 통상적 크로마토그래피 예컨대 분취 TLC 또는 분취 HPLC 또는 정상 크로마토그래피로 정제하여 식 2b의 화합물을 생성한다.
도식 3
Figure pct00051
식 3a의 화합물들은 DMSO 및 리튬 클로라이드에서 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-(4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트의 혼합물로부터 제조될 수 있다. 반응 혼합물에 마이크로웨이브를 고온 (예를 들면 120 ℃)에서 조사했다. 조 물질을 통상적 크로마토그래피 예컨대 분취 TLC 또는 분취 HPLC 또는 정상 크로마토그래피로 정제하여 식 3a의 화합물들을 얻었다.
폴리스티렌-카보디이마이드 (PS-카보디이마이드), 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (HOBt 히드레이트), 및 R2H는 식 3a의 화합물들에 THF 또는 적절한 용매 (예를 들면, 메틸렌 클로라이드)에서 첨가될 수 있다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하거나 약간 (예를 들면, 40 ℃) 질소 또는 아르곤 하에서 가열했다. 촉매량의 4-피롤리디노피리딘는 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. PS-카보디이마이드의 첨가 단계 전에, HOBt 히드레이트 및 R2H, 탄소상 팔라듐 (예를 들면 10% Pd/C)는 THF에서 식 3a의 화합물들에 첨가될 수 있고 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에서 교반했다. 조 물질을 통상적 크로마토그래피 예컨대 분취 TLC 또는 분취 HPLC 또는 정상 크로마토그래피로 정제하여 식 3b의 화합물들을 생성했다.
대안적으로, 칼륨 카보네이트, 알킬 할라이드 (예를 들면 R2X), 및 촉매량의 칼륨 아이오다이드는 식 3a의 화합물들에 첨가될 수 있고, 그 다음 반응은 (예를 들면 70 ℃로) 질소 하에서 가열된다. 그 다음 반응 혼합물을 감압 하에서 농축할 수 있고 조 생성물을 통상적 크로마토그래피 예컨대 분취 TLC 또는 분취 HPLC 또는 정상 크로마토그래피로 정제했다. 수득한 생성물을 아세토니트릴 및 물로부터 동결건조하여 식 3c의 화합물들을 산출할 수 있다.
도식 3에 따라 생성된 화합물들의 예는 하기 표 2에서 보여진다:
표 2.
화합물 3b
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
화합물 3c
실시예 번호 R2
Figure pct00055
도식 4
Figure pct00056
식 4a의 화합물들은 화합물 1을 클로로포름에서 N-X-석신이미드 (예를 들면 N-클로로석신이미드), 그 다음 R'-O-O-R"(예를 들면, 과산화/벤조일)와 혼합하여 생성될 수 있다. 반응 혼합물을 가열했다 (예를 들면 75 ℃). 그 다음 N-X-석신이미드를 재충전할 수 있고 반응 혼합물을 다시 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고 포화 나트륨 바이카보네이트로 세정했다. 수성 층을 클로로포름으로 추가로 추출할 수 있다. 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 물질을 통상적 크로마토그래피 예컨대 분취 TLC 또는 분취 HPLC 또는 정상 크로마토그래피로 정제하여 식 4a의 화합물들을 생성했다.
도식 4 에 따라 생성된 화합물들의 예들은 하기 표 3에서 보여진다:
표 3.
Figure pct00057
도식 5
Figure pct00058
식 4b의 화합물을 적절한 용매 (예를 들면, 아세토니트릴)에서 화합물 1 및 지르코닐(IV) 니트레이트 히드레이트의 혼합물로부터 생성할 수 있다. 반응 혼합물을 (예를 들면 70 ℃로) 가열하고, 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 통상적 크로마토그래피 예컨대 분취 TLC 또는 분취 HPLC 또는 정상 크로마토그래피 4b로 정제할 수 있다.
탄소상 팔라듐 (예를 들면 10% Pd/C)을 에탄올 및 THF 중 4b의 용액에 첨가할 수 있고 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 45 psi에서 주위 온도에서 진탕했다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축할 수 있다. 조 물질을 통상적 크로마토그래피 예컨대 분취 TLC 또는 분취 HPLC 또는 정상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4c을 생성할 수 있다.
도식 6
Figure pct00059
화합물들 5을 생성하기 위해, NH2R6을 알코올성 용매 (예를 들면 메탄올 및/또는 피리딘) 중 화합물 1의 용액에 실온에서 첨가할 수 있고, 혼합물을 불활성 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 용액으로 켄칭할 수 있고 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 (예를 들면, 염수 또는 1N HCl 및 염수 또는 물로) 세정할 수 있고, 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 통상적 크로마토그래피 예컨대 분취 TLC 또는 분취 HPLC 또는 정상 크로마토그래피로 정제하여 식 5의 화합물들을 생성할 수 있다.
도식 6 에 따라 생성된 화합물들의 예들은 하기 표 4에서 보여진다:
표 4.
Figure pct00060
도식 7
Figure pct00061
식 7의 화합물들을 메틸렌 클로라이드 및 데스마틴(Dess-Martin) 페리오디난 중 화합물 1의 혼합물로부터 실온에서 생성할 수 있고, 질소 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트의 포화 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정할 수 있고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 케톤 (화합물 7)을 얻었다. NH2R10 및 피리딘을 메탄올 중 화합물 7의 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 질소 하에서 교반하고 반응 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정할 수 있고, 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 통상적 크로마토그래피 예컨대 분취 TLC 또는 분취 HPLC 또는 정상 크로마토그래피로 정제하여 식 8a의 화합물들을 생성할 수 있다.
도식 7 에 따라 생성된 화합물들의 예들은 하기 표 5에서 보여진다:
표 5.
Figure pct00062
도식 8
Figure pct00063
8b (R10는 OH, R4는 -NOH이다) (Ex. 53)
도식 8에서, 디케톤 (화합물 7a)을 도식 7의 절차에 따라 생성했다. NH2R10 및 피리딘을 메탄올 중 화합물 7a의 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 질소 하에서 교반하고 반응 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정할 수 있고, 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 분취 TLC로 정제하여 화합물 8a을 생성할 수 있다.
도식 9
Figure pct00064
도식 9에서, 디클로로메탄 중 화합물 1, (2R,3R,4S,5R)-2-(아세톡시메틸)-6-(2,2,2-트리클로로-1-이미노에톡시)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일트리아세테이트, 및 4 Å 분자체의 혼합물을 실온에서 질소 하에서 교반했다. 그 다음 붕소트리플루오라이드 디에틸 에테레이트를 -40 ℃에서 첨가했다. 완료 시 (TLC 분석), 반응을 나트륨 바이카보네이트로 케칭하고, 규조토를 통해 여과하고, 농축했다. 조 생성물을 통상적 크로마토그래피 예컨대 분취 TLC 또는 분취 HPLC 또는 정상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 9를 생성할 수 있다. 메탄올 중 화합물 9 및 칼륨 카보네이트의 혼합물을 실온에서 질소 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 조 생성물을 통상적 크로마토그래피 예컨대 분취 TLC 또는 분취 HPLC 또는 정상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 10을 생성했다.
도식 10
Figure pct00065
L은 할로겐이다
식 11의 화합물들을 THF 중 화합물 1의 용액으로부터 제조할 수 있고, 이에 R9-M-L (예를 들면 페닐 마그네슘 브로마이드)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 저온 (예를 들면 -78 ℃ 내지 -30 ℃)에서 교반하고, 그 다음 순차적으로 예를 들면, 암모늄 클로라이드의 포화 용액 또는 물로 켄칭했다. 혼합물을 추출하고 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 추출을 위한 적당한 기술은 클로로포름 또는 디클로로메탄의 사용을 포함한다. 조 생성물을 통상적 크로마토그래피 예컨대 분취 TLC 또는 분취 HPLC 또는 정상 크로마토그래피로 정제하여 식 11의 화합물들을 얻을 수 있다.
도식 10 에 따라 생성된 화합물들의 예들은 하기 표 6에서 보여진다:
표 6.
Figure pct00066
도식 11
Figure pct00067
L은 할로겐이다
식 11 (여기서 NR6는 NH이다)의 화합물을 THF 중 화합물 5a (실시예 43) 및 R9-M-L (예를 들면 3-에톡시-3-옥소프로필아연 브로마이드)의 혼합물로부터 생성했다. 반응 혼합물을 저온 (-78 ℃)에서 교반하고, 그 다음 순차적으로 예를 들면, 암모늄 클로라이드의 포화 용액으로 케칭했다. 혼합물을 (예. 클로로포름으로) 추출하고, 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 생성물을 통상적 크로마토그래피 예컨대 분취 TLC 또는 분취 HPLC 또는 정상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 11 (여기서 NR6은 NH이다)을 생성할 수 있다.
도식 11 에 따라 생성된 화합물들의 예들은 하기 표 7에서 보여진다:
표 7.
Figure pct00068
도식 12
Figure pct00069
식 5a의 화합물을 화합물 1 및 NH4OH (0.1 mL)의 혼합물로부터 실온에서 생성할 수 있고, 질소 하에서 교반했다. NH4OH를 재충전할 수 있고 혼합물을 다시 교반했다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 용액으로 켄칭하고 클로로포름으로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정할 수 있고, 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 분취 TLC로 정제하여 화합물 5a를 생성할 수 있다. 커플링제 (예를 들면, 카보닐디이미다졸)을 THF 중 화합물 5a의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 용액으로 켄칭하고 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 분취 TLC로 정제하여 화합물 6을 얻을 수 있다.
식 (I)의 화합물들은 당해분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이 키랄 염에 의한 결정화로 거울상이성질체 풍부 (R) 및 (S) 형태로 얻을 수 있거나, 대안적으로, 상업적으로 이용가능한 키랄 칼럼을 이용하는 키랄 HPLC를 통해 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 중심을 함유할 수 있는 것으로 인식될 것이다. 이들 비대칭 중심는 독립적으로 R 또는 S 배치일 수 있고 그와 같은 화합물들은 편광계에서 편광면을 회전시킬 수 있다. 상기 편광면이 반시계 방향으로 회전하기 위해 화합물에 의해 유발되면, 화합물은 화합물의 (-) 입체이성질체인 것으로 불린다. 상기 편광면이 시계 방향으로 회전하기 위해 화합물에 의해 유발되면, 화합물은 화합물의 (+) 입체이성질체인 것으로 불린다. 본 발명에 따라 유용한 어떤 화합물들이 또한 기하 이성질현상을 나타낼 수 있다는 것은 당해분야의 숙련가에거 명확할 것이다. 본 발명은 라세미 혼합물을 포함하는 상기의 식 (I)의 화합물들의 개별적인 기하 이성질체 및 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 그와 같은 이성질체는 공지된 방법들, 예를 들면 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술의 적용 또는 채택에 의해 그의 혼합물로부터 분리될 수 있거나, 그의 중간체의 적절한 이성질체로부터 별개로 분리된다.
본 발명은, 특히, 치료적 유효량의 화합물들 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물 및 본 발명의 화합물들을 포함하는 화장용 조성물을 포함하는, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 화합물들 또는 조성물은 인간 또는 동물 소비를 위해 음식 또는 음료 첨가물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 목적은 본 발명의 신규 병용 치료를 수행하기 위해 효과적으로 이용될 수 있는 복수의 활성 성분 (담체의 유무)를 갖는 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적이 유익한 병용 요법에 그리고 자체로 그 요법의 이용에 효과적인 신규 약제학적 조성물을 제공하는 것인 것은, 본 발명에 따라 이용될 수 있는 복수의 활성 성분을 포함하기 때문이다.
본 발명은 또한, 감염을 치료하는데 유용한 하나 이상의 활성 성분을 조합하는 키트 또는 단일 패키지를 제공한다. 키트는 상기 기재된 바와 같다 (단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합하여) 식 I의 화합물들 및 추가 활성 성분 (단독으로 또는 희석제 또는 담체와 조합하여)을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 생성물은 가장 적당한 경로에 의해 투여를 허용하는 형태로 제공될 수 있고 본 발명은 또한, 인간 또는 수의적 의약에 사용하기에 적당한 본 발명에 따른 적어도 하나의 생성물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 보강제 또는 부형제를 사용하여 습관적 방법에 따라 제조될 수 있다. 보강제는, 그 중에서도, 희석제, 멸균 수성 매체, 및 다양한 비-독성 유기 용매를 포함한다. 조성물은 정제, 알약, 과립, 분말, 수용액 또는 서스펜션, 주사가능 용액, 엘릭시르 또는 시럽의 형태로 제공될 수 있고, 약제학적으로 허용가능한 제제를 얻기 위해 감미제, 풍미제, 착색제, 또는 안정화제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다.
식 I의 화합물들의 제형은 경구, 비경구 (피하, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 및 관절내 포함), 직장, 결장, 및 국소 (피부, 구강, 비강, 설하, 및 안구내 포함) 투여에 적당한 것을 포함한다. 가장 적당한 경로는 수령인의 상태 및 장애에 의존할 수 있다. 제형은 편리하게 단위 복용 형태로 제공될 수 있고 약국 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 그와 같은 방법들은 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 ("활성 성분")를, 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 연관시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분 고형 담체 또는 둘 모두와 균일하게 및 친밀하게 연관시켜서 제조될 수 있고 그 다음, 필요하면, 생성물을 원하는 제형으로 형상화한다.
경구 투여에 적당한 제형은, 각각이 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셰, 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 서스펜션으로서; 또는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 둥근덩어리, 지약(electuary), 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
정제는, 임의로 하나 이상의 부속 성분과 압축 또는 성형에 의해 만들어 질 수 있다. 압축 정제는 바인더, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활제, 표면 활성제, 또는 분산제와 임의로 혼합된, 자유 유동 형태 예컨대 분말 또는 과립에서 활성 성분을 적당한 기계에서 압축하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 수분공급된 분말화 화합물과 불활성 액체 희석제와의 혼합물을 적당한 기계에서 성형하여 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 채점될 수 있고 그것 내의 활성 성분의 서방형, 지연, 또는 제어 방출을 제공하기 위해 제형될 수 있다.
약제학적 조성물은 "약제학적으로 허용가능한 불활성 담체"를 포함할 수 있고, 이 표현은 하나 이상의 불활성 부형제를 포함하는 것으로 의도되고, 이는 전분, 폴리올, 과립화제, 미세결정질 셀롤루오스, 희석제, 윤활제, 바인더, 붕해제 등을 포함한다. 원한다면, 정제 투여량의 개시된 조성물은 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. "약제학적으로 허용가능한 담체"는 또한 제어 방출 수단을 포함한다.
약제학적 조성물은 또한 임의로 다른 치료 성분, 케이킹방지제, 보존제, 감미제, 착색제, 풍미, 건조제, 가소제, 염료 등을 포함할 수 있다. 어떤 그와같은 임의 성분은 제형의 안정성을 보장하기 위해 식 I의 화합물과 상용성이 있어야 한다. 조성물은, 필요에 따라, 예를 들면 젖당, 글루코오스, 푸룩토오스, 갈락토오스, 트레할로오스, 수크로오스, 말로오스, 라피노오스, 말티톨, 멜레지토오스, 스타키오스, 락티톨, 팔라티나이트, 전분, 자일리톨, 만니톨, 마이오이노시톨 등, 및 그의 히드레이트, 및 아미노산, 예를 들면 알라닌, 글리신 및 베타인, 및 펩티드 및 단백질, 예를 들면 알부멘을 포함하는 다른 첨가물을 함유할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체 및 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체 및 상기 언급된 추가 성분에 사용하기 위한 부형제의 예들은, 비제한적으로 바인더, 충전제, 붕해제, 윤활제, 항균제, 및 코팅제를 포함한다.
성인 인간에 대한 용량 범위는 일반적으로 경구로 0.001 mg 내지 10 g/일일이다. 개별 단위로 제공된 설명의 정제 또는 다른 형태는 그와 같은 투여량으로 또는 예를 들면 5 mg 내지 500 mg, 통상적으로 대략 10 mg 내지 200 mg를 함유하는 동일한 단위의 배수로서 효과적인 식 I의 화합물의 양을 편리하게 함유한다. 환자에게 투여되는 정밀량의 화합물은 주치의의 책임일 것이다. 그러나, 임의의 특별한 환자에 대한 특정한 용량 수준은 이용된 특정한 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 투여 다이어트 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합 및 요법을 경험하는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이라는 것이 이해될 것이다.
단일 복용 형태를 생산하기 위한 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료된 호스트 및 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다. 예를 들면, 인간의 경구 투여를 위해 의도된 제형은 총 조성물의 약 5 내지 약 95%를 바꿀 수 있다.
용량 단위 (예를 들면 경구 용량 단위)는 예를 들면 하기를 포함할 수 있다: 0.01 내지 0.1 mg, 1 내지 30 mg, 1 내지 40 mg, 1 내지 100 mg, 1 내지 300 mg, 1 내지 500 mg, 2 내지 500 mg, 3 내지 100 mg, 5 내지 20 mg, 5 내지 100 mg (예를 들면 0.01 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg)의 본원에 기재된 화합물.
본 발명에 따른 생성물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요에 따라 빈번히 투여될 수 있다. 일부 환자는 높은 또는 낮은 용량에 신속히 반응할 수 있고 훨씬 약한 유지 용량이 적합하다는 것을 발견할 수 있다. 다른 환자에 대해, 각각의 특별한 환자의 생리적 요구에 따라 1 내지 4회/일일의 복용률으로 장기 치료를 갖는 것이 필요할 수 있다. 일반적으로, 활성 생성물은 경구로 1 내지 4회/일일 투여될 수 있다. 말할 것도 없이, 다른 환자에 대해, 1 또는 2회 복용률/일일 이하로 처방하는 것이 필요한 것이다.
추가 정보 약 약제학적 조성물 및 그의 제형에 대해, 예를 들면, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (2000)를 참고하라, 이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다.
식 I의 화합물들은, 예를 들면, 정맥내 주사에 의해, 근육내 주사, 피하 주사, 복강내 주사, 국소, 설하, 관절내 (관절에서), 피내, 구강, 안과 (안구내), 비강내로 (삽입관을 사용하는 것 포함), 또는 다른 경로에 의해 투여될 수 있다. 식 I의 화합물들은 경구로, 예를 들면, 소정량의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 카셰, 겔, 펠렛, 페이스트, 시럽, 둥근덩어리, 지약(electuary), 슬러리, 캡슐, 분말, 과립, 수성 액체 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 서스펜션으로서, 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션으로서, 미셸 제형을 통해 (참고, 예를 들면 PCT 공개 번호 WO 97/11682, 이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다), 리포좀 제형을 통해 (참고, 예를 들면, 유럽 특허 EP 736299 및 PCT 국제공개번호 WO 99/59550 및 WO 97/13500 (이들은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)), 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있는 PCT 공개 번호 WO 03/094886에서 기재된 제형을 통해, 또는 일부 다른 형태로 투여될 수 있다. 식 I의 화합물들은 또한 경피로 투여될 수 있다 (즉 저장소-유형 또는 매트릭스-유형 패취, 마이크로니들, 열천공, 피하 주사침, 이온토포레시스, 전기천공, 초음파 또는 다른 형태의 초음파영동, 분사 주사, 또는 임의의 선행하는 방법들의 조합을 통해 (Prausnitz et al., Nature Reviews Drug Discovery 3:115 (2004), 이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)). 화합물들은, 예를 들면, 손상된 혈관의 손상 부위에서 국소로 투여될 수 있다. 화합물들은 스텐트 상에 코팅될 수 있다. 화합물들은 U.S. 특허 공보 번호 20020061336 (이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)에서 기재된 하이드로겔 입자 제형을 사용하는 고속 경피 입자 주사 기술을 사용하여 투여될 수 있다. 추가 입자 제형은 PCT 국제공개번호 WO 00/45792, WO 00/53160, 및 WO 02/19989 (이들은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)에 기재되어 있다. 플라스터 및 흡수 프로모터 디메틸이소소르바이드를 함유하는 경피 제형의 예는 PCT 공개 번호 WO 89/04179 (이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)에서 발견될 수 있다. PCT 공개 번호 WO 96/11705 (이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)는 경피 투여에 적당한 제형을 제공한다.
화합물들은 좌약의 형태로 또는 다른 질 또는 직장 수단에 의해 투여될 수 있다. 화합물들은 PCT 공개 번호 WO 90/07923 (이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)에 기재된 막통과 제형으로 투여될 수 있다. 화합물들은 미국 특허 번호 6,485,706 (이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)에 기재된 탈수된 입자를 통해 비-침입성으로 투여될 수 있다. 화합물은 PCT 공개 번호 WO 02/49621 (이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)에 기재된 장용코팅 약물 제형으로 투여될 수 있다. 화합물들은 미국 특허 번호 5,179,079 (이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)에 기재된 제형을 사용하여 비강내로 투여될 수 있다. 비경구 주사에 적당한 제형은 PCT 공개 번호 WO 00/62759 (이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)에 기재되어 있다. 화합물들은 U.S. 특허 공보 번호 20030206939 및 PCT 공개 번호 WO 00/06108 (이들은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)에 기재된 카세인 제형을 사용하여 투여될 수 있다. 화합물들은 미국 특허 출원 공보 번호 20020034536 (이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)에 기재된 미립 제형을 사용하여 투여될 수 있다.
화합물들, 단독으로 또는 다른 적당한 성분과 조합하여, 기관내 점적 (주사기에 의한 전달), 리포좀의 기관내 전달, 흡입법 (주사기 또는 임의의 다른 유사한 디바이스에 의한 분말 제형의 폐로의 투여) 및 에어로졸 흡입을 비제한적으로 포함하는 몇 개의 기술을 사용하는 폐 경로에 의해 투여될 수 있다. 에어로졸 (예를 들면, 제트 또는 초음파 분무기, 정량식 흡입기 (MDI), 및 건조-분말 흡입기 (DPI))는 또한 비강내 적용에 사용될 수 있다. 에어로졸 제형은 기상 매체 중 고형 물질 및 액체 소적의 안정한 분산물 또는 서스펜션이고 가압 허용가능한 추진제, 예컨대 하이드로플루오로알칸 (HFA, 즉 HFA-134a 및 HFA-227, 또는 이들의 혼합물), 디클로로디플루오로메탄 (또는 다른 클로로플루오로탄소 추진제 예컨대 추진제 11, 12, 및/또는 114의 혼합물), 프로판, 질소 등에 둘 수 있다. 폐 제형은 침투 인핸서 예컨대 지방산, 및 사카라이드, 킬레이트제, 효소 억제제 (예를 들면, 프로테아제 억제제), 보강제 (예를 들면, 글리코콜레이트, 서팩틴, span 85, 및 나파모스탯(nafamostat)), 보존제 (예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 클로로부탄올), 및 에탄올 (보통 최대 5% but 가능한 최대 20%, 중량으로)을 포함할 수 있다. 에탄올은, 정량 밸브의 기능을 개선하고 일부 경우에 또한 분산물의 안정성울 개선할 수 있기 때문에, 에어로졸 조성물에서 흔히 포함된다.
폐 제형은 담즙산염 및 미국 특허 번호 6,524,557 및 그 내의 참조문헌에 기재된 것들을 비제한적으로 포함하는 표면활성제를 또한 포함할 수 있다, 이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다. 미국 특허 번호 6,524,557 (이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)에 기재된 표면활성제, 예를 들면, C8-C16 지방산 염, 담즙산염, 인지질, 또는 알킬 사카라이드는, 그것들 중 일부가 알려진 바로는 제형 중 화합물의 흡수를 개선하는데 유익하다.
건조-분말 흡입기과 관련하여 사용하기 위해 채택된 치료적 유효량의 활성 화합물을 포함하는 건조 분말 제형이 본 발명에서 또한 적당하다. 본 발명의 건조 분말 제형에 첨가될 수 있는 흡수 인핸서는 미국 특허 번호 6,632,456 (이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)에 기재된 것들을 포함한다. PCT 공개 번호 WO 02/080884 (이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)는 분말의 표면 변형을 위한 신규 방법들을 기재한다. 에어로졸 제형은, 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있는 미국 특허 번호 5,230,884, 미국 특허 번호 5,292,499, PCT 공개 번호 WO 017/8694, PCT 공개 번호 WO 01/78696, 미국 특허 출원 공보 번호 2003019437, 미국 특허 출원 공보 번호 20030165436, 및 PCT 공개 번호 WO 96/40089 (이는 식물성 오일을 포함한다)을 포함할 수 있다. 흡입에 적당한 서방성 제형은 미국 특허 출원 공보 번호 20010036481A1, 20030232019A1, 및 20040018243A1 뿐만 아니라 PCT 국제공개번호 WO 01/13891, WO 02/067902, WO 03/072080, 및 WO 03/079885 (이들은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)에 기재되어 있다.
마이크로입자를 함유하는 폐 제형은 PCT 공개 번호 WO 03/015750, 미국 특허 출원 공보 번호 20030008013, 및 PCT 공개 번호 WO 00/00176 (이들은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)에 기재되어 있다. 안정한 유리 상태 분말을 함유하는 폐 제형은 미국 특허 출원 공보 번호 20020141945 및 미국 특허 번호 6,309,671 (이들은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)에 기재되어 있다. 다른 에어로졸 제형은 EP 1338272A1, PCT 공개 번호 WO 90/09781, 미국 특허 번호 5,348,730, 미국 특허 번호 6,436,367, PCT 공개 번호 WO 91/04011, 및 미국 특허 번호 6,294,153 (이들은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)에 기재되어 있고, 미국 특허 번호 6,290,987 (이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)은 에어로졸 또는 다른 수단을 통해 투여될 수 있는 리포좀 기반 제형을 기재한다.
흡입용 분말 제형은 미국 특허 출원 공보 번호 20030053960 및 PCT 공개 번호 WO 01/60341 (이들은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)에 기재되어 있다. 화합물들은 미국 특허 출원 공보 번호 20010038824 (이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다)에 기재된 바와 같이 비강내로 투여될 수 있다.
완충 식염수 및 유사한 비히클 중 약제의 용액은 분무기에서 에어로졸을 생성하기 위해 통상 사용된다. 간단한 네뷸라이져는 베르누이 원리로 작동하고 분무 입자를 산출하기 위해 공기 또는 산소의 흐름을 이용한다. 더 많은 착물 네뷸라이저는 분무 입자를 만들기 위해 초음파를 이용한다. Both 유형 둘 모도는 당해분야에 공지되어 있고, 하기와 같은 표준 약국 교본에 기재되어 있다: Sprowls' American Pharmacy and Remington's The Science and Practice of Pharmacy (이들은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다).
에어로졸을 산출하기 위한 다른 디바이스는 가압 용기에서 약제 및 임의의 필요한 부형제와 혼합된 압축 가스, 통상 하이드로플루오로탄소 및 클로로플루오로탄소를 이용하고, 이들 디바이스는 마찬가지로 하기와 같은 표준 교본에 기재되어 있다: Sprowls 및 Remington (이들은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다).
식 I의 화합물들은 반감기를 개선하기 위해 리포좀에 통합될 수 있다. 식 I의 화합물들은 또한 폴리에틸렌 글라이콜 (PEG) 사슬에 컨주게이션될 수 있다. 페길화 방법 및 PEG-콘쥬게이트 (즉 PEG-기반 하이드로겔, PEG 변형 리포좀)을 함유하는 추가 제형은 하기에서 발견될 수 있다: Harris et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2:214-221 (2003) 및 그내의 참조문헌 (이들은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다). 식 I의 화합물들은 또한 나노코클레에이트 또는 코클레에이트 전달 비히클을 통해 투여될 수 있다 (BioDelivery Sciences International, Raleigh, NC). 식 I의 화합물들은 또한 나노에멀젼 제형을 사용하여 전달될 수 있다.
실시예들
이하에 나타난 실시예들은 단지 설명하기 위한 것이고, 어쨌든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1 - 분석 방법 및 물질.
달리 지적되지 않으면, 시약 및 용매은 상업적 공급자로부터 받는대로 사용되었다. 양성자 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 300, 400, 또는 500　MHz에서 Bruker 분광기 상에서 얻었다. 스펙트럼은 ppm (δ)로 주어지고 결합 상수, J는 헤르츠로 보고된다. 테트라메틸실란 (TMS)을 내부 표준으로서 사용했다. 질량 스펙트럼은 Finnigan LCQ Duo LC-MS 이온 트랩 전기분무 이온화 (ESI) 또는 질량 Varian 1200L 단일 사중극자 질량 분광분석기 (ESI)를 사용하여 수집되었다. 고성능 액체 크로마토그래프 (HPLC) 분석은 표준 용매 구배 프로그램을 사용하여 223 nm에서 UV 검출과 함께 Luna C18(2) 칼럼 (250 x 4.6 mm, Phenomenex, Torrance, CA)를 사용하여 얻었다 (방법 A 또는 방법 B).
Figure pct00070
실시예 2 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트의 제조
(6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트는 부다페스트 조약에 따라 국제기탁기관 (IDA) 수집에서 기탁된 방선균 균주, 스트렙토미세스속 AMRI-7957의 발효로부터 유래된 천연 생성물이다. 균주 AMRI-7957는 추적 번호 793661147245를 갖는 Federal Express Priority Overnight Mail에 의해 ATCC Patent Collection로 2010년 6월 22일에 발송되었다. 균주 AMRI-7957는 2010년 6월 23일에 ATCC에 의해 받아들여졌고, ATCC 등록번호 PTA-11098로 지정되었다.
a) 발효를 통한 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트의 생산
스트렙토미세스속 AMRI-7957의 발효를 통한 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트의 생산을 위한 전형적인 방법들은 하기와 같이 예시된다:
500L 시제품 생산 발효를 위한 접종물을 3 단계로 제조했다. 생산 유기체를의 냉동된 포자 서스펜션을 하기 (리터 당)로 이루어진 50 ml의 수성 배지를 함유하는 250 ml 진탕 플라스크에서 초기에 배양했다: 11.0 g 글루코오스, 20.0 g 가용성 전분, 5.0 g NZ 아민, 5.0 g 효모 추출물 및 1.0 g의 CaCO3. 배양물은 45 내지 50시간 동안 28 ℃ 및 진탕 속도 250 rpm에서 성장되었다. 그 다음 이 단계 I 배양을 600 ml의 동일한 배지를 함유하는2.8L 플라스크에서 2차 씨드 배양으로 이동시키고, 추가 45 내지 50시간 동안 동일한 조건 하에서 성장시켰다. 그 다음 단계 II 플라스크 배양물을 15 리터의 동일한 성장 배지를 함유하는 최종 20L 단계 III 씨드 발효조로 이동시켰다. 단계 III 씨드 발효조에 대한 작동 파라미터는 다음과 같았다: 온도 (28 ℃), 교반 (300-350 rpm), 기류 (6 리터/분) 및 역압 (10 psig). 대략 45-50 시간 후, 단계 III 씨드 배양물을 사용하여 하기 (리터 당)로 이루어진 450 리터의 생산 배지를 함유하는 650 리터 발효조를 예방접종했다; 10.5 g 알파-젖당 모노히드레이트, 30.0 g 전분, 10.0 g Nutrisoy 7B, 6.0 g CaSO4 - 2H2O, 5.0 g CaCO3 및 0.2 ml의 거품억제제 (MAZU). 생산 발효조에 대한 작동 조건은 하기와 같았다: 온도 (28 ℃), 교반 (80 rpm), 기류 (50 L/min) 및 역압 (10 psig). 멸균 글루코오스를 발효 동안에 공급하여 글루코오스 농도 2-10 g/L를 유지했다. 또한, 1-2 리터의 멸균 대두 오일을 발효의 최초 48시간에 걸처 공급했다. 표적 생상물, (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트는 10-12 일의 기간에 걸쳐 축적되었고, 250-275 mg/L의 역가를 달성했다.
b) 발효로부터의 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트의 회수 및 정제
생성물 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 모두는 용액 (20%)에서 검출했고, 생물량 (80%)과 함께 회합했다. 생성물의 최대 회수에 대해, 이들 2개의 분획물을, 이하에 예시된 바와 같이 일차 회수 단계에서 별개로 처리했다. 발효 액체 배지를 먼저 20 ℃로 냉각시키고 그 다음 연속 원심분리기를 통과시켜 약 50 Kg의 세포 고형물 및 400 리터의 상청액을 얻었다.
c) 발효 상청액으로부터 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트의 회수
5 Kg (습중량)의 탈수된 HP20 흡착제 수지를 400　L의 상청액에 첨가하고, 12 내지 16시간 동안 교반했고, 그 시간 동안 생성물이 거의 수지에 완전 결합했다. 수지를 (50 메쉬) 체로 걸러서 회수했다. 수지를, 세정물 중 단지 최소 생성물 손실과 함께 8 칼럼 용적의 물, 4 칼럼 용적의 15% 아세토니트릴 및 4 칼럼 용적의 20% 아세토니트릴을 갖는 칼럼 포맷에서 순치적으로 세정했다. 그 다음 생성물을 대략 1-2 칼럼 용적의 100% 아세톤 또는 100% 아세토니트릴에서 용리했다. 대부분의 생성물을 함유하는 용리 분획을 모으고 진공에서 증발시켜 증점 적갈색 슬러리를 얻었다. 그 다음 이 슬러리를 최소 용적 (대략 3-5 리터)의 에틸 아세테이트에서 용해시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 등용적의 물 그 다음 등용적의 NaCl의 포화 용액으로 세정했다. 에틸 아세테이트 추출물을, 무수 나트륨 설페이트의 베드를 통과시켜서 추가 탈수했다. 그 다음, 실질적으로 순수한 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트를, 4 ℃로 냉각, 진공 하에서 감소 및/또는 증가하는 용적의 헥산의 첨가로 에틸 아세테이트에서 결정화하고, 그 다음 여과로 회수했다.
d) 발효 생물량으로부터의 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트의 회수
단계 b)에 기재된 바와 같이 회수된 발효 세포 고형물에, 8 리터의 아세토니트릴을 먼저 50 Kg의 생물량에 첨가하고, 30분 동안 접촉시켰다. 그 다음 25-30 리터의 에틸 아세테이트를 생물량/아세토니트릴에 첨가하고 12 내지 16시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 일부 물을 함유하는 액체를 생물량으로부터 사이펀으로 흡입하고, 개시 용적의 약 1/3로 농촉했다. 수성 층을 분별 깔때기에서 제거했다. 유기 층을 등용적의 물로 2회 세정하여 임의의 아세토니트릴을 회수하고 그 다음 NaCl의 포화 용액으로 3회 세정했다. 그 다음, 세정된 에틸 아세테이트 추출물을 무수 나트륨 설페이트로 추가 탈수하고 생성물을 결정화하고, 단계 c에서 기재된 바와 같은 HP20 수지로부터 에틸 아세테이트 추출물과 동일한 방식으로 회수했다. 추가 물질은 생물량 반복된 추출로 회수될 수 있다.
e) 유전자형 및 표현형 분석
(6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트의 생산자인 균주 AMRI-7957는 그의 분류학적 위치를 유전자형으로 결정하는 것을 특징으로 한다. 16S rDNA 유전자의1088 bp 단편을 사용하여, AMRI-7957를, BLAST 연구를 통해 NCBI 데이터베이스와 비교했다. 이 연구의 결과는 속 스트렙토미세스에서 AMRI-7957을 두었고, 최근접 매치는 스트렙토미세스 스카브리스포러스였다. 스트렙토미세스 스카브리스포러스의 대표적인 것인 NRRL B-24202을 USDA Agricultural Research Service Culture Collection로부터 얻었다.
(6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트의 구조는 SF2446A1 (일본 특허 번호 JP 01096189 A 및 JP 63154695 A 및 Takeda et al., J. Antibiotics, 41(4): 417-424 (1988) (이들은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다))의 구조 및 마이코호딘의 구조와 일치하기 때문에, 표현형 테스트를 사용하여 AMRI-7957를, SF2446A1 및 마이코호딘 각각의 생산자인 SF2446 및 ATCC 12644와 비교했다. 스트렙토미세스 스카브리스포러스 NRRL B-24202는 AMRI-7957에 대한 밀접한 관계 때문에 표현형 비교에 또한 포함되었다. 균주 SF2446가 이용가능하지 않고, 이로써 본원에서 기재된 바와 같이 수행된 표현형 테스트를 다른 3개의 균주에 대해 수행했고, 결과를 비교했다.
균주 AMRI-7957, ATCC 12644, 및 NRRL B-24202의 형태학적 관찰을, 40X 장초점 대물렌즈를 사용하여 무기 염-전분 한천 (ISP 배지 4) 상에서 21일 동안 28 ℃에서 성장된 배양물 상에서 수행했다. 영양 균사체는 잘 성장되고 분지화되고, 모든 배양물에 대한 분열은 없었다. 균주 AMRI-7957는, 보통 느슨한 나선형으로 종결괴는 긴 (>50 포자), 분지의, 물결모양 포자 사슬을 갖는 호기성 균사체를 생산한다. SF2446의 형태학적 설명 및 ATCC 12644의 관찰된 형태는 AMRI-7957와 유사하지만, NRRL B-24202의 형태는 관찰된 후크 또는 코일없는, 기질으로부터 직접 생기는 긴, 물결모양, 분지 포자 사슬과 뚜렷하게 상이했다. 티로신 한천, 오트밀 한천, 효모-맥아 추출물 한천, 및 밴넷 한천 상의 갈색 (멜라노이드) 안료의 생산은 임의의 안료를 생산하지 않는 SF2446 및 NRRL B-24202로부터 균주 AMRI-7957를 명확하게 구별하는 하나의 특징이다. ATCC 12644는 AMRI-7957와 동일한 4개의 배지 상에 그리고 3개의 추가 특징화 배지 상에서 멜라노이드 안료를 생산했다. 다른 배양 특징은 또한 성장 수준 및 호기성 균사체 칼라 및 품질을 포함하여4개의 균주에 대한 배지로부터 배지로 변했다. 추가 테스트는 또한 4 균주 사이의 가변적인 결과를 제공했다. 명백히, AMRI-7957 및 다른 3 균주는 성장 온도 범위 (32 ℃ 최대 대 ≥35 ℃ 최대) 및 NaCl 내성 모두가 상이하다 (AMRI-7957는 임의의 다른 균주보다 NaCl에 대해 더 민감하고, 성장은 전체적으로 4% NaCl의 존재에서 억제된다). AMRI-7957에 대한 탄소 이용 프로파일이 SF2446의 프로파일과 아주 유사하고 단지 2개의 탄소 공급원 (글루코오스 및 글리세롤)이 이용되지만, 다른 2개의 균주는 아주 상이한 프로파일을 가지며, NRRL-B-24202는 11개의 탄소 공급원 중 7개를 이용하고 ATCC 12644는 테스트된 11개의 탄소 공급원 모두를 이용한다.
실시예 3 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트 중1-하이드록실 그룹의 알킬화에 대한 일반적인 절차
Figure pct00071
방법 A: 아세톤 (1 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (35 mg, 0.050 mmol), 칼륨 카보네이트 (21 mg, 0.15 mmol) 및 RX (0.15 mmol)의 혼합물을 환류 하에서 완료시까지 가열했다. 완료는 LC-MS 또는 TLC 분석에 의해 보여진 바와 같이 도달되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성물 2c를 분취 TLC로 정제했다. 일부 경우에 세미-분취 HPLC에 의한 재정제가 필요했다.
방법 B: DMF (1 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (35 mg, 0.05 mmol), 칼륨 카보네이트 (21 mg, 0.15 mmol) 및 RX (0.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 완료시까지 교반했다. 완료는 LC-MS 또는 TLC 분석에 의해 보여진 바와 같이 도달되었다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 ×)로 추출했다. 조합된 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축했다. 그 다음 생성물 2c를 분취 TLC로 정제했다. 일부 경우에 세미-분취 HPLC에 의한 재정제가 필요했다.
실시예 4 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 6,8,14a-트리하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-1,6a-디메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00072
하기의 일반적인 절차: (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (25 mg, 0.035 mmol), 칼륨 카보네이트 (15 mg, 0.11 mmol) 및 아이오도메탄 (7 μL, 0.11 mmol)을 사용하는 방법 A, 생성물을 분취 TLC (실리카 겔, 95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 6,8,14a-트리하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-1,6a-디메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (12 mg, 48%)를 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.96 (dd, J = 10.3, 6.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74-3.71(m, 1H), 3.69 (dd, J = 3.1, 1.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 712 (M+H); HPLC 95.9% (AUC), t R 12.66 분.
실시예 5 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 6,14a-디하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-1,6a,8-트리메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00073
(부분입체이성질체들의 혼합물)
하기의 일반적인 절차: (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (35 mg, 0.050 mmol), 칼륨 카보네이트 (42 mg, 0.30 mmol) 및 아이오도메탄 (14 μL, 0.15 mmol)을 사용하는 방법 A, 생성물을 분취 TLC (실리카 겔, 95:5 디클로로메탄/메탄올) 그 다음 세미-분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 45:55 아세토니트릴/물)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 6,14a-디하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-1,6a,8-트리메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (8 mg, 23%)를 오렌지색-황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 0.3H), 8.45 (s, 0.7H), 6.83 (s, 0.3H), 6.82 (s, 0.7H), 6.52 (d, J = 9.1 Hz, 0.7H), 5.90 (d, J = 6.0 Hz, 0.3H), 6.23 (s, 0.3H), 5.96 (s, 0.7H), 4.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.23 (br s, 1H), 3.96-3.91 (m, 0.7H), 3.85-3.83 (m, 0.3H), 3.85 (s, 0.9H), 3.84 (s, 2.1H), 3.82 (s, 0.9H), 3.81 (s, 2.1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H), 3.64-3.63 (m, 1H), 3.61 (s, 2.1H), 3.60 (s, 2.1H), 3.56 (s, 0.9H), 3.55 (s, 0.9H), 3.38 (s, 2.1H), 3.37 (s, 0.9H), 3.40-3.33 (m, 3H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.20 (s, 0.9H), 2.19 (s, 2.1H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 2.1H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 0.9H); MS (ESI+) m/z 726 (M+H); HPLC 93.4% (AUC), t R 14.84, 15.04 분.
실시예 6 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 6,8,14a-트리하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-1-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00074
하기의 일반적인 절차: (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (50 mg, 0.072 mmol), 칼륨 카보네이트 (30 mg, 0.22 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (20 μL, 0.22 mmol)을 사용하는 방법 A, 생성물을 분취 TLC (실리카 겔, 95:5 디클로로메탄/메탄올) 및 세미-분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 45:55 아세토니트릴/물)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 6,8,14a-트리하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-1-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (10 mg, 20%)를 적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.19 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.91 (br s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76-3.67(m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.36-3.29 (m, 3H), 3.13 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 770 (M+H); HPLC 96.4% (AUC), t R 15.46 분.
실시예 7 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 1-(벤질옥시)-6,8,14a-트리하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00075
하기의 일반적인 절차: (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (35 mg, 0.050 mmol), 칼륨 카보네이트 (21 mg, 0.15 mmol) 및 벤질 브로마이드 (18 μL, 0.15 mmol)을 사용하는 방법 A, 생성물을 분취 TLC (실리카 겔, 95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 1-(벤질옥시)-6,8,14a-트리하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (18 mg, 45%)를 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.17 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.93 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.51-3.38 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.13 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 788 (M+H); HPLC 95.4% (AUC), t R 14.56 분.
실시예 8 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 1-(2-(벤질옥시)-2-옥소에톡시)-6,8,14a-트리하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트
Figure pct00076
하기의 일반적인 절차: (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (35 mg, 0.050 mmol), 칼륨 카보네이트 (21 mg, 0.15 mmol) 및 벤질 브로모아세테이트 (24 μL, 0.15 mmol)을 사용하는 방법 A, 생성물을 분취 TLC (실리카 겔, 95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 1-(2-(벤질옥시)-2-옥소에톡시)-6,8,14a-트리하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (22 mg, 51%)를 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.18 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.40 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.95 (dd, J = 9.9, 7.3 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.48 (br s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.71(m, 1H), 3.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.60 (s, 6H), 3.39 (s, 3H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.13 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 846 (M+H); HPLC 94.4% (AUC), t R 18.76 분.
실시예 9 - 2-((6 R ,6a S ,14a R )-6,8,14a-트리하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-2-(메톡시카보닐)-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-1-일옥시)아세트산
Figure pct00077
(부분입체이성질체들의 혼합물)
THF (1 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1-(2-(벤질옥시)-2-옥소에톡시)-6,8,14a-트리하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (22 mg, 0.024 mmol) 및 10% Pd/C (10 mg)의 혼합물을 수소 (1 기압)하에서 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축했다. 잔여물을 세미-분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 45:55 아세토니트릴/물)로 정제하여 2-((6R,6aS,14aR)-6,8,14a-트리하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-2-(메톡시카보닐)-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-1-일옥시)아세트산 (13 mg, 66%)를 오렌지색 고형물 및 부분입체이성질체들의 혼합물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ 14.30 (br s, 1H), 8.21 (s, 0.5H), 8.17 (s, 0.5H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 7.08 (d, J = 5.7 Hz, 0.5H), 6.99 (s, 0.5H), 6.91 (s, 0.5H), 6.17 (s, 0.5H), 6.00 (s, 0.5H), 5.30 (br s, 1H), 5.11 (d, J = 4.8 Hz, 0.5H), 5.06 (d, J = 4.8 Hz, 0.5H), 4.92-4.85 (m, 0.5H), 4.76-4.72 (m, 0.5H), 4.62 (br s, 0.5H), 4.60 (br s, 0.5H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 1.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.74 (br s, 3H), 3.54 (br s, 3H), 3.52 (s, 1.5H), 3.50 (s, 1.5H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.19 (s, 1.5H), 2.17 (s, 1.5H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 1.5H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 1.5H); MS (ESI+) m/z 756 (M+H); HPLC 98.5% (AUC), t R 11.48, 11.45 분.
실시예 10 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 1-(2-아미노-2-옥소에톡시)-6,8,14a-트리하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00078
(부분입체이성질체들의 혼합물)
하기의 일반적인 절차: (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (35 mg, 0.050 mmol), 칼륨 카보네이트 (21 mg, 0.15 mmol) 및 브로모아세트아마이드 (21 mg, 0.15 mmol)을 사용하는 방법 A, 생성물을 분취 TLC (실리카 겔, 95:5 디클로로메탄/메탄올) 및 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 45:55 아세토니트릴/물)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 1-(2-아미노-2-옥소에톡시)-6,8,14a-트리하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (6 mg, 15%)를 오렌지색-적색 고형물 및 부분입체이성질체들의 혼합물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.27 (s, 0.3H), 14.21 (s, 0.7H), 8.12 (s, 0.3H), 8.11 (s, 0.7H), 6.90 (br s, 1H), 6.22 (br s, 1H), 5.94 (br s, 1H), 5.91 (s, 0.7H), 5.90 (s, 0.3H), 5.14 (d, J = 4.5 Hz, 0.3H), 4.97 (d, J = 6.7 Hz, 0.7H), 4.75 (d, J = 14.7 Hz, 0.3H), 4.48 (d, J = 14.7 Hz, 0.7H), 4.70 (br s, 1H), 4.21 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (br s, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.13 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 755 (M+H); HPLC >99% (AUC), t R 13.72 분.
실시예 11 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 6,8,14a-트리하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-1-(피리딘-3-일메톡시)-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00079
하기의 일반적인 절차: (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (35 mg, 0.050 mmol), 칼륨 카보네이트 (21 mg, 0.15 mmol) 및 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드 (25 mg, 0.15 mmol)을 사용하는 방법 B, 생성물을 분취 TLC (실리카 겔, 95:5 디클로로메탄/메탄올) 및 하이드로클로라이드로 전환시켜 (6R,6aS,14aR)-메틸 6,8,14a-트리하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-1-(피리딘-3-일메톡시)-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 하이드로클로라이드 (13 mg, 31%)를 오렌지-적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.21 (s, 1H), 8.79 (br s, 2H), 8.26 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.89 (br s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.12 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.39 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 19.3, 7.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.43 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.14 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.51 (br s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 789 (M+H); HPLC >99% (AUC), t R 12.34 분.
실시예 12 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 6,8,14a-트리하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-1-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00080
하기의 일반적인 절차: (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (35 mg, 0.050 mmol), 칼륨 카보네이트 (21 mg, 0.15 mmol) 및 2-브로모-1-(피페리딘-1-일)에타논 (31 mg, 0.15 mmol)을 사용하는 방법 B, 생성물을 분취 TLC (실리카 겔, 95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 6,8,14a-트리하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-1-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (31 mg, 75%)를 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.17 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.59-4.50 (m, 2H), 4.00-3.74 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.60 (s, 6H), 3.40 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 4H), 3.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.68 (br s, 2H), 1.62 (br s, 4H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 823 (M+H); HPLC 98.7% (AUC), t R 16.81 분.
실시예 13 - (6 R ,6a S ,14a R )-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실산
Figure pct00081
DMSO (1 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-(4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (100 mg, 0.14 mmol)의 용액에 리튬 클로라이드 (121 mg, 2.87 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물에 대해 마이크로웨이브로 120 ℃에서 21 분 동안 조사했다. 조 물질을 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 10:90 아세토니트릴/물 내지 100% 아세토니트릴 50분에 걸쳐)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-(2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산 (12.0 mg, 12.5%)를 검은 오렌지색-적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ 14.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.06 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 684 (M+H); HPLC 93.4% (AUC), t R 11.84 분.
실시예 14 - (6 R ,6a S ,14a R )-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소- N -페닐-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00082
(부분입체이성질체들의 혼합물)
THF (3 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산 (100 mg, 0.14 mmol)의 용액에 폴리스티렌-카보디이마이드 (261 mg, 0.29 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (39 mg, 0.29 mmol) 및 아닐린 (127 mg, 1.43 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 6시간 동안 교반했다. 반응을 마이크로 필터를 통해 여과했다. 조 물질을 분취 TLC (실리카 겔, 90:10 클로로포름/메탄올) 및 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 10:90 아세토니트릴/물 내지 100% 아세토니트릴 50분에 걸쳐)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-N-페닐-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드를 부분입체이성질체들의 혼합물 (5.0 mg, 4%) 및 적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.25 (s, 0.3H), 14.19 (s, 0.7H), 11.64 (br s, 1H), 8.28 (s, 0.3H), 8.24 (s, 0.7H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.16 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 0.3H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 6.54 (s, 1H), 6.20 (s, 0.3H), 6.18 (s, 0.7H), 5.85 (s, 1H), 5.18-5.13 (m, 1H), 4.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 757 (M-H); HPLC 97.0% (AUC), t R 12.95 분.
실시예 15 - (6 R ,6a S ,14a R )-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)-6,6a-디하이드로벤조[ a ]테트라센-7,9,12,14(5 H ,14a H )-테트라온 하이드로클로라이드
Figure pct00083
(부분입체이성질체들의 혼합물)
(6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산 (60 mg, 0.09 mmol)의 용액에 THF (2 mL) 폴리스티렌-카보디이마이드 (156 mg, 0.18 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (24 mg, 0.18 mmol) 및 1-페닐피페라진 (21 mg, 0.13 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 5시간 동안 교반했다. 반응을 마이크로 필터를 통해 여과하고 농축했다. 조 물질을 분취 TLC (실리카 겔, 90:10 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 암적색 고형물을 얻었다. 고형물을 메탄올 (1 mL)에서 용해시키고 HCl (메탄올 중 1.25 M 용액, 0.5 mL)로 0 ℃에서 처리했다. 용액을 농축하고 디에틸 에테르로 분쇄하여 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)-6,6a-디하이드로벤조[a]테트라센-7,9,12,14(5H,14aH)-테트라온 하이드로클로라이드를 부분입체이성질체들의 혼합물 (9.0 mg, 25%) 및 적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.60-7.20 (m, 5H), 6.70 (s, 1H), 6.20-6.10 (m, 0.3H), 6.04-5.95 (m, 0.7H), 5.49 (s, 1H), 4.96-4.85 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 4.05-3.89 (m, 1H), 3.78-3.62 (m, 7H), 3.54 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.51-3.41 (m, 7H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.09-2.90 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.30-1.20 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 826 (M-H); HPLC 94.2% (AUC), t R 11.89 분.
실시예 16 - (6 R ,6a S ,14a R )-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시- N , N ,3-트리메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00084
(부분입체이성질체들의 혼합물)
THF (2 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산 (60 mg, 0.09 mmol)의 용액에 폴리스티렌-카보디이마이드 (156 mg, 0.18 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (18 mg, 0.13 mmol) 및 디메틸아민 (0.09 mL, 0.13 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 4시간 동안 교반했다. 반응을 마이크로 필터를 통해 여과하고 농축했다. 조 물질을 분취 TLC (9:1, 메틸렌 클로라이드/메탄올)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-N,N,3-트리메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드를 부분입체이성질체들의 혼합물 (8.0 mg, 13%) 및 적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 0.8H), 6.57 (s, 1H), 6.28-6.24 (m, 0.2H), 6.20 (s, 0.2H), 5.87 (s, 0.8H), 5.14-5.08 (m, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.68 (m. 2H), 3.61 (s, 3H), 3.59-3.52 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.13 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 3.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 709 (M-H); HPLC 95.6% (AUC), t R 11.51 분.
실시예 17 - (6 R ,6a S ,14a R )-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소- N -(피리딘-3-일메틸)-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복사마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00085
(부분입체이성질체들의 혼합물)
THF (2 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산 (60 mg, 0.09 mmol)의 용액에 폴리스티렌-카보디이마이드 (156 mg, 0.18 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (24 mg, 0.18 mmol) 및 3-(아미노메틸)피리딘 (11 mg, 0.10 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 7 시간 동안 교반했다. 반응을 마이크로 필터를 통해 여과하고 농축했다. 조 물질을 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 10:90 아세토니트릴/물 내지 60:40 아세토니트릴/물 10분에 걸쳐, 그 다음 등용매)로 정제하여 암적색 고형물을 얻었다. 고형물을 메탄올 (2 mL)에서 용해시키고 HCl (0.20 mL, 메탄올 중 1.25 M 용액)로 0 ℃에서 처리했다. 용액을 농축하고 디에틸 에테르로 분쇄하여 6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-N-(피리딘-3-일메틸)-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드 하이드로클로라이드를 부분입체이성질체들의 혼합물 (12 mg, 21%) 및 적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.84-8.80 (m, 1H), 8.80-8.65 (m, 1H), 8.64-8.58 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.16 (s, 0.3H), 6.01 (s, 0.7H), 5.20 (s, 0.3H), 4.95 (s, 0.7H), 4.67 (br s, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.67 (m, 0.3H), 3.64-3.62 (m, 0.7H), 3.57 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.49-3.37 (m, 5H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 772 (M-H); HPLC 96.7% (AUC), t R 10.53 분.
실시예 18 - (6 R ,6a S ,14a R )- N -사이클로헥실-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00086
(부분입체이성질체들의 혼합물)
THF (2 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산 (60 mg, 0.09 mmol)의 용액에 폴리스티렌-카보디이마이드 (156 mg, 0.18 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (24 mg, 0.18 mmol) 및 사이클로헥실아민 (10 mg, 0.13 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 4시간 동안 교반했다. 반응을 마이크로 필터를 통해 여과하고 농축했다. 조 물질을 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 10:90 아세토니트릴/물 내지 60:40 아세토니트릴/물 10분에 걸쳐, 그 다음 등용매)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-N-사이클로헥실-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드를 부분입체이성질체들의 혼합물 (14 mg, 20%) 및 암적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.15 (s, 0.3H), 6.00 (s, 0.7H), 5.19 (s, 0.3H), 4.95 (s, 0.7H), 4.89 (br s, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 0.7H), 3.70-3.68 (m, 0.3H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.48-3.35 (m, 5H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.09-3.02 (m,1H), 2.22 (s, 3H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.19-1.15 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 765 (M+H); HPLC 95.4% (AUC), t R 13.79 분.
실시예 19 - (6 R ,6a S ,14a R )-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시- N ,3-디메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00087
(부분입체이성질체들의 혼합물)
THF (2 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 10% Pd/C을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을, 공기에의 노출없이 폴리스티렌-카보디이마이드 (260 mg, 0.29 mmol)을 함유하는 또 하나의 플라스크로 여과하고 혼합물을 10분 동안 교반했다. THF (1 mL) 및 메틸아민 (0.08 mL, THF 중 2.0 M 용액, 0.16 mmol) 중 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (40 mg, 22 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 4시간 동안 교반했다. 반응을 마이크로 필터를 통해 여과하고 농축했다. 조 물질을 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 10:90 아세토니트릴/물 내지 60:40 아세토니트릴/물 10분에 걸쳐, 그 다음 등용매)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-N,3-디메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드를 부분입체이성질체들의 혼합물 (7.5 mg, 7%) 및 암적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.15 (s, 0.3H), 5.99 (s, 0.7H), 5.19-5.17 (m, 0.3H), 4. 94 (s, 0.7H), 3.75 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.48-3.35 (m, 6H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.08 (t, J = 9.0 Hz, 0.3H), 3.04 (t, J = 9.0 Hz, 0.7H), 2.78 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 697 (M+H); HPLC >99% (AUC), t R 10.63 분.
실시예 20 - (6 R ,6a S ,14a R )-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00088
THF (2 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 10% Pd/C를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 기압의 수소 하에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 공기에의 노출없이 폴리스티렌-카보디이마이드 (260 mg, 0.29 mmol)을 함유하는 또 하나의 플라스크로 여과하고 혼합물을 10분 동안 교반했다. THF (1 mL) 중 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (40 mg, 22 mmol)의 용액 및 암모니아 (0.22 mL, THF 중 2.0 M 용액, 0.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 4시간 동안 교반했다. 반응을 마이크로 필터를 통해 여과하고 농축했다. 조 물질을 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 10:90 아세토니트릴/물 내지 60:40 아세토니트릴/물 10분에 걸쳐, 그 다음 등용매)로 정제하여 6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드 (12 mg, 15%)를 암적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.19 (s, 1H), 12.89 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78-3.66 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 3H), 3.13 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.36 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 683 (M+H); HPLC 94.3% (AUC), t R 11.64 분.
실시예 21 - (6 R ,6a S ,14a R )-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-2-(피페리딘-1-카보닐)-6,6a-디하이드로벤조[ a ]테트라센-7,9,12,14(5 H ,14a H )-테트라온의 제조
Figure pct00089
(부분입체이성질체들의 혼합물)
THF (3 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산2 (90 mg, 0.13 mmol)의 용액에 폴리스티렌 카보디이마이드 (0.24 g, 0.27 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (36 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 교반했다. 15분 후, 피페리딘 (15 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 교반했다. 2시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 수득한 조 물질을 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 10:90 아세토니트릴/물 내지 60:40 아세토니트릴/물 10분에 걸쳐, 그 다음 등용매)로 정제했다. 수득한 생성물을 아세토니트릴 (3 mL) 및 물 (1 mL)로부터 동결건조하여 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-2-(피페리딘-1-카보닐)-6,6a-디하이드로벤조[a]테트라센-7,9,12,14(5H,14aH)-테트라온 (10 mg, 10%)를 부분입체이성질체들의 혼합물 및 암적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 6.64 (s, 0.8H), 6.63 (s, 0.2H), 6.17-6.14 (m, 0.2H), 6.02-5.97 (m, 0.8H), 5.19 (d, J = 2.0 Hz, 0.2H), 4.97-4.87 (m, 2H), 4.32 (d, J = 4.5 Hz, 0.8H), 3.74 (s, 3H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.52 (d, J = 15.0 Hz, 3H), 3.45-3.39 (m, 5H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 3.16-3.02 (m, 1H), 2.46 (s, 0.6H), 2.09 (s, 2.4H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 2.4H), 1.22-1.21 (m, 0.6H); MS (ESI+) m/z 751 (M+H); HPLC 98.3 % (AUC), t R 11.40 분.
실시예 22 - (6 R ,6a S ,14a R )-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-2-(피롤리딘-1-카보닐)-6,6a-디하이드로벤조[ a ]테트라센-7,9,12,14(5 H ,14a H )-테트라온의 제조
Figure pct00090
(부분입체이성질체들의 혼합물)
THF (2 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-di메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산 (56 mg, 0.082 mmol)의 용액에 폴리스티렌 카보디이마이드 (0.15 mg, 0.17 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (22 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 교반했다. 15분 후, 피롤리딘 (11 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 교반했다. 5시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 10:90 아세토니트릴/물 내지 60:40 아세토니트릴/물 10분에 걸쳐, 그 다음 등용매)로 정제했다. 수득한 생성물을 아세토니트릴 (3 mL) 및 물 (1 mL)로부터 동결건조하여 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-2-(피롤리딘-1-카보닐)-6,6a-디하이드로벤조[a]테트라센-7,9,12,14(5H,14aH)-테트라온 (1.7 mg, 2.8%)를 부분입체이성질체들의 혼합물 및 암적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.17 (s, 0.3H), 6.01 (s, 0.7H), 4.96-4.87 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.52 (d, J = 18.0 Hz, 3H), 3.46-3.39 (m, 6H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 2.1H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 0.9H); MS (ESI+) m/z 737 (M+H); HPLC 94.4% (AUC), t R 10.71 분.
실시예 23 - (6 R ,6a S ,14a R )- N -(바이페닐-4-일)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00091
(부분입체이성질체들의 혼합물)
THF (2 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산2 (0.11 g, 0.16 mmol)의 용액에 폴리스티렌 카보디이마이드 (0.26 g, 0.32 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (43 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 교반했다. 15분 후, 4-아미노바이페닐 (42 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 교반했다. 3시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 분취 TLC (95:5 클로로포름/메탄올) 및 그 다음 세미-분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 20:80 아세토니트릴/물 내지 100% 아세토니트릴, 40분에 걸쳐). 수득한 생성물을 아세토니트릴 (3 mL) 및 물 (1 mL) (6R,6aS,14aR)-N-(바이페닐-4-일)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드 (3.7 mg, 3.3%)를 부분입체이성질체들의 혼합물 및 적오렌지색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.21 (s, 1H), 11.71 (s, 0.2H), 11.64 (s, 0.8H), 8.24 (s, 0.2H), 8.21 (s, 0.8H), 7.58-7.52 (m, 7H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 0.8H), 6.60 (s, 1H), 6.21 (d, J = 6.0 Hz, 0.2H), 6.18 (s, 0.2H), 5.86 (s, 0.8H), 5.24 (br s, 1H), 4.98 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.56 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 2.4H), 1.25 (d, J = 5.5 Hz, 0.6H); MS (ESI+) m/z 835 (M+H); HPLC 97.9% (AUC), t R 15.37 분.
실시예 24 - (6 R ,6a S ,14a R )-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)- N -(2-하이드록시에틸)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00092
(부분입체이성질체들의 혼합물)
THF (3 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산2 (67 mg, 0.098 mmol)의 용액에 10% Pd/C (67 mg)을 첨가하고, 반응을 실온에서 수소 (1 기압)하에서 교반했다. 5시간 후, 반응을 THF (2 mL) 중 폴리스티렌 카보디이마이드 (0.17 g, 0.19 mmol)을 함유하는 둥근바닥 플라스크로 공기에의 노출없이 아르곤 하에서 실온에서 여과했다. 반응 혼합물에, 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (27 mg, 0.20 mmol) 및 에탄올 아민 (5.7 mg, 0.093 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 아르곤 하에서 교반했다. 4 시간 후, 반응을 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 10:90 아세토니트릴/물 내지 60:40 아세토니트릴/물 10분에 걸쳐, 그 다음 등용매)로 정제했다. 수득한 생성물을 아세토니트릴 (3 mL) 및 물 (1 mL)로부터 동결건조하여 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-N-(2-하이드록시에틸)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드 (4.3 mg, 6.1%)를 부분입체이성질체들의 혼합물 및 적오렌지색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.15 (s, 0.4H), 5.99 (s, 0.6H), 4.94-4.87 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.52 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 3.48-3.34 (m, 5H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 1.8H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 1.2H); MS (ESI-) m/z 725 (M-H); HPLC 98.6% (AUC), t R 10.05 분.
실시예 25 - (6 R ,6a S ,14a R )-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-N-(3-페닐프로필)-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00093
(부분입체이성질체들의 혼합물)
THF (3 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산2 (71 mg, 0.10 mmol)의 용액에 10% Pd/C (84 mg)을 첨가하고 반응을 실온에서 수소 (1 기압)하에서 교반했다. 5시간 후, 반응을 THF (2 mL) 중 폴리스티렌 카보디이마이드 (0.19 g, 0.21 mmol)을 함유하는 동근바닥 플라스크로 공기에의 노출없이 아르곤 하에서 실온에서 여과했다. 반응 혼합물에, 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (27 mg, 0.20 mmol) 및 3-페닐프로필 아민 (11 mg, 0.084 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 아르곤 하에서 교반했다. 4 시간 후, 반응을 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 10:90 아세토니트릴/물 내지 60:40 아세토니트릴/물 10분에 걸쳐, 그 다음 등용매)로 정제했다. 수득한 생성물을 아세토니트릴 (3 mL) 및 물 (1 mL)로부터 동결건조하여 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-N-(3-페닐프로필)-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드 (4.3 mg, 5.3%)를 부분입체이성질체들의 혼합물 및 오렌지-적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.16-7.11 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.14 (s, 0.3H), 5.96 (s, 0.7H), 5.18 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.52 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 3.45-3.39 (m, 3H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 2.1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 0.9H); MS (ESI+) m/z 801 (M+H); HPLC 98.0% (AUC), t R 14.31 분.
실시예 26 - (6 R ,6a S ,14a R )- N -(4-플루오로벤질)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00094
(부분입체이성질체들의 혼합물)
THF (10 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산2 (74 mg, 0.11 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.15 g) 및 반응을 실온에서 수소 (1 기압)하에서 교반했다. 5시간 후, 반응을 THF (2 mL) 중 폴리스티렌 카보디이마이드 (0.20 g, 0.22 mmol)를 함유하는 동근바닥 플라스크로 공기에의 노출없이 아르곤 하에서 실온에서 여과했다. 반응 혼합물에, 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (27 mg, 0.20 mmol) 및 4-플루오로벤질 아민 (15 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 아르곤 하에서 교반했다. 5시간 후, 반응을 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 10:90 아세토니트릴/물 내지 60:40 아세토니트릴/물 10분에 걸쳐, 그 다음 등용매)로 정제하고 세미-분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 20:80 아세토니트릴/물 내지 100% 아세토니트릴, 40분에 걸쳐)로 정제했다. 수득한 생성물을 아세토니트릴 (3 mL) 및 물 (1 mL)로 동결건조하여 (6R,6aS,14aR)-N-(4-플루오로벤질)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드 (7.3 mg, 8.5%)를 부분입체이성질체들의 혼합물 및 오렌지-적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 0.4H), 8.08 (s, 0.6H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.09-6.92 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.13 (s, 0.4H), 5.96 (s, 0.6H), 5.20 (s, 0.4H), 4.93 (s, 0.6H), 4.90 (s, 1H), 4.44-4.32 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.72-3.71 (m, 1H), 3.66-3.65 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.52 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.22 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 1.8H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 1.2H); MS (ESI+) m/z 791 (M+H); HPLC 98.8% (AUC), t R 13.31 분.
실시예 27 - (6 R ,6a S ,14a R )- N -(4-클로로벤질)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00095
(부분입체이성질체들의 혼합물)
THF (10 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산2 (0.11 g, 0.17 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.21 g)을 첨가하고 반응을 실온에서 수소 (1 기압)하에서 교반했다. 5시간 후, 반응을 THF (2 mL) 중 폴리스티렌 카보디이마이드 (0.30 g, 0.33 mmol)를 함유하는 동근바닥 플라스크로 공기에의 노출없이 아르곤 하에서 실온에서 여과했다. 반응 혼합물에, 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (44 mg, 0.33 mmol) 및 4-클로로벤질 아민 (35 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 아르곤 하에서 교반했다. 16시간 후, 반응을 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 10:90 아세토니트릴/물 내지 60:40 아세토니트릴/물 10분에 걸쳐, 그 다음 등용매)로 정제했다. 수득한 생성물을 아세토니트릴 (3 mL) 및 물 (1 mL)로부터 동결건조하여 (6R,6aS,14aR)-N-(4-클로로벤질)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드 (8.8 mg, 6.4%)를 부분입체이성질체들의 혼합물 및 오렌지-적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 0.3H), 8.09 (s, 0.7H), 7.29-7.23 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 6.14 (s, 0.3H), 5.98 (s, 0.7H), 4.93-4.80 (m, 2H), 4.46-4.34 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.52 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.48-3.35 (m, 5H), 3.26 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.19 (s, 1.4H), 2.18 (s, 0.6H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 2.1H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 0.9H); MS (ESI+) m/z 807 (M+H); HPLC 98.2% (AUC), t R 14.03 분.
실시예 28 - (6 R ,6a S ,14a R )-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-N-(4-메톡시벤질)-3-메틸-7,9-12-14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00096
(부분입체이성질체들의 혼합물)
THF (10 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산2 (0.11 g, 0.17 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.21 g)을 첨가하고 반응을 실온에서 수소 (1 기압)하에서 교반했다. 5시간 후, 반응을 THF (2 mL) 중 폴리스티렌 카보디이마이드 (0.30 g, 0.33 mmol)를 함유하는 동근바닥 플라스크로 공기에의 노출없이 아르곤 하에서 실온에서 여과했다. 반응 혼합물에, 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (48 mg, 0.35 mmol) 및 4-메톡시벤질 아민 (33 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 아르곤 하에서 교반했다. 16시간 후, 반응을 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 10:90 아세토니트릴/물 내지 60:40 아세토니트릴/물 10분에 걸쳐, 그 다음 등용매)로 정제했다. 수득한 생성물을 아세토니트릴 (3 mL) 및 물 (1 mL)로부터 동결건조하여 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-N-(4-메톡시벤질)-3-메틸-7,9-12-14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드 (15 mg, 11%)를 부분입체이성질체들의 혼합물 및 적갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 0.3H), 8.05 (s, 0.7H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 0.3H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 0.7H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 0.3H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 0.7H), 5.80 (s, 1H), 6.12 (s, 0.3H), 5.93 (s, 0.7H), 4.93-4.87 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.53 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.23 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.17 (s, 1.4H), 2.16 (s, 0.6H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 2.1H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 0.9H); MS (ESI+) m/z 803 (M+H); HPLC 98.5% (AUC), t R 13.14 분.
실시예 29 - (6 R ,6a S ,14a R )-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소- N -(피리딘-3-일)-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복사마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00097
(부분입체이성질체들의 혼합물)
THF (5 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산 (50 mg, 0.073 mmol)의 용액에 3-아미노피리딘 (14 mg, 0.15 mmol), 폴리스티렌 카보디이마이드 (130 mg, 0.147 mmol, 1.12 mmol/g), 및 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (20 mg, 0.15 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 12시간 동안 교반했다. 반응을 1 N HCl 용액 (5 mL) 및 염수 (25 mL)의 첨가로 켄칭했다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2×50 mL)으로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 물질을 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 10:90 아세토니트릴/물 내지 60:40 아세토니트릴/물 10분에 걸쳐, 그 다음 등용매)로 정제하고 동결건조하여 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-N-(피리딘-3-일)-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드 (5 mg, 9%)를 암적색 고형물로서 얻었다. 무수 메탄올 중 이 물질의 용액에 0 ℃에서 메탄올 (8 μL, 0.008 mmol) 중 1.25 N HCl를 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 디에틸 에테르로 분쇄하고, 아세토니트릴/물로부터 동결건조하여 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-N-(피리딘-3-일)-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드 하이드로클로라이드 (5 mg, 95%)를 적갈색 분말 및 부분입체이성질체들의 혼합물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.43 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (t, J = 16.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.17 (s, 0.4 H), 6.02 (s, 0.6H), 4.94-4.83 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.51 (d, J = 19.5 Hz, 3H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.26 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 1.8H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 1.2H); MS (ESI+) m/z 760 (M+H); HPLC 90.8% (AUC), t R 11.81 분.
실시예 30 - (6 R ,6a S ,14a R )- N -벤질-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00098
(부분입체이성질체들의 혼합물)
THF (5 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산 (50 mg, 0.073 mmol)의 용액에 벤질 아민 (15 μL, 0.15 mmol), 폴리스티렌 카보디이마이드 (130 mg, 0.147 mmol, 1.12 mmol/g), 및 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (20 mg, 0.15 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 12시간 동안 교반했다. 반응을 1 N HCl 용액 (5 mL) 및 염수 (25 mL)의 첨가로 켄칭했다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2×50 mL)으로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 물질을 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 10:90 아세토니트릴/물 내지 60:40 아세토니트릴/물 10분에 걸쳐, 그 다음 등용매)로 정제하고 동결건조하여 (6R,6aS,14aR)-N-벤질-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드 (19 mg, 33%)를 적갈색 분말 및 부분입체이성질체들의 혼합물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.32-7.21 (m, 5H), 6.61 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.96-4.87 (m, 2H), 4.53-4.33 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.38 (m, 4H), 3.25 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 771 (M-H); HPLC >99 % (AUC), t R 13.83 분.
실시예 31 - (6 R ,6a S ,14a R )-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)- N -이소프로필-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복사마이드
Figure pct00099
(부분입체이성질체들의 혼합물)
THF (5 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산 (50 mg, 0.073 mmol)의 용액에 2-메틸에틸아민 (12 μL, 0.15 mmol), 폴리스티렌 카보디이마이드 (130 mg, 0.147 mmol, 1.12 mmol/g), 및 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (20 mg, 0.15 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 12시간 동안 교반했다. 반응을 1 N HCl 용액 (5 mL) 및 염수 (25 mL)의 첨가로 켄칭했다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2×50 mL)으로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 물질을 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 10:90 아세토니트릴/물 내지 60:40 아세토니트릴/물 10분에 걸쳐, 그 다음 등용매)로 정제하고 동결건조하여 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-N-이소프로필-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드 (8 mg, 15%)를 적갈색 분말 및 부분입체이성질체들의 혼합물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H) 6.59 (s, 1H), 6.19 (s, 0.2H), 5.95 (s, 0.8H), 4.97-4.89 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (d, J = 16.0 Hz, 3H), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.23 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 2.4H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 0.6H), 1.14 (d, J = 17.5 Hz, 6H); MS (ESI-) m/z 723 (M-H); HPLC >99% (AUC), t R 12.93 분.
실시예 32 - 벤질 2-((6 R ,6a S ,14a R )-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시- N ,3-디메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복사미도)아세테이트
Figure pct00100
(부분입체이성질체들의 혼합물)
THF (5 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산 (50 mg, 0.073 mmol)의 용액에 벤질 2-(메틸아미노)아세테이트 (30 mg, 0.15 mmol), 폴리스티렌 카보디이마이드 (130 mg, 0.147 mmol, 1.12 mmol/g), 및 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (20 mg, 0.15 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 12시간 동안 교반했다. 반응을 1 N HCl 용액 (5 mL) 및 염수 (25 mL)의 첨가로 켄칭했다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2×50 mL)으로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 물질을 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 10:90 아세토니트릴/물 내지 60:40 아세토니트릴/물 10분에 걸쳐, 그 다음 등용매)로 정제하고 동결건조하여 벤질 2-((6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-N,3-디메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사미도)아세테이트 (17 mg, 23%)를 적갈색 분말 및 부분입체이성질체들의 혼합물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.18 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.39-5.06 (m, 3H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.82-4.52 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.59-3.52 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 2H); MS (APCI-) m/z 843 (M-H); HPLC 97.2% (AUC), t R 12.84 분.
실시예 33 - (6 R ,6a S ,14a R )-3-페닐프로필 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트
Figure pct00101
아세톤 (3 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산2 (24 mg, 0.035 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트 (17 mg, 0.12 mmol), 3-페닐프로필 브로마이드 (29 mg, 0.15 mmol) 및 촉매량의 칼륨 아이오다이드 (4개의 결정물)을 첨가하고, 그 다음 반응을 70 ℃로 질소 하에서 가열했다. 1.5일 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 분취 TLC (실리카 겔, 95:5 클로로포름/메탄올) 및 그 다음 세미-분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 20:80 아세토니트릴/물 내지 100% 아세토니트릴, 40분에 걸쳐). 수득한 생성물을 아세토니트릴 (3 mL) 및 물 (1 mL)로부터 동결건조하여 (6R,6aS,14aR)-3-페닐프로필 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (3.8 mg, 14%)를 적오렌지색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.18 (s, 1H), 12.18 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.14-7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73-3.71 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 20.0, 6.5 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.36-3.34 (m, 3H), 3.13 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 802 (M+H); HPLC 98.8% (AUC), t R 16.81 분.
실시예 34 - (6 R ,6a S ,14a R )-에틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00102
메틸렌 클로라이드 (0.2 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산2 (21 mg, 0.089 mmol)의 용액에 0 ℃에서 폴리스티렌 카보디이마이드 (45 mg, 0.050 mmol), 무수 에탄올 (1 mL) 및 촉매량의 4-피롤리디노피리딘 (1 방울)을 첨가하고, 그 다음 반응을 40 ℃로 질소 하에서 가열했다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 분취 TLC (실리카 겔, 90:10 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 수득한 생성물을 아세토니트릴 (3 mL) 및 물 (1 mL)로부터 동결건조하여 (6R,6aS,14aR)-에틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (3.6 mg, 16%)를 오렌지색 고형물로서 얻었다 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.17 (s, 1H), 12.18 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.96 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.67-4.65 (m, 2H), 4.37-4.25 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 19.5, 7.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.13 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.37-1.32 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 712 (M+H); HPLC 99.0% (AUC), t R 14.11 분.
실시예 35 - (6 R ,6a S ,14a R )-2-모폴리노에틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00103
(부분입체이성질체들의 혼합물)
메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산2 (27 mg, 0.039 mmol)의 용액에 0 ℃에서 폴리스티렌 카보디이마이드 (57 mg, 0.063 mmol), 2-모폴리노에탄올 (0.3 mL, 2.5 mmol) 및 촉매량의 4-피롤리디노피리딘 (1 방울)을 첨가하고 그 다음 반응을 40 ℃로 질소 하에서 가열했다. 18시간 후, 반응을 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 10:90 아세토니트릴/물 내지 60:40 아세토니트릴/물 10분에 걸쳐, 그 다음 등용매)로 정제했다. 수득한 생성물을 아세토니트릴 (3 mL) 및 물 (1 mL)로부터 동결건조하여 (6R,6aS,14aR)-2-모폴리노에틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (2.2 mg, 7.1%)를 부분입체이성질체들의 혼합물 및 오렌지색 고형물로서 얻었다 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 0.8H), 6.54 (s, 1H), 6.22 (s, 0.2H), 6.18 (s, 0.2H), 5.87 (s, 0.8H), 5.22 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58-3.49 (m, 5H), 3.40 (s, 3H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.13 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.48-2.47 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.33-1.25 (m, 7H); MS (ESI+) m/z 797 (M+H); HPLC 96.5% (AUC), t R 9.36 분.
실시예 36 - (6 R ,6a S ,14a R )-이소부틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00104
메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산2 (37 mg, 0.055 mmol)의 용액에 0 ℃에서 폴리스티렌 카보디이마이드 (74 mg, 0.083 mmol), 2-메틸 프로판올 (1 mL, 10 mmol) 및 촉매량의 4-피롤리디노피리딘 (2 방울)을 첨가하고 반응을 실온으로 질소 하에서 따뜻하게 했다. 18시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 분취 TLC (실리카 겔, 90:10 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 수득한 생성물을 아세토니트릴 (3 mL) 및 물 (1 mL)로부터 동결건조하여 (6R,6aS,14aR)-이소부틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복사마이드 (11 mg, 26%)를 오렌지색 고형물로서 얻었다 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.17 (s, 1H), 12.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.68-4.67 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 3.69-3.68 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.13 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.97-0.95 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 740 (M+H); HPLC 94.1% (AUC), t R 15.88 분.
실시예 37 - (6 R ,6a S ,14a R )-벤질 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00105
(부분입체이성질체들의 혼합물)
THF (1 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실산 (80 mg, 0.12 mmol)의 용액에 폴리스티렌-카보디이마이드 (208 mg, 0.24 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 히드레이트 (32 mg, 0.24 mmol) 및 벤질 알코올 (0.5 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 17시간 동안 교반했다. 반응을 마이크로 필터를 통해 여과하고 농축했다. 조 물질을 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 10:90 아세토니트릴/물 내지 60:40 아세토니트릴/물 10분에 걸쳐, 그 다음 등용매)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-벤질 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트를 부분입체이성질체들의 혼합물 (14 mg, 20%) 및 암적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.26 (s, 0.3H), 14.17 (s, 0.7H), 12.09 (s, 0.3H), 12.08 (s, 0.7H), 8.32 (br s, 6H), 8.27 (s, 0.3H), 8.21 (s, 0.7H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.87 (s, 0.7H), 5.86 (s, 0.3H), 5.28 (s, 2H), 4.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 3H), 3.13 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 774 (M+H); HPLC >99% (AUC), t R 15.52 분.
실시예 38 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 4-브로모-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00106
클로로포름 (1 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (50 mg, 0.072 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (13 mg, 0.072 mmol) 그 다음 과산화/벤조일 (1-2 mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 클로로포름 (10 mL)로 희석하고 포화 나트륨 바이카보네이트 (5 mL)로 세정했다. 수성 층을 클로로포름 (2×10 mL)로 추가 추출했다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 물질을 분취 TLC (실리카 겔, 95:5 클로로포름/메탄올) 및 세미-분취 HPLC로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 4-브로모-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (20 mg, 36%)를 암적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.22 (s, 1H), 11.62 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.55 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.13 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.48 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 776 (M+H); HPLC >99% (AUC), t R 14.64 분.
실시예 39 - ( 6R, 6a S ,14a R )-메틸 4,10-디브로모-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트
Figure pct00107
클로로포름 (1 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (50 mg, 0.072 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (26 mg, 0.14 mmol) 그 다음 과산화/벤조일 (1-2 mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 50분 동안 환류했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 클로로포름 (10 mL)로 희석하고 포화 나트륨 바이카보네이트 (5 mL)로 세정했다. 수성 층을 클로로포름 (2×10 mL)로 추가 추출했다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 물질을 분취 TLC (실리카 겔, 95:5 클로로포름/메탄올) 및 세미-분취 HPLC로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 4,10-디브로모-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (26 mg, 41%)를 적갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.78 (br s, 1H), 11.66 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 5.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.45 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.11 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 854 (M+H); HPLC 91.1% (AUC), t R 16.86 분.
실시예 40 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 10-클로로-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트 및 (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 4,10-디클로로-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트
Figure pct00108
클로로포름 (2 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (100 mg, 0.14 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드 (28 mg, 0.21 mmol) 그 다음 과산화/벤조일 (1-2 mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 12시간 동안 환류시키고, 그 다음 N-클로로석신이미드 (19 mg, 0.14 mmol)을 재충전하고 반응 혼합물을 추가 5시간 동안 환류했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 클로로포름 (10 mL)으로 희석하고 포화 나트륨 바이카보네이트 (5 mL)로 세정했다. 수성 층을 클로로포름 (2×10 mL)로 추가 추출했다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 물질을 분취 TLC (실리카 겔, 95:5 클로로포름/메탄올) 및 세미-분취 HPLC로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 10-클로로-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (13.3 mg, 14%)를 적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.72 (s, 1H), 12.11 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.34 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.48 (br s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 732 (M+H); HPLC 95.1% (AUC), t R 14.34 분; 및 (6R,6aS,14aR)-메틸 4,10-디클로로-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (3.6 mg, 3%)를 암청색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.72 (s, 1H), 11.70 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.11 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.46 (s, 1H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 766 (M+H); HPLC 92.8% (AUC), t R 15.63 분.
실시예 41 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-4-니트로-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00109
아세토니트릴 (1 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (100 mg, 0.14 mmol)의 용액에 지르코닐(IV) 니트레이트 히드레이트 (36 mg, 0.16 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 70 ℃로 1시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 마이크로 필터를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 분취 TLC (실리카 겔, 96:4 클로로포름/메탄올) 및 세미-분취 HPLC로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-4-니트로-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (34 mg, 33%)를 암적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.23 (s, 1H), 12.27 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 19.5, 6.5 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.28 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 743 (M+H); HPLC 98.0% (AUC), t R 13.79 분.
실시예 42 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 4-아미노-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pct00110
에탄올 (2 mL) 및 THF (2 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-(4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-4-니트로-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (105 mg, 0.140 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐 (10%, 30 mg)을 첨가하고, 그 다음 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 45 psi에서 주위 온도에서 12시간 동안 진탕했다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 패드를 클로로포름으로 린스했다. 여과물을 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 세미-분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 20:80 아세토니트릴/물 내지 100% 아세토니트릴, 40분에 걸쳐)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 4-아미노-1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (10 mg, 10%)를 적갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.20 (s, 1H), 10.76 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.38-3.25 (m, 3H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 713 (M+H); HPLC 96.5% (AUC), t R 12.03 분.
실시예 43 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-9-이미노-6a-메톡시-3-메틸-7,12,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00111
메탄올 (2 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (100 mg, 0.143 mmol)의 용액에 29.5% NH4OH (0.1 mL)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 2시간 동안 교반했다. 29.5% NH4OH (0.1 mL)을 재충전하고 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 용액으로 켄칭하고, 클로로포름으로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 분취 TLC (실리카 겔, 90:10 클로로포름/메탄올)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-9-이미노-6a-메톡시-3-메틸-7,12,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (52 mg, 52%)를 청색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 15.80 (br s, 1H), 11.97 (s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.12 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.34 (d, J = 5.5 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 697 (M+H); HPLC 96.6% (AUC), t R 10.34 분.
실시예 44 - (6 R ,6a S ,14a R , E )-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-9-(메틸이미노)-7,12,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트
Figure pct00112
메탄올 (2 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (100 mg, 0.143 mmol)의 용액에 메틸아민 (물 중 40%, 0.1 mL)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 용액으로 켄칭하고 클로로포름으로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 분취 TLC (실리카 겔, 90:10 클로로포름/메탄올)로 정제하여 (6R,6aS,14aR,E)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-9-(메틸이미노)-7,12,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (30 mg, 29%)를 청색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.00 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.75-4.72 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 19.5, 6.5 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.34 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.29 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 711 (M+H); HPLC 93.4% (AUC), t R 10.83 분.
실시예 45 - (6 R ,6a S ,14a R , E )-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-9-(하이드록시이미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,12,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00113
메탄올 (1 mL) 및 피리딘 (1 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (100 mg, 0.143 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (100 mg, 1.43 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 밤새 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N HCl 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 분취 TLC (실리카 겔, 95:5 클로로포름/메탄올)로 정제하여 (6R,6aS,14aR,E)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-9-(하이드록시이미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,12,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (17 mg, 16%)를 오렌지색 고형물로서 얻었다 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.02 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.33 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.84-4.82 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.68 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 19.5, 6.5 Hz, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.36 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 713 (M+H); HPLC 95.0% (AUC), t R 12.31 분.
실시예 46 - (6 R ,6a S ,14a R , E )-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-9-(2-메톡시에틸이미노)-3-메틸-7,12,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트
Figure pct00114
메탄올 (3 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (100 mg, 0.14 mmol)의 용액에 2-메톡시에탄아민 (107 mg, 1.43 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 3시간 동안 교반했다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (15 mL)의 첨가로 켄칭했다. 그 다음 이것을 클로로포름 (75 mL)로 추출하고 물 (2×25 mL)로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 물질을 분취 TLC (실리카 겔, 90:10 클로로포름/ 메탄올)로 정제하여 (6R,6aS,14aR,E)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-9-(2-메톡시에틸이미노)-3-메틸-7,12,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (33.8 mg, 31.2%)를 암청색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74-4.69 (m, 2H), 3.83 (s, 4H), 3.79 (s, 4H), 3.72-3.69 (m, 4H), 3.65-3.59 (m, 4H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.14 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.58 (br s, 1H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 755 (M+H); HPLC 88.9% (AUC), t R = 11.14 분.
실시예 47 - (6 R ,6a S ,14a R , E )-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-9-(3-메톡시프로필이미노)-3-메틸-7,12,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00115
메탄올 (3 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (100 mg, 0.14 mmol)의 용액에 3-메톡시프로판-1-아민 (127 mg, 1.43 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 2시간 동안 교반했다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (25 mL)의 첨가로 켄칭했다. 그 다음 이것을 클로로포름 (75 mL)로 추출하고 물 (2×25 mL)로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 물질을 분취 TLC (실리카 겔, 90:10 클로로포름/메탄올)로 정제하여 (6R,6aS,14aR,E)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-9-(3-메톡시프로필이미노)-3-메틸-7,12,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (53.3 mg, 48.3%)를 암청색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.72 (m, 3H), 3.69-3.68 (m, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.32 (s, 4H), 3.28 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 769 (M+H); HPLC 89.1% (AUC), t R = 11.35 분.
실시예 48 - (6 R ,6a S ,14a R , E )-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-9-(3-하이드록시프로필이미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,12,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00116
메탄올 (3 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (100 mg, 0.14 mmol)의 용액에 3-아미노프로판-1-올 (107 mg, 1.43 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 2시간 동안 교반했다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (25 mL)의 첨가로 켄칭했다. 그 다음 이것을 클로로포름 (75 mL)로 추출하고 물 (2×25 mL)로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 물질을 분취 TLC (실리카 겔, 90:10 클로로포름/ 메탄올)로 정제하여 (6R,6aS,14aR,E)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-9-(3-하이드록시프로필이미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,12,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (61.3 mg, 56.6%)를 암청색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.02-4.99 (m, 1H), 4.74 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81-3.72 (m, 9H), 3.68 (br s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.40 (s, 4H), 3.13 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 755 (M+H); HPLC 97.5% (AUC), t R = 10.36 분.
실시예 49 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,5 R ,6 S )-4-(하이드록시이미노)-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트 [이성질체 A] 및 (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2 S ,3 R ,5 R ,6 S )-4-(하이드록시이미노)-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트 [이성질체 B]의 제조
Figure pct00117
이성질체 A
이성질체 B
단계 A: 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (100 mg, 0.143 mmol)의 용액에 데스마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (73 mg, 0.17 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트의 포화 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 케톤 (83 mg, 83%)를 적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.05 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.34 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 696 (M+H).
단계 B: 메탄올 (1 mL) 중 단계 A로부터의 케톤의 용액 (83 mg, 0.12 mmol) 에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (83 mg, 1.2 mmol) 및 피리딘 (0.1 mL)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 질소 하에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 분취 TLC (실리카 겔, 95:5 클로로포름/메탄올)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,5R,6S)-4-(하이드록시이미노)-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (이성질체 A, 24 mg, 28%)를 적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.10 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 10.0, 7.0 Hz, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 19.5, 6.5 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.34 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 711 (M+H); HPLC 93.1% (AUC), t R 14.01 분; 및 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,5R,6S)-4-(하이드록시이미노)-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (이성질체 B, 22 mg, 26%)를 적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.10 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 10.0, 7.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 19.5, 6.5 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.34 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 711 (M+H); HPLC 98.8% (AUC), t R 14.16 분.
실시예 50 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 11-((2 S ,3 R ,5 R ,6 S , Z )-3,5-디메톡시-4-(메톡시이미노)-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00118
메탄올 (1 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,5R,6S)-4-(하이드록시이미노)-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 [이성질체 A] (실시예 48) (53 mg, 0.076 mmol)의 제조의 단계 A로부터의 케톤의 용액에 메톡실아민 하이드로클로라이드 (6.4 mg, 0.076 mmol) 및 피리딘 (0.1 mL)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 질소 하에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 분취 TLC (실리카 겔, 95:5 클로로포름/메탄올)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 11-((2S,3R,5R,6S,Z)-3,5-디메톡시-4-(메톡시이미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (30 mg, 54%)를 적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.15 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.98-4.94 (m, 2H), 4.67-4.64 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.34 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 725 (M+H); HPLC 95.9% (AUC), t R 17.05 분.
실시예 51 - 2-(( Z )-((2 S ,3 R ,5 R ,6 S )-3,5-디메톡시-2-메틸-6-((6 R ,6a S ,14a R )-1,6,8,14a-테트라하이드록시-6a-메톡시-2-(메톡시카보닐)-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-11-일아미노)-2 H -피란-4(3 H ,5 H ,6 H )-일리덴))아미노옥시)아세트산
Figure pct00119
메탄올 (1 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,5R,6S)-4-(하이드록시이미노)-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 [이성질체 A] (실시예 48) (53 mg, 0.076 mmol)의 제조의 단계A로부터의 케톤의 용액에 카복시메톡실아민 헤미하이드로클로라이드 (8.3 mg, 0.076 mmol) 및 피리딘 (0.1 mL)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 질소 하에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 분취 TLC (실리카 겔, 90:10 클로로포름/메탄올)로 정제하여 2-((Z)-((2S,3R,5R,6S)-3,5-디메톡시-2-메틸-6-((6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-6a-메톡시-2-(메톡시카보닐)-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-11-일아미노)-2H-피란-4(3H,5H,6H)-일리덴))아미노옥시)아세트산 (40 mg, 68%)를 적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.18 (s, 1H), 12.12 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.24 (br s, 1H), 5.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.82-4.74 (m, 3H), 4.70 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.37 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 769 (M+H); HPLC 93.9% (AUC), t R 14.32 분.
실시예 52 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 11-((2 S ,3 R ,5 R ,6 S , Z )-4-(2-아미노에톡시이미노)-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트
Figure pct00120
메탄올 (1 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,5R,6S)-4-(하이드록시이미노)-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 [이성질체 A] (실시예 48) (50 mg, 0.072 mmol)의 제조의 단계 A로부터의 케톤의 용액에 2-(아미노옥시)-1-에탄아미늄 디하이드로클로라이드 (10.7 mg, 0.072 mmol) 및 피리딘 (0.1 mL)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 질소 하에서 6시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트의 포화 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 분취 TLC (실리카 겔, 90:10 클로로포름/메탄올)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 11-((2S,3R,5R,6S,Z)-4-(2-아미노에톡시이미노)-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (18 mg, 33%)를 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.00 (br s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.29-4.26 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.34 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 754 (M+H); HPLC 95.6% (AUC), t R 10.86 분.
실시예 53 - (6a S ,14a R , E )-메틸 1,8,14a-트리하이드록시-6-(하이드록시이미노)-11-((2 S ,3 R ,5 R ,6 S , Z )-4-(하이드록시이미노)-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트
Figure pct00121
단계 A: 메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (200 mg, 0.287 mmol)의 용액에 데스마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (365 mg, 0.86 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트의 포화 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 디케톤 (120 mg, 60%)를 적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.04 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 3.91-3.50 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 694 (M+H).
단계 B: 메탄올 (2 mL) 중 단계 A로부터의 디케톤의 용액 (112 mg, 0.162 mmol)에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (23 mg, 0.33 mmol) 및 피리딘 (0.1 mL)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 질소 하에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 분취 TLC (실리카 겔, 90:10 클로로포름/메탄올)로 정제하여 (6aS,14aR,E)-메틸 1,8,14a-트리하이드록시-6-(하이드록시이미노)-11-((2S,3R,5R,6S,Z)-4-(하이드록시이미노)-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (68 mg, 58%)를 적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.05 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 724 (M+H); HPLC 97.2% (AUC), t R 13.52 분.
실시예 54 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-3,5-디메톡시-6-메틸-4-((2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-2-일옥시)테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00122
단계 A: 디클로로메탄 (1 mL) 중 (2R,3R,4S,5R)-2-(아세톡시메틸)-6-(2,2,2-트리클로로-1-이미노에톡시)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일트리아세테이트 (25 mg, 0.050 mmol), (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (35 mg, 0.050 mmol) 및 4 Å 분자체 (10 mg)의 혼합물을 실온에서 질소 하에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 붕소트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (3 μL, 0.02 mmol)을 -42 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 -42 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 나트륨 바이카보네이트 (20 mg)로 켄칭하고, 규조토를 통해 여과하고 농축했다. 조 생성물을 분취 TLC (95:5 디클로로메탄/메탄올) 및 세미-분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 45:55 아세토니트릴/물)로 정제하여 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-((2S,3S,4R,5R,6S)-3,5-디메톡시-2-메틸-6-((6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-6a-메톡시-2-(메톡시카보닐)-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-11-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일트리아세테이트 (17 mg, 32%)를 적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.20 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.23 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.22 (br s, 1H), 5.13 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 9.3, 8.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 3H), 3.56 (dd, J = 19.7, 6.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.33 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.17 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 1028 (M+H); HPLC 97.7% (AUC), t R 19.30 분.
단계 B: 메탄올 (4 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-((2S,3S,4R,5R,6S)-3,5-디메톡시-2-메틸-6-((6R,6aS,14aR)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-6a-메톡시-2-(메톡시카보닐)-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-11-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일트리아세테이트 (44 mg, 0.043 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (24 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소 하에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 세미-분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 20:80 아세토니트릴/물 내지 60:40 아세토니트릴/물, 30분에 걸쳐)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 11-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-디메톡시-6-메틸-4-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-1,6,8,14a-테트라하이드록시-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (18 mg, 49%)를 오렌지-적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96-3.85 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.55-3.36 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.22-3.15 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 860 (M+H); HPLC 97.6% (AUC), t R 10.95 분.
실시예 55 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3,12-디메틸-7,9,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트 [부분입체이성질체 A] 및 [부분입체이성질체 B]의 제조
Figure pct00123
부분입체이성질체 A
부분입체이성질체 B
THF (4 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (100 mg, 0.14 mmol)의 -78 ℃ 용액에 디에틸 에테르 (3 M, 0.37 mL, 1.12 mmol) 중 메틸마그네슘 브로마이드의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 다음 암모늄 클로라이드의 포화 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 클로로포름 (3×20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 물질을 분취 TLC (실리카 겔, 95:5 클로로포름/메탄올)로 정제하고, 그 다음 부분입체이성질체들을 분취 HPLC (Chiralpak AD 칼럼, 0.1% 디에틸아민을 갖는 40:60 헵탄/에탄올)로 분리하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3,12-디메틸-7,9,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (부분입체이성질체 A, 39 mg, 39%)를 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 15.20 (br s, 1H), 11.75 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.80-4.61 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.16 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.95 (br s, 1H), 2.48 (br s, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 714 (M+H); HPLC >99% (AUC), t R 11.18 분; 및 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3,12-디메틸-7,9,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (부분입체이성질체 B, 13 mg, 13%)를 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 15.10 (br s, 1H), 12.02 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.78-4.63 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.59 (s, 5H), 3.38 (s, 4H), 3.32 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.49 (br s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 714 (M+H); HPLC 98.1% (AUC), t R 11.45 분.
실시예 56 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,14-트리옥소-12-페닐-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트 [부분입체이성질체 A] 및 [부분입체이성질체 B]의 제조
Figure pct00124
부분입체이성질체 A
부분입체이성질체 B
THF (2 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (50 mg, 0.072 mmol)의 -78 ℃ 용액에 THF (1 M, 0.72 mL, 0.72 mmol)의 페닐마그네슘 브로마이드의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 그 다음 암모늄 클로라이드의 포화 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 클로로포름 (3×15 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 물질을 분취 TLC (실리카 겔, 95:5 클로로포름/메탄올)로 2회 정제하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,14-트리옥소-12-페닐-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (부분입체이성질체 A, 8 mg, 14%)를 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 15.16 (s, 1H), 11.96 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 6.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.94 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 4H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.35-3.13 (m, 3H), 3.00 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 776 (M+H); HPLC 97.5% (AUC), t R 13.23 분; 및 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,14-트리옥소-12-페닐-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (부분입체이성질체 B, 5 mg, 9%)를 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 15.07 (s, 1H), 11.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.95 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.70-4.62 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (s, 4H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.35-3.17 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 4H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 776 (M+H); HPLC 93.7% (AUC), t R 12.64 분.
실시예 57 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 12-에틸-1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트 [부분입체이성질체 A] 및 [부분입체이성질체 B]의 제조
Figure pct00125
부분입체이성질체 A
부분입체이성질체 B
THF (4 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (100 mg, 0.14 mmol)의 -78 ℃ 용액에 THF (1 M, 1.12 mL, 1.12 mmol) 중 에틸마그네슘 브로마이드의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 5시간 동안, 및 그 다음 암모늄 클로라이드의 포화 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 클로로포름 (3×20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 물질을 분취 TLC (실리카 겔, 95:5 클로로포름/메탄올)로 정제하고, 그 다음 부분입체이성질체들을 분취 HPLC (Chiralpak AD 칼럼, 0.1% 디에틸아민을 갖는 40:60 헵탄/에탄올)로 분리하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 12-에틸-1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (부분입체이성질체 A, 29 mg, 28%)를 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.78-3.62 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.39-3.22 (m, 3H), 3.14 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.80 (br s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 728 (M+H); HPLC 98.1% (AUC), t R 11.84 분; 및 (6R,6aS,14aR)-메틸 12-에틸-1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (부분입체이성질체 B, 11 mg, 10%)를 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 15.09 (s, 1H), 12.08 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76-4.62 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.55 (s, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.31 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 3.12-3.00 (m, 3H), 2.70 (br s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.57 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 728 (M+H); HPLC 98.3% (AUC), t R 11.85 분.
실시예 58 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 12-(4-플루오로페닐)-1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00126
(부분입체이성질체 A)
THF (5 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (200 mg, 0.28 mmol)의 용액에 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (4.30 mL, THF 중 1.0 M 용액, 4.30 mmol)을 -30 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 질소 하에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (0.30 mL)로 켄칭하고, 반응을 실온에 되게 하고 pH를 1 N HCl로 7로 조정했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3×50 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 물질을 분취 HPLC (0.05% TFA를 갖는 10:90 아세토니트릴/물 내지 60:40 아세토니트릴/물 10분에 걸쳐, 그 다음 등용매)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 12-(4-플루오로페닐)-1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트를 부분입체이성질체 A (13 mg, 7%) 및 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.55 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.46 (m, 5H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.92 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 794 (M+H); HPLC 95.4% (AUC), t R 13.49 분.
실시예 59 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 12-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-9-이미노-6a-메톡시-3-메틸-7,14-디옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트 [부분입체이성질체들의 혼합물]의 제조
Figure pct00127
(부분입체이성질체들의 혼합물)
THF (2 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-9-이미노-6a-메톡시-3-메틸-7,12,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (50 mg, 0.072 mmol)의 -78 ℃ 용액에 THF (0.5 M, 1.15 mL, 0.58 mmol) 중 3-에톡시-3-옥소프로필아연 브로마이드의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 암모늄 클로라이드의 포화 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 클로로포름 (3×10 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 물질을 분취 TLC (실리카 겔, 85:15 클로로포름/메탄올)로 정제하여 (6R,6aS,14aR)-메틸 12-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-9-이미노-6a-메톡시-3-메틸-7,14-디옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (7 mg, 12%)를 오렌지색 고형물 및 부분입체이성질체들의 혼합물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.18 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.88-4.83 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.75-3.66 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.25-3.16 (m, 2H), 3.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.15-1.85 (m, 4H), 1.45-1.26 (m, 1H), 1.25 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 799 (M+H); HPLC >99% (AUC), t R 10.04 분.
실시예 60 - (8a R ,12 R ,12a S )-8a,12-디하이드록시-5-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-12a-메톡시-8a,9,10,11,12,12a-헥사하이드로-(1-하이드록시-2-메톡시카보닐-3-메틸벤조)[9,10- a ]테트라세노[1,12- de ][1,3]옥사진-2,6,8,13-테트라온의 제조
Figure pct00128
THF (1 mL) 중 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-9-이미노-6a-메톡시-3-메틸-7,12,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트 (87 mg, 0.125 mmol)의 용액에 카보닐디이미다졸 (24.3 mg, 0.15 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 용액으로 켄칭하고 클로로포름으로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 분취 TLC (실리카 겔, 95:5 클로로포름/메탄올)로 정제하여 (8aR,12R,12aS)-8a,12-디하이드록시-5-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-12a-메톡시-8a,9,10,11,12,12a-헥사하이드로-(1-하이드록시-2-메톡시카보닐-3-메틸벤조)[9,10-a]테트라세노[1,12-de][1,3]옥사진-2,6,8,13-테트라온 (26 mg, 29%)를 적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.15 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.54 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 19.5, 6.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.36 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 723 (M+H); HPLC 87.3% (AUC), t R 12.05 분.
실시예 61 - (6 R ,6a S ,14a R )-메틸 1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2 S ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2 H -피란-2-일아미노)-12-((5-(2-하이드록시프로필)푸란-3-일)메틸)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[ a ]테트라센-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00129
스트렙토미세스속 AMRI-45379는 부다페스트 조약에 따른 국제기탁기관 (IDA) 수집에서 기탁된 천연 생성물 연구를 위한 AMRI에 의해 환경 샘플로부터 분리된 균주이다. 균주 AMRI-45379는 추적 번호 793661147245를 갖는 Federal Express Priority Overnight Mail에 의해 ATCC Patent Collectiondp 2010년 6월 22에 발송되었다. 균주 AMRI-45379는 2010년 6월 23일에 ATCC에 의해 접수되었고 ATCC 등록번호 PTA-11097로 배당되었다. 이 균주는 미리 ISP 2 배지 상에서 유지되었고 적절한 배지 (배지 A 플러스 15% 글리세롤)에서 극저온으로 보존된 (액체 질소 증기상) 모액으로서 보관되었다. ISP 2 배지는 (리터 당) 4.0 그램 효모 추출물, 10.0 그램 맥아 추출물, 4.0 그램 덱스트로오스, 및 고형화될 때, 20.0 그램 한천로 구성된다. 배지 A는 (리터 당) 20.0 그램의 가용성 전분, 10.0 그램의 덱스트로오스, 5.0 그램의 NZ 아민 A, 5.0 그램의 효모 추출물, 및 1.0 그램의 칼슘 카보네이트로 구성된다. 모든 배지는 30분 동안 16 psi 및 122 ℃에서 고압용기에 넣고 플레이트 또는 플라스크로 분배하기 전에 혼합되었다.
생물변환을, 하기 프로토콜에 따라 성장된 세포를 사용하여 수행했다. 액체 질소 증기 하에 보관된 비알을 녹이고, 대략 1.0 ml의 씨드 물질을, 30 mL의 배지 A를 함유하는 250 mL DeLong 배양 플라스크에 접종시켰다. 이 배양물을 28 ℃에서, 5 cm 궤도의 250 RPM으로 24시간 동안 성장시켰다. 수득한 배양물을 사용하여 5% (v/v)에서 30 mL ISP 2를 함유하는 250 mL DeLong 배양 플라스크를 접종시켰다. 이 제2 배양물을 28 ℃에서, 5 cm 궤도의 220 RPM으로 추가 24시간 동안 성장시켰다. 이 배양물로부터의 세포를 4,000 x g에서 5 분 동안 원심분리로 회수했다. 이들 세포를 순차적으로 질소 공급원이 없는 등용적의 무기 염 액체 배지에서 재현탁시키고 10 g/L 수크로오스를 보충하고 동일한 인큐베이션 조건으로 되돌렸다. 무기 염 액체 배지 (MSB)를 American Type Culture Collection (ATCC 배지1127)에 의해 기재된 바와 같이 본질적으로 준비했다.
생물변환을, (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트의 AMRI-45379 서스펜션에의 첨가로 개시하여0.25 mg/mL 최종 농도를 얻었다. 이들 첨가를, 디메틸설폭사이드에서 용해된 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,14a-테트라하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,12,14-테트라옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트의 25 mg/mL 모액으로부터 수행했다. 생물변환을 48시간 동안 동일한 인큐베이션 조건 하에서 진행했다. 생물변환의 종결시, 세포를 원심분리를 통해 제거하고 맑아진 상청액을 보유했다.
상청액을, High Capacity C18 Alltech SPE 카트리지를 사용하여 추출했다. 대략, 10 그램의 C18 수지를 수성 상청액의 리터당 사용했다. C18 카트리지를, 용매화 단계용 아세토니트릴 및 평형 단계용 증류수 중 10% 아세토니트릴을 사용하여 제조자의 일반적인 지침에 따라 컨디셔닝했다. 모든 상청액이 C18 수지 상에 적재되면, 베드는 증류수 중 4 칼럼 용적의 10% 아세토니트릴였다. 증류수 중 대략 2 충전 용적의 20% 아세토니트릴을 부드러은 진공 하에서 카트리지로부터 용리했고, 이로써 생성물 밴드로부터 선도적인 불순물 밴드의 분리를 달성했다. 생성물을, 1 내지 2 충전 용적의 100% 아세토니트릴을 사용하여 순차적으로 용리했다. 아세토니트릴을 질소 하에서 제거했다. 고형물들을 디메틸설폭사이드에서 용해시키고, 생성물을 분취 HPLC를 통해 분리했다. (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-12-((5-(2-하이드록시프로필)푸란-3-일)메틸)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트를 함유하는 순수 분획을 모으고, 아세토니트릴을 감압 하에서 제거하고, 잔여 수성부를 동결건조시켰다. 총 분리된 생물변환 수율은 대략 20 내지 25%였다.
분취 HPLC (Shimadzu)을, 75%의 용매 A (물) 및 25%의 용매 B [아세토니트릴]로 초기에 구성된 이동상을 갖는 Waters Sun Fire(TM) C18 OBD 5um 30 x 150mm 칼럼 사용하여 수행했다. 용리를, 25 내지 70% B의 선형 구배로 21분 내에 40 mL/min의 유속에서 수행했다. UV 데이타를 254 nm에서 4-5 mL의 샘플 용액의 주사 용적으로 얻었다.
분석 HPLC (Shimadzu)를, 80%의 용매 A (물 중 0.1% 포름산) 및 20%의 용매 B [아세토니트릴 중 0.1% (v/v) 포름산]으로 초기에 구성된 이동상과 함께 Waters Sun Fire(TM) C18 3.5um 4.6 x 100mm 칼럼을 사용하여 40 ℃의 제어 온도에 수행했다. 용리를 1 분 동안 초기 등용매 유지, 그 다음 12분 내의 20 내지 80% B의 선형 구배, 및 그 다음 2분 동안 80% B에서 1 mL/min의 유속에서 등용매로 수행했다. 칼럼을, 개시 용매 혼합물로 0.5분에 걸쳐 프로그래밍한 후 3분 동안 재평형화시켰다. UV 데이타를, 5 μL의 샘플 용액의 주사 용적과 함께 190-370 nm에서 광다이오드 배열 (254 nm에서 추출)을 사용하여 획득했다.
LC/MS 분석을, PDA 검출기를 갖는 PE SCIEX 및 API 150 LC/MS 질량 분광분석기로 이루어진 MS 시스템 상에서 수행했다. 크로마토그래피를, Waters Sun Fire(TM) C18 3.5um 4.6 x 100mm 칼럼을 사용하여 수행했고, UV 데이타를, 5 μL의 샘플 용액의 주사 용적과 함께 190-370 nm에서 광다이오드 배열 (254 nm에서 추출)을 사용하여 획득했다. 질량 분광분석기는 5400 V에서 설정된 스프레이 전압과 함께 양이온 방식으로 작동되었다. 이온 공급원 온도는 450 ℃에서 설정되었다. HPLC 칼럼으로부터 1.0 mL/min 유출물은 UV 검출 후 1/3 분열을 갖는 TIS 이온 공급원으로 향했다. 2개의 검출기 사이의 신호 반응의 지연은 0.2 분 미만이었다. 이 방법을 사용하는 (6R,6aS,14aR)-메틸 1,6,8,12,14a-펜타하이드록시-11-((2S,3R,4R,5R,6S)-4-하이드록시-3,5-디메톡시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)-12-((5-(2-하이드록시프로필)푸란-3-일)메틸)-6a-메톡시-3-메틸-7,9,14-트리옥소-5,6,6a,7,9,12,14,14a-옥타하이드로벤조[a]테트라센-2-카복실레이트의 체류 시간은 7.47 분이다. [M+H]+ 이온은 m/z 838.2이다.
고분해 질량 스펙트럼은 MassLynx 소프트웨어 플랫폼 상에서 수행되고 전기분무 이온화 공급원이 구비된 Waters Premier QTof 질량 분광분석기 상에서 모였다. 샘플들을, 0.1% 포름산을 함유하는 H2O:아세토니트릴 (1:1)로 희석하고 온보드(onboard) 주사기 펌프를 사용하여 주입을 통해 도입했다. 샘플들을 희석하여 0.01 mg/mL의 대략적인 농도에서 일어난 우수한 s/n를 얻었다. 주입에 의해 얻은 포지티브 전기분무 이온화 Tof 질량 스펙트럼은 분자식 C42H47NO17 (C42H48NO17 대한 계산치: 838.2922, 오차: 1.3 ppm)와 일치한 m/z 838.2933에서 [M+H]+ 이온을 보여주었다. 포지티브 전기분무 이온화는 또한, 분자식 C42H47NO17 (C42H47NO17Na에 대한 계산치: 860.2742, 오차: 1.6 ppm)과 또한 일치한 m/z 860.2756에서 예측된 [M+Na]+ 이온을 보여주었다.
1H 및 13C NMR 뿐만 아니라 COSY, HSQC, 및 HMBC 스펙트럼을, 1H에 대해500 MHz에서 및 13C NMR에 대해 125 MHz에서 CDCl3에서 Bruker DRX 500 NMR 분광계를 사용하여 기록했다. 스펙트럼을 잔여 용매 신호 (δH 7.24, δC 77.0 for CDCl3)에 대해 언급했다. 스펙트럼은 ppm (δ)으로 주어지고 결합 상수, J는 헤르츠로 보고된다 (표 8).
표 8. CDCl3에서 실시예 61에 대한 1H 및 13C NMR 데이타
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
실시예 62 - 항균 활성
희석 방법을 사용하는 항균 감수성 테스트에 대한 NCCLS 표준은 하기와 같았다. 참고: Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Fourteenth Informational Supplement. NCCLS Document M100-S14 (ISBN 1-56238-516-X), 2004. NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2004; Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard - Sixth Edition. NCCLS document M7-A6 (IBSBN 1-56238-486-4), NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2003 (이들은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다).
결과는 하기 표 9에 나타나 있다:
표 9. 항균 활성
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
a 부분입체이성질체들의 혼합물로서 시험됨.
실시예 63 - 항균 활성의 시험 (시험관내)
하기 화합물:
Figure pct00136
은 하기와 같이 항균 활성에 대해 시험되었다:
희석 방법을 사용하는 항균 감수성 테스트에 대한 NCCLS 표준은 하기와 같았다. 참고: Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Fourteenth Informational Supplement. NCCLS Document M100-S14 (ISBN 1-56238-516-X), 2004. NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2004; Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard - Sixth Edition. NCCLS document M7-A6 (IBSBN 1-56238-486-4), NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2003 (이들은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다). 결과는 하기 표 10에 보여진다:
표 10.
Figure pct00137
본 발명은 상기 실시예에서 발견된 화합물들로 한정되지 않고 발명의 범위 내의 많은 다른 화합물들은 또한, 상기 합성 도식에 나타낸 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 이들 방법들을 사용하는 식 I의 추가 화합물들의 제조는 화학 분야의 숙련가에게 명확할 것이다.
바람직한 구현예들이 본원에서 상세하게 인용되고 기재되었지만, 다양한 변형, 첨가, 치환 등은 본 발명의 정신을 벗어나지 않으면서 만들어질 수 있고 따라서 이들이 따라 하기의 청구범위에서 한정된 발명의 범위 내인 것으로 간주되는 것은 관련 분야의 숙련가에게 분명할 것이다.

Claims (114)

  1. 하기와 같은 식 I을 포함하는 구조를 갖는 치료제:
    Figure pct00138

    식 I
    여기서:
    *로 나타낸 탄수화물 아노머 탄소는 R 또는 S 배치에 있고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R2는 H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R3는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;

    R4는 H, 할로겐, ―OR12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, =NOR14, =NR14, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R6는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R5 및 R6은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 그룹을 형성할 수 있고;
    R7는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R8 및 R9 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―OR12, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R8 및 R9는 조합하여 옥소, 티오, 이민, 또는 =NR14 모이어티를 형성할 수 있고;
    R10는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질, 탄수화물, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R11은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R12 및 R13 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OH, C1-C4 알콕시, 아미노산 그룹, 또는 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 아릴 알킬로 1 내지 3회 임의 치환된 [NR11C(O)(CH2)n]mNR16R17로 1 내지 3회 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 및 상기 아릴 알킬 치환체는 할로겐, 알킬, OH, NH2, ―CO2H, ―C(O)NH2, ―NHC(O)NH2, ―NHC(NH)NH2, 이미다졸, 피롤리딘, SMe, SH, 또는 SeH로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R12 및 R13는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    R14는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―S(O)qR12, ―(CH2)nNR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, ―NR12R13, 또는 아미노산 그룹으로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R15은 H, C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 또는 페닐, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 및 페닐은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R16 및 R17 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, ―C(O)OR15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R16 및 R17는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    X는 O 또는 N이고;
    Y는 O 또는 N이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n은 0 내지 5이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    Figure pct00139
    는 임의의 이중결합을 나타내고;
    단, (1) R1은 H, R2는 OCH3, R3은 H, R4는 OH, R5은 H, R7이 H이면, R8 및 R9는 결합하여 옥소를 형성하고, R10는 H이고, X 및 Y가 O이면, 이때 R1 내지 R10 중 적어도 하나는 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 또는 카보네이트 모이어티이고; 및 (2) X, R6, R8, 및 R9는 디하이드로퀴논 고리를 형성할 수 있고;
    또는 그의 산화물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물.
  2. 청구항 1에 있어서, R1은 H, C1-C6 알킬, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 n은 1인 치료제.
  3. 청구항 1에 있어서, R2는 ―OR14 또는 ―NR12R13인 치료제.
  4. 청구항 1에 있어서, R3는 H, 할로겐, ―NR12R13, 및 ―NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제.
  5. 청구항 1에 있어서, R4는 OH인 치료제.
  6. 청구항 1에 있어서, R4는 =NOH인 치료제.
  7. 청구항 1에 있어서, R5는 H 또는 C1-C6 알킬인 치료제.
  8. 청구항 1에 있어서, R6는 H, ―OR14, 및 ―(CH2)n(O)R11로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제.
  9. 청구항 1에 있어서, R7은 H 또는 할로겐인 치료제.
  10. 청구항 1에 있어서, R8은 C1-C6 알킬 또는 페닐이고, 여기서 페닐은 할로겐으로 1 내지 3회 임의 치환되는 치료제.
  11. 청구항 1에 있어서, R9는 OH인 치료제.
  12. 청구항 1에 있어서, R8 및 R9는 결합하여 옥소 그룹을 형성하는 치료제.
  13. 청구항 1에 있어서, R10은 H 또는 ―OR14인 치료제.
  14. 청구항 1에 있어서, X는 O인 치료제.
  15. 청구항 1에 있어서, X는 N인 치료제.
  16. 청구항 1에 있어서, Y는 O인 치료제.
  17. 청구항 1에 있어서, Y는 N인 치료제.
  18. 청구항 1에 있어서, X는 N이고, R6은 ―NR12R13이며 R12는 H인 치료제.
  19. 청구항 1에 있어서, X, R6, R8 및 R9는 하기 식의 디하이드로퀴논 고리를 형성하는 치료제:
    Figure pct00140
    .
  20. 청구항 1에 있어서, R1 내지 R10 중 적어도 하나는 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 또는 카보네이트 모이어티인 치료제.
  21. 청구항 1에 있어서, 상기 구조는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제:
    Figure pct00141

    및
    Figure pct00142
  22. 청구항 1에 있어서, 상기 구조는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제:
    Figure pct00143

    Figure pct00144

    Figure pct00145

    Figure pct00146
    Figure pct00147

    및
    Figure pct00148
  23. 청구항 1에 있어서, 상기 구조는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제:
    Figure pct00149

    Figure pct00150

    Figure pct00151
    및
    Figure pct00152
  24. 청구항 1에 있어서, 상기 구조는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제:
    Figure pct00153

    Figure pct00154
    및
    Figure pct00155
  25. 청구항 1에 있어서, 상기 구조는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제:
    Figure pct00156

    및
    Figure pct00157
  26. 청구항 1에 있어서, 하기 식의 구조를 포함하는 치료제:
    Figure pct00158
  27. 청구항 1에 있어서, 상기 구조는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제:
    Figure pct00159

    Figure pct00160
    및
    Figure pct00161
    .
  28. 청구항 1에 있어서, 하기 식의 구조를 포함하는 치료제:
    Figure pct00162
  29. 치료적 유효량의 청구항 1에 따른 치료제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 하기 단계를 포함하는 세균 감염의 치료 방법:
    세균 감염이 있는 피험자를 선별하는 단계; 및
    상기 피험자에게 치료적 유효량의 청구항 1에 따른 치료제를 투여하는 단계.
  31. 청구항 30에 있어서, 상기 피험자는 인간이며 세균 감염은 다중-약물 내성 세균 감염인 방법.
  32. 청구항 31에 있어서, 상기 다중-약물 내성 세균 감염은 황색포토상구균, 연쇄상구균 폐렴, 또는 장구균의 다중-약물 내성 균주인 방법.
  33. 청구항 30에 있어서, 상기 세균 감염은 표피 감염, 여드름, 합병증 동반 피부 및 연질 조직 세균 감염, 및 세균성 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  34. 하기 단계를 포함하는 세균 감염의 예방 방법:
    세균 감염에 민감한 피험자를 선별하는 단계; 및
    세균 감염을 예방하기에 효과적인 조건 하에서 상기 피험자에게 청구항 1에 따른 치료제를 투여하는 단계.
  35. 청구항 34에 있어서, 상기 피험자는 인간이며 세균 감염은 다중-약물 내성 세균 감염인 방법.
  36. 청구항 35에 있어서, 상기 다중-약물 내성 세균 감염은 황색포토상구균, 연쇄상구균 폐렴, 또는 장구균의 다중-약물 내성 균주인 방법.
  37. 청구항 34에 있어서, 상기 세균 감염은 표피 감염, 여드름, 합병증 동반 피부 및 연질 조직 세균 감염, 및 세균성 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  38. 하기 단계를 포함하는 피험자의 성장을 향상시키는 방법:
    피험자를 선별하는 단계; 및
    성장을 향상시키는데 효과적인 조건 하에서 상기 피험자에게 치료적 유효량의 청구항 1에 따른 치료제를 투여하는 단계.
  39. 하기와 같은 식 I을 포함하는 구조를 갖는 치료제:
    Figure pct00163

    식 I
    여기서:
    *로 나타낸 탄수화물 아노머 탄소는 R 또는 S 배치에 있고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;

    R2는 H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R3는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R4는 H, 할로겐, ―OR12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, =NOR14, =NR14, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R6는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R5 및 R6은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 그룹을 형성할 수 있고;
    R7는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R8 및 R9 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―OR12, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R8 및 R9는 조합하여 옥소, 티오, 이민, 또는 =NR14 모이어티를 형성할 수 있고;
    R10는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질, 탄수화물, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 각각은, 독립적으로, O-글리코사이드 결합, N-글리코사이드 결합, C-글리코사이드 결합, 또는 펩타이드 결합이고;
    R11은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R12 및 R13 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OH, C1-C4 알콕시, 아미노산 그룹, 또는 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 아릴 알킬로 1 내지 3회 임의 치환된 [NR11C(O)(CH2)n]mNR16R17로 1 내지 3회 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 및 상기 아릴 알킬 치환체는 할로겐, 알킬, OH, NH2, ―CO2H, ―C(O)NH2, ―NHC(O)NH2, ―NHC(NH)NH2, 이미다졸, 피롤리딘, SMe, SH, 또는 SeH로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R12 및 R13는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    R14는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―S(O)qR12, ―(CH2)nNR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, ―NR12R13, 또는 아미노산 그룹으로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R15은 H, C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 또는 페닐, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 및 페닐은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R16 및 R17 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, ―C(O)OR15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R16 및 R17는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    X는 O 또는 N이고;
    Y는 O 또는 N이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n은 0 내지 5이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    Figure pct00164
    는 임의의 이중결합을 나타내고;
    단, (1) R1은 H, R2는 OCH3, R3은 H, R4는 OH, R5은 H, R7이 H이면, R8 및 R9는 결합하여 옥소를 형성하고, R10는 H이고, X 및 Y가 O이면, 이때 R1 내지 R10 중 적어도 하나는 O-글리코사이드 결합, N-글리코사이드 결합, C-글리코사이드 결합, 또는 펩타이드 결합이고; (2) X, R6, R8, 및 R9는 디하이드로퀴논 고리를 형성할 수 있고;
    또는 그의 산화물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물.
  40. 청구항 39에 있어서, R1은 H, C1-C6 알킬, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 n은 1인 치료제.
  41. 청구항 39에 있어서, R2는 ―OR14 또는 ―NR12R13인 치료제.
  42. 청구항 39에 있어서, R3는 H, 할로겐, ―NR12R13, 및 ―NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제.
  43. 청구항 39에 있어서, R4는 OH인 치료제.
  44. 청구항 39에 있어서, R4는 =NOH인 치료제.
  45. 청구항 39에 있어서, R5는 H 또는 C1-C6 알킬인 치료제.
  46. 청구항 39에 있어서, R6는 H, ―OR14, 및 ―(CH2)n(O)R11로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제.
  47. 청구항 39에 있어서, R7은 H 또는 할로겐인 치료제.
  48. 청구항 39에 있어서, R8은 C1-C6 알킬 또는 페닐이고, 여기서 페닐은 할로겐으로 1 내지 3회 임의 치환되는 치료제.
  49. 청구항 39에 있어서, R9는 OH인 치료제.
  50. 청구항 39에 있어서, R8 및 R9는 결합하여 옥소 그룹을 형성하는 치료제.
  51. 청구항 39에 있어서, R10은 H 또는 ―OR14인 치료제.
  52. 청구항 39에 있어서, X는 O인 치료제.
  53. 청구항 39에 있어서, X는 N인 치료제.
  54. 청구항 39에 있어서, Y는 O인 치료제.
  55. 청구항 39에 있어서, Y는 N인 치료제.
  56. 청구항 39에 있어서, X는 N이고, R6은 ―NR12R13이며 R12는 H인 치료제.
  57. 청구항 39에 있어서, X, R6, R8 및 R9는 하기 식의 디하이드로퀴논 고리를 형성하는 치료제:
    Figure pct00165
  58. 청구항 39에 있어서, R1 내지 R10는 중 적어도 하나는 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 또는 카보네이트 모이어티인 치료제.
  59. 청구항 1에 있어서, 상기 구조는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제:
    Figure pct00166

    Figure pct00167

    및
    Figure pct00168
  60. 청구항 39에 있어서, 상기 구조는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제:
    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171

    Figure pct00172
    Figure pct00173

    및
    Figure pct00174
  61. 청구항 39에 있어서, 상기 구조는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제:
    Figure pct00175

    Figure pct00176
    및
    Figure pct00177
  62. 청구항 39에 있어서, 상기 구조는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제:
    Figure pct00178

    Figure pct00179
    및
    Figure pct00180
  63. 청구항 39에 있어서, 상기 구조는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제:
    Figure pct00181

    및
    Figure pct00182
  64. 청구항 39에 있어서, 하기 식의 구조를 포함하는 치료제:
    Figure pct00183
  65. 청구항 39에 있어서, 상기 구조는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제:
    Figure pct00184

    Figure pct00185
    및
    Figure pct00186
    .
  66. 청구항 39에 있어서, 하기 식의 구조를 포함하는 치료제:
    Figure pct00187
  67. 치료적 유효량의 청구항 39에 따른 치료제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  68. 하기 단계를 포함하는 세균 감염의 치료 방법:
    세균 감염이 있는 피험자는 선별하는 단계; 및
    상기 피험자에게 치료적 유효량의 청구항 39에 따른 치료제를 투여하는 단계.
  69. 청구항 68에 있어서, 상기 피험자는 인간이며 세균 감염은 다중-약물 내성 세균 감염인 방법.
  70. 청구항 69에 있어서, 상기 다중-약물 내성 세균 감염은 황색포토상구균, 연쇄상구균 폐렴, 또는 장구균의 다중-약물 내성 균주인 방법.
  71. 청구항 68에 있어서, 상기 세균 감염은 표피 감염, 여드름, 합병증 동반 피부 및 연질 조직 세균 감염, 및 세균성 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  72. 하기 단계를 포함하는 세균 감염의 예방 방법:
    세균 감염에 민감한 피험자를 선별하는 단계; 및
    세균 감염을 예방하는데 효과적인 조건 하에서 상기 피험자에게 청구항 39에 따른 치료제를 투여하는 단계.
  73. 청구항 72에 있어서, 상기 피험자는 인간이며 세균 감염은 다중-약물 내성 세균 감염인 방법.
  74. 청구항 73에 있어서, 상기 다중-약물 내성 세균 감염은 황색포토상구균, 연쇄상구균 폐렴, 또는 장구균의 다중-약물 내성 균주인 방법.
  75. 청구항 72에 있어서, 상기 세균 감염은 표피 감염, 여드름, 합병증 동반 피부 및 연질 조직 세균 감염, 및 세균성 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  76. 하기 단계를 포함하는, 피험자의 성장을 향상시키는 방법:
    피험자를 선별하는 단계; 및
    성장을 향상시키는데 효과적인 조건 하에서 상기 피험자에게 치료적 유효량의 청구항 39에 따른 치료제를 투여하는 단계.
  77. 하기 식의 생성물 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure pct00188

    상기 방법은,
    생성물 화합물을 포함하는 발효 액체 배지를 생성하는데 효과적인 조건 하에서 스트렙토미세스속 균주 AMRI-7957 (ATCC 등록번호 PTA-11098)를 포함하는 배양 배지를 발효시키는 단계, 및
    상기 생성물 화합물을 단리하는 단계를 포함하는 방법.
  78. 청구항 77에 있어서, 발효는,
    스트렙토미세스속 균주 AMRI-7957 (ATCC 등록번호 PTA-11098)를 배양시키는 단계, 및
    상기 배양물을 발효조에 접종시키는 단계를 포함하는 방법.
  79. 청구항 77에 있어서, 단리는, 상기 발효 액체 배지를 생물량 분획 및 상청액 분획으로 분리하는 단계를 포함하는 방법.
  80. 청구항 79에 있어서, 단리는, 상기 생성물 화합물을 생물량 분획으로부터 추출하는 단계를 포함하는 방법.
  81. 청구항 79에 있어서, 단리는, 상기 생성물 화합물을 상청액 분획으로부터 추출하는 단계를 포함하는 방법.
  82. ATCC 등록번호 PTA-11098을 갖는 스트렙토미세스속 균주 AMRI-7957.
  83. 하기 식의 생성물 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure pct00189

    상기 방법은,
    상기 생성물 화합물을 포함하는 서스펜션을 생성하는데 효과적인 조건 하에서 스트렙토미세스속 균주 AMRI-45379를 포함하는 배양 배지를 배양하는 단계, 및
    상기 생성물 화합물을 단리하는 단계를 포함하는 방법.
  84. ATCC 등록번호 PTA-11097을 갖는 스트렙토미세스속 균주 AMRI-45379.
  85. 하기 식 I의 생성물 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure pct00190

    식 I
    여기서:
    *로 나타낸 탄수화물 아노머 탄소는 R 또는 S 배치에 있고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R2는 H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R3는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R4는 H, 할로겐, ―OR12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, =NOR14, =NR14, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R6는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R5 및 R6은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 그룹을 형성할 수 있고;
    R7는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R8 및 R9 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―OR12, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R8 및 R9는 조합하여 옥소, 티오, 이민, 또는 =NR14 모이어티를 형성할 수 있고;
    R10는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질, 탄수화물, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R11은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R12 및 R13 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OH, C1-C4 알콕시, 아미노산 그룹, 또는 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 아릴 알킬로 1 내지 3회 임의 치환된 [NR11C(O)(CH2)n]mNR16R17로 1 내지 3회 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 및 상기 아릴 알킬 치환체는 할로겐, 알킬, OH, NH2, ―CO2H, ―C(O)NH2, ―NHC(O)NH2, ―NHC(NH)NH2, 이미다졸, 피롤리딘, SMe, SH, 또는 SeH로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R12 및 R13는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    R14는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―S(O)qR12, ―(CH2)nNR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, ―NR12R13, 또는 아미노산 그룹으로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R15은 H, C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 또는 페닐, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 및 페닐은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R16 및 R17 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, ―C(O)OR15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R16 및 R17는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    X는 O 또는 N이고;
    Y는 O 또는 N이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n은 0 내지 5이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    Figure pct00191
    는 임의의 이중결합을 나타내고;
    상기 방법은 하기 구조의 제 1 중간체 화합물을 상기 생성물 화합물을 형성하는데 효과적인 조건 하에서 처리하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00192
    .
  86. 청구항 85에 있어서, 상기 처리는 상기 제1 중간체를 R1Z1(여기서 Z1은 할라이드이다)와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  87. 하기 식 I의 생성물 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure pct00193

    식 I
    여기서:
    *로 나타낸 탄수화물 아노머 탄소는 R 또는 S 배치에 있고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R2는 H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R3는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R4는 H, 할로겐, ―OR12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, =NOR14, =NR14, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R6는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R5 및 R6은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 그룹을 형성할 수 있고;
    R7는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R8 및 R9 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―OR12, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R8 및 R9는 조합하여 옥소, 티오, 이민, 또는 =NR14 모이어티를 형성할 수 있고;
    R10는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질, 탄수화물, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R11은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R12 및 R13 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OH, C1-C4 알콕시, 아미노산 그룹, 또는 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 아릴 알킬로 1 내지 3회 임의 치환된 [NR11C(O)(CH2)n]mNR16R17로 1 내지 3회 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 및 상기 아릴 알킬 치환체는 할로겐, 알킬, OH, NH2, ―CO2H, ―C(O)NH2, ―NHC(O)NH2, ―NHC(NH)NH2, 이미다졸, 피롤리딘, SMe, SH, 또는 SeH로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R12 및 R13는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    R14는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―S(O)qR12, ―(CH2)nNR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, ―NR12R13, 또는 아미노산 그룹으로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R15은 H, C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 또는 페닐, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 및 페닐은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R16 및 R17 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, ―C(O)OR15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R16 및 R17는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    X는 O 또는 N이고;
    Y는 O 또는 N이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n은 0 내지 5이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    Figure pct00194
    는 임의의 이중결합을 나타내고;
    상기 방법은 하기 구조의 제 1 중간체 화합물을 상기 생성물 화합물을 형성하는데 효과적인 조건 하에서 처리하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00195
    .
  88. 청구항 87에 있어서, 상기 처리는 상기 제1 중간체를 R2Z2 (여기서 Z2는 할라이드 또는 H이다)와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  89. 하기 식 I의 생성물 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure pct00196

    식 I
    여기서:
    *로 나타낸 탄수화물 아노머 탄소는 R 또는 S 배치에 있고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;

    R2는 H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;

    R3는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R4는 H, 할로겐, ―OR12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, =NOR14, =NR14, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R6는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R5 및 R6은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 그룹을 형성할 수 있고;
    R7는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R8 및 R9 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―OR12, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R8 및 R9는 조합하여 옥소, 티오, 이민, 또는 =NR14 모이어티를 형성할 수 있고;
    R10는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질, 탄수화물, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R11은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R12 및 R13 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OH, C1-C4 알콕시, 아미노산 그룹, 또는 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 아릴 알킬로 1 내지 3회 임의 치환된 [NR11C(O)(CH2)n]mNR16R17로 1 내지 3회 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 및 상기 아릴 알킬 치환체는 할로겐, 알킬, OH, NH2, ―CO2H, ―C(O)NH2, ―NHC(O)NH2, ―NHC(NH)NH2, 이미다졸, 피롤리딘, SMe, SH, 또는 SeH로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R12 및 R13는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    R14는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―S(O)qR12, ―(CH2)nNR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, ―NR12R13, 또는 아미노산 그룹으로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R15은 H, C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 또는 페닐, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 및 페닐은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R16 및 R17 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, ―C(O)OR15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R16 및 R17는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    X는 O 또는 N이고;
    Y는 O 또는 N이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n은 0 내지 5이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    Figure pct00197
    는 임의의 이중결합을 나타내고;
    상기 방법은 하기 구조의 제 1 중간체 화합물을 상기 생성물 화합물을 형성하는데 효과적인 조건 하에서 처리하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00198
    .
  90. 청구항 89에 있어서, 상기 처리는 상기 제1 중간체 화합물을 N-R3-석신이미드와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  91. 청구항 89에 있어서, R3은 -NO2이고 상기 처리는 상기 제1 중간체를 질화제와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  92. 청구항 91에 있어서, 상기 질화제는 지르코닐(IV) 니트레이트 히드레이트인 방법.
  93. 청구항 91에 있어서, 상기 생성물 화합물을 환원제와 반응시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  94. 하기 식 I의 생성물 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure pct00199

    식 I
    여기서:
    *로 나타낸 탄수화물 아노머 탄소는 R 또는 S 배치에 있고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;

    R2는 H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R3는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R4는 H, 할로겐, ―OR12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, =NOR14, =NR14, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R6는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R5 및 R6은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 그룹을 형성할 수 있고;
    R7는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R8 및 R9 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―OR12, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R8 및 R9는 조합하여 옥소, 티오, 이민, 또는 =NR14 모이어티를 형성할 수 있고;
    R10는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질, 탄수화물, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R11은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R12 및 R13 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OH, C1-C4 알콕시, 아미노산 그룹, 또는 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 아릴 알킬로 1 내지 3회 임의 치환된 [NR11C(O)(CH2)n]mNR16R17로 1 내지 3회 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 및 상기 아릴 알킬 치환체는 할로겐, 알킬, OH, NH2, ―CO2H, ―C(O)NH2, ―NHC(O)NH2, ―NHC(NH)NH2, 이미다졸, 피롤리딘, SMe, SH, 또는 SeH로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R12 및 R13는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    R14는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―S(O)qR12, ―(CH2)nNR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, ―NR12R13, 또는 아미노산 그룹으로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R15은 H, C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 또는 페닐, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 및 페닐은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R16 및 R17 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, ―C(O)OR15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R16 및 R17는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    X는 O 또는 N이고;
    Y는 O 또는 N이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n은 0 내지 5이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    Figure pct00200
    는 임의의 이중결합을 나타내고;
    상기 방법은 하기 구조의 제 1 중간체 화합물을 상기 생성물 화합물을 형성하는데 효과적인 조건 하에서 처리하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00201
    .
  95. 청구항 94에 있어서, R4는 =NR14이고 처리는 상기 제1 중간체를 NH2R14와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  96. 하기 식 I의 생성물 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure pct00202

    식 I
    여기서:
    *로 나타낸 탄수화물 아노머 탄소는 R 또는 S 배치에 있고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R2는 H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R3는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R4는 H, 할로겐, ―OR12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, =NOR14, =NR14, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R6는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R5 및 R6은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 그룹을 형성할 수 있고;
    R7는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R8 및 R9 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―OR12, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R8 및 R9는 조합하여 옥소, 티오, 이민, 또는 =NR14 모이어티를 형성할 수 있고;
    R10는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질, 탄수화물, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R11은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R12 및 R13 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OH, C1-C4 알콕시, 아미노산 그룹, 또는 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 아릴 알킬로 1 내지 3회 임의 치환된 [NR11C(O)(CH2)n]mNR16R17로 1 내지 3회 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 및 상기 아릴 알킬 치환체는 할로겐, 알킬, OH, NH2, ―CO2H, ―C(O)NH2, ―NHC(O)NH2, ―NHC(NH)NH2, 이미다졸, 피롤리딘, SMe, SH, 또는 SeH로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R12 및 R13는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    R14는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―S(O)qR12, ―(CH2)nNR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, ―NR12R13, 또는 아미노산 그룹으로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R15은 H, C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 또는 페닐, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 및 페닐은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R16 및 R17 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, ―C(O)OR15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R16 및 R17는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    X는 O 또는 N이고;
    Y는 O 또는 N이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n은 0 내지 5이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    Figure pct00203
    는 임의의 이중결합을 나타내고;
    상기 방법은 하기 구조의 제 1 중간체 화합물을 상기 생성물 화합물을 형성하는데 효과적인 조건 하에서 처리하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00204
    .
  97. 청구항 96에 있어서, 상기 처리는 상기 제1 중간체 화합물을 R5Z1 (여기서 Z1은 할라이드이다)와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  98. 하기 식 I의 생성물 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure pct00205

    식 I
    여기서:
    *로 나타낸 탄수화물 아노머 탄소는 R 또는 S 배치에 있고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R2는 H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R3는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R4는 H, 할로겐, ―OR12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, =NOR14, =NR14, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R6는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R5 및 R6은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 그룹을 형성할 수 있고;
    R7는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R8 및 R9 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―OR12, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R8 및 R9는 조합하여 옥소, 티오, 이민, 또는 =NR14 모이어티를 형성할 수 있고;

    R10는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질, 탄수화물, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R11은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R12 및 R13 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OH, C1-C4 알콕시, 아미노산 그룹, 또는 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 아릴 알킬로 1 내지 3회 임의 치환된 [NR11C(O)(CH2)n]mNR16R17로 1 내지 3회 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 및 상기 아릴 알킬 치환체는 할로겐, 알킬, OH, NH2, ―CO2H, ―C(O)NH2, ―NHC(O)NH2, ―NHC(NH)NH2, 이미다졸, 피롤리딘, SMe, SH, 또는 SeH로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R12 및 R13는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    R14는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―S(O)qR12, ―(CH2)nNR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, ―NR12R13, 또는 아미노산 그룹으로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R15은 H, C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 또는 페닐, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 및 페닐은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R16 및 R17 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, ―C(O)OR15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R16 및 R17는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    X는 O 또는 N이고;
    Y는 O 또는 N이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n은 0 내지 5이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    Figure pct00206
    는 임의의 이중결합을 나타내고;
    상기 방법은 하기 구조의 제 1 중간체 화합물을 상기 생성물 화합물을 형성하는데 효과적인 조건 하에서 처리하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00207
    .
  99. 청구항 98에 있어서, X는 N이고 처리는 상기 제1 중간체를 NH2R6와 반응시키는 것을 포함하는 방법
  100. 청구항 98에 있어서,
    생성물 화합물을 커플링제와 반응시키고 이로써 R5 및 R6는 결합하여 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환된 헤테로사이클 그룹을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  101. 청구항 100에 있어서, 상기 커플링제는 카보닐디이미다졸인 방법.
  102. 하기 식 I의 생성물 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure pct00208

    식 I
    여기서:
    *로 나타낸 탄수화물 아노머 탄소는 R 또는 S 배치에 있고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R2는 H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R3는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R4는 H, 할로겐, ―OR12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, =NOR14, =NR14, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R6는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R5 및 R6은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 그룹을 형성할 수 있고;
    R7는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R8 및 R9 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―OR12, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R8 및 R9는 조합하여 옥소, 티오, 이민, 또는 =NR14 모이어티를 형성할 수 있고;
    R10는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질, 탄수화물, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R11은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R12 및 R13 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OH, C1-C4 알콕시, 아미노산 그룹, 또는 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 아릴 알킬로 1 내지 3회 임의 치환된 [NR11C(O)(CH2)n]mNR16R17로 1 내지 3회 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 및 상기 아릴 알킬 치환체는 할로겐, 알킬, OH, NH2, ―CO2H, ―C(O)NH2, ―NHC(O)NH2, ―NHC(NH)NH2, 이미다졸, 피롤리딘, SMe, SH, 또는 SeH로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R12 및 R13는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    R14는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―S(O)qR12, ―(CH2)nNR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, ―NR12R13, 또는 아미노산 그룹으로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R15은 H, C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 또는 페닐, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 및 페닐은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R16 및 R17 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, ―C(O)OR15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R16 및 R17는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    X는 O 또는 N이고;
    Y는 O 또는 N이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n은 0 내지 5이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    Figure pct00209
    는 임의의 이중결합을 나타내고;
    상기 방법은 하기 구조의 제 1 중간체 화합물을 상기 생성물 화합물을 형성하는데 효과적인 조건 하에서 처리하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00210
    .
  103. 청구항 102에 있어서, 상기 처리는 상기 제1 중간체 화합물을 N-R7-석신이미드와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  104. 청구항 102에 있어서, R7은 -NO2이고 상기 처리는 상기 제1 중간체를 질화제와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  105. 청구항 104에 있어서, 상기 질화제는 지르코닐(IV) 니트레이트 히드레이트인 방법.
  106. 청구항 104에 있어서, 상기 생성물 화합물을 환원제와 반응시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  107. 하기 식 I의 생성물 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure pct00211

    식 I
    여기서:
    *로 나타낸 탄수화물 아노머 탄소는 R 또는 S 배치에 있고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R2는 H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R3는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R4는 H, 할로겐, ―OR12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, =NOR14, =NR14, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R6는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R5 및 R6은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 그룹을 형성할 수 있고;
    R7는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R8 및 R9 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―OR12, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R8 및 R9는 조합하여 옥소, 티오, 이민, 또는 =NR14 모이어티를 형성할 수 있고;
    R10는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질, 탄수화물, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R11은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R12 및 R13 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OH, C1-C4 알콕시, 아미노산 그룹, 또는 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 아릴 알킬로 1 내지 3회 임의 치환된 [NR11C(O)(CH2)n]mNR16R17로 1 내지 3회 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 및 상기 아릴 알킬 치환체는 할로겐, 알킬, OH, NH2, ―CO2H, ―C(O)NH2, ―NHC(O)NH2, ―NHC(NH)NH2, 이미다졸, 피롤리딘, SMe, SH, 또는 SeH로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R12 및 R13는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    R14는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―S(O)qR12, ―(CH2)nNR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, ―NR12R13, 또는 아미노산 그룹으로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R15은 H, C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 또는 페닐, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 및 페닐은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R16 및 R17 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, ―C(O)OR15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R16 및 R17는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    X는 O 또는 N이고;
    Y는 O 또는 N이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n은 0 내지 5이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    Figure pct00212
    는 임의의 이중결합을 나타내고;
    상기 방법은 하기 구조의 제 1 중간체 화합물을 상기 생성물 화합물을 형성하는데 효과적인 조건 하에서 처리하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00213
    .
  108. 청구항 107에 있어서, 상기 처리는 상기 제1 중간체를 R8-M-L (여기서 M은 금속 및 L은 할라이드이다)와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  109. 청구항 107에 있어서, 상기 처리는 상기 제1 중간체를 R9-M-L(여기서 M은 금속 및 L은 할라이드이다)와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  110. 하기 식 I의 생성물 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure pct00214

    식 I
    여기서:
    *로 나타낸 탄수화물 아노머 탄소는 R 또는 S 배치에 있고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;

    R2는 H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R3는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R4는 H, 할로겐, ―OR12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, =NOR14, =NR14, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R6는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R5 및 R6은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 그룹을 형성할 수 있고;
    R7는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R8 및 R9 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―OR12, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R8 및 R9는 조합하여 옥소, 티오, 이민, 또는 =NR14 모이어티를 형성할 수 있고;
    R10는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질, 탄수화물, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R11은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R12 및 R13 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OH, C1-C4 알콕시, 아미노산 그룹, 또는 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 아릴 알킬로 1 내지 3회 임의 치환된 [NR11C(O)(CH2)n]mNR16R17로 1 내지 3회 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 및 상기 아릴 알킬 치환체는 할로겐, 알킬, OH, NH2, ―CO2H, ―C(O)NH2, ―NHC(O)NH2, ―NHC(NH)NH2, 이미다졸, 피롤리딘, SMe, SH, 또는 SeH로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R12 및 R13는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    R14는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―S(O)qR12, ―(CH2)nNR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, ―NR12R13, 또는 아미노산 그룹으로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R15은 H, C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 또는 페닐, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 및 페닐은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R16 및 R17 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, ―C(O)OR15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R16 및 R17는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    X는 O 또는 N이고;
    Y는 O 또는 N이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n은 0 내지 5이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    Figure pct00215
    는 임의의 이중결합을 나타내고;
    상기 방법은 하기 구조의 제 1 중간체 화합물을 상기 생성물 화합물을 형성하는데 효과적인 조건 하에서 처리하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00216
    .
  111. 청구항 110에 있어서, Y는 N이고 상기 처리는 상기 제1 중간체를 NH2R10와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  112. 하기 식 I의 생성물 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure pct00217

    식 I
    여기서:
    *로 나타낸 탄수화물 아노머 탄소는 R 또는 S 배치에 있고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R2는 H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R3는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R4는 H, 할로겐, ―OR12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, =NOR14, =NR14, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R6는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―NR12R13, ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)n(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R5 및 R6은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 그룹을 형성할 수 있고;
    R7는 H, 할로겐, ―OR12, ―NR12R13, ―NR12C(O)R13, ―NR12C(O)2R13, ―NR12C(O)NR12R13, ―S(O)qR12, ―CN, ―NO2, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 아미노산 그룹, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―OR12, 또는 ―NR12R13로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R8 및 R9 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―OR12, 페닐, 벤질, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R8 및 R9는 조합하여 옥소, 티오, 이민, 또는 =NR14 모이어티를 형성할 수 있고;
    R10는 임의로 존재하고, 존재한다면, H, ―OR12, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질, 탄수화물, 벤질 에테르 모이어티, 카바메이트 모이어티, =NR14 모이어티, 및 카보네이트 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 벤질은 할로겐, 시아노, ―NO2, ―NR12R13, ―OR12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R11은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R12 및 R13 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nNR16R17, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR16R17, ―(CH2)nOC(O)NR16R17, ―(CH2)nNR16C(O)OR17, ―(CH2)nNC(O)NR16R17, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OH, C1-C4 알콕시, 아미노산 그룹, 또는 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 아릴 알킬로 1 내지 3회 임의 치환된 [NR11C(O)(CH2)n]mNR16R17로 1 내지 3회 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 및 상기 아릴 알킬 치환체는 할로겐, 알킬, OH, NH2, ―CO2H, ―C(O)NH2, ―NHC(O)NH2, ―NHC(NH)NH2, 이미다졸, 피롤리딘, SMe, SH, 또는 SeH로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R12 및 R13는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    R14는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―S(O)qR12, ―(CH2)nNR12R13, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―(CH2)nC(O)R11, ―(CH2)nOC(O)R11, ―(CH2)nC(O)2R11, ―(CH2)nC(O)NR12R13, ―(CH2)nOC(O)NR12R13, ―(CH2)nNR11C(O)OR12, ―(CH2)nNC(O)NR12R13, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, ―CN, ―OR12, ―NR12R13, 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, ―CN, ―NO2, ―OR12, ―NR12R13, 또는 아미노산 그룹으로 1-3회 임의 치환된 페닐로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고;
    R15은 H, C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 또는 페닐, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 C1-C4 할로알킬, 및 페닐은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 또는 아미노산 그룹으로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R16 및 R17 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)R15, ―C(O)OR15, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 페닐, 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 아미노산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R16 및 R17는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    X는 O 또는 N이고;
    Y는 O 또는 N이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n은 0 내지 5이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    Figure pct00218
    는 임의의 이중결합을 나타내고;
    상기 방법은 하기 구조의 제 1 중간체 화합물을 상기 생성물 화합물을 형성하는데 효과적인 조건 하에서 처리하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00219
    .
  113. 청구항 112에 있어서, 상기 처리는 상기 제1 중간체를 식
    Figure pct00220
    의 이미데이트와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  114. 청구항 113에 있어서, 상기 이미데이트는
    Figure pct00221
    인 방법.
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