EA009729B1

EA009729B1 - 13-членные азалиды и их применение в качестве антибиотических агентов

Info

Publication number: EA009729B1
Application number: EA200400701A
Authority: EA
Inventors: Роберт Джон Рафка; Барри Джеймс Мортон; Коулман Брендан Рейган; Питер Бертинейто; Джон Филип Дерлам; Алан Элвуд Блайз; Карл Бернард Зиглер
Original assignee: Пфайзер Продактс Инк.
Priority date: 1998-11-20
Filing date: 1999-11-09
Publication date: 2008-02-28
Also published as: ATE260927T1; IL142631A0; HUP0104313A3; CZ20011754A3; EG23823A; WO2000031097A1; KR20010086043A; EA200100416A1; AR059524A2; NO20012464L; AU1068600A; NO330249B1; DK1131331T3; AR019496A1; BR9915480A; MY122353A; IL189430A; CN101367853A; AU766106B2; JP3842973B2

Abstract

Данное изобретение относится к способу получения соединений формулы (1) и к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (1) представляют собой антибактериальные агенты, которые можно применять для лечения различных бактериальных и протозойных инфекций. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (1), и к способам лечения бактериальных и протозойных инфекций путем введения соединений формулы (1). Данное изобретение также относится к способам получения соединений формулы (1) и к промежуточным соединениям, полезным для такого получения.

Description

Предпосылки изобретения

Данное изобретение относится к новым 13-членным азалидам, которые полезны в качестве антибактериальных и антипротозойных агентов для млекопитающих, включая человека, а также для рыбы и птиц. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти новые соединения, и к способам лечения бактериальных инфекций и протозойных инфекций у млекопитающих, рыбы и птиц, при которых новые соединения вводят млекопитающим, рыбе и птицам, которым требуется такое лечение.

Известно, что макролидные антибиотики полезны при лечении широкого спектра бактериальных инфекций и протозойных инфекций у млекопитающих, рыбы и птиц. Такие антибиотики включают различные производные эритромицина А, такие как азитромицин. Азитромицин имеется в продаже и на него ссылаются в патентах США 4474768 и 4517359, которые полностью включены в данное описание изобретения посредством ссылки.

Дополнительные макролиды упоминаются в заявке на патент США с серийным номером 60/063676, поданной 29 октября 1997 (Уопд-Лп Ж|), в заявке США с порядковым номером 60/063161, поданной 29 октября 1997 г. (Уопд-Лп Ж|), в заявке США с порядковым номером 60/054866, поданной 6 августа 1997 г. (Н1гоко Мазатипе, Уопд-Лп Уи, ТакизЫ Капеко апб Раи1 К. МсСшгк), в заявке США с порядковым номером 60/049980, поданной 11 июня 1997 г. (Впап 8. Вгопк, М1ейае1 А. Ее1ау1с, ТакизЫ Капеко апб Βίπμ\\Όΐ V. Уапд), международной заявке № РСТ/1В98/00839, поданной 29 мая 1998 г. (Впап 8. Вгопк, Непдш1ао Сйепд, Е. А. С1агег, М1сйае1 А. Ее1ау1с, ТакизЫ Капеко апб В1пд\е1 V. Уапд), в заявке США с порядковым номером 60/049348, поданной 11 июня 1997 г. (Впап 8. Вгопк, Непдш1ао Сйепд, Е. А. С1агег, М1сйае1 А. Ее1ау1с, ТакизЫ Капеко апб В1пд\е1 V. Уапд), международной заявке № РСТ/СВ97/01810, поданной 4 июля 1997 г. (Ре1ег Егапшз Беаб1ау, Дашез 81аи1оп, Дезиз Сог1ез апб М1сйае1 81ерйеп Расеу), международной заявке № РСТ/СВ97/01819, поданной 4 июля 1997 г. (Ре1ег Егапшз Беаб1ау, Дашез 81аи1оп апб Дезиз СоЛез), в заявке США с порядковым номером 60/070358, поданной 2 января 1998 г. (Уопд-Лп Ж|), заявке США с порядковым номером 60/070343, поданной 2 января 1998 г. (В1г1аш) и заявке США с порядковым номером 60/097075, поданной 19 августа 1998 г. (Непдш1ао Сйепд, М1сйае1 А. Ее1ау1с, Саг1 В. 21ед1ег, 1азоп К. 1)Шга, Впап 8. Вгопк), все из которых полность включены в данное описание изобре тения посредством ссылки.

Поскольку вышеуказанные патенты и заявки на патенты не признаются уровнем техники в отношении настоящей заявки, остается необходимость в уровне техники в отношении легкодоступных, 13членных азалидных антибиотических соединениях, которые обладают сильной активностью против широкого спектра бактерий и простейших.

Подобно азитромицину и другим макролидным антибиотикам, новые макролидные соединения по настоящему изобретению обладают сильной активностью против различных бактериальных и протозойных инфекций, таких как описанные ниже.

Краткое изложение сущности изобретения

или его фармацевтически приемлемой соли, где

К¹ представляет собой ацетил, 3-№,К-диметиламино-2-пропеноил, ' · 1-№-метил-6пиразолил, 3-пиразолил, 1-метил-№-3-пиразолил, 1-№-бензил-3-пиразолил, 1-Ν-(3-гидроксибензил)-3ΝΚΗ’ .

пиразолил или К² представляет собой водород или С₁-С₄алкил;

К³ представляет собой фенил, возможно замещенный атомами галогенов,

К⁶ представляет собой водород или метил;

- 1 009729 каждый К⁷ представляет собой, независимо, водород, С₁-С₂₀алкил, -С(О)С₁-С₂₀алкил;

К⁸ представляет собой водород или метил;

К⁹ представляет собой

и

К¹² представляет собой С₁-С₁₀алкил, где алкильная группировка возможно замещена 1-3 заместителями, -Ν( водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил)(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил).

Настоящее соединение относится также к соединению формулы 1

1-Ν3-Ы,Ы-диметиламино-2-пропеноил,

К представляет собой ’ ацетил, метил-5-пиразолил, 3-пиразолил, 1-метил-№3-пиразолил, 1-№бензил-3-пиразолил, 1-Ν-(3-гидроксип* бензил)-3-пиразолил или ^ΝΗΚ >

К² представляет собой водород или С₁-С₄алкил;

К⁶ представляет собой водород или метил; каждый К⁷ представляет собой, независимо, водород, С₁-С₂₀алкил; К⁸ представляет собой водород или метил;

К⁹ представляет собой

или 4-оксокладинозил; и

К¹² представляет собой -С1 ^(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил)(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил), при условии, что когда К⁷ и К⁸ водороды, К² тоже водород.

Предпочтительные соединения формулы 1 включают в себя соединения,

где К¹ представляет собой ^он или

Предпочтительные соединения формулы 1 также включают в себя соединения, где К⁷ и К⁸ представляют собой водород.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы 15

- 2 009729

К¹ представляет собой ^0Н >

К⁶ представляет собой водород или метил;

каждый К⁷ представляет собой, независимо, водород, С₁-С₂₀алкил, -С(О)С₁-С₂₀алкил; К⁸ представляет собой водород или метил; К⁹ представляет собой

К¹⁰ представляет собой С₂-С₈алкил,

К¹¹ представляет собой водород или -ОН; и

К¹⁵ представляет собой С₁-С₁₀алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из -Ы(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил)(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил).

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы 15

МП

К представляет собой ’

К⁶ представляет собой водород или метил;

каждый К⁷ представляет собой, независимо, водород, С₁-С₂₀алкил, -С(О)С₁-С₂₀алкил;

К⁸ представляет собой водород или метил; К⁹ представляет собой

- 3 009729

К¹¹ представляет собой водород или -ОН; и

К¹⁵ представляет собой Н, или -СН₂Н(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂С₁₀алкинил)(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил) за исключением того, что, когда 15 10 7 8 2

К представляет собой Н, К не представляет собой этил, при условии, что когда К и К водороды, К тоже водород.

О или его фармацевтически приемлемой соли, где °ν А* „ 0Н ΝΗΒ³ .

К представляет собой ’ ’

К³ представляет собой С₁-С₁₀алкил, -(СН₂)_т(С₆-С₁₀арил) или арил, причем каждый из них, возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, метоксила, С1-С10алкила, за исключением фенила и фенила, замещенного галогеном, т представляет собой целое число в пределах от 0 до 4;

К⁶ представляет собой водород или метил;

К⁸ представляет собой водород или метил;

К⁹ представляет собой

К¹⁰ представляет собой С5-С8циклоалкилалкильную группу, где алкильная группа представляет собой альфа-разветвленную С2-С5алкильную группу; С3-С8циклоалкильную группу, которая может быть возможно замещена метилом или одним или более чем одним гидроксилом, одной или более чем одной С1-С4алкильной группой или атомами галогенов; или 3-6-членное кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, и которое может быть возможно замещено одной или более чем одной С1-С4алкильной группой или атомами галогенов; или К¹⁰ представляет собой фенил, который может быть возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С1-С₄алкильной группы, атомов галогенов, гидроксильных групп, трифторметила; или К¹⁰ может иметь формулу (а), как она показана ниже:

где Υ представляет собой О, или -СН₂-; а, Ь, с и б, каждый независимо, представляют собой целое число в пределах от 0 до 2, и а + Ь + с + б < 5;

К¹¹ представляет собой водород или -ОН; и

К¹⁵ представляет собой Н, С₁-С₁₀алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из -Н(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил)(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂С10алкенил или С2-С10алкинил), за исключением того, что, когда К¹⁵ представляет собой Н, К¹⁰ не представляет собой этил.

- 4 009729

Предпочительные соединения формулы 15 представляют собой соединения, где К¹ представляет он собой ^ин - К² представляет собой СН₃, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой Н, и К⁹ представляет собой кладинозил.

Предпочительные соединения формулы 15 также представляют собой соединения, где К⁷ и К⁸ представляют собой водород.

Предпочительными соединениями формулы 15 также являются соединения, имеющее формулу 3

Настоящее изобретение относится к соединению формулы 2

М/СН.1Р²

з в⁹ и его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой -С(О)- или -СН(ОК⁷)-; К² представляет собой С₁-С₄алкил; К⁷ представляет собой водород; К⁸ представляет собой водород;

Н₃

К⁹ представляет собой ^{3 3} : и К⁵ представляет собой С₁-С₁₀алкил, возможно замещенный 13 заместителями, независимо выбранными из -К(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂С₁₀алкинил)С(О)(С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил).

X представляет собой -С(О)- или -СН(ОК⁷)-;

К⁸ представляет собой водород или метил;

Н₃

>7

К⁹ представляет собой ^{3 3} и

К⁵ представляет собой водород, -СН₂К(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂С₁₀алкинил)(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил), при условии, что когда К⁷ и К⁸ водороды, К² тоже водород.

Предпочтительным соединением формулы 2 является соединение, где К⁷ и К⁸ представляют собой

- 5 009729 водород.

Предпочтительным соединением формулы 2 является соединение, где

,сн₃

ΌΗ₂Ν(Κ¹³ΧΚ¹⁴)

1?

_Л - СН< ОСН₃К представляет собой и К¹³ и К¹⁴ представляют собой, независимо, водород или

С1-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил.

Предпочтительным соединением формулы 2 является соединение, выбранное из группы, состоящей из: соединения, где X представляет собой -С(О)-, и соединения, где X представляет собой -СН(ОН)-.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, полезной для лечения бактериальной инфекции или протозойной инфекции у млекопитающего, рыбы или птицы, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или 15 и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения бактериальной инфекции или протозойной инфекции у млекопитающего, рыбы или птицы, при котором указанным млекопитающему, рыбе или птице вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или 15.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, полезной для лечения бактериальной инфекции или протозойной инфекции у млекопитающего, рыбы или птицы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или 15 и фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение относится также к способу получения соединения формулы где

К¹ представляет собой

Ν(ΟΗ3)Η²

СНэ сн, он он ’ ацетил, 3-Л,Х-диметиламино-2-пропеноил,

1-Νметил-5-пиразолил, 3-пиразолил, 1-метил^-3-пиразолил, 1-Ν-бензил-З-пиразолил, 1-Ν-(3-гидроксибензил )-3-1 шразолил или <

К³ представляет собой фенил, возможно замещенный атомами галогенов, К⁹ представляет собой и

К¹² представляет собой С₁-С₁₀алкил, где алкильная группировка возможно замещена 1-3 заместителями, -^водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил)(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил) и где К¹ находится в транс-положении по отношению к метильной группе в положении 11 формулы 1,

К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой водород;

который включает в себя стадию, на которой соединение формулы 5

- 6 009729

где К⁹ такой, как определено для соединения формулы 1;

К¹⁰ представляет собой С5-С8циклоалкилалкильную группу, где алкильная группа представляет собой альфа-разветвленную С2-С5алкильную группу; С3-С8циклоалкильную группу, которая может быть возможно замещена метилом или одним или более чем одним гидроксилом, или одной или более чем одной С1-С4алкильной группой или атомами галогенов; или 3-6-членное кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, и которое может быть возможно замещено одной или более чем одной С1-С4алкильной группой или атомами галогенов; или К¹⁰ представляет собой фенил, который может быть возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С1С₄алкильной группы, атомов галогенов, гидроксильных групп, трифторметила; или К¹⁰ может иметь формулу (а), как она показана ниже:

где Υ представляет собой О, или -СН₂-; а, Ъ, с и ά представляют собой, каждый независимо, целое число в пределах от 0 до 2, и а + Ъ + с + ά < 5; и

К¹¹ представляет собой водород или -ОН;

приводят в контакт с кислотой или основанием с образованием в результате соединения формулы 1. Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы

где

К¹ представляет собой ацетил, 3-Н,Н-диметиламино-2-пропеноил, 1-Н-метил5-пиразолил, 3-пиразолил, 1-метил-Н-3-пиразолил, 1-Н-бензил-3-пиразолил, 1-Н-(3-гидроксибензил)-3ГА

ΝΗΗ³ .

пиразолил или ’

К³ представляет собой фенил, возможно замещенный атомами галогенов, К⁹ представляет собой

- 7 009729

или 4-оксокладинозил; и

К¹² представляет собой -СН₂Н(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил)(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил), при условии, что когда К⁷ и К⁸ водороды, К² тоже водород;

К¹ находится в транс-положении по отношению к метильной группе в положении 11 формулы 1, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой водород;

соединения формулы 1, К¹⁰ представляет собой С₅где К⁹ такой, как определено для

С8циклоалкилалкильную группу, где алкильная группа представляет собой альфа-разветвленную С2С₅алкильную группу; С₃-С₈циклоалкильную группу, которая может быть возможно замещена метилом или одним или более чем одним гидроксилом, или одной или более чем одной С1-С4алкильной группой или атомами галогенов; или 3-6-членное кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, и которое может быть возможно замещено одной или более чем одной С1С₄алкильной группой или атомами галогенов; или К¹⁰ представляет собой фенил, который может быть возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С₁-С₄алкильной группы, атомов галогенов, гидроксильных групп, трифторметила; или К¹⁰ может иметь формулу (а), как она показана ниже:

где Υ представляет собой О, или -СН₂-; а, Ь, с и ά представляют собой, каждый независимо, целое число в пределах от 0 до 2, и а + Ь + с + ά < 5; и

К¹¹ представляет собой водород или -ОН;

приводят в контакт с кислотой или основанием с образованием в результате соединения формулы 1. Данное изобретение относится также к способу получения соединения формулы 15 где

К¹ представляет собой

- 8 009729

В⁶ представляет собой водород или метил;

каждый В⁷ представляет собой, независимо, водород, С1-С₂оалкил, -С(О)С1-С₂₀алкил; В⁸ представляет собой водород или метил;

В⁹ представляет собой

В¹⁰ представляет собой С₂-С₈алкил,

В¹¹ представляет собой водород или -ОН; и _В15

представляет собой С₁-С₁₀алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из -Ы(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил)(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил), или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя стадию, на которой соединение формулы 5

где В⁹ такой, как определено для соединения формулы 15;

В¹⁰ представляет собой С5-С8циклоалкилалкильную группу, где алкильная группа представляет собой альфа-разветвленную С2-С5алкильную группу; С3-С8циклоалкильную группу, которая может быть возможно замещена метилом или одним, или более чем одним гидроксилом, одной или более чем одной С1-С4алкильной группой, или атомами галогенов; или 3-6-членное кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, и которое может быть возможно замещено одной или более чем одной С1-С4алкильной группой или атомами галогенов; или В¹⁰ представляет собой фенил, который может быть возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С1-С₄алкильной группы, атомов галогенов, гидроксильных групп, трифторметила; или В¹⁰ может иметь формулу (а), как она показана ниже:

где Υ представляет собой О или -СН₂-; а, Ъ, с и ά представляют собой, каждый независимо, целое число в пределах от 0 до 2, иа + Ъ + с + ά <5; и

В¹¹ представляет собой водород или -ОН, приводят в контакт с кислотой или основанием с образованием в результате соединения формулы 15.

Данное изобретение относится также к способу получения соединения формулы 15

- 9 009729

где

К¹ представляет собой

К² представляет собой водород или С1-С4алкил; К⁶ представляет собой водород или метил; каждый К⁷ представляет собой, независимо, водород, С1-С₂₀алкил, -С(О)С₁-С₂₀алкил;

К⁸ представляет собой водород или метил;

К⁹ представляет собой

К¹⁰ представляет собой С₂-С₈алкил,

К¹¹ представляет собой водород или -ОН; и

К¹⁵ представляет собой Н, или -СИ₂Н(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂С₁₀алкинил)(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил) за исключением того, что, когда К¹⁵ представляет собой И, К¹⁰ не представляет собой этил, при условии, что когда К⁷ и К⁸ водороды, К²тоже водород, или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя стадию, на которой соединение формулы 5

где К⁹ такой, как определено для соединения формулы 15;

К¹⁰ представляет собой С5-С8циклоалкилалкильную группу, где алкильная группа представляет собой альфа-разветвленную С2-С5алкильную группу; С3-С8циклоалкильную группу, которая может быть возможно замещена метилом или одним, или более чем одним гидроксилом, одной или более чем одной С1-С4алкильной группой, или атомами галогенов; или 3-6-членное кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, и которое может быть возможно замещено одной или более чем одной С1-С4алкильной группой или атомами галогенов; или К¹⁰ представляет собой фенил, который может быть возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С1-С₄алкильной группы, атомов галогенов, гидроксильных групп, трифторметила; или К¹⁰ может иметь формулу (а), как она показана ниже:

- 10 009729

где Υ представляет собой О или -СН₂-; а, Ь, с и ά представляют собой, каждый независимо, целое число в пределах от 0 до 2, и а + Ь + с + ά <5; и

К¹¹ представляет собой водород или -ОН, приводят в контакт с кислотой или основанием с образованием в результате соединения формулы 15. Данное изобретение также оносится к способу получения соединения формулы 15

где „ ОН ΝΗΒ³ .

К представляет собой · К² представляет собой водород или С_гС₄алкил;

К³ представляет собой С₁-С₁₀алкил, -(СН₂)_т(С₆-С1₀арил) или арил, причем каждый из них, возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, метоксила, С₁-С₁₀алкила, за исключением фенила и фенила, замещенного галогеном, т представляет собой целое число в пределах от 0 до 4;

К⁶ представляет собой водород или метил;

К⁸ представляет собой водород или метил;

К⁹ представляет собой

где Υ представляет собой О, или -СН₂-; а, Ь, с и ά, каждый независимо, представляют собой целое

- 11 009729 число в пределах от 0 до 2, и а + Ь + с + ά < 5;

К¹¹ представляет собой водород или -ОН; и

К¹⁵ представляет собой Н, С₁-С₁₀алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из -Ы(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил)(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил), за исключением того, что, когда К¹⁵ представляет собой Н, К¹⁰ не представляет собой этил, или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя стадию, на которой соединение формулы 5

К¹¹ представляет собой водород или -ОН, приводят в контакт с кислотой или основанием с образованием в результате соединения формулы 15.

Данное изобретение относится также к способу получения соединения формулы 1

как оно определено выше, где К¹ находится в транс-положении по отношению к метильной группе в положении 11 формулы 1, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой водород; который включает в себя стадию, на которой соединение формулы 5

- 12 009729

К¹⁰ представляет собой С5-С8циклоалкилалкильную группу, где алкильная группа представляет собой альфа-разветвленную С2-С6алкильную группу; С3-С8циклоалкильную группу, которая может быть возможно замещена метилом или одним или более чем одним гидроксилом, или одной или более чем одной С1-С4алкильной группой или атомами галогенов; или 3-6-членное кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, и которое может быть возможно замещено одной или более чем одной С1-С4алкильной группой или атомами галогенов; или К¹⁰ представляет собой фенил, который может быть возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С1С₄алкильной группы, атомов галогенов, гидроксильных групп, трифторметила; или К¹⁰ может иметь формулу (а), как она показана ниже:

где Υ представляет собой О, или -СН₂-; а, Ь, с и б представляют собой, каждый независимо, целое число в пределах от 0 до 2, иа + Ь + с + б <5; и

К¹¹ представляет собой водород или -ОН; нагревают в присутствии системы растворителей с образованием в результате соединения формулы 1.

Данное изобретение относится к способу получения соединения формулы 1

где

К¹ представляет собой метил-5-пиразолил, 3-пиразолил, ацетил,

-метил-№3-пиразолил,

3-^№диметиламино-2-пропеноил,

-Ν-бензил-З-пиразолил,

1-Ν1-Ν-(3гидроксибензил)-3-пиразолил или ^ΝΗΚ’ ;

К³ представляет собой фенил, возможно замещенный атомами галогенов, К⁹ представляет собой или 4-оксокладинозил; и

- 13 009729

В¹² представляет собой -СН^(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил)(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил), при условии, что когда В⁷ и В⁸водороды, В² тоже водород.

где В¹ находится в транс-положении по отношению к метильной группе в положении 11 формулы ^1, 6 7 8

В⁶, В⁷ и В⁸ представляют собой водород; который включает в себя стадию, на которой соединение формулы 5

где В⁹ такой, как определено для соединения формулы 1;

В¹⁰ представляет собой С5-С8циклоалкилалкильную группу, где алкильная группа представляет собой альфа-разветвленную С2-С5алкильную группу; С3-С8циклоалкильную группу, которая может быть возможно замещена метилом или одним или более чем одним гидроксилом, или одной или более чем одной С1-С4алкильной группой или атомами галогенов; или 3-6-членное кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, и которое может быть возможно замещено одной или более чем одной С1-С4алкильной группой или атомами галогенов; или В¹⁰ представляет собой фенил, который может быть возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С1С₄алкильной группы, атомов галогенов, гидроксильных групп, трифторметила; или В¹⁰ может иметь формулу (а), как она показана ниже:

где Υ представляет собой О, или -СН₂-; а, Ъ, с и ά представляют собой, каждый независимо, целое число в пределах от 0 до 2, иа + Ъ + с + ά <5; и

В¹¹ представляет собой водород или -ОН;

нагревают в присутствии системы растворителей с образованием в результате соединения формулы 1. Данное изобретение относится к способу получения соединения формулы 15

где

В¹ представляет собой

В² представляет собой водород или С₁-С₄алкил;

В⁶ представляет собой водород или метил;

каждый В⁷ представляет собой, независимо, водород, С₁-С₂₀алкил, -С(О)С₁-С₂₀алкил;

В⁸ представляет собой водород или метил; В⁹ представляет собой

- 14 009729

К¹⁰ представляет собой С₂-С₈алкил,

К¹¹ представляет собой водород или -ОН; и

К¹⁵ представляет собой С₁-С₁₀алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из -Н(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил)(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂С10алкенил или С2-С10алкинил).

или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя стадию, на которой соединение формулы 5

К¹⁰ представляет собой С5-С8циклоалкилалкильную группу, где алкильная группа представляет собой альфа-разветвленную С2-С6алкильную группу; С3-С8циклоалкильную группу, которая может быть возможно замещена метилом или одним, или более чем одним гидроксилом, одной или более чем одной С1-С4алкильной группой, или атомами галогенов; или 3-6-членное кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, и которое может быть возможно замещено одной или более чем одной С1-С4алкильной группой или атомами галогенов; или К¹⁰ представляет собой фенил, который может быть возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С1-С₄алкильной группы, атомов галогенов, гидроксильных групп, трифторметила; или К¹⁰ может иметь формулу (а), как она показана ниже:

где Υ представляет собой О или -СН₂-; а, Ь, с и ά представляют собой, каждый независимо, целое число в пределах от 0 до 2, иа + Ь + с + ά <5; и

К¹¹ представляет собой водород или -ОН, нагревают в присутствии системы растворителей с образованием в результате соединения формулы 15.

Данное изобретение относится к способу получения соединения формулы 15

О где

А

К¹ представляет собой ’

К⁶ представляет собой водород или метил;

К⁸ представляет собой водород или метил;

К⁹ представляет собой

К¹⁰ представляет собой С₂-С₈алкил,

К¹¹ представляет собой водород или -ОН; и

К представляет собой Н, К не представляет собой этил, при условии, что когда К и К водороды, К тоже водород или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя стадию, на которой соединение формулы 5

К¹⁰ представляет собой С5-С8циклоалкилалкильную группу, где алкильная группа представляет собой альфа-разветвленную С2-С6алкильную группу; С3-С8циклоалкильную группу, которая может быть возможно замещена метилом или одним, или более чем одним гидроксилом, одной или более чем одной С1-С4алкильной группой, или атомами галогенов; или 3-6-членное кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным и которое может быть возможно замещено одной или более чем одной С1-С4алкильной группой или атомами галогенов; или К¹⁰ представляет собой фенил, который может быть возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С1-С₄алкильной группы, атомов галогенов, гидроксильных групп, трифторметила; или К¹⁰ может иметь формулу (а), как она показана ниже:

где Υ представляет собой О или -СН₂-; а, Ь, с и ά представляют собой, каждый независимо, целое число в пределах от 0 до 2, и а + Ь + с + ά<5; и

К¹¹ представляет собой водород или -ОН, нагревают в присутствии системы растворителей с образованием в результате соединения формулы 15. Данное изобретение относится к способу получения соединения формулы 15

- 16 009729

где

. он νηβ³ .

К представляет собой ’ '

К³ представляет собой С₁-С₁₀алкил, -(СН₂)_т(С₆-С₁₀арил) или арил, причем каждый из них, возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, метоксила, С₁-С₁₀алкила, за исключением фенила и фенила, замещенного галогеном, т представляет собой целое число в пределах от 0 до 4;

К⁶ представляет собой водород или метил;

К⁸ представляет собой водород или метил;

К⁹ представляет собой

где Υ представляет собой О, или -СН₂-; а, Ь, с и ά, каждый независимо, представляют собой целое число в пределах от 0 до 2, и а + Ь + с + ά < 5;

К¹¹ представляет собой водород или -ОН; и

К¹⁵ представляет собой И, С₁-С₁₀алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из -Ν( водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил)(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂С10алкенил или С2-С10алкинил), за исключением того, что, когда К¹⁵ представляет собой Н, К¹⁰ не представляет собой этил, или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя стадию, на которой соединение формулы 5

- 17 009729

где Υ представляет собой О или -СН₂-; а, Ъ, с и ά представляют собой, каждый независимо, целое число в пределах от 0 до 2, иа + Ъ + с + ά<5; и

К¹¹ представляет собой водород или -ОН нагревают в присутствии системы растворителей с образованием в результате соединений формулы 15.

В предпочтительном воплощении система растворителей, используемая в способах получения, содержит растворители, выбранные из группы, состоящей из низших спиртов, диэтилового эфира, ацетона, ацетонитрила, тетрагидрофурана, этилацетата, бензола, толуола, хлороформа, метиленхлорида, диметилформамида, диметилсульфоксида, Ν-метилпирролидинона и их смесей.

В предпочтительном воплощении система растворителей дополнительно содержит протонный растворитель, который предпочтительно выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола, втор-бутанола, фенола, галогенофенолов, нафтолов, воды и их смесей.

Термин лечение при использовании здесь, если не указано иного, включает в себя лечение или предупреждение бактериальной инфекции или протозойной инфекции, как предложено в способе по настоящему изобретению.

При использовании здесь, если не указано иного, выражения бактериальная(ые) инфекция(и) и протозойная(ые) инфекция(и) включают в себя бактериальные инфекции и протозойные инфекции, которые встречаются у млекопитающих, рыбы и птиц, а также расстройства, связанные с бактериальными инфекциями или протозойными инфекциями, которые можно лечить или предупреждать путем введения таких антибиотиков, как соединения по настоящему изобретению. Такие бактериальные инфекции и протозойные инфекции и расстройства, связанные с такими инфекциями, включают в себя следующие: пневмонию, средний отит, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, связанные с инфекцией 81гер!ососсиз рпеитошае, НаеторРйиз тПиеп/ае, Могахе11а са1аггРа11з, 81арИу1ососсиз аигеиз или Рер1оз1гер1ососсиз зрр; фарингит, ревматическую атаку и гломерулонефрит, связанные с инфекцией 81гер1ососсиз руодепез, стрептококками групп С и О, С1оз1пс1шт ШрШепае или ЛсРпоЪасШиз Иаето1у11сит; инфекции дыхательных путей, связанные с инфекцией Мусор1азта рпеитошае, ЬедюпеИа рпеиторРйа, 81гер1ососсиз рпеитошае, НаеторРйиз тПиеп/ае или СЫатуШа рпеитошае; неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, абсцессы, и остеомиелит, и послеродовая лихорадка, связанные с инфекцией 81арИу1ососсиз аигеиз, коагулазоположительными стафилококками (то есть 8. еркктткНз, 8. Ието1уРсиз и так далее), 81гер1ососсиз руодепез, 81гер1ососсиз ада1асРае, стрептококковыми группами С-Г (стрептококки с мелкими колониями), зеленящими стрептококками, СогупеЪас1егшт ттиПззтшт, С1оз1пс1шт зрр. или Ваг!опе11а Репзе1ае; неосложненные острые инфекции мочевых путей, связанные с инфекцией 81арИу1ососсиз заргоррурсз или Еп1егососсиз зрр; уретрит и цервицит; и венерические заболевания, связанные с инфекцией

- 18 009729

СЫатуб1а басботабк, Наеторббик бис тук Тгеропета ра111бит, игеар1акта итеа1убсит или №1кета допоггбеае; токсинные заболевания. связанные с инфекцией 8. аигеик (пищевая интоксикация и токсический шок) или стрептококками групп А, В и С; язвы, связанные с инфекцией Не11соЬас)ег ру1оп; системные лихорадочные синдромы, связанные с инфекцией Воттеба тесштепбк; болезнь Лайма, связанную с инфекцией Воттеба ЬитдботГеп; конъюнктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфекцией СЫашуб1а басботабк, №1ккепа допоггбоеае, 8. аитеик, 8. рпеитошае, 8. руодепек, Н. б1Пиепхае или БАйла крр; заболевание, вызванное диссеменированным МусоЬас1епит аушт-комплексом (МАС), связанное с инфекцией МусоЬас1епит аушт или МусоЬас1епит тбасе11и1аге, гастроэнтерит, связанный с инфекцией Сашру1оЬас1ет )ещт; кишечных простейших, связанных с инфекцией Стур1окропбшш крр; одонтогенную инфекцию, связанная с инфекцией зеленящими стрептококками; персистентный кашель, связанный с инфекцией Вогбе(еНа реПикбк; газовую гангрену, связанную с инфекцией С1окбтбшш регГппдепк или Вас1егснбек крр; и атеросклероз, связанный с инфекцией НебсоЬас1ет ру1оп или СЫашуб1а рпеитошае. Бактериальные инфекции и протозойные инфекции и расстройства, связанные с такими инфекциями, которые можно лечить или предупредить у животных, включают в себя следующие: респираторное заболевание коров, связанное с инфекцией Р. бает., Р. тибошба, Мусор1акта Ьо\зк или Вогбе1е11а крр.; кишечное заболевание коров, связанное с инфекцией Е. соб или простейшими (то есть кокцидиями, криптоспоридиями и так далее); мастит молочных коров, связанный с инфекцией 81арП. аитеик, 81гер. иЬепк, 81гер. ада1асбае, 81гер. букда1асбае, К1еЬк1е11а крр., СогупеЬас1епшп или Ешегососспк крр.; респираторное заболевание свиней, связанное с инфекцией А. р1еиго., Р. шибоаба или Мусор1акта крр.; кишечное заболевание свиней, связанное с инфекцией Е. соб, Ьа^коша т1тасе11и1апк, 8а1топе11а или 8етри1та Нуобукбиепае; копытную гниль у коров, связанную с инфекцией ЕикоЬас1епит крр.; метрит коров, связанный с инфекцией Е. соб; коровьи волосяные бородавки, связанные с инфекцией ЕикоЬас1епшп песгорйогшп или Вас1епо1бек побокик; коровий инфекционный конъюнктивит, связанный с инфекцией Могахе11а Ьоу1к; преждевременный выкидыш у коров, связанный с инфекцией простейшими (то есть неоспорами); инфекцию мочевых путей у собак и кошек, связанную с инфекцией Е. соб; инфекции кожи и мягких тканей у собак и кошек, связанные с инфекцией 81арй. ер1бегш1б1к, 81арй. т1еттебшк, коагулазоотр. 81арП. или Р. тп11ос1ба; и зубные или ротовые инфекции у собак и кошек, связанные с инфекцией А1сабдепек крр., Вас1епо1бек крр., С1окб1бшш крр., Еп1етоЬас1ег крр., ЕиЬас1епит, Рер1ок1гер1ососсик, Ротрбутотопак или Ргето1е11а. Другие бактериальные инфекции и протозойные инфекции и расстройства, связанные с такими инфекциями, которые можно лечить или предупреждать согласно способу по настоящему изобретению, упоминаются в 1. Р. 8апГогб е1 а1., Тбе 8апГогб Сшбе То Апбт1стоЫа1 Тбетару, 26¹¹' Еб1боп, (АпбтюгоЫа1 Тбетару, 1пс., 1996).

Выражение защитная группа гидроксила при использовании здесь, если не указано иного, включает в себя ацетил, бензилоксикарбонил, к тому же различные защитные группы гидроксила, известные специалистам в данной области техники, включают группы, упоминаемые в Т. А. Стеепе, Р. С. М. Аи1к, Рто1есбуе Сгоирк ш Отдашс 8уп1бек1к, (1. АПеу & 8опк, 1991).

Термин галогено при использовании здесь, если не указано иного, включает в себя фторо, хлоро, бромо или йодо. Предпочтительными галогеногруппами являются фторо, хлоро и бромо.

Термин алкил при использовании здесь, если не указано иного, включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямые, циклические или разветвленные группировки. Такие циклические группировки включают циклопропил, циклобутил или циклопентил. Алкильная группа может содержать одну или две двойные или тройные связи. Следует понимать, что там, где подразумеваются циклические группировки, должны присутствовать по меньшей мере три атома углерода в указанном алкиле, и для того, чтобы алкильная группа содержала двойную или тройную связь углеродуглерод, требуются по меньшей мере два атома углерода в алкильной группе. Там, где алкильная группировка определена как С₁-С₁₀алкил, эта группа включает в себя С₆-С₁₀ бициклогруппы, такие как группу бицикло[3.1.1]гептилметил.

Термин алкокси при использовании здесь, если не указано иного, включает в себя группы -Оалкил, где алкил такой, как определено выше.

Термин арил при использовании здесь, если не указано иного, включает в себя органический радикал, полученный из ароматического углеводорода удалением одного водорода, такой как фенил или нафтил, а также бензо-конденсированные карбоциклические группировки, такие как 5,6,7,8-тетрагидронафтил.

Термин 4-10-членный гетероцикл при использовании здесь, если не указано иного, включает в себя ароматические и неароматические гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, каждый их которых выбран из О, 8 и Ν, причем каждая гетероциклическая группа имеет от 4 до 10 атомов в своей кольцевой системе. Неароматические гетероциклические группы включают в себя группы, имеющие только 4 атома в своей кольцевой системе, но ароматические гетероциклические группы должны иметь по меньшей мере 5 атомов в своей кольцевой системе. Гетероциклические группы включают в себя бензоконденсированные кольцевые системы и кольцевые системы, замещенные одной или двумя оксогруппировками. Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил, а примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических ге

- 19 009729 тероциклических групп являются пирролидинил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино и пиперазинил. Неароматические гетероциклические группы включают в себя насыщенные и частично ненасыщенные кольцевые системы. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил и тиазолил. Гетероциклические группы, имеющие конденсированое бензольное кольцо, включают в себя хроман, бензодигидрофуран и бензимидазолил. Гетероциклические группы, имеющие одну или две оксогруппировки, включают фталимид и урацил.

Термин 5-10-членный гетероарил при использовании здесь, если не указано иного, включает в себя ароматические гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, каждый из которых выбран из О, 8 и Ν, причем каждая гетероциклическая группа имеет от 5 до 10 атомов в своей кольцевой системе. Примеры подходящих 5-10-членных гетероарильных групп включают пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, (1,2,3,)- и (1,2,4)-триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, пирролил и тиазолил.

Термин дезозаминил при использовании здесь, если не указано иного, относится к группе

Ы(СН,Ч

Термин кладинозил при использовании здесь, если не указано иного, относится к группе

сн₃о сн₃

Термин '^-((К^Х^АСНДкладинозил, при использовании здесь, если не указано иного, относится к группе

Термин 4-оксокладинозил, при использовании здесь, если не указано иного, относится к группе

Выражение выделенная или очищенная форма при использовании здесь, если не указано иного, обозначает выделенный или очищенный из реакционной смеси, например реакционной смеси, содержащей 15-членный азалид исходный материал, который затем очищают до содержания соединения формулы 1 по меньшей мере приблизительно 95%; из бактериальной культуры или бульона; или из природного, например растительного или животного, источника, с применением традиционных методик очистки, таких как хроматография, перекристаллизация и другие, известные специалистам в данной области техники, а также методик, раскрытых в материалах заявки.

Выражение фармацевтически приемлемая(ые) соль(и) при использовании здесь, если не указано иного, включает в себя соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению, основные по природе, могут образовывать большое разнообразие солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот таких основных соединений по настоящему изобретению, являются кислотами, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат и памоат [то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)]. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат аминогруппировку, в дополнение к кислотам, упомянутым выше, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами.

Предпочтительно соединения формулы 1 можно использовать в качестве антибактериальных и ан

- 20 009729 типротозойных агентов, когда они находятся в смеси с соединениями формулы 5. В этом случае соотношение соединения формулы 1 к соединению формулы 5 находится в пределах от приблизительно 2:98 до приблизительно 40:60.

Те соединения по настоящему изобретению, которые являются кислыми по природе, могут образовывать основные соли с разными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают в себя соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов и, в частности, соли кальциевые, магниевые, натриевые и калиевые соли соединений по настоящему изобретению.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрические центры и, следовательно, существовать в разных энантиомерных и диастереоизомерных формах. Данное изобретение относится к применению всех оптических изомеров и стереоизомеров соединений по настоящему изобретению и их смесей и ко всем фармацевтическим композициям и способам лечения, в которых они могут использоваться или содержаться.

Настоящее изобретение включает соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, в которых один или более чем один водородный, углеродный или другой атом замещен своим изотопом. Такие соединения могут быть полезны в качестве научно-исследовательских или диагностических инструментов в исследованиях фармакокинетики метаболизма и в анализах связывания.

Настоящее изобретение можно понять более полно при помощи ссылки на подробное описание изобретения и иллюстративные примеры, которые предназначены для того, чтобы проиллюстрировать неограничивающие воплощения данного изобретения.

Подробное описание изобретения

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены согласно нижеприведенным схемам 1 и 2 и последующему описанию. В следующих схемах, если не указано иного, заместители К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸, К⁹, К¹⁰, К¹¹, К¹², К¹³, К¹⁴ и К¹⁵ являются такими, как определено выше.

Схема 1

- 21 009729

- 22 009729

Соединения по настоящему изобретению просто получить. Относительно вышеприведенной схемы 1, исходные соединения формулы 6 легко доступны либо через торговлю, либо посредством традиционного органического синтеза. Предпочтительным соединением формулы 6 является эритромицин А (К¹⁰ = этил; К¹¹= -ОН). Соединения формулы 6 превращают в соединения формулы 5, где К⁹ = кладинозил, известными способами, такими как описанные в патенте США № 4474768 и 4517350. Как правило, соединения формулы 6 обрабатывают гидроксиламином в присутствии основания, предпочтительно неорганического основания, такого как бикарбонат или карбонат щелочного металла или карбонат щелочно-земельного металла, в присутствии воды и водорастворимого органического растворителя, для того чтобы получить оксимы формулы 7. Предпочтительным соединением формулы 7 является то, в котором К¹⁰ = этил; К¹¹ = -ОН. Предпочтительно неорганическое основание представляет собой карбонат натрия, а водорастворимый органический растворитель представляет собой метанол. Соединения формулы 7 затем обрабатывают водным основанием и реагентом, который превращает оксимную гидроксильную группу соединений формулы 7 в уходящую группу и в конечном счете дает иминоэфиры формулы 8. Реагенты, полезные в этом отношении, включают в себя галогенангидриды или ангидриды паратолуолсульфокислоты, галогенангидриды или ангидриды метансульфоновой кислоты, галогенангидриды или ангидриды трифторметансульфоновой кислоты, галогенангидриды или ангидриды парабромбензолсульфоновой кислоты и тому подобное. Предпочтительно, реагент представляет собой хлорангидрид паратолуолсульфокислоты. Предпочтительным соединением формулы 8 является то, в котором К¹⁰ = этил, и К¹¹ = -ОН. Соединения формулы 8 затем восстанавливают традиционным водородным восстановителем, предпочтительно борогидридом натрия, для того чтобы получить соединения формулы 5, где К⁹ представляет собой кладинозил. В предпочтительном воплощении соединение формулы 5 представляет собой дезметилазитромицин.

Соединения формулы 5 превращают в соединения формулы 1 способами, описанными в материалах заявки. Специалистам в данной области техники понятно, что соединения формулы 5 превращаются в соединения формулы 1, где К¹ находится в транс-положении по отношению к метильной группе в поло-

К² = метил; К⁶, К⁷ и К⁸ = водород; и К⁹ = кладинозил.

Соединения формулы 1, где К¹=

он ; К² =

- 23 009729 метил; Я⁶, Я⁷ и Я⁸ = водород; и Я⁹ = кладинозил, можно затем превратить в другие соединения формулы и в соединения формулы 2 посредством традиционного органического синтеза и посредством способов, описанных в материалах данной заявки.

Соединения формулы 5 превращают в соединения формулы 15 способами, описанными в материалах данной заявки. Специалистам в данной области техники понятно, что соединения формулы 5 превращаются в соединения формулы 15, где Я¹ находится в транс-положении по отношению к метильной группе в положении 11 формулы 15 и представляет собой ^он ; Я² = метил; Я⁶, Я⁷ и Я⁸ = водород; и Я⁹ = кладинозил.

ОТ

Соединения формулы 15, где Я¹ = ^он , Я² = метил; Я⁶, Я⁷ и Я⁸ = водород; и Я⁹ = кладинозил, можно затем превратить в другие соединения формулы 15 и в соединения формулы 2 посредством традиционного органического синтеза и посредством способов, описанных в материалах данной заявки.

Специалистам в данной области техники понятно, что в дополнение к соединениям формулы 6 другие 14-членные макролиды, склонные к расширению кольца по бекмановскому типу, такие как, например, эритромицин В, эритромицин С и кларитромицин, можно превратить в предшественников 13членных азалидов, предусмотренных настоящим изобретением.

Когда желательно, чтобы соединения формулы 1 представляли собой те, в которых Я⁹ = 4((Я¹³)(Я¹⁴)ЫСН₂)кладинозил, можно применять способы, обобщенные в схеме 2.

Например, 2'-гидроксильную группу дезозаминильной группы соединений формулы 5 можно сначала защитить подходящей защитной группой, предпочтительно бензилоксикарбонильной (СЬх'(Сбензил))группой, используя СЬх-С1. для того чтобы получить соединения формулы 9. Такую реакцию можно провести при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно комнатной температуры, предпочтительно приблизительно при 0°С. Предпочтительным соединением формулы 9 является то, в котором Я¹⁰ = этил; Я¹¹ = -ОН. 4-Гидроксильную группу кладинозильной группы соединений формулы 9 можно затем окислить, используя окислительные стандартные условия, с получением соединений формулы 10, которые несут 4-оксокладинозильную группу. Предпочтительным соединением формулы 10 является то, в котором Я¹⁰ = этил; Я¹¹ = -ОН. Такие окислительные условия можно найти, например, в 1оигиа1 о£ АпйЬюйск, 1988, радек 1029-1047. Типичные условия реакции окисления включают в себя: (а) окисление по Моффетту, при котором используется Х-этил-Н'-(К,Х-диметиламинопропил)карбодиимид и ДМСО (диметилсульфоксид) в присутствии пиридинийтрифторацетата; или (б) окисление по Сверну (8^егп), при котором за оксалилхлоридом и ДМСО в СН₂С1₂ следует добавление триэтиламина или, альтернативно, за трифторуксусным ангидридом и ДМСО в СН2С12 следует добавление триэтиламина. Предпочтительно окисление представляет собой окисление по Сверну, которое проводят в присутствии трифторуксусного ангидрида при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 0°С. Более предпочтительно окисление по Сверну проводят при температуре приблизительно -60°С.

Карбонильную группу 4-оксокладинозильной группы соединений формулы 10 затем превращают в эпоксид с получением соединений формулы 11. Предпочтительным соединением формулы 11 является то, в котором Я¹⁰ = этил; Я¹¹ = -ОН. Соединения формулы 10 можно превратить в соединения формулы 11 по меньшей мере двумя способами. В одном способе (Способ А), соединение формулы 10 обрабатывают (СН3)38(О)Х², где X² представляет собой галогено, -ВР4 или -РР₆, предпочтительно иодо, в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, трет-бутилат натрия, этилат натрия, гидрид натрия, 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, этилат калия или метилат натрия, предпочтительно натрий-содержащее основание, такое как гидрид натрия, в растворителе, таком как ТГФ (тетрагидрофуран), растворитель-простой эфир, диметилформамид (ДМФ) или диметилсульфоксид (ДМСО), или в смеси двух или более вышеуказанных растворителей, при температуре в пределах от приблизительно 0°С до приблизительно 60°С; альтернативно триметилсульфонийбромидом и сильным основанием, таким как трет-бутилат калия, в присутствии СН₂С1₂/ТГФ.

Во втором способе (Способ Б), соединения формулы 10 обрабатывают (СН₃)₃8Х², где X² представляет собой галогено, -ВР₄ или -РР₆, предпочтительно -ВР₄, в присутствии основания, такого как третбутилат калия, этилат натрия,трет-бутилат натрия, гидрид натрия, 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, 1,8диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, этилат калия, гексаметилдисилазид калия (КГМДС) или метилат натрия, предпочтительно КГМДС, в растворителе, таком как ТГФ, в растворителе-простом эфире, ДМФ или ДМСО, или в смеси двух или более вышеперечисленных растворителей, при температуре в пределах от приблизительно -78°С до приблизительно 60°С.

Предпочтительно применяют способ Б, в котором используют триметилсульфонийбромид и третбутилат калия.

Защитную, предпочтительно СЬх, группу дезозаминильной группы соединений формулы 11 под

- 24 009729 вергают гидрогенолизу в присутствии Н₂, Ρά/С и любого подходящего органического растворителя, предпочтительно метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ), с получением соединений формулы 12. Предпочтительным соединением формулы 12 является то, в котором К¹⁰ = этил, и К¹¹ = -ОН. Наконец, в эпоксидной группе в положении 4 сахара кладинозы соединений формулы 12 разрывают кольцо, используя НЫ(К¹³)(К¹⁴), предпочтительно в присутствии иодида калия, с получением соединений формулы 5, в которых К⁹=4-(К¹³)(К¹⁴)ЫСН2)кладинозил. Соединения формулы НЫ(К¹³)(К¹⁴) включают первичные и вторичные алкил-, алкенил- и алкиниламины и являются легко получаемыми для специалистов в данной области техники. Такая реакция предпочтительно протекает при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 80°С, предпочтительно от приблизительно 30°С до приблизительно 60°С. Соединения формулы 5, где К⁹=4-((К¹³)(К¹⁴)ЫСН2)кладинозил, можно превратить в соединения формул 1 и 15, применяя способы, раскрытые здесь.

Следует указать на то, что превращение соединений формулы 11 в соединения формулы 5, где К⁹ = 4-(К¹³)(К¹⁴)ЫСН₂)кладинозил, можно осуществить в одну стадию путем обработки соединений формулы 10 НЫ(К¹³)(К¹⁴) в присутствии метанола, что удаляет защитную группу с дезозаминильной группы соединений формулы 10. Предпочтительно такую реакцию проводят в присутствии иодида калия.

Для того чтобы получить соединения формулы 5, где К⁹ = 4-оксокладиноза, защитную, предпочтительно С'Ьх. группу, которая находится на Т-гидроксильной группе дезозаминильной группы соединений формулы 10, просто удаляют. Методики удаления таких защитных групп можно найти, например, в Сгееп с1 а1., см. выше.

К удивлению и неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения формулы 5, которые представляет собой 15-членные азалиды, можно превратить в соединения формул 1 и 15, которые представляют собой 13-членные азалиды.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что превращение соединений формулы 5 в соединения формул 1 и 15, предпочтительно где К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой водород, и предпочтительно где К¹ находится в транс-положении по отношению к метильной группе в положении 11 формул 1 и 15, может быть осуществлено путем приведения в контакт соединения формулы 5 с кислотой или основанием.

Кислоты, полезные в этой связи, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромистоводородная, иодисто-водородная, фтористо-водородная, серная и азотная кислоты; и органические кислоты, такие как муравьиная, уксусная, трифторуксусная, метансульфоновая, трифторметансульфоновая, бензолсульфоновая и паратолуолсульфоновая кислоты. Неорганические кислоты предпочтительно используют в форме их водных растворов; более предпочтительно, неорганические кислоты используют в форме их разбавленных, то есть < 2М, водных растворов. Органические кислоты можно использовать в форме разбавленных водных или органических растворов, где органический раствор содержит растворитель, который достаточно сольватирует как органическую кислоту, так и соединение формулы 5.

Основания, подходящие в этом отношении, включают неорганические основания, такие как гидроксиды натрия, лития, калия, магния или кальция; карбонаты и бикарбонаты натрия, лития или калия; и карбонаты магния или кальция бикарбонат или карбонат. Также подходящими являются органические основания, такие как триэтиламин, этилдиизопропиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, коллидин, лутидин и их смеси. Предпочтительно неорганические основания используют в форме разбавленных водных растворов. Предпочтительно органические основания используют в форме разбавленных органических растворов. Неорганические или органические основания являются предпочтительными по сравнению с неорганическими или органическими кислотами.

Соединения формулы 5 можно добавлять к кислоте или основанию, или наоборот. В любом случае реакцию соединений формулы 5 с кислотой или основанием облегчают путем нагревания смеси соединения формулы 5 и кислоты или основания при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 100°С, предпочтительно при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 60°С, и более предпочтительно при температуре от приблизительно 30 до приблизительно 40°С. Такое нагревание может происходить в течение периода времени от приблизительно 20 мин до приблизительно 48 ч, предпочтительно в течение периода времени от приблизительно 1 ч до приблизительно 36 ч.

Настоящее изобретение также касается способа получения соединения формул 1 и 15, или их фармацевтически приемлемой соли, включающего в себя стадию, на которой соединение формулы 5 нагревают в присутствии растворителя.

Такое нагревание осуществляют при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 100°С, предпочтительно при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 60°С, и более предпочтительно при температуре от приблизительно 30°С до приблизительно 40°С. Нагревание может происходить в течение периода времени от приблизительно 20 мин до приблизительно 48 ч, предпочтительно в течение периода времени от приблизительно 1 ч до приблизительно 36 ч.

Подходящими растворителями являются те, которые достаточно сольватируют соединения формулы 5, и включают в себя, но не ограничены ими, низшие спирты, диэтиловый эфир, ацетон, ацетонитрил,

- 25 009729 тетрагидрофуран, этилацетат, бензол, толуол, хлороформ, метиленхлорид, диметилформамид, диметилсульфоксид, Ν-метилпирролидинон и тому подобное, и их смеси.

Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что неожиданно и к удивлению превращение соединений формулы 5 в соединения формул 1 и 15 происходит более быстро в системе растворителей, которая содержит протонный растворитель. Пригодные протонные растворители включают в себя, но не ограничены ими, низшие спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол и втор-бутанол; фенольные соединения, такие как фенол, галогенофенолы, нафтолы и тому подобное; воду; и их смеси. Однако следует указать на то, что протонный растворитель не представляет собой карбоновую кислоту.

Когда система растворителей содержит протонный растворитель, этот протонный растворитель присутствует в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 75% по объему, предпочтительно в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 60% по объему.

Специалистам в данной области техники понятно, что протонный растворитель является смешиваемым с растворителем, в котором нагревают соединение формулы 5, когда нагрет при температуре нагревания.

Предпочтительно система растворителей содержит ацетонитрил. Более предпочтительно, система растворителей дополнительно содержит низший спирт или воду. Когда система растворителей содержит низший спирт, этот низший спирт предпочтительно представляет собой метанол.

Соединения формул 1 и 15 можно выделить или очистить стандартными способами, например перекристаллизацией; хроматографией с использованием колонки, препаративной пластинки или устройства СНКОМАТОТКОХ; или другими способами, известными специалистам в данной области техники. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что когда для выделения или очистки соединений формул 1 и 15 применяют хроматографию, элюирующая система, которая включает в себя углеводородный растворитель и органический амин, обеспечивает улучшенные результаты разделения по сравнению с другими элюирующими системами. Углеводородные растворители, пригодные в этом отношении, включают, но не ограничены ими, пентан, гексан или гексаны, гептан, петролейный эфир, бензол, толуол, ксилолы и тому подобное. Предпочтительно углеводородный растворитель представляет собой гексан или гексаны. Подходящие органические амины включают в себя, но не ограничены ими, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, коллидин, лутидин и их смеси. Предпочтительно органический амин представляет собой диэтиламин.

Преимущественно элюирующая система, которая содержит углеводородный растворитель и органический амин, дополнительно содержит полярный органический растворитель. Авторы данного изобретения обнаружили то, что добавление полярного органического растворителя к элюирующей системе обеспечивает лучшее отделение соединений формул 1 и 15 от других соединений по сравнению с элюирующей системой, которая не содержит полярный органический растворитель. Подходящие полярные растворители включают в себя низшие спирты, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, Νметилпирролидинон, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, этилацетат и тому подобное, но не ограничены ими. Предпочтительно полярный органический растворитель представляет собой ацетонитрил. Более предпочтительно, элюирующая система содержит гексаны, диэтиламин и ацетонитрил.

Соотношения углеводородного растворителя, органического амина и, возможно, полярного органического растворителя могут варьировать, но, как правило, соотношение углеводородного растворителя и органического амина находится в пределах от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:1, предпочтительно от приблизительно 7:1 до приблизительно 2:1. Когда элюирующая система дополнительно содержит полярный органический растворитель, эта элюирующая система содержит от приблизительно 1 до приблизительно 15% по объему, предпочтительно от приблизительно 1,5 до приблизительно 10% по объему, полярного органического растворителя.

В другом воплощении данного изобретения предпочтительными соединениями формул 1 и 15 являются те, где К¹ представляет собой ацетил. Особенно предпочтительными являются соединения формулы 1, где К^{1 * * *} представляют собой ацетил, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой водород; и К⁹ = кладинозил (Соединение 1Б, табл. 1); и в которых К¹ = ацетил, К⁶= метил, К⁷ и К⁸ представляют собой водород; и К⁹ представляет собой кладинозил (Соединение 1Д, табл. 1).

Кроме того, что они полезны в качестве антибактериальных и антипротозойных агентов, соединения формул 1 и 15, где К¹ представляет собой ацетил, полезны в качестве промежуточных соединений для получения других соединений формул 1 и 15, как описано ниже.

В общем плане соединения формул 1 и 15, где К¹ представляет собой ацетил, получают окислением

^он соединений формул 1 и 15, где К = ¹ которые можно получить способами, обсуждаемыми в материалах заявки. Реакция окисления протекает в присутствии тетраацетата свинца, периодата натрия или любых других окислителей, которые превращают 1-метил-1,2-диолы в метилкетоны. Условия реакции, пригодные для окисления 1-метил-1,2-диола в метилкетон известны специалистам в данной области

- 26 009729 техники. Предпочтительно реакция окисления протекает в присутствии от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,5 эквивалентов тетраацетата свинца на эквивалент соединения формул 1 и 15 и при температуре от приблизительно -78°С до комнатной температуры, предпочтительно от приблизительно -10°С до приблизительно 10°С, и в течение промежутка времени от приблизительно 10 мин до приблизительно 6 ч.

Соединения формул 1 и 15, где В¹ представляет собой ацетил, можно превратить в соединения формул 1 и 15, где В¹ = 3-Н^диметиламино-2-пропеноил. Такая реакция преимущественно происходит в присутствии избытка диметилацеталя диметилформамида. Предпочтительно эту реакцию проводят в отсутствие дополнительного растворителя.

Соединения формул 1 и 15, где В¹ = 3-П,П-диметиламино-2-пропеноил, можно превратить в соединения формул 1 и 15, где В¹ = 1-№замещеный-3-пиразолил, путем обработки соединений формулы 1, где В¹ = 3-НП-диметиламино-2-пропеноил, 1-замещенным гидразином или его кислой солью в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 10 эквивалентов. Если применяют кислую соль 1-замещенного гидразина, тогда реакционная смесь, содержащая кислую соль и соединение формул 1 и 15, также содержит слабое органическое основание или щелочь для забуферивания реакционной смеси. Предпочтительные органические основания включают диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, лутидин, коллидин и тому подобное, и их смеси. Предпочтительно органическое основание представляет собой диизопропилэтиламин. Реакция между соединениями формул 1 и 15, где В¹ = 3-Ν,Νдиметиламино-2-пропеноил, и 1-замещенным гидразином или его солью происходит в протонном растворителе, таком как растворитель, описанный выше, при температуре в пределах от приблизительно 50 до приблизительно 115°С, в течение промежутка времени от приблизительно 1 ч до приблизительно 5 сут. Предпочтительно протонный растворитель представляет собой 2-метоксиэтанол или 2-пропанол.

Соединения формул 1 и 15, где В¹ = 3^^-диметиламино-2-пропеноил, можно превратить в соедиΝΗΡнения формул 1 и 15, где В¹ = ’ согласно методике, применяемой для получения соединений формул 1 и 15, где В¹ = 1-№замещеный-3-пиразолил, за исключением того, что В³N(Н)С(=NН)NН2 используют вместо 1-замещенного гидразина. Способы получения В³N(Н)С(=NН)NН2 известны специалистам в данной области техники.

Соединения формул 1 и 15, где В¹ = 3^^-диметиламино-2-пропеноил, можно превратить в соедиО ¹¹ ;

О⁴

Ν—N

Ίθπ (ЯА, путем осуществления взаимодействия соединения формул 1 нения формул 1 и 15, где В¹ =

(ΚΛ и 15, где В¹ = 3-^№диметиламино-2-пропеноил, с в апротонном растворителе при температуре в пределах от приблизительно 50 до приблизительно 110°С, в течение промежутка времени от

N1 известны специали(Яд)г приблизительно 1 ч до приблизительно 5 сут. Способы получения стам в данной области техники.

Подходящие апротонные растворители включают в себя пентан, гексаны, гептан, толуол, бензол, ксилолы, петролейный эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобное, но не ограничены ими. Предпочтительно апротонный растворитель представляет собой толуол.

Соединения формул 1 и 15, где В¹ = 3-^№диметиламино-2-пропеноил, можно превратить в соединения формул 1 и 15, где В¹ = 3-изоксазолил, путем осуществления взаимодействия соединения формул 1 и 15, где В¹ = 3-Н^диметил-2-пропеноил, с гидроксиламином или его кислой солью в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 10 эквивалентов. Реакцию, используемую для получения соединений формул 1 и 15, где В¹ = 3-изоксазолил, предпочтительно проводят в апротонном растворителе, таком как растворитель, описанный выше, при температуре, равной или приблизительно равной комнатной температуре в течение промежутка времени от приблизительно одного до приблизительно пяти суток. Более предпочтительно, апротонный растворитель представляет собой 1,4-диоксан.

Соединения формул 1 и 15, где В¹ = ацетил, можно превратить в соединения формулы 2, где X = -С(О)-, путем взаимодействия соединения формул 1 и 15, где В¹ = ацетил, с избытком диметилацеталя диметилформамида с получением соединений формул 1 и 15, где В¹ = 3-^№диметиламино-2-пропеноил, описанных выше. Соединения формул 1 и 15, где В¹ = 3-Н№диметиламино-2-пропеноил подвергаются внутримолекулярной циклизации с образованием соединений формулы 2, где Х= -С(О)-. Такая внутримолекулярная циклизация преимущественно происходит при высокой температуре, например при приблизительно 110°С или выше. Соответственно, внутримолекулярную циклизацию осуществляют путем нагревания смеси высококипящего раствори

- 27 009729 теля и соединения формул 1 и 15, где К¹ представляет собой 3-Ы,М-диметиламино-2-пропеноил, до температуры приблизительно 110°С или выше в течение промежутка времени от приблизительно 6 до приблизительно 48 ч, предпочтительно в течение промежутка времени от приблизительно 12 до приблизительно 24 ч. Подходящие высококипящие растворители включают в себя толуол, ксилолы, хлорбензол, диметилформамид, 2-метоксиэтанол, диметилсульфоксид и тому подобное, но не ограничены ими. Предпочтительно высококипящий растворитель представляет собой 2-метоксиэтанол.

Соединения формулы 2, где X = -С(О)-, превращают в соединения формулы 2, где Х=-СН(ОН)-, путем обработки соединений формулы 2, где Х=-С(О)-, восстановителем гидридом, таким как ЫаВН₄, Ь1Л1Н₄, ЫаА1Н₄, восстановителем ЗЕЬЕСТГОЕ® или другим реагентом-гидридом, известным специалистам в данной области техники.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрические атомы углерода и, следовательно, существовать в разных энантиомерных и диастереомерных формах. Диастереомерные смеси можно разделить на их отдельные диастереомеры на основе их физико-химических различий способами, известными специалистам в данной области техники, например хроматографией или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры можно разделить путем превращения энантиомерных смесей в диастереомерную смесь путем осуществления взаимодействия с соответствующим оптически активным соединением (например спиртом), разделения диастереомеров и превращения (например гидролиза) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Применение всех таких изомеров, включая смеси диастереомеров и чистые энантиомеры, считается частью настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению, являющиеся основными по природе, способны к образованию широкого ряда различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения млекопитающим, на практике часто желательно сначала выделить соединение по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто превратить последнюю обратно в свободное основание обработкой щелочным реагентом, и затем превратить последнее свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислот основных соединений по изобретению легко получить путем приведения в контакт основного соединения с по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. Желаемую твердую соль легко получают после осторожного выпаривания растворителя. Желаемую соль также можно осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к раствору подходящей минеральной или органической кислоты.

Те соединения по настоящему изобретению, которые являются кислыми по природе, способны к образованию основных солей с различными катионами. Для соединений, которые нужно вводить млекопитающим, рыбе или птицам, такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми. Когда требуется фармацевтически приемлемая соль, может быть желательно сначала выделить соединение по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто превратить последнюю в фармацевтически приемлемую соль способом, аналогичным тому, что описан выше в отношении превращения фармацевтически неприемлемых солей присоединения кислот в фармацевтически приемлемые соли. Примеры основных солей включают соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, и в частности соли натрия, амина и калия. Все эти соли получают по традиционным методикам. Химические основания, которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей по данному изобретению, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные основные соли с кислыми соединениями по настоящему изобретению. Такие нетоксичные основные соли включают производные от таких фармакологически приемлемых катионов как натрий, калий, кальций, магний, различные катионы аминов и так далее. Эти соли можно легко получить путем приведения в контакт соответствующих кислотных соединений с водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые основания с катионами, такими как натрий, калий, кальций, магний, различные катионы аминов, и так далее, и последующего выпаривания полученного в результате раствора до сухости, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, их также можно получить путем смешения вместе растворов кислотных соединений в низших спиртах и алкоголятов желаемых щелочных металлов и последующего выпаривания полученного в результате раствора до сухости тем же способом, что и ранее. В обоих случаях предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов, чтобы обеспечить полноту реакции и максимальные выходы желаемого конечного продукта.

Антибактериальная и антипротозойная активность соединений по настоящему изобретению против бактерий- и простейших-патогенов продемонстрирована способностью соединений ингибировать рост определенных штаммов человеческих или животных патогенов.

Анализ I.

Анализ I, описанный ниже, использует традиционные методику и критерии интерпретации и имеет целью предложить направление химических модификаций, которые могут привести к соединениям, которые обходят определенные механизмы резистентности к макролидам. В Анализе I набор бактериаль- 28 009729 ных штаммов составляют таким образом, чтобы включить ряд целевых патогенных видов, включая представителей механизмов резистентности к макролидам, которые были охарактеризованы. Использование этого набора позволяет установить связь химическая структура/активность в отношении эффективности, спектра активности и структурных элементов или модификаций, которые могут быть необходимы, чтобы устранить механизмы резистентности. Бактериальные патогены, которые составляют набор для скрининга, представлены в таблице ниже. Во многих случаях, как чувствительный к макролидам родительский штамм, так и резистентный к макролидам штамм, полученный из него, полезны для обеспечения более точной оценки способности соединений обойти механизм резистентности. Штаммы, которые содержат ген с обозначением егшА/егшВ/егшС, резистентны к антибиотикам макролидам, линкозамидам и стрептограмину В благодаря модификациям (метилированию) молекул 238 р-РНК (рибосомальная рибонуклеиновая кислота) Егт метилазой, тем самым обычно препятствуют связыванию всех трех структурных классов. Описаны два типа оттока макролидов; тзгА кодирует компонент системы оттока у стафилококков, который препятствует проникновению макролидов и стрептограминов, в то время как теТА/Е кодирует трансмембранный белок, который, по-видимому, выводит только макролиды. Может происходить инактивация макролидных антибиотиков, и она может быть опосредована либо фосфорилированием 2гидроксила (трК), либо расщеплением макроциклического лактона (эстераза). Штаммы можно охарактеризовать, используя традиционную методику полимеразной цепной реакции (РСК) и/или путем секвентирования детерминанты резистентности. Использование методики РСК для этого применения описано в I. 8и1с!ТТе е! а1., 1)е1ес11оп ОТ ЕгуШготуст-Ке8181ап1 беЧегттагЛз Ву РСК, Лпйт1сгоЫа1 АдегЛз апб СКетоШегару, 40(11), 2562-2566 (1996). Анализ выполняют в микротитрационных планшетах и интерпретируют согласно РегТогтапсе 81апбагбз Тог Лпйт1сгоЫа1 Элк ЗизсерНЫШу Те818 -8ιχΐΙι Εάίΐίοη; Лрргоуеб 81апбагб, опубликованным по директивам Национального Комитета Клинических Лабораторных Стандартов (ИССБ8); для сравнения штаммов используют минимальную ингибирующую концентрацию (М1С). Соединения первоначально растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) с образованием 40 мг/мл исходных растворов.

Обозначение штамма

81арЬу1ососси8 аигеиз 1116

81ар11у1ососсиз аигеиз 1117

81ар5у1ососсиз аигеиз 0052

81ар11у1ососсиз аигеиз 1120

81арЬу1ососсиз аигеиз 1032

81арЬу1ососсиз Ьето/уИсиз 1006

81гер1ососсиз руодепез 0203

81гер1ососсиз руодепез 1079

81гер1ососсиз руодепез 1062

81гер1ососсиз руодепез 1061

81гер1ососсиз руодепез 1064

81гер1ососсиз ада1асНае 1024

81гер1ососсиз ада/асИае 1023

81гер1ососсиз рпеитотае 1016

81гер1ососсиз рпеитотае 1046

81гер1ососсиз рпеитотае 1095

81гер1ососсиз рпеитоп/ае 1175

81гер1ососсиз рпеитоп/ае 0085

НаеторЬПиз тПиепгае 0131

МогахеНа са1агг11аН8 0040

МогахеНа са1агг/1аНз 1055

ЕзсйепсМа соП 0266

Механизм(ы) резистентности к макролидам

чувствительный родитель

егтВ

чувствительный родитель

егтС

тзгА, трЬ, эстераза

тзгА, трЬ

чувствительный родитель

егтВ

чувствительный родитель

егтВ

чувствительный родитель

егтВ

чувствительный

егтВ

те/Е

чувствительный

эритромицинопосредованная резистентность

чувствительный

Анализ II используют для тестирования на активность против Раз1еиге11а ти11ос1ба и Анализ III ис- 29 009729 пользуют для тестирования на активность против Ра§!еиге11а йаешо1у11са.

Анализ II.

Анализ основан на методе разведений в жидкости в микролитровом масштабе. Единичную колонию Р. ти11ос1ба (штамм 59А067) инокулируют в 5 мл бульона с сердечно-мозговым экстрактом (ВН1). Тестируемые соединения готовят, растворяя 1 мг соединения в 125 мкл диметилсульфоксида (ДМСО). Разведения испытуемого соединения готовят, используя неинокулированный ВН1-бульон. Используемые концентрации испытуемого соединения варьируют от 200 мкг/мл до 0,098 мкг/мл в результате двухкратных серийных разведений. ВН1, инокулированный Р. тийостба, разводят неинокулированным ВН1бульоном с получением суспензии 10⁴ клеток на 200 мкл. ВН1-клеточные суспензии смешивают с соответствующими серийными разведениями тестируемого соединения и инкубируют при 37°С в течение 18 ч. Минимальная ингибирующая концентрация (М1С) равна концентрации соединения, проявляющей 100% ингибирование роста Р. тийостба при определении в сравнении с неинокулированным контролем.

Анализ III.

Этот анализ основан на способе разведения в агаре с использованием репликатора 8!еег5 Керйса!ог. От двух до пяти колоний, выделенных с чашки с агаром, инокулируют в ВШ-бульон и инкубируют в течение ночи при 37°С при перемешивании (200 об./мин). На следующее утро 300 мкл полностью выросшей предкультуры Р. йаето1уйса инокулируют в 3 мл свежего ВШ-бульона и инкубируют при 37°С при перемешивании (200 об./мин). Соответствующие количества тестируемых соединений растворяют в этаноле и готовят серии двухкратных серийных разведений. Два мл соответствующего серийного разведения смешивают с 18 мл расплавленного ВШ-агара и дают застыть. Когда инокулированная культура Р. йаето1уйса достигает 0,5 МсЕаг1апб стандарта плотности, около 5 мкл этой культуры Р. йаето1уйса инокулируют на чашки с ВШ-агаром, содержащие различные концентрации тестируемого соединения, используя §1еег8 Керйса!ог, и инкубируют в течение 18 ч при 37°С. Исходные концентрации тестируемого соединения варьируют в пределах 100-200 мкг/мл. МК'.' равна концентрации тестируемого соединения, показывающей 100% ингибирование роста Р. йаето1уйса при определении в сравнении с неинокулированным контролем.

АнализIV.

Ш у1уо активность соединений по настоящему изобретению можно определить путем традиционных исследований иммунитета животных, хорошо известных специалистам в данной области техники, обычно проводимых на мышах.

Мышей по прибытии распределяют по клеткам (10 на клетку) и оставляют акклиматизироваться в течение минимум 48 ч перед использованием. Животных инокулируют 0,5 мл 3 х 10³ СЕИ/мл (колониеобразующих единиц (КОЕ) на мл) бактериальной суспензии (Р. Мийостба, штамм 59А006) внутрибрюшинно. В каждом эксперименте имеются по меньшей мере 3 не лечимые лекарством контрольные группы, включающие одну, инфицированную 0,1Х провокационной дозой, и две, инфицированные 1Х провокационной дозой; группу с 10Хпровокационной дозой также можно использовать. Как правило, всем мышам в данном исследовании можно сделать провокационную пробу в пределах 30-90 мин, особенно если для введения провокационной пробы используют автоматический шприц для непрерывного введения (такой как шприц Со питай®). Через 30 мин после начала осуществления провокационной пробы проводят первое лечение соединением. Может оказаться необходимым, чтобы второй человек начал дозирование соединения, если всем животным не была сделана провокационная проба к концу 30 мин. Путями введения являются подкожные или пероральные дозы. Подкожные дозы вводят под оттянутую кожу на задней части шеи, тогда как пероральные дозы дают при помощи иглы для кормления. В обоих случаях используют объем 0,2 мл на мышь. Соединения вводят через 30 мин, 4 и 24 ч после провокационной пробы. Контрольное соединение с известной эффективностью, вводимое тем же путем, включают в каждый тест. Животных обследуют ежедневно и записывают количество выживших в каждой группе. Мониторинг на модели с Р. тийостба продолжается в течение 96 ч (четырех суток) после провокационной пробы.

РИ₅₀ (50% защитная доза) представляет собой рассчитанную дозу, при которой тестируемое соединение защищает 50% группы мышей от смерти вследствие бактериальной инфекции, которая была бы летальной в отсутствие лечения лекарственным средством.

Соединения по настоящему изобретению показывают антибактериальную активность в одном из вышеописанных анализов, в частности в Анализе IV.

Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли (ниже: активные соединения) можно вводить пероральным, парентеральным, местным или ректальным путями при лечении бактериальных и протозойных инфекций. Вообще, эти соединения наиболее желательно вводить в дозировках в пределах от приблизительно 0,2 мг на кг массы тела в сутки (мг/кг/сутки) до приблизительно 200 мг/кг/сутки в однократных или разделенных общих дозах (то есть от 1 до 4 доз в сутки), хотя отклонения обязательно будут иметь место в зависимости от вида, массы и состояния субъекта, которого лечат, и конкретного выбранного пути введения. Однако наиболее желательно применять уровень дозировок в пределах от приблизительно 4 до приблизительно 50 мг/кг/сутки. Тем не менее, могут иметь место отклонения в зависимости от вида млекопитающего, рыбы или птицы, которых лечат, и их индиви

- 30 009729 дуального ответа на указанное лекарство, также как от типа выбранного фармацевтического препарата и промежутка времени и интервала, с которыми такое введение проводят. В некоторых случаях уровни дозировки ниже нижней границы вышеуказанного интервала могут быть более чем достаточными, в то время как в других случаях еще большие дозы можно применять, не вызывая каких-либо вредных побочных эффектов, при условии, что такие большие дозы сначала разделяют на несколько маленьких доз для введения в течение суток.

Активные соединения можно вводить сами по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями путями, указанными ранее, и такое введение можно осуществлять однократными или множественными дозами. Более конкретно, активные соединения можно вводить в большом множестве разных лекарственных форм, то есть, они могут быть объединены с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, твердых леденцов, порошков, спреев, кремов, мазей, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, инъекционных растворов, эликсиров, сиропов и тому подобного. Такие носители включают в себя твердые разбавители или наполнители, стерильную водную среду и различные нетоксичные органические растворители и тому подобное. Более того, пероральные фармацевтические композиции можно надлежащим образом подсластить и/или корригировать их вкус и запах. Вообще, активные соединения присутствуют в таких лекарственных формах с уровнями концентрации в пределах от приблизительно 5,0 до приблизительно 99 мас.%.

Для перорального введения можно применять таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, гидроортофосфат кальция и глицин, вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал (и предпочтительно кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал), альгиновая кислота и определенные сложные силикаты, вместе со связывающими веществами для грануляции, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно, часто для целей таблетирования очень полезны смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа можно также применять в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные вещества в этой связи также включают лактозу, или молочный сахар, также как высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активное соединение можно объединять с различными подслащивающими или корригирующими агентами, красящим веществом или красителями, и, если желательно, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, а также вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные подобные их комбинации.

Для парентерального введения можно применять растворы активного соединения либо в кунжутном или арахисовом масле, либо в водном пропиленгликоле. Водные растворы должны быть подходящим образом забуферены (предпочтительно рН более 8), если необходимо, а жидкий разбавитель сначала доведен до изотоничности. Такие водные растворы подходят для целей внутривенных инъекций. Масляные растворы подходят для целей внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществляется стандартными фармацевтическими способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.

Кроме того, также возможно вводить активные соединения по настоящему изобретению местно и это можно сделать с помощью кремов, желе, гелей, паст, пластырей, мазей и тому подобного, в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой.

Для введения животным, отличным от человека, таким как крупный рогатый скот или домашние животные, активные соединения можно вводить в корме животных или перорально в виде композиции для вливания в ротовую полость.

Активные соединения можно также вводить в форме липосомальных систем доставки, таких как маленькие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть сформированы из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Активные соединения также можно связывать с растворимыми полимерами в качестве носителей нацеливаемого лекарственного средства. Такие полимеры могут включать в себя поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламид фенила, полигидроксиэтиласпартамид-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, активные соединения могут быть связаны с классом биоразрушаемых полимеров, подходящих для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например с полимером молочной кислоты, полигликолевой кислотой, сополимерами полимеров молочной кислоты и полигликолевой кислоты, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полигидропиранами, полицианоакрилатами и поперечно-сшитыми или амфифильными блок-сополимерами гидрогелей.

Следующие примеры далее иллюстрируют способ и промежуточные соединения по настоящему изобретению. Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными деталями примеров, предложенных ниже.

- 31 009729

Соединения примеров 1-12 имеют нижеприведенную общую формулу 3, где заместители К¹ и К⁶указаны в табл. 1 ниже. Соединения были получены, как описано в примерах 1-12.

Таблица 1

Я¹

Соединение в!

1А		водород
1Б	ацетил	водород
1В	3-М,М-диметиламино-2-пропеноил	водород
1Г	3-пиразолил	водород
1Д	ацетил	метил
1Е	3-М,М-диметиламино-2-пропеноил	метил
1Ж	3-пиразолил	метил
13	1 -Ν-метил-З-пиразолил	метил
1И	1 -Ν-бензил-З-пиразолил	метил
1К	1-М-(3-гидроксибензил)-3-пиразолил	метил
1Л	(2-(4-фторфенил)-3-пиримидил	метил
1М	(2-фениламино)-3-пиримидинил	метил
1Н	1 -И-метил-б-пиразолил	метил

Пример 1.

Соединение 1А.

Дезметилазитромицин (30 г, 41 ммоль) добавляли в деионизированную воду (2 л), и затем добавляли ацетонитрил для осуществления полного растворения (общий объем составлял приблизительно 4,5 л). Полученную в результате смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 суток, в это время ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) показывала наличие нового пика (приблизительно 22% площади пиков). Ацетонитрил удаляли под вакуумом. К полученному в результате остатку добавляли карбонат калия (30 г), затем метиленхлорид (0,3 л). Смесь встряхивали и нижнюю органическую фазу удаляли. Проводили повторное экстрагирование водной фазы метиленхлоридом (2 х 0,3 л). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали под вакуумом с получением сухой пены (30 г), которую очищали на колонке, заполненной суспензией силикагеля, используя 5/1/0,5 (об./об./об.) гексаны-диэтиламин-ацетонитрил. В ходе разделения систему растворителей меняли на 4/1/0,1, и, наконец, на 3/1,5/0,5 гексаны-диэтиламин-ацетонитрил. Концентрирование соответствующих, поздно выходящих фракций давало соединение 1А в виде сухой пены.

Пример 2.

Соединение 1Б.

К раствору соединения 1А (7,63 г, 10,41 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) при 0°С добавляли одной порцией ацетат свинца(1У) (5,54 г, 12,40 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и затем гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Смесь переносили в делительную воронку и удаляли метиленхлоридный слой. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом (2 х 50 мл). Объединенные метиленхлоридные фракции промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0,2% гидроксид аммония (10% водный)/5% метанол/94,8% метиленхлорид с получением соединения 1Б (5,64 г, 8,43 ммоль) в виде белого твердого вещества.

- 32 009729

Пример 3.

Соединение 1В.

Соединение 1Б (100 мг, 0,15 ммоль) растворяли в диметилацетале диметилформамида (2 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в атмосфере азота в течение 8 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем разбавляли этилацетатом (25 мл). Смесь промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл). Этилацетатный раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0,2% гидроксид аммония (10% водный)/10% метанол/метиленхлорид с получением соединения 1В (выход: 65 мг, 60%).

Пример 4.

Соединение 1Г.

Соединение 1В (100 мг, 0,14 ммоль) и гидразина моногидрат (5 мл, 0,15 ммоль) растворяли в 2метоксиэтаноле (1,5 мл) и нагревали до 105°С в атмосфере азота. Через 2 ч смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0,2% гидроксид аммония (10% водный)/10% метанол/метиленхлорид с получением соединения 1Г (выход: 58 мг, 60%).

Пример 5.

Соединение 1Д.

К раствору Соединения 1Б (3,9 г, 5,8 ммоль) в хлороформе (58 мл) добавляли муравьиную кислоту (330 мл, 869 ммоль) и формальдегид (37%-ный водный, 1,3 мл, 17,33 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь переносили в делительную воронку и промывали водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Хлороформную фракцию сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением соединения 1Д (выход: 3,9 г, 98%), которое использовали без дальнейшей очистки.

Пример 6.

Соединение 1Е.

Соединение 1Д растворяли в диметилацетале диметилформамида (25 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в атмосфере азота в течение 36 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0,2% гидроксид аммония (10% водный)/8% метанол/метиленхлорид с получением соединения 1Е (выход: 1,36 г, 80%).

Пример 7.

Соединение 1Ж.

Соединение 1Е (250 мг, 0,34 ммоль) и гидразина моногидрат (16 мл, 0,5 ммоль) растворяли в 2метоксиэтаноле (3,4 мл) и нагревали до 105°С в атмосфере азота. Через 4 ч смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0,2% гидроксид аммония (10% водный)/10% метанол/метиленхлорид с получением соединения 1Ж в виде белого твердого вещества.

Пример 8.

Соединение 1И.

Соединение 1Е (250 мг, 0,34 ммоль), бензилгидразина дигидрохлорид (73 мл, 0,37 ммоль) и диизопропилэтиламин (180 мкл, 1,02 ммоль) растворяли в 2-метоксиэтаноле (3,5 мл) и нагревали до 105°С в атмосфере азота. Через 48 ч смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0,2% гидроксид аммония (10% водный)/10% метанол/метиленхлорид с получением соединения 1И в виде белого твердого вещества (выход: 137 мг, 50%).

Пример 9.

Соединение 1К.

Соединение 1Е (250 мг, 0,34 ммоль), 3-гидроксибензилгидразина дигидрохлорид (142 мл, 0,68 ммоль) и диизопропилэтиламин (148 мкл, 0,85 ммоль) растворяли в 2-пропаноле (3,5 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в атмосфере азота. Через 5 ч смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0,2% гидроксид аммония (10% водный)/10% метанол/метиленхлорид с получением соединения 1К в виде белого твердого вещества (выход: 147 мг, 53%).

Пример 10.

Соединение 1Л.

Соединение 1Е (250 мг, 0,34 ммоль), 4-фторфенилгуанидина карбонат (240 мг, 0,68 ммоль) и диизопропилэтиламин (148 мкл, 0,85 ммоль) растворяли в 2-пропаноле (3,5 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в атмосфере азота. Через 24 ч смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0,2% ацетонитрил/20% диэтиламин/гексаны с получением Соединения 1Л в виде белого твердого вещества (выход: 120 мг, 42%).

- 33 009729

Пример 11.

Соединение 1М.

Соединение 1Е (125 мг, 0,168 ммоль), фенилгуанидина карбонат (84 мг, 0,252 ммоль) и карбонат калия (70 мг, 0,5 ммоль) растворяли в 2-пропаноле (1,5 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в атмосфере азота. Через 48 ч смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем разбавляли метиленхлоридом (25 мл). Смесь затем промывали водой (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0,2% гидроксид аммония (10% водный)/10% метанол/метиленхлорид с получением соединения 1К (54 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.

Пример 12.

Соединения 13 и 1Н.

Соединение 1Е (260 мг, 0,35 ммоль) и метилгидразина моногидрат (56 мкл, 1,05 ммоль) растворяли в 2-метоксиэтаноле (3,5 мл) и нагревали до 115°С в атмосфере азота. Через 6 ч смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1% ацетонитрил/20% диэтиламин/гексаны с получением соединения 13 (выход: 42 мг, 17%) и соединения 1Н (выход: 21 мг, 8%) в виде белых твердых веществ.

Соединения из примеров 13-14 имеют нижеприведенную общую формулу 4, с заместителями X, указанными в табл. 2 ниже. Соединения получали, как описано в примерах 13-14.

Таблица 2

Соединение X

2А -С(О)2Б -СН(ОН)Пример 13.

Соединения 2А и 1В.

Соединение 1Б (1,5 г, 2,23 ммоль) растворяли в диметилацетале диметилформамида (15 мл) и нагревали до 105°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 2-метоксиэтаноле (25 мл) и нагревали до 125°С в течение 16 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем разбавляли этилацетатом (100 мл). Смесь промывали водой (2 х 20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0,2% гидроксид аммония (10% водный)/10% метанол/метиленхлорид с получением соединений 2А (выход: 221 мг, 15%) и 1В (833 мг, 54).

Пример 14.

Соединение 2Б.

К раствору Соединения 2А (150 мг, 0,21 ммоль) в этаноле (2 мл) при 0°С добавляли одной порцией борогидрид натрия (33 мг, 0,84 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем медленно вливали в воду (25 мл). Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали метиленхлоридом (3 х 20 мл). Объединенные метиленхлоридные фракции сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0,2% гидроксид аммония (10% водный)/5% метанол/метиленхлорид с получением соединения 2Б (выход: 103 г, 71%) в виде белого твердого вещества.

Соединения примеров 15-17 имеют нижеприведенную общую формулу 14, с заместителями К¹, указанными в табл. 3 ниже. Соединения были получены как описано в примерах 15-17.

- 34 009729

Таблица 3

Соединение

1П

Пример 15.

Соединение 1О (Способ А).

В 2-литровую колбу Эрленмейера добавляли дезметилазитромицин (190,5 г, 259,2 ммоль), метиленхлорид (572 мл) и сульфат магния (38 г). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем фильтровали в 5-литровую круглодонную колбу. Добавляли дополнительное количество метиленхлорида (2285 мл) и раствор охлаждали до 0-5°С. Затем добавляли СВ7-С1 (58,4 мл) за 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при ~0°С в течение 6 ч, затем при температуре окружающей среды в течение ночи. Анализ с помощью ВЭЖХ показал присутствие остаточного исходного вещества, так что реакционную смесь повторно охлаждали до ~0°С и добавляли дополнительное количество СВ/.-С1 (19,5 мл) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали в течение 5,5 ч при 0°С, затем в течение 2,5 ч при температуре окружающей среды. ТСХ (тонкослойная хроматография) показала завершенную реакцию. Реакцию останавливали насыщенным водным бикарбонатом натрия (953 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, затем фильтровали и концентрировали с получением соединения формулы 9, где К¹⁰ = этил, и К¹¹ = -ОН.

В 5-литровую круглодонную колбу, содержащую соединение формулы 9, где К¹⁰ = этил, и К¹¹ = -ОН, (225,3 г) в метиленхлориде (901 мл) и ДМСО (450 мл) при -65 °С добавляли трифторуксусный ангидрид (82,4 мл). Температуру поддерживали на уровне -60°С в течение добавления, которое было завершено через 9 мин. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -65 до -70°С в течение 20 мин. Реакцию останавливали триэтиламином (145 мл), затем перемешивали при температуре от -60 до -65°С в течение 20 мин. В реакционную смесь затем добавляли воду (1127 мл) за 3 мин, в этот момент температура поднималась до -2°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и оставляли для разделения фаз. Органическую фазу промывали водой (675 мл), затем насыщенным водным хлоридом натрия (675 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, затем фильтровали и органические растворители удаляли перегонкой. Добавляли МТБЭ (метил-трет-бутиловый эфир) и перегоняли с удалением всех следов метиленхлорида и ДМСО. Добавляли дополнительное количество МТБЭ до суммарного объема 3380 мл. Добавляли дибензоил-Эвинной кислоты моногидрат (87,8 г) в МТБЭ (1126 мл) с образованием густой суспензии. Смесь нагревали до температуры дефлегмации и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды твердые вещества собирали на воронке Бюхнера и промывали МТБЭ. Твердые вещества сушили в сушильном шкафу при 40°С с получением 258,3 г дибензоилтартрата соединения формулы 10, где К¹⁰ = этил, и К¹¹ = -ОН.

В 3-литровую круглодонную колбу добавляли метиленхлорид (800 мл) и соль дибензоилтартрат соединения формулы 10, где К¹⁰ = этил, и К¹¹ = -ОН (188 г). Добавляли воду (400 мл) и карбонат калия (45,5 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Органическую фазу отделяли, затем промывали водой (250 мл) и сушили над сульфатом магния. Осушающий агент удаляли

- 35 009729 фильтрацией, и полученный в результате раствор упаривали в потоке азота до конечного объема 623 мл с получением кетона свободного основания.

В 5-литровую круглодонную колбу добавляли ТГФ (623 мл) и триметилсульфонийбромид (74,7 г). Полученную в результате суспензию охлаждали до -10°С и добавляли трет-бутилат калия (54,4 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при -10°С, затем охлаждали до -70°С за 5 мин. Через 11 мин добавляли раствор кетона свободного основания, поддерживая температуру между -60 и -65°С. ВЭЖХ показала, что реакция полностью завершилась через 90 мин. Реакцию гасили при -60°С, используя раствор хлорида аммония (315 г) в воде (1800 мл). Температура поднималась до -5°С во время гашения. Реакционную смесь нагревали до 5-10°С и разделяли фазы. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением соединения формулы 11, где К¹⁰ = этил, и К¹¹ = -ОН, (117,4 г) в виде желтой пены. ВЭЖХ показала чистоту 61,4% по площади пика.

К раствору соединения формулы 11, где К¹⁰ = этил, и К¹¹ = -ОН, (275 г, 312 ммоль) в безводном метаноле (2,75 л) добавляли иодид калия (518 г, 3,12 моль) и н-пропиламин (250 мл, 3,04 моль). Смесь перемешивали в течение ночи при 45°С. ТСХ показала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток распределяли между водой (2,5 л) и метиленхлоридом (2,5 л). рН водной фазы доводили до 6,7 с помощью 3н водной НС1. Экстракцию повторяли дополнительно один раз. Объединенные водные фазы объединяли со свежим метиленхлоридом (1,5 л) и рН водной фазы доводили до 8,5 с помощью твердого карбоната калия. Фазы разделяли и водную фазу повторно экстрагировали дважды дополнительным количеством метиленхлорида. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали на роторном испарителе с получением бежевой пены (230 г). Очистку пены осуществляли колонке, заполненной суспензией силикагеля, используя смесь 19/3 (об./об.) гексаны-диэтиламин в качестве подвижной фазы. Таким образом, из 125 г неочищенного продукта получали 72 г соединения формулы 5, где К⁹ = 4-(пропиламинометил)кладинозил, К¹⁰ = этил, и К¹¹ = -ОН, в виде белой, аморфной пены.

Соединение формулы 5, где К⁹ = 4-(пропиламинометил)кладинозил, К¹⁰ = этил, и К¹¹ = -ОН, (10 г, 12,4 ммоль) растворяли в ацетонитриле (0,5 л) при температуре окружающей среды. Затем добавляли деионизированную воду, что вызывало осаждение. Затем добавляли дополнительное количество ацетонитрила (0,5 л) с получением гомогенного раствора, который перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 ч. Анализ с помощью ВЭЖХ показал образование нового компонента, который составлял ~20% общей площади пиков.

Органический растворитель удаляли на роторном испарителе. К водному остатку добавляли карбонат калия (30 г), а затем метиленхлорид (0,3 л). Смесь покачивали и нижнюю органическую фазу удаляли. Были также проведены две дополнительные экстракции (2 х 0,3 л). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и полученный в результате раствор концентрировали до сухой пены (~10 г).

Полученную в результате смесь соединения формулы 5, где К⁹ = 4-(пропиламинометил)кладинозил, К¹⁰= этил, и К¹¹ = -ОН₁ и соединения 1О, растворяли в смеси метиленхлорида со смесью 19/3 (об./об.) гексаныдиэтиламин, и наносили на колонку, заполненную суспензией силикагеля, а затем элюировали этой системой 19/3. Элюент изменяли на 19/6 гексаны-диэтиламин во фракции 56. Фракции 9-17 объединяли и концентрировали до безводной пены, которая содержала только непрореагировавший исходный материал. Фракции 52-72 объединяли и концентрировали, и они содержали соединение 1О (79% чистоты по ВЭЖХ).

Пример 16.

Соединение 1О (Способ Б). Соединение формулы 5, где К⁹ = 4-(пропил-аминометил)кладинозил, К¹⁰ = этил, и К¹¹ = -ОН, отвешивали в 6 сосудов (25 мг/сосуд). Растворители (по 0,5 мл) добавляли как указано ниже:

Сосуд Растворитель

А 2-пропанол

Б Ацетонитрил

В Ацетонитрил (0,35 мл)/вода (0,35 мл)

Г Ацетон

Д Метанол

Е Бензол

Все сосуды затем нагревали до 50°С на масляной бане в течение 5 ч. ТСХ анализ с использованием системы 6/1/0,1 (об./об./об.) (гексаны-диэтиламин-ацетонитрил) показал присутствие Соединения 10 во всех сосудах. Самая большая доля, однако, была в сосудах В и Д, которые содержали протонные растворители.

Пример 17.

Соединение 1П.

Смесь соединения формулы 5, где К⁹ = 4-(пропиламинометил)кладинозил, К¹⁰ = этил, и К¹¹ = -ОН, и соединения 10 (~15%) (0,8 г, 0,1 ммоль) растворяли в этилацетате (30 мл). Затем добавляли карбонат калия (0,14 г, 1 ммоль) и этиленкарбонат (0,5 г, 5,67 ммоль) и смесь нагревали до температуры дефлегмации в атмосфере азота в течение ночи. Анализ ТСХ с использованием смеси 19/3 (об./об.) гексаны

- 36 009729 диэтиламин показал отсутствие обоих исходных веществ.

Реакционную смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали с получением темного масла, которое очищали в атмосфере азота на пластинке 4 мм СНКОМАТОТКОК® (Нагпзоп Кезеагсй, Ра1о Αίΐο, СаИГогша), используя смесь 19/3 (об./об.) гексаны-диэтиламин в качестве элюента. Фракции 8-13 объединяли и концентрировали. Анализ с помощью ЯМР (ядерный магнитный резонанс) показал, что этот продукт соответствует 11,12-циклическому карбонату исходного вещества. Фракции 18-39 содержали менее подвижный компонент, который был повторно очищен на пластинке 2 мм с использованием смеси 3/1 (об./об.) гексаны-диэтиламин. Обогащенные фракции (16-23) объединяли и повторно пропускали по 1 мм пластине в вышеуказанной системе с получением соединения 1П во фракции 20 (30 мг). ТСХ и ВЭЖХ показали, что это вещество имело высокую степень чистоты.

Настоящее изобретение не ограничено в объеме конкретными воплощениями, раскрытыми в данных примерах, которые предназначены для иллюстрации некоторых аспектов данного изобретения, и любые воплощения, которые функционально эквивалентны, входят в объем данного изобретения. Действительно, различные модификации данного изобретения в дополнение к тем, что показаны и описаны в материалах заявки, становятся очевидными специалистам и подразумевается, что они охвачены прилагаемой формулой изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы 1

О или его фармацевтически приемлемая соль, где К¹ представляет собой ацетил, 3-И,И-диметиламино-2-пропеноил,

1-И-метил-5-пиразолил, 3-пиразолил, 1-метил-И-3-пиразолил, 1-И-бензил-3-пиразолил, 1-Ν-(3гидроксибензил)-3-пиразолил или

К² представляет собой водород или С₁-С₄алкил;

К³ представляет собой фенил, возможно замещенный атомами галогенов,

К⁶ представляет собой водород или метил;

каждый К⁷ представляет собой, независимо, водород, С₁-С₂₀алкил, -С(О)С₁-С₂₀алкил; К⁸ представляет собой водород или метил; К⁹ представляет собой и К¹² представляет собой С₁-С₁₀алкил, где алкильная группировка возможно замещена 1-3 замести

- 37 009729 телями, -^водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил)(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил).
2. Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К¹ представляет собой ацетил, 3-^№диметиламино-2-пропеноил,

1-№метил-5-пиразолил, 3-пиразолил, 1-метил-Ν-3-пиразолил, 1-№бензил-3-пиразолил, 1-Ν-(3гидроксибензил)-3-пиразолил или

К² представляет собой водород или С₁-С₄алкил;

К³ представляет собой фенил, возможно замещенный атомами галогенов, К⁶ представляет собой водород или метил;

каждый К⁷ представляет собой, независимо, водород, С₁-С₂₀алкил;

К⁸ представляет собой водород или метил;

К⁹ представляет собой или 4-оксокладинозил и

К¹² представляет собой -ί.Ή₂Ν( водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил)(водород, С1-С10алкил, С2-С10алкенил или С2-С10алкинил), при условии, что когда К⁷ и К⁸ водороды, К² тоже водород.
3. Соединение по п.1 или 2, где К¹ представляет собой или
4. Соединение по любому из пп.1, 2 или 3, где К⁷ и К⁸ водород.
5. Соединение формулы 15

- 38 009729 или его фармацевтически приемлемая соль, где К¹ представляет собой

ОН

К² представляет собой водород или С₁-С₄алкил;

К⁶ представляет собой водород или метил;

каждый К⁷ представляет собой, независимо, водород, С₁-С₂₀алкил, -С(О)С₁-С₂₀алкил; К⁸ представляет собой водород или метил;

К⁹ представляет собой

К¹⁰ представляет собой С₂-С₈алкил,

К¹¹ представляет собой водород или -ОН и

К¹⁵ представляет собой С₁-С₁₀алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из -Ν( водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил)(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂С10алкенил или С2-С10алкинил).
6. Соединение формулы 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где К¹ представляет собой

Ϊ ^гбн

К² представляет собой водород или С₁-С₄алкил;

К⁶ представляет собой водород или метил;

каждый К⁷ представляет собой, независимо, водород, С₁-С₂₀алкил, -С(О)С₁-С₂₀алкил; К⁸ представляет собой водород или метил;

К⁹ представляет собой

- 39 009729

К¹⁰ представляет собой С₂-С₈алкил,

К¹¹ представляет собой водород или -ОН и

К¹⁵ представляет собой Н, или -СН^(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил) (водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил)за исключением того, что, когда К¹⁵ представляет собой Н, К¹⁰ не представляет собой этил, при условии, что, когда К⁷ и К⁸ водород, К² тоже водород.
7. Соединение формулы 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где К¹ представляет собой

К² представляет собой водород или С₁-С₄алкил;

К³ представляет собой С₁-С₁₀алкил, -(СН₂)_т(С₆-С₁₀арил) или арил, причем каждый из них, возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, метоксила, С1-С10алкила, за исключением фенила и фенила, замещенного галогеном, т представляет собой целое число в пределах от 0 до 4;

К⁶ представляет собой водород или метил;

каждый К⁷ представляет собой, независимо, водород, С₁-С₂₀алкил, -С(О)С₁-С₂₀алкил;

К⁸ представляет собой водород или метил;

К⁹ представляет собой

К¹⁰ представляет собой С5-С8циклоалкилалкильную группу, где алкильная группа представляет собой альфа-разветвленную С2-С5алкильную группу; С3-С8циклоалкильную группу, которая может быть возможно замещена метилом или одним или более чем одним гидроксилом, одной или более чем одной С1-С4алкильной группой или атомами галогенов; или 3-6-членное кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным и которое может быть замещено одной или более чем одной С1-С4алкильной группой или атомами галогенов; или К¹⁰ представляет собой фенил, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С1-С₄алкильной группы, атомов галогенов, гидроксильных групп, трифторметила; или К¹⁰ может иметь формулу (а), как она показана ниже γ

где Υ представляет собой О, или -СН2-; а, Ь, с и ά, каждый независимо, представляют собой целое число в пределах от 0 до 2, и а + Ь + с + ά<5;

- 40 009729

К¹¹ представляет собой водород или -ОН и

К¹⁵ представляет собой Н, С₁-С₁₀алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из -Х(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил)(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил), за исключением того, что, когда К¹⁵ представляет собой Н, К¹⁰ не представляет собой этил.
8. Соединение по п.7, где К¹ представляет собой сн₃ я¹¹ он

К² представляет собой СН₃,

К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой Н и

К⁹ представляет собой кладинозил.
9. Соединение по любому из пп.5-7, где К⁷ и К⁸ представляют собой водород.

и его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой -С(О)- или -СН(ОК⁷)-; К² представляет собой С₁-С₄алкил;

К⁷ представляет собой водород;

К⁸ представляет собой водород;

К⁹ представляет собой и К⁵ представляет собой С₁-С₁₀алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из -Х(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил)С(О)(С₁-С₁₀алкил, С₂С10алкенил или С2-С10алкинил).
12. Соединение формулы 2

- 41 009729 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой -С(О)- или -СН(ОК⁷)-; К² представляет собой водород или С1-С4алкил; каждый К⁷ представляет собой, независимо, водород, С1-С₂оалкил, -С(О)С₁-С₂₀алкил; К⁸ представляет собой водород или метил;

К⁹ представляет собой и

К⁵ представляет собой водород, -(ΊΙ₂Ν( водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂С₁₀алкинил)(водород, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил), при условии, что когда К⁷ и К⁸водород, К² тоже водород.
13. Соединение по п.12, где К⁷ и К⁸ представляют собой водород.
14. Соединение по п.12, где К⁹ представляет собой сн₃

ΟΗ₂Ν(Η¹³)(Ρ¹⁴) эн⁷

I и К¹³ и К¹⁴ представляют собой, независимо, водород или С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С₂С6алкинил.
15. Соединение по п.12, выбранное из группы, состоящей из соединения, где X представляет собой -С(О)-, и соединения, где X представляет собой -СН(ОН)-.
16. Фармацевтическая композиция, полезная для лечения бактериальной инфекции или протозойной инфекции у млекопитающего, рыбы или птицы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Способ лечения бактериальной инфекции или протозойной инфекции у млекопитающего, рыбы или птицы, при котором указанным млекопитающему, рыбе или птице вводят терапевтически эффективное количество соединения по пп.1-10.
18. Фармацевтическая композиция, полезная для лечения бактериальной инфекции или протозойной инфекции у млекопитающего, рыбы или птицы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Способ лечения бактериальной инфекции или протозойной инфекции у млекопитающего, рыбы или птицы, при котором указанным млекопитающему, рыбе или птице вводят терапевтически эффективное количество соединения по пп.1, 2, 5, 6 или 7.
20. Способ получения соединения формулы как определено в п.1, где К¹ находится в транс-положении по отношению к метильной группе в положении 11 формулы 1, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой водород;

который включает в себя стадию, на которой соединение формулы 5

- 42 009729 где К⁹ такой, как определено для соединения формулы 1;

К¹⁰ представляет собой С5-С8циклоалкилалкильную группу, где алкильная группа представляет собой альфа-разветвленную С2-С5алкильную группу; С3-С8циклоалкильную группу, которая может быть возможно замещена метилом или одним или более чем одним гидроксилом, или одной или более чем одной С1-С4алкильной группой или атомами галогенов; или 3-6-членное кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, и которое может быть возможно замещено одной или более чем одной С1-С4алкильной группой или атомами галогенов; или К¹⁰ представляет собой фенил, который может быть возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С1С₄алкильной группы, атомов галогенов, гидроксильных групп, трифторметила; или К¹⁰ может иметь где Υ представляет собой О, или -СН₂-;

а, Ь, с и ά представляют собой, каждый независимо, целое число в пределах от 0 до 2 и а + Ь + с + ά < 5; и

К¹¹ представляет собой водород или -ОН; приводят в контакт с кислотой или основанием с образованием в результате соединения формулы 1.
21. Способ получения соединения формулы как определено в п.2, где К¹ находится в транс-положении по отношению к метильной группе в положении 11 формулы 1, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой водород;

который включает в себя стадию, на которой соединение формулы 5 где К⁹ такой, как определено для соединения формулы 1,

К¹⁰ и К¹¹ являются такими, как определено выше в п.20,

- 43 009729 приводят в контакт с кислотой или основанием с образованием в результате соединения формулы 1.
22. Способ получения соединения формулы 15 как определено в п.5, или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя стадию, на которой соединение формулы 5

О где К⁹ такой, как определено для соединения формулы 15;

К¹⁰ представляет собой С₅-С₈циклоалкилалкильную группу, где алкильная группа представляет собой альфа-разветвленную С2-С5алкильную группу; С3-С8циклоалкильную группу, которая может быть возможно замещена метилом или одним, или более чем одним гидроксилом, одной или более чем одной С₁-С₄алкильной группой, или атомами галогенов; или 3-6-членное кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным и которое может быть возможно замещено одной или более чем одной С₁-С₄алкильной группой или атомами галогенов; или К¹⁰ представляет собой фенил, который может быть возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С1-С4алкильной группы, атомов галогенов, гидроксильных групп, трифторметила; или К¹⁰ может иметь формулу (а), как она показана ниже где Υ представляет собой О или -СН2-;

а, Ь, с и ά представляют собой, каждый независимо, целое число в пределах от 0 до 2, и а + Ь + с + ά < 5; и

К¹¹ представляет собой водород или -ОН, приводят в контакт с кислотой или основанием с образованием в результате соединения формулы 15.
23. Способ получения соединения формулы 15

- 44 009729 как определено в п.6, или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя стадию, на которой соединение формулы 5 где Я⁹ такой, как определено для соединения формулы 15,

Я¹⁰ и Я¹¹ являются такими, как определено выше в п.22;

приводят в контакт с кислотой или основанием с образованием в результате соединения формулы 15.
24. Способ получения соединения формулы 15 как определено в п.7, или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя стадию, на которой соединение формулы 5 где Я⁹ такой, как определено для соединения формулы 15,

Я¹⁰ и Я¹¹ являются такими, как определено выше в п.22,

- 45 009729 приводят в контакт с кислотой или основанием с образованием в результате соединения формулы

15.
25. Способ получения соединения формулы 1 как определено в п.1, где К¹ находится в транс-положении по отношению к метильной группе в положении 11 формулы 1, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой водород; который включает в себя стадию, на которой соединение формулы 5 где К⁹ такой, как определено для соединения формулы 1,

К¹⁰ и К¹¹ являются такими, как определено выше в п.20, нагревают в присутствии системы растворителей с образованием в результате соединения формулы 1.
26. Способ получения соединения формулы 1 как определено в п.2, где К¹ находится в транс-положении по отношению к метильной группе в положении 11 формулы 1, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой водород; который включает в себя стадию, на которой соединение формулы 5 где К⁹ такой, как определено для соединения формулы 1,

К¹⁰ и К¹¹ являются такими, как определено выше в п.20,

- 46 009729 нагревают в присутствии системы растворителей с образованием в результате соединения формулы 1.
27. Способ получения соединения формулы 15 где К⁹ такой, как определено для соединения формулы 15,

К¹⁰ и К¹¹ являются такими, как определено выше в п.22;

нагревают в присутствии системы растворителей с образованием в результате соединения формулы 15.
28. Способ получения соединения формулы 15 как определено в п.6, или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя стадию, на которой соединение формулы 5

Н(СН₃)2

О

- 47 009729 где К⁹ такой, как определено для соединения формулы 15, К¹⁰ и К¹¹ являются такими, как определено выше в п.22;

нагревают в присутствии системы растворителей с образованием в результате соединения формулы 15.
29. Способ получения соединения формулы 15 где К⁹ такой, как определено для соединения формулы 15, К¹⁰ и К¹¹ такие, как определено выше в п.22, нагревают в присутствии системы растворителей с образованием в результате соединений формулы

15.
30. Способ по любому из пп.25-29, где система растворителей содержит растворители, выбранные из группы, состоящей из низших спиртов, диэтилового эфира, ацетона, ацетонитрила, тетрагидрофурана, этилацетата, бензола, толуола, хлороформа, метиленхлорида, диметилформамида, диметилсульфоксида, Ν-метилпирролидинона и их смесей.
31. Способ по любому из пп.25-29, где система растворителей дополнительно содержит протонный растворитель.
32. Способ по п.31, где протонный растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола, втор-бутанола, фенола, галогенофенолов, нафтолов, воды и их смесей.