PL198580B1 - Azalidy 13-członowe, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych azalidów i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Azalidy 13-członowe, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych azalidów i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL198580B1
PL198580B1 PL347784A PL34778499A PL198580B1 PL 198580 B1 PL198580 B1 PL 198580B1 PL 347784 A PL347784 A PL 347784A PL 34778499 A PL34778499 A PL 34778499A PL 198580 B1 PL198580 B1 PL 198580B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
compounds
formula
hydrogen
cladnosyl
Prior art date
Application number
PL347784A
Other languages
English (en)
Other versions
PL347784A1 (en
Inventor
Robert John Rafka
Barry James Morton
Colman Brendan Ragan
Peter Bertinato
John Philip Dirlam
Alan Elwood Blize
Carl Bernard Ziegler
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22327457&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL198580(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of PL347784A1 publication Critical patent/PL347784A1/xx
Publication of PL198580B1 publication Critical patent/PL198580B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Azalidy 13-cz lonowe o ogólnym wzorze l w którym R 1 oznacza acetyl, 3-N,N-dimetyloamino-2-propenoil, 3-pirazolil, 1-N-metylo-3- -pirazolil, 1-N-benzylo-3-pirazolil, 1-N-(3-hydroksybenzylo)-3-pirazolil lub 5-metylo-4-etylodioksolan-5-yl; R 2 oznacza C 1 -C 4 alkil; R 3 oznacza atom wodoru lub metyl; R 4 oznacza atom wodoru; R 5 oznacza atom wodoru; R 6 oznacza kladynozyl lub 4"-(CH 3 CH 2 CH 2 NHCH 2 ) kladynozyl; R 7 oznacza C 2 -C 8 alkil; a R 8 oznacza OH; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są azalidy 13-członowe, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych azalidów i sposób ich wytwarzania.
Wiadomo, że antybiotyki makrolidowe są użyteczne w leczeniu różnego rodzaju zakażeń bakteryjnych i zakażeń pierwotniakowych u ssaków, ryb i ptaków. Do tych antybiotyków należą różne pochodne erytromycyny A, takie jak azytromycyna. Azytromycyna jest dostępna w handlu i opisana w US 4474768 i 4517359.
Inne makrolidy opisano w opisach patentowych US 6159945, 6291656, 6054866, 6049348 i 6097075 oraz publikacjach WO 98/56802, WO 98/01571 i WO 98/01546.
Istnieje zapotrzebowanie na łatwo dostępne, 13-członowe azalidy jako antybiotyki wykazujące silne działanie przeciw różnego rodzaju bakteriom i pierwotniakom.
Podobnie jak azytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe, nowe związki makrolidowe według wynalazku wykazują silne działanie przeciw różnym zakażeniom bakteryjnym i zakażeniom pierwotniakowym, opisanym poniżej.
Wynalazek dotyczy azalidów 13-członowych o ogólnym wzorze 1
w którym
R1 oznacza OH , acetyl, 3-N,N-dimetyloamino-2-propenoil, 3-pirazolil, 1-N-metylo-3-pirazolil, 1-N-benzylo-3-pirazolil, 1-N-(3-hydroksybenzylo)-3-pirazolil lub 5-metylo-4-etylodioksolan-5-yl;
R2 oznacza C1-C4 alkil;
3
R3 oznacza atom wodoru lub metyl;
R4 oznacza atom wodoru;
5
R5 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza kladynozyl lub 4-(CH3CH2CH2NHCH2)kladynozyl;
R7 oznacza C2-C8 alkil; a R8 oznacza OH;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystny jest związek, w którym , R2 oznacza CH3, R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a R6 oznaR1 oznacza OH cza kladynozyl.
Korzystny jest związek o wzorze 1 w postaci wyodrębnionej lub oczyszczonej.
PL 198 580 B1
Wynalazek dotyczy również azalidów 13-członowych o ogólnym wzorze 2
w którym
X oznacza -C(O)- lub -CH(OH)-;
R2 oznacza C1-C4 alkil;
R4 oznacza atom wodoru;
5
R5 oznacza atom wodoru; a
R6 oznacza kladynozyl;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystny jest związek o wzorze 2 w postaci wyodrębnionej lub oczyszczonej.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego użytecznego do leczenia zakażenia bakteryjnego lub zakażenia pierwotniakowego u ssaków, ryb i ptaków, zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, który to środek charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1 w terapeutycznie skutecznej ilości.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania związku o ogólnym wzorze 1 do wytwarzania leku do leczenia zakażenia bakteryjnego lub zakażenia pierwotniakowego u ssaków, ryb i ptaków.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego użytecznego do leczenia zakażenia bakteryjnego lub zakażenia pierwotniakowego u ssaków, ryb i ptaków, zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, który to środek charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze 1 w postaci wyodrębnionej lub oczyszczonej.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o ogólnym wzorze 1 w postaci wyodrębnionej lub oczyszczonej do wytwarzania leku do leczenia zakażenia bakteryjnego lub zakażenia pierwotniakowego u ssaków, ryb i ptaków.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania azalidów 13-członowych o ogólnym wzorze 1
PL 198 580 B1 w którym
R1 oznacza OH ;
R2 oznacza C1-C4 alkil;
R3 oznacza atom wodoru lub metyl;
R4 oznacza atom wodoru;
R5 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza kladynozyl lub 4-(CH3CH2CH2NHCH2)kladynozyl; R7 oznacza C2-C8 alkil; a R8 oznacza OH;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli;
polegającego na tym, że związek o ogólnym wzorze 3
w którym R6, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, kontaktuje się z kwasem lub zasadą z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 1.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania azalidów 13-członowych o ogólnym wzorze 1
w którym
R1 oznacza OH
R2 oznacza C1-C4 alkil;
PL 198 580 B1
R3 oznacza atom wodoru lub metyl;
R4 oznacza atom wodoru;
R5 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza kladynozyl lub 4-(CH3CH2CH2NHCH2)kladynozyl; R7 oznacza C2-C8 alkil; a R8 oznacza OH;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli;
polegającego na tym, że związek o wzorze 3
w którym R6, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, ogrzewa się w obecności układu rozpuszczalników z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 1.
Korzystnie stosuje się układ rozpuszczalników zawierający rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej niższe alkanole, eter dietylowy, aceton acetonitryl, tetrahydrofuran, octan etylu, benzen, toluen, chloroform, chlorek metylenu, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, N-metylopirolidon i ich mieszaniny.
Korzystnie stosuje się układ rozpuszczalników zawierający ponadto rozpuszczalnik protonowy, w szczególności wybrany z grupy obejmującej metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, sec-butanol, fenol, chlorowcofenole, naftole, wodę i ich mieszaniny.
O ile nie podano inaczej, określenie „leczenie” stosowane w opisie obejmuje leczenie zakażeń bakteryjnych lub zakażeń pierwotniakowych lub zapobieganie takim zakażeniom.
O ile nie podano inaczej, określenia „zakażenie(-a) bakteryjne” lub „zakażenie(-a) pierwotniakowe” obejmują zakażenia bakteryjne i zakażenia pierwotniakowe, występujące u ssaków, ryb i ptaków, jak również zaburzenia związane z zakażeniami bakteryjnymi i zakażeniami pierwotniakowymi, które mogą być leczone lub którym można zapobiegać przez podawanie antybiotyków, takich jak związki według wynalazku. Takie zakażenia bakteryjne i zakażenia pierwotniakowe, oraz zaburzenia związane z takimi zakażeniami, obejmują następujące: zapalenie płuc, zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowego, związane z zakażeniem Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus lub Peptostreptococcus spp.; zapalenie gardła, ostry gościec stawowy i kłębuszkowe zapalenie nerek związane z zakażeniem przez Streptococcus pyogenes, paciorkowce z grupy C i G, Clostridium diptheriae lub Actinobacillus haemolyticum; zakażenia dróg oddechowych związane z zakażeniem Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae lub Chlamydia pneumoniae; zakażenia skóry i tkanki miękkiej niepowodujące powikłań, ropienie i zapalenie szpiku oraz gorączka połogowa związane z zakażeniem Staphylococcus aureus, gronkowcami koagulazo-dodatnimi (np. S. epidermidis, S. hemolyticus, itp.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupami paciorkowców C-F (paciorkowce tworzące mikrokolonie), paciorkowce zieleniące, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. lub Bartonella henselae; ostre zakażenia dróg moczowych bez powikłań, związane z zakażeniami Staphylococcus saprophyticus lub Enterococcus spp.; zapalenie cewki moczowej i zapalenie szyjki macicy; oraz choroby przenoszone drogą płciową, związane z zakażeniem Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum lub Neiserria gonorrheae; zatrucia toksynami związane
PL 198 580 B1 z zakażeniem S. aureus (zatrucie pokarmowe lub zespół wstrząsu toksycznego) lub paciorkowcami z grup A, B i C; wrzody związane z zakażeniem Helicobacter pylori; układowe zespoły gorączkowe związane z zakażeniem Borrelia recurrentis; choroba Lyme związana z zakażeniem Borrelia burgdorferi; zapalenie spojówek, zapalenie rogówki i zapalenie woreczka łzowego związane z zakażeniem Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae lub Listeria spp.; rozsiany zespół Mycobacterium avium (MAC), choroby związane z zakażeniem Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare; zapalenie żołądka i jelit związane z zakażeniem Campylobacter jejuni; pierwotniaki jelitowe związane z zakażeniem Cryptosporidium spp.; zakażenie zębopochodne związane z zakażeniem paciorkowcami zieleniącymi; uporczywy kaszel związany z zakażeniem Bordetella pertussis; zgorzel gazowa związana z zakażeniem Clostridium perfringens lub Bacteroides spp.; oraz miażdżyca tętnic związana z zakażeniem Helicobacter pylori lub Chlamydia pneumoniae. Do zakażeń bakteryjnych i zakażeń pierwotniakowych oraz zaburzeń związanych z takimi zakażeniami u zwierząt, które można leczyć lub im zapobiegać, należą: choroba dróg oddechowych bydła związana z zakażeniem P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis lub Bordetella spp.; choroba jelitowa krów związana z zakażeniem E. coli lub przez pierwotniaki (np. ziarniaki, kryptosporidia itp.); zapalenie gruczołu mlekowego u krów związane z zakażeniem Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium lub Enterococcus spp.; choroby dróg oddechowych świń związane z zakażeniem A. pleuro., P. multocida lub Mycoplasma spp.; choroby jelitowe świń związane z zakażeniem E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella lub Serpulina hyodyisinteriae; zanokcica u krów związana z zakażeniem Fusobacterium spp.; zapalenie macicy u krów związane z zakażeniem E. coli; owłosione brodawki u krów związane z zakażeniem Fusobacterium necrophorum lub Bacteroides nodosus; ostre zakaźne zapalenie spojówek u krów związane z zakażeniem Moraxella bovis; poronienia u krów związane z zakażeniem pierwotniakowym (np. neosporami); infekcje dróg moczowych u psów i kotów związane z zakażeniem E. coli, zakażenia skóry i tkanki miękkiej u psów i kotów związane z zakażeniem Staph. epidermidis, Staph. intermedius, gronkowcami koagulazo-ujemnymi Staph. lub P. multocida; oraz zakażenia zębów lub pyska u psów i kotów związane z zakażeniem Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas lub Prevotella. Inne zakażenia bakteryjne i zakaż enia pierwotniakowe i zaburzenia zwią zane z tymi zakaż eniami, które moż na leczyć lub którym można zapobiegać z użyciem związków według wynalazku są omówione w J. P. Sanford i in., „The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”, 26 wydanie (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).
O ile nie podano inaczej, określenie „grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową” oznacza acetyl, benzyloksykarbonyl i różne znane fachowcom grupy zabezpieczające grupę hydroksylową, w tym grupy omówione w T. W. Greene, P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis”, (J. Wiley & Sons, 1991).
O ile nie podano inaczej, okre ś lenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a korzystnie atom fluoru, chloru lub bromu.
O ile nie podano inaczej, określenie „alkil” obejmuje nasycone jednowartoś ciowe grupy węglowodorowe, obejmujące grupy prostołańcuchowe, cykliczne lub rozgałęzione. Takie cykliczne grupy obejmują cyklopropyl, cyklobutyl i cyklopentyl. Grupa alkilowa może zawierać jedno lub dwa podwójne lub potrójne wiązania. Należy rozumieć, że w grupie cyklicznej muszą być co najmniej trzy atomy węgla w grupie alkilowej, a grupa alkilowa zawierająca podwójne lub potrójne wiązanie węgiel-węgiel musi zawierać co najmniej dwa atomy węgla.
O ile nie podano inaczej, okre ś lenie „dezozaminyl” dotyczy grupy
O ile nie podano inaczej, okre ś lenie „kladynozyl dotyczy grupy
PL 198 580 B1
Cm3u CH3
CH
OH '3
O ile nie podano inaczej, okre ś lenie „4-(CH3CH2CH2NHCH2)kladynozyl” dotyczy grupy
CH2NHCH2CH2CH3
O ile nie podano inaczej, okre ś lenie „4-oksokladynozyl” dotyczy grupy
Ch3u CH.
l3
O ile nie podano inaczej, określenie „postać wyodrębniona lub oczyszczona” oznacza postać wyodrębnioną lub oczyszczoną z mieszaniny reakcyjnej, np. z mieszaniny reakcyjnej zawierającej 15-członowy azalid jako związek wyjściowy, którą następnie oczyszcza się do zawartości co najmniej około 95% związku według wynalazku; z hodowli bakteryjnej lub bulionowej; albo ze źródła naturalnego, np. roślinnego lub zwierzęcego, z użyciem znanych metod oczyszczania, takich jak chromatografia, rekrystalizacja i innych znanych fachowcom sposobów, jak również sposobów przedstawionych w niniejszym opisie.
O ile nie podano inaczej, okreś lenie „farmaceutycznie dopuszczalna(-e) sól (sole)” obejmuje sole grup kwasowych lub zasadowych, które mogą być obecne w związkach według wynalazku. Związki według wynalazku, które mają charakter zasadowy, są zdolne do tworzenia szeregu różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Kwasami, które można stosować do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami tych zasadowych związków według wynalazku są te, które tworzą nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, to jest sole zawierające farmakologicznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, kwaśny fosforan, izonikotynian, octan, mleczan, salicylan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, pantotenian, wodorowinian, askorbinian, bursztynian, maleinian, gentyzynian, fumaran, glukonian, glukuronian, cukrzan, mrówczan, benzoesan, glutaminian, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i embonian (czyli 1,1'-metylenobis-(2-hydroksy-3-naftoesan)). Oprócz kwasów wymienionych powyżej związki według wynalazku zawierające grupę aminową mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z różnymi aminokwasami.
Związki według wynalazku, które mają charakter kwasowy, są zdolne do tworzenia soli z zasadami, z różnymi farmakologicznie dopuszczalnymi kationami. Przykłady takich soli obejmują sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole wapniowe, magnezowe, sodowe i potasowe związków według wynalazku.
Niektóre związki według wynalazku mogą mieć centra asymetrii, a zatem istnieć w różnych postaciach enancjomerycznych i diastereoizomerycznych. Zakresem wynalazku są objęte wszelkie izomery optyczne i stereoizomery związków według wynalazku i ich mieszaniny, oraz wszelkie zawierające je środki farmaceutyczne.
Związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą stanowić związki, w których jeden lub wię ksza liczba atomów wodoru, wę gla lub innych atomów jest zastą piona ich izotopami. Takie związki mogą być użytecznymi narzędziami badawczymi i diagnostycznymi w badaniu farmakokinetyki metabolizmu i w testach wiązania.
Związki według wynalazku można wytwarzać zgodnie z podanymi poniżej schematami 1 i 2 i ich opisem. O ile nie podano inaczej, na poniższych schematach podstawniki R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają wyż ej podane znaczenie.
PL 198 580 B1
PL 198 580 B1
PL 198 580 B1
Związki według wynalazku można łatwo wytwarzać. Zgodnie z powyższym schematem 1, związki wyjściowe o wzorze 4 są łatwo dostępne w handlu albo można je wytworzyć znanymi sposobami syntezy organicznej. Korzystnym związkiem o wzorze 4 jest erytromycyna A (R7 = etyl; R8 = -OH). Związki o wzorze 4 przeprowadza się w związki o wzorze 3, w którym R6 = kladynozyl znanymi sposobami, takimi jak opisane w US 4474768 i 4517350. Ogólnie związki o wzorze 4 poddaje się reakcji z hydroksyloaminą w obecności zasady, korzystnie zasady nieorganicznej, takiej jak wodorowęglan lub węglan metalu alkalicznego, albo węglan metalu ziem alkalicznych, w obecności wody i organicznego rozpuszczalnika rozpuszczalnego w wodzie, z wytworzeniem oksymu o wzorze 5. Korzystnym związkiem o wzorze 5 jest ten, w którym R7 = etyl, a R8 = -OH. Korzystnie zasadą nieorganiczną jest węglan sodu, a organicznym rozpuszczalnikiem rozpuszczalnym w wodzie jest metanol. Związki o wzorze 5 następnie poddaje się działaniu wodnego roztworu zasady i reagenta, który przeprowadza grupę hydroksylową oksymu w związku o wzorze 5 w grupę odszczepiającą się, i ostatecznie otrzymuje się związki iminoeterowe o wzorze 6. Do reagentów użytecznych w tym przypadku należą, ale nie wyłącznie, halogenki p-tolueno-sulfonylu lub bezwodnik p-toluenosulfonowy, halogenki metanosulfonylu lub bezwodnik metanosulfonowy, halogenki trifluorometanosulfonylu lub bezwodnik trifluorometanosulfonowy, halogenki p-bromobenzenosulfonylu lub bezwodnik p-bromobenzenosulfonowy itp. Korzystnym reagentem jest chlorek p-toluenosulfonylu. Korzystnym związkiem o wzorze 6 jest ten, w którym R7 = etyl, a R8 = -OH. Związki o wzorze 6 następnie poddaje się redukcji działając znanym środkiem redukującym w postaci wodorku, korzystnie borowodorkiem sodu, z wytworzeniem związków o wzorze 3, w którym R6 oznacza kladynozyl. Korzystnie związkiem o wzorze 3 jest dezmetyloazytromycyna.
Związki o wzorze 3 przeprowadza się w związki o wzorze 1 sposobami opisanymi w niniejszym opisie. Dla fachowca będzie zrozumiałe, że związki o wzorze 3 przeprowadza się w związki o wzorze 1, w którym R1 znajduje się w położeniu trans względem grupy metylowej w pozycji 11 związku o wzorze 1,
CH a oznacza
OH
R2 oznacza metyl; R3,
R4 i R5 oznaczają atomy wodoru; a R6 oznacza klaCH dynozyl. Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza OH ; R2 oznacza metyl; R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru; a R6 oznacza kladynozyl, można następnie przeprowadzać w inne związki o wzorze 1 i związki o wzorze 2, znanymi sposobami syntezy organicznej i sposobami opisanymi w niniejszym opisie.
Dla fachowca będzie zrozumiałe, że oprócz związków o wzorze 4, inne 14-członowe makrolidy podatne na powiększenie pierścienia typu Beckmana, takie jak np. erytromycyna B, erytromycyna C i klarytromycyna, można przeprowadzić w prekursory 13-członowych azalidów według wynalazku.
Grupę 2'-hydroksylową ugrupowania dezozaminylowego w związkach o wzorze 3 można najpierw zabezpieczyć odpowiednią grupą zabezpieczającą, korzystnie benzyloksykarbonylem („Cbz”), z użyciem Cbz-Cl, z wytworzeniem związków o wzorze 7. Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od około -78°C do temperatury zbliżonej do pokojowej, korzystnie w około 0°C. Korzystnym związkiem o wzorze 7 jest ten, w którym R7 = etyl, a R8 = -OH. Grupę 4-hydroksylową ugrupowania kladynozylowego w związkach o wzorze 7 można następnie utleniać w znanych warunkach utleniania, z wytworzeniem związków o wzorze 8, które zawierają grupę 4-oksokladynozylową. Korzystnym związkiem o wzorze 8 jest ten, w którym R7 = etyl, a R8 = -OH. Takie warunki utleniania można znaleźć, np. w Journal of Antibiotics, 1988, strony 1029-1047. Typowe warunki dla reakcji utleniania obejmują: (a) utlenianie Moffatta, w którym stosuje się N-etylo-N'-(N,N-dimetyloaminopropylo)karbodiimid i DMSO w obecności trifluorooctanu pirydyniowego; lub (b) utlenianie Swerna, w którym stosuje się chlorek oksalilu i DMSO w CH2Cl2, a następnie dodaje się trietyloaminy lub, alternatywnie, stosuje się bezwodnik trifluorooctowy i DMSO w CH2Cl2, a następnie dodaje się trietyloaminy. Korzystnym utlenianiem jest utlenianie Swerna, które prowadzi się w obecności bezwodnika trifluorooctowego, w temperaturze od około -78°C do około 0°C. Korzystniej utlenianie Swerna prowadzi się w około -60°C.
Grupę karbonylową ugrupowania 4-oksokladynozylowego w związkach o wzorze 8 przeprowadza się następnie w epoksyd, z wytworzeniem związków o wzorze 9. Korzystnym związkiem o wzorze 9 jest ten, w którym R7 = etyl, a R8 = -OH. Związki o wzorze 8 można przeprowadzić w związki o wzorze
PL 198 580 B1 co najmniej dwoma sposobami. W pierwszym sposobie (sposób A), związek o wzorze 8 poddaje się reakcji z (CH3)3S(O)X2, w którym X2 oznacza atom chlorowca, -BF4 lub -PF6, korzystnie atom jodu, w obecności zasady, takiej jak t-butanolan potasu, t-butanolan sodu, etanolan sodu, wodorek sodu, 1,1,3,3-tetrametyloguanidyna, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, etanolan potasu lub metanolan sodu, korzystnie zasady zawierającej sód, takiej jak wodorek sodu, w rozpuszczalniku, takim jak THF, rozpuszczalnik eterowy, dimetyloformamid (DMF) lub metylosulfotlenek (DMSO), albo mieszanina dwóch lub większej liczby powyższych rozpuszczalników, w temperaturze w zakresie od około 0°C do około 60°C; lub alternatywnie, bromkiem trimetylosulfoniowym i mocną zasadą, taką jak t-butanolan potasu, w obecności CH2Cl2/THF.
W drugim sposobie (sposób B), związki o wzorze 8 poddaje się reakcji z (CH3)3SX2, w którym X2 oznacza atom chlorowca, -BF4 lub -PF6, korzystnie -BF4, w obecności zasady, takiej jak t-butanolan potasu, etanolan sodu, t-butanolan sodu, wodorek sodu, 1,1,3,3-tetrametyloguanidyna, 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-en, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, etanolan potasu, heksametylodisilazydek potasu (KHMDS) lub metanolan sodu, korzystnie KHMDS, w rozpuszczalniku, takim jak THF, rozpuszczalnik eterowy, DMF lub DMSO, albo mieszanina dwóch lub większej liczby powyższych rozpuszczalników, w temperaturze w zakresie od około -78°C do około 60°C.
Korzystny jest sposób B, w którym stosuje się bromek trimetylosulfoniowy i t-butanolan potasu.
Związki o wzorze 9, po zabezpieczeniu grupą Cbz w ugrupowaniu dezozaminylowym poddaje się hydrogenolizie w obecności H2, Pd/C i odpowiedniego organicznego rozpuszczalnika, korzystnie eteru metylowo-t-butylowego („MTBE”), z wytworzeniem związków o wzorze 10. Korzystnym związkiem o wzorze 10 jest ten, w którym R7 = etyl, a R8 = -OH. Na koniec w grupie epoksydowej w pozycji 4 ugrupowania cukru kladynozy w związku o wzorze 10 poddaje się reakcji otwarcia pierścienia z użyciem NH2CH2CH2CH3, korzystnie w obecności jodku potasu, z wytworzeniem związków o wzorze 3, w którym R6 oznacza 4-(CH3CH2CH2NHCH2)kladynozyl. Związki o wzorze NH2CH2CH2CH3 obejmują pierwszo- i drugorzędowe alkiloaminy, alkenyloaminy i alkinyloaminy, i łatwo się je otrzymuje sposobami znanymi fachowcom. Taką reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do około 80°C, korzystnie od około 30°C do około 60°C. Związki o wzorze 3, w którym R6 = 4-(CH3CH2CH2NHCH2)kladynozyl, można przeprowadzić w związki o wzorze 1, sposobami ujawnionymi w niniejszym opisie.
Należy podkreślić, że przeprowadzenie związków o wzorze 9 w związki o wzorze 3, w którym R6 = 4-(CH3CH2CH2NHCH2)kladynozyl, można osiągnąć w jednym etapie drogą reakcji związków o wzorze 8 z NH2CH2CH2CH3 w obecności metanolu, w którym usuwa się grupę zabezpieczającą z grupy dezozaminylowej związków o wzorze 8. Korzystnie taką reakcję prowadzi się w obecności jodku potasu.
W celu otrzymania związków o wzorze 3, w którym R6 oznacza 4-oksokladynozyl, łatwo usuwa się grupę zabezpieczającą, korzystnie Cbz, przy grupie 2'-hydroksylowej ugrupowania dezozaminylowego w związkach o wzorze 8. Procedury usuwania takich grup zabezpieczających można znaleźć np. w Greene i in., supra.
Niespodziewanie i nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorze 3, będące 15-członowymi azalidami, ulegają przemianie w związki o wzorze 1, będące 13-członowymi azalidami.
Stwierdzono, że przeprowadzenie związków o wzorze 3 w związki o wzorze 1, korzystnie, gdy R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, oraz korzystnie, gdy R1 jest w położeniu trans względem grupy metylowej w pozycji 11 w związkach o wzorze 1, można osiągnąć poprzez kontaktowanie związku o wzorze 3 z kwasem lub zasadą.
Do użytecznych kwasów w tym przypadku należą, ale nie wyłącznie, kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, siarkowy i azotowy; oraz kwasy organiczne, takie jak kwas mrówkowy, octowy, trifluorooctowy, metanosulfonowy, trifluorometanosulfonowy, benzenosulfonowy i p-toluenosulfonowy. Kwasy nieorganiczne korzystnie stosuje się w postaci ich wodnych roztworów; korzystniej kwasy nieorganiczne stosuje się w postaci rozcieńczonych, np. < 2M wodnych roztworów. Kwasy organiczne można stosować w postaci rozcieńczonych roztworów wodnych lub roztworów organicznych, który to roztwór organiczny zawiera rozpuszczalnik, który wystarczająco solwatuje zarówno kwas organiczny, jak i związek o wzorze 3.
Do użytecznych zasad w tym przypadku należą zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki sodu, litu, potasu, magnezu lub wapnia; węglany i wodorowęglany sodu, litu lub potasu; oraz węglany magnezu lub wodorowęglan wapnia lub węglan wapnia. Użyteczne są również zasady organiczne, takie jak trietyloamina, etylodiizopropyloamina, pirydyna, 4-dimetyloaminopirydyna, kolidyna, lutydyna
PL 198 580 B1 i ich mieszaniny. Korzystnie, zasady nieorganiczne stosuje się w postaci rozcieńczonych wodnych roztworów. Korzystnie zasady organiczne stosuje się w postaci rozcieńczonych roztworów organicznych. Nieorganiczne lub organiczne zasady są korzystniejsze niż nieorganiczne lub organiczne kwasy.
Związki o wzorze 3 można dodać do kwasu lub zasady albo odwrotnie. W każdym przypadku reakcję związków o wzorze 3 z kwasem lub zasadą ułatwia się przez ogrzewanie mieszaniny związku o wzorze 3 i kwasu lub zasady w temperaturze od zbliż onej do temperatury pokojowej do oko ł o 100°C, korzystnie od temperatury zbliżonej do pokojowej do około 60°C, korzystniej w temperaturze około 30 - 40°C. Takie ogrzewanie można prowadzić przez okres od około 20 minut do około 48 godzin, korzystnie przez około 1-36 godzin.
Związki o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wytwarza się przez ogrzewanie związku o wzorze 3 w obecności rozpuszczalnika.
Ogrzewanie prowadzi się w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do około 100°C, korzystnie w temperaturze od zbliżonej do pokojowej do około 60°C, korzystniej w temperaturze około 30 - 40°C. Ogrzewanie można prowadzić przez okres od około 20 minut do około 48 godzin, korzystnie przez okres około 1-36 godzin.
Użytecznymi rozpuszczalnikami są te, które wystarczająco solwatują związki o wzorze 3, i należą do nich, ale nie wyłącznie, niższe alkanole, eter dietylowy, aceton, acetonitryl, tetrahydrofuran, octan etylu, benzen, toluen, chloroform, chlorek metylenu, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, N-metylopirolidynon itp., oraz ich mieszaniny.
Nieoczekiwanie stwierdzono jednak, że przemiana związków o wzorze 3 w związki o wzorze 1 przebiega najszybciej w układzie rozpuszczalników, który zawiera rozpuszczalnik protonowy. Użytecznymi rozpuszczalnikami protonowymi są, ale nie wyłącznie, niższe alkanole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol i s-butanol; związki fenolowe, takie jak fenol, chlorowcofenole, naftole itp.; woda, oraz ich mieszaniny. Należy jednak podkreślić, że rozpuszczalnikiem protonowym nie jest kwas karboksylowy.
Gdy układ rozpuszczalników zawiera rozpuszczalnik protonowy, to taki rozpuszczalnik protonowy jest obecny w ilości około 10 - 75% objętościowych, korzystnie w ilości około 25 - 60% objętościowych.
Dla fachowców będzie zrozumiałe, że rozpuszczalnik protonowy będzie mieszać się z rozpuszczalnikiem, w którym związek o wzorze 3 ogrzewa się, gdy ogrzewanie prowadzi się w temperaturze ogrzewania.
Korzystnie układ rozpuszczalników zawiera acetonitryl.
Korzystniej, układ rozpuszczalników zawiera ponadto niższy alkanol lub wodę. Gdy układ rozpuszczalników zawiera niższy alkanol, niższym alkanolem jest korzystnie metanol.
Związki o wzorze 1 można wyodrębniać lub oczyszczać znanymi sposobami, np. drogą rekrystalizacji, chromatografii z użyciem kolumny, preparatywnej płytki lub aparatu CHROMATOTRON®; albo innymi sposobami znanymi fachowcom. Gdy wyodrębnienia lub oczyszczenia związków o wzorze 1 prowadzi się metodą chromatografii stwierdzono, ż e ukł ad eluentów, który zawiera rozpuszczalnik węglowodorowy i aminę organiczną, zapewnia lepsze wyniki rozdzielania w porównaniu z innymi układami eluenta. Rozpuszczalniki węglowodorowe użyteczne w tym przypadku obejmują, ale nie wyłącznie, pentan, heksan lub heksany, heptan, eter naftowy, benzen, toluen, ksyleny itp. Korzystnie rozpuszczalnikiem węglowodorowym jest heksan lub heksany. Użytecznymi aminami organicznymi są, ale nie wyłącznie, dietyloamina, trietyloamina, etylodiizopropyloamina, pirydyna, 4-dimetyloaminopirydyna, kolidyna, lutydyna, i ich mieszaniny. Korzystnie aminą organiczną jest dietyloamina.
Korzystnie układ eluenta zawierający rozpuszczalnik węglowodorowy i aminę organiczną zawiera ponadto polarny rozpuszczalnik organiczny. Stwierdzono, że dodanie polarnego rozpuszczalnika organicznego do układu eluenta prowadzi do lepszego oddzielenia związków o wzorze 1 od innych związków, w porównaniu z układem eluenta, który nie zawiera polarnego rozpuszczalnika organicznego. Użytecznymi polarnymi rozpuszczalnikami organicznymi są, ale nie wyłącznie, niższe alkanole, acetonitryl, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, N-metylopirolidynon, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, eter dietylowy, octan etylu itp. Korzystnie polarnym organicznym rozpuszczalnikiem jest acetonitryl. Korzystniej układ eluenta zawiera heksany, dietyloaminę i acetonitryl.
Proporcje rozpuszczalnika węglowodorowego, aminy organicznej i ewentualnie polarnego rozpuszczalnika organicznego mogą zmieniać się, ale zazwyczaj, stosunek rozpuszczalnika węglowodorowego do aminy organicznej będzie mieścił się w zakresie około 10:1 - 1:1, korzystnie około 7:1 - 2:1. Gdy układ eluenta zawiera ponadto polarny rozpuszczalnik organiczny, to wówczas układ eluenta
PL 198 580 B1 będzie zawierał polarny organiczny rozpuszczalnik w ilości około 1 - 15% objętościowych, korzystnie około 1,5 - 10% objętościowych.
Korzystnymi związkami o wzorze 1 są te, w których R1 oznacza acetyl. Szczególnie korzystnymi związkami są te, w których R1 oznacza acetyl, R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a R6 = kladynozyl („związek 1B”, tabela 1); oraz w których R1 oznacza acetyl, R3 oznacza metyl, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a R6 oznacza kladynozyl („związek 1E”, tabela 1).
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza acetyl, będące środkami użytecznymi jako środki przeciwbakteryjne i środki przeciwpierwotniakowe, są również użyteczne jako związki pośrednie do wytwarzania innych związków o wzorze 1, opisanych poniżej.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza acetyl, wytwarza się drogą utleniania związków o wzorze 1, w którym R1
Cąs OH
CH/ γ rA oznacza, OH które można otrzymać sposobami przedstawionymi w niniejszym opisie. Reakcję utleniania prowadzi się w obecności tetraoctanu ołowiu, nadjodanu sodu lub dowolnych innych środków utleniających, które stosuje się w celu przeprowadzenia 1-metylo-1,2-dioli w metyloketony. Warunki reakcji przydatne w utlenianiu 1-metylo-1,2-diolu do metyloketonu są znane fachowcom. Korzystnie reakcję utleniania prowadzi się w obecności od około 1,0 do około 1,5 równoważnika tetraoctanu ołowiu na równoważnik związku o wzorze 1, w temperaturze od około -78°C do temperatury pokojowej, korzystnie od około -10°C do około 10°C, i przez od około 10 minut do około 6 godzin.
Związki o wzorze 1, w którym R1 = acetyl, można przeprowadzić w związki o wzorze 1, w którym R1 = 3-N,N-dimetyloamino-2-propenoil. Taką reakcję korzystnie prowadzi się w obecności nadmiaru dimetyloacetalu dimetyloformamidu. Korzystnie, reakcję tę prowadzi się bez dodatkowego rozpuszczalnika.
1
Związki o wzorze 1, w którym R1 = 3-N,N-dimetyloamino-2-propenoil, można przeprowadzić w związki o wzorze 1, w którym R1 = 1-N-podstawiony-3-pirazolil, drogą reakcji związków, w których 1
R1 = 3-N,N-dimetyloamino-2-propenoil, z około 1 do około 10 równoważnikami 1-podstawionej hydrazyny lub jej soli z kwasem. Gdy stosuje się sól 1-podstawionej hydrazyny z kwasem, to wówczas mieszanina reakcyjna zawierająca sól z kwasem i związek o wzorze 1, korzystnie również zawiera słabą zasadę organiczną lub zasadę zawierającą metal alkaliczny, do zbuforowania mieszaniny reakcyjnej. Korzystnymi zasadami organicznymi są diizopropyloetyloamina, pirydyna, 4-dimetyloaminopirydyna, lutydyna, kolidyna itp., i ich mieszaniny. Korzystną zasadą organiczną jest diizopropyloetyloamina. Reakcję związku o wzorze 1, w którym R1 = 3-N,N-dimetyloamino-2-propenoil, z 1-podstawioną hydrazyną lub jej solą z kwasem prowadzi się w protonowym rozpuszczalniku, takim jak jeden z opisanych powyżej, w temperaturze około 50 - 115°C, przez okres od około 1 godziny do około 5 dni. Korzystnym protonowym rozpuszczalnikiem jest 2-metoksyetanol lub 2-propanol.
Związki o wzorze 1, w którym R1 = acetyl, można przeprowadzić w związki o wzorze 2, w którym
X = -C(O)-, drogą reakcji związku o wzorze 1, w którym R1 = acetyl, z nadmiarem dimetyloacetalu dimetylo1 formamidu, z wytworzeniem związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza 3-N,N-dimetyloamino-2-propenoil, opisanej powyżej. Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza 3-N,N-dimetyloamino-2-propenoil, poddaje się cyklizacji wewnątrzcząsteczkowej, z wytworzeniem związku o wzorze 2, w którym X = -C(O)-. Taką cyklizację wewnątrzcząsteczkową korzystnie prowadzi się w wysokiej temperaturze, np. w około 110°C lub powyżej. Zatem cyklizację wewnątrzcząsteczkową prowadzi się przez ogrzewanie mieszaniny wysokowrzącego rozpuszczalnika i związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza 3-N,N-dimetyloamino-2-propenoil do temperatury około 110°C lub wyższej, przez okres około 6-48 godzin, korzystnie przez około 12 - 24 godziny. Odpowiednimi wysokowrzącymi rozpuszczalnikami są, ale nie wyłącznie, toluen, ksyleny, chlorobenzen, dimetyloformamid, 2-metoksyetanol, dimetylosulfotlenek itp. Korzystnie wysokowrzącym rozpuszczalnikiem jest 2-metoksyetanol.
Związki o wzorze 2, w którym X = -C(O)-, przeprowadza się w związki o wzorze 2, w którym X = -CH(OH)-, drogą reakcji związków o wzorze 2, w którym X = -C(O)- z wodorkowym środkiem redukującym, takim jak NaBH4, LiAlH4, NaAlH4, środkiem redukującym SELECTIDE® lub innym odczynnikiem wodorkowym znanym fachowcom.
Związki według wynalazku mogą zawierać asymetryczne atomy węgla, a zatem mogą istnieć w różnych postaciach enancjomerycznych i diastereomerycznych. Mieszaniny diastereoizomeryczne można rozdzielić na ich poszczególne diastereoizomery w oparciu o różnice we właściwościach fizykochemicznych, sposobami znanymi fachowcom, np. drogą chromatografii lub krystalizacji frakcjo14
PL 198 580 B1 nowanej. Enancjomery można rozdzielić przeprowadzając mieszaniny enancjomerów w mieszaninę diastereoizomerów drogą reakcji z odpowiednim związkiem optycznie czynnym (np. alkoholem), rozdzielając te diastereoizomery i przeprowadzając (np. hydrolizując) poszczególne diastereoizomery w odpowiednie czyste enancjomery. Zastosowanie wszelkich takich izomerów, w tym mieszanin diastereoizomerów i czystych enancjomerów, uważa się za część wynalazku.
Związki według wynalazku, mające charakter zasadowy, są zdolne do tworzenia wielu różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Mimo iż takie sole muszą być dopuszczalne farmaceutycznie do podawania ssakom, częstokroć pożądane jest wstępne wyodrębnienie związku według wynalazku z mieszaniny reakcyjnej jako soli, która nie jest dopuszczalna farmaceutycznie, a nastę pnie po prostu przeprowadzenie tej ostatniej w zwią zek w postać wolnej zasady, przez podziałanie reagentem zasadowym, po czym przeprowadzenie tej wolnej zasady w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem. Sole addycyjne z kwasami związków według wynalazku w postaci zasad ł atwo wytwarza się w reakcji takiego zwią zku zasadowego z zasadniczo równoważ ną ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w rozpuszczalniku wodnym lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. Po ostrożnym odparowaniu rozpuszczalnika łatwo otrzymuje się pożądaną stałą sól. Pożądaną sól można również wytrącić z roztworu wolnej zasady w rozpuszczalniku organicznym, dodając do tego roztworu odpowiedni kwas mineralny lub organiczny.
Związki według wynalazku, mające charakter kwasowy, są zdolne do tworzenia soli zasadowych z róż nymi kationami. W przypadku zwią zków, które mają być podawane ssakom, rybom lub ptakom, sole te muszą być dopuszczalne farmaceutycznie. Gdy wymagana jest sól farmaceutycznie dopuszczalna, częstokroć może być wskazane wstępne wyodrębnienie związku według wynalazku z mieszaniny reakcyjnej jako soli, która nie jest farmaceutycznie dopuszczalna, a następnie przeprowadzenie tej ostatniej w sól farmaceutycznie dopuszczalną sposobem analogicznym do opisanego powyżej, w odniesieniu do przeprowadzania soli addycyjnych z kwasami, które nie są farmaceutycznie dopuszczalne, w sole farmaceutycznie dopuszczalne. Przykłady soli zasadowych obejmują sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sodu, potasu i sole amonowe lub amoniowe. Sole te wytwarza się znanymi technikami. Zasadami chemicznymi, stosowanymi jako reagenty do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie soli zasad zgodnych z wynalazkiem są te, które tworzą nietoksyczne sole zasad z kwasowymi związkami według wynalazku. Do takich nietoksycznych soli zasad należą te, które zawierają farmakologicznie dopuszczalne kationy, takie jak sodowy, potasowy, wapniowy, magnezowy, różne kationy amoniowe itp. Sole te można łatwo wytworzyć działając na odpowiednie związki kwasowe wodnymi roztworami farmakologicznie dopuszczalnych zasad, zawierających kationy takie jak sodowy, potasowy, wapniowy, magnezowy, różne kationy amoniowe itp. a następnie przez odparowanie powstałego roztworu do sucha, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Alternatywnie sole te można również wytworzyć przez zmieszanie roztworów kwasowych związków w niższych alkanolach z alkoholanami żądanych metali alkalicznych, a następnie odparowanie powstałego roztworu do sucha w sposób taki sam jak poprzednio. W każdym przypadku dla zapewnienia całkowitego przereagowania i maksymalnej wydajności żądanego produktu końcowego stosuje się stechiometryczne ilości reagentów.
Działanie przeciwbakteryjne i przeciwpierwotniakowe związków według wynalazku przeciwko patogenom bakteryjnym i pierwotniakowym wykazano poprzez zdolność tych związków do hamowania wzrostu określonych szczepów patogenów ludzkich lub zwierzęcych.
T e s t I
W opisanym poniżej teście I stosuje się tradycyjną metodologię i kryteria interpretacyjne i test ten służy do uzyskania wskazówek dla modyfikacji chemicznych, które mogą prowadzić do związków, pozwalających obejść znane mechanizmy oporności na makrolidy. W teście I, tworzy się panel szczepów bakteryjnych, obejmujący szereg docelowych gatunków patogenicznych, w tym przedstawicieli reprezentujących opisane mechanizmy oporności na makrolidy. Użycie tego panelu pozwala na określenie związku pomiędzy strukturą chemiczną a aktywnością, w odniesieniu do skuteczności, spektrum aktywności i elementów strukturalnych lub modyfikacji, które mogą być konieczne dla pokonania mechanizmów oporności. Bakterie patogenne tworzące ten panel selekcyjny są wymienione w poniższej tabeli. W wielu przypadkach dostępny jest zarówno podatny na makrolidy szczep macierzysty, jak i pochodzący od niego szczep oporny na makrolidy, co pozwala na dokładniejszą ocenę zdolności związków do pokonania mechanizmu oporności. Szczepy, zawierające gen oznaczony ermA/ermB/ermC są oporne na antybiotyki makrolidowe, linkozamidowe i streptograminę B w wyniku modyfikacji (metylowania) cząsteczek 23S rRNA przez
PL 198 580 B1
Erm metylazę, co zazwyczaj zapobiega wiązaniu wszystkich tych trzech klas strukturalnych. Opisano dwa rodzaje wypływu makrolidów; msrA koduje składnik układu wypływu u gronkowców, który zapobiega wnikaniu makrolidów i streptogramin, podczas gdy mefA/E koduje białko przezbłonowe które wydaje się powodować wypływ jedynie wobec makrolidów. Dezaktywacja antybiotyków makrolidowych może występować i może być pośredniczona przez fosforylowanie grupy 2'-hydroksylowej (mph) lub przez rozszczepienie makrocyklicznego laktonu (esteraza). Szczepy te można charakteryzować stosując znaną technikę reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) i/lub przez sekwencjonowanie determinanty oporności. Zastosowanie techniki PCR w tym celu opisali J. Sutcliffe i in., „Detection of ErythromycinResistant Determinants by PCR”, Animicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996). Test wykonuje się na płytkach do mikromianowania i interpretuje się zgodnie z wskazówkami Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - 6 wydanie; Approved Standard, publikacja The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); do porównania szczepów stosuje się minimalne stężenie hamujące (MIC). Związki wstępnie rozpuszcza się w dimetylosulfotlenku (DMSO) dla uzyskania roztworów podstawowych o stężeniu 40 mg/ml.
Oznaczenie szczepu Mechanizm(y) oporności na makrolidy
Staphylococcus aureus 1116 podatny szczep rodzicielski
Staphylococcus aureus 1117 ermB
Staphylococcus aureus 0052 podatny szczep rodzicielski
Staphylococcus aureus 1120 ermC
Staphylococcus aureus 1032 msrA, mph, esteraza
Staphylococcus hemolyticus 1006 msrA, mph
Streptococcus pyogenes 0203 podatny szczep rodzicielski
Streptococcus pyogenes 1079 ermB
Streptococcus pyogenes 1062 podatny szczep rodzicielski
Streptococcus pyogenes 1061 ermB
Streptococcus pyogenes 1064 ermB
Streptococcus agalactiae 1024 podatny szczep rodzicielski
Streptococcus agalactiae 1023 ermB
Streptococcus pneumoniae 1016 podatny
Streptococcus pneumoniae 1046 ermB
Streptococcus pneumoniae 1095 ermB
Streptococcus pneumoniae 1175 mefE
Streptococcus pneumoniae 0085 podatny
Haemophilus influenzae 0131 podatny
Moraxella catarrhalis 0040 podatny
Moraxella catarrhalis 1055 pośrednia oporność na erytromycynę
Escherichia coli 0266 podatny
Test II stosuje się do badania aktywności wobec Pasteurella multocida, a test III stosuje się do badania aktywności wobec Pasteurella haemolytica.
T e s t II
Test ten opiera się na sposobie rozcieńczeń cieczą, w skali mikrolitrowej. Pojedynczą kolonią P. multocida (szczep 59A067) zaszczepia się 5 ml bulionu mózgowo-sercowego (BHI). Badane związki przygotowuje się przez rozpuszczenie 1 mg danego związku w 125 μl dimetylosulfotlenku (DMSO). Rozcieńczenia badanego związku sporządza się używając niezaszczepionego bulionu BHI. W wyniku serii
PL 198 580 B1 dwukrotnych rozcieńczeń stężenia użytych badanych związków wynoszą od 200 μg/ml do 0,098 μg/ml. Bulion BHI zaszczepiony P. multocida rozcieńcza się niezaszczepionym bulionem BHI do uzyskania zawiesiny 104 komórek w 200 μ|. Te zawiesiny komórek w BHI miesza się z badanym związkiem w odpowiednich seryjnych rozcieńczeniach i prowadzi się inkubację w temperaturze 37°C przez 18 godzin. Minima|ne stężenie hamujące (MIC) równe jest stężeniu tego związku powodującemu 100% hamowanie wzrostu P. multocida, i oznaczane jest przez porównanie z niezaszczepioną próbką kontro|ną.
T e s t III
Test ten opiera się na sposobie rozcieńczeń agaru przy zastosowaniu rep|ikatora Steers. Dwie do pięciu ko|onii wyodrębnionych z płytki agarowej posiewa się do bu|ionu BHI i inkubuje przez noc w temperaturze 37°C z wytrząsaniem (200 obrotów/minutę). Następnego dnia rano, 300 μ| w pełni rozwiniętej hodow|i wstępnej P. haemolytica przeszczepia się do 3 m| świeżego bu|ionu BHI i inkubuje w temperaturze 37°C z wytrząsaniem (200 obrotów/minutę). Odpowiednie i|ości badanych związków rozpuszcza się w etano|u i sporządza się serię dwukrotnych rozcieńczeń. Dwa mi|i|itry odpowiedniego seryjnego rozcieńczenia miesza się z 18 m| roztopionego agaru BHI i pozostawia do zesta|enia. Gdy posiana hodow|a P. haemolytica osiągnie wzorcową gęstość McFar|anda równą 0,5, około 5 μ| hodow|i
P. haemolytica przeszczepia się na płytki agaru BHI, zawierające różne stężenia związku badanego, używając rep|ikatora Steers i inkubuje przez 18 godzin w 37°C. Wyjściowe stężenie badanego związku wynosi 100-200 μg/ml. MIC równe jest stężeniu badanego związku powodującemu 100% hamowanie wzrostu P. haemolytica, i oznaczane jest przez porównanie z niezaszczepioną próbką kontro|ną.
T e s t IV
Aktywność in vivo związków według wyna|azku można okreś|ać znanymi metodami badań w dziedzinie ochrony zwierząt, zwyk|e prowadzonych na myszach.
Po dostawie myszy rozmieszczono w k|atkach (po 10 w k|atce) i pozwo|ono im na ak|imatyzację przez co najmniej 48 godzin przed rozpoczęciem badań. Zwierzęta zaszczepiono śródotrzewnowo 0,5 m| zawiesiny bakterii o stężeniu 3 x 103 CFU/m| (P. multocida, szczep 59A006). W każdym doświadczeniu były co najmniej trzy nie|eczone grupy kontro|ne, w tym jedna zakażona dawką prowokacyjną 0,1X i dwie zakażone dawką prowokacyjną 1X; można wprowadzić również grupę kontro|ną z dawką prowokacyjną 10X. Na ogół wszystkie myszy w danym badaniu można prowokować w ciągu 30-90 minut, zwłaszcza gdy do podawania dawki prowokującej używa się strzykawki powtarzającej (takiej jak strzykawka Cornwa||®). W trzydzieści minut po rozpoczęciu prowokacji podaje się pierwszy badany związek. Może powstać konieczność rozpoczęcia dawkowania badanego związku przez drugą osobę, jeże|i na koniec tego trzydziestominutowego okresu nie wszystkie zwierzęta otrzymały dawkę prowokującą. Dawkowanie wykonuje się podskórnie |ub doustnie. Dawki podskórne są podawane w |uźną skórę z tyłu szyi, podczas gdy dawki doustne są podawane za pomocą igły do karmienia. W obu przypadkach stosuje się objętości 0,2 m| na każdą mysz. Badane związki podaje się po trzydziestu minutach, 4 godzinach i 24 godzinach po prowokacji. W każdym teście podaje się tą samą drogą związek kontro|ny o znanej skuteczności. Zwierzęta obserwuje się codziennie, rejestrując |iczbę żywych zwierząt w każdej grupie. Monitorowanie mode|u P. multocida trwa przez 96 godzin (4 dni) od prowokacji.
PD50 stanowi ob|iczoną dawką, przy której związek badany chroni 50% danej grupy myszy przed zgonem w wyniku zakażenia bakteryjnego, które byłoby śmierte|ne przy braku terapii |ękowej.
Związki według wyna|azku wykazują działanie przeciwbakteryjne w jednym z wyżej opisanych testów, w szczegó|ności w teście IV.
W |eczeniu zakażeń bakteryjnych i pierwotniakowych związku według wyna|azku i ich farmaceutycznie dopuszcza|ne so|e (zwane poniżej „substancjami czynnymi”) mogą być podawane doustnie, pozaje|itowo, miejscowo |ub doodbytniczo. Na ogół związki te najkorzystniej podaje się w dawkach mieszczących się w zakresie od około 0,2 mg na ki|ogram masy ciała na dzień (mg/kg/dzień) do około 200 mg/kg/dzień, w dawce pojedynczej |ub podzie|onej (to jest od 1 do 4 dawek dziennie), aczko|wiek za|eżnie od gatunku, masy ciała i stanu |eczonego osobnika i wybranej drogi podawania będą konieczne odchy|enia od tego dawkowania. Najczęściej stosuje się dawkowanie w zakresie od około 4 mg/kg/dzień do około 50 mg/kg/dzień. Niemniej jednak, za|eżnie od gatunku |eczonego ssaka, ryby |ub ptaka i jego indywidua|nej odpowiedzi na |ek, jak również rodzaju wybranego preparatu farmaceutycznego oraz okresu i częstości podawania mogą występować odstępstwa. W niektórych przypadkach, dawki niższe niż do|na granica powyższego zakresu mogą być bardziej odpowiednie, podczas gdy w innych przypadkach można stosować jeszcze większe dawki, nie powodując jakichko|wiek szkod|iwych skutków ubocznych, pod warunkiem, że takie większe dawki uprzednio podzie|i się na ki|ka mniejszych dawek do podawania w ciągu dnia.
PL 198 580 B1
Substancje czynne można podawać same lub w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, sposobami wskazanymi uprzednio, a to podawanie może być prowadzone w dawkach jednorazowych lub wielokrotnych. W szczególności te substancje czynne mogą być podawane w wielu różnych postaciach dawkowanych, to jest można je łączyć z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi obojętnymi nośnikami w postać tabletek, kapsułek, pastylek do ssania, kołaczyków, twardych cukierków, proszków, aerozoli, kremów, balsamów, czopków, galaretek, żeli, past, płynów, maści, zawiesin wodnych, roztworów do iniekcji, eliksirów, syropów itp. Nośniki takie obejmują stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, sterylne roztwory wodne, różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne itp. Ponadto doustne środki farmaceutyczne mogą być odpowiednio słodzone i/lub zawierać dodatki smakowo-zapachowe. Na ogół substancje czynne są obecne w takich postaciach dawkowanych w stężeniu około 5,0 - 99% wag.
Do podawania doustnego można stosować tabletki zawierające różne zaróbki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan diwapniowy i glicyna, wraz z różnymi środkami rozsadzającymi, takimi jak skrobia (korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa), kwas alginowy i niektóre złożone krzemiany, ze środkami wiążącymi, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Ponadto często bardzo użyteczne w procesie tabletkowania są środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. Podobnego rodzaju stałe kompozycje można również stosować jako wypełnienie kapsułek żelatynowych; do substancji korzystnych dla tych zastosowań należą również laktoza czyli cukier mlekowy oraz glikole polietylenowe o dużej masie cząsteczkowej. W przypadkach gdy do celów podawania doustnego pożądane są zawiesiny i/lub eliksiry, to substancje czynne można łączyć z różnymi środkami słodzącymi lub środkami smakowo-zapachowymi, substancjami barwiącymi, czyli barwnikami, a w miarę potrzeby również z emulgatorami i/lub środkami suspendującymi, wraz z takimi rozcieńczalnikami, jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne ich kombinacje.
Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory substancji czynnej w oleju sezamowym lub arachidowym, albo w wodnym roztworze glikolu propylenowego. W miarę potrzeby, roztwory wodne można odpowiednio buforować (korzystne jest pH wyższe niż 8), a ciekły rozcieńczalnik uprzednio doprowadzić do izotoniczności. Takie wodne roztwory są dogodne do celów podawania dożylnego. Roztwory w oleju są dogodne do celów iniekcji dostawowych, domięśniowych i podskórnych. Wytwarzanie wszystkich tych roztworów w warunkach sterylnych jest łatwo osiągalne za pomocą standardowych technik farmaceutycznych dobrze znanych fachowcom.
Oprócz tego możliwe jest miejscowe podawanie substancji czynnych, co można osiągnąć za pomoc kremów, galaretek, żeli, past, plastrów, maści i temu podobnych, zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.
Do podawania zwierzętom, innym niż ludzie, takim jak bydło lub zwierzęta domowe, substancje czynne można podawać w karmie dla tych zwierząt lub doustnie jako środki do picia.
Substancje czynne można również podawać w postaci liposomowych systemów dostarczania, takich jak małe jednowarstwowe liposomy, duże jednowarstwowe liposomy i wielowarstwowe liposomy. Liposomy można tworzyć z rożnych fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina lub fosfatydylocholiny.
Substancje czynne można również sprzęgać z rozpuszczalnymi polimerami, służącymi jako ukierunkowujące nośniki leku. Polimery takie mogą obejmować poliwinylopirolidon, kopolimery piranu, polihydroksypropylometakryloamid-fenol, polihydroksyetyloaspartamid-fenol lub poli(tlenek etylenu)polilizyna podstawiona resztami palmitoilowymi. Ponadto substancje czynne można sprzęgać z grupą biodegradowalnych polimerów, przydatnych do osiągania kontrolowanego uwalniania leku, np. z polikwasem mlekowym, polikwasem glikolowym, kopolimerami polikwasu mlekowego i glikolowego, poli(ε-kaprolaktonem), polikwasem hydroksymasłowym, poliortoestrami, poliacetalami, polidihydropiranami, policyjanoakrylanami i usieciowanymi lub amfipatycznymi kopolimerami blokowymi hydrożeli.
Poniższe przykłady dodatkowo przedstawiają sposób i związki pośrednie zgodne z wynalazkiem.
Związki z przykładów 1-12 są określone wzorem ogólnym 11, w którym podstawniki R1 i R3 mają znaczenie podane w tabeli 1. Związki te wytworzono w sposób opisany w przykładach 1-12.
PL 198 580 B1
T a b e l a 1
Związek R1 R3
1A HO .CH, OH atom wodoru
1B Acetyl atom wodoru
1C 3-N,N-dimetyloamino-2-propenoil atom wodoru
1D 3-pirazolil atom wodoru
1E Acetyl metyl
1F 3-N,N-dimetyloamino-2-propenoil metyl
1G 3-pirazolil metyl
1H 1-N-metylo-3-pirazolil metyl
1I 1-N-benzylo-3-pirazolil metyl
1J 1-N-(3-hydroksybenzylo)-3-pirazolil metyl
1K 2-(4-fluorofenylo)-3-pirymidynyl metyl
1L (2-fenyloamino)-3-pirymidynyl metyl
1M 1-N-metylo-5-pirazolil metyl
P r z y k ł a d 1
Związek 1A. Dezmetyloazytromycynę (30 g, 41 mmoli) dodano do dejonizowanej wody (2 litry), a następnie dodano acetonitrylu w celu całkowitego rozpuszczenia (całkowita objętość wynosiła około
4,5 litra). Otrzymaną mieszaninę pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze otoczenia na 2 dni, i wówczas HPLC wykazała obecność nowego piku (około 22% powierzchni pików). Acetonitryl usunięto pod próżnią. Do otrzymanej pozostałości dodano węglanu potasu (30 g), a następnie chlorku metylenu (0,3 litra). Mieszaninę wytrząsano, i usunięto dolną fazę organiczną. Fazę wodną ponownie wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 0,3 litra). Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, a następnie zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano suchą pianę (30 g), którą oczyszczono na kolumnie wypełnionej zawiesiną żelu krzemionkowego, z użyciem mieszaniny 5/1/0,5 (objętościowo) heksany-dietyloamina-acetonitryl. Podczas oddzielania, układ rozpuszczalników zmieniono na 4/1/0,1, a na końcu na mieszaninę 3/1,5/0,5 heksany-dietyloamina-acetonitryl. W wyniku zatężenia odpowiednich później eluowanych frakcji otrzymano związek 1A w postaci suchej piany.
P r z y k ł a d 2
Związek 1B. Do roztworu związku 1A (7,63 g, 10,41 mmola) w chlorku metylenu (100 ml) w 0°C dodano w jednej porcji octanu ołowiu(IV) (5,54 g, 12,49 mmola). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w 0°C, a następnie zadano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu
PL 198 580 B1 sodu (100 ml). Mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza i usunięto warstwę chlorku metylenu. Warstwę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 50 ml). Połączone frakcje chlorku metylenu przemyto solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 0,2% wodorotlenku amonu (10% wodny roztwór)/5% metanolu/94,8% chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymano związek 1B (5,64 g, 8,43 mmola) w postaci białej substancji stałej.
P r z y k ł a d 3
Związek 1C. Związek 1B (100 mg, 0,15 mmola) rozpuszczono w dimetyloacetalu dimetyloformamidu (2 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w atmosferze azotu przez 8 godzin. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, a następnie rozcieńczono octanem etylu (25 ml). Mieszaninę przemyto wodą (10 ml) i solanką (10 ml). Roztwór octanu etylu wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 0,2% wodorotlenku amonu (10% wodny roztwór)/10% metanolu/chlorek metylenu i otrzymano związek 1C (wydajność: 65 mg, 60%).
P r z y k ł a d 4
Związek 1D. Związek 1C (100 mg, 0,14 mmola) i monohydrat hydrazyny (5 ml, 0,15 mmola) rozpuszczono w 2-metoksyetanolu (1,5 ml) i ogrzano do 105°C w atmosferze azotu. Po 2 godzinach mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną 0,2% wodorotlenku amonu (10% wodny roztwór)/10% metanolu/chlorek metylenu i otrzymano związek 1D w postaci białej substancji stałej (wydajność: 58 mg, 60%).
P r z y k ł a d 5
Związek 1E. Do roztworu związku 1B (3,9 g, 5,8 mmola) w chloroformie (58 ml) dodano kwasu mrówkowego (330 ml, 869 mmoli) i formaldehydu (37% wodny roztwór, 1,3 ml, 17,33 mmola). Mieszaninę ogrzewano w 60°C w ciągu 7 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza i przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml). Frakcję chloroformu wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek 1E (wydajność: 3,9 g, 98%), który użyto bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 6
Związek 1F. Związek 1E rozpuszczono w dimetyloacetalu dimetyloformamidu (25 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze azotu przez 36 godzin. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną 0,2% wodorotlenku amonu (10% wodny roztwór)/8% metanolu/chlorek metylenu i otrzymano związek 1F (wydajność: 1,36 g, 80%).
P r z y k ł a d 7
Związek 1G. Związek 1F (250 mg, 0,34 mmola) i monohydrat hydrazyny (16 ml, 0,5 mmola) rozpuszczono w 2-metoksyetanolu (3,4 ml) i ogrzano do 105°C w atmosferze azotu. Po 4 godzinach mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną 0,2% wodorotlenku amonu (10% wodny roztwór)/10% metanolu/chlorek metylenu, w wyniku czego otrzymano związek 1G w postaci białej substancji stałej.
P r z y k ł a d 8
Związek 1I. Związek 1F (250 mg, 0,34 mmola), dichlorowodorek benzylohydrazyny (73 ml, 0,37 mmola) i diizopropyloetyloaminę (180 μ|, 1,02 mmola) rozpuszczono w 2-metoksyetanolu (3,5 ml) i ogrzano do 105°C w atmosferze azotu. Po 48 godzinach mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną 0,2% wodorotlenku amonu (10% wodny roztwór)/10% metanolu/chlorek metylenu i otrzymano związek 1I w postaci białej substancji stałej (wydajność: 137 mg, 50%).
P r z y k ł a d 9
Związek 1J. Związek 1F (250 mg, 0,34 mmola), dichlorowodorek 3-hydroksybenzylohydrazyny (142 μ!, 0,68 mmola) i diizopropyloetyloaminę (148 μ!, 0,85 mmola) rozpuszczono w 2-propanolu (3,5 ml) i ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze azotu. Po 5 godzinach mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, a następnie zatężono pod
PL 198 580 B1 zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną 0,2% wodorotlenku amonu (10% wodny roztwór)/10% metanolu/chlorek metylenu i otrzymano związek 1J w postaci białej substancji stałej (wydajność: 147 mg, 53%).
P r z y k ł a d 10
Związek 1K. Związek 1F (250 mg, 0,34 mmola), węglan 4-fluorofenyloguanidyny (240 mg, 0,68 mmola) i diizopropyloetyloaminę (148 μΙ, 0,85 mmola) rozpuszczono w 2-propanolu (3,5 ml) i ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze azotu. Po 24 godzinach mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną 0,2% acetonitrylu/20% dietyloaminy/heksany i otrzymano związek 1K w postaci białej substancji stałej (wydajność: 120 mg, 42%).
P r z y k ł a d 11
Związek 1L. Związek 1F (125 mg, 0,168 mmola), węglan fenyloguanidyny (84 mg, 0,252 mmola) i węglan potasu (70 mg, 0,5 mmola) rozpuszczono w 2-propanolu (1,5 ml) i ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze azotu. Po 48 godzinach mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, a następnie rozcieńczono chlorkiem metylenu (25 ml). Mieszaninę następnie przemyto wodą (10 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną 0,2% wodorotlenku amonu (10% wodny roztwór)/10% metanolu/chlorek metylenu i otrzymano związek 1L (54 mg, 40%) w postaci białej substancji stałej.
P r z y k ł a d 12
Związki 1H i 1M. Związek 1F (260 mg, 0,35 mmola) i monohydrat metylohydrazyny (56 μΙ, 1,05 mmola) rozpuszczono w 2-metoksyetanolu (3,5 ml) i ogrzano do 115°C w atmosferze azotu. Po 6 godzinach mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną 1% acetonitrylu/20% dietyloaminy/heksany i otrzymano związek 1H (wydajność: 42 mg, 17%) oraz związek 1M (wydajność: 21 mg, 8%), w postaci białych substancji stałych.
Związki z przykładów 13-14 są określone poniższym ogólnym wzorem 12, z podstawnikami X podanymi w poniższej tabeli 2. Związki wytworzono w sposób opisany w przykładach 13-14.
Związek X
2A -C(O)-
2B -CH(OH)-
P r z y k ł a d 13
Związki 2A i 1C. Związek 1B (1,5 g, 2,23 mmola) rozpuszczono w dimetyloacetalu dimetyloformamidu (15 ml) i ogrzewano w 105°C w ciągu 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 2-metoksyetanolu (25 ml) i ogrzewano w 125°C w ciągu 16 godzin. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do
PL 198 580 B1 temperatury pokojowej, a następnie rozcieńczono octanem etylu (100 ml). Mieszaninę przemyto wodą (2 x 20 ml) i solanką (20 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną 0,2% wodorotlenku amonu (10% wodny roztwór)/10% metanolu/chlorek metylenu i otrzymano związki 2A (wydajność: 221 mg, 15%) i 1C (833 mg, 54%).
P r z y k ł a d 14
Związek 2B. Do roztworu związku 2A (150 mg, 0,21 mmola) w etanolu (2 ml) w 0°C dodano w jednej porcji borowodorku sodu (33 mg, 0,84 mmola). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godziny, a następnie powoli wlano do wody (25 ml). Mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza i wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 20 ml). Połączone frakcje chlorku metylenu wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 0,2% wodorotlenku amonu (10% wodny roztwór)/5% metanolu/chlorek metylenu i otrzymano związek 2B (wydajność: 103 mg, 71%) w postaci białej substancji stałej.
1
Związki z przykładów 15-17 są określone poniższym wzorem ogólnym 13, z podstawnikami R1 podanymi w poniższej tabeli 3. Związki wytworzono w sposób taki, jak opisano w przykładach 15-17.
Tabela 3
P r z y k ł a d 15
Związek 1N (sposób A). Do 2 litrowej kolby stożkowej dodano dezmetyloazytromycyny (190,5 g, 259,2 mmola), chlorku metylenu (572 ml) i siarczanu magnezu (38 g). Mieszaninę mieszano w ciągu 10 minut, następnie przesączono do 5 litrowej kolby okrągłodennej. Dodano więcej chlorku metylenu (2285 ml) i roztwór ochłodzono do 0-5°C. Następnie w ciągu 10 minut dodano CBZ-Cl (58,4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w około 0°C przez 6 godzin, następnie w temperaturze otoczenia przez noc. Analiza metodą HPLC wykazała obecność pozostałości substancji wyjściowej, tak że mieszaninę reakcyjną ponownie ochłodzono do około 0°C i w jednej porcji ponownie dodano CBZ-Cl (19,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5,5 godziny w 0°C, następnie przez 2,5 godziny w temperaturze otoczenia. TLC wskazała, że reakcja zaszła do końca. Reakcję przerwano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (953 ml) i fazy rozdzielono. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, następnie przesączono i zatężono w wyniku czego otrzymano związek o wzorze 7, w którym R7 = etyl, a R8 = -OH.
PL 198 580 B1
Do 5 litrowej kolby okrągłodennej, zawierającej związek o wzorze 7, w którym R7 = etyl, a R8 = -OH (225,3 g) w chlorku metylenu (901 ml) i DMSO (450 ml) w -65°C dodano bezwodnika trifluorooctowego (82,4 ml). Temperaturę około 60°C utrzymywano przez cały czas dodawania, co trwało 9 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -65 do -70°C przez 20 minut. Reakcję przerwano trietyloaminą (145 ml), następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -60° do -65°C przez 20 minut. Do mieszaniny reakcyjnej następnie dodano wody (1127 ml) w ciągu 3 minut; w tym momencie temperatura wzrosła do -2°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut, i fazy pozostawiono do rozdzielenia. Fazę organiczną przemyto wodą, (675 ml), a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (675 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalniki organiczne usunięto drogą destylacji. Dodano MTBE i oddestylowano go w celu usunięcia wszystkich śladowych ilości chlorku metylenu i DMSO. Dodatkowo dodano MTBE do osiągnięcia całkowitej objętości 3380 ml. Dodano monohydratu kwasu dibenzoilo-D-winowego (87,8 g) w MTBE (1126 ml), otrzymują c gę stą zawiesinę . Mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano przez noc. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, substancję stałą zebrano na lejku Buchner i przemyto MTBE. Substancję stałą wysuszono w suszarce w 40°C, w wyniku czego otrzymano 258,3 g dibenzoilowinianu zwią zku o wzorze 8, w którym R7 = etyl, a R8 = -OH.
Do 3 litrowej kolby okrągłodennej dodano chlorku metylenu (800 ml) i dibenzoilowinianu związku o wzorze 8, w którym R7 = etyl, a R8 = -OH (188 g). Dodano wody (400 ml) i węglanu potasu (45,5 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 minut. Fazę organiczną oddzielono, nastę pnie przemyto wodą (250 ml) i wysuszono nad siarczanem magnezu. Środek suszący usunięto drogą przesączenia, a otrzymany roztwór odparowano w strumieniu azotu do całkowitej objętości 623 ml i otrzymano keton w postaci wolnej zasady.
Do 5 litrowej kolby okrągłodennej dodano THF (623 ml) i bromku trimetylosulfoniowego (74,7 g). Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do -10°C i dodano t-butanolanu potasu (54,4 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w -10°C, potem ochłodzono do -70°C w ciągu 5 minut. Roztwór ketonu w postaci wolnej zasady dodano w ciągu 11 minut, utrzymują c temperaturę od -60 do -65°C. HPLC wykazała, że reakcja zaszła do końca po 90 minutach. Reakcję przerwano w -60°C z użyciem roztworu chlorku amonu (315 g) w wodzie (1800 ml). Podczas dodawania temperatura wzrosła do -5°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 5-10°C i fazy rozdzielono. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, następnie przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek o wzorze 9, w którym R7 = etyl, a R8 = -OH, (117,4 g) w postaci żółtej piany. HPLC wykazała czystość 61,4%, na podstawie powierzchni piku.
Do roztworu związku o wzorze 9, w którym R7 = etyl, a R8 = -OH (275 g, 312 mmola) w bezwodnym metanolu (2,75 litra) dodano jodku potasu (518 g, 3,12 mola) i n-propyloaminy (250 ml, 3,04 mola). Mieszaninę mieszano przez noc w 45°C. TLC wykazała, że reakcja zaszła do końca. Mieszaninę zatężono w wyparce obrotowej i pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę (2,5 litra) i chlorek metylenu (2,5 litra). Odczyn fazy wodnej doprowadzono do pH 6,7 z użyciem 3N wodnego roztworu HCl. Ekstrakcję powtórzono dodatkowo jeszcze jeden raz. Połączone fazy wodne połączono z dodatkową ilością chlorku metylenu (1,5 litra), po czym wartość pH fazy wodnej doprowadzono do 8,5 z użyciem stałego węglanu potasu. Fazy rozdzielono i fazę wodną ponownie wyekstrahowano dwa razy dodatkową ilością chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, następnie przesączono. Przesącz zatężono w wyparce obrotowej i otrzymano beżową pianę (230 g). Oczyszczanie piany przeprowadzono na kolumnie wypełnionej zawiesiną żelu krzemionkowego z użyciem mieszaniny 19/3 (objętościowo) heksany-dietyloamina jako fazy ruchomej. W ten sposób, z 125 g surowego produktu otrzymano 72 g związku o wzorze 3, w którym R6 = 4-(propyloaminometylo)kladynozyl, R7 = etyl, a R8 = -OH, w postaci biał ej amorficznej piany.
Związek o wzorze 3, w którym R6 = 4-(propyloaminometylo)kladynozyl, R7 = etyl, a R8 = -OH (10 g, 12,4 mmola) rozpuszczono w acetonitrylu (0,5 litra) w temperaturze otoczenia. Następnie dodano dejonizowanej wody (1 litr), co spowodowało wytrącanie. Następnie dodano dodatkową ilość acetonitrylu (0,5 litra) i otrzymano jednorodny roztwór, który mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 godzin. Analiza metodą HPLC wykazała powstanie nowego składnika, który stanowił około 20% całkowitej powierzchni pików.
Rozpuszczalnik organiczny usunięto w wyparce obrotowej. Do wodnej pozostałości dodano węglanu potasu (30 g), a następnie chlorku metylenu (0,3 litra). Mieszaninę wytrząsano i usunięto niższą fazę organiczną. Przeprowadzono dwie dodatkowe ekstrakcje (2 x 0,3 litra). Połączone fazy
PL 198 580 B1 organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, potem przesączono i uzyskany roztwór zatężono, w wyniku czego otrzymano suchą pianę (około 10 g).
Otrzymaną mieszaninę związku o wzorze 3, w którym R6 = 4-(propyloaminometylo)kladynozyl, R7 = etyl, i R8 = -OH; oraz związku 1N rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu i mieszaniny 19/3 (objętościowo) heksany-dietyloamina, umieszczono na kolumnie wypełnionej zawiesiną żelu krzemionkowego, następnie eluowano układem 19/3. Eluent zmieniono następnie na mieszaninę 19/6 heksany-dietyloamina przy frakcji 56.
Frakcje 9-17 połączono i po zatężeniu otrzymano suchą pianę, która zawierała tylko nieprzereagowane substancje wyjściowe.
Frakcje 52-72 połączono i zatężono; zawierały one związek 1N (79% czystość według HPLC).
P r z y k ł a d 16
Związek 1N (sposób B). Związek o wzorze 3, w którym R6 = 4-(propyloaminometylo)kladynozyl, R7 = etyl, a R8 = -OH, odważono do 6 fiolek (25 mg/fiolkę). Dodano następujących rozpuszczalników (0,5 ml na fiolkę):
Fiolka Rozpuszczalnik
A 2-propanol
B acetonitryl
C acetonitryl (0,35 ml)/woda (0,35 ml)
D aceton
E metanol
F benzen
Wszystkie fiolki następnie ogrzewano w 50°C w łaźni olejowej przez 5 godzin. Analiza metodą TLC z użyciem mieszaniny 6/1/0,1 (objętościowo) heksany-dietyloamina-acetonitryl wykazała obecność związku 1N we wszystkich fiolkach. Jednakże najwyższe udziały były we fiolkach C i E, które zawierały rozpuszczalniki protonowe.
P r z y k ł a d 17
Związek 1O. Mieszaninę związku o wzorze 3, w którym R6 = 4-(propyloaminometylo)kladynozyl, R7 = etyl, a R8 = -OH; i związku 1N (około 15%) (0,8 g, 0,1 mmola) rozpuszczono w octanie etylu (30 ml). Następnie dodano węglanu potasu (0,14 g, 1 mmol) i węglanu etylenu (0,5 g, 5,67 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze azotu przez noc. Analiza metodą TLC z użyciem mieszaniny 19/3 (objętościowo) heksany-dietyloamina, wykazała zanik obydwu substancji wyjściowych.
Mieszaninę reakcyjną następnie przesączono, przesącz zatężono i otrzymano ciemny olej, który oczyszczono w atmosferze azotu na 4 mm płytce CHROMATOTRON® (Harrison Research, Palo Alto, California) z użyciem mieszaniny 19/3 (objętościowo) heksany-dietyloamina jako eluenta. Frakcje 8-13 połączono i zatężono: Analiza metodą NMR wykazała, że produkt ten odpowiada 11,12-cyklicznemu węglanowi substancji wyjściowej. Frakcje 18-39, zawierające mniej ruchliwy składnik, ponownie oczyszczono na 2 mm płytce z użyciem mieszaniny 3/1 (objętościowo) heksany-dietyloamina. Wzbogacone frakcje (16-23) połączono i ponownie przeniesiono na 1 mm płytkę w powyższym układzie, w wyniku czego otrzymano związek 1O we frakcji 20 (30 mg). TLC i HPLC wykazały, że otrzymano substancję o wysokiej czystości.

Claims (14)

1. Azalidy 13-członowe o ogólnym wzorze 1 w którym
CH
999
R1 oznacza OH , acetyl, 3-N,N-dimetyloamino-2-propenoil, 3-pirazolil, 1-N-metylo-3-pirazolil, 1-N-benzylo-3-pirazolil, 1-N-(3-hydroksybenzylo)-3-pirazolil lub 5-metylo-4-etylodioksolan-5-yl;
R2 oznacza C1-C4 alkil;
3
R3 oznacza atom wodoru lub metyl;
R4 oznacza atom wodoru;
5
R5 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza kladynozyl lub 4-(CH3CH2CH2NHCH2)kladynozyl;
R7 oznacza C2-C8 alkil; a R8 oznacza OH;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Związek według zastrz. 1, w którym
R1 oznacza OH , R2 oznacza CH3, R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a R6 oznacza kladynozyl.
3. Związek według zastrz. 1, w postaci wyodrębnionej lub oczyszczonej.
4. Azalidy 13-członowe o ogólnym wzorze 2
PL 198 580 B1 w którym
X oznacza -C(O)- lub -CH(OH)-;
R2 oznacza C1-C4 alkil;
R4 oznacza atom wodoru;
R5 oznacza atom wodoru; a
R6 oznacza kladynozyl;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
5. Związek według zastrz. 4, w postaci wyodrębnionej lub oczyszczonej.
6. Środek farmaceutyczny użyteczny do leczenia zakażenia bakteryjnego lub zakażenia pierwotniakowego u ssaków, ryb i ptaków, zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1, w terapeutycznie skutecznej ilości.
7. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zakażenia bakteryjnego lub zakażenia pierwotniakowego u ssaków, ryb i ptaków.
8. Środek farmaceutyczny użyteczny do leczenia zakażenia bakteryjnego lub zakażenia pierwotniakowego u ssaków, ryb i ptaków, zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 3, w terapeutycznie skutecznej ilości.
9. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 3 do wytwarzania leku do leczenia zakażenia bakteryjnego lub zakażenia pierwotniakowego u ssaków, ryb i ptaków.
10. Sposób wytwarzania azalidów 13-członowych o ogólnym wzorze 1 w którym 1
R1 oznacza
OH
C1-C4 alkil;
atom wodoru lub metyl;
R2 oznacza 3
R3 oznacza
R4 oznacza atom wodoru;
R5 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza kladynozyl lub 4-(CH3CH2CH2NHCH2)kladynozyl; R7 oznacza C2-C8 alkil; a
R8 oznacza OH;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli;
znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 3
PL 198 580 B1 w którym R6, R7 i R8 maj ą wyż ej podane znaczenie, kontaktuje się z kwasem lub zasadą z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 1.
11. Sposób wytwarzania azalidów 13-członowych o ogólnym wzorze 1 w którym, 1
R1 oznacza
R2 oznacza C1-C4 alkil;
R3 oznacza atom wodoru lub metyl;
R4 oznacza atom wodoru;
R5 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza kladynozyl lub 4-(CH3CH2CH2NHCH2)kladynozyl; R7 oznacza C2-C8 alkil; a R8 oznacza OH;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli; znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 3
PL 198 580 B1 w którym R6, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, ogrzewa się w obecności układu rozpuszczalników z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 1.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się układ rozpuszczalników zawierający rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej niższe alkanole, eter dietylowy, aceton acetonitryl, tetrahydrofuran, octan etylu, benzen, toluen, chloroform, chlorek metylenu, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, N-metylopirolidon i ich mieszaniny.
13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się układ rozpuszczalników zawierający ponadto rozpuszczalnik protonowy.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik protonowy wybrany z grupy obejmującej metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, secbutanol, fenol, chlorowcofenole, naftole, wodę i ich mieszaniny.
PL347784A 1998-11-20 1999-11-09 Azalidy 13-członowe, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych azalidów i sposób ich wytwarzania PL198580B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10939998P 1998-11-20 1998-11-20
PCT/IB1999/001803 WO2000031097A1 (en) 1998-11-20 1999-11-09 13-membered azalides and their use as antibiotic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL347784A1 PL347784A1 (en) 2002-04-22
PL198580B1 true PL198580B1 (pl) 2008-06-30

Family

ID=22327457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL347784A PL198580B1 (pl) 1998-11-20 1999-11-09 Azalidy 13-członowe, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych azalidów i sposób ich wytwarzania

Country Status (46)

Country Link
US (1) US6329345B1 (pl)
EP (1) EP1131331B1 (pl)
JP (1) JP3842973B2 (pl)
KR (1) KR100477774B1 (pl)
CN (2) CN101367853A (pl)
AP (1) AP2001002142A0 (pl)
AR (3) AR019496A1 (pl)
AT (1) ATE260927T1 (pl)
AU (1) AU766106B2 (pl)
BG (1) BG65107B1 (pl)
BR (2) BRPI9915480B1 (pl)
CA (1) CA2351429C (pl)
CO (1) CO5380019A1 (pl)
CZ (1) CZ303099B6 (pl)
DE (1) DE69915336T2 (pl)
DK (1) DK1131331T3 (pl)
DZ (1) DZ2944A1 (pl)
EA (2) EA009729B1 (pl)
EG (1) EG23823A (pl)
ES (1) ES2216581T3 (pl)
GT (1) GT199900198A (pl)
HK (1) HK1041269A1 (pl)
HR (1) HRP20010374B1 (pl)
HU (1) HU229008B1 (pl)
ID (1) ID28548A (pl)
IL (3) IL142631A0 (pl)
IS (1) IS2350B (pl)
MA (1) MA26707A1 (pl)
ME (1) ME00467B (pl)
MY (1) MY122353A (pl)
NO (3) NO319796B1 (pl)
NZ (1) NZ511199A (pl)
OA (1) OA11713A (pl)
PA (1) PA8485601A1 (pl)
PE (1) PE20001378A1 (pl)
PL (1) PL198580B1 (pl)
PT (1) PT1131331E (pl)
RS (1) RS50302B (pl)
SI (1) SI1131331T1 (pl)
SK (1) SK284607B6 (pl)
TN (1) TNSN99214A1 (pl)
TW (2) TWI243824B (pl)
UA (1) UA70972C2 (pl)
UY (1) UY25805A1 (pl)
WO (1) WO2000031097A1 (pl)
ZA (1) ZA200104019B (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN1998000086A (es) 1997-06-11 1999-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos.
AP9801420A0 (en) * 1998-01-02 1998-12-31 Pfizer Prod Inc Novel macrolides.
UA70972C2 (uk) * 1998-11-20 2004-11-15 Пфайзер Продактс Інк. 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків
IL145739A0 (en) * 1999-05-24 2002-07-25 Pfizer Prod Inc 13-methyl-erythromycin derivatives
US6465437B1 (en) * 1999-06-30 2002-10-15 Pfizer Inc. Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition
CZ20023409A3 (cs) * 2000-04-27 2004-01-14 Pfizer Products Inc. Použití kompozic na bázi azalidových antibiotik pro léčení nebo prevenci bakteriálních nebo protozoálních infekcí u savců
BR0209241A (pt) * 2001-04-27 2004-06-15 Pfizer Prod Inc Processo para preparação de derivados de9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina a 4-substituida
JP4311203B2 (ja) * 2001-08-08 2009-08-12 大正製薬株式会社 １１ａ−アザライド化合物及びその製造方法
EP3738591A3 (en) * 2003-03-10 2021-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel antibacterial agents
WO2004108744A2 (en) * 2003-05-19 2004-12-16 Prasad K Deshpande Azalides and azaketolides having antimicrobial activity
BRPI0416205A (pt) * 2003-11-21 2006-12-26 Pfizer Prod Inc uso de antibióticos como adjuvantes de vacina
EP1985620A4 (en) * 2006-02-07 2012-08-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd COMPOUND 10a-AZALIDE
JPWO2009019868A1 (ja) * 2007-08-06 2010-10-28 大正製薬株式会社 １０ａ、１２位架橋型１０ａ−アザライド化合物
US8299035B2 (en) 2008-05-15 2012-10-30 Taisho Pharmaceutucal Co., Ltd. 10a-azalide compound having 4-membered ring structure
CN103080121B (zh) * 2010-09-20 2015-11-25 瑞士诺华动物保健有限公司 用于制备在二脱氧甲基己糖环的C-4”处被环氧基团修饰的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的新方法
CN102295672B (zh) * 2011-07-13 2014-06-04 武汉回盛生物科技有限公司 一种泰拉菌素的合成方法
EP2736915A1 (en) 2011-07-27 2014-06-04 Farma GRS, d.o.o. New crystalline forms of tulathromycin
CN102786569B (zh) * 2012-09-07 2016-12-07 安徽中升药业有限公司 泰拉霉素中间体及其制备方法与泰拉霉素的制备方法
SI3027634T1 (sl) * 2013-07-31 2018-10-30 Farma Grs, D.O.O. Proces za pripravo tulatromicina
CN105085590A (zh) * 2014-05-16 2015-11-25 普莱柯生物工程股份有限公司 一种大环内酯类化合物
CN104725446B (zh) * 2015-03-26 2017-10-27 宁夏泰瑞制药股份有限公司 一种从泰拉霉素粗品中分离泰拉霉素a和泰拉霉素b的方法
US20220177508A1 (en) * 2018-11-19 2022-06-09 Zikani Therapeutics, Inc. C10-Cyclic Substituted 13-Membered Macrolides and Uses Thereof
IL283194B2 (en) * 2018-11-19 2025-03-01 Zikani Therapeutics Inc C10-alkylene substituted 13-membered macrolides and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI7910768A8 (en) 1979-04-02 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives
YU43006B (en) * 1981-03-06 1989-02-28 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
SI8611592A8 (en) * 1986-09-12 1995-04-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing complexes of N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A and 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A with metals
US5106961A (en) 1987-05-26 1992-04-21 Eli Lilly And Company Erythromycin ring-contracted derivatives
SI9011409A (en) 1990-07-18 1995-10-31 Pliva Pharm & Chem Works O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them
HRP931480B1 (en) * 1993-12-08 1997-08-31 Sour Pliva 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
GB2327084A (en) * 1997-07-08 1999-01-13 Merck & Co Inc 9a-Aza-3-ketolide antibiotics
UA70972C2 (uk) * 1998-11-20 2004-11-15 Пфайзер Продактс Інк. 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків

Also Published As

Publication number Publication date
ID28548A (id) 2001-05-31
ES2216581T3 (es) 2004-10-16
TWI243824B (en) 2005-11-21
NO20012464L (no) 2001-07-17
JP3842973B2 (ja) 2006-11-08
CN101367853A (zh) 2009-02-18
BR9915480A (pt) 2001-07-31
DZ2944A1 (fr) 2004-03-15
AR059524A2 (es) 2008-04-09
BRPI9915480B1 (pt) 2015-12-29
IS5918A (is) 2001-04-17
PL347784A1 (en) 2002-04-22
UY25805A1 (es) 2001-08-27
TW200404077A (en) 2004-03-16
SK284607B6 (sk) 2005-07-01
EA200400701A1 (ru) 2004-12-30
OA11713A (en) 2005-01-25
TWI243825B (en) 2005-11-21
EP1131331B1 (en) 2004-03-03
HRP20010374A2 (en) 2002-06-30
PA8485601A1 (es) 2000-09-29
ZA200104019B (en) 2002-06-17
AP2001002142A0 (en) 2001-05-09
NZ511199A (en) 2003-08-29
EA005156B1 (ru) 2004-12-30
CN1326460A (zh) 2001-12-12
CO5380019A1 (es) 2004-03-31
SI1131331T1 (en) 2004-08-31
NO319796B1 (no) 2005-09-19
SK6632001A3 (en) 2002-07-02
BG105600A (en) 2001-12-29
JP2002530422A (ja) 2002-09-17
CA2351429A1 (en) 2000-06-02
PE20001378A1 (es) 2000-12-14
HUP0104313A3 (en) 2003-12-29
WO2000031097A1 (en) 2000-06-02
ATE260927T1 (de) 2004-03-15
AU766106B2 (en) 2003-10-09
IL142631A (en) 2010-05-31
UA70972C2 (uk) 2004-11-15
HU229008B1 (en) 2013-07-29
HRP20010374B1 (en) 2006-09-30
HK1041269A1 (zh) 2002-07-05
IS2350B (is) 2008-04-15
NO20050904L (no) 2001-07-17
KR100477774B1 (ko) 2005-03-21
CZ20011754A3 (cs) 2002-03-13
EG23823A (en) 2007-09-19
DK1131331T3 (da) 2004-06-14
GT199900198A (es) 2001-05-11
PT1131331E (pt) 2004-06-30
HUP0104313A2 (hu) 2002-02-28
NO329629B1 (no) 2010-11-22
NO20012464D0 (no) 2001-05-18
TNSN99214A1 (fr) 2005-11-10
IL142631A0 (en) 2002-03-10
MA26707A1 (fr) 2004-12-20
BRPI9915480B8 (pt) 2022-05-10
US6329345B1 (en) 2001-12-11
IL189430A (en) 2010-05-31
EA009729B1 (ru) 2008-02-28
EP1131331A1 (en) 2001-09-12
AR059523A2 (es) 2008-04-09
CA2351429C (en) 2005-07-12
CZ303099B6 (cs) 2012-04-04
AU1068600A (en) 2000-06-13
AR019496A1 (es) 2002-02-20
NO330249B1 (no) 2011-03-14
DE69915336D1 (de) 2004-04-08
MY122353A (en) 2006-04-29
YU33401A (sh) 2004-05-12
NO20050893L (no) 2001-07-17
ME00467B (me) 2011-10-10
BG65107B1 (bg) 2007-02-28
IL189430A0 (en) 2008-06-05
DE69915336T2 (de) 2005-01-13
RS50302B (sr) 2009-09-08
EA200100416A1 (ru) 2001-10-22
KR20010086043A (ko) 2001-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0988309B1 (en) C-4&#39;&#39;-substituted macrolide derivatives
EP0988310B9 (en) 4&#34;-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives
PL198580B1 (pl) Azalidy 13-członowe, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych azalidów i sposób ich wytwarzania
EP0941998B1 (en) 3,6-ketal macrolide antibiotics
EP0895999A1 (en) C-4&#34; substituted macrolide antibiotics
AU1675400A (en) Ketolide antibiotics
US6407074B1 (en) C-4″-substituted macrolide derivatives
EP0984019B1 (en) C11 carbamates of macrolide antibacterials
US20020151507A1 (en) 9-oxime erythromycin derivatives
NZ526120A (en) 13-membered azalides and their use as antibiotic agents
MXPA01005055A (en) 13-membered azalides and their use as antibiotic agents
HK1127924A (en) 13-membered azalides and their use as antibiotic agents
EP1437360A2 (en) C11 Carbamates of macrolide antibacterials