MXPA01000375A - Nuevos compuestos antimicrobianos - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a unéster,éter y N- alquilicarbamoil derivados de compuesto (la) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos exhihen actividad antibacteriana excelente y sonútiles para el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas;caracterizado además porque R1 es unátomo de hidrógeno o un grupo metilo;R2a es unátomo de hidrógeno, un grupo protector para un grupo hidroxi, o un grupo metilo;R3 es unátomo de hidrógeno o un grupo protector para un grupo hidroxi;R4a es unátomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protector;R5 es unátomo de hidrógeno o un grupo protector para un grupo hidroxi;y X es un grupo metileno o un grupo metileno o unátomo de azufre.
Description
NUEVOS COMPUESTOS ANTIMICROB1ANOS
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I),
(XI), (XII), (Xlll), (XIV), (XV) o (XVI) y a un derivado de un compuesto de fórmula (la) que tiene excelente actividad antibiótica o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención también es una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito anteriormente como un ingrediente activo eficaz para tratar o prevenir enfermedades infecciosas. La presente invención incluye el uso de un compuesto descrito anteriormente con el fin de preparar un medicamento eficaz para tratar o prevenir enfermedades infecciosas. La presente invención se relaciona con un método eficaz para tratar o prevenir enfermedades infecciosas en animales de sangre caliente que comprende administrar una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto como el que se describe anteriormente. La presente invención incluye un microorganismo capaz de producir un compuesto de fórmula (I), (XI), (XII), (XIV), (XV) o (XVI). La presente invención también incluye un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), (XI), (XII), (XIV), (XV) o (XVI) mediante el uso de dicho microorganismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Un antibiótico de ß-lactama, un amino-glicosido, isoniacida o rifampicina se han utilizado convencionalmente en el tratamiento o profilaxis de infecciones microbianas incluyendo el bacilo de tuberculosis. De manera reciente ha habido mucha bacteria resistente a estos antibióticos. Es deseable desarrollar nuevos compuestos que son agentes antimicrobianos de tipos diferentes de los convencionales. Por otro lado se ha sabido que capuramycina que tiene una fórmula que se muestra abajo exhibe actividad anti-bacilo de tuberculosis (J. Antibiotics, 29, (8), 1047-1053 (1986)).
capuramyein
Se han descubierto nuevos compuestos de fórmula (I), (XI), (XII), (XIV), (XV) o (XVI), que no muestran ninguna resistencia cruzada a los medicamentos convencionales, en los productos del cultivo de un microorganismo. Se han preparado los derivados de compuestos descritos anteriormente y capuramyein. Se ha estudiado la actividad fisiológica de estos derivados durante varios años y se ha encontrado que estos derivados exhiben excelente actividad antibiótica. Los compuestos de la presente invención pueden proporcionar un método eficaz para tratar y prevenir enfermedades infecciosas incluso las que surgen de bacterias resistentes a los antibióticos convencionales. Los compuestos de fórmula (I, (XI), (XII), (XIV), (XV) o (XVI) también son materiales de partida útiles para la preparación de los compuestos de la presente invención que tienen excelente actividad antibiótica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención incluye un compuesto de fórmula (I)
en la cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R4 es un grupo hidroxi, y X es un grupo metileno; R1 es un grupo metilo, R2 es un átomo de hidrógeno, R4 es un grupo hidroxi, y X es un grupo metileno; R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R4 es un átomo de hidrógeno, y X es un grupo metileno;
R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un átomo de hidrógeno, R4 es un grupo hidroxi, y X es un grupo metileno; o R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R4 es un grupo hidroxi, y X es un átomo de azufre) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un éster farmacéuticamente aceptable, éter o derivado N-alquilcarbamoil de un compuesto de fórmula (la)
en la cual cuando R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R2a es un átomo de hidrógeno, un grupo protector para un grupo hidroxi, o un grupo metilo, R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector para un grupo hidroxi, R4a es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protegido, R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector para un grupo hidroxi, y X es un grupo metileno o un átomo de azufre, con la condición que cuando X es un átomo de azufre, R1 es un grupo metilo, R2a es un grupo metilo, y R4a es un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protegido;
cuando X es un grupo metileno, R1 es un grupo metilo, y R2a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protegido; o cuando X es un grupo metileno y R1 es un átomo de hidrógeno, R2a es un grupo metilo y R4a es un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protegido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también es una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito anteriormente como un ingrediente activo eficaz para tratar o prevenir las enfermedades infecciosas. La presente invención incluye el uso de un compuesto descrito anteriormente con el fin de preparar un medicamento eficaz para tratar o prevenir las enfermedades infecciosas. La presente invención es acerca de un método eficaz para tratar o prevenir las enfermedades infecciosas en animales de sangre caliente que comprende administrar a los mismos una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto descrito anteriormente. La presente invención incluye un microorganismo capaz de producir un compuesto de fórmula (I). La presente invención también incluye un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) utilizando el mencionado microorganismo.
En la fórmula anterior, el grupo protector del " grupo protector para uní grupo hidroxi" y "grupo hidroxi protegido" de R2a y similares se pueden remover mediante un procedimiento químico como hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis o fotolisis (denominado de aquí en adelante como un grupo protector general) o puede removerse por el método biológico como hidrólisis in vivo (con la condición que no es un grupo de residuo de éster tal como un grupo acilo). "El grupo protector que puede removerse por el método biológico como hidrólisis ¡n vivo" se puede cortar por método biológico como hidrólisis en el cuerpo humano para dar un ácido libre correspondiente o una sal del mismo. Si es que un compuesto tiene que un grupo protector removido in vivo se determina por la detección de un compuesto original correspondiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el fluido corporal de una rata o ratón al que se administra mediante inyección intravenosa. Un grupo protector general se selecciona del grupo consistente de: "un grupo tetrahidropiranilo y tetrahidrotiopiranilo" como tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidrop¡ran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-il y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-il; "grupo tetrahidrofuranil y tetrahidrotiofuranil " como el tetrahidrofuran-2-il y tetrahidrotiofuran-2-il; "grupo tri(alquilo inferior)sililo (en adelante una porción alquilo inferior representa un grupo seleccionado del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C6 como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo y hexilo) como el grupo trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, tert-butildimetilsililo, diisopropilmetilsililo, di(tert-butil)met¡lsi!iIo y triisopropilsililo; "grupo sililo sustituido con uno o dos grupos arilo y dos o un grupo alquilo inferior" como difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo, y diisopropilfenilsililo; "grupo alcoximetilo inferior ", (de aquí en adelante una porción alcoxi representa un grupo seleccionado del grupo consistente de grupo alcoxi de C1-C6 como metoxi, etoxi, propoxi, ¡sopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, pentiloxi y hexiloxi), como metoximetilo, 1 ,1-dimetilo-1 -metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y tert-butoximetilo; "grupo alcoxilmetilo inferior-alcoxi inferior" como el grupo 2-metoxietoximetilo; "grupo alcoximetilo inferior-halógeno" como el grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo; "grupo etilo sustituido", por ejemplo un grupo etilo sustituido con un grupo alcoxi inferior como un grupo 1-etoxietil o 1-(¡sopropoxi)etilo, y por ejemplo un grupo halogenoetilo como el grupo 2,2,2-tricloroetilo; "grupo aralquilo" (la porción arilo se selecciona del grupo consistente de grupo arilo de C6-C14 como grupos fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo y fenantrilo), por ejemplo un grupo alquilo inferior sustituido con 1 a 3 grupos arilo como bencilo, x-naftilo, ß-naftilo, difenilmetilo, trifenil metilo, oc- naftildifenilmetilo y 9-antriimetilo, y por ejemplo un grupo alquilo inferior sustituido con 1 a 3 grupos arilo que están sustituidos con un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, halógeno o ciano, como el 4-metilbenzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, 3,4,5-trimetilbenzilo, 4-metoxibenzilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 4-clorobenzilo, 4-bromobenzilo y 4-cianobenzilo; "grupo alcoxicarbonilo", por ejemplo grupo alcoxicarbonilo inferior como grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo, y por ejemplo grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con grupo halógeno o tri-(alquilo inferior)sil¡lo como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo; "grupo alqueniloxicarbonilo " (dicha porción alquenilo es un grupo alquenilo de C2-C6) como grupo viniloxicarbonilo y alliloxicarbonilo; y "grupo aralquiloxicarbonilo en el que el anillo arilo se sustituye opcionalmente con un o dos grupos alcoxi inferior o nitro" como el grupo benziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarboniio, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo y 4-nitrobenziloxicarbonilo. Un "grupo protector general de grupo hidroxi" que se prefiere es el grupo tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, sililo, aralquilo o aralquiloxicarbonilo. Un "grupo protector general de grupo hidroxi" que se prefiere más es el grupo tetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrah¡dropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, trimetilsililo, trietilsililo, terí-butildimetilsililo, di(tert-butil)metilsil¡lo, dífenilmetilsililo, el bencilo, el difenilmetilo, el trifenil metilo, 4- metilbenzilo, 4-metoxibenzilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 4-clorobenzilo, el benziloxicarbonílo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo o 4-nitrobenziloxicarbonilo. Un "grupo protector general de grupo hidroxi" que se prefiere más es el trimetilsililo, tert-butildimetilsililo, trifenilmetilo, bencilo o 4-metoxibenzilo. Un grupo protector hidroxi que se puede remover por el método biológico como hidrólisis en el vivo se selecciona del grupo consistente de "grupo aciloxi 1-alifático-alquilo inferior" (en adelante la porción acilo se selecciona del grupo consistente de grupo alcanoilo de C1-C10 de cadena recta o de cadena ramificada) como formiloximetilo, acetoximetilo, dimetilaminoacetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetiio, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, ¡sovaleriloximetilo, hexanoiloximetilo, 1-formiloxietilo, acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo, 1 -pivaloiloxietilo, valeriioxietilo, 1-isovaleriloxietilo, 1-hexanoiloxietilo, 1-formiloxipropilo, acetoxipropilo, 1-propioniloxipropilo, 1-butiriloxipropilo, 1-pivaloiloxipropilo, valeriloxipropilo, 1-isovaleriloxipropilo, 1-hexanoiloxipropilo, 1 -acetoxibutilo, propioniloxibutilo, 1-butiriloxibutilo, 1-pivaloiloxibutilo, 1-acetoxipentilo, propioniloxipentilo, 1-butiriloxipentilo, 1-pivaloiloxipentil y 1-pivaloiloxihexilo; "grupo 1-(aciltio-alifático)-(alquilo inferior)" como grupo formiltiometilo, acetiltiometilo, dimetilaminoacetiltiometilo, propioniltiometilo, butiriltiometilo, pivaloiltiometilo, valeriltiometilo, isovaleriltiometilo, hexanoiltiometilo, 1-formiltioetilo, 1-acetiltioetilo, 1-propioniltioetilo, 1- butiriltioetilo, 1-pivaloiltioetilo, 1-valeriltioetilo, 1-isovaleriltioetilo, hexanoiltioetilo, 1-formiltiopropilo, 1-acetiltiopropilo, 1-propioniltiopropilo, butiriltiopropilo, 1-pivaloiltiopropilo, 1-valeriltiopropilo, 1-isovaleriltiopropilo hexanoiltiopropilo, 1 -acetiltiobutilo, 1-propioniltiobutilo, 1-butiriltiobutilo, pivaloiltiobutilo, 1-acetiltiopentilo, 1-propioniltiopentilo, 1 -butiriltiopentilo, pivaloiltiopentil y 1-pivaloiltiohexilo; "grupo 1-(cicloalquilcarboniloxi)-(alquilo inferior)" como grupo ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo, 1-ciclopentilcarboniloxietilo, 1 -ciclohexilcarboniloxietilo, 1-ciclopentilcarboniloxipropilo, 1-ciclohexilcarboniloxipropilo, 1-ciclopentilcarboniloxibutil y 1-ciclohexilcarboniloxibutilo; "grupo (aciloxi 1-aromático)-(alquilo inferior) (la porción de acilo aromática se selecciona del grupo consistente de grupo arilcarbonil de C6-C10 como el grupo benzoiloximetilo; "grupo1-(alcoxicarboniloxi inferior)-(alquilo inferior)" como metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo, 1 -(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-(propoxicarboniloxi)etilo, (isopropoxicarboniloxi)etilo, 1-(butoxicarboniloxi)etilo, (isobutox¡carboniloxi)etilo, 1 -(tert-butoxicarboniloxi)etilo, (pentiloxicarboniloxijeti'o, 1 -(hexiloxicarboniloxi)etilo, (metoxicarboniloxi)propilo, 1 -(etoxicarboniloxi)propilo, (propoxicarboniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)propilo, (butoxicarboniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo, (pentiloxicarboniloxi)prop¡lo, 1-(hexiloxicarboniloxi)propilo, (metoxicarboniloxi)butilo, 1 -(etoxicarboniloxi)butilo, (propoxicarboniloxi)butilo, 1-(¡sopropoxicarboniloxi)butilo, (butoxicarboniloxi)butilo, l-íiosobutoxicarboniloxObutilo, (metoxicarboniloxi)pentilo, 1 -(etoxicarboniloxi)pentilo, (metoxicarboniloxi)hexil y 1-(etoxicarboniloxi)hexilo; "grupo 1-(cicloalquiloxicarboniloxi)-(alquilo inferior)" como ciclopentiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, (ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)et¡lo, (ciclopentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(clclohex¡loxicarboniloxi)propilo, (ciclopentiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo, (ciclopentiloxicarboniloxi)pentilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)pentilo, (ciclopentiloxicarboniloxi)hexil y 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)hexilo; "grupo ftalidilo" como el grupo ftalidilo, dimetilftalidilo y dimetoxiftalidilo; "grupo oxodioxolenilmetilo" como (5-fenilo-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1 ,3-dioxoIen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]metilo, [5- (4-clorofenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metilo-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etilo-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, (5- propilo-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isoprop¡l-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil y (5-butilo-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo; "grupo carbamoilo"; "grupo carbamoilo sustituido con uno o dos grupos alquilo inferior"; "grupo alquilo inferior-ditioetilo" como grupo metilditioetilo, etilditioetilo, propilditioetilo, butilditioetilo, pentilditioetil y hexilditioetilo; y "grupo 1-(aciloxi)alquiloxicarbonilo" como el grupo pivaloiloximetiloxicarbonilo. Un "grupo protector hidroxi que puede removerse por el método biológico como hidrólisis in vivo" preferible se selecciona del grupo consistente de un grupo 1 -(aciloxi alifatico)-(alquilo inferior), un grupo 1-(cicloalquilcarboniloxi)-(alquilo inferior), un grupo 1-(alcoxicarboniloxi inferior)-(alquilo inferior), un grupo 1-(cicloalquiloxicarboniloxi)-(alqu¡lo inferior), un ftalidilo y un grupo oxodioxolenilmetilo. Un "grupo protector hidroxi que puede removerse por el método biológico como hidrólisis in vivo" más preferido se selecciona del grupo consistente de un grupo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, 1-acetoxietilo, butiriloxietilo, 1-pivaloiloxietilo, ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo, 1-ciclopentilcarboniloxietilo, 1 -ciclohexilcarboniloxietilo, metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, 1 -(metoxicarboniloxi)etilo, 1 -(etoxicarboniloxi)etilo, 1 -(isopropoxicarbon¡loxi)etilo, ciclopentiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, 1 - (ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclohexilox¡carbon¡loxi)et¡lo, ftalidilo, (5-fenilo-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-iljmetilo, (5-metilo-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil y (5-etilo-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo. Un "grupo protector hidroxi que puede removerse por el método biológico como hidrólisis in vivo" más preferible se selecciona del grupo consistente de un grupo acetoximetilo, propioniloximetilo, el butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo, metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, ciclopentiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, (5-fenilo-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]metilo, (5-metilo-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo y (5-etilo-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo. El término "éster, éter y derivados no de alquilcarbamoilo farmacéuticamente aceptables" se refiere a un derivado que es un medicamento útil sin toxicidad significante. El residuo éster de derivados del éster se selecciona del grupo consistente de "grupo carbonilo y oxicarbonilo al que está adherido un grupo alquenilo o alquinilo de cadena recta o cadena ramificada de C1-C21" en el 4
que dicho grupo alquenilo o alquinilo se selecciona del grupo consistente de grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ¡sobutílico, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilobutilo, neopentilo, 1-etilopropilo, hexilo, ¡sohexilo, 4-metilopentilo, 3-metilopentilo, 2-metilopentilo, 1-metilopentilo, 3,3-dimetilobutilo, 2,2-dimetilobutilo, 1 ,1-dimetilobutilo, 1 ,2-dimetilobutilo, 1 ,3-dimetilobutilo, 2,3-dimetilobutilo, 2-etilobutilo, heptilo, 1-metilohexilo, 2-metilohexilo, 3-metilohexilo, 4-metilohexilo, 5-metilohexilo, 1-propilobutilo, 4,4-dimetilopentilo, octilo, 1-metiloheptiIo, 2-metiloheptilo, 3-metiloheptilo, 4-metiloheptilo, 5-metiloheptilo, 6-metiloheptilo, 1-propilopentilo, 2-etilohexilo, 5,5-dimetilohexilo, nonilo, 3-metilooctilo, 4-metilooctilo, 5-metilooctilo, 6-metilooctilo, 1-propilohexilo, 2-etiloheptilo, 6,6-dimetiloheptilo, decilo, 1-metilononilo, 3-metilononilo, 8-metilononilo, 3-etilooctilo, 3,7-dimetilooctilo, 7,7-dimetilooctilo, undecilo, 4,8-dimetilononilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, 3,7,11 -trimetilododecilo, hexadecilo, 4,8,12-trimetiIotridecilo, 1-metilopentadecilo, 14-metilopentadecilo, 13,13-dimetilotetradecilo, heptadecilo, 15-metilohexadecilo, octadecilo, 1-metiloheptadecilo, nonadecilo, icosilo, 3,7,11 ,15-tetrametilohexadecilo y henicosilo; "grupo carbonilo y oxicarbonilo al que está adherido un grupo alquenilo o alquinilo de cadena recta o cadena ramificada de C2-C21" en el que dicho grupo alquenilo o alquinilo se selecciona del grupo consistente de etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 1-metilo-2-propenilo, 1-metilo-1 -propenilo, 2-metilo-1 -propenilo, 2-metilo-2-propenilo, 2-etilo-2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 1-metilo-2-butenilo, 1-metilo-1 -butenilo, 3-metilo-2-butenilo, 1-etilo-2- butenilo, 3-butenilo, 1-metilo-3-butenilo, 2-metilo-3-butenilo, 1-etilo-3-buteniio, 1 -pentenilo, 2-pentenilo, 1-metilo-2-pentenilo, 2-metilo-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metilo-3-pentenilo, 2-metilo-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metilo-4-pentenilo, 2-metilo-4-pentenilo, 1 -hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, cis-8-heptadecenilo, cis, cis-8,11-heptadecadienilo, cis, cis, cis-8,11,14-heptadecatrienilo, cis-10-nonadecenilo, y cis-12-icosenilo; "grupo carbonilo y oxicarbonilo al que está adherido un grupo alquilo no saturado de cadena recta o cadena ramificada de C2-C21" en el que dicho grupo alquilo no saturado se selecciona del grupo consistente de etinilo, 2-propinilo, 1-metilo-2-propinilo, 2-metilo-2-propinilo, 2-etilo-2-propinilo, 2-butinilo, 1-metilo-2-butinilo, 2-metilo-2-butinilo, 1-etilo-2-butinilo, 3-butinilo, 1-metilo-3-butinilo, 2-metilo-3-butinilo, 1 -etilo-3-butinilo, 2-pentinilo, 1-metllo-2-pentinilo, 2-metílo-2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-metilo-3-pentinilo, 2-metilo-3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metilo-4-pentinilo, 2-metilo-4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo; "grupo carbonilo y oxicarbonilo al cual un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada de C1-C21 que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alcoxi inferior, halógeno (en adelante por ejemplo el flúor, cloro, bromo y yodo, preferentemente flúor y cloro) y grupos nitro está adherido" en que dicho grupo de alquilo sustituido se selecciona del grupo consistente de metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-iodoetilo, 3-cloropropilo, 4-fluorobutilo, 6-iodohexilo, 2,2-dibromoetiIo, nitrometilo, dinitrometilo, 1-nltroetilo, 2-nitroetilo y 1 ,2-dinitroetilo; "grupo carbonilo y oxicarbonilo al cual un grupo (arilo de C6-C10)-alquilo de C1-C21 en el que la porción arilo tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de aquilo inferior, alcoxi inferior, grupos halo y grupos nitro está adherido" en el que dicho grupo arilalquilo se selecciona del grupo consistente de bencilo, ot-naftilometilo, ß-naftilometilo, indenilometilo, fenantrenilometilo, antracenilometilo, difenilometilo, trifenilometilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1-naftiloetilo, 2-naftiloetilo, 1-fenilopropilo, 2-fenilopropilo, 3-fenilopropilo, 1-naftilopropilo, 2-naftilopropilo, 3-naftilopropilo, 1-fenilobutilo, 2-fenilobutilo, 3-fenilobutilo, 4-fenilobutilo, 1-naftilobutilo, 2-naftilobutllo, 3-naftilobutilo, 4-naftilobutilo, 1-fenilopentilo, 2-fenilopentilo, 3-fenilopentilo, 4-fenilopentilo, 5-fenilopentilo, 1 -naftilopentilo, 2-naftilopentilo, 3-naftilopentilo, 4-naftilopentilo, 5-naftilopentilo, 1-fenilohexilo, 2-fenilohexilo, 3-fenilohexilo, 4-fenilohexilo, 5-fenilohexilo, 6-fenilohexilo, 1-naftilohexilo, 2-naftilohexilo, 3-naftilohexilo, 4-naftilohexilo, 5-naftilohexilo y 6-naftilohexilo; "grupo carbonilo y oxicarbonilo al cual un grupo arilo de C6-C10 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y grupos nitro está adherido", en el cual dicho grupo arilo se selecciona del grupo consistente de fenilo, naftilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3- clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4-difIuorofenilo, 3,5-dibromofenilo, 2,5-dibromofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2,5,6-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,3,6-tribromofenilo, 2,3,4-tribromofenilo, 3,4,5-tribromofenilo, 2,5,6-triclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 1 -fluoro-2-naftilo, 2-fluoro-1 -naftilo, 3-fluoro-1 -naftilo, 1-cloro-2-naftilo, 2-cloro-1 -naftilo, 3-bromo-1-naftilo, 3,8-difluoro-1 -naftilo, 2,3-difluoro-1 -naftilo, 4,8-difluoro-1 -naftilo, 5,6-difluoro-1 -naftilo, 3,8-dicloro-1 -naftilo, 2,3-dicloro-1 -naftilo, 4,8-dibromo-1-naftilo, 5,6-dibromo-1 -naftilo, 2, 3,6-trifluoro-1 -naftilo, 2,3,4-trifluoro-1 -naftilo, 3,4,5-trifluoro-1 -naftilo, 4,5,6-trifluoro-1 -naftilo, 2,4,8-tr¡fluoro-1 -naftilo, 2-metilofenilo, 3-metilofenilo, 4-metilofenilo, 2-etilofenilo, 3-propilofenilo, 4-etilofenilo, 2-butllofenilo, 3-pentilofenilo, 4-pentilofenllo, 3,5-dimetilofenilo, 2,5-dimetilofenilo, 2,6-dimetilofenilo, 2,4-dimetilofenilo, 3,5-dibutiIofenilo, 2,5-dipentilofenilo, 2,6-dipropilometilofenilo, 2,4-dipropilofenilo, 2,3,6-trimetilofenilo, 2,3,4-trimetilofenilo, 3,4,5-trimetilofenilo, 2,5,6-trimetilofenilo, 2,4,6-trimetilofenilo, 2,3,6-tributilofenilo, 2,3,4-tripentilofenilo, 3,4,5-tributilofenilo, 2,5,6-tripropilometilofenilo, 2,4,6-tripropilofenilo, 1-metiIo-2-naftilo, 2-metilo-1 -naftilo, 3-metilo-1-naftiio, 1-etilo-2-naftilo, 2-propilo-1 -naftilo, 3-butilo-1 -naftilo, 3,8-dimetilo-1 -naftilo, 2,3-dimetilo-1 -naftilo, 4,8-dimetilo-1-naftilo, 5, 6-dimetilo-1 -naftilo, 3,8-dietilo-1 -naftilo, 2,3-dipropiIo-1 -naftilo, 4,8-dipentilo-1 -naftilo, 5,6-dibutilo-1 -naftilo, 2,3,6-trimetilo-1 -naftilo, 2,3,4-trimetilo-1 -naftilo, 3,4,5-trimetilo-1 -naftilo, 4,5,6-trimetilo-1 -naftilo, 2,4,8-trimetilo-1- naftilo, 2-metoxifeniio, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-propoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-butoxifenilo, 3-pentilooxifenilo, 4-pentilooxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3,5-dibutoxifenilo, 2,5-dipentilooxifenilo, 2,6-dipropoximetoxifenilo, 2,4-dipropoxifenilo, 2,3,6-trimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2,5,6-trimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2,3,6-tributoxifenilo, 2,3,4-tripentilooxifenilo, 3,4,5-tributoxifenilo, 2,5,6-tripropoxifenilo, 2,4,6-tripropoxifenilo, 1-metoxi-2-naftilo, 2-metoxi-1 -naftilo, 3-metoxi-1 -naftilo, 1-etoxi-2-naftilo, 2-propoxi-1 -naftilo, 3-butoxi-1 -naftilo, 3,8-dimetoxi-1 -naftilo, 2,3-dimetoxi-1 -naftilo, 4, 8-dimetoxi-1 -naftilo, 5,6-dimetoxi-1 -naftilo, 3,8-dietoxi-1-naftilo, 2,3-dipropoxi-1 -naftilo, 4,8-dipentiloox¡-1 -naftilo, 5,6-dibutoxi-1 -naftilo, 2,3,6-trimetoxi-1 -naftilo, 2,3,4-trimetox -naftilo, 3,4,5-trimetox¡-1 -naftilo, 4,5,6-trimetoxi-1 -naftilo, 2,4, 8-trimetoxi-1 -naftilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3,5-dinitrofenilo, 2,5-dinitrofenilo, 2,6-dinitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 2,3,6-trinitrofenilo, 2,3,4-trinitrofenilo, 3,4,5-trinitrofenilo, 2,5,6-trinitrofenilo, 2,4,6-trinitrofenilo, 1-nitro-2-naftilo, 2-nitro-1 -naftilo, 3-nitro-1 -naftilo, 3,8-dinitro-1 -naftilo, 2,3-dinitro-1 -naftilo, 4,8-dinitro-1 -naftilo, 5,6-dinitro-1 -naftilo, 2,3,6-trinitro-1 -naftilo, 2,3,4-trinitro-1 -naftilo, 3,4,5-trinitro-1 -naftilo, 4,5,6-trinitro-1-naftilo y 2,4,8-trinitro-1 -naftilo; "grupo carboxi alquilocarbonilo(C1 - C10) " como succinoilo, glutaroilo, y adipoilo; "residuo de sal de un diéster de fosfato que tiene independientemente dos grupos alquilo inferior"; y "residuo que forma éster de aminoácido que está opcionalmente protegido con un grupo tert-butilooxicarbonilo, benzilooxicarbonilo o tritilo" como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, feniloalanine, prolina, triptofano, glutamina y ácido glutámico. Un residuo éster preferible de derivados de éster es un grupo
R6CO - o R6OCO - en donde R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno; un grupo alquilo de C1 - C21 ; un grupo alquenilo o alquinilo de C2 -C21 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles o triples; un grupo alquilo de C2 - C21 sustituido con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupo alcoxi inferior, halo y nitro; un grupo alquilo de C1 - C21 sustituido con 1 a 3 grupos arilo de C6 - C10 que se sustituye opcionalmente con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y nitro; y un grupo arilo de C6-C10 que se sustituye opcionalmente con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, y nitro. Un residuo éster más preferible de derivados del éster es un grupo R6CO - o RdOCO en donde R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno; un grupo alquilo de C1-C21 ; un grupo alquenilo de C2-C21 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C2-C6 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C6 sustituido con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4, halo y nitro; un grupo alquilo de C1-C6 sustituido con 1 a 3 grupos arilo de C6-C10 que se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupo alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro; y un grupo arilo de C6-C10 que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro. Un residuo éster más preferible de derivados de éster es un grupo R6CO - o R6OCO en donde R6 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C21 ; un alquenilo de C6-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un alquinilo de C2-C6 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C6 substituido con un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4 y nitro; un grupo alquilo de C1-C6 substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno; un grupo alquilo de C1-C4 substituido con 1 a 3 grupos fenilo o naftilo que se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupo de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro; y un grupo fenilo o naftilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupo alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro. Un residuo éster más preferible de derivados del éster es un grupo R6CO - o R6OCO en donde R6 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 substituido con un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupo alcoxi de C1-C4 y nitro; un grupo alquilo de C1-C4 sustituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos fiuoro y cloro; un grupo alquilo de C1-C4 sustituido con 1 a 3 grupos fenilo que se sustituyen opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro; y un grupo fenilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. Un residuo éster más preferible de derivados del éster es un grupo R6CO - o R6OCO en donde R6 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 substituido con un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4, fluoro, cloro y nitro; un grupo alquilo de C1-C4 sustituido con 1 a 3 grupos fenilo que se sustituyen opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro; y un grupo fenilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. Un residuo éster todavía más preferible de derivados del éster es un grupo R6CO - o RdOCO en donde R6 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 substituido con un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupo alcoxi de C1-C4; y un grupo alquilo de C1-C4 sustituido con 1 o 2 grupos fenilo que se sustituye opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupo alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. Un residuo éster todavía más preferible de derivados del éster es un grupo R6CO - o R6OCO en donde R6 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20 y un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles. Un residuo éter de derivados de éter se selecciona del grupo consistente de "grupo alquilo de C1-C21 de cadena recta o ramificada " como el grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutílico, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilobutilo, neopentilo, 1-etilopropilo, hexilo, isohexilo, 4-metilopentilo, 3-metilopentilo, 2-metilopentilo, 1-metilopentilo, 3,3-dimetilobutilo, 2,2-dimetilobutilo, 1 ,1 -dimetilobutilo, 1 ,2-dimetilobutilo, 1 ,3-dimetilobutilo, 2,3-dimetilobutilo, 2-etilobutilo, heptilo, 1-metilohexilo, 2-metilohexilo, 3-metilohexilo, 4-metilohexilo, 5-metilohexilo, 1-propilobutilo, 4,4-dimetilopentilo, octilo, 1-metiloheptilo, 2-metiloheptilo, 3-metiloheptilo, 4-metiloheptilo, 5-metiloheptilo, 6-metiloheptilo, 1-propilopentilo, 2-etilohexilo, 5,5-dimetiIohexilo, nonilo, 3-metilooctilo, 4-metilooctilo, 5-metilooctilo, 6-metilooctilo, 1-propilohexilo, 2-etiloheptilo, 6,6-dimetiIoheptilo, decilo, 1-metilononilo, 3-metilononilo, 8-metilononilo, 3-etilooctilo, 3,7-dimetilooctilo, 7,7-dimetilooctilo, undecilo, 4,8-dimetilononilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, 3,7,11-trimetilododecilo, hexadecilo, 4,8,12-trimetilotridecilo, 1-metilopentadecilo, 14-metilopentadecilo, 13,13-dimetilotetradecilo, heptadecilo, 15-metilohexadecilo, octadecilo, 1-metiloheptadecilo, nonadecilo, icosilo, 3,7,11 ,15-tetrametilohexadecilo y henicosilo; "grupo alquenilo o alquinilo de C2-C21 de cadena recta o ramificada" como el grupo etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 1-metilo-2-propenilo, 1-metilo-1 -propenilo, 2-metilo-1 -propenilo, 2-metilo-2-propenilo, 2-etilo-2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 1-metilo-2-butenilo, 1-metilo-1-butenilo, 3-metilo-2-butenilo, 1-etilo-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metilo-3-butenilo, 2-metilo-3-butenilo, 1-etilo-3-butenilo, 1 -pentenilo, 2-pentenilo, 1-metilo-2-pentenilo, 2-metilo-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metilo-3-pentenilo, 2-metilo-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metilo-4-pentenilo, 2-metilo-4-pentenilo, 1 -hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, cis-8-heptadecenilo, cis.cis-8,11-heptadecadienilo, cis,cis,cis-8,11 ,14-heptadecatrienilo, cis-10-nonadecenilo, cis-12-icosenilo, etinilo, 2-propinilo, 1-metilo-2-propinilo, 2-metilo-2-propiniIo, 2-etilo-2-propiniIo, 2-butinilo, 1-metilo-2-butinilo, 2-metilo-2-butinilo, 1 -etilo-2-butinilo, 3-butinilo, 1-metilo-3-butinilo, 2-metilo-3-butinilo, 1-etilo-3-butinilo, 2-pentinilo, 1-metilo-2-pentinilo, 2-metilo-2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-metilo-3-pentinilo, 2-metilo-3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metilo-4-pentinilo, 2-metilo-4-pentinilo, 2-hexynilo, 3-hexynilo, 4-hexynilo y 5-hexynilo; "grupo alquilo de C1-C21 de cadena recta o ramificada" que tiene uno o más substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupo alcoxi inferior, halógeno (en adelante por ejemplo flúor, cloro, bromo y yodo, preferentemente flúor y cloro) y nitro" como el grupo metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-iodoetilo, 3-cloropropilo, 4-fluorobutilo, 6-iodohexilo, 2,2-dibromoetilo, nitrometilo, dinitrometilo, 1-nitroetilo, 2-nitroetilo y 1 ,2-dinitroetilo; "un grupo arilo (C6-C10)-alquilo-(C1-C21)alquilo en el cual opcionalmente la porción arilo tiene uno o más substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y nitro " como los grupos bencilo, (-naftilometilo, (-naftilometilo, indenilometilo, fenantrenilometilo, antracenilometilo, difenilometilo, trifenilometilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1 -naftiloetilo, 2-naftiloetilo, 1-fenilopropilo, 2-fenilopropilo, 3-fenilopropilo, 1-naftilopropilo, 2-naftilopropilo, 3-naftilopropilo, 1-fenilobutilo, 2-fenilobutilo, 3-feniIobutilo, 4-fenilobutiIo, 1 -naftilobutilo, 2-naftilobutilo, 3-naftilobutilo, 4-naftilobutilo, 1-fenilopentilo, 2-fenilopentilo, 3-fenilopentilo, 4-fenilopentilo, 5-fenilopentilo, 1 -naftilopentilo, 2-naftilopentilo, 3-naftilopentilo, 4-naftilopentilo, 5-naftilopentilo, 1-fenilohexilo, 2-fenilohexilo, 3-fenilohexilo, 4-fenilohexilo, 5-feniIohexilo, 6-fenilohexilo, 1-naftilohexilo, 2-naftilohexilo, 3-naftilohexilo, 4-naftilohexilo, 5-naftilohexilo y 6-naftilohexilo; y "grupo arilo de C6-C10 que tiene opcionalmente uno o más substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y nitro" tales como grupos fenilo, naftilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2- bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,5-dibromofenilo, 2,5-dibromofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2,5,6-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,3,6-tribromofenilo, 2,3,4-tribromofenilo, 3,4,5-tribromofenilo, 2,5,6-triclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 1-fluoro-2-naftilo, 2-fluoro-1 -naftilo, 3-fluoro-1 -naftilo, 1-cloro-2-naftilo, 2-cloro-1 -naftilo, 3-bromo-1 -naftilo, 3,8-difluoro-1 -naftilo, 2,3-difluoro-1-naftilo, 4,8-difluoro-1 -naftilo, 5,6-difluoro-1 -naftilo, 3,8-dicloro-1 -naftilo, 2,3-dicloro-1 -naftilo, 4,8-dibromo-1 -naftilo, 5,6-dibromo-1 -naftilo, 2,3,6-trifluoro-1-naftilo, 2,3,4-trifluoro-1 -naftilo, 3,4, 5-trifluoro-1 -naftilo, 4,5,6-trifluoro-1 -naftilo, 2, 4,8-trifluoro-1 -naftilo, 2-metilofenilo, 3-metilofenilo, 4-metilofenilo, 2-etilofenilo, 3-propilofenilo, 4-etilofenilo, 2-butilofenilo, 3-pentiiofenilo, 4-pentilofenilo, 3,5-dimetilofenilo, 2,5-dimetilofenilo, 2,6-dimetilofenilo, 2,4-dimetilofenilo, 3,5-dibutilofenilo, 2,5-dipentilofenilo, 2,6-dipropilometilofenilo, 2,4-dipropilofenilo, 2,3,6-trimetilofenilo, 2,3,4-trimetilofenilo, 3,4,5-trimetilofenilo, 2,5,6-trimetilofenilo, 2,4,6-trimetilofenilo, 2,3,6-tributilofenilo, 2,3,4-tripentilofenilo, 3,4,5-tributilofenilo, 2,5,6-tripropilometilofenilo, 2,4,6-tripropilofenilo, 1-metilo-2-naftilo, 2-metilo-1 -naftilo, 3-metilo-1 -naftilo, 1-etilo-2-naftilo, 2-propilo-1 -naftilo, 3-butilo-1 -naftilo, 3, 8-dimetilo-1 -naftilo, 2,3-dimetilo-1 -naftilo, 4,8-dimetilo-1 -naftilo, 5,6-dimetilo-1 -naftilo, 3, 8-dietilo-1 -naftilo, 2,3-dipropilo-1 -naftilo, 4,8-dipentilo-1 -naftilo, 5,6-dibutilo-1 -naftilo, 2,3,6-trimetilo-1-naftilo, 2,3,4-trimetilo-1 -naftilo, 3,4,5-trimetilo-1 -naftilo, 4,5,6-trimetilo-1 -naftilo, 2, 4,8-trimetilo-1 -naftilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2- etoxifenilo, 3-propoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-butoxifenilo, 3-pentoxifenilo, 4-pentilooxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3,5-dibutoxifenilo, 2,5-dipentilooxifenilo, 2,6-dipropoximetoxifenilo, 2,4-dipropoxifenilo, 2,3,6-trimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2,5,6-trimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2,3,6-tributoxifenilo, 2,3,4-tripentilooxifenilo, 3,4,5-tributoxifenilo, 2,5,6-tripropoxifenilo, 2,4,6-tripropoxifenilo, 1 -metoxi-2-naftilo, 2-metoxi-1 -naftilo, 3-metoxi-1 -naftilo, 1-etoxi-2-naftilo, 2-propox¡-1 -naftilo, 3-butoxi-1-naftiio, 3,8-dimetox¡-1 -naftilo, 2,3-dimetoxi-1 -naftilo, 4,8-dimetoxi-1 -naftilo, 5,6-dimetoxi-1-naftilo, 3,8-dietoxi-1 -naftilo, 2,3-dipropoxi-1 -naftilo, 4,8-dipentilooxi-1 -naftilo, 5,6-dibutoxi-1 -naftilo, 2,3,6-trimetoxi-1 -naftilo, 2,3,4-trimetoxi-1 -naftilo, 3,4,5-trimetoxi-1 -naftilo, 4,5,6-trimetoxi-1 -naftilo, 2,4,8-trimetoxi-1 -naftilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3,5-dinitrofenilo, 2,5-dinitrofenilo, 2,6-dinitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 2,3,6-trinitrofenilo, 2,3,4-trinitrofenilo, 3,4,5-trinitrofenilo, 2,5,6-trinitrofenilo, 2,4,6-trinitrofenilo, 1-nitro-2-naftilo, 2-nitro-1-naftilo, 3-nitro-1 -naftilo, 3, 8-dinitro-1 -naftilo, 2,3-dinitro-1 -naftilo, 4,8-dinitro-1-naftilo, 5,6-dinitro-1 -naftilo, 2,3,6-trinitro-1 -naftilo, 2,3,4-trinitro-1 -naftilo, 3,4,5-trinitro-1 -naftilo, 4, 5,6-trinitro-1 -naftilo y 2,4,8-trinitro-1 -naftilo. Un residuo éter preferible de derivados de éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C21 ; un grupo alquenilo o alquinilo de C2-C21 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles o triples; un grupo alquilo de C1-C21 que tiene de 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alcoxi inferior, halo y nitro; un grupo alquilo de C1-C21 que tiene de 1 a 3 grupos arilo de C6-C10 que se sustituyen opcionalmente con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y nitro; y un grupo arilo de C6-C10 que se sustituye opcionalmente con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y nitro. Un residuo éter más preferible de derivados de éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C21 ; un alquenilo de C2-C21 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un alquinilo de C2-C6 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C6 que tiene de 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4, halógeno y nitro; un grupo alquilo de C1-C6 que tiene de 1 a 3 grupos arilo de C6-C10 que se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro; y un grupo arilo de C6-C10 que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, alcoxi deC1- C4, halo y nitro. Un residuo de éter más preferible de derivados de éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C21 ; un alquenilo de C6-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un alquinilo de C2-C6 que tiene un enlace triple; un alquilo de C1-C6 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de alcoxi de C1-C4 y nitro; un grupo alquilo de C1-C6 que tiene de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos halo; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene de 1 a 3 grupos fenilo o naftilo que se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro; y un grupo fenilo o naftilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro. Un residuo de éter más preferible de derivados de éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace tripie; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4 y nitro; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene de 1 a 3 substituyentes seleccionado del grupo consistente de grupos fluoro y cloro; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene de 1 a 3 grupos fenilo que se sustituyen opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro; y es grupo fenilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. Un residuo de éter más preferible de derivados de éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un aiquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de alcoxi de C1-C4, fluoro, cloro y nitro; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene de 1 a 3 grupos fenilo que se sustituyen opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro; y un grupo fenilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupo alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. Un residuo de éter todavía más preferible de derivado de éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene un substituyente seleccionados del grupo consistente de grupo alcoxi de C1-C4; y un grupo alquilo de C1-C4 que tiene de 1 o 2 grupos fenilo sustituidos opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2 C1 , alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. Un residuo de éter más preferible de derivados de éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20 y un alquenilo de C6-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles. Un residuo alquilo de derivados de N-alquilocarbamoilo se seleccionan del grupo consistente de "grupo alquilo de C1-C21 de cadena recta o ramificada" como el grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutílico, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilobutilo, neopentilo, 1-etilopropilo, hexilo, isohexilo, 4-metilopentilo, 3-metilopentilo, 2-metiIopentilo, 1-metilopentilo, 3,3-dimetilobutilo, 2,2-dimetilobutilo, 1 ,1-dimetilobutilo, 1 ,2-dimetilobutiIo, 1 ,3-dimetilobutilo, 2,3-dimetilobutilo, 2-etilobutilo, heptilo, 1-metilohexilo, 2- metilohexilo, 3-metilohexilo, 4-metilohexilo, 5-metilohexilo, 1-propilobutilo, 4,4-dimetilopentilo, octilo, 1-metiloheptilo, 2-metiloheptilo, 3-metiloheptilo, 4-metiloheptilo, 5-metiloheptilo, 6-metiloheptilo, 1-propilopentilo, 2-etilohexilo, 5,5-dimetilohexilo, nonilo, 3-metilooctilo, 4-metilooctilo, 5-metilooctilo, 6-metilooctilo, 1-propilohexilo, 2-etiloheptilo, 6,6-dimetiloheptilo, decilo, 1-metilononilo, 3-metilononilo, 8-metilononilo, 3-etilooctilo, 3,7-dimetilooctilo, 7,7-dimetilooctilo, undecilo, 4,8-dimetilononilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, 3,7,11-trimetilododecilo, hexadecilo, 4,8,12-trimetilotridecilo, 1-metilopentadecilo, 14-metilopentadecilo, 13,13-dimetilotetradecilo, heptadecilo, 15-metilohexadecilo, octadecilo, 1-metiloheptadecilo, nonadecilo, icosilo, 3,7,11 ,15-tetrametilohexadecilo y henicosilo; " grupo alquenilo o alquinilo de C2-C21 de cadena recta o ramificada" como el grupo etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 1-metilo-2-propenilo, 1-metilo-1 -propenilo, 2-metilo-1 -propenilo, 2-metilo-2-propenilo, 2-etilo-2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 1-metilo-2-butenilo, 1-metilo-1-butenilo, 3-metilo-2-butenilo, 1-etilo-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metilo-3-butenilo,
2-metilo-3-butenilo, 1-etiIo-3-butenilo, 1 -pentenilo, 2-pentenilo, 1-metilo-2-pentenilo, 2-metilo-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metilo-3-pentenilo, 2-metilo-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metilo-4-pentenilo, 2-metilo-4-pentenilo, 1 -hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, cis-8-heptadecenilo, cis.cis-8,11-heptadecadienilo, cis,cis,cis-8,11 ,14-heptadecatrienilo, cis-10-nonadecenilo, cis-12-icosenilo, etinilo, 2-propinilo, 1-metilo-2-propinilo, 2-metilo-2-propinilo, 2-etilo-2-propinilo, 2-butiniIo, 1-metilo-2-butinilo, 2-metilo-2- butinilo, 1 -etilo-2-butinilo, 3-butiniIo, 1-metilo-3-butinilo, 2-metilo-3-butinilo, 1-etilo-3-butinilo, 2-pentinilo, 1-metilo-2-pentinilo, 2-metilo-2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-metilo-3-pentinilo, 2-metilo-3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metilo-4-pentinilo, 2-metilo-4-pentinilo, 2-hexynilo, 3-hexynilo, 4-hexynilo y 5-hexynilo; "grupo alquilo de C1-C21 de cadena recta o ramificada que tiene substituyentes seleccionados del grupo consistente de alcoxi, halógeno (en los ejemplos en adelante flúor, cloro, bromo y yodo, preferentemente flúor y cloro) y nitro" como metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-iodoetilo, 3-doropropilo, 4-fluorobutilo, 6-¡odohexilo, 2,2-dibromoetilo, nitrometilo, dinitrometilo, 1-nitroetilo, 2-nitroetilo y 1 ,2-dinitroetilo; y "grupos arilo (C6 - C10)-alquilo(C1 - C21) en los cuales la porción arilo tiene el substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y nitro" como bencilo, (-naftilometilo, (-naftilometilo, indenilometilo, fenantrenilometilo, antracenilometilo, difenilometilo, trifenilometilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1-naftiloetilo, 2-naftiloetilo, 1-fenilopropilo, 2-fenilopropilo, 3-fenilopropilo, 1-naftilopropilo, 2-naftilopropilo, 3-naftilopropilo, 1-fenilobutiIo, 2-fenilobutilo, 3-fenilobutilo, 4-fenilobutilo, 1 -naftilobutilo, 2-naftilobutilo, 3-naftilobutilo, 4-naftilobutilo, 1-fenilopentilo, 2-fenilopentilo, 3-fenilopentilo, 4-fenilopentilo, 5-fenilopentilo, 1 -naftilopentilo, 2-naftilopentilo, 3-naftilopentilo, 4-naftilopentilo, 5-naftilopentilo, 1-fenilohexilo, 2-fenilohexilo, 3-fenilohexilo, 4-fenilohexilo, 5-fenilohexilo, 6-fenilohexilo, 1-naftilohexilo, 2-naftilohexilo, 3-naftilohexilo, 4-naftilohexilo, 5-naftilohexilo y 6-naftilohexilo. Un residuo alquilo preferible de derivados de N-alquilocarbamoilo se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C21 ; un grupo alquenilo o alquinilo de C2-C21 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles o triples; un grupo alquilo de C1-C21 que tiene uno o más substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alcoxi inferior, halo y nitro; y un grupo alquilo de C1-C21 que tiene de 1 a 3 grupos arilo de C6-C10 que se sustituyen opcionalmente con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y nitro. Un residuo de alquilo más preferible de derivados de N-alquilocarbamoilo se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C21 ; un alquenilo de C2-C21 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un alquinilo de C2-C6 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C6 que tiene de 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4, halógeno y nitro; y un grupo alquilo de C1-C6 que tiene de 1 a 3grupos arilo de C6-C10 que se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro. Un residuo alquilo más preferible de derivados de N-alquilocarbamoilo se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C21 ; un grupo alquenilo de C6-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C2-C6 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C6 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4 y nitro; un grupo alquilo de C1-C6 que tiene de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de un grupo halo; y un grupo alquilo de C1-C4 que tiene de 1 a 3 grupos fenilo o el naftilo que se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, grupos alcoxi de C1-C4, halo y nitro. Un residuo alquilo más preferible de derivados de N-alquilocarbamoilo se selecciona del grupo consistente de u? grupo alquilo de C6-C20; un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4 y nitro; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos fluoro y cloro; y un grupo alquilo de C1-C4 que tiene de 1 a 3 grupos fenilo que se sustituyen opcionalmente con 1 a 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. Un residuo alquilo más preferible de derivados de N-alquilocarbamoilo se selecciona del grupo consistente de un grupo de un grupo alquilo de C6-C20; un alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de alcoxi de C1-C4, fluoro, cloro y nitro; y un grupo alquilo de C1-C4 que tiene de 1 a 3 grupos fenilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. Un residuo de alquilo todavía más preferible de derivados de N-alquilocarbamoilo se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4; y un grupo alquilo de C1-C4 que tiene de 1 a 2 grupos fenilo sustituidos opcionalmente con 1 a 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. Un residuo de alquilo más preferible de derivados de N-alquilocarbamoilo se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20 y un alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles. En el compuesto (la), hay varios grupos funcionales a los que el grupo hidroxi protector, y el éster, éter y residuos del alquilo, pueden estar adheridos. Por consiguiente una pluralidad de grupos protectores y residuos puede existir independientemente por la combinación optativa de estos grupos protectores y residuos. Un derivado del éster de (la) farmacéuticamente aceptable preferible es un derivado que tiene uno o dos de los residuos éster en R2, R3 y/o R5. Un derivado del éster más preferible es un derivado que tiene uno o dos de los residuos del éster en R3 y/o R5. Un derivado del éster todavía más preferible es un derivado que tiene uno de los residuos del éster en R3 o R5. Un derivado del éster más preferible es un derivado que tiene el residuo éster en R3. Un derivado del éter de (la) farmacéuticamente aceptable preferible es un derivado que tiene uno o dos de los residuos de éter en R2, R3 y/o R5. Un derivado de éter más preferible es un derivado que tiene uno o dos de los residuos de éter en R3 y/o R5. Un derivado de éter todavía más preferible es un derivado que tiene uno de los residuos de éter en R3 o R5. Un derivado de éter más preferible es un derivado que tiene uno de los residuos de éter en R3. Un derivado de N-alquilocarbamoilo preferible farmacéuticamente aceptable es un derivado que tiene uno de los residuos alquilo. El término "sal aceptable farmacéuticamente " se refiere a una sal que es un medicamento útil sin toxicidad significante. En donde el compuesto (I), (la), y el éster, éter y derivados N-alquilo aceptables farmacéuticamente del compuesto (la) tiene un grupo básico como un grupo aminao, estos compuestos pueden convertirse en una sal acida de adición mediante un tratamiento convencional con un ácido. Las tales sales acidas de adición incluyen sales acidas inorgánicas como el clorhidrato, hidrobromuro, sulfato y fosfato; sales acidas orgánicas como el acetato, benzoato, oxalato, maleato, fumarato, tartrato y citrato; y sales de ácido sulfónico como el metanesulfonato, benzenesulfonato y p-toluensulfonato. Donde el compuesto (I) y el éster, éter y derivados N-alquilo del compuesto (la) farmacéuticamente aceptable, tienen un grupo ácido como un grupo carboxi, estos compuestos pueden convertirse en una sal de adición de base mediante un tratamiento convencional con una base. Dichas sales de adición de base incluyen las sales del metal alcalino como sales de sodio, potasio y litio; las sales metal alcalino-térreas como sales de calcio y magnesio; sales de metal como sales de aluminio, hierro, cinc, cobre, níquel y cobalto; y sales de amonio cuaternario como la sal de amonio. Cuando el compuesto (I) y el derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto (la) se permiten reposar en la atmósfera, estos compuestos pueden recoger agua para formar un hidrato. La invención presente incluye dichos hidratos. El compuesto (i) y el derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto (la) pueden absorber un solvente para formar un solvato. La invención presente incluye dichos solvatos. El compuesto (I) y el derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto (la) tiene varios carbonos asimétricos y por consiguiente ellos pueden existir como varios esteroisomeros como el enantiomeros y diasteromeros en los que cada carbono tiene una configuración R o S. El compuesto de la invención presente abarca los enantiomeros individuales y diasteromeros y mezclas de estos esteroisomeros en todas las proporciones.
Una configuración preferible del compuesto de la invención presente se muestra enseguida:
Un compuesto (I) preferible se selecciona de los siguientes compuestos: (1) un compuesto (I) en donde R2 es un grupo metilo, (2) un compuesto (I) en donde R4 es un grupo hidroxi, (3) un compuesto (I) en donde X es un grupo metileno; o un compuesto en donde R2, R4 y X se seleccionan opcionalmente en combinación de (1), (2) y (3), por ejemplo: (4) un compuesto (I) en donde R4 es un grupo hidroxi y X es un metileno y (5) un compuesto (I) en donde R2 es un grupo metilo, R4 es un hidroxi grupo y X es un grupo metileno.
Un compuesto preferible de fórmula (la) se selecciona de los siguiente compuestos: (i) un compuesto (la) en donde el grupo protector para un grupo hidroxi se selecciona del grupo consistente de "grupos tetrahidropiraniio o tetrahidrotiopiranilo", "grupos siliio", "grupos aralquilo", "grupos aralquilooxicarbonilo", "grupo 1 -(aciloxi alifatico)-(alquilo inferior)", "grupo 1-(cycloalquilocarbonilooxi)-(alquilo inferior)", "grupo 1-(alcoxicarbonilooxi inferior)-(alquiio inferior)", "grupo 1-(cycloalquilooxicarbonilooxi)-(alquilo inferior)", "ftalidilo" y "grupo oxodioxolenilometilo". (¡i) un compuesto (la) en donde el grupo protector para un grupo hidroxi se selecciona del grupo consistente de grupo tetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, trimetilosililo, trietilosililo, tert-butilodimetilosililo, di(tert-butilo)metilosililo, difenilometilosililo, bencilo, difenilometilo, trifenilometilo, 4-metilobenzilo, 4-metoxibenzilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 4-clorobenzilo, benzilooxicarbonilo, 4-metoxibenzilooxicarbonilo, 2-nitrobenzilooxicarbonilo, 4-nitrobenzilooxicarbonilo, acetoximetilo, propionilooximetilo, butirilooximetilo, pivaloilooximetilo, valerilooximetilo, 1-acetoxietilo, butirilooxietilo, 1-pivaloilooxietilo, ciclopentilocarbonilooximetilo, ciclohexilocarbonilooximetilo, 1-ciclopentilocarbonilooxietilo, 1 -ciclohexilocarbonilooxietilo, metoxicarbonilooximetilo, etoxicarbonilooximetilo, propoxicarbonilooximetilo, isopropoxicarbonilooximetilo, butoxicarbonilooximetilo, isobutoxicarbonilooximetilo, 1-(metoxicarbonilooxi)etilo, 1- (etoxicarboniloox¡)etilo, 1 -(isopropoxicarbonilooxi)etilo, ciclopentilooxicarbonilooximetilo, ciclohexilooxicarbonilooximetiio, 1 - (ciclopentilooxicarbonilooxi)etilo, 1-(ciclohexilooxicarbonilooxi)etilo, ftalidilo, (5-fenilo-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilo)metilo, [5-(4-metilofenilo)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilojmetilo, (5-metilo-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilo)metilo y (5-etilo-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilo)metilo. (iii) un compuesto (la) en donde el grupo protector del grupo hidroxi se selecciona del grupo consistente de grupo trimetilosililo, tertbutilodimetilosililo, trifenilometiio, bencilo, 4-metoxibenzilo, acetoximetilo, propionilooximetilo, butirilooximetilo, pivaloilooximetilo, valerilooximetilo, ciclopentilocarbonilooximetilo, ciclohexilocarbonilooximetilo, metoxicarbonilooximetilo, etoxicarbonilooximetilo, propoxicarbonilooximetilo, isopropoxicarbonilooximetilo, butoxicarbonilooximetilo, isobutoxicarbonilooximetilo, cyclopentilooxicarbonilooximetilo, ciclohexilooxicarbonilooximetilo, (5-fenilo-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilo)metilo, [5-(4-metilofenilo)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilo]metilo, (5-metilo-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilo)metilo y (5-etilo-2-oxo-1 ,3-dioxoien-4-ilo)metilo.
Un derivado de éster preferible de compuesto (la) se selecciona de lo siguiente compuestos: (iv) un derivado de éster de compuesto (la) en donde el residuo éster es un grupo R6CO - o R6OCO en que R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno; un grupo alquilo de C1-C21 ; un grupo alquenilo o alquinilo de C2-C21 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles o triples; un grupo alquilo de C1-C21 substituido con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alcoxi inferior, halo y nitro; un grupo alquilo de C1-C21 substituido con 1 a 3 grupos arilo de C6-C10 que se sustituye opcionalmente con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y nitro; y un grupo arilo de C6-C10 que se sustituye opcionalmente con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y nitro. (v) un derivado de éster del compuesto (la) en donde el residuo éster es un grupo RdCO o R6OCO en el que R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno; un grupo alquilo de C1-C21 ; un alquenilo de C2-C21 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un alquinilo de C2-C6 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C6 substituido con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4, halo y nitro; un grupo alquilo de C1-C6 substituido con 1 a 3 grupos arilo de C6-C10 que se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro; y un grupo arilo de C6-C10 que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro. (vi) un derivado de éster del compuesto (la) en donde el residuo éster es un grupo R6CO o R6OCO en el que R6 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C21 ; un grupo alquenilo de C6-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C2-C6 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C6 substituido con un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4 y nitro; un grupo alquilo de C1-C6 substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno; un grupo alquilo de C1-C4 substituido con 1 a 3 grupos fenilo o naftilo que se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, un alcoxi de C1-C4, halo y nitro; y un grupo fenilo o naftilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, grupos alcoxi de C1-C4, halo y nitro. (vii) un derivado de éster del compuesto (la) en donde el residuo éster es un grupo R6CO o R6OCO en el que R6 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 substituido con un substituyente seleccionados del grupo consistente de un grupo alcoxi de C1-C4, y nitro; un grupo alquilo de C1-C4 sustituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos fluoro y cloro; un grupo alquilo de C1-C4 sustituido con 1 a 3 grupos fenilo que se sustituyen opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro, y cloro; y un grupo fenilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro.
(viii) un derivado de éster del compuesto (la) en donde el residuo éster es un grupo R6CO o R6OCO en el que R6 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 substituido con un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4, fluoro, cloro y nitro; un grupo alquilo de C1-C4 sustituido con 1 a 3 grupos fenilo que están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro, y cloro; y un grupo fenilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. (ix) un derivado de éster del compuesto (la) en donde el residuo éster es un grupo R6CO o R6OCO en el que R6 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 substituido con un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4; un grupo alquilo de C1-C4 sustituido con 1 a 3 grupos fenilo que están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro, y cloro. (x) un derivado de éster del compuesto (la) en donde el residuo éster es un grupo R6CO o R6OCO en el que R6 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; y un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles.
Un derivado de éter preferible de compuesto (la) se selecciona de los siguientes compuestos: (xi) un derivado de éter de compuesto (la) en donde el residuo éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C21 ; un grupo alquenilo o alquinilo de C2-C21 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles o triples; un grupo alquilo de C1-C21 que tiene de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alcoxi inferior, halo y nitro; un grupo alquilo de C1-C21 que tiene de 1 a 3 grupos arilo de C6-C10 que se sustituyen opcionalmente con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y nitro; y un grupo arilo de C6-C10 que se sustituye opcionalmente con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y nitro. (xii) un derivado de éter de compuesto (la) en donde el residuo éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C21 ; un grupo alquenilo de C2-C21 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C2-C6 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1 - C6 que tiene de 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de un grupo alcoxi de C1-C4, halo y nitro; un grupo alquilo de C1 - C6 que tiene de 1 a 3 grupos arilo de C6-C10 que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro; y un grupo arilo de C6-C10 que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro. (xüi) un derivado de éter de compuesto (la) en donde el residuo éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C21 ;un grupo alquenilo de C6-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C2-C6 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1 - C6 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de un grupo alcoxi de C1-C4 y nitro; un grupo alquilo de C1 - C6 que tiene de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupo halo; un grupo alquilo de C1 - C4 que tiene de 1 a 3 grupos fenilo o naftilo que se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno y nitro; y un grupo fenilo o naftilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro. (xiv) un derivado de éter de compuesto (la) en donde el residuo éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6 - C20; un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de un grupo alcoxi de C1-C4 y nitro; un grupo alquilo de C1 - C4 que tiene de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos fluoro y cloro; un grupo alquilo de C1 - C4 que tiene de 1 a 3 grupos fenilo o naftilo que se sustituyen opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro; y un grupo fenilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro, (xv) un derivado de éter de compuesto (la) en donde el residuo éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1 - C4 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de un grupo alcoxi de C1-C4, fluoro, cloro, y nitro; un grupo alquilo de C1 - C4 que tiene de 1 a 3 grupos fenilo o naftilo que se sustituyen opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro; y un grupo fenilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo deC1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. (xvi) un derivado de éter de compuesto (la) en donde el residuo éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1 - C4 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4; y un grupo alquilo de C1 - C4 que tiene de 1 o 2 grupos fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. (xvii) un derivado de éter de compuesto (la) en donde el residuo éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20 y un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles.
Un derivado de N-alquilocarbamoilo preferible de compuesto (la) se selecciona de los siguientes compuestos: (xviii) un derivado de N-alquilocarbamoilo de compuesto (la) en donde el residuo alquilo de! derivado de N-alquilocarbamoilo se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C21 ; un grupo alquilo alquenilo o alquinilo de C2-C21 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles o triples; un grupo alquilo de C1 - C21 que tiene de 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de alcoxi inferior, halo y nitro; y un grupo alquilo de C1 - C21 que tiene de 1 a 3 grupos arilo de C6-C10 que se sustituyen opcionalmente con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y nitro. (xix) un derivado de N-alquilocarbamoilo de compuesto (la) en donde el residuo alquilo se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C21 ; un alquenilo de C2-C21 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un alquinilo de C2-C6 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1 - C6 que tiene de 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de un alcoxi de C1-C4, halo y nitro; y un grupo alquilo de C1 - C6 que tiene de 1 a 3 grupos arilo de C6-C10 que se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro. (xx) un derivado de N-alquilocarbamoilo de compuesto (la) en donde el residuo alquilo se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C21 ; un grupo alquenilo de C6-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C2-C6 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1 - C6 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de un grupo alcoxi de C1-C4 y nitro; un grupo alquilo de C1 - C6 que tiene de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos halo; y un grupo alquilo de C1 - C4 que tiene de 1 a 3 grupos fenilo o naftilo que se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro. (xxi) un derivado de N-alquilocarbamoilo de compuesto (la) en donde el residuo alquilo se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1 - C4 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de un grupo alcoxi de C1-C4 y nitro; un grupo alquilo de C1 - C4 que tiene de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos fluoro y cloro; y un grupo alquilo de C1 - C4 que tiene de 1 a 3 grupos fenilo o naftilo que se sustituyen opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, grupos alcoxi de C2-C4, fluoro y cloro. (xxii) un derivado de N-alquilocarbamoilo de compuesto (la) en donde el residuo alquilo se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1 - C4 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4, fluoro, cloro y nitro; y un grupo alquilo de C1 - C4 que tiene de 1 a 3 grupos fenilo que se sustituyen opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. (xxiii) un derivado de N-alquilocarbamoilo de compuesto (la) en donde el residuo alquilo se selecciona del grupo consistente de grupo alquilo de C6-C20; un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1 - C4 que tiene un sustituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4; y un grupo alquilo de C1 - C4 que tiene 1 o 2 grupos fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. (xxiv) un derivado de N-alquilocarbamoilo de compuesto (la) en donde el residuo alquilo se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20 y un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles.
Un compuesto (la) más preferible se selecciona del grupo (i) a (iii); grupo (iv) a (x); grupo (xi) a (xvii); grupo (xviii) a (xxiv) en combinación opcional de estos grupos, por ejemplo: (xxv) un compuesto (la) en donde el grupo protector para un grupo hidroxi es (i) y el residuo éster es (iv). (xxvi) un compuesto (la) en donde el grupo protector para un grupo hidroxi es (ii) y el residuo éster es (v). (xxvii) un compuesto (la) en donde el grupo protector para un grupo hidroxi es (iii) y el residuo éster es (vi). (xxviii) un compuesto (la) en donde el grupo protector para un grupo hidroxi es (i) y el residuo éter es (xi). (xxix) un compuesto (la) en donde el grupo protector para un grupo hidroxi es (¡i) y el residuo éster es (xii). (xxx) un compuesto (la) en donde el grupo protector para un grupo hidroxi es (¡ii) y el residuo éter es (xiii). (xxxi) un compuesto (la) en donde el grupo protector para un grupo hidroxi es (i) y el residuo alquilo es (xviii). (xxxii) un compuesto (la) en donde el grupo protector para un grupo hidroxi es (ii) y el residuo alquilo es (xix). (xxxiii) un compuesto (la) en donde el grupo protector para un grupo hidroxi es (¡ii) y el residuo alquilo es (xx).
Los siguientes Cuadros 1 y 2 están diseñados para ilustrar los compuestos típicos (I) y (la) de la invención presente y no están diseñados para limitar el alcance de esta invención.
CUADRO 1
CUADRO 2
10
7
o
oo
En las Cuadros 1 y 2 El ejemp. comp. No. es el número de compuesto ilustrativo, CH2 es grupo metileno, Me es grupo metilo, OH es un grupo hidroxi, A6 es un grupo hexanoilo A7 es un grupo heptanoilo, Ad es un grupo octanoilo, A9 es un grupo nonanollo, 10 A10 es un grupo decanoilo, A12 es un grupo lauroilo, A14 es un grupo myristoilo, A15 es un grupo pentadecanoilo, A16 es un grupo palmitoilo, 15 A17 es un grupo heptadecanoilo, A1d es un grupo stearoilo, A20 es un grupo arachidoilo, A22 es un grupo behenoilo, AO7 es un grupo heptanoiloxi, 20 AOd es un grupo octanoiloxi, AO9 es un grupo nonanoiloxi, AO10 es un grupo decanoiloxi, AO12 es un grupo lauroiloxi, AO14 es un grupo myristoiloxi, AO15 es un grupo pentadecanoiloxi, A016 es un grupo palmitoiloxi, A017 es un grupo heptadecanoiloxi, AO13 es un grupo estearoiloxi, AO20 es un grupo araquidoiloxi, AO22 es un grupo behenoiloxi, OLE es un grupo oleiilo, LE es un grupo linoleiilo, 10 LEN es un grupo linoleniilo, CES es un grupo cis-11-eicosenilo, CDS es un grupo cis-13-docoseniilo, DPP es grupo 3,3-difenilpropionilo, TMPP es grupo 3-(3,4,5-trimetoxifenil)propionilo,
NPP es grupo 2-(4-nitrofenil)propionil, MPP es grupo 3-(4-metilfenil)propionilo, CP es grupo 3-cloropropioniIo, ND es grupo 12-nitrodecanoilo, TCN es un grupo trans-cinnamoilo, 20 MP es grupo 3-metoxipropionilo, CPA es grupo 4-clorofenilacetilo, BZ es un grupo benzoilo, NBZ es un grupo nitrobenzoilo, CB es grupo 3-clorobenzoilo, MB es grupo 2-metoxibenzoilo, EB es grupo 4-etilbenzoilo, OLEO es un grupo oleiiloxi, LEO es un grupo linoleiiloxi, LEÑO es un grupo linoleniiloxi, CESO es un grupo cis-11-eicosenoilooxi, CDSO es un grupo cis-13-docosenoilooxi, DPPO es grupo 3,3-difenilpropioniloxi, 10 TMPPO es grupo 3-(3,4,5-trimetoxifenil)propion¡lox¡, NPPO es grupo 2-(4-nitrofenil)propioniloxi grupo, MPPO es grupo 3-(4-metilfenil)propioniloxi, CPO es grupo 3-cloropropioniloxi, NDO es grupo 12-nitrodecanoilooxi, 15 TCNO es un grupo trans-cinnamoilooxi, MPO es grupo 3-metoxipropioniloxi, CPAO es grupo 4-clorofenilacetoloxi, BZO es un grupo benzoilooxi, NBZO es un grupo nitrobenzoilooxi, 20 CBO es grupo 3-clorobenzoilooxi, MBO es grupo 2-metoxibenzoilooxi, EBO es grupo 4-etilbenzoilooxi, MO es grupo 2-metiloctanoilo, MD es grupo 2-metildecanoilo, MDD es grupo 2-metildodecanoilo, MTD es grupo 2-metiltetradecanoiIo, MHD es grupo 2-metilhexadecanoilo, DMO es grupo 2,2-dimetiloctanoilo, DMD es grupo 2,2-dimetildecanoilo, DMDD es grupo 2,2-dimetildodecanoilo, DMTD es grupo 2,2-dimetiltetradecanoilo, DMHD es grupo 2,2-dimetilhexadecanoilo,
C2 es grupo etilo, C3 es grupo propilo, C4 es grupo butilo, C5 es grupo pentilo, C6 es un grupo hexilo, 15 C7 es un grupo heptilo, Cd es un grupo octilo, C9 es un grupo nonilo, C10 es un grupo decilo, C11 es un grupo undecilo, 20 C12 es un grupo dodecilo, C13 es un grupo tridecilo, C14 es un grupo tetradecilo, C15 es un grupo pentadecilo, C16 es un grupo hexadecilo, C60C es un grupo hexiloxicarbonilo, C70C es un grupo heptiloxicarbonilo, CdOC es un grupo octiloxicarbonilo, C9OC es un grupo noniloxicarbonilo, C10OC es un grupo deciloxicarbonilo, C110C es un grupo undeciloxicarbonilo, C12OC es un grupo dodeciloxicarbonilo, MMA10 es grupo 2-metildecanoilo, MMA12 es grupo 2-metildodecanoilo, MMA14 es grupo 2-metiltetradecanoilo, DMA10 es grupo 2,2-dimetildecanoilo, DMA12 es grupo 2,2-dimetildodecanoilo, DMA14 es grupo 2,2-dimetiltetradecanoilo.
En un compuesto de fórmula (Ib):
el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno representa A-500359A (compuesto ilustrativo No. 1 );
el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un átomo de hidrógeno, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno representa A-500359C (compuesto ilustrativo No. 2); el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un átomo de hidrógeno, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno representa A-500359D (compuesto ilustrativo No. 3); el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un átomo de hidrógeno, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno representa A-500359G (compuesto ilustrativo No. 45); y el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un átomo de azufre representa A-500359M-2 (compuesto ilustrativo No. 396).
En los Cuadros 1 y 2: los compuestos preferibles incluyen compuestos de compuesto ilustrativo No. (el ejemp. comp. No.) 1 a 254, 280 a 283, 309 a 312, 338 a 341,
367 a 370, 396 a 482, 50d a 513, 537 a 5dd, 592 a 704, 70d a d20, 891 a 910,
914 a 990, 1091 a 1160, 1164 a 1210, 1214 a 1240, 1341 a 1390, 1394 a
1401 y 1405 a 1412;
los compuestos más preferibles incluyen compuestos de compuesto ilustrativo No. 1 a 3, 7 a 11 , 45, 49 a 53, 90 a 94, 131 a 135, 172 a 176, 213 a 217, 396, 400 a 404, 537 a 543, 550 a 556, 563 a 569, 576 a 582, 592 a 600, 70d a 716, 891 a 908, 921 a 940, 1091 a 1108, 1121 a 1158, 1171 a 1190, 1341 a 1358 y 1371 a 1390;
los compuestos más preferibles incluyen compuestos del compuesto ilustrativo No. 1 a 3, 7 a 11 , 45, 49 a 53, 90 a 94, 131 a 135, 537 a 543, 550 a 556, 563 a 569, 576 a 582, 594, 710, 891 , 895, 925, 1091 , 1141 , 1145, 1175 y 1341 ; eso es el ejemplo comparativo No.1 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.2 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un átomo de hidrógeno, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.3 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un átomo de hidrógeno, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.7 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo decanoilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.8 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo lauroilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.9 representa el compuesto en el cual
R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo myristoilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.10 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo pentadecanoilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.11 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo palmitoilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.45 representa el compuesto en ei cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un átomo de hidrógeno, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.49 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo decanoilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.50 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo lauroilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.51 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo myristoilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.52 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo pentadecanoilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.53 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo palmitoilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el ejemplo comparativo No.90 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo decanoilo y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.91 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo lauroilo y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.92 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo miristoilo y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.93 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo pentadecanoilo y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.94 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo palmitoilo y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.131 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo decanoilo y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.132 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo lauroilo y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.133 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo miristoilo y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.134 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrogeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo pentadecanoilo y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.135 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo palmitoilo y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.537 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo hexiloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;
el ejemplo comparativo No.533 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo heptiloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.539 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo octiloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.540 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo noniloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.541 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo deciloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.542 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo undeciloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.543 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo dodeciloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.550 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo hexiloxicarbonilo y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.551 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo heptiloxicarbonilo y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.552 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo octiloxicarbonilo y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.553 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo noniloxicarbonil y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.554 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo deciloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
el ejemplo comparativo No.555 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo undeciloxicarbonilo y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.556 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxí, R5a es un grupo dodeciloxicarbonilo y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.563 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo hexiloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.564 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo heptiloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.565 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo octiloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.566 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo noniloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.567 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo decilsxicarboniio, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.56d representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo undeciloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.569 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo dodeciloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.576 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hídroxi, R5a es un grupo hexiloxicarbonilo y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.577 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo heptiloxicarbonilo y X es un grupo metileno;
el ejemplo comparativo No.573 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo octiloxicarbonil y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.579 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo noniloxicarbonilo y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.580 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo deciloxicarbonilo y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.581 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo undeciloxicarbonilo y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.582 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo dodeciloxicarbonil y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.594 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo decilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.710 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo decilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; el ejemplo comparativo No.891 representa el compuesto en el cuai R1 es un grupo metilo, R11 es un grupo metilo, R3 es un átomo de hidrógeno, y R5 es un átomo de hidrógeno; el ejemplo comparativo No.895 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R11 es un grupo metilo, R3 es un grupo decanoilo, y R5 es un átomo de hidrógeno; el ejemplo comparativo No.925 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R11 es un grupo metilo, R3 es un átomo de hidrógeno, y R5 es un grupo decanoilo; el ejemplo comparativo No.1091 representa el compuesto en el cual R1 es un grupo metilo, R11 es un grupo dodecyl, R3 es un átomo de hidrógeno, y R5 es un átomo de hidrógeno; el ejemplo comparativo No.1141 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R11 es un grupo metilo, R3 es un átomo de hidrógeno, y R5 es un átomo de hidrógeno;
el ejemplo comparativo No.1145 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R11 es un grupo metilo, R3 es un grupo decanoilo, y R5 es un átomo de hidrógeno; el ejemplo comparativo No.1175 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R11 es un grupo metilo, R3 es un átomo de hidrógeno, y R5 es un grupo decanoilo; y el ejemplo comparativo No.1341 representa el compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno, R11 es un grupo dodecilo, R3 es un átomo de hidrógeno, y R5 es un átomo de hidrógeno. Los compuestos de la presente invención representados mediante la fórmula (I) o (la) pueden prepararse mediante el procedimiento como se describe enseguida.
Los compuestos A-500359A (Compuesto del ejemplo No. 1 ), A-500359C (Compuesto del ejemplo No. 2), A-500359D (Compuesto del ejemplo No. 3), A-500359G (Compuesto del ejemplo No. 45) y A-500359M-2 (Compuesto del ejemplo No. 396) de la presente invención cada uno representado mediante la fórmula (I) están disponibles cultivando un microorganismo capaz de producir los compuestos descritos anteriormente, que pertenecen a Streptomyces spp. en un medio conveniente y recuperando después el compuesto del caldo de cultivo. La cepa Streptomyces griseus SANK60196 (que será llamada en adelante "la Cepa SANK60196"), un microorganismo preferible capaz de Producir compuestos A-500359A, A- 500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 ha sido recolectada y separada de la tierra del Monte El Tsukuba/lbaraki-ken de una manera conocida a esos expertos en la técnica. Las propiedades micologicas de la cepa SANK60196 son como sigue: 1 ) Apariencia morfológica La cepa SANK60196 mostró la apariencia morfológica como se describe enseguida después del cultivo a 28°C durante 14 días en un medio especificado por el Proyecto Internacional de Streptomyces (que se abreviará después como "ISP") [refiérase a Shirling, E.B. y Gottiieb, D., "Int. J. Syst. Bacteriol. 16, 313-340 (1996)".] La observación a través de un microscopio óptico indica que los micelas del sustrato de SANK60196 están favorablemente crecidos y ramificados y muestran gris amarillento, café amarillento o color verde oliva pálido, pero a diferencia de la cepa que pertenece Nocardia spp., no muestran corte o extensión en zigzag. Las micelia aéreas exhiben ramificación sencilla. La forma de la cadena de la espora es recta o encorvada y su cadena se forma de 10 a 50 o esporas mayores. La observación a través de un microscopio de barrido de electrones muestra que la espora tiene una forma oval y tiene una estructura de superficie lisa. La espora es 0.6-0.8 x 0.7-1.2 mm de dimensión. La espora sólo se forma sobre la micela aérea. La formación de sporangia, la división axial de micela aérea, el corte de micela aérea y sclerotia no se reconocen.
2) Características de crecimiento en varios medios de cultivo Las características de crecimiento de Cepa SANK60196 en un medio de agar después de cultivo a 28°C durante 14 días es como se describe enseguida en el Cuadro 3. En el Cuadro, la composición del medio adherido con ISP No. es igual que el especificado mediante ISP. En el artículo, las abreviaciones, G, AM, R y SP significan crecimiento, miceia aérea, color inverso y pigmento soluble, respectivamente. El tono del color se describe de acuerdo con "Colour Standars, ed. por Japan Colour Laboratory." La indicación del tono del color en paréntesis es un número del color de acuerdo con el sistema de color de Munsell. El pigmento soluble amarillo pálido producido en un medio de agua-agar cambia en incoloro mediante 0.05N ácido clorhídrico, pero no muestra cambio mediante 0.05N hidróxido de sodio.
Cuadro 3
Naturaleza del Medio; Artículo: características Extracto de levadura - extracto de malta de agar (ISP 2); G: Excelente, plano, castaño amarillento (10YR 5/6) AM: Formado abundantemente, aterciopelado, castaño pálido (2.5Y 8/2) R: castaño Amarillento (10YR 5/8) SP: castaño Amarillento (10YR 6/8) Harina de avena - agar (ISP 3); G: Excelente, plano, castaño amarillento (2.5Y 6/6) AM: se formó abundantemente formó, aterciopelado, naranja amarillento pálida (5Y 9/2) R: Amarillo oscuro (2.5Y 8/8) SP: no producido Almidón - sal de agar inorgánica (ISP 4); G: Bueno, plano, castaño amarillento (2.5Y 6/4) AM: Se formó abundantemente, aterciopelado, gris amarillento
(7.5Y 9/2) R: castaño amarillento (2.5Y 6/4) Glicerina - asparigina de agar (ISP 5) G: Excelente, plano, castaño amarillento pálido (2.5Y 7/6) AM: Se formó abundantemente, aterciopelado, gris amarillento
(5Y 8/2) R: castaño amarillento pálido (2.5Y 8/6) SP: no se produjo Peptona - extracto de levadura - agar férrica (ISP 6); G: Excelente, plano, color oliva pálido (5Y 8/3) AM: Ligeramente producido, aterciopelado, gris amarillento (5Y 9/1 ) f
R: Amarillo pálido (5Y 8/6) SP: no se produjo Agar de tirosina (ISP 7) G: Bueno, plano, castaño amarillo grisáceo (2.5Y 5/4) AM: Se formó abundantemente aterciopelada, gris oliva claro (7.5Y 8/2) R: castaño amarillento (10YR 5/4) SP: castaño amarillo grisáceo (2.5Y 4/3) Sacarosa - nitrato de agar; G: No tan bueno, plano, amarillo pálido (5Y 8/6) AM: Se formó abundantemente, aterciopelada, gris olivo claro
(7.5Y 8/2) R: amarillo obscuro (5Y 8/d) SP: amarillo pálido (5Y 9/6) Glucosa - asparigina de agar; G: Bueno, plano, amarillo pálido (5Y 9/3) AM: No tan bueno, aterciopelado, gris amarillento (5Y 9/1 ) R: Gris amarillento (7.5Y 9/3) SP: no se produjo Nutriente de agar (Producto de Laboratorios Difco) G: Bueno, plano, castaño amarillento pálido (2.5Y 8/3) AM: Bueno, aterciopelado, gris amarillento (5Y 9/1 ) R: Gris amarillento (5Y 9/4) SP: no se produjo Extracto de papa - agar extracto de zanahoria; G: No tan bueno, plano, gris amarillento (7.5Y 9/2) AM: No tan bueno, aterciopelado, gris amarillento (5Y 9/2) R: Gris amarillento (7.5Y 9/3) SP: Gris amarillento (7.5Y 9/3) Agar de agua; G: No bueno, plano, gris amarillento (5Y 9/1) AM: No bueno, aterciopelado, gris amarillento (5ZY 9/1) R: Gris amarillento (7.5Y 9/4) SP: Amarillo pálido (5Y 9/6)
3) Características fisiológicas Las características fisiológicas de la cepa presente observadas durante 2 a 21 días después de cultivo a 23°C son como se muestra en el Cuadro 4. En el Cuadro, el Medio 1 es un medio de extracto de levadura -extracto de malta de agar (ISP 2).
Cuadro 4
Hidrólisis de almidón positivo Licuefacción de gelatina positivo Reducción de nitratos positivo Coagulación de leche negativo Peptonización de leche positivo Formación de melamina-tipo pigmento positivo Descomposición del sustrato: caseína positivo tirosina positivo xantina negativo Escala de temperaturas de crecimiento (Medio 1) 6 a 35°C Temperatura de crecimiento óptima (Medio 1) 13 a 30°C Crecimiento en presencia de sal (Medio 1 ) 10%
La utilización de una fuente de carbono por la Cepa SANK60196 observada después de cultivo a 28°C durante 14 días en un medio de agar Pridham-Gottiieb (ISP 9) es como se describe en el Cuadro 5. En el Cuadro, "+" significa utilizable, mientras "-" significa no-utillzable.
Cuadro 5 D-glucosa l-arabinosa D-xilosa Inositol D-manitol D-fructosa l-ramnosa Sacarosa Rafinosa Control
4) Propiedades Quimiotaxonómicas La pared celular de la cepa presente se investigó de acuerdo con el método de Hasegawa T., et al [refiérase a Hasegawa, T., et al "The Jpurnal of General and Applied Microbiology", 29, 319-322(1983)], que resulta en la detección de ácido LL-diaminopimélico. El componente de azúcar principal en las células enteras de la cepa presente se investigó de acuerdo con el método de M.P. Lechevalier [refiérase a Lechevalier, M.P., "Journal of Laboratory and Clinical Medicine", 71 , 934-944(1968)]. Como resultado, ningún componente característico fue detectado.
Las propiedades micologicas descritas anteriormente han revelado que la cepa presente pertenece a Streptomyces spp. entre los actinomycetos. Se ha hecho claro que la cepa presente se relaciona notablemente a Streptomyces griseus, como resultado de comparación con el microorganismo descrito en las cepas de ISP por Shirling y Gottiieb [refiérase a Shirling, E.B. y Gottiieb, D., "International Journal of Systematic Bacteriology", 18, 68—189 y 279—392 (1968); 19, 391—512 (1969); 22, 265-394 (1972)"], el microorganismo descrito en "The actinomicetos Vol.2" escrito por Waksman [refiérase a Waksman, S.A., "The actinomicetos 2 (1961)"], con el microorganismo descrito en el Manual de Bergey editado por Buchanan y Gibbons [refiérase a R.E. Buchanan y N.E.Gibbons, "Bergey's Manual of Determinative Bacteriology", 8a edición (1974)], con el microorganismo descrito en "Bergey's Manual of Systematic Bacteriology", editado por Williams [refiérase a Williams, S.T., et al., "Bergey's Manual of Systematic Bacteriology 4 (1989)"] y con el microorganismo descrito en la literatura reciente sobre actinomicetos que pertenecen a Streptomyces spp. Sin embargo, se ha reconocido que es diferente del Streptomyces griseus, porque produce un pigmento soluble gris amarillento en un medio de glicerina -asparigina de agar y un pigmento soluble castaño amarillento pálido en un medio de peptona - extracto de levadura - agar férrico pero produce un pigmento soluble ni en un medio de extracto de papa - extracto de zanahoria agar ni en un medio de agar de agua; la temperatura de crecimiento máxima es 40°C; y crece en presencia de 7% de sal. Se considera que la cepa presente que tiene tales características mycologicas es una nueva cepa diferente de Streptomyces griseus, pero es imposible distinguirlos basado sólo en las diferencias descritas anteriormente. Los inventores de la presente identificaron por consiguiente la cepa presente como Streptomyces griseus SANK60196. Esta cepa se depositó internacionalmente con la Agencia de ciencia y tecnología Industrial, Ministerio de Comercio Internacional e Industria (1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, 305, JAPÓN) el 22 de febrero de 1996, con el número de acceso FERM BP-5420.
Una descripción se ha hecho hasta aquí sobre la Cepa SANK60196. Se sabe que las varias propiedades de actinomicetos no son fijas sino que cambian fácilmente naturalmente o sintéticamente. La cepa utilizable en la presente invención abarca todas esas variantes. En otras palabras, la presente invención abarca todas las cepas que pertenecen a Streptomyces spp. y capaces de producir los compuestos A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2. Cualquier medio sintético o natural puede ser útil para el cultivo de los microorganismos capaces de producir los compuestos A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 de la presente invención, en la medida en que contenga, como sea necesario, una substancia seleccionada de fuentes de carbono, fuentes de nitrógeno, iones inorgánicos y fuentes de nutrición orgánicas. Las fuentes del carbono conocidas, fuentes de nitrógeno y sales inorgánicas convencionalmente empleadas para el cultivo de la cepa de eumycetos o actinomicetos y que son utilizables por un microorganismo pueden usarse como las fuentes de nutrición. Ejemplos específicos de la fuente de carbono incluyen glucosa, fructosa, maltosa, sacarosa, manitol, glycerol, dextrina, avenas, centeno, almidón de maíz, papa, harina de maíz, harina de soya, aceite de la semilla de algodón, jarabe de malta espeso, triaca, aceite de soya, ácido cítrico y ácido tartárico. Ellos pueden usarse solos o en combinación. La cantidad de la fuente de carbono para ser agregada normalmente varía, pero no está limitada a, dentro de una escala de 1 a 10 % en peso. Como la fuente de nitrógeno, puede emplearse normalmente una substancia que contiene proteína o hidrolizado de la misma. Los ejemplos preferidos de la fuente de nitrógeno incluyen harina de soya, salvado del trigo, harina de cacahuete, harina de semilla de algodón, hidrolizado de caseína, Farmamina, harina de pescado, líquido de maceración de maíz, peptona, extracto de carne, levadura prensada, levadura seca, extracto de levadura, extracto de malta, papa, sulfato amónico, nitrato de amonio y nitrato de sodio. Se prefiere usar la fuente de nitrógeno ya sea sola o en la combinación en una cantidad en la escala de 0.2 a 6 % en peso de la cantidad de medio. Como la sal de nutrición inorgánica, pueden utilizarse sales ordinariamente empleadas de las que un ion está disponible, como las sales de sodio, sales amónicas, sales de calcio, fosfatos, sulfatos, cloruros y carbonatos. Además, restos de metales como potasio, calcio, cobalto, manganeso, hierro y magnesio son utilizables. Para la producción del Compuesto A-500359A, la adición de cobalto o extracto de levadura es particularmente eficaz. Al cultivar el microorganismo capaz de producir el Compuesto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2, puede agregarse un inhibidor de biosíntesis antibiótica para producir útiles compuestos relacionados. Por ejemplo, el compuesto A500359M-2 puede producirse usando, como un elemento aditivo, S-(2-aminoetil)-l-cisteína o sal de mismo que es un inhibidor de aspartato de quinasa. El aditivo puede agregarse para dar su concentración final de 1 a 100 mM. Preferiblemente, el uso del mismo para dar una concentración final de 10 mM permite producción favorable del Compuesto A-500359M-2. En el líquido de cultivo, puede agregarse un aceite de silicato, aceite vegetal o agente de superficie como un anti espumante. El medio usado para el cultivo de Cepa HUNDIÓ 60196 para producir el Compuesto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 preferiblemente tiene un f comprendido entre 5.0 a 3.0. La temperatura que permite crecer a la cepa SANK60196está en la escala de 12 a 36°C. Se prefiere cultivar la cepa a 1d a 2d°C para producir el Compuesto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 de la cual se prefiere más de 19 a 23°C.
El compuesto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 está disponible mediante cultivo aeróbico de Cepa SANK60196. El cultivo sólido utilizado ordinariamente, cultivo de agitación, y el cultivo de agitación aeración pueden usarse como tal método de cultivo. Para cultivar en pequeña escala, se prefiere la agitación del cultivo durante varios días a 19 a 23°C. El cultivo se empieza creciendo un cultivo de semilla en un proceso de solo una o dos etapas en un frasco de Erlenmeyer equipado con un regulador de f (pared de ajuste de flujo de agua) o un frasco de Erlenmeyer ordinariamente empleado. Pueden usarse una fuente del carbono y una fuente de nitrógeno en combinación como un medio en el cultivo de semilla. El frasco o cultivo de semilla pueden agitarse a 19 a 23°C durante 5 días o hasta que los cultivos de la semilla crezcan de manera suficiente en una incubadora de termostato. Los cultivos de semilla así crecidos pueden usarse para la inoculación del segundo medio de cultivo de semilla o un medio de producción. Cuando los cultivos de semilla se usan bajo un paso de crecimiento intermedio, se permiten crecer esencialmente de una manera similar, seguido por inoculación de una parte de ellos en un medio de producción. El frasco en que los cultivos de la semilla se han inoculado se sujeta a cultivo con agitación a una temperatura constante durante varios días y después de la realización del cultivo, el medio de cultivo en el frasco se centrifuga o se filtra. Para el cultivo a gran escala, por otro lado, se prefiere el cultivo en un fermentador de frasco o tanque equipado con un agitador y un aparato de aeración. Antes de cultivar en dicho recipiente, el medio de cultivo se calienta a 125°C para esterilización. Después de enfriamiento, los cultivos de semilla que se han permitido crecer por adelantado por el método descrito anteriormente se inoculan en el medio esterilizado. Después, el cultivo se lleva a cabo con aeración y agitación a 19 a 23°C. Este método es conveniente para obtener una cantidad grande de compuestos. El compuesto A-500359M-2 puede producirse agregando, como un inhibidor de quinasa aspartato, una dilución acuosa de S-(2-aminoetil)-l-cisteína o sal de la misma que ha sido esterilizada mediante filtro por adelantado al principio a un medio esterilizado al momento de inicio del cultivo o durante el cultivo. La producción del Compuesto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 producido puede medirse probando una porción del caldo de cultivo y sometiéndolo a cromatografía líquida de alto rendimiento. La titración del Compuesto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 normalmente alcancza un punto máximo en 3 a 9 días. Después de la realización del cultivo, el componente celular se separa del caldo de cultivo mediante separación con ayuda de tierra diatomácea o centrifugación. El compuesto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 presente en el filtrado o sobrenadante es purificado utilizando sus propiedades físico-químicas con datos analíticos de HPLC como un índice. El compuesto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 presente en el filtrado puede purificarse usando el adsorbentes individualmente o en combinación, como carbón activado (producto de Wako Puré Chemicals) y una resina adsorbente como "Amberlite XAD-2 o XAD-4" (nombre comercial; producto de Rohm & Haas), y "Diaion HP-10, HP-20, CHP-20P o HP-50, Sepabeads SP205, SP206 o SP207" (nombre comercial; producto de Mitsubishi Chemical). El compuesto A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 en la solución puede separarse de las impurezas pasando una solución que los contiene a través de la capa de tales adsorbentes, o eluyendo los compuestos adsorbidos de la capa con metanol acuoso, acetona acuosa o butanol normal acuoso. Los compuestos A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G o A-500359M-2 así obtenidos pueden purificarse mediante cromatografía de columna de adsorción que usa un adsorbente como gel de sílice, "Florisil" (nombre comercial), o "Cosmosil" (nombre comercial; producto de Nacalai Tesque); cromatografía de columna de partición que usa "Sefadex LH-20" (nombre comercial; producto de Farmacia Biotech); cromatografía de filtración de gel que usa "Toyopearl HW40F" (nombre comercial; producto de TOSOH Corp.); o cromatografía líquida de alto rendimiento que usa una columna de fase normal o de fase invertida; o similar. Los compuestos A-500359A, A-500359C, A-500359D, A- 500359G o A-500359M-2 según la presente invención pueden separarse y pueden purificarse usando los medios de separación y purificación ejemplificados anteriormente ya sea individualmente o en combinación como sea necesario, o en algunos casos, usando uno de ellos en repetición. Los compuestos A-500359A, A-500359C, A-500359D, A- 500359G y A-500359M-2 de la presente invención así obtenidos son nuevos compuestos no publicados en la literatura pero su actividad antibacteriana puede determinarse por un método conocido a aquellos expertos en la técnica. Los derivados del éster, derivados de éter y los derivados de N-alkilcarbamoilo se pueden preparar cada uno fácilmente usando cualquiera de los procedimientos A a F descritos anteriormente o usándolos en la combinación como sea necesario.
Procedimiento A El Procedimiento A es para la preparación de un derivado de éster de Compuesto (la) y mediante este procedimiento. Puede prepararse el Compuesto (le) en donde R2 es un grupo metilo.
Process A
(D)
(ip)
c)
en el cual: R1 y X tienen los mismos significados como se describe anteriormente, R3b representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi protector, R3c representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi protector o un residuo de éster, R4b representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi protector o un residuo de éster, R5b representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi protector, y R5c representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi protector o un residuo de éster, con la condición que R3b y R5b no representan un átomo de hidrógeno al mismo tiempo y R3c, R4b y R5c no todos representan un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi protector al mismo tiempo. El paso A1 es para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula (lll) y se logra protegiendo el grupo hidroxi del compuesto de fórmula (ll). Aunque el paso de protección de hidroxi difiere dependiendo del tipo del grupo protegido, se conduce mediante un procedimieno bien conocido en la química orgánica sintética. Cuando el grupo hidroxi protector es un "grupo sililo", " grupo alcoxi", "grupo metilo sustituido", "grupo aralquilo", "grupo alcoxicarbonilo", "grupo alqueniloxicarbonilo", "grupo aralquiloxicarbonilo", "grupo 1 -(aciloxi alifatico) alquilo inferior", "grupo 1-(aciltioalifatico)alquilo inferior", "grupo 1-(cicloalquilcarboniloxi)alquilo inferior", "1 -(aciloxi aromatico)alquilo inferior", "grupo 1-(alcoxicarboniloxi inferior)alquilo inferior", "grupo 1-(cicloalquiloxicarboniloxi) alquilo inferior", "grupo ftalidilo", "grupo oxodioxolenilmetilo", "grupo de carbamoilo sustituido con 2 o más grupos alquilo inferior", "grupo 1-(alcoxicarbonilooxi ¡nferior)alquilo inferior", "grupo alquilo inferior-ditioetilo" o "grupo 1-(aciloxi)-alquiloxicarbonilo", este paso se dirige reaccionando el Compuesto (II) con un grupo haluro hidroxi-protector deseado en un solvente inerte en presencia de una base. Ejemplos del grupo haluro hidroxi-protector utilizable en la reacción anterior incluyen cloruro de trimetilsililo, cloruro de trietilsililo, cloruro de t-butildimetilsililo, bromuro de t-butildimetilsililo, cloruro de metildi-t-butilsililo, bromuro de metildi-t-butilsililo, cloruro de difenilmetilsililo, bromuro de difenilmetilsililo, cloruro de metoximetilo, cloruro de 2-metoxietoximetilo, cloruro de 2,2,2-tricloroetoximetilo, cloruro de 1 -etoxietilo, cloruro de bencilo, bromuro de bencilo, cloruro de a-naftilmetilo, cloruro de difenilmetilo, bromuro de difenilmetilo, cloruro de trifenilmetilo, cloruro de 4-metilbencilo, cloruro de 4-metoxibencilo, cloruro de 4-nitrobencilo, cloruro de 4-clorobencilo, cloruro de metoxicarbonilo, cloruro de etoxicarbonilo, cloruro de 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, cloruro de viniloxicarbonilo, cloruro de aliloxicarbonilo, cloruro de benciloxicarbonilo, bromuro de benciloxicarbonilo, cloruro de 4-metoxibenciloxicarbonilo, cloruro de 4-nitrobenciloxicarbonilo, cloruro de acetoximetilo, cloruro de propioniloximetilo, cloruro de butiriloximetilo, cloruro de pivaloiloximetilo, bromuro de pivaloiloximetilo, cloruro de valeriloximetilo, cloruro de 1-acetoxietilo, cloruro de butiriloxietilo, cloruro de 1-pivaloiloxietilo, cloruro de ciclopentilcarboniloximetilo, cloruro de ciclohexilcarboniloximetilo, cloruro de 1-ciclopentilcarboniloxietilo, cloruro de 1-ciclohexilcarboniloxietilo, cloruro de metoxicarboniloximetilo, bromuro de metoxicarboniloximetilo, cloruro de etoxicarboniloximetilo, cloruro de propoxicarboniloximetílo, cloruro de isopropoxicarboniloximetilo, cloruro de butoxicarboniloximetilo, cloruro de isobutoxicarboniloximetilo, cloruro de 1-(metoxicarboniloxi)etilo, bromuro de 1-(metoxicarbonilooxi)etilo, cloruro de 1-(etoxicarboniloxi)etilo, cloruro de 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, cloruro de ciclopentiloxicarboniloximetilo, cloruro de ciclohexiloxicarboniloximetilo, cloruro de 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)et¡lo, cloruro de 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, cloruro de ftalidilo, bromuro de ftalidilo, cloruro de (5-fenil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-iI)metiio, cloruro de [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]metilo, cloruro de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, bromuro de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, cloruro de (5-etil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, cloruro de dimetilcarbamoilo, cloruro de dietilcarbamoilo, cloruro de metilditioetilo, cloruro de etilditioetilo y cloruro de pivaloiloximetiloxicarbonilo, de los cuales el cloruro de trietilsiiilo, cloruro de t-butildimetilsililo,bromuro de t-butildimetilsililo, cloruro de bencilo, bromuro de bencilo, cloruro de trifenilmetilo, cloruro de 4-metoxibencilo, cloruro de 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, cloruro de aliloxicarbonilo, cloruro de benciloxicarbonilo, bromuro de benciloxicarbonilo, cloruro de acetoximetilo y cloruro de pivaloiloximetilo son preferidos. Los ejemplos de la base incluyen los hidróxidos de metal alcalino como el hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, el metal alcalino carbonatado como el carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato de potasio, los bicarbonatos de metal alcalino como el bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio, los alcóxidos de metal alcalino como el metoxido de litio, metoxido de sodio, etoxido de sodio y t-butoxido de potasio, y aminas orgánicas como trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, picolina, lutidina, collidina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno y 1 ,d-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno. Fuera de éstos, se prefieren las aminas orgánicas de las que se prefieren trietilamina, tributilamina, piridina y lutidina particularmente. El uso de una amina orgánica en forma líquida, sirve también como un solvente cuando se usa en grandes excesos. No hay ninguna limitación particular en el solvente inerte usado en la reacción anterior, con tal de que sea inerte a la reacción. Los ejemplos incluyen los hidrocarburos como el hexano, benceno y tolueno, los hidrocarburos halogenados como el diclorometano, cloroformo, el tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicioroetano, los éteres como el éter, tetrahidrofurano y dioxano, las cetonas como la acetona y etilmetilcetona, nitrilos como el cianometano, amidas como N,N-dimetiIformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona y hexametilfosforamida, y sulfoxidos como el dimetilsuifoxido; y mezclas de los mismos. De estos, se prefieren los hidrocarburos y amidas. Aunque la temperatura de reacción difiere con la naturaleza del compuesto de partida (II), el haluro y el solvente, normalmente está en la escala de -10°C a 100°C (preferiblemente 0 a 50°C). Aunque el tiempo de reacción difiere con la temperatura de reacción o similar, está en la escala de 30 minutos a 5 días (preferiblemente 1 a 3 días).
Cuando el grupo hidroxi protector es un "grupo tetrahidropiranoil o tetrahidrotiopiranoilo" o un "grupo tetrahldrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo", el Compuesto (II) se hace reaccionar con un compuesto de éter cíclico como dihidropirano, 3-bromodihidropirano, 4-metoxidihidropirano, dihidrotiopirano, 4-metoxidihidrotiopirano, dihidrofuran o dihidrotiofuran en un solvente inerte en presencia de un ácido. Ejemplos del ácido utilizable en la reacción anterior incluyen los ácidos inorgánicos como el cloruro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico y ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido trifluoracético, ácido metanesulfonico y ácido p-toluensulfónico de los que se prefieren cloruro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido trifluoracético, con el cloruro de hidrógeno y ácido clorhídrico que se prefieren particularmente. Los ejemplos del solvente inerte utilizable en la reacción anterior (qué es inerte a la reacción) ¡ncluyen los hidrocarburos como hexano, benceno y tolueno, los hidrocarburos halogenados como el diclorometano, cloroformice, el tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroethane, los éteres como éter, tetrahidrofurano y dioxano, las cetonas como la acetona y etilmetilcetona, nitrilos como el cianometano, amidas como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona y hexametilfosforamida, y sulfoxidos como el dimetilsulfoxido; y mezclas de los mismos. De éstos, se prefieren hidrocarburos y éteres.
Aunque la temperatura de reacción difiere con la naturaleza del compuesto de partida (II), el compuesto de éter cíclico y el solvente, normalmente está en la escala de -10°C a 100°C (preferiblemente 0 a 50°C). Aunque el tiempo de reacción difiere con la temperatura de reacción o similar, normalmente está en la escala de 30 minutos a 5 días (preferiblemente 1 a 3 días). Cuando el grupo hidroxi-protector es un "Igrupo carbamoilo" o "grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo inferior", el Compuesto (II) se hace reaccionar con un isocianato o isocianato de alquilo inferior como isocianato de metilo o isocianato de etilo en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base. Los ejemplos preferidos de la base utilizable en la reacción anterior las aminas orgánicas ejemplificadas anteriormente, con trietilamina, tributilamina, piridina y lutidina, siendo las que se prefieren particularmente. No hay ninguna limitación particular en el solvente inerte usado en la reacción anterior con tal de que sea inerte a la reacción. Los ejemplos ¡ncluyen los hidrocarburos como el hexano, benceno y tolueno, los hidrocarburos halogenados como el diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroethano, los éteres como el éter, tetrahidrofurano y dioxano, las cetonas como la acetona y etilmetilcetona, nitrilos como el cianometano, amidas como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metiI-2-p¡rolidona y hexametilfosforamida, y sulfoxidos como el dimetilsulfoxido; y mezclas de los mismos. De éstos, se prefieren hidrocarburos y éteres. Aunque la temperatura de reacción difiere con la naturaleza del compuesto de partida (II), el compuesto de éter cíclico y el solvente, normalmente está en la escala de -10°C a 100°C (preferiblemente 0 a 50°C).
Aunque el tiempo de reacción difiere con la temperatura de reacción o similar, está en la escala de 30 minutos a 5 días (preferiblemente 1 a 3 días). Después de realizar la reacción, el compuesto deseado en cada reacción es reunido de la mezcla de reacción en una manera conocida a esos expertos en la técnica. El compuesto deseado puede obtenerse, por ejemplo, filtrando fuera cualquier materia insoluble, como sea requerido, y entonces destilando el solvente bajo presión reducida; o por destilación del solvente bajo presión reducida, agregando agua al residuo, extrayendo la mezcla con un solvente orgánico inmiscible en agua como acetato de etilo, secando sobre sulfato de magnesio anhidro o similar y después destilando el solvente. Si es necesario, el producto resultante puede purificarse de amanera adicional en una manera conocida por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante recristalización, cromatografía de columna o similar. El paso A2 es para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula (le). Este paso puede lograrse esterificando el Compuesto (III) y si se desea, quitando el grupo hidroxi-protector del compuesto esterificado.
La esterificación se dirige reaccionando el Compuesto (lll) con un haluro ácido o anhídrido de ácido que tiene un residuo de éster deseado en un solvente inerte en presencia de una base. Los ejemplos del haluro ácido o anhídrido de ácido usados en la reacción anterior incluyen compuestos representados mediante cualquiera de las fórmulas R6CO-Y, R6C02C02R9, R6CO-0-COR6 y R6OCO-Y [en la cual R6 tiene el mismo significado como está descrito anteriormente, Y representa un átomo de halógeno, preferiblemente cloro o bromo, R9 representa un grupo alquilo de C1-4 (preferiblemente etilo o isopropilo)]; un anhídrido de ácido mixto de ácido fórmico y ácido acético, anhídridos de ácido cíclicos como el anhídrido ácido succínico, anhídrido de ácido glutárico y anhídrido de ácido adípico; y agentes introductores de éster de fosfato como los compuestos representados mediante la fórmula (R7O)2PO-Y (en la cual Y tiene el mismo significado como está descrito anteriormente y R7 representa un grupo alquilo inferior) de los cuales los compuestos representados por cualquiera de las fórmulas R6CO-Y, R6CO2CO2R9, R6CO-O-COR6 y RdOCO-Y (en la cual R6, Y y R9 tienen los mismos significados como está descrito anteriormente) se prefieren. Los ejemplos de la base utilizable en la reacción anterior incluyen los hidróxidos de metal alcalino como el hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, carbonatos de metal alcalino como el carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato de potasio, los bicarbonatos de metal alcalino como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio, alcoxidos de metal alcalino como metoxido de litio, metoxido de sodio, etoxido de sodio y t-butoxido de potasio, y aminas orgánicas como trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, picolina, lutidina, colidina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno. De éstos, se prefieren las aminas orgánicas de las cuales se prefieren trietilamina, tributilamina, piridina y lutidina particularmente. El uso de una amina orgánica en forma líquida, sirve también como un solvente cuando se usa en gran exceso. Cuando la reacción de esterificación es una reacción que introduce éster de fosfato, también puede dirigirse haciendo reaccionar el
Compuesto (III) con un fosfito que tiene un residuo de éster deseado en un solvente inerte en presencia de un ácido o base, y oxidando la mezcla de reacción en el éster de fosfato correspondiente mediante un agente oxidante. Como el fosfito, puede usarse un compuesto representado mediante la fórmula (R7O)2-P-Z, en donde R7 representa un grupo alquilo de C6-20 y Z representa un átomo de halógeno o un compuesto representado mediante la fórmula -N(R8)2 (en donde Rd representa un grupo alquilo inferior de C6-20)]. Cuando, en la fórmula anterior, Z representa un átomo de halógeno, se emplea una base como un catalizador y ejemplos de la base utilizable son similares a aquéllos ejemplificados anteriormente. Cuando Z no es un átomo de halógeno, por otro lado, se utiliza un ácido se usa como catalizador. Cualquier ácido puede usarse, con tal de que exhiba la acidez tan fuerte como el ácido acético. Se prefiere tetrazola. Los ejemplos del agente oxidante utilizable en la reacción anterior incluyen el ácido meta-cloroperbenzoico, ácido t-butilhidroperoxido y ácido peracético del cual el ácido meta-cloroperbenzico se prefiere. No hay ninguna limitación particular en el solvente inerte utilizable en la reacción anterior, con tal de que sea inerte a la reacción. Los ejemplos incluyen los hidrocarburos como el hexano, benceno y tolueno, los hidrocarburos halogenados como el diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroethano, los éteres como éter, tetrahidrofurano y dioxano, las cetonas como la acetona y etilmetilcetona, nitrilos como el cianometano, amidas como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilo-2-pirolidona y hexametilfosforamida, y sulfoxidos como el dimetilsulfoxido; y mezclas de los mismos. De éstos, se prefieren hidrocarburos y amidas. Aunque la temperatura de reacción difiere con la naturaleza del compuesto(lll) de partida, el fosfito y el solvente, normalmente está en la escala de -10°C a 100°C (preferiblemente 0 a 50°C). El tiempo de reacción difiere con la temperatura de reacción y similar, pero está en la escala de 10 minutos a 2 días (preferiblemente 30 minutos a 10 horas). La esterificación también puede dirigirse haciendo reaccionar el
Compuesto (lll) con un ácido carboxílico que tiene un residuo de éster deseado en un solvente inerte en presencia de un agente condensador.
Los ejemplos del agente condensador utillzable en la reacción anterior incluyen las carbodiimidas como diciclohexilcarbodiimida, diimidazola de carbonilo y clorhidrato de 1-(N,N-dimetilaminopropil)-3-metilcarbodiimida de los que se prefiere diciclohexilcarbodiimida. No hay ninguna limitación particular en el solvente inerte usado en la reacción anterior, con tal de que sea inerte a la reacción. Los ejemplos incluyen los hidrocarburos como el hexano, benceno y tolueno, los hidrocarburos halogenados como el diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroethano, los éteres como el éter, tetrahidrofurano y dioxano, las cetonas como la acetona y cetona de etilometilo, nitrilos como cianometano, amidas como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilo-2-pirolidona y hexametilfosforamida, y sulfoxidos como el dimetilsulfoxido; y mezclas de los mismos. De éstos, se prefieren hidrocarburos, hidrocarburos halogenados y amidas. Aunque la temperatura de reacción difiere con la naturaleza del compuesto (lll) de partida, ácido carboxílico y solvente, normalmente está en la escala de -10°C a 100°C (preferiblemente 0 a 50°C). El tiempo de reacción difiere con la temperatura de reacción o similar, pero normalmente está en la escala de 10 minutos a 2 días (preferiblemente 30 minutos a 10 horas). Después de la realización de la reacción, el compuesto deseado en cada reacción es recuperado de la mezcla de reacción de una manera conocida para los expertos en la técnica. El compuesto deseado puede obtenerse, por ejemplo, filtrando fuera cualquier materia insoluble, como sea 12
necesario, y entonces destilando el solvente bajo presión reducida; o mediante destilación del solvente bajo presión reducida, agregando agua al residuo, extrayendo la mezcla con un solvente orgánico inmiscible en agua comoacetato de etilo, secando sobre sulfato de magnesio anhidro o similar y después destilando el solvente. Si es necesario, el producto resultante puede purificarse de manera adicional de una manera conocida por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante recristalización, cromatografía de columna o similar. Aunque la desprotección deseada del grupo hidroxi-protector difiere con el tipo de grupo protector, se dirige bien mediante los procedimientos bien conocidos en química orgánica sintética. Cuando el grupo hidroxi-protector es un "Igrupo aralquilo" o "grupo araiquiloxicarbonilo", la desprotección se dirige contactando el compuesto correspondiente con un agente reductor (incluyendo la reducción catalizadora) o agente oxidante en un solvente inerte. No hay ninguna limitación particular en el solvente inerte utilizable en la remoción mediante reducción catalizadora, con tal de que sea inerte a la reacción. Los ejemplos incluyen alcoholes como metanol y etanol, éteres como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano, hidrocarburos aromáticos como tolueno, benceno y xileno e hidrocarburos alifáticos como hexano y hexametileno y esteres como acetato de etilo y acetato de propilo y ácidos alifáticos como ácido acético; y mezclas de solvente orgánico ejemplificado anteriormente y agua de los cuales se prefieren los alcoholes.
Aunque no hay ninguna limitación particular en el catalizador utilizable en la reacción anterior (con tal de que sea ordinariamente empleado para la reducción catalizadora), los ejemplos incluyen paladio sobre carbono, níquel de Raney, óxido de platino, negro de platino, óxido de rodio-aluminio, cloruro detrifenilfosfine-rodio y sulfato de paladio-bario de los cuales el paladio sobre carbono se prefiere. Aunque no hay ninguna limitación particular en la presión de hidrógeno, normalmente está en la escala de 1 a 10 veces presión atmosférica (preferiblemente 1 a 3 veces presión atmosférica). Aunque la temperatura de reacción o el tiempo de reacción difiere con la naturaleza de la substancia de partida, el solvente y el catalizador, la temperatura de reacción normalmente está en la escala de -20°C a 100°C (preferiblemente 0 a 50°C) y el tiempo de reacción normalmente está en la escala de 30 minutos a 10 horas (preferiblemente 1 a 5 horas). No hay ninguna limitación particular en el solvente inerte utilizable en la desprotección mediante un agente oxidante, con tal de que sea inerte a la reacción. Los ejemplos incluyen las cetonas como la acetona, los hidrocarburos halogenados como el cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono, nitrilos como cianometano, éteres como el éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano, amidas como dimetilformamida, dimetilacetamida y hexametilfosforamida y sulfoxidos como dimetilsulfoxido, y solventes mixtos de los mismos. Son preferidas las amidas y sulfoxidos.
No hay ninguna limitación particular impuesta en el agente oxidante utilizable en la reacción anterior, con tal de que pueda emplearse para el oxidization. Los ejemplos incluyen persulfates de metal alcalino como persulfato potásico y persulfato de sodio, nitrato de amonio del ceric (CAN) y 2,3-dicloro-5,6-dicyano-p-benzoquinona (DDQ) de los cuales el nitrato de amonio del ceric (CAN) y 2,3-dicloro-5,6-dicyano-p-benzoquinona (DDQ) se prefieren. Aunque la temperatura de reacción y el tiempo de reacción difieren con la naturaleza de la substancia de partida, el solvente y el catalizador, la temperatura de reacción normalmente está en la escala de -10°C a 150°C (preferiblemente 0 a 50°C) y el tiempo de reacción normalmente está en la escala de 10 minutos a 24 horas (preferiblemente 30 minutos a 10 horas). Cuando el grupo hidroxi-protector es un grupo t-butilo, grupo t-butoxicarbonilo, "grupo alcoximetilo", "grupo tetrahidropiranoilo o tetrahidrotiopiranoil" o "grupo tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo", la desprotección se dirige haciendo reaccionar el compuesto correspondiente con un ácido en un solvente inerte. No hay ninguna limitación particular en el solvente inerte usado en la reacción anterior, con tal de que sea inerte a la reacción. Los ejemplos incluyen los hidrocarburos como hexano y benceno, hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono, esteres como acetato de etilo, cetonas como la acetona y etilmetilcetona, alcoholes como metanol y etanol, éteres como éter, tetrahidrofurano y dioxano; y mezclas de los mismos con el agua. De éstos, se prefieren esteres, éteres e hidrocarburos halogenados. Los ejemplos del ácido utilizable en la presente incluyen ácidos inorgánicos como cloruro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, ácidos orgánicos como ácido acético, ácido trifluoracético, ácido metanesulfonico y ácido p-toluensulfónico y ácido de Lewis como trifluoruro de boro de los cuales se prefieren los ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos y se prefieren ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido trifluoracético particularmente. La temperatura de reacción normalmente está en la escala de -10°C a 100°C (preferiblemente -5 a 50°C). Aunque el tiempo de reacción difiere con la temperatura de reacción o similar, está en la escala de 5 minutos a 48 horas (preferiblemente 30 minutos a 10 horas). Cuando el grupo hidroxi-protector es un "grupo sililo", la desprotección puede ser dirigida reaccionando el compuesto correspondiente con un compuesto que contiene un anión de fluoruro, como fluoruro de tetrabutilamonio, en un solvente inerte. No hay ninguna limitación particular en el solvente inerte usado en la reacción anterior en la medida en que sea inerte a la reacción. Los ejemplos incluyen los hidrocarburos como el hexano y benceno, los hidrocarburos halogenados como el cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono, los esteres como acetato de etilo, cetonas como acetona y etilmetilcetona, y éteres como el éter, tetrahidrofurano y dioxano; y mezclas de los mismos con agua. De éstos, se prefieren los éteres. Aunque hay ninguna limitación particular impuesta en la temperatura de reacción o el tiempo de reacción, la temperatura de reacción normalmente está en la escala de -10 a 50°C (preferiblemente 0 a 30°C) y el tiempo de reacción normalmente está en la escala de 2 a 24 horas
(preferiblemente 10 a 18 horas). Después de la realización de ia reacción, el compuesto deseado en esta reacción se separa de la mezcla de reacción de una manera conocida por los expertos en la técnica. El compuesto deseado puede obtenerse, por ejemplo, neutralizando la mezcla de reacción como sea necesario, mientras filtrando cualquier materia insoluble, agregando un solvente orgánico inmiscible en agua como acetato de etilo al filtrado, lavando la mezcla resultante con agua y después destilando el solvente. Si es necesario, el producto resultante puede purificarse adicionalmente de una manera conocida por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante recristalización, reprecipitación, cromatografía de columna o similar. Si se desea, los grupos hidroxi del compuesto resultante se pueden esterificar o proteger. La esterificación de Compuesto (II) usando 1 a 3 equivalentes molares de un agente de esterificación puede producir una mezcla de un compuesto que tiene de 1 a 3 grupos hidroxi esterificados. Separando el compuesto de la mezcla mediante cromatografía de columna o similar y 4
protegiendo después su grupo hidroxi si se desea, El Compuesto (le) también está disponible.
Procedimiento B El procedimiento B es para la preparación de un derivado de éster de Compuesto (la). Mediante este procedimiento, el Compuesto (Id), en donde R2 es un grupo metilo, un residuo de -O- éster está presente en la posición 2\ un grupo hidroxi o un residuo de -O-éster está presente en la posición 2" y un grupo hidroxi o residuo -O-éster está presente en la posición 3"- puede prepararse. Process B
(na)
(Id) en la cual: R1 y X tienen los mismos significados como está descrito anteriormente, R3d representa un residuo de éster, R4b representa un átomo de hidrógeno o un residuo de éster y R5d representa un átomo de hidrógeno o un residuo de éster. El paso B1 es un paso para preparar un compuesto de fórmula
(Illa). Este paso se dirige haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (lia) con un agente de acetonide en un solvente inerte en presencia de un catalizador ácido. Los ejemplos del agente de acetonido utilizable en la reacción anterior incluyen acetona, metoxiisopropeno y 2,2-dimetoxipropano de los que se prefieren acetona y 2,2-dimetoxipropano. Los ejemplos del catalizador ácido utilizable en la reacción anterior incluyen ácidos inorgánicos como cloruro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, ácidos orgánicos como ácido acético, ácido trifluoracético, ácido metanesulfonico y ácido p-toluensulfónico, los ácidos de
Lewis como trifluoruro de boro y resinas acidas como "Amberlyst 15" de los que se prefieren ácidos orgánicos y resinas acidas, con el ácido p-toluensulfónico y "Amberlyst 15" prefiriéndose más. La temperatura de reacción normalmente está en la escala de -10 a 100°C (preferiblemente 0 a 50°C). Aunque el tiempo de reacción difiere con la temperatura de reacción y similar, normalmente está en la escala de 1 hora a 7 días (preferiblemente 10 horas a 3 días).
Después de la realización de la reacción, el compuesto deseado en esta reacción es recuperado de la mezcla de reacción de una manera conocida por los expertos en la técnica. El compuesto deseado puede obtenerse, por ejemplo, neutralizando la mezcla de reacción como sea necesario, filtrando cualquier materia ¡nsoluble, agregando un solvente orgánico inmiscible en agua como acetato de etilo al filtrado, lavando la mezcla resultante con agua y entonces destilando el solvente. Si es necesario, el producto resultante puede purificarse adicionalmente de una manera conocida por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante recristalización, reprecipitación, cromatografía de columna o similar. El paso B2 es para la preparación de un compuesto representado mediante la fórmula (Id). Este paso se logra esterificando el Compuesto (Illa), removiendo un grupo isopropiiideno del compuesto esterificado y después esterificando el grupo hidroxi si se desea. La esterificación se dirige como en la reacción correspondiente descrita en el Paso A2, mientras la reacción para remover el grupo isopropilideno se dirige reaccionando el compuesto correspondiente con un ácido como en el Paso B1 mientras se usa, como un solvente inerte, agua, un alcohol como metanol o etanol o alcohol acuoso.
Procedimiento C El procedimiento C es para la preparación de un derivado de éster de Compuesto (la). Mediante este procedimiento, es posible preparar el 13
Compuesto (le) en donde R2 representa un grupo metilo, un grupo hidroxi protegido o desprotegido o un residuo -O-éster está presente en la posición 2", y un grupo hidroxi protegido o desprotegido o un residuo de -O-éster está presente en la posición 3".
Process C
(Ilb) (le)
en la cual: R1 y X tienen los mismos significados como está descrito anteriormente, R3e representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi protector o un residuo de éster, y R5e representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi protector o un residuo de éster, con la condición que R3e y R5e no representan ni un átomo de hidrógeno ni un grupo hidroxi protector simultáneamente.
El paso C1 es un paso para preparar el Compuesto (le) y este paso se logra esterificando el compuesto de fórmula (llb) y, si se desea, protegiendo el grupo hidroxi. La esterificación se dirige como en la reacción correspondiente descrita en el Paso A2. Una mezcla de monoésteres puede obtenerse mediante el uso de un agente de esterificación en una cantidad de aproximadamente 1 equivalente molar. Esta mezcla puede separarse fácilmente mediante cromatografía de columna o similar. El uso del agente de esterificación en una cantidad de aproximadamente 2 equivalentes molares rinde un diester. La reacción de hidroxi-protección se dirige de una manera similar a la descrita en el Paso A1.
Procedimiento D El procedimiento D es para la preparación de un derivado de éster de Compuesto (la). Mediante este proceso, se puede preparar un Compuesto (If) que tiene un grupo hidroxi protegido o desprotegido o un residuo de éster en ia posición 2\ un grupo hidroxi protegido o desprotegido o un residuo de éster en la posición 3\ un grupo hidroxi protegido o desprotegido o un residuo -O-éster en la posición 2" y un grupo hidroxi protegido o desprotegido o un residuo -O-éster en la posición 3".
Process D
(He)
(If)
en la cual: R1 y X tienen los mismos significados como está descrito anteriormente, R2a representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi protector o un residuo de éster, R3f representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi protector o un residuo de éster, R4c representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi protector o un residuo de éster, y R5f representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi protector o un residuo de éster, con la condición que todos R2a, R3f, R4c y R5f no representan ni un átomo de hidrógeno ni un grupo hidroxi protector simultáneamente. El paso D1 es un paso para la preparación de Compuesto (Si). Puede lograrse protegiendo la porción diol divida de un compuesto que tiene la fórmula (lie) con un grupo isopropilideno, esterificando el compuesto resultante, quitando el grupo ¡sopropilideno del compuesto esterificado y entonces, esterificando o protegiendo el grupo hidroxi si se desea. La protección de la porción diol con un grupo isopropilideno se dirige de una manera similar a la del Paso B1. El uso de aproximadamente 1 equivalentes molares rinde una mezcla de un compuesto protegido en las posiciones 2 ' - y 31 y un compuesto protegido en las posiciones 2" - 3". La mezcla puede separarse fácilmente, por ejemplo, mediante cromatografía de columna. La esterificación se dirige de una manera similar a la reacción correspondiente al Paso A2. El uso de un agente de esterificación en una cantidad de aproximadamente 1 equivalente molar rinde una mezcla de monoésteres. Esta mezcla puede separarse fácilmente, por ejemplo, mediante cromatografía de columna. El uso de un agente de esterificación en una cantidad de aproximadamente 2 equivalentes molares rinde un diester. La reacción para eliminar el grup isopropilideno se dirige de una manera similar a la reacción correspondiente al Paso B2. La esterificación del compuesto resultante, que se dirige como se desee, se dirige de una manera similar a la reacción correspondiente en el Paso A2. El uso de un agente de esterificación en una cantidad de aproximadamente 1 equivalente molar rinde una mezcla de monoésteres. Esta mezcla puede separarse fácilmente, por ejemplo, mediante cromatografía de columna. El uso de un agente de esterificación en una cantidad de aproximadamente 2 equivalentes moleculares rinde un diester. La reacción de hidroxi protección del compuesto así obtenida se dirige de una manera similar al Paso A1. El uso de un agente protector en una cantidad de aproximadamente 1 equivalente molar rinde una mezcla de compuestos que tiene cada uno un grupo hidroxi protector. Esta mezcla puede separarse fácilmente, por ejemplo, mediante cromatografía de columna. El uso del agente protector en una cantidad de aproximadamente 2 equivalentes moleculares rinde un compuesto que tiene dos grupos hidroxi protegidos. El compuesto (Si) también está disponible mediante esterificación del compuesto de fórmula (lie) con 1 a 4 equivalentes molares de un agente de esterificación, separando la mezcla resultante, por ejemplo, mediante cromatografía de columna y si se desea, protegiendo el grupo hidroxi. (Procedimiento E) El procedimiento E es para la preparación de un derivado de éter de fórmula (Ig) y (Ih) de Compuesto (la).
Process E (Illa) (IV)
(ig) en la cual: R1 y X tienen los mismos significados como está descrito anteriormente, R10 representa el residuo éter descrito anteriormente y L representa un grupo protector para el átomo de nitrógeno del residuo uracilo. El paso E1 es un paso para preparar un compuesto representado mediante la fórmula (IV) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Illa) con un reactivo de protección de alquilación representado mediante la fórmula LY (en donde L y Y tienen los mismos significados como está descrito anteriormente) en un solvente inerte en presencia de una base. Los ejemplos del reactivo de protección de alquilación (LY) utilizable en la reacción anterior incluyen cloruro de 4-metoxibenciloximetilo, cloruro de pivaloiloximetil y cloruro de acetoximetil de los que se prefiere cloruro de 4-metoxibenciloximetiIo. Los ejemplos de la base utilizable en la reacción anterior incluyen las aminas terciarias como 1 ,d-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) e hidruros de metal alcalino como el hidruro de sodio e hidruro de potasio de los el 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) se prefiere. Los ejemplos del solvente utilizable en la reacción anterior incluyen los éteres como el éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano y amidas como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetÍlacetamida de las que se prefiere N,N-dimetiIformamida.
La temperatura de reacción normalmente está en la escala de -30 a 100°C (preferiblemente -10 a 30°C). Aunque el tiempo de reacción difiere con la temperatura de reacción y similar, normalmente está en la escala de 30 minutos a 1 día (preferiblemente 1 hora a 5 horas). Después de la realización de la reacción, el compuesto deseado en esta reacción se recupera de la mezcla de reacción de una manera conocida por los expertos en la técnica. El compuesto deseado puede obtenerse, por ejemplo, neutralizando la mezcla de reacción como sea necesario, filtrando cualquier materia insoluble, agregando un solvente orgánico inmiscible en agua como acetato de etilo o cloruro de metileno al filtrado, lavando la mezcla resultante con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico, una solución acuosa de bicarbonato de sodio o solución salina saturada, secando sobre sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro y después destilando el solvente. Si es necesario, el producto resultante puede purificarse adicionalmente de una manera conocida por los expertos en la técnica, por ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía de columna o similar. El paso E2 es un paso para preparar un compuesto de fórmula (V) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un agente de alquilatación que tiene un residuo de éter deseado en un solvente inerte en presencia de una base. Los ejemplos del agente de alquilatación utilizable en la reacción anterior incluyen los haluros de alquilo y triflatos de alquilo de los cuales se prefiere el yoduro de alquilo. Los ejemplos de la base utilizable en la reacción anterior incluyen las aminas terciarias como 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) e hidruros de metal alcalino como hidruro de sodio e hidruro de potasio de los que se prefiere el hidruro de sodio. Los ejemplos del solvente utilizable en la reacción anterior incluyen los éteres como éter dietilo, tetrahidrofurano y dioxano y amidas como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida de las que se prefiere N,N-dimetilformam¡da. La temperatura de reacción normalmente está en la escala de - 30 a 100°C (preferiblemente -10 a 30°C). Aunque el tiempo de reacción difiere con la temperatura de reacción y similar, normalmente está en la escala de 1 hora a 2 días (preferiblemente 1 hora a 10 horas). Después de la realización de la reacción, el compuesto deseado en esta reacción es recuperado de la mezcla de reacción de una manera conocida por los expertos en la técnica. El compuesto deseado puede obtenerse, por ejemplo, neutralizando la mezcla de reacción como sea necesario, filtrando cualquier materia insoluble, agregando un solvente orgánico inmiscible en agua como acetato de etilo o cloruro de metileno al filtrado, lavando la mezcla resultante con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico, una solución acuosa de bicarbonato de sodio o solución salina saturada, secando sobre sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro y después destilación del solvente. Si es necesario, el producto resultante puede purificarse adicionalmente de una manera conocida por los expertos en la técnica, por ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía de columna o similar. El paso E3 es un paso para preparar un compuesto de fórmula (Ig) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (el V) con un agente capaz de desproteger el residuo uracilo protegido en un solvente inerte. Cuando el grupo protector contenido en el residuo uracilo en la fórmula (V) es un grupo 4-metoxibenciloximetilo, ejemplos del agente de desprotección utilizable en la presente incluyen 2,3-dicloro-5,6-dicyano-1 ,4-benzoquinona (DDQ) o cerio (IV) nitrato de amonio (CAN) [preferiblemente 2,3-dicloro-5,6-dicyano-1 ,4-benzoquinona (DDQ)], mientras los ejemplos del solvente utilizable ¡ncluyen agua, alcoholes como metanol y etanol, e hidrocarburos halogenatados como cloruro de metileno y cloroformo, y mezclas de los mismos (preferiblemente un solvente mixto de cloruro de metileno y agua). La temperatura de reacción normalmente está en la escala de 0 a 150°C (preferiblemente 10 a 100°C). Aunque el tiempo de reacción difiere con la temperatura de reacción y similar, normalmente está en la escala de 1 hora a 2 días (preferiblemente 1 hora a 10 horas). Cuando el grupo protector contenido en el grupo uracilo en la fórmula (V) es un grupo pivaloiloximetilo o acetoximetilo, ejemplos del agente de desprotección utilizables en la presente incluyen los hidróxidos de metal alcalino como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, carbonatos de metal alcalino como carbonato sódico y carbonato de potasio, amoníaco acuoso, y aminas como metilamina y etilamina (preferiblemente hidróxido de sodio o carbonato de potasio). Los ejemplos del solvente incluyen agua, alcoholes como metanol y etanol, los éteres como el dioxano y tetrahidrofurano, y mezclas de los mismos (preferiblemente un solvente mixto de alcoholes y éteres con agua). La temperatura de reacción normalmente está en la escala de 0 a 100°C (preferiblemente 10 a 50°C). Aunque el tiempo de reacción difiere con la temperatura de reacción y similar, normalmente está en la escala de 10 minutos a 1 día (preferiblemente 1 hora a 10 horas). Después de la realización de la reacción, el compuesto deseado en la reacción anterior es recuperado de la mezcla de reacción de una manera conocida por los expertos en la técnica. El compuesto deseado puede obtenerse, por ejemplo, neutralizando la mezcla de reacción como sea necesario, filtrando cualquier materia insoluble, agregando un solvente orgánico inmiscible en agua como acetato de etilo o cloruro de metileno al filtrado, lavando la mezcla resultante con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico, una dilución acuosa de bicarbonato de sodio o solución salina saturada como sea necesario, secando sobre sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro y después destilación del solvente. Si es necesario, el producto resultante puede purificarse adicionalmente de una manera conocida por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante recristalización, reprecipitación, cromatografía de columna o similar.
El paso E4 es un paso para preparar un compuesto de fórmula (Ih) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Ig) con un catalizador ácido en un solvente inerte. Los ejemplos del catalizador ácido incluyen ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico, ácidos orgánicos como ácido acético, ácido trifluoracético, ácido tricloroacetico, ácido metanesulfonico y ácido p-toluensulfónico, ácidos de Lewis como trifluoruro de boro y resinas acidas como "Amberlyst 15" de los que se prefiere el ácido acético, ácido ácido, p-toluensulfónico trifluoracético y "Amberlyst 15". Los ejemplos del solvente ¡ncluyen agua, alcoholes como metanol y etanol y éteres como dioxano y tetrahidrofurano, y solventes mixtos de alcohol o éter con agua de los que se prefiere el metanol. La temperatura de reacción normalmente está en la escala de 0 a 150°C (preferiblemente 10 a 30°C). Aunque el tiempo de reacción difiere con la temperatura de reacción y similar, normalmente está en la escala de 1 hora a 2 días (preferiblemente 3 horas a 1 día). Después de la realización de la reacción, el compuesto deseado en esta reacción es recuperado de la mezcla de reacción de una manera conocida por los expertos en la técnica. El compuesto deseado puede obtenerse, por ejemplo, neutralizando la mezcla de reacción como sea necesario, filtrando cualquier materia ¡nsoluble, agregando un solvente orgánico inmiscible en agua como acetato de etilo o cloruro de metileno al filtrado, lavando la mezcla resultante con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico, una solución acuosa de bicarbonato de sodio y solución salina saturada como sea necesario, y después destilación del solvente. Si es necesario, el producto resultante puede purificarse adicionalmente de una manera conocida por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante recristalización, reprecipitación, o cromatografía de columna. El compuesto (Ih) así obtenido puede convertirse al compuesto hidroxi-protegido derivado de éster o derivado de N-alquilcarbamoilo mediante cualquiera de los Procedimientos A a D y el Procedimiento F descrito enseguida.
Procedimiento F El procedimiento F es para la preparación de un derivado de N-alquilcarbamoilo del compuesto de la invención (la).
Process F
(II)
(VI)
(Vil)
00 en la cual: R1 y X tienen los mismos significados como está descrito anteriormente, R11 y R12 cada uno representa independientemente el residuo N-alquilo del grupo N-alquil-carbamoilo descrito anteriormente y Bz representa un grupo benzoilo. El paso F1 es un paso para preparar un compuesto de fórmula
(VI) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un agente de bencilatación en un solvente inerte en presencia de una base. Los ejemplos del agente de bencilatación incluyen cloruro de benzoilo, bromuro de benzoilo y anhídrido benzoico de los que se prefiere el anhídrido benzoico. Los ejemplos de la base utilizable en la reacción anterior incluyen las aminas orgánicas como el trietilamina, 1 ,3-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina y 4-dimetilaminopiridine e hidruros de metal alcalino como el hidruro de sodio e hidruro de potasio de los que se prefieren piridina y 4-dimetilaminopiridina. Los ejemplos del solvente utilizable en la reacción anterior incluyen éteres incluyen como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano, amidas como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida, hidrocarburos halogenatados como cloruro de metileno y cloroformo, y piridina de los que la piridina se prefiere. La temperatura de reacción normalmente está en la escala de -30 a 100°C (preferiblemente -10 a 30°C). Aunque el tiempo de reacción difiere con la temperatura de reacción y similar, normalmente está en la escala de 30 minutos a 1 día (preferiblemente 1 hora a 10 horas). Después de la realización de la reacción, el compuesto deseado en esta reacción es recuperado de la mezcla de reacción de una manera conocida por los expertos en la técnica. El compuesto deseado puede obtenerse, por ejemplo, neutralizando la mezcla de reacción si es necesario, filtrándose fuera cualquier materia insoluble, agregando un solvente orgánico inmiscible en agua como acetato de etilo o cloruro de metileno al filtrado, lavando la mezcla resultante con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico, una solución acuosa de bicarbonato de sodio y solución salina saturada como sea necesario, secando sobre sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro, y después destilación del solvente. Si es necesario, el producto resultante puede purificarse adicionalmente de una manera conocida por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante recristalización, reprecipitación o cromatografía de columna. El paso F2 es un paso para preparar un compuesto de fórmula (Vil) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con ácido nitrososulfúrico a 0 a 30°C en un solvente mixto inerte de cloruro de metileno y agua y reaccionando después el diazometano con la mezcla de reacción a 0 a 30°C en cloruro de metileno. Después de la realización de la reacción, el compuesto deseado en esta reacción es recuperado de la mezcla de reacción de una manera conocida por los expertos en la técnica. El compuesto deseado puede obtenerse, por ejemplo, neutralizando la mezcla de reacción como sea necesario, filtrando cualquier materia ¡nsoluble, agregando un solvente orgánico inmiscible en agua como acetato de etilo o cloruro de metileno al filtrado, lavando la mezcla resultante con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico, una solución acuosa de bicarbonato de sodio y solución salina saturada como sea necesario, secando sobre sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro y después destilación del solvente. Si es necesario, el producto resultante puede purificarse adicionalmente de una manera conocida por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante recristalización, reprecipitación o cromatografía de columna. El paso F3 es un paso para preparar un compuesto de fórmula (li) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Vil) con una amina en un solvente inerte. Los ejemplos del solvente utilizable en la reacción anterior incluyen agua, alcoholes como metanol y etanol y amidas como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida de los que se prefieren los alcoholes. La temperatura de reacción normalmente está en la escala de 0 a 100°C (preferiblemente 10 a 60°C). Aunque el tiempo de reacción difiere con la temperatura de reacción y similar, normalmente está en la escala de 30 minutos a 1 día (preferiblemente 1 hora a 10 horas). Después de la realización de la reacción, el compuesto deseado en esta reacción es recuperado de la mezcla de reacción de una manera conocida por los expertos en la técnica. El compuesto deseado puede obtenerse, por ejemplo, neutralizando la mezcla de reacción como sea necesario, filtrando cualquier materia insoluble, agregando un solvente orgánico inmiscible en agua como acetato de etilo o cloruro de metileno al filtrado, lavando la mezcla resultante con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico, una solución acuosa de bicarbonato de sodio y solución salina saturada como sea necesario, secando sobre sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro y después destilación del solvente. Si es necesario, el producto resultante puede purificarse adicionalmente de una manera conocida por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante recristalización, reprecipitación o cromatografía de columna. El compuesto (li) así obtenido puede convertirse al compuesto hidroxi-protegido, derivado de éster o derivado de éter usando cualquiera de los Procedimientos A a E descritos anteriormente.
La presente invención también proporciona: (1) Un compuesto A-500359E representado por la siguiente fórmula
(XI):
(XI)
o una sal de mismo; (2) Un compuesto A-500359F representado por la siguiente fórmula (XII):
(XII)
o una sal de mismo;
(3) Un derivado de amida de Compuesto A-500359F representado mediante la siguiente fórmula (Xlll):
(XIII)
o una sal de mismo; (4) Un compuesto A-500359H representado mediante la siguiente fórmula (XIV):
(XIV)
o una sal de mismo;
(5) Un compuesto A-500359J representado mediante la siguiente fórmula (XV):
(XV) o una sal de mismo; (6) Un compuesto A-500359M-3 representado mediante la siguiente fórmula (XVI):
o una sal de mismo; (7) un procedimiento para preparar el compuesto como se describe en (1), (2), (4) o (5) cultivando un microorganismo capaz de producir 15
dicho compuesto y que pertenece a Streptomyces spp y recuperando el compuesto del caldo de cultivo; (d) un procedimiento como se describe en (7), en donde el microorganismo que pertenece a Streptomyces spp y capaz de producir el compuesto es Streptomyces griseus SANK60196 (FERM BP-5420) y es capaz de producir los compuestos como se describe en (1), (2) (4), o (5); (9) un microorganismo que pertenece a Streptomyces spp y es capaz de producir el compuesto como se describe en (1), (2), (4) o (5); (10) un microorganismo como se describe en (9) que es Streptomyces griseus SANK60196 (FERM BP-5420); (11 ) un procedimiento para preparar el compuesto como se describe en (1), (2), (4) o (5) cultivando un microorganismo (qué pertenece a Streptomyces spp y es capaz de producir el compuesto) usando, individualmente o en combinación, S-(2-aminoetil)-l-cisteína, sal de mismo y L-alilglicina como un aditivo a un medio y recolectando el compuesto como se describe en (1), (2), (4) o (6) del caldo de cultivo; (12) una composición para el tratamiento o prevención de enfermedades infecciosas que contiene el compuesto como se describe en (1), (2), (3), (4), (5) o (6) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente eficaz; (13) el uso del compuesto como se describe en (1), (2), (3), (4), (5) o (6) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento por tratar o prevenir las enfermedades infecciosas; y (14) un método para tratar o prevenir enfermedades infecciosas que comprenden administrar a un animal de sangre caliente, una cantidad farmacológicamente eficaz del compuesto como se describe en (1), (2), (3), (4), (5) o (6) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invención representados mediante cualquiera de las formulas (XI), (XII), (Xlll), (XIV), (XV) y (XVI) se producen en el caldo de cultivo de la cepa SANK60196 de Streptomyces griseus que pertenece a Streptomyces spp y ha sido separado de la tierra recolectada del MonteTsukuba/lgaraki-ken; o producido mediante conversión microbiana en el procedimiento de cultivo o conversión química en el procedimiento de aislamiento y purificación. El compuesto A-500359E de la fórmula (XI), Compuesto A- 500359F de la fórmula (XII), derivado de amida de Compuesto A-500359F de la fórmula (Xlll), Compuesto A-500359H de la fórmula (XIV), Compuesto A-500359J de la fórmula (XV) y Compuesto A-500359M-3 de la fórmula (XVI) de la presente invención cada uno contiene carbonos asimétricos, y cada uno puede existir por consiguiente como varios isómeros ópticos. En la presente invención, los isómeros de cada uno de Compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F, derivado de amida de Compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, Compuesto A-500359J y Compuesto A-500359M-3 se representan mediante la misma fórmula, pero la presente invención abarca todos los isómeros incluyendo los compuestos racémicos y también las mezclas de los mismos. Cuando un procedimiento de síntesis estereospecifica se adopta o un compuesto ópticamente activo se utiliza como un compuesto de partida, el isómero de cada uno de Compuesto A-500359E, Compuesto A-5000359F, Derivado de amina de compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, Compuesto A-500359J y Compuesto A-500359M-3 puede prepararse directamente o, si se ha preparado en forma de una mezcla, cada isómero puede obtenerse de una manera conocida por los expertos en la técnica. El compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, Compuesto
A-500359J y Compuesto A-500359M-3 de la presente invención se puede convertir cada uno en la sal correspondiente por un método conocido por los expertos en la técnica. La presente invención abarca dichas sales de Compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, Compuesto A-500359J y Compuesto A-500359M-3. No hay ninguna restricción particular en la naturaleza de la sal de cualquiera de Compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, Compuesto A-500359J y Compuesto A-500359M-3, con tal de que se utilice médicamente y sea farmacológicamente aceptable. Cuando la sal de Compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, Compuesto A-500359J o Compuesto A-500359M-3 se emplea para propósitos diferentes a un medicamento, por ejemplo, empleado como un intermediario, ninguna limitación se impone. Los ejemplos preferidos de dicha sal ¡ncluyen las sales de metal alcalino como una sal de sodio, una sal de potasio, o una sal de litio, la sal de metal alcalinotérreo como una sal de calcio o una sal de magnesio, sales de metal como una sal de aluminio, una sal férrica, una sal de cinc, una sal de cobre, una sal de níquel o una sal de cobalto, sales inorgánicas como una sal amónica, sales de amina orgánica como sal de t-octilamina, una sal de dibencilamina, una sal de morfolina, una sal de glucosamina, una sal de éster de fenilglicina alquilo, una sal de etilenediamina, una sal de N-metilglucamina, una sal de guanidina, una sal de dietilamina, una sal de trietilamina, una sai de diciclohexylamina, una sal de N.N'-dibenciletilenediamina, una sal de cloroprocaína, una sal de procaína, una sal de dietanolamina, una sal de N-bencilfenetilamina, una sal de piperacina y una sal de tetraametilamonio, o una sal de tris(hidroximetil)aminometano, y sales de aminoácido como una sal de glicina, una sal de lisina, una sal de arginina, una sal de ornitina, o una sal de asparagina. Más preferibles son las sales utilizables preferiblemente como una sal farmacológicamente aceptable como una sal de sodio, una sal de potasio y una sal amónica. El compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F, derivado de amida del compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, Compuesto A-500359J y Compuesto A-500359M-3 de la presente invención y sales de los mismos pueden existir cada uno como un solvato. Por ejemplo, cuando les permiten reposar en aire o recristalizarse, el agua se adsorbe a los mismos por absorción o puede formarse un hidrato. Dicho solvato también está abarcado en la presente invención.
La presente invención también abarca todos los compuestos, llamados pro-fármacos que se convertirán en el Compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F, Derivado de amina de compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, Compuesto A-500359J o Compuesto A-500359M-3 mediante metabolismo in vivo.
El compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, Compuesto A-500359J y Compuesto A-500359M-3 de la presente invención que se representan mediante las fórmulas (XI), (XII), (XIV), (XV) y (XVI) respectivamente están disponible cultivando, en un medio conveniente, un microorganismo que pertenece a Streptomyces spp y recuperado del caldo de cultivo. Las cepas SANK60196 de Streptomyces griseus (qué se llamarán en adelante "la Cepa SANK60196"), preferida como el microorganismo capaz de producir el Compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, Compuesto A-500359J y Compuesto A-500359M-3 son, como está descrito anteriormente, reunidas y aisladas de la tierra de la Prefectura de Ttsukubasan/lbaraki de una manera convencional. La cepa SANK60196 tiene las características biológicas como está descrito anteriormente. Las varias características de los actinomicetos que pertenecen a
Streptomyces spp como la Cepa SANK60196 no son estables, pero como es bien conocido, cambian fácilmente naturalmente o artificialmente. Las cepas utilizables en la presente invención incluyen todas las dichas variantes. La presente invención abarca todo las cepas que pertenecen a Streptomyces spp y capaces de producir el Compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, Compuesto A-500359J o Compuesto A-500359M-3.
Cualquier medio sintético o natural es utilizable como un medio para cultivar el microorganismo capaz de producir el Compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, Compuesto A-500359J o Compuesto A-500359M-3, en tanto que contenga una fuente seleccionada de fuentes de carbono, fuentes de nitrógeno, iones inorgánicos y fuentes orgánicas de nutrición como sea necesario. Los ejemplos de la fuente de la nutrición utilizable en la presente incluyen las fuentes de carbono conocidas, fuentes de nitrógeno y sales inorgánicas que se usan convencionalmente para el cultivo de una cepa micótica o actinomyceto y son utilizables por los microorganismos. Los ejemplos específicos de la fuente de carbono incluyen glucosa, fructosa, maltosa, sacarosa, manitol, glycerol, dextrina, avenas, centeno, almidón de maíz, papa, harina de maíz, harina de soya, aceite de semilla de algodón, jarabe de malta glutinoso, jarabe, aceite de soya, ácido cítrico y ácido tartárico. Ellos pueden usarse solos o en combinación. La cantidad de la fuente de carbono a ser agregada normalmente varía, pero no está limitada a, dentro de un rango de 1 a 10 % en peso de la cantidad del medio.
Una substancia que contiene una proteína o un hidrolisato de la misma generalmente se emplea como la fuente de nitrógeno. Los ejemplos preferidos de la fuente de nitrógeno ¡ncluyen harina de soya, el salvado de trigo, harina de cacahuate, harina de semilla de algodón, la leche desnatada, hidrolisato de caseína, Farmamina (producto de Sheffield Chemical), harina de pescado, líquido de maceración de maíz, peptona, extracto de carne, levadura prensada, levadura seca, extracto de levadura, extracto de malta, papa, sulfato amónico, nitrato de amonio y nitrato de sodio. Se prefiere usar las fuentes de nitrógeno ejemplificadas anteriormente solas o en combinación en una cantidad de 0.2 a 6 % en peso de la cantidad del medio. Puede usarse cualquier sal utilizada ordinariamente que contiene un ion como sodio, amonio, calcio, fosfato, sulfato, cloruro o carbonato como la sal inorgánica nutriente. Adicionalmente, son utilizables rastros de metales como potasio, calcio, cobalto, manganeso, hierro y magnesio. La adición de cobalto, leche desnatada o extracto de levadura es particularmente eficaz en la producción de Compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H o Compuesto A-500359J. AI cultivar el microorganismo, se puede añadir un inhibidor de biosíntesis antibiótica para producir el Compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F y Compuesto A-500359H. El compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F y Compuesto A-500359H se pueden producir cada uno, por ejemplo, usando S-(2-aminoetil)-l-cisteína o sal de la misma que es un inhibidor de quinasa de aspartato individualmente o en combinación con el cobalto, leche desnatada y extracto de levadura, como un medio aditivo. Por ejemplo, el uso del aditivo descrito anteriormente en combinación con la leche desnatada mejora la productividad de Compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F y Compuesto A-500359H. El aditivo puede agregarse para dar su concentración final de 1 a 100 mM. Para la producción de Compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F y Compuesto A-500359H, se prefiere la última concentración de 10 mM. El uso del aditivo descrito anteriormente en combinación con un aminoácido o sal del mismo hace posible producir compuestos útiles relacionados con el Compuesto A-500359F y Compuesto A-500359H. En particular, mediante el uso en combinación con L-alilglicina o una sal de la misma, está disponible el Compuesto A-500359M-3 (XVI). La L-alilglicina puede agregarse a una concentración final de 1 a 100 mM. A la concentración final de 10 mM puede producirse preferiblemente la Substancia A-500359M-3. En el líquido de cultivo, puede usarse un antiformador de espuma como aceite de silicón, aceite vegetal, agente tensioactivo o similar. El medio para el cultivo de Cepa SANK60196 para producir el Compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, o Compuesto A-500359J preferiblemente tiene un pH comprendido entre 5.0 a 8.0. Aunque la temperatura que permite el crecimiento de Cepa SANK60196 está en la escala de 12 a 36°C, la cepa está preferiblemente cultivada a 18 a 28°C, más preferiblemente 19 a 23°C para producir el Compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H y Compuesto A-500359J.
Para obtener el Compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, Compuesto A-500359J y Compuesto A-500359M-3, puede usarse un cultivo aeróbico de Cepa SANK60196. Los ejemplos de dicho métodos de cultivo incluyen cultivo aeróbico empleado ordinariamente como cultivo sólido, cultivo de agitación, y cultivo de aeración agitación. Para el cultivo en pequeña escala, se prefiere cultivo de agitación durante varios días de 19 a 23°C. El cultivo se empieza creciendo un paso de cultivo de semilla en una primera o segunda fase de procedimiento en un frasco de Erlenmeyer con deflector (provisto con una pared de ajuste de flujo de agua) o un frasco de Erlenmeyer utilizado ordinariamente. Pueden usarse una fuente de carbono y una fuente de nitrógeno en combinación como un medio en el cultivo de semilla. El frasco de cultivo de semilla puede agitarse a 19 a 23°C durante 5 días en una incubadora de termostato o puede agitarse hasta que el cultivo de semilla crece suficientemente. El cultivo de semilla así crecido se usa para inoculación en el segundo medio de cultivo de semilla o un medio de producción. Cuando los cultivos de semilla se usan bajo un paso de crecimiento intermedio, se permiten crecer de una manera similar, seguido por inoculación parcial en un medio de producción. El frasco en que las semillas se han inoculado se sujeta a cultivo con agitación a una temperatura constante durante varios días, y después de la realización del cultivo, el medio cultivado en el frasco se centrifuga o se filtra. Para el cultivo a gran escala, por otro lado, se prefiere el uso de un fermentador de frasco o tanque equipado con un agitador y un aparato de aeración. Antes de cultivar en dicho recipiente, un medio nutriente se calienta a 121 a 130°C para esterilización. Después de enfriamiento, los cultivos de semilla que se han permitido crecer por adelantado por el método descrito anteriormente se inoculan en el medio esterilizado. Después, el cultivo se lleva a cabo con aeración y agitación a 19 a 23°C. Este método es conveniente para preparar una cantidad grande de compuestos. El compuesto A-500359E, A-500359F o A-500359H también puede producirse agregando, como un inhibidor de aspartato de quinasa, una solución acuosa de S-(2-aminoetil)-l-cisteína o sal de la misma que se ha esterilizado por filtro previamente por adelantado a un medio esterilizado al principo de, o durante, el cultivo. El compuesto A-500359M-3 puede producirse agregando separadamente o simultáneamente soluciones acuosas de S-(2-aminoetil)-L-cisteína o sal de la misma, y glicina de L-alilo o sal de la misma que ha sido esterilizada por filtro por adelantado a un medio esterilizado al inicio de, o durante, el cultivo. El producto de Compuesto A-500359E, A-500359F, A-500359H, A-500359J y A-500359M-3 mediante cultivo puede medirse sometiendo una porción del caldo de cultivo a análisis de HPLC. La titración de Compuesto A- 500359E, A-500359F, A-500359H, A-500359J y A-500359M-3 normalmente alcanza un punto máximo en 3 a 15 días.
Después de la realización del cultivo, el componente celular se separa del caldo de cultivo mediante filtración con ayuda de tierra diatomácea o centrifugación y el Compuesto, A-500359E, A-500359F, A-500359H, A-500359J y A-500359M-3 presente en el filtrado o sobrenadante es purificado utilizando sus propiedades físico-químicas con datos analíticos de HPLC como un índice. Como tierra diatomácea, se prefiere "Celite 545" (producto de Celite Corporation). El compuesto A-500359E, A-500359F, A-500359H, A-500359J y A-50359M-3 presente en el filtrado puede purificarse usando adsorbentes individualmente o en combinación, por ejemplo, carbón activado o una resina adsorbente como "Amberlite XAD-2 o XAD-4" (producto de Rohm & Haas), y "Diaion HP-10, HP-20, CHP-20P, HP-50 o SP207" (cada uno, producto de Mitsubishi Chemical). El compuesto A-500359E, A-500359F, A-500359H, A-500359J y A-500359M-3 puede separarse de las impurezas haciendo pasar una solución que contiene el Compuesto A-500359E, A-500359F, A-500359H, A-500359J y A-500359M-3 a través de la capa de dicho adsorbente como está descrito anteriormente, y quitando las impurezas adsorbidas a la misma de la solución; o eluyendo el Compuesto adsorbido A-500359E, A-500359F, A-500359H, A-500359J y A-500359M-3 con metanol acuoso, acetona acuosa, n-butanol acuoso, amoníaco acuoso, metanol acuoso que contiene amoníaco o acetona acuosa que contiene amoníaco.
Cuando una solución que contiene amoníaco es empleada como eluyente, el derivado de amina de compuesto A-500359F se produce con la elución de ¡a columna o concentración. El compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F, el derivado de amina de compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, Compuesto A-500359J y Compuesto A-500359M-3 así obtenido puede purificarse por cromatografía de columna de adsorción que usa gel de sílice, "Florisil", "Cosmosil" (producto de Nacalai Tesque), o "Diaion CHP-20P o SP207" (producto de Mitsubishi Chemical); cromatografía de filtración de gel con "Sefadex G-10 (producto de Pharmacia Biotech) o "Toyopearl HW40F" (producto de TOSOH Corporation); cromatografía de intercambio de anión con "Dowex 1 o SBR-P" (producto de Dow Chemical) o "Diaion PA316" (producto de Mitsubishi Chemical); HPLC de fase normal y de fase invertida; o similar. El compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F, el derivado de amina de compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, Compuesto A-500359J y Compuesto A-500359M-3 de la presente invención pueden separarse y pueden purificarse usando los medios de separación y purificación ejemplificados anteriormente individualmente o en combinación como sea necesario, o en algunos casos, usando uno de ellos en repetición.
El compuesto A-500359F puede obtenerse mediante hidrólisis del Compuesto A-500359E. Por ejemplo, la hidrólisis se conduce preferiblemente bajo condiciones básicas, preferiblemente en solución básica acuosa. Los ejemplos del compuesto básico utilizable para la hidrólisis incluyen hidróxidos metal alcalinos y sales acida débiles de los mismos como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, acetato de sodio, carbonato sódico, carbonato de potasio y bicarbonato de sodio; hidróxidos de metal alcalinotérreo y sales acidas débiles de los mismos como hidróxido de calcio, hidrato de magnesio y acetado de magnesio; compuestos básicos inorgánicos y sales básicas de los mismos como amoníaco; aminas orgánicas y sales básicas de los mismos como t-octilamina, dibencilamina, tetrahidrooxazina, glucosamina, éster de alquilo de fenilglicina, etilenediamina, N-metilglucamina, guanidina, dietilamina, trietilamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilenediamina, cloroprocaína, procaína, dietanolamina, N-bencilfenetilamina, piperacina, tetrametilammonia y tris(hidroximet¡l)aminometano. También puede emplearse un regulador de pH básico que contiene un ¡on de metal alcalino, un ion de metal alcalino terreo, un ion inorgánico como amoníaco, o un ion de amina orgánica de los compuestos básicos ejemplificados anteriormente. Entre ellos, se prefieren los hidróxidos metal alcalinos de los que el hidróxido de sodio se prefiere particularmente. En particular, la hidrólisis de Compuesto A-500359E usando hidróxido de sodio puede producir fácilmente el Compuesto A-500359F. La concentración del compuesto básico utilizado en la reacción descrita anteriormente preferiblemente está en la escala de 0.001 a 1 N, más preferiblemente 0.3 a 0.1 N. La temperatura de reacción es preferiblemente de -20 a 40°C, más preferiblemente de 0 a 30°C. El tiempo de reacción es preferiblemente de 30 segundos a 15 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 2 horas. El uso de amoníaco acuoso como una base produce el derivado de amina de compuesto A-500359F junto con el Compuesto A-500359F, pero estos compuestos pueden separarse y pueden purificarse mediante el método descrito anteriormente. El derivado de amina de compuesto A-500359F puede producirse mediante la reacción del Compuesto A-500359E con amoníaco en un solvente. Los ejemplos del solvente incluyen agua y alcoholes como etanol y metanol de los que se prefieren agua y metanol. El amoníaco gaseoso puede introducirse en la solución del compuesto, pero se usa normalmente una solución de amoníaco en agua o en un alcohol como metanol o etanol. Preferiblemente, se utiliza una solución acuosa o metanolica. Cuando se utiliza el amoníaco acuoso, su concentración preferiblemente está en la escala de 0.1 a 1 N, más preferiblemente 0.3 a 0.7N. La temperatura de reacción es preferiblemente de -20 a 40°C, más preferiblemente 0 a 30°C. El tiempo de reacción es preferiblemente de 30 minutos a 15 horas, más preferiblemente de 1 a 4 horas.
Cuando se usa el amoníaco acuoso, además del derivado de amida deseado de Compuesto A-500359F, se produce el Compuesto A-500359F mediante hidrólisis del éster. Estos compuestos sin embargo pueden separarse y pueden purificarse por los métodos descritos anteriormente. El derivado de amina de compuesto A-500359F también puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto A-500359F con un reactivo de metilatación en un solvente, convirtiéndolo al derivado de éster metílico, es decir, Compuesto A-500359E, y reaccionando después el compuesto resultante con amoníaco como está descrito anteriormente. Los ejemplos del reactivo de metilatación ¡ncluyen diazometano y ácido dimetilsulfúrico de los que se prefiere el diazometano. El reactivo de metilatación para la conversión de Compuesto A-500359F al Compuesto A-500359E se agrega preferiblemente en una cantidad de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente 1.5 a 2 equivalentes. Los ejemplos del solvente utilizable para la reacción anterior incluyen agua y alcoholes como metanol y etanol de los que se prefieren agua y metanol. La temperatura de reacción es preferiblemente de -20 a 40°C, más preferiblemente de 0 a 30°C. El tiempo de reacción es preferiblemente de 30 minutos a 15 horas, más preferiblemente de 1 a 2 horas. Después de la realización de la reacción, el Compuesto A-500359F, Compuesto A-500359E, y el derivado de amina de compuesto A-500359F pueden aislarse de la mezcla de reacción por los medios seleccionados como sea necesario a partir de aquéllos descritos anteriormente en los medios de separación y la purificación para el Compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F, el derivado de amina de compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, Compuesto A-500359J y Compuesto A-50359M-3.
El procedimiento de preparación típica para el Compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F, el derivado de amina de compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, Compuesto A-500359J y Compuesto A-50359M-3 se describen aquí anteriormente, pero los procedimientos de preparación no están limitados a esos y pueden emplearse también otros procedimientos ya conocidos por los expertos en la técnica.
El compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F, el derivado de amina de compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, Compuesto A-500359J y Compuesto A-500359M-3 de la presente invención disponibles de esta manera son nuevos compuestos que no se han descrito en la literatura. Su actividad inhibitoria contra crecimiento general de bacterias Gram positivas o bacterias Gram negativas puede ser determinada por el método de ensayo de disco que utiliza medio de agar normal (producto de Eiken Chemical) o medio de agar de infusión de corazón (producto de Difco Laboratories). La actividad inhibitoria de crecimiento contra Mycobactería, bacterias gram positivas que pertenecen al Actinomycetales, puede determinarse similarmente sobre el medio descrito anteriormente agregado adicionalmente con glicerina. Los métodos de evaluación típicos de actividad biológica de Compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F, el derivado de amina de compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, Compuesto A-500359J y Compuesto A-500359M-3 se han descrito hasta ahora, pero el método de evaluación no está limitado a los mismos, pero también pueden emplearse otros métodos de evaluación ya conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención o las sales aceptables farmacológicamente de los mismos pueden administrarse a través de varias rutas. Los ejemplos incluyen administración oral que usa tabletas, cápsulas, granulos, polvos, jarabes o similares; y administración parenteral que usa inyecciones (intravenosa, intramuscular o sub cutánea), gotas, supositorios o similares. Estas formulaciones pueden prepararse de una manera convencional agregando a un medicamento portadores conocidos ordinariamente empleados en el campo de técnicas de formulación farmacéutica tales como un excipiente, aglutinante, desintegrador, lubricante, corrigente, adyuvante para solubilizacion, agente suspendedor, agente de revestimiento y/o similares. Para la formación de tabletas, pueden emplearse varios portadores conocidos convencionalmente en este campo. Los ejemplos incluyen excipientes como lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato calcico, caolína, celulosa cristalina y ácido silícico;
aglutinantes como agua, etanol, propilalcohol, jarabe simple, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetil celulosa, shellac, metil celulosa, fosfato de potasio y polivinil pirrolidona; desintegrantes como almidón seco, alginato de sodio, polvo de agar, polvo de laminaran, bicarbonato de sodio, carbonato calcico, éster de ácido graso de sorbitan de polioxietileno, sulfato láurico de sodio, monoglicerido esteárico, almidón y lactosa; supresores de desintegración como sacarosa, tristearina, manteca de cacao y aceite hidrogenado; los facilitadores de absorción como sales de amonio cuaternario y sulfato láurico de sodio; humectantes como glicerina y almidón; adsorbentes como almidón, lactosa, caolína, bentonita y ácido silícico coloidal; y lubricantes como talco purificado, estearatos, polvo de ácido bórico y polietilenglicol. Pueden formarse las tabletas como aquéllas que tienen revestimiento ordinario como sea necesario como tabletas recubiertas de azúcar, tabletas de gelatina encapsulada, tabletas recucbiertas entéricas, tabletas recubiertas de película, o tabletas de capa doble o múltiple. Para la formación de pildoras, pueden usarse los portadores convencionalmente conocidos en este campo. Los ejemplos incluyen excipientes como glucosa, lactosa, manteca de cacao, almidón, aceite vegetal endurecido, caolína y talco; los aglutinantes como gomaarábiga en polvo, polvo de tragacanto, gelatina y etanol; y desintegrantes como agar de laminaran. Para la formación de supositorios, pueden usarse portadores convencionalmente conocidos en este campo. Los ejemplos incluyen polietilénglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores y esteres de los mismos, gelatina y glicerida semi-Yntética. Para formulación como inyecciones, se prefiere que las soluciones o suspensiones se esterilicen y se hagan isotónicas con la sangre. Pueden formarse soluciones, emulsiones o suspensiones usando cualquier diluyente usado convencionaimente en este campo. Los ejemplos ¡ncluyen agua, etanol, propilenglicol, alcohol isostearílico etoxilado, alcohol ¡sostearílico polioxilatado y esteres de sorbitan de polioxietilen de ácido graso. También es posible incorporar, en una preparación farmacéutica, sal, glucosa o glicerina en una cantidad suficiente para preparar una solución isotónica, o agregar un adyuvante empleado ordinariamente para solubilización, regulador de pH.agente suavizante, y/o similares. Si es necesario, puede incorporarse un colorante, conservador, sabor, edulcorante u otros medicamentos. No hay ninguna limitación particular en el contenido de compuesto incorporado como un ingrediente eficaz en la preparación farmacéutica descrita anteriormente. Puede escogerse adecuadamente de una amplia gama. En general, se desea que se contenga en una cantidad de 1 a 70 % en peso, preferiblemente 1 a 30 % en peso en la composición total. No hay ninguna limitación particular en el método de administración de la preparación farmacéutica descrita anteriormente y se determina dependiendo de la forma de dosificación o edad, sexo u otras condiciones de un paciente que será administrado o la gravedad de la enfermedad del paciente. Por ejemplo, se administran oralmente tabletas, pildoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, granulos o cápsulas. Las inyecciones se administran intravenosamente solas o como una mezcla con un reemplazo fluido ordinariamente empleado como glucosa o aminoácido. Si es necesario, se administran individualmente intramuscularmente, subcutáneamente, intracutáneamente o intraperitonealmente. Un supositorio se administra rectalmente. Aunque la dosis de la composición farmacéutica difiere con las condiciones, edad y peso del paciente, ruta de administración o presentación de medicamento, la dosis diaria normalmente está en la escala de 2000 mg (preferiblemente 100 mg) como el límite superior a 0.1 mg (preferiblemente 1 mg, más preferiblemente 10 mg) como el límite más bajo para el adulto. Puede administrarse una vez o en varias porciones al día de acuerdo con las condiciones. Mejor modo de Llevar a cabo la Invención La presente invención se describirá enseguida de manera más específica mediante Ejemplos, Pruebas y Ejemplos de Formulación. Debe tenerse presente sin embargo que la presente invención no está limitada a o por los mismos. El procedimiento para preparar capuramicina, una substancia conocida, se describirá enseguida.
Eiemplo de Preparación 1 : Capuramicina 1) Cultivo de Streptomyces griseus Cepa SANK 60196 (FERM BP-5420) En cada uno de cuatro frascos de Erlenmeyer de 2L (frascos de semilla), que contiene cada uno 400 ml de un medio de cultivo de semilla que tiene ia composición descrita enseguida, se inocularon cuatro asadas de Cepa SANK 60196 seguido por agitación en un agitador giratorio a 28°C y 210 revoluciones/min (revoluciones por minuto: que se abreviará en adelante como "rpm"). El cultivo de semilla se condujo así durante 5 días. Medio de cultivo de semilla Maltosa 30 g Extracto de carne 5 g Polipeptona 5 g Cloruro de sodio 5 g CaCO3 3 g
Agua de grifo 1000 ml pH antes de esterilización: 7.4 Esterilización: a 121°C durante 30 minutos. El cultivo se condujo como se describe enseguida. Descrito específicamente, el cultivo de semilla se inoculó a 2% (v/v) en cada uno de cuatro frascos fermentadores de 30L, cada uno conteniendo 15 L de un medio de cultivo principal esterilizado que tiene la composición descrita abajo, seguido por cultivo con aeración y agitación a 28°C durante 8 días.
Medio de cultivo principal Glucosa 30 g Extracto de carne 5 g Polipeptona 5 g Cloruro de sodio 5 g CoCI2-6H2O 50 mg CaCO3 3 mg Antiespumante 50 mg ?"'CB442": producto de NOF Corporation) Agua de grifo 1000 ml pH antes de esterilización: 7.4 Esterilización: a 121 °C durante 30 minutos
2) Aislamiento y purificación de capuramicina Después de la realización del cultivo, el caldo de cultivo (52 L) obtenido anteriormente en 1) se filtró con la ayuda de "Celite 545" (producto de Ceiite Co.) agregado a 4% (v/v). El filtrado (50 L) se cargó en una columna "Diaion HP-20" (producto de Mitsubishi Chemical; 12 L). La columna resultante se lavó con 18 L de agua destilada y la substancia adsorbida se eluyó con 50 L de acetona acuosa al 10%. El eluato se concentraró mediante "Evapor" para dar 15 L del concentrado.
En la purificación como se describe después, la substancia activa de cada fracción se supervisó mediante HPLC bajo las siguientes condiciones. Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6 f x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co. Ltd.) Solvente: acetonitrilo al 8% - ácido trifluoracético acuoso al 0.04%. Velocidad de flujo: 1.0 ml/min Detección: UV 210 nm El concentrado resultante se cargó en una columna "Diaion CHP- 20P" (producto de Mitsubishi Chemical; 8 L). La columna se lavó consecutivamente con 16L cada uno de metanol acuoso al 10% y metanol acuoso al 20%, seguido por elución mediante pasos de las substancias activas con 16L de metanol acuoso al 30% y 24L de metanol acuoso al 40%. En cromategrafía de columna "Diaion CHP-20P", se observó principalmente un punto máximo a un tiempo de retención de 17.1 minutos en la HPLC descrita anteriormente de una porción de 0 a 8L (que se llamará en adelante "Fracción A") de eluato de metanol acuoso al 30%; se descubrieron puntos máximos en tiempos de retención de 13.7 minutos, 17.1 minutos y 22.6 minutos en la HPLC descrita anteriormente de una porción de 8 a 16L (que se llamará en adelante "Fracción B") de eluato de metanol acuoso al 30%; y se detectó un punto máximo a un tiempo de retención de 22.6 minutos con la
HPLC descrita anteriormente de una porción de 0 a 12 (que se llamará en 1 2
adelante "Fracción C") del eluato de metanol acuoso al 40%. Estas fracciones se concentraron mediante "Evapor", respectivamente, con lo cual se obtuvieron 8.5 L de Fracción A, 8.5 L de Fracción B y 12.5 L de Fracción C, cada uno como un concentrado. Una porción de 16 a 24 L (que se llamará en adelante "Fracción
D") del eluato de metanol acuoso al 40% se concentró mediante "Evapor" y se liofilizó, con lo que se obtuvieron 4.7 g de Fracción D como un producto crudo en polvo. La fracción B se cargó nuevamente en una columna "Diaion CHP-20P" (1.5 L). Después de lavar la columna con 3 L de metanol acuoso al 10%, el material adsorbido fue eluido mediante pasos con 3L cada uno de metanol acuoso al 20%, metanol acuoso al 30% y metanol acuoso al 40%. A partir de una fracción combinada (que se llamará en adelante "Fracción E") de la porción de 0.3 a 5 L del eluato de metanol acuosoal 20% y la porción de 0 a 1 L del eluato de metanol acuoso al 30%, se descubrió principalmente un punto máximo en un tiempo de retención de 17.1 minutos en la HPLC descrita anteriormente; de una fracción combinada (que se llamará en adelante "Fracción F") de ia porción de 1 a 3 L del eluato de metanol acuoso al 30% y la porción de 0 a 0.5 L del eluato de metanol acuoso al 40%, se descubrió principalmente un punto máximo en un tiempo de retención de 13.7 minutos en la HPLC descrita anteriormente; y de la porción de 0.5 a 3 L (que se llamará en adelante "Fracción G") del eluato de metanol acuoso al 40%, se descubrió principalmente un punto máximo en un tiempo de retención de 22.6 minutos. La Fracción A se combinó con la fracción E (el combinado se llamará después "fracción H"), mientras ia fracción C se combinó con la fracción G (el combinado se llamará después "fracción I"). Las fracciones F, H e I se concentraron sobre "Evapor" y se liofilizaron, respectivamente, con lo cual se obtuvieron 16.2 g de fracción H, 33.6 g de Fracción I y 8.6 g de fracción F, cada una como un producto crudo en polvo. El producto crudo en polvo resultante de la fracción H (16.2 g) se disolvieron en 250 ml de agua desionizada. La solución resultante se cargó en una columna "Toyopearl HW-40F" (producto de TOSOH Corporation; 4 L), seguido por desarrollo con agua desionizada. Como resultado del fraccionamiento del eluato a porciones de 75 ml cada una, la substancia activa que tuvo un tiempo de retención de 17.1 minutos en la HPLC descrita anteriormente se eluyó en las fracciones Nos. 41 a 63. Estas fracciones se reunieron y se concentraron mediante "Evapor" en 820 ml y el concentrado resultante se liofilizó para dar 6.4 g de un producto crudo en polvo. El producto crudo en polvo así obtenido se disolvieron en 400 ml de agua. Cada una de las porciones de 80 ml de la solución resultante se cargó en una columna de HPLC (YMC-Pack ODS R-3105-20 (100 (el x 500 mm; producto de YMC Co. Ltd.)) equilibrado con una solución acuosa al 6% de acetonitrilo, seguido por desarrollo de la columna a una velocidad de flujo de 200 ml/min. La absorción ultravioleta de la substancia activa a 210 nm fue descubierta y un punto máximo eluido en un tiempo de retención de 105 a 120 minutos fue recolectado mediante fraccionamiento en cinco, cada uno en porciones de 400 ml. Las fracciones resultantes fueron combinadas y se concentraron mediante "Evapor" en 330 ml, seguido por liofilizacion, con lo que se obtuvieron 3.6 g de una substancia en forma pura. La substancia se identificó como capuramicina, un antibiótico conocido, mediante análisis estructural.
Ejemplo 1 : Preparación de A-500359A (Compuesto de ejemplificación (ejem.) No.1) El producto crudo en polvo (33.6 g) de Fracción I obtenido en el ejemplo de Preparación 1 se disolvieron en 450 ml de agua desionizada. La solución resultante se cargó en una columna "Toyopearl HW-40F" (8 L), seguido por elución con agua desionizada. Como resultado del fraccionamiento del eluato en porciones de 150 ml, la substancia activa que exhibe un tiempo de retención de 22.6 minutos en HPLC se eluyó en las fracciones Nos. 47 a 73. Estas fracciones se reunieron, se concentraron mediante "Evapor" en 1.5 L y después se liofilizaron para dar 25 g de un producto crudo en polvo. El producto crudo en polvo resultante (25 g) se disolvieron en
300 ml de agua desionizada. La solución resultante se cargó en una columna "Cosmosil 140C18-OPN" (producto de Nacalai Tesque; 1.5 L). Después de lavar la columna con 3 L de agua desionizada y 12 L de acetonitrilo acuoso al 1%, el compuesto activo se eluyó con 6 L de acetonitrilo acuoso al 10%. El eluato se concentró mediante "Evapor" en 840 ml y la materia insoluble se filtró del concentrado. El filtrado se liofilizó para dar 20 g de Substancia A-500359A en forma pura. Lo siguientes datos son propiedades físico químicas de la substancia resultante. 1 ) apariencia de la substancia: polvo blanco 2) solubilidad: soluble en agua y metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo 3) fórmula molecular: Ci4H33N5?-?2 4) peso molecular: 583 (medido mediante espectrometría de masa FAB)
) masa exacta, [M+H]+, como fue medida mediante espectrometría de masa FAB de alta-resolución es como sigue: Descubierto: 584.2189 Calculado: 584.2205 6) espectro de absorción ultravioleta: el espectro de absorción ultravioleta medido en agua mostró la siguiente absorción máxima: 257 nm ((10,300) 7) rotación óptica: la rotación óptica medida en metanol exhibe los siguientes valores: [QD20: +94.7° (C 1.00, MeOH) 8) espectro de absorción infrarroja: el espectro de absorción Infrarrojo como fue medido mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe la absorción máxima siguiente: 3380, 2940, 1690, 1520, 1460, 1430, 1390, 1270, 1110, 1060 crt?1. 9) 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con el tetrametilsilane como una norma estándar. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 1.22(3H,d,J=6.7Hz), 1.29(1 H,m), 1.49(1 H,m), 1.78(1 H,m), 1.67(1 H,m), 1.92(1 H,m), 2.01 (1 H,m), 3.44(3H,s), 3.53(1 H,m), 3.86(1 H,br.t,J=4.6Hz), 3.96 (1 H,ddd,J=0.7,4.5,5.7Hz), 4.30(1 H,t,J=5.2Hz), 4.37(1 H,t,J=4.1 Hz), 4.56(1 H,dd,J=2.0,11.9Hz), 4.53(1 H,dd,J=2.0,4.3Hz), 4.67(1 H,d,J=2.0Hz), 5.23(1 H,d,J=5.3Hz), 5.72(1 H,d,J=3.1 Hz),
.dd(1 H,d,J=5.2Hz), 6.02(1 H,br.dd,J=0.7,3.9Hz), 7.91 (1 H,d,J=3.1 Hz) ppm.
) 13C espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como norma estándar. 13C espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 22.2(q), 2d.4(t), 32.1(t), 37.9(t), 50.1 (d), 53.5(d), 58.8(q), 63.6(d),
68.8(d), 74.6(d), 79.2(d), 81.1 (d), 83.6(d), 90.4(d), 101.3(d), 102.9(d), 109.3(d), 142.0(d), 144.4(s), 152.4(s), 161.9(s), 166.1(s), 173.5(s), 175.3(s) ppm. 11) cromategrafía líquida de alto rendimiento Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151", 6 x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd..) Solvente: acetonitrilo al 3% - agua Velocidad de flujo: 1.0 ml/min Detección: UV 210 nm Tiempo de retención: 20 minutos.
Ejemplo 2: Preparación de A-500359C (Ejemp. compuesto No. 2) El producto crudo en polvo (3.6 g) de fracción F se disolvieron en 500 ml de agua desionizada. La solución resultante se cargó en una columna "Toyopearl HW-40F" (d.5 L) que se desarrolló con agua desionizada. Como resultado del fraccionamiento del eluato en porciones de 150 ml, la substancia activa que exhibe un tiempo de retención de 13.7 minutos en HPLC se eluyó en las fracciones Nos. 44 a 82. Estas fracciones se recolectaron, se concentraron mediante "Evapor" en 900 ml, y se liofilizaron, con lo cual se obtuvieron 2.2 g de un producto crudo en polvo. El producto crudo en polvo resultante (2.2 g) se disolvieron en 150 ml de agua desionizada. La solución resultante se cargó en una columna "Cosmosil 140C1d-OPN" (producto de Nacalai Tesque; 1.5 L). Después de lavar la columna consecutivamente con 3 L de agua desionizada, 3 L de acetonitrilo acuoso al 0.5%, 3 L de acetonitrilo acuoso al 1% y 15 L de acetonitrilo acuoso al 2%, la substancia activa se eluyó con 10L de acetonitrilo acuoso al 4%. La fracción se concentró mediante "Evapor" en 500 ml y después se liofilizaron, con lo cual se obtuvieron 550 g de un producto crudo en polvo. El producto crudo en polvo se disolvieron en 30 ml de agua desionizada. La solución resultante se cargó en una columna de HPLC (YMC-Pack ODS R-3105-20 (100 (el x 500 mm; producto de YMC)) equilibrada con una solución acuosa de acetonitrilo al 6%, y la columna se desarrolló a una velocidad de flujo de 200 ml/min. La absorción ultravioleta de la fracción activa a 210 nm fue detectada y la fracción activa eluida en un tiempo de retención de 167 a 180 minutos se recolectó mediante fraccionamiento. La fracción resultante se concentró en 50 ml mediante "Evapor", seguido por liofilizacion, con lo cual se obtuvieron 210 mg de Compuesto A-500359C en forma pura. Los siguientes datos son propiedades físico químicas de la substancia resultante. 1) apariencia de la substancia: polvo blanco 2) solubilidad: soluble en agua, ligeramente soluble en metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo 3) fórmula molecular: C23H3?N5O?2 4) peso molecular: 569 (según se mide mediante espectrometría de masa FAB) 5) masa exacta, [M+H]+, según se mide mediante espectrometría FAB de alta-resolución es como sigue: Descubierto: 570.2034 Calculado: 570.2049 6) espectro de absorción ultravioleta: el espectro de absorción ultravioleta medido en agua exhibió la siguiente absorción máxima: 257 nm ((10,700) 7) rotación óptica: ia rotación óptica medida en agua exhibió los siguientes valores: [(]D20: +89° (C 0.44, H20) 8) espectro de absorción infrarrojo: el espectro de absorción Infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción siguientes: 3390, 2930, 1690, 1520, 1460, 1430, 1390, 1270, 1110, 1060 cm-1. 9) 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en óxido de deuterio con la señal de agua como 4.75 ppm. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 1.20(3H,d,J=6.7Hz), 1.29(1 H,m), 1.62(1 H,m), 1.72(1 H,m), 1.75(1 H,m), 1.90(1 H,m), 1.92(1 H,m), 3.65(1 H,m), 4.11(1 H,dd,J=5.2,6.3Hz), 4.15(1 H,ddd,J=1.4,4.2,4.3Hz), 4.18(1H,dd,J=3.3,5.2Hz),
4.43(1 H,dd,J=2.1 , 6.3Hz), 4.49(1 H,dd,J=3.0,4.4Hz), 4.62(1 H,dd,J=1.7,10.8Hz), 4.76(1 H,d,J=2.1 Hz), 5.36(1 H,d,J=4.0Hz), 5.77(1 H,d,J=3.3Hz),
.84(1 H,d,J=d.1 Hz), 5.98(1 H,br.dd,J=1.3,3.0Hz), 7.72(1 H,d,J=d.1 Hz) ppm. 10) 13C espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en óxido de deuterio con 1,4-dioxano (67.4 ppm) como un estándar interior. 13C espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 21.0(q), 26.3(t), 29.4(t), 35.4(t), 48.9(d), 52.6(d), 61.9(d), 65.3(d), 69.4(d), 73.8(d), 76.7(d), 83.1(d), 89.7(d), 100.1 (d), 101.9(d), 109.1 (d), 141.0(d), 141. d(s), 151.6(s), 161.7(s), 166.4(s), 173.5(s), 175.8(s) ppm. 11) cromategrafía líquida de alto rendimiento Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151", 6 x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.) Solvente: acetonitrilo al 8% - agua Velocidad de flujo: 1.0 ml/min Detección: UV 210 nm Tiempo de retención: 13 minutos.
Ejemplo 3: Preparación de A-500359D (Ejemp. compuesto No. 3) Una porción de 800 mg del producto crudo en polvo obtenido como fracción D se disolvieron en 10 ml de agua desionizada. Una porción de 500 (la de la solución resultante se cargó en una columna de HPLC ("Senshu Pak Pegasil ODS "(20 (el x 250 mm, producto de Senshu Scientific)) que había sido equilibrada con un solvente de desarrollo que contiene acetonitrilo, metanol y ácido trifluoracético acuoso al 0.04% a 3:21:76, y la columna se desarrolló con el mismo solvente a un velocidad de 9 ml/min. La absorción ultravioleta de la fracción activa a 210 nm fue detectada y un punto máximo eluido durante 35 a 38 minutos se recolectó mediante fraccionamiento. El procedimiento se llevó a cabo 20 veces para eluirla (en porciones de 10 ml). El polvo (15 mg) obtenido concentrando las fracciones eluidas durante 35 a 38 minutos y liofilizando el concentrado fue cromategrafiado nuevamente en la misma columna de HPLC y después, se concentró y se liofilizó, con lo cual se obtuvieron 7 mg de Compuesto A-500359D en forma pura. Los siguientes datos son las propiedades fisico-químicas de la substancia resultante.
1) apariencia de la substancia: polvo blanco 2) solubilidad: soluble en agua y metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo 3) fórmula molecular: C24H33N5011 4) peso molecular: 567 (según se mide mediante espectrometría de masa FAB) 5) masa precisa, [M+H]+, según se mide por espectrometría de masa FAB de alta-resolución es como sigue: Descubierto: 568.2239 Calculado: 568.2254 6) espectro de absorción ultravioleta: el espectro de absorción ultravioleta medido en agua exhibió la siguiente absorción máxima: 244 nm ((10,000) 7) rotación óptica: la rotación óptica medida en agua exhibió el siguiente valor: [QD20: +68° (c 0.69, H2O) 8) espectro de absorción infrarrojo: el espectro de absorción Infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe la siguiente absorción máxima: 3397, 2925, 1683, 1514, 1461, 1432, 1385, 1265, 1205, 1095, 1061 cm-1. 9) 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en óxido de deuterio con la señal de agua como 4.75 ppm. 1H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 1.12(3H,d,J=8.1 Hz), 1.17(1 H,m), 1.40(1 H,m), 1.67(1H,m), 1.80(1H,m), 1.8d(1H,m), 1.90(1H,m), 2.33(1 H,m), 3.24(3H,s), 3.50(1 H,m), 3.57(1 H,t,J=4.7Hz), 4.08(1 H,t,J=4.8Hz), 4.37(m),4.40(m),
4.46(1 H,br.d,J=10.7Hz), 4.50(1 H,d,J=2.0Hz), 5.30(1 H,br.s), 5.64(1 H,d,J=8.1Hz), 5.73(1 H,d,J=4.8Hz), 5.97(1 H,d,J=2.4Hz),
7.77(1 H,d,J=d.1 Hz) ppm. 10) 13C espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con la señal de metanol como 49.15 ppm. 13C espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 22.3(q), 28.6(t), 32.3(t), 35.8(t), 38.0(t), 50.2(d), 53.6(d), 58.8(q),
60.7(d), 74.7(d), 77.7(d), d0.9(d), d3.8(d), 90.7(d), 99.5(d), 103.0(d), 112.3(d), 142.0(d), 144.1(d), 152.4(s), 162.4(s), 166.3(s), 173.6(s), 175.5(s) ppm. 11) cromategrafía líquida de alto rendimiento Columna: "Cosmosil 5C18-MS", 4.6 x 150 mm (producto de Nacalai Tesque) Solvente: una mezcla 3:21 :76 de acetonitrilo: metanol: ácido trifluoracético acuoso al 0.04%. Velocidad de flujo: 1.0 ml/min Detección: UV 210 nm Tiempo de retención: 9.2 minutos.
Ejemplo 4: Cultivo de Streptomyces griseus Cepa SANK 60196 (FERM BP-5420) En cada uno de tres frascos de Erlenmeyer de 2L (frascos de semilla) cada uno conteniendo 500 ml de un elemento que tiene la composición descrita enseguida fueron inoculados, en una condición estéril, cuatro asadas de cepa SANK60196, seguido por agitación en un agitador giratorio a 23°C y 210 rpm. El cultivo de semilla se condujo así durante 5 días.
Medio de cultivo de semilla Maltosa 30 g Extracto de carne 5 g Polipeptona 5 g Cloruro de sodio 5 g CaCO3 3 g Antiespumante 50 mg (CB442)
Agua de grifo 1000 ml pH antes de esterilización: 7.4 Esterilización: a 121 °C durante 30 minutos
El cultivo se condujo como se describe enseguida. Descrito específicamente, el cultivo de semilla se inoculó a 3% (el v/v) en cada uno de dos fermentadores de frasco de 30L, que contiene cada uno 15 L de un medio esterilizado que tiene la composición descrita enseguida. El Día 1 después del comienzo de cultivo a 23°C, clorhidrato de S-(2-aminoetil)-l-cisteína esterilizado por filtro fue agregado para dar una concentración final de 8 mm, y el cultivo se llevó a cabo después con aeración y agitación durante 7 días.
Medio de cultivo Maltosa 30 g Extracto de levadura 5 g (producto de Difco Laboratories) Extracto de carne 5 g Polipeptona 5 g Cloruro de sodio 5 g Hexahidrato de cloruro de cobalto 0.5 g CaC03 3 g Antiespumante 50 mg (CB442)
Agua de grifo 1000 ml pH antes de la esterilización: 7.4 Esterilización: a 121 °C durante 30 minutos Ejemplo 5: Preparación de A-500359G (Ejem. compuesto No. 45) Después de la realización del cultivo, el caldo de cultivo (23 L) obtenido en el Ejemplo 4 se filtró con la ayuda de "Celite 545." Con la purificación como se describe después, la fracción activa se supervisó mediante la siguiente cromategrafía líquida de alto rendimiento (HPLC). Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6 x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.) Solvente: acetonitrilo al d%- ácido trifluoracético acuoso al 0.04% Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Detección: UV 210 nm Tiempo de retención: 4.6 minutos 37 L del filtrado resultante se cargaron en una columna "Diaion HP-20" (5.5 L). Después de lavar la columna con 11 L de agua desionizada, la substancia adsorbida se eluyó con 11 L de acetona acuosa al 10%. El eluato se concentró para remover la acetona. El residuo se liofilizó, con lo cual se obtuvieron 40 g de un producto crudo en polvo. El producto crudo en polvo resultante se disolvieron en 1 L de agua destilada y se cargó en una columna "Diaion CHP-20P" (3 L). La columna se lavó después con 6 L de agua destilada, y la substancia adsorbida fue consecutivamente eluida con 6 L cada uno de metanol acuoso al 5%, metanol acuoso al 10% y metanol acuoso al 15%. El eluato de metanol acuoso al 15% se concentró para quitar metanol. Ei residuo se liofilizó para dar 1.27 g de un polvo. El polvo resultante se disolvieron en 30 ml de agua destilada y la solución resultante se cargó en una columna "Toyopearl HW40F" (500 ml), seguido por elución de la columna con agua destilada. El eluato se recolectó mediante fraccionamiento en porciones de 10 ml, cada una. La substancia activa que tiene un tiempo de retención de 4.6 minutos en la HPLC descrita anteriormente se eluyó en las fracciones Nos. 41 a 46. Las fracciones resultantes se concentraron y se liofilizaron para dar 134 mg de un polvo. El polvo resultante se disolvieron en 3 ml de agua y una porción de 750µL de la solución resultante se cargó en una columna de HPLC ("Senshu Pak ODS-H-5251" (20 mm x 250 mm; producto de Senshu Scientific)) equilibrada con acetonitrilo acuoso al 4% que contiene ácido trifluoracético acuoso al 0.04%. La columna se desarrolló a una velocidad de flujo de 10 ml/min. La absorción ultravioleta de la substancia activa de 210 nm fue detectada y un punto máximo eluido durante 27 a 30 minutos se recolectó mediante fraccionamiento. El procedimiento se llevó a cabo cuatro veces. Esas fracciones eluidas durante 27 a 30 minutos se concentraron y se liofilizaron para proporcionar 20 mg de un polvo. El polvo resultante se disolvieron en 1.6 mi de agua y una porción de 800µL de la solución resultante se cargó en la columna de HPLC descrita anteriormente utilizando en cambio, como un solvente de desarrollo, una solución de acetonitrilo acuosa al 5% que contiene 0.04% de TFA. La columna se desarrolló a una velocidad de 10 ml/min. La substancia activa que muestra absorción ultravioleta a 210 nm fue detectada y un punto máximo eluido durante 19 a 20 minutos fue reunido nuevamente mediante fraccionamiento. Las fracciones se concentraron y se liofilizaron, con lo cuál se obtuvieron 14 mg de Compuesto A-500359G en forma pura. La substancia tiene las propiedades físico-químicas siguientes:
1) apariencia de la substancia: polvo blanco 2) solubilidad: soluble en agua, ligeramente soluble en metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo 3) fórmula molecular: C22H29N5O12 4) peso molecular: 555 (según se mide mediante espectrometría de masa FAB) 5) masa exacta, [M+H]+, según se mide mediante espectrometría de masa FAB de alta resolución es como sigue: Descubierto: 556.1391 Calculado: 556.1d90 6) espectro de absorción ultravioleta: el espectro de absorción ultravioleta medida en agua exhibe la siguiente absorción máxima: 257 nm ((10,000) 7) rotación óptica: la rotación óptica medida en agua exhibió el siguiente valor: [QD20: +109° (C 0.72, H2O) d) espectro de absorción infrarrojo: el espectro de absorción Infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción siguientes: 3367, 2931, 1684, 1518, 1482, 1464, 1436, 1408, 1385, 1335, 1272, 1205, 1177, 1114, 1063 cm-1. 9) 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en óxido de deuterio con la señal de agua como 4.75 ppm. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 1.37 (1 H, m), 1.65 (1 H, m), 1.71 (1 H, m), 1.79 (1 H, m), 1.92 (1 H, m), 1.98 (1 H, m), 3.29 (1 H, m), 3.36 (1 H, m), 4.10 (1 H, dd, J=5.0, 6.5 Hz), 4.14 (1 H, dt, J=1.5, 4.4 Hz), 4.17 (1 H, dd, J=3.2, 5.0 Hz), 4.41 (1 H, dd, J=2.1 , 6.5 Hz), 4.47 (1 H, dd, J=2.9, 4.4 Hz), 4.61 (1 H, dd, J=1.8, 11.4 Hz), 4.78 (1 H), 5.35 (1 H, d, J=4.1 Hz), 5.75 (1 H, d, J=3.2 Hz), 5.82 (1 H, d, J=8.2 Hz), 5.97 (1 H, dd, J=1.5, 2.9 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.2 Hz) ppm. 10) 13C espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en óxido de deuterio con 1 ,4-dioxano (67.4 ppm) como una norma interior. 13C espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 28.2 (t), 28.4 (t), 30.5 (t), 42.2 (t), 53.3 (d), 62.7 (d), 66.1 (d),
70.2 (d), 74.5 (d), 77.5 (d), 83.9 (d), 90.5 (d), 100.9 (d), 102.7 (d), 109.9 (d), 141.8 (d), 142.7 (s), 152.2 (s), 162.6 (s), 166.9 (s), 174.3 (s), 177.6 (s), ppm.
11 ) cromategrafía líquida de alto rendimiento: Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151", 6 x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd..) Solvente: acetonitrilo al 8% - 0.04% ácido trifiuoracético acuoso Velocidad de flujo: 1.5 ml/min. Detección: UV 210 nm Tiempo de retención: 4.6 minutos
Ejemplo 6: Cultivo de Streptomyces griseus Cepa SANK60196 (FERM BP-5420) En cada uno de cuatro frascos de Erlenmeyer de 2L (los frascos de semilla) cada uno conteniendo 500 ml de un elemento que tiene la composición descrita en seguida fueron inoculados, en una condición estéril, cuatro asadas de Cepa SANK60196, y el cultivo se llevó a cabo después con agitación en un agitador giratorio a 23°C y 210 rpm. El cultivo de semilla se condujo así durante 3 días. io de cultivo de semilla Maltosa 30 g Extracto de carne 5 g Polipeptona 5 g Cloruro de sodio 5 g CaC03 3 g Antiespumante 50 mg (CB442)
Agua de grifo 1000 ml pH antes de la esterilización: 7.4 Esterilización: a 121 °C durante 30 minutos El cultivo se condujo como se describe enseguida. Descrito específicamente, el caldo de cultivo de semilla se inoculó a 3% (v/v) en cada uno de dos fermentadores de frasco de 30L, que contiene cada uno 15 L de un medio esterilizado que tiene la composición descrita en seguida. Seis horas después del comienzo de cultivo a 23°C, clorhidrato de S-(2-aminoetil)-l-cisteína filtro-esterilizado fue agregado para dar una última concentración de 10 mm, y el cultivo se llevó a cabo después con aeración y agitación durante 6 días.
Medio del cultivo Maltosa 30 g Extracto de levadura 5 g (producto de Difco Laboratories) Extracto de carne 5 g Polipeptona 5 g Cloruro de sodio 5 g CaCO3 3 g Antiespumante 50 mg ("CB442")
Agua de grifo 1000 ml pH antes de la esterilización: 7.4 Esterilización: a 121 °C durante 30 minutos Ejemplo 7: Preparación de A-500359 MEGA-2 (Ejem. compuesto No. 396) Después de la realización de cultivo, el caldo de cultivo (30 L) obtenido en Ejemplo 6 se filtró con la ayuda de "Celite 545." En la purificación como se describe después, la fracción activa se supervisó por el siguiente método de cromategrafía líquida de alto rendimiento (HPLC). Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6 x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd..) Solvente: acetonitrilo al 8%-0.04% ácido trifluoracético acuoso Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Detección: UV 210 nm Tiempo de retención: 13.6 minutos 30 L del filtrado resultante se cargaron en una columna "Diaion
HP-20" (6 L). Después de lavar la columna con 12 L de agua desionizada, la substancia adsorbida se eluyó con acetona acuosa al 10%. La fracción eluida en 12 a 24 L se concentró para quitar la acetona. El residuo se liofilizó, con lo cual se obtuvieron 12 g de un producto crudo en polvo. El producto crudo en polvo resultante se disolvieron en 650 ml de agua destilada. La solución resultante se cargó en una columna "Diaion CHP-20P" (1 L). La columna se lavó después con 2 L de agua destilada, y la substancia adsorbida se eluyó con 2 L de metanol acuoso al 20% y 4 L de metanol acuoso al 30%. La porción de 2 a 4 L del eluato de metanol acuoso al 30%o se concentró para quitar metanol. El residuo se liofilizó para rendir 2.8 g de un polvo. El polvo resultante se disolvieron en 50 ml de agua destilada y la solución resultante se cargó en una columna "Toyopearl HW40F" (500 ml), seguido mediante desarrollo de la columna con agua destilada. El eluato se fraccionó en porciones de 12 ml, cada una. La substancia activa que tiene un tiempo de retención de 13.6 minutos en la HPLC descrita anteriormente se eluyó en las fracciones Nos. 40 a 47. Las fracciones resultantes se concentraron y se liofilizaron para dar 841 mg de un polvo. El polvo resultante se disolvieron en 23 ml de agua y una porción de 100 ml de la solución resultante se cargó en una columna de HPLC ("Senshu Pak ODS-H-5251" (20 x del mm 250 mm; producto de Senshu Scientific)) equilibrado con una solución acuosa que contiene ácido trifluoracético al 0.04%, acetonitrilo al 4% y metanol al 10%. La columna se desarrolló a una velocidad de flujo de 10 ml/min. La absorción ultravioleta de la substancia activa de 210 nm fue descubierta y un punto máximo eluido durante 23 a 26 minutos se recolectó mediante fraccionamiento, la preparación se llevó a cabo 23 veces. Las fracciones eluidas durante 23 a 26 minutos se concentraron y se liofilizaron para proporcionar 421 mg de un polvo. El polvo resultante se disolvieron de nuevo en 40 ml de agua y la solución resultante se cargó en la columna de HPLC descrita anteriormente que usa en cambio, una solución de acetonitrilo acuosa al 7% que contiene 0.04% de TFA como un solvente de desarrollo. La columna se desarrolló a un velocidad de 10 ml/min. La absorción ultravioleta de la substancia activa de 210 nm fue descubierta y un punto máximo eluido durante 33 a 35 minutos fue reunido nuevamente mediante fraccionamiento, el procedimiento se llevó a cabo 40 veces. Las fracciones se concentraron y se liofilizaron, con lo cual se obtuvieron 190 mg de Substancia A-500359 M-2 en forma pura. La substancia tiene las propiedades fisico químicas siguientes:
1) apariencia de la substancia: polvo blanco 2) solubilidad: soluble en agua y metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo 3) fórmula molecular: C23H31 N5O12S 4) peso molecular: 601 (según se mide mediante espectrometría de masa de FAB) 5) masa exacta, [M+H]+, según se mide mediante espectrometría de masa FAB de alta resolución es como sigue: Descubierto: 602.1779 Calculado: 602.1769 6) espectro de absorción ultravioleta: el espectro de absorción ultravioleta medida en agua exhibe la siguiente absorción máxima: 244 nm ((14,000) 7) rotación óptica: la rotación óptica medida en agua exhibió el siguiente valor:
[QD20: +58° (C 0.39, H2O) 8) espectro de absorción infrarrojo: el espectro de absorción Infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción siguientes: 3390, 2937, 1683, 1510, 1461 , 1432, 1411 , 1344, 1268, 1206, 1179, 1135, 1071 , 1023 cm-1. 9) 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en óxido de deuterio con la señal de agua como 4.75 ppm. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 1.30(3H,d,J=6.8Hz), 2.63(2H,m), 2.76(1 H,dd,J=2.9,14.4Hz), 2.84(1 H,dd,J=d.d,14.4Hz), 3.28(3H,s), 3.73(1 H,dd,J=5.0,6.5Hz), 3.98(1 H,m), 4.19(1 H,ddd,J=1.5,3.5,4.4Hz), 4.38(1 H,dd,J=3.2,5.0Hz),
4.47(1 H,dd,J=2.6,6.5Hz), 4.50(1 H,dd,2.6,4.4Hz), 4.73(1 H,d,J=2.6Hz), 5.02(1 H,dd,J=2.9,d.dHz), 5.39(1 H,d,J=3.5Hz), 5.75(1 H,d,J=3.2Hz),
.85(1 H,d,J=8.1 Hz), 6.03(1 H,dd,J=1.5,2.6Hz), 7.74(1 H,d,J=8.1 Hz) ppm. 10) 13C espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en óxido de deuterio con 1 ,4-dioxane (67.4 ppm) como una norma interior. 13C espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 21.3(q), 30.0(t), 36.3(t),53.2(d), 55.9(d), 58.6(q), 62.7(d), 65.7(d), 72.7(d), 76.5(d), 78.9(d), 82.4(d), 91.1(d), 100.3(d), 102.7(d), 110.6(d), 141.9(d), 142.3(s), 152.1(s), 162.3(s), 166.9(s), 173.3(s), 174.5(s) ppm. 11) cromategrafía líquida de alto rendimiento Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151 ", 6 x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.).
Solvente: acetonitrilo al 8% - 0.04% ácido trifluoracético acuoso Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Detección: UV 210 nm Tiempo de retención: 14.4 minutos En los ejemplos descritos enseguida Me, TBS, THF, TBAF,
DMAP y WSC representan un grupo metilo, un grupo tert-butildimetilsililo, tetrahidrofurano, fluoruro de tetrabutilamonio, 4-(dimetilamino)piridina y clorhidrato de 1-etilo-3-(3-dimetilaminopropil)carbod¡imida, respectivamente.
Ejemplo 8 (Ejem. compuesto No. 135)
(8-1) Se secó dos veces Capuramicina (2 g) mediante azeotropia con piridina y se disolvieron en 34 ml de piridina. A la solución resultante, se agregaron 1.59 g de cloruro de tert-butildimetilsililo, seguido por agitación a temperatura ambiente. Tres días después, el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo se disolvieron en 200 ml de acetato de etilo. La solución resultante se lavó con 200 ml de solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo obtenido destilando el solvente bajo presión reducida se cargó en una columna de gel de sílice (300 g) que se desarrolló con cloruro de metileno - metanol (gradiente de concentración de 97:3 a 90:10 que se describirá en adelante como "97:3 a 90:10"), con lo cual se obtuvieron 474.6 mg del compuesto debajo descrito.
1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.8d (d, J =
.1 Hz, 1 H), 5.74 (d, J = d.1 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 4.61 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.7 Hz, 1 H), 4.36
(t, J = 4.6 Hz, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.47 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H),
2.02 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.54-1.28 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3368, 2931 , 285d, 16d7, 1510, 1473, 1463, 1436, 1385, 1334, 1266, 1145,
1101 , 1064 cm-1. (8-2) En 3 ml de piridina se disolvieron 100 mg del compuesto obtenido en (8-1) y 2 mg de DMAP. A la solución resultante se agregaron 145 mg de anhídrido palmítico, seguido por agitación a temperatura ambiente. Cuarenta minutos después, el solvente fue destilado bajo presión reducida, y el residuo se disolvieron en 20 ml de acetato de etilo. La solución resultante se lavó con 20 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo obtenido destilando el solvente bajo presión reducida se cargó en una columna de gel de sílice (14 g) que se desarrolló con cloruro de metileno - metanol (9d:2 a 95:5), con lo cual se obtuvieron 42.7 mg del siguiente compuesto.
1) El 1H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en el cloroformo deuterizado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 9.17 (br s, 1 H), 7.88 (m, 2H), 7.47 (br s, 1 H), 6.5d (br s, 1 H),
6.04 (m, 2H), 5.78 (m, 2H), 5.58 (m, 1 H), 5.12 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.50 (m, 2H), 4.06 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.46 (s, 3H), 3.27 (m, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.16-1.10 (m, 32H), 0.8d (m, 12H), 0.06 (s, 6H) ppm.
(8-3) En 53 µL de THF se disolvieron 41 mg del compuesto obtenidos en (8-2). Una solución de 53 µL de THF que contiene 1 M de TBAF se agregó a la solución resultante y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Cuatro horas después, el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo se cargó en una columna de gel de sílice (6 g) que se desarrolló con cloruro de metileno - metanol (96:4 a 94:6), con lo cual se obtuvieron 16.3 mg del compuesto debajo descrito como un compuesto deseado de Ejemplo 8.
1) El 1H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (=7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.8d (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 5.79 (d, J =
.1 Hz, 1 H), 5.72 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 5.42 (m, 1 H), 5.21 (d, J = 4.7 Hz, 1 H),
4.61 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.54-4.46 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98-0.79 (m, 35H) ppm.
2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3379, 2925, 2855, 1690, 1507, 1462, 1384, 1334, 1262, 1115 cm-1.
Ejemplo 9 (Ejem. compuesto No. 280)
(9-1) En 4.5 ml de piridina se disolvieron 150 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (d-1), 69 µL de anhídrido heptanoico y 3 mg de DMAP. En una manera similar a la descrita en el Ejemplo (8-2), la solución resultante fue reaccionada, con lo cual se obtuvieron 286 mg del siguiente compuesto.
(9-2) En 250 µL de THF se disolvieron 286 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (9-1). A la solución resultante se agregaron 250 µL de una solución de THF que contiene 1µM de TBAF. La mezcla resultante se hizo reaccionar de una manera similar a la descrita en el Ejemplo (8-3), con lo cual se obtuvieron 96.3 mg del compuesto descrito enseguida como el compuesto deseado de Ejemplo 9.
1) El 1H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: d 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.99 (m, 1 H), 5.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H),
.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.45 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.46 (m, 1H), 4.18 (t, J = 4.d Hz, 1 H), 3.65 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 6H), 1.45-1.25 (m, 12H), 0.90 (m, 6H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3342, 2931 , 2859, 1748, 1693, 1508, 1460, 1383, 1334, 1270, 1236, 1142, 1115, 1068, 990 cnrT.
Ejemplo 10 (Ejem. compuesto No. 53)
• OH
(10-1) 10 El compuesto que se muestra arriba se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente japonesa Kokai Hei 5- 148293. Descrito específicamente, 1 g de capuramicina se disolvieron en 175 ml de acetona. A la solución resultante se agregó 9.2 ml de 2,2- dimetoxipropano y 253 mg de "Amberlyst 15 (H+)." La mezcla resultante se 15 agitó a temperatura ambiente. Dos días después, el "Amberlyst 15 (H+)" se evaporó y ei solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo se disolvieron en 7 ml de cloroformo, seguido por adición de 30 ml de hexano.
• Cristales blancos así precipitados se reunieron mediante filtración, y se cargaron en una columna de gel de sílice (40 g) que se desarrolló con cloruro
de metileno - metanol (92:8), con lo cual se obtuvieron 582.7 mg del siguiente compuesto.
1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en el cloroformo deuterizado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: F 10 (= 9.69 (br s, 1 H), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.30 (br s, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 6.34 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.12 (br s, 1 H), 5.92 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.73 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.82 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.74 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.60 (m, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.50 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.18-1.70 (m, 15 6H), 1.49 (s, 3H), 1.45 (s, 3H) ppm.
(10-2) • En 3 ml de piridina se disolvieron 100 mg del compuesto obtenido en (10-1), 243 mg de anhídrido palmítico y 2 mg de DMAP. La 20 solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Una hora después, 1 ml de metanol fue agregado para terminar la reacción. El solvente después fue destilado bajo presión reducida. El residuo se disolvieron en 100 ml de acetato de etilo. Después de lavar con 100 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, el secado se condujo sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida. Del residuo, se removió la piridina mediante azeotropia con tolueno, con lo cual se obtuvo una mezcla que contiene el compuesto debajo descrito. La mezcla se mantuvo para la reacción • subsecuente (10-3) sin purificación.
(10-3) En 10 ml de metanol se disolvieron la cantidad total de la mezcla obtenida en (10-2). A la solución resultante se agregaron 100 mg de 15 "Amberlyst 15 (H+)", y la mezcla se agitó durante 47 horas a temperatura ambiente y durante 4 horas a 80°C. Después de la filtración a través de Celite, átk el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo se cargó en una columna de gel de sílice (5 g) que se desarrolló con cloruro de metileno - metanol (95:5 a 93:7), con lo cual se obtuvieron 84.9 mg del compuesto 20 descrito enseguida como el compuesto deseado de Ejemplo 10.
OH
1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 10 (= 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.7 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.63-1.15 (m, 28H), 0.90 (t, J = 6.d 15 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según ^ se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3380, 2925, 1854, 1686, 1509, 1466, 1384, 1334, 1270, 1146, 1112, 1062 cm- 20 1.
Ejemplo 11 (Ejem. compuesto No. 21)
(11-1) 10 En 1.5L de acetona se disolvieron 8.5 g de A-500359A. A la solución resultante se agregaron 72.7 ml de 2,2-dimetoxipropano y 2 g de "Amberlyst 15 (H+)." La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Tres días después, el "Amberlyst 15 (H+)" se filtró fuera y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvieron en 50 ml de cloroformo,
seguido por adición de 200 ml de hexano. Cristales blancos así precipitados fueron reunidos mediante filtración y se cargaron en una columna de gel de sílice (400 g) que se desarrolló con cloruro de metileno - metanol (91 :9), con lo
• cual se obtuvieron 8.83 g del siguiente compuesto.
1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en el cloroformo deuterizado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue:
(= 9.90 (br s, 1 H), 7.93 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 7.30 (br s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.14 (br s, 1H), 5.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.61 (m, 1 H), 4.53 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.12 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.55 (m, 1 H), 3.50 (s, 3H), 2.18-1.20 (m, 15H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3389, 2986, 2935, 1692, 1509, 1458, 1432, 1383, 1338, 1269, 1252, 1219, 1167, 1118, 1080, 1064, 1012 cm-1. (1 1-2) En 2 ml de THF se disolvieron 125 mg del compuesto obtenidos en (11-1), 68 mg de ácido 3,3-difenilpropionico, 6 mg de DMAP y 58 mg de WSC. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Dos horas después, el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo se disolvieron en 20 ml de cloruro de metileno. La solución resultante se lavó consecutivamente con 20 ml de bicarbonato de sodio acuoso y 20 ml de 0.01 N ácido clorhídrico acuoso, y después secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida, con lo cual se obtuvo una mezcla que contiene el compuesto debajo descrita. La mezcla resultante se mantuvo para la reacción subsecuente (11-3) sin purificación.
(11-3)
• 10 En 5 ml de metanol se disolvieron la cantidad completa de la mezcla obtenida en (11-2). A la solución resultante se agregaron 120 mg de "Amberlyst 15 (H+)" y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 3 horas. Después de la filtración a través de Celite, el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo se cargó en una columna de gel de sílice (15 g)
que se desarrolló con cloruro de metileno - metanol (94:6 a 92:8), con lo cual se obtuvieron 107 mg del compuesto descrito enseguida como el compuesto deseado de Ejemplo 11. •
1) El 1H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (m, 8H), 7.14 (m, 2H), 6.00 (d, J
# = 4.0 Hz, 1 H), 5.90 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.27 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.50 (m, 3H), 4.38 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.48 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. 10 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3380,2930, 1690, 1510, 1455, 1431, 1384, 1336, 1267, 1149, 1108, 1081, 1062 cm-1.
Ejemplo 12 (Ejem. compuesto No. 22)
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en Ejemplo 11 usando 125 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (11-1 ) y 72 mg de ácido 3-(3,4,5-trimetoxifenil)propionico, con lo cual se obtuvieron 113.6 mg del compuesto descrito enseguida como el compuesto deseado de Ejemplo 12. 1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.92 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.53 (s, 2H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.01 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.81 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (m, 1 H), 3.29 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.48 (m, H), 1.25 (m, 1 H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3388, 2933, 1692, 1591 , 1509, 1458, 1424, 1384, 1335, 1268, 1239, 1127 cm-1.
Ejemplo 13 (Ejem. compuesto No. 23)
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en Ejemplo 11 usando 125 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (11-1 ) y 59 mg de ácido 2-(4-nitrofenil)propiónico, con lo cual se obtuvieron 121.4 mg
• del compuesto descrito enseguida como el compuesto deseado de Ejemplo 13. 1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 8.22 (m, 2H), 7.92 (m, 1 H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.97 (m,
2H), 5.72 (m, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 5.22 (m, 1 H), 4.68-4.38 (m, 4H), 4.08-3.90 (m, 3H), 3.57 (m, 1 H), 3.33 (m, 1.5H), 3.12 (s, 1.5H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.48 (m, 4H), 1.30 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los
máximos de absorción como sigue: 3333, 2931, 1691 , 1606, 1521, 1458, 1431 , 1384, 1348, 1269, 1237, 1205, 1151 , 1108, 1077, 1020 cm-1. #
Ejemplo 14 (Ejem. compuesto No. 10) 20
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en
Ejemplo 11 usando 125 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (11-1),
145 mg de ácido pentadecanoico, 12 mg de DMAP y 116 mg de WSC, con lo cual se obtuvieron 103.2 mg del compuesto descrito enseguida como el compuesto deseado de Ejemplo 14. 1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.44 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.7
Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.06 (t,
J = 4.7 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.57 (m, 1 H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J =
7.4 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.15 (m, 29H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3391, 2925, 2854, 1686, 1510, 1460, 1430, 1384, 1337, 1270, 1235, 1146, 1109, 1061, 1021 , 978 cm-1.
Ejemplo 15 (Ejem. compuesto No. 46)
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en
Ejemplo 10 usando 100 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (10-1) y 129 µL de anhídrido heptanoico, con lo cual se obtuvieron 63.7 mg del compuesto que se muestra arriba como el compuesto deseado de Ejemplo 15. 1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.63-1.25 (m, 10H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3382, 2930, 2858, 1687, 1510, 1462, 1384, 1334, 1269, 1236, 1156, 1109, 1062 cm-1.
Ejemplo 16 (Ejem. compuesto No. 11 )
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en Ejemplo 10 usando 100 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (11-1 ), 15 158 mg de anhídrido palmítico y 2 mg de DMAP, con lo cual se obtuvieron 93.4 mg del compuesto mostrado arriba como el compuesto deseado de f Ejemplo 16. 1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H 20 espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 5.93 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 4.55 (m, 2H), 4.41 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J =
7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.20 (m, 31 H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.
• 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según
se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3390, 2925, 2854, 1744, 1689, 1509, 1459, 1432, 1384, 1337, 1269, 1235, 1147, 1111 , 1062, 1021 cm-1.
• ?o Ejemplo 17 (Ejem. compuesto No. 7)
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en Ejemplo 10 usando 100 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (11-1 ) y 177 µL de anhídrido decanoico, con lo cual se obtuvieron 62.2 mg del compuesto mostrado arriba como el compuesto deseado de Ejemplo 17. 20 1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 4.55 (m, 2H), 4.41 (t, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.06 (t,
• J = 4.8 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58 (m, 1 H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.20 (m, 19H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: • 10 3390, 2927, 2855, 1689, 1510, 1459, 1430, 1384, 1336, 1269, 1151 , 1109, 1062, 1022 cm-1.
Ejemplo 18 (Ejem. compuesto No. 6)
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en 20 Ejemplo 10 usando 100 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (11-1) y 160 µL de anhídrido pelargónico, con lo cual se obtuvieron 59.9 mg del compuesto deseado que se muestra arriba. 1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.53 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.20 (m, 17H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3389, 2928, 2856, 1688, 1510, 1459, 1384, 1336, 1269, 1153, 1108, 1061 , 1023 cm-1.
Ejemplo 19 (Ejem. compuesto No. 9) QH
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en Ejemplo 10 usando 100 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (11-1 ) y 7
105 mg de anhídrido mirístico, con lo cual se obtuvieron 81.6 mg del compuesto mostrado arriba. 1) El 1H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol
• deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J =
# 10 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.20 (m, 27H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 15 3389, 2925, 2854, 1689, 1509, 1459, 1384, 1337, 1269, 1148, 1110, 1062, 1022 cm-1.
• Ejemplo 20 (Ejem. compuesto No. 8)
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en Ejemplo 10 usando 100 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (11-1) y 91.3 mg de anhídrido láurico, con lo cual se obtuvieron 69.7 mg del 5 compuesto mostrado arriba. 1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J =
• ?o 4.7 Hz, 1 H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 1 H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.20 (m, 23H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. 15 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los
F máximos de absorción como sigue: 3389, 2926, 2855, 1689, 1509, 1459, 1384, 1336, 1269, 1149, 1110, 1062, 1022 cm-1.
Ejemplo 21 (Ejem. compuesto No. 16)
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en Ejemplo 11 usando 100 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (11-1) y 10 92.2 ml de ácido oléico, con lo cual se obtuvieron 70.9 mg del compuesto que se muestra arriba. 1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 15 (= 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J =
4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 5.34 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42
• (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 8H), 1.60 (m, 2H),
1.49 (m, 1H), 1.33 (m, 21 H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm.
2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3391 , 2926, 2855, 1688, 1509, 1459, 1431 , 1384, 1336, 1269, 1145, 1109,
• 1061 , 1022 cm-1.
Ejemplo 22 (Ejem. compuesto No. 18)
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en
Ejemplo 10 usando 100 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (11-1) y < 259 mg de anhídrido de ácido linolénico, con lo cual se obtuvieron 65 mg del compuesto que se muestra arriba.. 1 ) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol 20 deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.45 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 5.34 (m, 6H), 23
.24 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.55 (m, 2H), 4.41 (t, J = 4.2
Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.38 (s,
3H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.10-1.75 (m, 8H), 1.60 (m, 2H), 1.49 (m, 1 H), 1.32 (m, 9H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.5
• Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3389, 3011, 2928, 2855, 1688, 1509, 1459, 1430, 1385, 1337, 1269, 1144,
1108, 1061 , 1022 cm-1.
Ejemplo 23 (Ejem. compuesto No. 17)
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en 20 Ejemplo 10 usando 150 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (11 -1 ) y 326 mg de anhídrido linoleico, con lo cual se obtuvieron 80.5 mg del compuesto que se muestra arriba..
1) El 1H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.45 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 5.35 (m, 4H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.55 (m, 2H), 4.41 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58 (m, 1 H), 3.38 (s, 3H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.10-1.75 (m, 8H), 1.60 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.32 (m, 15H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3388, 3009, 2928, 2856, 1687, 1510, 1459, 1430, 1384, 1337, 1270, 1144, 1108, 1061 , 1021 cm-1.
Ejemplo 24 (Ejem. compuesto No. 50)
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en Ejemplo 10 usando 100 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (10-1) y 125.5 mg de anhídrido láurico, con lo cual se obtuvieron 78.3 mg del compuesto que se muestra arriba.. 1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 20H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3381 , 2926, 2855, 1689, 1509, 1462, 1436, 1383, 1333, 1269, 1149, 1111 , 1063 cm-1.
Ejemplo 25 (Ejem. compuesto No. 49)
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en Ejemplo 10 usando 150 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (10-1) y 181 µl de anhídrido del decanoic, con lo cual se obtuvieron 124.3 mg del compuesto que se muestra arriba.. 1) El 1H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 16H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3378, 2927, 2856, 1689, 1509, 1462, 1436, 1383, 1333, 1270, 1151, 1111, 1063 cm-1. Ejemplo 26 (Ejem. compuesto No.51) OH
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en Ejemplo 10 usando 100 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (10-1) y 181 mg de anhídrido mirístico, con lo cual se obtuvieron 67.5 mg del compuesto que se muestra arriba.. 1) El 1H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 24H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3378, 2926, 2855, 1689, 1509, 1464, 1435, 1383, 1333, 1269, 1147, 1111 , 1063 cm-1.
Ejemplo 27 (Ejem. compuesto No. 48)
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en
Ejemplo 10 usando 150 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (10-1) y 163 µl de anhídrido de ácido pelargónico, con lo cual se obtuvieron 93.5 mg del compuesto que se muestra arriba.. 1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.94 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.04 (t,
J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J =
7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 14H), 0.90 (t, J = 6.8
• Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3376, 2927, 2856, 1690, 1509, 1461 , 1436, 1379, 1334, 1264, 1150, 1108,
1064 cm-1. 10 Ejemplo 28 (Ejem. compuesto No. 282)
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en Ejemplo 9 usando 243 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (8-1 ) y 130
µl de anhídrido de ácido pelargónico, con lo cual se obtuvieron 145.5 mg del compuesto que se muestra arriba..
1 ) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.99 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 5.88 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.81 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 5.72 (m, 1 H), 5.64 (m, 1 H), 5.45 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J = 1.0 y 10.9 Hz, 1 H), 4.46 (dd, J = 2.2 y 5.2 Hz, 1 H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.62 (m, 5H), 1.32 (m, 21 H), 0.90 (m, 6H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3369, 2927, 2856, 1749, 1693, 1508, 1461 , 1380, 1335, 1270, 1258, 1143, 1115, 1067 cm-1.
Ejemplo 29 (Ejem. compuesto No. 52)
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en Ejemplo 11 usando 153.7 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (10-1) y 122.2 mg de ácido pentadecanoico, con lo cual se obtuvieron 102.8 mg del
• compuesto que se muestra arriba. 1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.42 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 5.6
• 10 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 26H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según
se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3383, 2925, 2854, 1688, 1509, 1465, 1436, 1384, 1334, 1270, 1147, 1112, 1063 cm-1.
Ejemplo 30 (Ejem. compuesto No. 283)
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en Ejemplo 9 usando anhídrido de ácido decanoico en lugar de anhídrido de ácido heptanoico, con lo cual se obtuvieron 40.6 mg del compuesto deseado.
1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.99 (m, 1 H), 5.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.81 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 5.72 (m, 1 H), 5.64 (m, 1 H), 5.45 (d, J = 3.1 Hz, 1 H),
4.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 2.1 y 5.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.65 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.36 (m, 4H),
2.02 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70-1.25 (m, 30H), 0.90 (t, J = 6.3 Hz, 6H) ppm.
2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3375, 2926, 2854, 1747, 1691 , 1507, 1463, 1380, 1334, 1267, 1247, 1142,
1115, 1066 cm-1.
Ejemplo 31 (Ejem. compuesto No. 5)
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en Ejemplo 10 usando 187 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (1 1 -1 ) y 267 µl de anhídrido de ácido octanoico, con lo cual se obtuvieron 115 mg del compuesto deseado mostrado arriba. 1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.97 (d, J =
4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.48 (m, 1 H), 1.32 (m, 9H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3399, 2930, 2857, 1686, 1511, 1459, 1430, 1385, 1335, 1268, 1231, 1152, 1107, 1061, 1022 cm-1.
Ejemplo 32 (Ejem. compuesto No. 540)
En 3 ml de piridina se disolvieron 125 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (11-1), 170 µl de clorofórmate de nonilo, 147 mg de dimetilaminopiridina y 3 mg de 4-piridilpiridina. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Tres horas después, el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo se disolvieron después en 60 ml de acetato de etilo. Después de lavar con 60 ml cada uno de NaHCO3 acuoso saturado y solución salina saturada, el secado se condujo sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo se disolvieron en 4 ml de metanol. A la solución resultante se agregaron 200 mg de "Amberlyst 15", seguido por calentamiento bajo reflujo. Tres horas después, la materia insoluble se filtró fuera y el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo se sometió a una columna de gel de sílice (8 g) y se eluyo con metanol al 5% - cloruro de metileno, con lo cual se obtuvieron 108 mg del compuesto deseado. 1) El 1H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.94 (d, J = d.2 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.9d (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 5.71 (d, J = d.2 Hz, 1 H), 5.32 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.41 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.13 (m, 3H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.40 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 1 H), 1.32 (m, 13H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3385, 2929, 2855, 1753, 1691 , 1510, 1458, 1431 , 1393, 1259, 1144, 1101 , 1076, 1021 cm-1.
Ejemplo 33 (Ejem. compuesto No. 539)
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en Ejemplo 32 salvo el uso de 157 µl de cloroformato de octilo en lugar de cloroformato de nonilo, con lo cual se obtuvieron 91 mg del compuesto deseado. 1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.32 (t, J = 4.6 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 5.6
• 10 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.41 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.13 (m, 3H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.40 (s, 3H), 2.05- 1.75 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 1 H), 1.32 (m, 11 H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según
se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: • 3387, 2929, 2856, 1752, 1689, 1510, 1458, 1431 , 1392, 1335, 1260, 1143, 1101, 1073, 1021 cm-1.
Ejemplo 34 (Ejem. compuesto No. 594)
(34-1)
En 50 ml de dimetilformamide (DMF) se disolvieron 4.57 g del compuesto obtenido en el Ejemplo (11 -1 ) y 2.2 ml de 1 ,d-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU). A la solución resultante se agregó una solución obtenida disolviendo 2.45 g de éter clorometil 4-methoxibencílico en 50 ml de DMF. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2.5 horas, el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo se disolvieron en 300 ml de cloruro de metileno. La solución resultante se lavó consecutivamente con 300ml cada uno de 0.01 N ácido clorhídrico acuoso, bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida y después se cargó en una columna de gel de sílice (200 g) que se desarrolló con metanol al 3% en cloruro de metileno con lo cual se obtuvieron 4.30 g del compuesto deseado.
1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en cloroformo deuterizado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.85 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 6.06 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 5.62 (m, 1 H), 5.75 (d, J = d.2 Hz, 1 H), 5.70 (m, 1 H), 5.44 (m, 2H), 4.73 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.53 (m, 1 H), 3.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.35 (s, 2H), 2.15 (m, 1 H), 2.02-1.75 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3387, 3105, 2984, 2935, 1669, 1612, 1514, 1457, 1383, 1361 , 1300, 1248, 1219, 1169, 11 14, 1079, 1064, 1012 cm-1.
(34-2)
En 5 ml de DMF se disolvieron 773 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (34-1 ). La solución resultante se agitó al 0°C bajo una corriente de gas de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agregaron 60 mg de NaH
• (aproximadamente 60%). Dos minutos después, se agregaron 2.13 ml de 1- 5 iododecano. Cinco minutos después, se permitió elevar la temperatura a temperatura ambiente a la cual se condujo la agitación durante 25 minutos adicionales. La mezcla de reacción después fue destilada bajo presión reducida para quitar el solvente. El residuo se disolvió en 250 ml de cloruro de metileno. La solución resultante se lavó consecutivamente con 300 ml cada
• ?o uno de 0.01 N ácido clorhídrico acuoso, bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo cargado en una columna de gel de sílice (200 g) que se desarrolló con metanol al 2% en cloruro de metileno, con lo cual se obtuvieron 395 mg del compuesto
deseado. 1 ) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en cloroformo deuterizado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.31 (d, J =
d.d Hz, 2H), 7.13 (br s, 1H), 6.36 (d, J = d.8 Hz, 2H), 6.37 (m, 1H), 5.95 (s, 1 H), 5.75 (br s, 1 H), 5.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.57 (m, 1 H), 5.45 (s, 2H), 4.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.55 (s, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (m, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (m, 1 H), 3.51 (m, 1 H), 3.43 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.77 (m, 1 H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.40-1.20 (m, 18H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), O.dd (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según
• se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3386, 3102, 2928, 2855, 1713, 1670, 1613, 1587, 1514, 1456, 1382, 1359, 1338, 1300, 1271, 1248, 1220, 1167, 1112, 1066, 1013 cm-1.
(34-3)
En 5 ml de cloruro de metileno se disolvieron 390 mg del
« compuesto obtenidos en el Ejemplo (34-2). A la solución resultante se agregó 276 µL de agua y 484 mg de 2,3-dicloro-5,6-dicyano-1 ,4-benzoquinona y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 75 minutos, la
materia insoluble se filtró fuera. El filtrado fue diluido con 200 ml de cloruro metileno, seguido mediante lavado sucesivo con 200 ml cada uno de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida y ei residuo se cargó en una columna de gel de sílice (50 g) que se desarrolló con metanol al 5% en cloruro de metileno, con lo cual se obtuvieron 278 mg del compuesto deseado. 1 ) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en el cloroformo deuterizado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 9.30 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.19 (br s, 1 H), 6.36 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 5.98 (br s, 1 H), 5.85 (br s, 1 H), 5.81 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.69 (dd, J = 2.2 y 8.1 Hz, 1 H), 4.74 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.28 (t, J = 4.7 Hz, 1 H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.07 (t, J = 4.7 Hz, 1 H), 3.59 (m, 3H), 4.43 (s, 3H), 2.10-1.73 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.23 (m, 19H), 0.8d (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3387, 3227, 3098, 2928, 2855, 1692, 1506, 1457, 1431 , 1382, 1337, 1296, 1268, 1250, 1235, 1220, 1166, 1121 , 1082, 1065, 1013 cm-1.
(34-4)
En 15 ml de metanol se disolvieron 273 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (34-3). A la solución resultante se agregaron 260 mg de "Amberlyst 15" y la mezcla resultante se agitó a 80°C. Después de 4 horas y 20 minutos, la materia insoluble se filtró fuera. El filtrado fue destilado bajo presión reducida, y el residuo se cargó en una columna de gel de sílice (15 g) que se desarrolló con metanol al 5% en cloruro de metileno, con lo cual se obtuvieron 176 mg del compuesto deseado. 1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.38 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.08 (t, J = 4.6 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 4.7 Hz, 1 H), 3.94 (t, J = 4.7 Hz, 1 H), 3.58 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.52 (m, 3H), 1.25 (m, 18H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3391 , 3099, 2927, 2854, 1686, 1509, 1458, 1431 , 1385, 1335, 1269, 1132, 1099, 1063, 1020 cm-1.
Ejemplo 35 (Ejem. compuesto No. 590)
(35-1 )
En una manera similar a la descrita en el Ejemplo (34-2) salvo el uso de 1.48 mi de 1-¡odohexano en lugar de 1-iododecano, se obtuvieron 460 mg del compuesto deseado. 1 ) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J =
8.6 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 5.92 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.74 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.42 (s, 2H), 5.11 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.55 (m, 3H), 4.37 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.08 (t, J = 4.3 Hz, 1 H), 3.94 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.55 (m, 3H),
1.43 (s, 6H), 1.25 (m, 8H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3381 , 3103, 2933, 2871 , 2859, 1670, 1613, 1537, 1514, 1455, 1333, 1359,
1300, 1271 , 1249, 1220, 1167, 1130, 1112, 1066, 1013 cm-1.
?o (35-2)
•
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en el 20 Ejemplo (34-3) usando 458 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (35-1 ), se obtuvieron 313 mg del compuesto deseado.
1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en el cloroformo deuterizado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 9.28 (br s, 1 H), 7.99 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 6.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.98 (br s, 1 H), 5.85 (br s, 1 H), 5.81 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.69 (dd, J = 2.2 y 8.1 Hz, 1 H), 4.74 (m, 2H), 4.60 (m, 3H), 4.28 (t, J = 4.7 Hz, 1 H), 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.07 (t, J = 4.7 Hz, 1 H), 3.59 (m, 3H), 4.42 (s, 3H), 2.10-1.73 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.23 (m, 11 H), 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. 10 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3386, 3097, 2933, 2872, 2859, 1692, 1507, 1457, 1432, 1383, 1337, 1268,
1235, 1220, 1166, 1129, 1082, 1065, 1012 cm-1. 15 (35-3)
En 15 ml de metanol se disolvieron 273 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (35-2). A la solución resultante se agregaron 260 mg de "Amberlyst 15." La mezcla resultante se agitó a 80°C. Después de 4 horas y 20 minutos, la materia insoluble se filtró fuera. El filtrado fue destilado bajo presión reducida. El residuo se sometió a una columna de gel de sílice (15 g) y después eluyo con metanol al 5% en cloruro de metileno, con lo cual se
• obtuvieron 176 mg del compuesto deseado.
1) El 1H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.92 (d, J = ?o 4.5 Hz, 1 H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.38 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.08 (t, J = 4.7 Hz, 1 H), 3.99 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.93 (t, J = 4.7 Hz, 1 H), 3.58 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.52 (m, 3H), 1.25 (m, 7H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. 15 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los
• máximos de absorción como sigue: 3387, 3093, 2931 , 2359, 1667, 1509, 1458, 1431 , 1385, 1335, 1268, 1131 , 1093, 1063, 1020 cm-1.
Ejemplo 36 (Ejem. compuesto No. 391)
(36-1)
En piridina se disolvieron 300 mg de Compuesto A-500359A. A la solución resultante se agregaron 696 mg de anhídrido benzoico y 6.4 mg de dimetilaminopiridina. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente.
Cuatro horas después, el solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo disuelto en 200 ml de acetato de etilo. La solución resultante se lavó consecutivamente con 200 ml cada uno de bicarbonato de sodio acuoso saturado y saturada y después secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo se cargó en una
columna de gel de sílice (50 g) que se desarrolló con metanol al 3% en cloruro de metileno con lo cual se obtuvieron 423 mg del compuesto deseado.
1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en el cloroformo deuterizado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 9.40 (br s, 1 H), 3.06 (m, 4H), 7.92 (m, 4H), 7.55 (m, 5H), 7.40 (m, 5H), 7.15 (br s, 1 H), 6.45 (br s, 1 H), 6.32 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 6.13 (m, 1H), 6.09 (br s, 1H), 5.96 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 5.33 (m, 2H), 5.62 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.12 (m, 1 H), 2.00-1.50 (m, 4H), 1.32 (m, 1 H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. (36-2)
En 6.3 ml de cloruro de metileno se disolvieron 413 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (36-1 ). A la solución resultante se agregaron 5 ml de agua, seguido por agitación a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregaron 4.74 g de ácido nitrososulfúrico durante 30 minutos gradualmente. Después de agitar durante 10 minutos adicionales, la mezcla resultante fue diluida con 30 ml de cloruro de metileno. La capa orgánica separada se lavó con 10 ml cada uno de agua y solución salina saturada y el solvente fue destilado después bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 10 ml de cloruro de metileno. A la solución resultante se agregó una solución de éter de diazometano preparada mezclando 144 mg de N-metil-N-nitrosourea, 90 mg de hidróxido de potasio, 2.3 ml de éter y 2.8 ml de agua y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Una hora después, el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo se cargó en una columna de gel de sílice (20 g) que se desarrolló con metanol al 1.5% en cloruro de metiieno, con lo cual se obtuvieron 99 mg del compuesto deseado. 1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en cloroformo deuterizado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 8.2d (s, 1H), d.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.95 (m, 3H), 7.60-7.32 (m, 11 H), 6.33 (s, 1 H), 6.20 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.3d (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.54 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.17 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.02-1.75 (m, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3388, 3093, 3069, 2933, 2855, 1729, 1697, 1658, 1602, 1584, 1551 , 1509,
1452, 1383, 1336, 1315, 1270, 1177, 1115, 1070, 1026 cm-1.
(36-3)
En 2 ml de una solución de metilamina al 40% - metanol se disolvieron 98 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (36-2). La solución resultante fue sellado herméticamente y después agitada. Cuarenta y cinco minutos después, el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo fue sometido a HPLC preparativa de fase inversa (Inertsil Prep-ODS), seguido por elución con acetonitrilo al 16% - agua, con lo cual se obtuvieron 30 mg del compuesto deseado. 1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.98 (m, 1 H), 5.d3 (m, 1 H), 5.74 (dd, J = 2.9 y 8.1 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.73 (dd, J = 2.1 y 10.9 Hz, 1 H), 4.50 (m, 2H), 4.38 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.04 (m, 2H), 3.75 (m, 1 H), 3.39 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.74 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.65 (m, 1 H), 1.25 (m, 2H), 1.00 (m, 3H), 0.92 (m, 1 H), 0.75 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 37 (Ejem. compuesto No. 991)
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo (36-3) usando 120 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (36-2), 0.4 ml de n-propiiamine y 2 ml de metanol, con lo cual se obtuvieron 16 mg del compuesto deseado. 1) El 1H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 5.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 2.0
Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.37 (t, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.33 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.92
(m, 2H), 3.60 (m, 1 H), 3.45 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.53 (m,
3H), 1.25 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3369, 3098, 2964, 2934, 2878, 1683, 1515, 1459, 1432, 1385, 1335, 1269,
1140, 1080, 1062, 1022, 981 cm-1.
Ejemplo 38 (Ejem. compuesto No. 1091)
La reacción se condujo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo (36-3) usando 270 mg del compuesto obtenidos en el Ejemplo (36-2), 1.92 g de dodecilamina y 6.9 ml de metanol, con lo cual se obtuvieron 15 mg del compuesto deseado. 1 ) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 5.91 (d, J =
.9 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.55 (m, 2H), 4.36 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.32 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 1 H), 3.47 (s, 3H), 3.35 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.50 (m, 3H), 1.28 (m, 19H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3351 , 3098, 2926, 2854, 1685, 1512, 1459, 1432, 1385, 1335, 1264, 1139, 1090, 1063, 1022, 993 cm-1.
Ejemplo 39 (Ejem. compuesto No. 548)
(39-1)
En 4 mi de piridina se disolvieron 125 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (11-1). Bajo una corriente de gas de nitrógeno, se agregaron 147 mg de dimetilaminopiridina y 3.9 mg de 4-pirrolidinopiridina a la solución. Después de enfriamiento a 0°C, se agregaron 209.1 mg de cloruro de 2,2-dimetildodecanoilo (B.D. Roth, et al, Journal of Medicinal Chemistry, 35, 1609-1617 (1992)). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 28 horas. Después de enfriamiento a 0°C, se agregaron 2 ml de metanol a la mezcla de la reacción. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos, seguidos mediante concentración bajo presión reducida. Al residuo se agregaron 20 ml de 0.02N ácido clorhídrico y 20 ml de cloruro de metileno para separarlo en capas. La capa orgánica así obtenida se lavó tres veces con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida, con lo cual se obtuvieron 307 mg de un producto crudo. El producto fue purificado mediante columna de gel de sílice de Lobar (eluido primero con una mezcla 3:7 de hexano y acetato de etilo, seguido mediante acetato de etilo), con lo cual se obtuvieron 132 mg del compuesto deseado como un polvo blanco. 1) El 1H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.32 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.14 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 4.75 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.59-4.55 (m, 2H), 4.38 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.05 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.64-3.55 (m, 1 H), 3.40 (s, 3H), 2.01-1.77 (m, 4H), 1.59-1.47 (m, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.34-1.10 (m, 26H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H) ppm.
(39-2)
A 125 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (39-1) se agregaron 50 ml de una solución de ácido trifluoracético al 5% - cloruro de metileno, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La concentración de la mezcla de reacción y azeotropia con tolueno rindió 147 mg de un producto crudo. El producto resultante fue purificado mediante cromatografía de capa delgada (elución con una mezcla de metanol al 8% en cloruro de metileno), con lo cual se obtuvieron 64.8 mg del compuesto deseado como un polvo blanco. 1) El 1H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 3.9Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.39 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.69 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.57-4.56 (m, 1 H), 4.54-4.50 (m, 1 H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.61-3.53 (m, 1 H), 3.37 (s, 3H), 2.04-1.76 (m, 4H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.33-1.16 (m, 27H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3390, 2927, 2854, 1688, 1510, 1459, 1387, 1336, 1269, 1144, 1108, 1062 cm- 1.
Ejemplo 40 (Ejem. compuesto No. 574)
(40-1)
En una manera similar a la descrita en el Ejemplo (39-1 ) salvo por el uso de 122 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (10-1 ) en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo (11-1), la reacción fue dirigida, con lo cual se obtuvieron 126.9 mg del compuesto deseado como un polvo blanco.
1) El 1H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.59-4.57 (m, 2H), 4.39 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.02 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.40-1.20 (m, 18H), 1.17 (s, 6H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método dei disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3377, 2929, 2356, 1695, 1507, 1459, 1382, 1334, 1269, 1140, 1116, 1064 cm- 1. (40-2)
En una manera similar a la descrita en el Ejemplo (39-2) salvo por el uso de 95.3 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo (40-1 ) en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo (39-1), con lo cual se obtuvieron 72.4 mg del compuesto deseado como un polvo blanco. 1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.37 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.04 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.37 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.43-1.19 (m, 18H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.d9 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante bromuro de potasio (KBr) el método de Lápida exhibe los máximos de absorción como sigue: 3369, 2927, 2d54, 1689, 1509, 1463, 1389, 1332, 1269, 1143, 1110, 1062 cm-1.
Ejemplo 41 (Ejem. compuesto No. 545)
En una manera similar a la descrita en Ejemplo 25 salvo por el uso de cloruro de 2-metildodecanoilo [sintetizado tratando con cloro ácido 2-metildodecanoico que se sintetizó mediante el procedimiento descrito en Organic Synthesis, 4, 616, mediante el método como se describe en B.D. Roth, et ai., Journal of Medicinal Chemistry, 35, 1609-1617 (1992)] en lugar de cloruro de 2,2-dimetildodecanoilo, se obtuvieron 82.5 mg del compuesto deseado como un polvo blanco. 1) El 1H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.98 (dd, J = 4.5 y 3.4 Hz, 1 H), 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.46-5.43 (m, 1H), 5.24 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J = 4.8 y 1.7 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 11 y 1.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 1 H), 2.04-1.37 (m, 6H), 1.28 (s, 18H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15-1.13 (m, 3H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz,
3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3389, 2927, 2d54, 16d9, 1510, 1459, 13d4, 1335, 1269, 1145, 1103, 1061 cm- 1.
Ejemplo 42 (Ejem. compuesto No. 571)
En una manera similar a la descrita en Ejemplo 40 salvo por el uso de cloruro de 2-metildodecanoilo en lugar de cloruro de 2,2-dimetildodecanoilo, se obtuvieron 77.5 mg del compuesto deseado como un polvo blanco. 1) El 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en metanol deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: (= 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 5.98 (dd, J = 4.5 y 3.6 Hz, 1 H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.44-5.40 (m, 1 H), 5.24 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.37 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.23-2.48 (m, 1 H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.67-1.32 (m, 2H), 1.28 (s, 18H), 1.15-1.13 (m, 3H), 0.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 2) espectro de absorción infrarrojo: El espectro de absorción infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción como sigue: 3369, 2927, 2854, 1689, 1509, 1461 , 1382, 1333, 1269, 1 144, 1 110, 1062 cm-1.
Ejemplo 43 Cultivo de Streptomyces griseus Cepa SANK60196 (FERM BP- 5420) En cada uno de cuatro frascos de Erlenmeyer de 2L ([frascos de semilla), que contiene cada uno 500 ml del medio de cultivo de semilla descrito abajo, se inocularon asépticamente cuatro asadas de Cepa
SANK60196 seguido por agitación en un agitador giratorio a 23°C y 210 rpm, y el cultivo de semilla se condujo así durante 3 días. Medio para el cultivo de semilla: contiene los siguientes componentes en 1000 ml de agua de grifo: Maltosa 30 g Extracto de carne 5 g Polipeptona 5 g Cloruro de sodio 5 g Carbonato calcico 3 g Antiespumante "CB442" 50 mg (producto de NOF Corporation)
Después del ajuste de pH a 7.4, la esterilización se condujo a 121 °C durante 30 minutos. El cultivo se condujo como se describe enseguida. Descrito específicamente, el cultivo de semilla se inoculó a 3% (volumen/volumen: que se abreviará en adelante como "v/v") en dos fermentadores de frasco de 30L, que contiene cada uno 15 L de un medio del cultivo. Seis horas después de la iniciación de cultivo a 23°C, clorhidrato de S-(2-aminoetiI)-l-cisteína esterilizado por filtro fue agregado para dar una concentración final de 10 mM, seguido mediante cultivo con aeración y agitación durante 6 días. Medio para el cultivo: contiene los siguientes componentes en 1000 ml de agua de grifo: Maltosa 30 g Extracto de levadura 5 g (producto de Difco Laboratories) Extracto de carne 5 g Polipeptona 5 g Cloruro de sodio 5 g Carbonato calcico 3 g Antiespumante "CB442" 50 mg (producto de NOF Corporation)
Después del ajuste de pH a 7.4, la esterilización se condujo a las 125°C durante 30 minutos.
Ejemplo 44 Purificación de Compuesto A-500359E El caldo de cultivo (30 L) obtenido en Ejemplo 43 se filtró con ayuda de "Celite 545" (producto de Celite Corporation). En la purificación como se describe enseguida, la fracción activa se supervisó mediante HPLC utilizando la columna y las condiciones analíticas descritas abajo. Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6 x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.). Solvente: ácido trifluoracético acuoso al 0.04% que contiene acetonitrilo al 4%. Velocidad de flujo: 1.0 ml/min Detección: UV 210 nm Tiempo de retención: 21.2 minutos 30 L del filtrado resultante se cargaron en una columna (6 L) empacada con "Diaion HP-20" (producto de Mitsubishi Chemical). Después de lavar la columna con 12 L de agua desionizada, se combinaron la fracción no adsorbida y la fracción de lavado (la fracción combinada se llamará en adelante "fracción no adsorbida- de lavado"). La substancia adsorbida se eluyó con 12 L de acetona acuosa al 10%. El eluato se concentró para remover acetona y se liofilizó, con lo cual se obtuvieron 39 g de un producto crudo en polvo. El producto crudo en polvo resultante se disolvió en 200 ml de agua desionizada y se cargó en una columna (2 L) empacada con "Diaion CHP-20P" (producto de Mitsubishi Chemical). La columna se lavó después con 4 L de agua desionizada y 4 L de metanol al 10% acuoso, mientras la substancia adsorbida se eluyó con 4 L de metanol acuoso al 15% y 4 L de metanol acuoso al 20%. Una porción de 2 a 4 L del eluato de metanol acuoso al 15% y el eluato de metanol acuoso al 15% fueron combinadas, seguido por concentración. Después de remoción del metanol mediante destilación, el residuo se liofilizó para dar 8.9 g de un polvo. El polvo resultante se disolvió en 200 ml de agua desionizada y la solución resultante se cargó en una columna (1 L) empacada con "Toyopearl HW40F" (producto de TOSOH Corporation), seguido mediante desarrollo de la columna con agua desionizada. Como resultado del fraccionamiento del eluato en porciones de 100 ml cada una, la substancia activa que tiene un tiempo de retención de 21.2 minutos en la HPLC descrita anteriormente se eluyó en las fracciones Nos. 5 a 10. Las fracciones resultantes se concentraron y se liofilizaron para dar 2.7 g de un polvo. El polvo resultante se disolvió en 200 ml de agua desionizada y se cargó en una columna de HPLC ("YMC-Pack ODS-1050-20-SR": 100 (el x 500 mm; producto de YMC) equilibrado con ácido trifluoracético acuoso al 0.04% que contiene acetonitrilo al 4%. La columna se desarrolló a una velocidad de flujo de 208 ml/min con ácido trifluoracético acuoso al 0.04% que contiene acetonitrilo al 4%. Como resultado del fraccionamiento del eluato en porciones de 1 L cada una, la substancia activa se eluyó en las fracciones Nos. 6 y 7. Estas fracciones fueron combinadas, seguido por concentración a 200 ml mediante "Evapor" (producto de Okawara Seisakujo) y liofilización, con lo cual se obtuvieron 99 mg de un polvo. El polvo resultante fue suspendido en 5 ml de agua destilada y la materia insoluble se filtró después fuera. El filtrado se concentró a 2 ml mediante un evaporador rotatorio, seguido por liofilización, con lo cual se obtuvieron 87 mg de Compuesto A-500359E como un producto puro. El compuesto A-500359E tiene las propiedades fisico químicas siguientes: 1) apariencia de la substancia: polvo blanco 2) solubilidad: soluble en agua, ligeramente soluble en metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo 3) fórmula molecular: C1dH23N3O12 4) peso molecular: 473 (según se mide mediante espectrometría de masa de FAB) 5) masa exacta, [M+H]+, según se mide mediante espectrometría de masa FAB de alta resolución es como sigue: Descubierto: 474.1349 Calculado: 474.1359 6) espectro de absorción ultravioleta: el espectro de absorción ultravioleta medido en agua exhibe la siguiente absorción máxima: 251 nm ((10,000) 7) rotación óptica: la rotación óptica medida en agua exhibió el siguiente valor: [QD20: +115° (C 0.28) 8) espectro de absorción infrarrojo: el espectro de absorción Infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción siguientes: 3410, 2955, 1683, 1464, 1441 , 1396, 1309, 1267, 1206, 1138, 1115, 1088, 1062, 1023 cm-1. 9) 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en dimetiisulfóxido deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 3.24 (3H, s), 3.52 (1 H, dd, J=4.5, 6.1 Hz), 3.72 (3H, s), 3.98 (1 H, m), 4.10 (11-1, m), 4.25 (1 H, m), 4.29 (1 H, d, J=2.0Hz), 4.33 (1 H, dd, J=2.0, 6.1 Hz), 5.05 (1 H, d, J=3.9 Hz), 5.16 (1 H, d, J=6.8Hz), 5.45 (1 H, d, J=4.2Hz), 5.54 (1 H, d, J=5.9Hz), 5.61 (1 H, d, J=3.3Hz), 5.61 (1 H, d, J=d.1 Hz), 5.93 (1 H, dd, J=1.3, 2.9 Hz), 7.56 (1 H, br. s), 7.69 (1H, br. s), 7.74 (1H, d, J=d.1 Hz) ppm. 10) 13C espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en dimetiisulfóxido deuteratado con tetrametilsilano como substancia estándar interna. El espectro de resonancia magnética 13C-nuclear es como sigue: 52.0 (q), 57.3 (q), 61.5 (d), 64.9 (d), 72.1 (d), 75.4 (d), 73.2 (d), 81.3 (d), 89.0 (d), 99.2 (d), 101.2 (d), 114.2 (d), 139.2 (s), 139.8 (d), 150.3 (s), 161.8 (s), 163.1 (s), 170.1 (s), ppm. 11) análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento (que se abreviará en adelante como "HPLC"): Columna: "Senshu Pack ODS-H-2151" 6 x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.). Solvente: ácido trifluoracético acuoso al 0.04% que contiene acetonitrilo al 4%. Velocidad de flujo: 1.0 ml/min Detección: UV 210 nm Tiempo de retención: 21 minutos
Ejemplo 45 Purificación de Compuestos A-500359F y A-500359H En la purificación descrita enseguida, la fracción activa se supervisó mediante HPLC utilizando la columna y las condiciones analíticas siguientes.
Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6 x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.). Solvente: ácido trifluoracético acuoso al 0.04 % Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Detección: UV 21 O nm Tiempo de retención: 8 minutos (Compuesto A-500359H) 18 minutos (Compuesto A-500359F) Después que 42L de la fracción no-adsorbida-de lavado obtenida en el Ejemplo 44 se ajustó a pH 9 con 6N hidróxido de sodio, esta fracción se cargó en una columna (8.5 L) empacada con "Diaion PA316 (Cl -)" (producto de Mitsubishi Chemical). La columna se lavó con 27 L de agua desionizada y ia substancia adsorbida después fue eluida con 27 L de 0.1 N ácido clorhídrico. El eluato se ajustó a pH 7 con 6N hidróxido de sodio y después se cargó en una columna (2L) de carbón activado . La columna se lavó con 8 L de agua desionizada y la substancia activa después fue eluida con 8 L de
0.5N amoníaco acuoso que contiene acetona al 10%. El concentrado y liofilización del eluato resultante rindieron 28 g de un polvo. El polvo resultante se disolvió en 400 ml de agua destilada. Después del ajuste a pH 3.0, la solución resultante se cargó en una columna (2 L) que se ajustó con agua y empacada con "Diaion CHP-20P" (producto de Mitsubishi Chemical). Las fracciones no-adsorbida-de lavado se reunieron, se concentraron y se liofilizaron, con lo cual se obtuvieron 12 g de una substancia viscosa.
Esta substancia viscosa se disolvió en 200 ml de agua destilada. Después del ajuste a pH 3.3 con ácido trifluoracético, la solución resultante se cargó después en una columna (1 L) equilibrada con ácido trifluoracético acuoso al 0.04% y empaca con "Diaion CHP-20P" (producto de Mitsubishi Chemical). Después de desarrollar la columna con 2 L de ácido trifluoracético acuoso al 0.04% y agrupar la fracción (fracción H) eluida entre 0.8 y 1.4 L, la solución de elución se cambió a 2 L de agua destilada. El concentrado y liofilización de 2 L de la fracción (fracción F) eluida con agua destilada rindieron 605 mg de un polvo. 600 ml de la fracción H fueron diluidos con 1 L agua destilada y su pH ajustado a 2.8 con ácido trifluoracético, y la solución resultante se cargó después de nuevo en una columna (1 L) empacada con "Diaion CHP-20P" (producto de Mitsubishi Chemical) equilibrada con ácido trifluoracético acuoso al 0.04%. La columna se eluyó con 2.2 L de ácido trifluoracético acuoso al 0.04%). Las fracciones d a 11 que se obtuvieron mediante fraccionamiento del eluato en porciones de 200 ml cada una se concentraron y se liofilizaron, con lo cual se obtuvieron 233 mg de un polvo. Una porción de 100 mg del polvo resultante se disolvieron en 5 ml de agua y una porción de 1 ml de la solución resultante se cargó en una columna de HPLC ("Senshu Pak ODS-H-5251": 20 (el x 250 mm; el producto de Senshu Scientific) equilibrada con ácido trifluoracético acuoso al 0.04%. La columna se desarrolló a una velocidad de flujo de 10 ml/min. La absorción ultravioleta de la fracción activa a 210 nm fue descubierta y se recolectó un punto máximo eluido durante un tiempo de retención de 14 a 16 minutos, el procedimiento se llevó a cabo 5 veces. Las fracciones así obtenidas se concentraron mediante un evaporador rotatorio, seguido por liofilización, con lo cual se obtuvieron 23 mg de Compuesto A-500359H como un producto puro. En 15 ml de agua se disolvieron 605 mg de polvo liofiiizado de la fracción F y porciones de 1 ml de la solución resultante se cargaron en una columna de HPLC ("Senshu Pak ODS-H-5251": 20 (el x 250 mm; producto de Senshu Scientific) equilibrado con ácido trifluoracético acuoso al 0.04%. La columna se desarrolló a una velocidad de flujo de 10 ml/min. La absorción de la fracción activa a la porción ultravioleta de 210 nm fue detectada y un punto máximo eluido durante un tiempo de retención de 29 a 31 minutos fue reunido 15 veces mediante fraccionamiento. Las fracciones así obtenidas se concentraron mediante un evaporador rotatorio, seguido por liofilización, con lo cual se obtuvieron 134 mg de Compuesto A-500359F como un producto puro. El compuesto A-500359F tiene las propiedades fisico químicas siguientes: 1) apariencia de la substancia: polvo blanco 2) solubilidad: soluble en agua, ligeramente soluble en metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo 3) fórmula molecular: C17H21 N3O12 4) peso molecular: 459 (según se mide mediante espectrometría de masa de FAB) 5) masa exacta, [M+H]+, según se mide mediante espectrometría de masa FAB de alta resolución es como sigue: Descubierto: 460.1201 Calculado: 460.1203 6) espectro de absorción ultravioleta: el espectro de absorción ultravioleta medida en agua exhibe la siguiente absorción máxima: 262 nm ((7,000) 7) rotación óptica: la rotación óptica medida en agua exhibió el siguiente valor: [QD20: +111 ° (C 0.41 ) 3) espectro de absorción infrarrojo: el espectro de absorción Infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción siguientes: 3391 , 2941 , 1684, 1466, 1400, 1333, 1269, 1205, 1137, 1115, 1062, 1020 cm-1. 9) 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en óxido de deuterio con la señal de agua como 4.75 ppm. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 3.37 (3H, s), 3.79 (1 H, dd, J=5.1 , 6.4Hz), 4.17 (1 H, ddd, J=1.6,
3.4, 4.6 Hz), 4.38 (1H, dd, J=3.5, 5.1 Hz), 4.48 (1 H, dd, J=2.4, 6.4 Hz), 4.49 (1 H, ddd, J=0.6, 2.7, 4.6 Hz), 4.69 (1 H, d, J=2.4 Hz), 5.32 (1 H, dd, J=0.6, 3.4 Hz), 5.77 (1H, d, J=3.5 Hz), 5.90 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.11 (1H, dd, J=1.6, 2.7 Hz), 7.75 (1 H, d, J=d.1 Hz) ppm. 10) 13C espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en óxido de deuterio con 1 ,4-dioxane (67.4 ppm) como una substancia normal interior. 13C espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 58.6 (q), 62.7 (d), 65.5 (d), 72.7 (d), 76.3 (d), 78.d (d), 91.2 (d), 100.0 (d), 102.7 (d), 114.6 (d), 140.7 (s), 141.9 (d), 152.1 (s), 165.4 (s), 167.0 (s), 173.9 (s), ppm. 11) análisis de HPLC: Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6 x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.). Solvente: ácido trifluoracético acuoso al 0.04%. Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Detección: UV 210 nm Tiempo de retención: 1d minutos
El compuesto A-500359H tiene las propiedades fisico químicas siguientes: 1) apariencia de la substancia: polvo blanco 2) solubilidad: soluble en agua, ligeramente soluble en metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo 3) fórmula molecular: C16H19N3O12 4) peso molecular: 445 5) masa exacta, [M+H]+, según se mide mediante la espectrometría FAB de alta-resolución es como sigue: Descubierto: 446.1025 Calculado: 446.1047 6) espectro de absorción ultravioleta: el espectro de absorción ultravioleta medida en agua exhibe la siguiente absorción máxima: 262 nm ((7,400) 7) rotación óptica: la rotación óptica medida en agua exhibió el siguiente valor: [QD20: +115° (C 0.33) d) espectro de absorción infrarrojo: el espectro de absorción Infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción siguientes: 3361 , 2934, 1633, 1467, 1403, 1336, 1270, 1206, 1114, 1090, 1053, 1021 cm-1. 9) 1H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en óxido de deuterio con la señal de agua como 4.75 ppm. 1H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 4.13 (br. t, J=5.4 Hz), 4.15-4.19 (2H), 4.43 (1H, dd, J=2.5, 5.8Hz), 4.48 (1H, dd, J=2.9, 4.7 Hz), 4.72 (1H, d, J=2.5 Hz), 5.31 (1H, d, J=4.0 Hz), 5.80 (1H, d, J=4.0 Hz), 5.89 (1H, d, J=d.3 Hz), 6.12 (1H, dd, J=1.4, 2.9 Hz), 7.75 (1H, d, J=3.3 Hz) ppm.
) 13C espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en óxido de deuterio con 1 ,4-dioxano (67.4ppm) como una substancia estándar interna. 13C espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 62.3 (d), 65.8 (d), 70.3 (d), 74.6 (d), 77.0 (d), 84.2 (d), 90.3 (d), 100.3 (d), 102.9 (d), 113.9 (d), 141.2 (s), 141.9 (d), 152.2 (s), 165.9 (s), 167.0 (s), 174.2 (s), ppm. 11) análisis de HPLC: Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6 x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.). Solvente: ácido trifluoracético acuoso al 0.04% Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Detección: UV 210 nm Tiempo de retención: 8 minutos
Ejemplo 46: Cultivo de Streptomyces griseus Cepa SANK 60196 (FERM BP-5420) En cada uno de tres frascos de Erlenmeyer de 2L, cada uno conteniendo 500 ml del medio de cultivo de semilla que tiene la composición descrita debajo se inocularon asépticamente cuatro asadas de Cepa SANK60196. Estos frascos se agitaron en un agitador giratorio a 23°C y 210 rpm y así, el cultivo de semilla inicial se condujo durante 3 días. El medio de cultivo de semilla contiene los componentes siguientes en 1000 mi de agua de grifo.
Glucosa 20 g Almidón soluble 10 g Levadura prensada 9 g Extracto de carne 5 g Polipeptona 5 g Cloruro de sodio 5 g Carbonato calcico 3 g Antiespumante "CB442" 50 mg (producto de NOF Corporation)
Después del ajuste de pH a 7.4, la esterilización se condujo a 121°C durante 20 minutos. El primer cultivo de semilla así obtenido se inoculó a 3% en un tanque de 60L que contiene 30L del mismo medio de pre cultivo, y el segundo cultivo de semilla se llevó a cabo con aeración y agitación a 23°C durante 24 horas. El cultivo se condujo como se describe enseguida. Descrito específicamente, el segundo caldo de cultivo de semilla se inoculó a 3% (v/v) en dos tanques de 600L, cada uno conteniendo 400 L del medio de cultivo debajo descrito y el cultivo se llevó a cabo después con aeración y agitación a 23°C durante 6 días. El medio para precultivo: conteniendo los siguientes componentes en 1000 ml de agua de grifo.
Glucosa 20 g Almidón soluble 10 g Levadura prensada 9 g Extracto de carne 5 g Polipeptona 5 g Cloruro de sodio 5 g Carbonato calcico 3 g Antiespumante "CB442" 50 mg (producto de NOF Corporation)
Después del ajuste a pH 7.4, se agregaron 3 g de carbonato calcico y la mezcla se esterilizó a las 125°C durante 20 minutos.
Ejemplo 47: Purificación de Compuesto A-500359E El caldo de cultivo (810 L) obtenido en el Ejemplo 46 se filtró con ayuda de "Celite 545" (producto de Celite Corporation). En la purificación subsecuente, la fracción activa se supervisó mediante HPLC utilizando la columna y condiciones analíticas siguientes. Columna: "YMC-Pak ODS-A A-312" 6 x 150 mm (producto de YMC) Solvente: ácido trifluoracético acuoso al 0.04% que contiene acetonitrilo al 4%. Velocidad de flujo: 1.0 ml/min Detección: UV 210 nm Tiempo de retención: 19.8 minutos El filtrado resultante (800 L) se cargó en una columna (160 L) empacada con "Diaion HP-20P" (producto de Mitsubishi Chemical). La columna se lavó con 640 L de agua desionizada y la fracción no adsorbida y la fracción de lavado fueron combinadas después (la fracción no absorbida.de lavado). La substancia adsorbida se eluyó con 348 L de acetona acuosa al 10%. Después de concentración de la fracción eluida a 10 L, el residuo se cargó en una columna (45 L) empacada con "Diaion CHP-20P" (producto de Mitsubishi Chemical). La columna se lavó después con 90 L de agua desionizada, 100 L de metanol al 10% acuoso y 100 L de metanol al 15% acuoso. La substancia adsorbida se eluyó con 100 L de metanol acuoso al
%. Después de concentración de la fracción de metanol acuoso al
% a 5 L, el concentrado se cargó en una columna (22 L) empacada con
"Toyopearl HW40F" (producto de TOSOH Corporation). La columna se desarrolló con agua desionizada y el eluato se recolectó mediante fraccionamiento en porciones de 5 L cada una. La substancia activa que tiene un tiempo de retención de 19.8 minutos en la HPLC descrita anteriormente se eluyó en las fracciones Nos. 3 a 6. Estas fracciones se concentraron a 5.8 L y se liofilizaron para rendir 55.8 g de un polvo.
El polvo resultante se disolvió en 1.2 L de agua desionizada. Una porción de 200 ml de la solución resultante se cargó en una columna de HPLC ("YMC-Pak ODS-1050-20-SR"; 100 (el x 500 mm; producto de YMC) equilibrada con ácido trifluoracético acuoso al 0.04% que contiene acetonitrilo al 4%. La columna se desarrolló a una velocidad de flujo de 200 ml/min con ácido trifluoracético acuoso al 0.04% que contiene acetonitrilo al 4%. La substancia activa tuvo un tiempo de retención de 105 a 124 minutos. Esa operación se repitió 6 veces. Se combinaron las fracciones así obtenidas, se concentraron a 5 L mediante "Evapor" y después se liofilizaron, con lo cual se obtuvieron 24.2 g de Compuesto A-500359E como un producto puro.
Ejemplo 48: Purificación de Compuestos A-500359F y A-500359H Con la purificación subsecuente, la fracción activa se monitoreó mediante HPLC utilizando la columna y las condiciones analíticas siguientes. Columna: "YMC-Pak ODS-A A-312" 6 x 150 mm (producto de
YMC) Solvente: ácido trifluoracético acuoso al 0.04% Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Detección: UV 210 nm Tiempo de retención: 7.7 minutos (Compuesto A-500359H) 16.6 minutos (Compuesto A-500359F) La fracción no adsorbida, de lavado (1370 L) obtenida en Ejemplo 47 se cargó en una columna de carbón activado (65 L). Después de que la columna se lavó con 260 L de agua desionizada, la substancia activa se eluyó con 270 L de 0.5N amoníaco acuoso que contiene acetona al 10%. Después de concentración del eluato a 40 L y ajuste del concentrado a pH 2.4 con ácido trifluoracético, se cargó en una columna (45 L) empacada con "Diaion CHP-20P" (producto de Mitsubishi Chemical) equilibrado con ácido trifluoracético acuoso al 0.04%. La columna se desarrolló con ácido trifluoracético acuoso al 0.04% para rendir un fracción (fracción H) eluida en 0 a 47 L y otra fracción (fracción F) eluida en 47 a 91 L. La fracción H se concentró a 1.5 L, mientras que la fracción F se obtuvo como 237 g de un polvo después de concentración y liofilización. El concentrado de la fracción H fue diluido con agua desionizada a 3.2 L. Una porción de 160 ml se cargó en una columna de HPLC ("YMC-Pack ODS-1050-20-SR": 100 (el x 500 mm; producto de YMC) equilibrada con ácido trifluoracético acuoso al 0.04%, seguido mediante desarrollo a una velocidad de flujo de 200 ml/min. La absorción ultravioleta de la fracción activa a 210 nm fue detectada y un punto máximo eluido a un tiempo de retención de 67 a 72 minutos se recolectó mediante fraccionamiento. Esta operación se repitió 20 veces. Las fracciones así obtenidas se concentraron mediante "Evapor" (producto de Okawara Seisakujo) y se liofilizaron para rendir 5.9 g de Compuesto A-500359H como un producto puro. Una porción de 277 g de la fracción F en forma pulverizada se disolvió en 50 L de agua desionizada y la solución resultante se ajustó a pH 2.2 con ácido trifluoracético. La solución se cargó de nuevo en una columna (45 L) empacada con "Diaion CHP-20P" (producto de Mitsubishi Chemical) equilibrada con ácido trifluoracético acuoso al 0.04%. Después de lavar la columna con 97 L de ácido trifluoracético acuoso al 0.04%, la substancia activa se eluyó con 120 L de agua desionizada. La fracción eluida con agua desionizada se concentró y se liofilizó, con lo cual se obtuvieron 75.6 g de fracción F como un polvo liofilizado. El polvo liofilizado resultante de fracción F se disolvió en 4 L de agua. Una porción de 150 ml de la solución se cargó en una columna de HPLC ("YMC-Pak ODS-1050-20-SR", 100 (el x 500 mm; producto de YMC) equilibrada con una mezcla de acetonitrilo al 0.5% y ácido trifluoracético acuoso al 0.04%, seguido mediante desarrollo con el mismo sistema solvente a una velocidad de flujo de 200 ml/min. La absorción de la fracción activa a la porción ultravioleta de 210 nm fue detectada y se recolectó un punto máximo eluido en un tiempo de retención de 3d a 97 minutos mediante fraccionamiento. Este funcionamiento se repitió 27 veces. Se concentraron las fracciones así obtenidas y se liofilizaron, con lo cual se obtuvieron 19.2 g de Compuesto A-500359F como un producto puro.
Ejemplo 49: Procedimiento de Preparación de cada uno de Compuesto A-500359F y el derivado de amida del compuesto A-500359F (conversión química de Compuesto A-500359E mediante amoníaco acuoso). El compuesto A-500359E (75 mg) obtenido en Ejemplo 44 se disolvió en 2 ml de 0.5N amoníaco acuoso. La solución resultante fue permitida reposar a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la realización de la reacción, la mezcla de reacción fue liofilizada para rendir 73 mg de un polvo. El polvo resultante se disolvió en 1 ml de TFA acuoso al 0.04%. Una porción de 100 µl de la solución resultante se cargó en una columna de HPLC ("Capcellpak UG 120Á", 200 x 250 mm; producto de Shiseido) equilibrado con ácido trifluoracético acuoso al 0.04%, seguido mediante elución con ácido trifluoracético acuoso al 0.04% a una velocidad de flujo de 10 ml/min. La absorción ultravioleta de la fracción activa a 210 nm fue detectada y puntos máximos eluidos a un tiempo de retención de 21 a 22 minutos y en un tiempo de retención de 31 a 33 minutos fueron reunidos mediante fraccionamiento, el procedimiento se llevó a cabo 10 veces. Las fracciones eluidas en un tiempo de retención de 21 a 22 minutos se concentraron mediante un evaporador rotatorio y se liofilizaron, con lo cual se obtuvieron 14 mg del derivado de amida de compuesto A-500359F en forma pura. Las fracciones eluidas a un tiempo de retención de 31 a 33 minutos se concentraron mediante un evaporador rotatorio y se liofilizaron, con lo cual se obtuvieron 50 mg de Compuesto A-500359F en forma pura. El derivado de amida de compuesto A-500359F tiene las propiedades fisico químicas siguientes: 1) apariencia de la substancia: polvo blanco 29
2) solubilidad: soluble en agua, ligeramente soluble en metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo 3) fórmula molecular: C17H22N4O11 4) peso molecular: 458 (según se mide mediante espectrometría de masa de FAB) 5) masa exacta, [M+H]+, según se mide mediante espectrometría de masa FAB de alta resolución es como sigue: Descubierto: 459.1328 Calculado: 459.1364 6) espectro de absorción ultravioleta: el espectro de absorción ultravioleta medida en agua exhibe la siguiente absorción máxima: 258 nm ((7,500) 7) rotación óptica: la rotación óptica medida en agua exhibió el siguiente valor:
[QD25: +119° (C 0.87) 8) espectro de absorción infrarrojo: el espectro de absorción Infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción siguientes: 3339, 2943, 1686, 1598, 1495, 1402, 1337, 1272, 1205, 1136, 1115, 1060, 1019 cm-1. 9) 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en óxido de deuterio con la señal de agua como 4.75 ppm. 1H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 3.30 (3H, s) 3.67 (1 H, dd, J=5.0, 6.8 Hz), 4.17 (1 H, ddd, J=1.8, 2.9, 4.4 Hz), 4.35 (1H, dd, J=3.2, 5.0 Hz), 4.43 (1H, dd, J=2.3, 6.8 Hz), 4.45 (1 H, dd, J=2.4, 4.4 Hz), 4.66 (1 H, d, J=2.3 Hz), 5.35 (1 H, d, J=2.9 Hz), 5.71 (1 H, d, J=3.2 Hz), 5.85 (1H, d, J=d.1 Hz), 5.97 (1H, dd, J=1.d, 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J=d.1 Hz) ppm. 10) 13C espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en óxido de deuterio con 1 ,4-dioxane (67.4 ppm) como una substancia normal interior. 13C espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 53.6 (q), 62.7 (d), 65.3 (d), 72.6 (d), 75.7 (d), 78.7 (d), 82.3 (d), 91.3 (d), 99.8 (d), 102.7 (d), 110.8 (d), 141.9 (d), 142.3 (s), 152.1 (s), 166.0 (s), 167.0 (s), ppm. 11) análisis de HPLC: Columna: "Senshu Pack ODS-H-2151", 6 x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.). Solvente: ácido trifluoracético acuoso al 0.04 %. Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Detección: UV 210 nm Tiempo de retención: 11 minutos
Ejemplo 50: Preparación de Compuesto A-500359F (hidrólisis de Compuesto A-500359E mediante hidróxido de sodio) El compuesto A-500359E (4.4 mg) obtenido en Ejemplo 44 se disolvieron en 0.5 ml de agua destilada. Después de la adición mediante goteo de 0.5 ml de 0.02N hidróxido de sodio acuoso, 1 ml de 0.1 N hidróxido de sodio acuoso se agregó mediante goteo. La mezcla resultante fue permitida simbolizar a temperatura ambiente 50 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con 1 N ácido clorhídrico y después se cargó en 2 ml de una columna de carbón activado. La columna se lavó con 8 ml de agua destilada y la substancia de reacción después fue eluida con 8 ml de 0.5N amoníaco acuoso que contiene acetona al 10%. Después de concentración del eluato a 700 µl, el concentrado se cargó en una columna de HPLC ("Senshu Pak ODS-H-4251"; 10 (el x 250 mm; producto de Senshu Scientific) equilibrada con ácido trifluoracético acuoso al 0.04%, seguido mediante elución a una velocidad de flujo de 4 ml/min. La absorción ultravioleta de la substancia activa a 210 nm fue detectada y un punto máximo eluido a un tiempo de retención de 25 a 30 minutos se recolectó mediante fraccionamiento. Esta operación se repitió tres veces. Se concentraron las fracciones así obtenidos en un evaporador rotatorio y se liofilizaron, con lo cual se obtuvieron 2.6 mg de Compuesto A-500359F en forma pura.
Ejemplo 51 : Cultivo Streptomyces griseus Cepa SANK60196 (FERM BP-5420) Una asada de Cepa SANK60196 fue esterilizada antes de inocularase en un frasco de Erlenmeyer de 500ml (frasco de semilla) conteniendo 100 ml de un elemento que tiene la composición descrita debajo.
El cultivo de semilla se condujo así durante 3 días agitando el frasco en un agitador giratorio a 23°C y 210 rpm. Medio de cultivo de semilla que contiene los siguientes componentes en 1000 mi de agua de grifo. Maltosa 30 g Extracto de carne 5 g Polipeptona 5 g Cloruro de sodio 5 g Carbonato calcico 3 g "Antiespumante CB442" 50 mg
Después del ajuste a pH 7.4, la esterilización se condujo a 121 °C durante 30 minutos. El cultivo se condujo como se describe enseguida. Descrito específicamente, el cultivo de semilla se inoculó a 3% (v/v) en cada uno de diez frascos de Erlenmeyer de 500ml, que contiene cada uno 100 ml de un medio esterilizado que tiene la composición descrita debajo. El cultivo se condujo durante 11 días agitando los frascos en un agitador giratorio a 23°C y 210 rpm. Medio de cultivo: contiene los siguientes componentes en 1000 mi de agua de grifo. Glucosa 50 g Extracto de carne 4 g Polipeptona 3 g Leche desnatada 10 g Líquido de maceración de maíz 10 g Cloruro de sodio 5 g "Antiespumante CB442" 50 mg Después de ajuste a pH 7.4, la esterilización se condujo a 125°C durante 30 minutos.
Ejemplo 52: Purificación de Compuesto A-500359J En la purificación subsecuente, la fracción activa se supervisó mediante HPLC utilizando la columna y las condiciones analíticas siguientes. Columna: "Pegasil ODS", 6 x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.). Solvente: ácido trifluoracético acuoso al 0.04% Velocidad de flujo: 1.0 ml/min Detección: UV 260 nm Tiempo de retención: 5.57 minutos El caldo de cultivo obtenido en el Ejemplo 51 se filtró con ayuda de "Celite 545" agregada a 5% (P/V). El filtrado (1 L) así obtenido se cargó en una columna (200 ml) de "Diaion HP-20." La columna se lavó después con agua destilada (500 ml). Después del ajuste del pH de 1.5 L de la fracción del no-adsorbida-de lavado a 9 con 6N hidróxido de sodio, la fracción se cargó en una columna (100 ml) de "Dowex SBR-P (OH")"- La columna se lavó con agua destilada (300 ml) y la substancia adsorbida se eluyó con 300 ml de 1 N ácido clorhídrico acuoso. Después del ajuste de pH después de elución a 7 con hidróxido de sodio, el eluato se cargó en una columna de carbón activado (50 ml). La columna se lavó con agua destilada (100 ml) y la substancia activa fue diluida con acetona acuosa al60% (200 ml). La concentración y liofilización del eluato rindieron 558 mg de un polvo. El polvo se disolvió en 5 ml de agua destilada y porciones de 500 µl de la solución resultante se cargaron en una columna de HPLC ("Senshu Pack Pegasil ODS"; 20 (el x 250 mm; producto de Senshu Scientific) equilibrada con ácido trifluoracético acuoso al 0.05%. Se desarrollaron a una velocidad de flujo de 10.0 ml/min. La absorción ultravioleta de la substancia activa a 260 nm fue detectada y un punto máximo eluido en un tiempo de retención de 11.1 minutos se recolectó mediante fraccionamiento, el procedimiento se llevó a cabo 10 veces. Las fracciones resultantes se concentraron mediante un evaporador rotatorio y después se liofilizaron, con lo cual se obtuvieron 16.2 mg de Substancia A-500359J en forma pura. El compuesto A-500359J tiene las propiedades fisico químicas siguientes: 1) apariencia de la substancia: polvo blanco 2) solubilidad: soluble en agua, ligeramente soluble en metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo 3) fórmula molecular: C16H21N3O13 4) peso molecular: 463 (según se mide mediante espectrometría de masa FAB) 5) masa exacta, [M+H]+, según se mide mediante espectrometría de masa FAB de alta resolución es como sigue: Descubierto: 462.0996 Calculado: 462.1006 6) espectro de absorción ultravioleta: el espectro de absorción ultravioleta medido en agua exhibe la siguiente absorción máxima: 194 ((8800), 262 ((10000) nm 7) rotación óptica: la rotación óptica medida en agua exhibió el siguiente valor: [(]D28: +d3° (C 0.1, H2O) 8) espectro de absorción infrarrojo: el espectro de absorción Infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción siguientes: 3372, 2931, 1684, 1467, 1407, 1273, 1204, 1107, 1058 cm-1. 9) 1 H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en óxido de deuterio con 1 ,4-dioxano (3.53 ppm) como una substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 3.75 (1 H, t, J=3.4 Hz), 3.83 (1 H, ddd, J=1.4, 1.9, 3.4 Hz), 4.02 (1H, ddd, J=1.4, 1.7, 3.4 Hz), 4.05 (1H, dd, J=5.3, 5.6 Hz), 4.11 (1H, t, J=5.6
Hz), 4.13 (1 H, dd, J=3.1, 5.6 Hz), 4.30 (1H, d, J=5.3 Hz), 4.33 (1H, d, J=1.7
Hz), 4.90 (1 H, d, J=1.9 Hz), 5.50 (1H, d, J=3.1 Hz), 5.7 (1 H,d, J=8.2 Hz), 7.6
(1H, d, J=d.2 Hz) ppm.
) 13C espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en óxido de deuterio con 1 ,4-dioxano (67.4 ppm) como una substancia estándar interna. 13C espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 64.4 (d), 68.8 (d), 68.9 (d), 69.7 (d), 71.4 (d), 73.0 (d), 75.4 (d), 82.d (d), 90.7 (d), 99.2 (d), 101.7 (d), 141.6 (d), 151.0 (s), 165.9 (s), 171.9 (s), 172.6 (s), ppm. 11) análisis de HPLC: Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151", 6 x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.). Solvente: ácido trifluoracético acuoso al 0.05% Velocidad de flujo: 1.0 ml/min Detección: UV 260 nm Tiempo de retención: 5.57 minutos
Ejemplo 53: Cultivo de Streptomyces griseus Cepa SANK 60196 (FERM BP-5420) Una asada de Cepa SANK60196 se esterilizó antes de inoculación en un frasco de Erlenmeyer de 500ml (frasco de semilla) conteniendo 100 ml de un elemento que tiene la composición descrita debajo. El pre cultivo se condujo durante 3 días agitando el frasco en un agitador giratorio a 23°C y 210 rpm. Medio para el pre cultivo: contiene los siguientes componentes en 1000 ml de agua de grifo.
Maltosa 30 g Extracto de carne 5 g Polipeptona 5 g Cloruro de sodio 5 g Carbonato calcico 3 g "Antiespumante CB442" 50 mg
Después del ajuste a pH 7.4, la esterilización se condujo a 121 °C durante 30 minutos. El cultivo se condujo como se describe enseguida. Descrito específicamente, el caldo del pre cultivo se inoculó a 3% (V/V) en cada uno de diez frascos de Erlenmeyer de 500ml, que contiene cada uno 100 ml de un medio esterilizado que tiene la composición descrita debajo. El cultivo se condujo agitando los frascos en un agitador giratorio a 23°C y 210 rpm. Seis horas después de la iniciación del cultivo, se agregaron clorhidrato de S-(2-aminoetil)-l-cisteína esterilizado por filtro y L-alilglicina para dar una concentración final de 10 mM. El cultivo se continuó después durante 7 días. Medio de cultivo: contiene los siguientes componentes en 1000 ml de agua de grifo. Maltosa 30 g Extracto de levadura 5 g (producto de Difco Laboratories) Extracto de carne 5 g 9
Polipeptona 5 g Cloruro de sodio 5 g Carbonato calcico 3 g "Antiespumante CB442" 50 mg Después del ajuste a pH 7.4, la esterilización se condujo a 125°C durante 30 minutos.
Ejemplo 54: Purificación de Substancia A-500359M-3 El caldo de cultivo (1 L) obtenido en Ejemplo 53 se centrifugó a 3000 rpm durante 20 minutos y el sobrenadante resultante fue purificado. En la purificación subsecuente, la fracción activa se supervisó mediante HPLC utilizando la columna y las condiciones analíticas siguientes. Columna: "Pegasil ODS" 6 x 150 mm (producto de Senshu Scientific) Solvente: acetonitrilo al 7.2% - ácido trifluoracético acuoso al
0.05% Velocidad de flujo: 1.0 ml/min Detección: UV 260 nm Tiempo de retención: 10.1 minutos Después del ajuste del sobrenadante a pH 3 con ácido trifluoracético, la solución resultante (1 L) se cargó en una columna "Diaion
HP-20" (200 ml) equilibrada con ácido trifluorocetico acuoso al 0.05%. La columna se lavó con ácido trifluoracético acuoso al 0.05% (500 ml), seguido mediante elución con agua destilada (500 ml). El eluato de agua destilada (500 ml) así obtenido se concentró y se liofilizó para rendir 230 mg de un producto crudo en polvo. El producto crudo en polvo se disolvió en 2 ml de agua destilada y una porción de 500 µl de la solución resultante se cargó en una columna de
HPLC ("Pegasil ODS", nombre comercial; 20 (el x 250 mm; producto de
Senshu Scientific) equilibrada con 0.05% ácido trifluoracético acuoso al 0.05% que contiene acetonitrilo al 7%. La columna se desarrolló con el mismo solvente a una velocidad de flujo de 10.0 ml/min y la absorción ultravioleta a 210 nm se supervisó, resultando en elución de la substancia activa en un tiempo de retención de 28.0 minutos. Estaoperación se repitió cuatro veces y los eluatos se combinaron, se concentraron y se liofilizaron, con lo cual se obtuvieron 11.1 mg de Substancia A-500359M-3 en forma pura. El compuesto A-500359M-3 tiene las propiedades fisico químicas siguientes: 1) apariencia de la substancia: polvo blanco 2) solubilidad: soluble en agua y metanol, insoluble en hexano normal y cloroformo 3) fórmula molecular: C22H28N4O13 4) peso molecular: 556 (según se mide mediante espectrometría de masa FAB) 5) masa exacta, [M+H]+, según se mide mediante espectrometría de masa FAB de alta resolución es como sigue: Descubierto: 557.1754 Calculado: 557.1731 6) espectro de absorción ultravioleta: el espectro de absorción ultravioleta medido en agua exhibe la siguiente absorción máxima: 236 nm ((10,000) 7) rotación óptica: la rotación óptica medida en agua exhibió el siguiente valor: [(]D26: +92° (C 0.1 , H2O) d) espectro de absorción infrarrojo: el espectro de absorción Infrarrojo según se mide mediante el método del disco de bromuro de potasio (KBr) exhibe los máximos de absorción lo siguiente: 3407, 2933, 1664, 1524, 1465, 1399, 1365, 1335, 1268, 1205, 1139, 1118, 1095, 1063, 1021 cm-1. 9) 1H espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en óxido de deuterio con 1 ,4-dioxano (3.53 ppm) como una substancia estándar interna. 1 H espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 2.44 (1 H, ddd, J=4.3, 7.3, 13.3 Hz), 2.52 (1 H, ddd, J=4.3, 7.5, 13.3 Hz), 3.27 (3H, s), 3.66 (1 H, t, J=5.5 Hz), 4.17 (1 H, ddd, J=1.1 , 2.5, 3.1 Hz), 4.32 (1 H, dd, J=3.7, 5.5 Hz), 4.33 (1H, t, J=4.3 Hz), 4.45 (1 H, m), 4.46 (1H, m), 4.73 (1H traslapado con HDO), 5.07 (1H, d, J=10.2 Hz), 5.36 (1 H, d, J=3.1 Hz), 5.51 (1H, d, J=17.1 Hz), 5.58 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.73 (1H, m), 5.74 (1H, d, J=3.7 Hz), 5.95 (1H, dd, J=1.1 , 1.9 Hz), 7.72 (1 H, d, J=3.1 Hz) ppm.
) 13C espectro de resonancia magnética nuclear fue medido en óxido de deuterio con 1 ,4-dioxano (67.4 ppm) como una substancia estándar interna. 13C espectro de resonancia magnética nuclear es como sigue: 37.1 (t), 55.4 (d), 58.6 (q), 62.6 (d), 65.3 (d), 72.6 (d), 75.7 (d), 78.9 (d), 82.4(d), 90.6 (d), 99.8(d), 102.6 (d), 109.9 (d), 119.0 (t), 134.0 (d), 141.7 (d), 142.2 (s), 152.0 (s), 162.3 (s), 166.8 (s), 173.6 (s), 177.6 (s), ppm.
11) análisis de HPLC: Columna: "Pegasil ODS" 6 x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.). Solvente: acetonitrilo al 7.2% - ácido trifluoracético acuoso al
0.05%. Velocidad de flujo: 1.0 ml/min Detección: UV 260 nm Tiempo de retención: 10.1 minutos
Prueba 1. Actividad antibacteriana (1) concentración inhibitoria mínima La concentración inhibitoria mínima de los compuestos de la invención contra Mycobacterium smegmatis Cepa SANK 75075 fue determinada de acuerdo con el procedimiento descrito enseguida. La concentración del compuesto a ser probado se estableció en cuatro fases mediante dilución cuádruple partiendo de 1000 µg/ml (1000 µg/ml, 250 µg/ml, 62 µg/ml y 15 µg/ml). Una porción de 1 ml de la muestra diluida de cada fase se vertió en un plato de Petri ("plato terumo Petri", 90 x 20 mm). Un medio nutriente de agar (9 ml, producto de Eiken Chemical) que contiene glicerol al 5% fue agregado y se mezclaron para preparar un medio de plato. Un microorganismo de prueba de Mycobacterium smegmatis SANK 75075 fue precultivado durante la noche a 37°C en un caldo de medio de tripto-soya (T.S.B) (producto de Químico de Eiken) conteniendo glicerol al 5%. En el día de prueba, la solución del microorganismo fue diluida a 100 con T.S.B. y una asada del cultivo diluido fue intercalado en el medio del plato. Después de cultivo a 37°C durante 18 horas, fue determinada la concentración mínima (MIC) de la substancia de prueba que inhibe el crecimiento del microorganismo. Los resultados se muestran en Cuadro 6.
Cuadro 6 Actividad antibacteriana contra Mycobacterium smegmatis SANK 75075
Ejem. Compuesto No. Concentración mínima inhibitoria (µg/ml) 1 6.2 " " 7 6.2 8 1.5 9 3.1 10 6.2 11 6.2 16 6.2 17 6.2 18 3.1 50 3.1 51 1.5 52 3.1 53 1.5 135 1.5 282 6.2 548 6.2 891 6.2 1091 6.2 La concentración inhibitoria mínima del compuesto de la invención de fórmula (la) contra Mycobacterium avium Cepa NIHJ1605 fue determinada. Descrito específicamente, Tween 80 (0.1%) se agregó a caldo Middleblook 7H9. Después de esterilización de autoclave, se agregó Middleblook de enriquecimiento (20%). En cada uno de tubos de micro-prueba se vertió una porción de 0.8 ml de la mezcla resultante. A cada uno de los tubos de ensayo se agregó una porción de 0.1 ml de cada uno de los compuestos de la invención diluido al doble (que se abreviará en adelante como "medio que contiene el medicamento"). A un lado, una colonia obtenida pre cultivando Mycobacterium avium NIHJ1605 en un medio de huevo de Tween durante 10 a 14 días se cargó en un tubo de ensayo que contiene Tween 80 y esferas de vidrio. Después de mezcla suficiente, se agregó caldo Middleblook 7H9 para formar una solución de microorganismo uniforme. La solución de microorganismo se ajustó a OD625nm = 0.10 (conteo de célula viable: aproximadamente 1 x 108 CFU/ml), seguido mediante dilución a 100 veces (al céntuple). Una porción de 0.1 ml de la solución del microorganismo resultante se inoculó en el medio que contiene medicamento descrito anteriormente (conteo de célula viable final: aproximadamente 1 x 105 CFU/ml), seguido mediante cultivo aerobico a 37°C durante 6 días. La cantidad del medicamento mínima a la cual ninguna colonia que tiene un diámetro de 1 mm o mayor fue reconocida en el fondo del tubo de ensayo fue determinado como MIC (µg/ml). Los resultados se muestran en Cuadro 7.
Cuadro 7 Actividades antibacterianas contra Mycobacterium avium NIHJ 1605 Éjem. compuesto Oncentración inhibitoria mínima No. (µg/ml) "539 "0Ü25 571 1 594 Capuramicina 8
(2) Análisis de disco El así llamado análisis de disco se condujo utilizando 40 µg de una substancia de prueba por disco de papel de d mm. El Compuesto A-500359M-2 (Ejem. compuesto No. 396) exhibió una zona inhibitoria de 14 mm de diámetro contra Bacillus subtilis PCI 219, una de 30 mm de diámetro contra Mycobacterium smegtatis SANK 75075 y una de 25 mm de diámetro contra Klebsiella pneumoniae PCI 602. El así llamado análisis de disco ("Experimental Agricultural Chemistry", ed. por Agricultural Chemistry Class/Agriculture Dept./Tokio Univ., 3a edición, Volumen II, publicado por Asakura Shoten en 1978) se condujo usando 40 µg de una substancia de prueba por disco de papel de 8 mm. El compuesto A-500359E exhibió un círculo inhibidor de 12 mm de diámetro contra Mycobacterium smegmatis SANK 75075, el derivado de amida de compuesto A-500359F exhibió un círculo inhibidor de 12 mm de diámetro y Compuesto A-500359M-3 también exhibió un círculo inhibidor de 12 mm de diámetro.
Ejemplo de Preparación 1 Cápsulas A-500359A o C 100 mg Lactosa 100 mg Almidón de maíz 148.8 mg Estearato magnésico 1.2 mg
Cantidad total 350 mg Una cápsula se obtuvo mezclando los polvos de acuerdo con la formulación descrita anteriormente, tamizando la mezcla resultante a través de un tamiz de malla 60, y cargando después el polvo resultante en una cápsula de gelatina.
Ejemplo de preparación 2 Se obtuvieron cápsulas cada una mezclando 100 mg de Compuesto A-500359E, Compuesto A-500359F, el derivado de amida de compuesto A-500359F, Compuesto A-500359H, Compuesto A-500359J o
Compuesto A-500359M-3, 100 mg de lactosa respectivamente, 148.d mg de almidón de maíz y 1.2 mg de estearato magnésico (total, 350 mg) en forma de polvo, tamizando la mezcla resultante a través de un tamiz de malla 60 y cargando el polvo en una cápsula de gelatina.
Prueba de toxicidad El compuesto de la invención A-500359A no exhibió ninguna toxicidad cuando fue administrado intravenosamente a un ratón en una cantidad de 500 mg/kg. Los resultados descritos anteriormente muestran que los compuestos de la invención representados mediante las fórmulas (I), (XI), (XII), (Xlll), (XIV), (XV) y (XVI) respectivamente, varios derivados de los compuesto representados mediante la fórmula (la), y las sales aceptables farmacológicamente de los mismos exhiben actividades antibacterianas excelentes contra varias bacterias incluso Mycobacteria de manera que son útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por dichas bacterias. Streptomyces griseus SANK60196 (FERM BP-5420) es útil como una bacteria que produce el compuesto representado mediante la fórmula (I), (XI), (XII), (XIV), (XV) o (XVI). Los compuestos de la invención representados mediante formulas (I), (XI), (Xlll), (XIV), (XV) o (XVI) también son útiles como un material de partida para la síntesis de un derivado para la preparación de una prevención o tratamiento de varias enfermedades infecciosas mediante química orgánica o conversión microbiológica.
Claims (3)
- 3 NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I) en la cual R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R4 es un grupo hidroxi, y X es un grupo metileno; R1 es un grupo metilo, R2 es un átomo de hidrógeno, R4 es un grupo hidroxi, y X es un grupo metileno; R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R4 es un átomo de hidrógeno, y X es un grupo metileno; R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un átomo de hidrógeno, R4 es un grupo hidroxi, y X es un grupo metileno; o R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R4 es un grupo hidroxi, y X es un átomo de azufre. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R4 es un grupo hidroxi, y X es un grupo metileno. 3.- Un éster, éter o derivado N-alquilcarbamoilo farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R2a es un átomo de hidrógeno, un grupo protector para un grupo hidroxi, o un grupo metilo, R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector para un grupo hidroxi, R4a es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protegido, R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector para un grupo hidroxi, y X es un grupo metileno o un átomo de azufre, con la condición que cuando X es un átomo de azufre, R1 es un grupo metilo, R2a es un grupo metilo, y R4a es un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protegido; cuando X es un grupo metileno, R1 es un grupo metilo, y R2a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protegido; o cuando X es un grupo metileno, y R1 es un átomo de hidrógeno, R2a es un grupo metilo, y R4a es un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protegido, y de que cuando X es un grupo metileno, R1 es un átomo de hidrógeno, R2a es un grupo metilo y R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo fenoxitiocarbonilo, R4a y R5 no pueden representar juntos un grupo -O-C(CH3)2-; y de que el compuesto en el cual X es un grupo metileno, R1 es un átomo de hidrógeno, R2a es un grupo metilo, R3 es un grupo pivaloilo, R4a es un grupo acetoxi y R5 es un grupo octilo, se excluye. 4.- Un compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado además porque el grupo protector para un grupo hidroxi se selecciona del grupo consistente de grupos tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, sililo, aralquiio, aralquiloxicarbonilo, 1 -(aciloxi alifatico)-(alquilo inferior), 1-(cicloalquilcarboniloxi)-(alquilo inferior), 1-( alcoxicarboniloxi inferior)-(alquilo inferior), 1-(cicloalquiloxicarbon¡loxi)-(alquilo inferior), ftalidilo y oxodioxolenilmetilo. 5.- Un compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado además porque el grupo protector para un grupo hidroxi se selecciona del grupo consistente de grupos tetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, trimetilsililo, trietilsililo, tert-butildimetilsililo, di(tert-butil)metilsililo, difenilmetilsiliio, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetiio, 4-metilbenzilo, 4-metoxibenzilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 4-clorobenzilo, benziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, 1-acetoxietilo, butiriloxietilo, 1-pivaloiloxietilo, ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo, 1-ciclopentilcarboniloxietilo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo, metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, ciclopentiloxicarboniloximetilo, ciciohexiloxicarboniloximetilo, 1 -(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1 - (ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, ftalidilo, (5-fenil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-iI)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]metilo, (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil y (5-etilo-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo. 6.- Un compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado además porque el grupo protector para un grupo hidroxi se selecciona del grupo consistente de grupos trimetilsililo, tert-butildimetilsililo, trifenilmetilo, bencilo, 4-metoxibenzilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo, metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, ciclopentiloxicarboniloximetilo, ciciohexiloxicarboniloximetilo, (5-fenil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]metilo, (5-metil-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-il)metilo y (5-etilo-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo. 7.- Un derivado de éster de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 caracterizado además porque el residuo éster es un grupo R6CO o R6OCO caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno; un grupo alquilo de C1-C21 ; un grupo alquenilo o alquinilo de C2-C21 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles o triples; un grupo alquilo de C1-C21 sustituido con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alcoxi inferior, halógeno y nitro; un grupo alquilo de C1-C21 sustituido con 1 a 3 grupos arilo de C6-C10 que se sustituyen opcionalmente con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y nitro; y un grupo arilo de C6-C10 que se sustituye opcionalmente con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y nitro. 3.- Un derivado de éster de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 caracterizado además porque el residuo éster es un grupo R6CO o R6OCO caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno; un grupo alquilo de C1-C21; un grupo alquenilo de C2-C21 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C2-C6 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C6 sustituido con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4, halo y nitro; un grupo alquilo de C1-C6 sustituido con 1 a 3 grupos arilo de C6-C10 que se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro; y un grupo arilo de C6-C10 que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro. 9.- Un derivado de éster de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 caracterizado además porque el residuo éster es un grupo R6CO o R6OCO caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C21 ; un grupo alquenilo de C6-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C2-C6 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C6 sustituido con un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4 y nitro; un grupo alquilo de C1-C6 sustituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno; un grupo alquilo de C1-C4 sustituido con 1 a 3 grupos fenilo o naftilo que se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro; y un grupo fenilo o naftilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro. 10.- Un derivado de éster de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 en el cual el residuo éster es un grupo R6CO o R6OCO caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 sustituido con un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4 y nitro; un grupo alquilo de C1-C4 sustituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos fluoro y cloro; un grupo alquilo de C1-C4 sustituido con 1 a 3 grupos fenilo que se sustituyen opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro; y un grupo fenilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. 11.- Un derivado de éster de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 en el cual el residuo éster es un grupo R6CO o R6OCO caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 sustituido con un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4, fluoro, cloro y nitro; un grupo alquilo de C1-C4 sustituido con 1 a 3 grupos fenilo que se sustituyen opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro; y un grupo fenilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. 12.- Un derivado de éster de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 en el cual el residuo éster es un grupo R6CO o R6OCO caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 sustituido con un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4; y un grupo alquilo de C1-C4 sustituido con 1 o 2 grupos fenilo que se sustituyen opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. 13.- Un derivado de éster de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 en el cual el residuo éster es un grupo R6CO o R6OCO caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20 y un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles. 14.- Un éter derivado de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 caracterizado además porque el residuo éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1 -C21 ; un grupo alquenilo o alquinilo de C2-C21 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles o triples; un grupo alquilo de C1-C21 que tiene de 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alcoxi inferior, halo y nitro; un grupo alquilo de C1-C21 que tiene de 1 a 3 grupos arilo de C6-C10 que se sustituyen opcionalmente con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y nitro; y un grupo arilo de C6-C10 que se sustituye opcionalmente con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y nitro. 15.- Un éter derivado de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 caracterizado además porque el residuo éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C21 ; un grupo alquenilo de C2-C21 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C2-C6 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C6 que tiene de 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4, halo y nitro; un grupo alquilo de C1-C6 que tiene de 1 a 3 grupos arilo de C6-C10 que se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro; y un grupo arilo de C6-C10 que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro. 16.- Un éter derivado de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 caracterizado además porque el residuo éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C21 ; un grupo alquenilo de C6-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C2-C6 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C6 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4 y nitro; un grupo alquilo de C1-C6 que tiene de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos halo; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene de 1 a 3 grupo fenilo o naftilo que se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro; y un grupo fenilo o naftilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro. 18 17.- Un éter derivado de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 caracterizado además porque el residuo éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4 y nitro; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene de 1 a 3 substituyentes seleccionado del grupo consistente de grupos fluoro y cloro; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene de 1 a 3 grupos fenilo que se sustituyen opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro; y un grupo fenilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. 18.- Un éter derivado de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 caracterizado además porque el residuo éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo aiquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4, fluoro, cloro y nitro; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene de 1 a 3 grupos fenilo que se sustituyen opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro; y un grupo fenilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. 19.- Un éter derivado de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 caracterizado además porque el residuo éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4; y un grupo alquilo de C1-C4 que tiene 1 o 2 grupos fenilo sustituidos opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. 20.- Un éter derivado de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 caracterizado además porque el residuo éter se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20 y un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles. 21.- Un derivado N-alquilcarbamoilo de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 caracterizado además porque el residuo alquilo se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C21 ; un grupo alquenilo o alquinilo de C2-C21 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles o triples; un grupo alquilo de C1-C21 que tiene substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alcoxi inferior, halo y nitro; y un grupo alquilo de C1-C21 que tiene de 1 a 3 grupos arilo de C6-C10 que se sustituyen opcionalmente con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y nitro. 22.- Un N-alquilcarbamoilo derivado de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 caracterizado además porque el residuo alquilo se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C21 ; un grupo alquenilo de C2-C21 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C2-C6 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C6 que tiene de 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4, halo y nitro; y un grupo alquilo de C1-C6 qué tiene de 1 a 3 grupos arilo de C6-C10 que se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro. 23.- Un N-alquilcarbamoil derivado de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 caracterizado además porque el residuo alquilo se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C1-C21; un grupo alquenilo de C6-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C2-C6 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C6 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4 y nitro; un grupo alquilo de C1-C6 que tiene de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos halo; y un grupo alquilo de C1-C4 que tiene de 1 a 3 grupos fenilo o naftilo que se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo y nitro. 24.- Un N-alquilcarbamoil derivado de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 caracterizado además porque el residuo alquilo se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4 y nitro; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos fluoro y cloro; y un grupo alquilo de C1-C4 que tiene de 1 a 3 grupos fenilo que se sustituyen opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. 25.- Un N-alquilcarbamoil derivado de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 caracterizado además porque el residuo alquilo se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos alcoxi de C1-C4, fluoro, cloro y nitro; y un grupo alquilo de C1-C4 que tiene de 1 a 3 grupos fenilo que se sustituyen opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. 26.- Un N-alquilcarbamoil derivado de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 caracterizado además porque el residuo alquilo se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20; un grupo alquenilo de C10-C20 que tiene de 1 a 3 enlaces dobles; un grupo alquinilo de C3-C5 que tiene un enlace triple; un grupo alquilo de C1-C4 que tiene un substituyente seleccionado del grupo consistente grupos de grupos alcoxi de C1-C4; y un grupo alquilo de C1-C4 que tiene de 1 o 2 grupos fenilo sustituidos opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de grupos alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C4, fluoro y cloro. 27.- Un N-alquilcarbamoil derivado de compuesto (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 caracterizado además porque el residuo alquilo se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo de C6-C20 y un grupo alquenilo de C10-C20 que tienen de 1 a 3 enlaces dobles. 28.- Un compuesto de fórmula (Ib) seleccionado del grupo de compuesto que consiste en los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un átomo de hidrógeno, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un átomo de hidrógeno, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo decanoilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo lauroilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo miristoilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metiieno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo pentadecanoilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo palmitoilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un átomo de hidrógeno, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo decanoilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo lauroilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo miristoilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo pentadecanoilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo palmitoilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo decanoilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo lauroilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo miristoilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo pentadecanoilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo palmitoilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo decanoilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo lauroilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo myristoilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo pentadecanoilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo palmitoilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo hexiloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo heptiloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo octiloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo noniloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo deciloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo undeciloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo dodeciloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo hexiloxicarbonilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo heptiloxicarbonilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo octiloxicarbonilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo noniloxicarbonilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo deciloxicarbonilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo undeciloxicarbonilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo dodeciloxicarbonilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo hexiloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo heptiloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno;un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo octiloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo noniloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo deciloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo undeciloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo dodeciloxicarbonilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo hexiloxicarbonilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo heptiloxicarbonilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo octiloxicarbonilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo noniloxicarbonilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo deciloxicarbonilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo undeciloxicarbonilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un grupo dodeciloxicarbonilo y X es un grupo metileno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo decilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno; y un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo, R3a es un grupo decilo, R4a es un grupo hidroxi, R5a es un átomo de hidrógeno y X es un grupo metileno. 29.- Un compuesto de fórmula (Ik) seleccionado del grupo de compuestos que consiste de los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R11 es un grupo metilo, R3 es un átomo de hidrógeno y R5 es un átomo de hidrógeno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R11 es un grupo metilo, R3 es un grupo decanoilo y R5 es un átomo de hidrógeno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R11 es un grupo metilo, R3 es un átomo de hidrógeno y R5 es un grupo decanoilo; un compuesto caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R11 es un grupo dodecilo, R3 es un átomo de hidrógeno y R5 es un átomo de hidrógeno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R11 es un grupo metilo, R3 es un átomo de hidrógeno y R5 es un átomo de hidrógeno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R11 es un grupo metilo, R3 es un grupo decanoilo y R5 es un átomo de hidrógeno; un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R11 es un grupo mefilo, R3 es un átomo de hidrógeno y R5 es un grupo decanoilo; y un compuesto caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R11 es un grupo dodecilo, R3 es un átomo de hidrógeno y R5 es un átomo de hidrógeno. 30.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto farmacológicamente activo junto Con un portador o diluyente del mismo, caracterizado además porque dicho compuesto farmacológicamente activo es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 31.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección bacteriana. 32.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse como un medicamento. 33.- Un agente que contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse en el tratamiento o prevención de una infección bacteriana. 34.- Streptomyces griseus SANK60196 (FERM BP-5420) 35.- Un compuesto A-500359E de fórmula (XI) o una sal del mismo. (XI) 36.- Un compuesto A-500359F de fórmula (XII) o una sal del mismo. (XII) 37.- Una amida derivada de compuesto A-500359F de fórmula (Xlll) o una sal del mismo. (Xlll) 38.- Un compuesto A-500359H de fórmula (XIV) o una sal del mismo. (XIV) 39.- Un compuesto A-500359J de fórmula (XV) o una sal del mismo. (XV) 40.- Un compuesto A-500359M-3 de fórmula (XVI) o una sal del mismo. 41.- Un procedimientoo para preparar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35, 36, 38 o 39 mediante un procedimiento de cultivo que comprende i) cultivar una cepa de microorganismo del género Streptomyces e ii) aislar el compuesto de los productos de cultivo. 42.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 41 caracterizado además porque la cepa de micro-organismo es Streptomyces griseus (SANK 60196; FERM BP-5420). 43.- Una cepa de Streptomyces capaz de producir un compuesto de conformidad con la reivindicación 35, 36, 38 o 39. 44.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto farmacológicamente activo junto con un portador o diluyente del mismo, caracterizada además porque dicho compuesto farmacológicamente activo es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 40 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 45.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 40 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección bacteriana. 46.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 40 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse como un medicamento. 47.- Un agente qu contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 40 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse n el tratamiento o prevención de una infección bacteriana.
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