JP4960548B2

JP4960548B2 - 新規抗細菌化合物の用途

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Publication number: JP4960548B2
Application number: JP2001000352A
Authority: JP
Inventors: 正俊犬飼; 正敏新井; 敏夫高津; 俊一宮越; 正明木塚; 恭正小川
Original assignee: セケラインコーポレイテッド
Priority date: 2000-01-07
Filing date: 2001-01-05
Publication date: 2012-06-27
Anticipated expiration: 2021-01-05
Also published as: JP2001253897A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗菌活性を有する化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗菌剤及び該化合物の合成中間体としての使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、結核を含む細菌感染症の予防および治療には各種ベータラクタム抗生物質、マクロライド、キノロン、アミノ配糖体、イソナイアジド、リファンピシン、などが使われてきたが、最近これらの抗生物質に耐性を示す感染菌が増加しており、従来のタイプとは異なる抗生物質が渇望されていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、従来の薬剤とは交差耐性のない新規化合物を培養液中に見出し、さらに、かかる新規化合物の製造法および該化合物を生産する新規微生物およびその生産法を確立し、これら化合物の薬理活性について永年に亘り鋭意研究を行った結果、これらの化合物が優れた抗菌活性を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００４】
本発明の化合物は、現在問題となりつつある耐性菌を含む細菌感染症の予防および治療に供することが可能であり、又、該化合物はより優れた抗菌活性を有する誘導体を合成する際の合成中間体（出発原料）とすることも可能である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）下記式（Ｉ）
【０００６】
【化７】

【０００７】
で示されるＡ−５００３５９Ｅ化合物、
下記式（ＩＩ）
【０００８】
【化８】

【０００９】
で示されるＡ−５００３５９Ｆ化合物、
下記式（ＩＩＩ）
【００１０】
【化９】

【００１１】
で示されるＡ−５００３５９Ｆアミド化合物、
下記式（ＩＶ）
【００１２】
【化１０】

【００１３】
で示されるＡ−５００３５９Ｈ化合物、
下記式（Ｖ）
【００１４】
【化１１】

【００１５】
で示されるＡ−５００３５９Ｊ化合物若しくは
下記式（ＶＩ）
【００１６】
【化１２】

【００１７】
で示されるＡ−５００３５９Ｍ−３化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩有効成分として含有する抗菌剤、
（２）（１）に記載されたＡ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物若しくはＡ−５００３５９Ｈ化合物をそれら化合物のエーテル、エステル、チオエステル又はアミド誘導体の合成中間体として使用する方法及び
（３）（２）において、誘導体がエステル若しくはカルボキシル基のアミド誘導体又は水酸基のエーテル若しくはエステル誘導体である方法に関する。
【００１８】
本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）で表わされる化合物は、茨城県筑波山にて採取された土壌より分離した、ストレプトマイセス属に属するストレプトマイセス・グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｇｒｉｓｅｕｓ）ＳＡＮＫ６０１９６株の培養液中に生産されるか、又は培養過程における微生物変換若しくは単離精製過程における化学変換によって生成する。
【００１９】
本発明の前記式（Ｉ）で示されるＡ−５００３５９Ｅ化合物、前記式（ＩＩ）で示されるＡ−５００３５９Ｆ化合物、前記式（ＩＩＩ）で示されるＡ−５００３５９Ｆアミド化合物、前記式（ＩＶ）で示されるＡ−５００３５９Ｈ化合物、前記式（Ｖ）で示されるＡ−５００３５９Ｊ化合物及び前記式（ＶＩ）で示されるＡ−５００３５９Ｍ−３化合物は、それぞれいくつかの不斉炭素原子を有する。それゆえ、種々の光学異性体が存在する。本発明においては、これらのＡ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｆアミド化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物の各異性体がすべて単一の式で示されているが、本発明は、ラセミ化合物を含むこれらの異性体及びこれらの異性体の混合物をもすべて含むものである。立体特異的合成法が使用される場合、または光学活性化合物が原料化合物として使用される場合、個々のＡ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｆアミド化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物の各異性体は直接的に製造してもよいし、一方、異性体の混合物が製造されれば、個々の異性体は常法により得てもよい。
【００２０】
本発明の化合物Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物は、当業者に周知の方法を用いて塩にすることができる。本発明はそのようなＡ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物の塩も包含する。Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物の塩としては、医学的に使用され、薬理学的に許容されるものであれば特に限定はない。なお、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物の塩が、医薬以外の用途に用いられる場合、例えば中間体として用いられる場合にはなんら限定はない。そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル-フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニア塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、アスパラギン塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。より好適には、薬理学的に許容される塩として好ましく使用されるもの、すなわち、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等を挙げることができる。
【００２１】
また、本発明の化合物Ａ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｆアミド化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物、またはそれぞれの塩は、溶剤和物となることがある。例えば、大気中に放置したり、または、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があるが、そのような溶剤和物も本発明に包含される。
【００２２】
さらに本発明は、生体内において代謝されてＡ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｆアミド化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含むものである。
【００２３】
また、本発明のＡ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物及びＡ−５００３５９Ｈ化合物は、分子内に水酸基、カルバモイル残基、エステル基またはカルボキシル基を有するので、それらの官能基において、各種のエーテル、エステル、チオエステル、アミド等の誘導体に変換することができる。これらのうちエステル基またはカルボキシル基を各種のアミドに修飾した誘導体及び水酸基を各種のエーテル若しくはエステルに修飾した誘導体(好ましくはエステル誘導体)が好適である。
【００２４】
【発明の実施の形態】
本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）で表わされる化合物Ａ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物は、ストレプトマイセス属に属する該化合物の生産菌を適当な培地で培養し、該培養物から採取することによって得られる。好適なＡ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物の生産菌であるストレプトマイセス・グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｇｒｉｓｅｕｓ）ＳＡＮＫ６０１９６株（以下、「ＳＡＮＫ６０１９６株」と記す。）は、前述のように、茨城県筑波山の土壌から常法に従って採集、分離されたものである。
【００２５】
ＳＡＮＫ６０１９６株の菌学的性状は次の通りである。
【００２６】
１）形態学的特徴
ＳＡＮＫ６０１９６株はインターナショナル・ストレプトマイセス・プロジェクト（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓＰｒｏｊｅｃｔ：以下、「ISP」と記す。）規定（Ｓｈｉｒｌｉｎｇ，Ｅ．Ｂ．ａｎｄＧｏｔｔｌｉｅｂ，Ｄ．，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＢａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ，１６，３１３−３４０、１９９６）の培地上で２８℃、１４日間の培養により次のような形態学的特徴を示した。光学顕微鏡による観察ではＳＡＮＫ６０１９６の基生菌糸は良好に伸長、分岐し黄味灰、黄味茶ないし薄オリーブ色を示すがノカルディア（Ｎｏｃａｒｄｉａ）属菌株様の断裂やジグザグ伸長は観察されない。気菌糸は単純分岐する。胞子連鎖の形態は直ないし曲状を示し、およそ１０〜５０個またはそれ以上の胞子の連鎖を形成する。走査型電子顕微鏡による観察では胞子は楕円形で、その表面構造は平滑状（Ｓｍｏｏｔｈ）を示す。胞子の大きさは０．６〜０．８×０．７〜１．２μｍである。胞子は気菌糸上にのみ形成される。また、胞子のう、気菌糸の車軸分岐、気菌糸の断裂、菌核などの特殊器官は認められない。
【００２７】
２）各種培養基上での培養性質
ＳＡＮＫ６０１９６株の２８℃、１４日間培養後の寒天培地上での培養性状は表１に示すとおりである。

表１中、ISP番号の記されている培地の組成はそれぞれISPの規定の通りである。また項目Ｇは生育、ＡＭは気菌糸、Ｒは裏面、ＳＰは可溶性色素をそれぞれ表す。色調の記述は「色の標準（日本色彩研究所版）」によるものであり、カッコ内の色調の表示は、マンセル方式に準拠したカラーナンバーである。水寒天培地中に産生される薄黄色の可溶性色素は０．０５規定（ｎｏｒｍａｌｉｔｙ：以下、「Ｎ」と記す。）塩酸により無色に変化し、０．０５Ｎ水酸化ナトリウムによりなんらの変化も示さなかった。
【００２８】
３）生理学的性質
２８℃で培養後、２〜２１日間に観察した本菌株の生理学的性質は、表２に示した通りである。

表２中、培地１はイーストエキス・麦芽エキス寒天（ISP 2）を指す。また、プリドハム・ゴトリーブ寒天培地（ISP 9）を使用して、２８℃、１４日間培養後に観察したＳＡＮＫ６０１９６株の炭素源の資化性は表３に示した通りである。

表３中、「＋」は資化する、「−」は資化しないことを示す。
【００２９】
４）化学的分類学的性質
本菌株の細胞壁を長谷川らの方法（Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｔ．，ｅｔａｌ．，ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＧｅｎｅｒａｌａｎｄＡｐｐｌｉｅｄＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ２９，３１９−３２２、１９８３）に従い検討した結果、ＬＬ−ジアミノピメリン酸が検出された。また、本菌株の全細胞中の主要糖成分をエム・ピー・レシェバリエの方法（Ｌｅｃｈｅｖａｌｉｅｒ，Ｍ．Ｐ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ７１，９３４−９４４，１９６８）に従い検討した結果、特徴的な成分は検出されなかった。
【００３０】
以上の菌学的性質から、本菌株は放線菌の中でもストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属することが明らかにされた。シャーリングとゴトリーブによるISP菌株記載（Ｓｈｉｒｌｉｎｇ，Ｅ．Ｂ．ａｎｄＧｏｔｔｌｉｅｂ，Ｄ．，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＢａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ１８，６８−１８９ａｎｄ２７９−３９２，１９６８：１９，３９１−５１２，１９６９：２２，２６５−３９４，１９７２）、ワックスマン（Ｗａｋｓｍａｎ，Ｓ．Ａ．）著「ジ・アクチノミセーテス（ＴｈｅＡｃｔｙｎｏｍｙｃｅｔｅｓ）第２巻、１９６１年」、ブキャナンとギボンズ（Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｒ．Ｅ．ａｎｄＧｉｂｂｏｎｓ，Ｎ．Ｅ．）編「バージーズ・マニュアル・オブ・ディタミネイティブ・バクテリオロジー（Ｂｅｒｇｙ’ｓＭａｎｕａｌｏｆＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅＢａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ）第８版、１９７４年」、ウィリアムズ等（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｓ．Ｔ．，ｅｔａｌ．）編「バージーズ・マニュアル・オブ・システマティック・バクテリオロジー（Ｂｅｒｇｙ’ｓＭａｎｕａｌｏｆＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＢａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ）第４版、１９８９年」及びストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属放線菌に関する最近の文献に記載されている菌種と比較したところ、ストレプトマイセス・グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｇｒｉｓｅｕｓ）に極めて近縁であることが判明した。しかしながら、ストレプトマイセス・グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｇｒｉｓｅｕｓ）とは、グリセリン・アスパラギン寒天において黄味灰色の、ペプトン・イーストエキス・鉄寒天において薄黄味茶色の可溶性色素を産生するが、ポテトエキス・人参エキス寒天および水寒天においては可溶性色素を産生しないこと、生育上限温度が４０℃であること、および食塩７％存在下で生育することにおいて差異が認められた。
【００３１】
このような菌学的特徴を有する本菌株は、明らかにストレプトマイセス・グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｇｒｉｓｅｕｓ）とは異なる新菌株であると考えられるが、これらの差異のみをもって種を区別することはできない。そこで、本発明者等は本菌株をストレプトマイセス・グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｇｒｉｓｅｕｓ）ＳＡＮＫ６０１９６と同定した。該菌株は平成８年２月２２日付で通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所に国際寄託され、ＦＥＲＭＢＰ−５４２０が付された。
【００３２】
以上、ＳＡＮＫ６０１９６株について説明したが、放線菌の諸性質は一定したものではなく、自然に又は人工的に容易に変化することは周知の通りである。本発明で使用しうる菌株は、そのようなすべての変異株を包含する。すなわち、本発明は、ストレプトマイセス属に属し、Ａ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物又はＡ−５００３５９Ｍ−３化合物を生産する全ての菌株を包含するものである。
【００３３】
本発明のＡ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物又はＡ−５００３５９Ｍ−３化合物の生産菌を培養するに際し使用される培地としては炭素源、窒素源、無機イオンおよび有機栄養源等より選択されたものを適宜含有する培地であれば合成または天然培地の何れでも使用可能である。
【００３４】
該栄養源としては、従来真菌類や放線菌類の菌株の培養に利用されている公知の、微生物が資化できる炭素源、窒素源および無機塩が使用できる。
【００３５】
具体的には、炭素源としてはグルコース、フルクトース、マルトース、シュクロース、マンニトール、グリセロール、デキストリン、オート麦、ライ麦、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ、トウモロコシ粉、大豆粉、綿実油、水飴、糖蜜、大豆油、クエン酸、酒石酸などを単一に、あるいは併用して使用できる。一般には、培地量の 1〜10重量％で変量するが、この範囲に限定されない。
【００３６】
また、窒素源としては、一般に蛋白質またはその水解物を含有する物質を用いることができる。好適な窒素源としては、例えば大豆粉、フスマ、落花生粉、綿実粉、スキムミルク、カゼイン加水分解物、ファーマミン（ＳｈｅｆｉｅｌｄＣｈｅｍｉｃａｌ社製）、魚粉、コーンスティープリカー、ペプトン、肉エキス、生イースト、乾燥イースト、イーストエキス、マルトエキス、ジャガイモ、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウム等を使用し得る。該窒素源は、単一または併用して培地量の０．２〜６重量％の範囲で用いられることが好ましい。
【００３７】
さらに栄養無機塩としては、ナトリウム、アンモニウム、カルシウム、フォスフェート、サルフェート、クロライド、カーボネート等のイオンを得ることのできる通常の塩類を使用し得る。また、カリウム、カルシウム、コバルト、マンガン、鉄、マグネシウム等の微量の金属も使用され得る。
【００３８】
特にＡ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物及びＡ−５００３５９Ｊ化合物の生産にはコバルト、スキムミルクおよびイーストエキスの添加が効果的である。
【００３９】
さらに、該生産菌を培養するに際し、抗生物質生合成阻害剤を添加し、Ａ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物及びＡ−５００３５９Ｈ化合物を生産させることもできる。Ａ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物及びＡ−５００３５９Ｈ化合物の生産は、例えば、アスパラギン酸キナーゼ阻害剤であるＳ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システインまたはその塩を培地添加剤として単独またはコバルト、スキムミルクおよびイーストエキスと併用して用いることにより達成される。該添加剤を、特にスキムミルクと併用することにより、Ａ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物及びＡ−５００３５９Ｈ化合物の生産性が向上する。該添加剤は、終濃度として１〜１００ｍＭの範囲で用いることができる。好ましくは終濃度として１０ｍＭで良好なＡ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物及びＡ−５００３５９Ｈ化合物の生産が可能である。
【００４０】
また、前記添加剤を種々のアミノ酸又はその塩と併用することにより、Ａ−５００３５９Ｆ化合物及びＡ−５００３５９Ｈ化合物の有用関連化合物を生産させることもできる。特にＬ−アリルグリシン又はその塩を併用することにより、Ａ−５００３５９Ｍ−３化合物（ＶＩ）が得られる。Ｌ−アリルグリシンは、終濃度として１〜１００ｍＭの範囲で用いることができる。好ましくは終濃度として１０ｍＭで良好なＡ−５００３５９Ｍ−３物質の生産が可能である。
【００４１】
なお、液体培養に際しては、消泡剤としてシリコン油、植物油、界面活性剤等を使用することができる。
【００４２】
ＳＡＮＫ６０１９６株を培養してＡ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物及びＡ−５００３５９Ｊ化合物を生産するための培地のｐＨは、好適には５．０〜８．０である。
【００４３】
ＳＡＮＫ６０１９６株の生育温度は１２〜３６℃であるが、Ａ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物及びＡ−５００３５９Ｊ化合物を生産させるためには該菌株を１８〜２８℃で培養することが好ましく、より好適には、１９〜２３℃で培養するのが好ましい。
【００４４】
Ａ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物は、ＳＡＮＫ６０１９６株を好気的に培養することにより得られるが、そのような培養法としては、通常用いられる好気的培養法、例えば固体培養法、振とう培養法、通気攪拌培養法等を用いることができる。
【００４５】
小規模の培養においては、１９〜２３℃で数日間振とう培養を行うのが好適である。培養は、バッフル（水流調節壁）のついた、あるいは通常の三角フラスコ中で、１〜２段階の種の発育工程により開始する。種発育段階の培地には、炭素源および窒素源を併用できる。種フラスコは定温インキュベーター中で１９〜２３℃、５日間振とうするか、または充分に成長するまで振とうする。成長した種は、第二の種培地、または、生産培地に接種するのに用いる。中間の発育工程を用いる場合には、本質的に同様の方法で成長させ、その一部を生産培地に接種する。接種したフラスコを一定の温度で数日間振とう培養し、培養終了後フラスコ内の培養物を遠心分離またはろ過する。
【００４６】
大量培養の場合には、攪拌機、通気装置が付いたジャーファーメンターあるいはタンクで培養するのが好ましい。そのためにはまず栄養培地を１２１〜１３０℃まで加熱して滅菌し冷却しておき、ついで、該滅菌済培地に前述したような方法によって予め成長させておいた種を接種する。その後の培養は１９〜２３℃で通気攪拌して行う。この方法は、多量の化合物を得るのに適している。
【００４７】
Ａ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物及びＡ−５００３５９Ｈ化合物の生産は、該滅菌済培地に予めろ過滅菌しておいたアスパラギン酸キナーゼ阻害剤であるＳ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システインまたはその塩の水溶液を培養開始時点あるいは培養中に培地に添加することによっても達成される。
【００４８】
Ａ−５００３５９Ｍ−３化合物の生産は、該滅菌培地に予めろ過滅菌しておいたＳ−（2−アミノエチル）−Ｌ−システイン又はその塩及びＬ−アリルグリシン又はその塩の水溶液を、培養開始時点あるいは培養中に同時に又は別個に培地に添加することによって達成される。
【００４９】
培養の経過に伴って生産されるＡ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物の量は、培養液の一部を採取してＨＰＬＣ分析を実施することにより測定することができる。Ａ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物の生産量は、通常３〜１５日で最高値に達する。
【００５０】
培養終了後、珪藻土をろ過操作助剤として用いるろ過操作又は遠心分離によって、培養液中の菌体成分を分別し、そのろ液または上清中に存在するＡ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物を、ＨＰＬＣ分析を指標にして、それらの物理化学的特性を利用し精製する。珪藻土としては、例えば、セライト５４５（ＣｅｌｉｔｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）が好適に用いられる。ろ液中に存在するＡ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物の精製は、吸着剤として、例えば活性炭または吸着用樹脂であるアンバーライトＸＡＤ−２、ＸＡＤ−４（ローム・アンド・ハース社製）等や、ダイヤイオンＨＰ−１０、ＨＰ−２０、ＣＨＰ−２０Ｐ、ＨＰ−５０、セパビーズＳＰ２０５、ＳＰ２０６、ＳＰ２０７（三菱化学社製）等の単独使用、またはそれらの組み合わせにより達成できる。Ａ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物を含む溶液を上記のごとき吸着剤の層を通過させて不純物を吸着させて取り除くか、またはＡ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物を吸着させた後、メタノール水、アセトン水、ｎ−ブタノール水、アンモニア水、アンモニアを含有したメタノール水、アンモニアを含有したアセトン水などを用いて溶出させる事により、Ａ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物を分離することができる。なお、溶出液として、アンモニアを含有する溶液を用いた場合には、カラムからの溶出時または濃縮の際にＡ−５００３５９Ｆアミド化合物が生成する場合がある。
【００５１】
さらに、このようにして得られたＡ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｆアミド化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物は、更にシリカゲル、フロリジル、コスモシル（ナカライテスク社製）、ダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐ、ＳＰ２０７（三菱化学社製）のような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー；セファデックスＧ−１０（ファルマシア・バイオテク社製）、トヨパールＨＷ４０Ｆ（東ソー社製）などを用いたゲルろ過クロマトグラフィー；ダウエックス１、ＳＢＲ−Ｐ（ダウケミカル社製）、ダイヤイオンＰＡ３１６（三菱化学社製）などを用いた陰イオン交換クロマトグラフィー；および順層、逆層カラムを用いたＨＰＬＣ等により精製することが出来る。
【００５２】
以上の分離、精製の手段を単独または適宜組み合わせ、場合によっては反復して用いることにより、本発明の化合物Ａ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｆアミド化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物を分離精製することができる。
【００５３】
Ａ−５００３５９Ｆ化合物は、Ａ−５００３５９Ｅ化合物を加水分解しても得ることができる。たとえば塩基性条件下、好ましくは塩基性水溶液において、良好に加水分解される。
【００５４】
使用可能な塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物またはその弱酸塩；水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酢酸マグネシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物またはその弱酸塩；アンモニアのような無機塩基性化合物または塩基性を示すその塩；ｔ−オクチルアミン、ジベンジルアミン、モルホリン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、グアニジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、プロカイン、ジエタノールアミン、Ｎ−ベンジル-フェネチルアミン、ピペラジン、テトラメチルアンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのような有機アミンまたは塩基性を示すそれらの塩があげられる。また、それらのアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、アンモニアのような無機イオン、有機アミンイオンを含有する塩基性緩衝液も使用可能である。これらの塩基性化合物のうち、アルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウムが好適である。特に水酸化ナトリウムを用いてＡ−５００３５９Ｅ化合物を加水分解する方法では、Ａ−５００３５９Ｆ化合物を容易に得ることができる。
【００５５】
上記反応に用いられる塩基性化合物の濃度は好ましくは０．００１〜１Ｎ、より好ましくは０．３〜０．１Ｎである。反応温度は、好ましくは−２０〜４０℃、より好ましくは０〜３０℃である。反応時間は３０秒〜１５時間、より好ましくは３０分〜２時間である。
【００５６】
特に水酸化ナトリウムを用いた場合、その濃度は好ましくは０．００１〜１Ｎ、より好ましくは０．０１〜０．１Ｎである。反応温度は、好ましくは−２０〜４０℃、より好ましくは０〜３０℃である。反応時間は、好ましくは３０秒〜２時間、より好ましくは３０分〜１時間である。
【００５７】
尚、塩基としてアンモニア水を使用する場合、Ａ−５００３５９Ｆ化合物の他にＡ−５００３５９Ｆアミド化合物も生成するが、これらは前述の方法で分離精製することができる。
【００５８】
Ａ−５００３５９Ｆアミド化合物はＡ−５００３５９Ｅ化合物に溶媒中アンモニアを作用させることによって得ることができる。
【００５９】
使用される溶媒としては、水またはエタノール、メタノールのようなアルコール類であり、好適には水またはメタノールである。
【００６０】
使用されるアンモニアは、ガスとして化合物の溶液中に導入しても良いが、通常、水またはメタノール、エタノールのようなアルコール類に溶かして使用される。好適には水またはメタノール溶液が使用される。
【００６１】
アンモニア水を用いた場合、その濃度は好ましくは０．１〜１Ｎ、より好ましくは０．３〜０．７Ｎである。反応温度は、好ましくは−２０〜４０℃、より好ましくは０〜３０℃である。反応時間は、好ましくは３０分〜１５時間、より好ましくは１〜４時間である。
【００６２】
尚、アンモニア水を用いた場合、目的のＡ−５００３５９Ｆアミド化合物の他に、エステルが加水分解されてＡ−５００３５９Ｆ化合物が生成するが、これらは前述の方法で分離精製することができる。
【００６３】
Ａ−５００３５９Ｆアミド化合物はＡ−５００３５９Ｆ化合物に溶媒中でメチル化試薬を反応させ、該化合物のメチルエステル体すなわちＡ−５００３５９Ｅ化合物に変換したのち、前述のようにアンモニアと反応させることによっても製造することができる。
【００６４】
メチル化試薬としては、例えばジアゾメタン、ジメチル硫酸等を使用することができ、好適にはジアゾメタンである。Ａ−５００３５９Ｆ化合物をＡ−５００３５９Ｅ化合物に変換するための反応溶液中のメチル化試薬は、好ましくは１〜５当量、より好ましくは１．５〜２当量である。
【００６５】
使用される溶媒としては、例えば水又はメタノール、エタノールのようなアルコール類を挙げることができ、好適には水又はメタノールである。
【００６６】
反応温度は、好ましくは−２０〜４０℃、より好ましくは０〜３０℃である。反応時間は、好ましくは３０分〜１５時間、より好ましくは１〜２時間である。
【００６７】
反応終了液からＡ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｅ化合物及びＡ−５００３５９Ｆアミド化合物を単離する手段は、前述のＡ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｆアミド化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物の分離・精製手段の項に記載の方法により適宜選択できる。
【００６８】
以上、Ａ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｆアミド化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物の製造法の代表的な方法を説明したが、製造方法はこれらに限定されず、既に当業者に知られているこれら以外の製造方法を用いることもできる。
【００６９】
以上のごとくして得られる本発明の化合物Ａ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｆアミド化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物は、文献未掲載の新規化合物であるが、その一般グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌に対する生育阻止活性は普通寒天培地（栄研化学社製）やハートインフュージョンアガー培地（Ｄｉｆｃｏ社製）を用いたディスクアッセイ法で測定される。さらに、グラム陽性細菌放線菌目マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）に対する生育阻害活性は上記培地にグリセリンを添加した培地で同様に測定される。
【００７０】
以上、化合物Ａ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｆアミド化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物の生物活性の代表的な評価方法を説明したが、評価方法はこれらに限定されず、既に当業者に知られているこれら以外の抗菌活性の評価方法を用いることもできる。
【００７１】
本発明のＡ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｆアミド化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物及びＡ−５００３５９Ｍ−３化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩は、種々の形態で投与される。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、点滴剤、坐剤等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
【００７２】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、澱粉等の保湿剤；澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００７３】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばグルコース、乳糖、カカオバター、澱粉、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン寒天等の崩壊剤等が例示できる。
【００７４】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
【００７５】
注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野で慣用されているものをすべて使用でき、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコース、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００７６】
さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
【００７７】
上記医薬製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１７０重量％、好ましくは１〜３０重量％含まれる量とするのが適当である。
【００７８】
上記医薬製剤の投与方法は特に限定は無く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また、注射剤の場合には単独であるいはグルコース、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸投与される。
【００７９】
その使用量は症状、年齢、体重、投与方法および剤形等によって異なるが、通常は成人に対して１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を症状に応じて１回または数回に分けて投与することができる。
【００８０】
本発明の化合物を中間体として使用する誘導体の製造は、以下のＡ法又はＢ法により行うことができる。
【００８１】
［Ａ法］
Ａ法は、本発明の化合物を合成中間体として使用するアミド誘導体の製造方法である。
【００８２】
【化１３】

【００８３】
上記式中、Ｒ¹は
（１）水素原子、
（２）置換基を有していてもよい炭素数６乃至１０個のアリール基［該置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１乃至４個のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数１乃至１０個のアルキレンジオキシ基、炭素数７乃至１４個のアラルキルオキシ基、炭素数１乃至１６個のアルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で置換されていても良い）、炭素数２乃至１６個のアルケニル基、炭素数１乃至１６個のアルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていても良い）、炭素数１乃至１６個のアルキルチオ基（該アルキルチオ基はハロゲン原子で置換されていても良い）、炭素数６乃至１０個のアリールアゾ基、及び、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を１乃至４個含む複素環基からなる置換基群Ａより選択される基を示す］、
（３）置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を１乃至４個含む複素環基［該置換基は、オキソ基、チオキソ基、イミノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１乃至４個のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数７乃至１４個のアラルキルオキシ基、炭素数１乃至１６個のアルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で置換されていても良い）、炭素数１乃至１６個のアルケニル基、炭素数１乃至１６個のアルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていても良い）、及び、炭素数１乃至１６個のアルキルチオ基（該アルキルチオ基はハロゲン原子で置換されていても良い）からなる置換基群Ｂより選択される基を示す］、
（４）置換基を有していてもよい炭素数６乃至１０個のアリール基を同一又は異なって１乃至３個有する炭素数１乃至１４個のアルキル基［該アリール部分の置換基は、上記の置換基群Ａから選択される基を示す］、
（５）置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を１乃至４個含む複素環基を同一又は異なって１乃至３個有する炭素数１乃至１４個のアルキル基［該複素環部分の置換基は、上記の置換基群Ｂから選択される基を示す］、
（６）置換基を有していてもよい炭素数１乃至２２個のアルキル基［該置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１乃至４個のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数１乃至１６個のアルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていても良い）、及び、炭素数１乃至１６個のアルキルチオ基（該アルキルチオ基はハロゲン原子で置換されていても良い）からなる置換基群Ｃより選択される基を示す］、または、
（７）置換基を有していてもよい炭素数２乃至２２個のアルケニル基［該置換基は、上記の（２）若しくは（３）から選択される基または置換基群Ｃより選択される基を示す］を示し、
Ｒ²は水素原子、炭素数１乃至３個のアルキル基、又はＲ¹及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって酸素原子若しくは硫黄原子を含んでいてもよい３乃至７員環状アミノ基を形成する基を示す。
【００８４】
第Ａ１工程は、化合物（Ｉ）から化合物（Ｉａ）を製造する工程である。本工程は、化合物（Ｉ）を溶媒中、式Ｒ¹Ｒ²ＮＨで表される化合物と反応させることにより達成される。
【００８５】
出発原料の化合物（Ｉ）は、前述の方法により微生物生産物から単離することができる。
【００８６】
使用される式Ｒ¹Ｒ²ＮＨで表される化合物は、所望のＲ¹及びＲ²を有し、十分な求核性を有するアミノ化合物であり、好適には一級アルキルアミン類及び環状アミン類である。十分な求核性を有さないアミノ化合物は、下記のＢ法によって反応させる。
【００８７】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料及び反応剤をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドのようなアミド類があげられるが、好適にはアルコール類（特にメタノール）である。
【００８８】
反応温度は、使用されるアミン及び溶媒等により異なるが、通常0℃乃至150℃であり、好適には、20℃乃至100℃である。
【００８９】
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常30分間乃至2日間であり、好適には、5時間乃至１日間である。
【００９０】
反応終了後、本反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルやジクロロメタンのような水と混和しない有機溶媒を加え、希塩酸水、重曹水、食塩水などで適宜洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要であれば、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって精製することができる。
【００９１】
得られた化合物（Ｉａ）は必要に応じてエーテル若しくはエステル誘導体に導くことができる。
【００９２】
［Ｂ法］
Ｂ法は、本発明の化合物を合成中間体として利用するアミド誘導体の製造方法である。
【００９３】
【化１４】

【００９４】
上記式中、Ｒ¹は前述したものと同意義であり、Ｘ¹は、酸素原子、硫黄原子又は式−Ｎ（Ｒ²）−で示される基［Ｒ²は前述と同意義である。］であり、Ｒｐは同一又は異なって水素原子、炭素数１乃至３個のアルキル基、またはＲｐが結合する炭素原子と一緒になって５又は６員シクロアルキル基を形成する基を示す。
【００９５】
第B1工程は、化合物（Ｉ）から化合物（Ｂ１）を製造する工程である。本工程は、化合物（Ｉ）を溶媒中、酸触媒の存在下にアセトニド化剤と反応させることにより達成される。
【００９６】
出発原料の化合物（Ｉ）は、前述の方法により微生物生産物から単離することができる。
【００９７】
使用されるアセトニド化剤は、式（Ｒｐ）₂Ｃ＝Ｏで表わされる化合物またはその等価体であり、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、ジプロピルケトン、メトキシイソプロペン、2,2-ジメトキシプロパン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、1,1-ジメトキシシクロペンタン、1,1-ジメトキシシクロヘキサン等を挙げることができ、好適には、アセトン、2,2-ジメトキシプロパン、シクロペンタノンまたは1,1-ジメトキシシクロペンタンである。
【００９８】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料及び反応剤をある程度溶解するものであれば特に制限はないが、使用するアセトニド化剤に対応する式（Ｒｐ）₂Ｃ＝Ｏで表わされる化合物を溶剤として使用するのが好適であり、好ましくはアセトンまたはシクロペンタノンである。
【００９９】
使用される酸触媒は、例えば、塩化水素、硝酸、硫酸のような無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸；三弗化ホウ素のようなルイス酸；又は、アンバーリスト１５のような酸性樹脂であり、好適には、有機酸又は酸性樹脂であり、更に好適には、ｐ−トルエンスルホン酸又はアンバーリスト１５である。
【０１００】
反応温度は、使用されるアセトニド化剤及び酸触媒等により異なるが、通常0℃乃至100℃であり、好適には、20℃乃至50℃である。
【０１０１】
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１時間乃至７日間であり、好適には、１０時間乃至３日間である。
【０１０２】
反応終了後、本反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルやジクロロメタンのような水と混和しない有機溶媒を加え、希塩酸水、重曹水、食塩水などで適宜洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要であれば、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって精製することができる。
【０１０３】
第B2工程は、化合物（Ｂ１）から化合物（Ｂ２）を製造する工程である。本工程は、化合物（Ｂ１）を溶媒中、塩基と作用させることにより達成される。
【０１０４】
使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物があげられるが、好適には、水酸化ナトリウムである。
【０１０５】
使用される溶媒は、例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコール類と水の混合溶媒；ジオキサン、テトラヒドロフランのような水と混和するエーテル類と水の混合溶媒があげられるが、好適には、アルコール類（特にメタノール）と水の混合溶媒である。
【０１０６】
反応温度は、通常−20℃乃至50℃であり、好適には、0℃乃至20℃である。
【０１０７】
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１分間乃至1時間であり、好適には、５分間乃至20分間である。
【０１０８】
反応終了後、本反応の目的物は、常法、例えば、ダウエックス50WX8のような酸性樹脂を用いて遊離カルボン酸誘導体へと変換され、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応液から不溶物を濾過して除き、濾液を減圧濃縮するか、または、酢酸エチルやジクロロメタンのような水と混和しない有機溶媒を加え、希塩酸水、食塩水などで適宜洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要であれば、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって精製することができる。
【０１０９】
第B3工程は、化合物（Ｂ２）から化合物（Ｂ３）を製造する工程である。本工程は、化合物（Ｂ２）を不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式Ｒ¹−Ｘ¹Ｈで表わされる化合物と反応させることにより達成される。
【０１１０】
式Ｒ¹−Ｘ¹Ｈで表わされる化合物は、所望のＲ¹及びＸ¹を有するアルコール類、チオール類またはアミン類である。
【０１１１】
使用される縮合剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）のようなカルボジイミド類；ベンゼンスルホン酸クロリド、ｐ−トルエンスルホン酸クロリドのようなスルホン酸クロリド類；ベンゾトリアゾ−1−リルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどのホスホニウム塩類；O−ベンゾトリアゾ−1−リル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどのウロニウム塩類があげられるが、好適には、カルボジイミド類（特にＤＩＰＣ）である。
【０１１２】
縮合剤としてカルボジイミド類を使用する場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を加えることができる。
【０１１３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料及び反応剤をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類があげられるが、好適にはアミド類（特にN,N−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））である。
【０１１４】
反応温度は、通常−20℃乃至80℃であり、好適には、0℃乃至50℃である。
【０１１５】
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常1時間乃至2日間であり、好適には、3時間乃至1日間である。
【０１１６】
反応終了後、本反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルやジクロロメタンのような水と混和しない有機溶媒を加え、希塩酸水、重曹水、食塩水などで適宜洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要であれば、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって精製することができる。
【０１１７】
第B４工程は、化合物（Ｂ３）から化合物（Ib）を製造する工程である。本工程は、化合物（Ｂ３）を溶媒中、酸触媒と反応させることにより達成される。
【０１１８】
使用される酸触媒は、例えば、塩化水素、硝酸、硫酸のような無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸；三弗化ホウ素のようなルイス酸；又は、アンバーリスト１５のような酸性樹脂であり、好適には、有機酸又は酸性樹脂であり、更に好適には、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はアンバーリスト１５である。
【０１１９】
使用される溶媒は、例えば、水；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アルコール類と水の混合溶媒；ジオキサン、テトラヒドロフランのような水と混和するエーテル類と水の混合溶媒；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ハロゲン化炭化水素類と水の混合溶媒等があげられるが、好適には、アルコール類（特にメタノール）又はハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０１２０】
反応温度は、通常0℃乃至120℃であり、好適には、20℃乃至100℃である。
【０１２１】
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常1時間乃至2日間であり、好適には、3時間乃至1日間である。
【０１２２】
反応終了後、本反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルやジクロロメタンのような水と混和しない有機溶媒を加え、希塩酸水、重曹水、食塩水などで適宜洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要であれば、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって精製することができる。
【０１２３】
なお、第Ｂ１工程のアセトニド化反応及び第Ｂ４工程の脱アセトニド反応は必要に応じて行なう工程であって、化合物（Ｉ）を直接に第Ｂ２工程の加水分解反応に付し、式（ＩＩ）
【０１２４】
【化１５】

【０１２５】
で表わされる化合物を製造し、次いで第Ｂ３工程のＲ¹−Ｘ¹基の導入反応に付すことによって目的化合物（Ｉｂ）を製造することもできる。化合物（ＩＩ）は、前述のように微生物生産物から単離することもできる。
【０１２６】
得られた化合物（Ｉｂ）は必要に応じてエーテル若しくはエステル誘導体に導くことができる。
【０１２７】
【実施例】
以下に実施例、試験例及び製剤例をあげて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１２８】
実施例１．ストレプトマイセス・グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｇｒｉｓｅｕｓ）ＳＡＮＫ６０１９６（ＦＥＲＭＢＰ−５４２０）株の培養
以下に記載する前培養培地５００ｍｌを入れた２Ｌの三角フラスコ（種フラスコ）に、ＳＡＮＫ６０１９６株を無菌的に４白金耳接種し、次いで該フラスコ４本分をロータリー振とう機中で２３℃、２１０回転／分（ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎｓｐｅｒｍｉｎｕｔｅ：以下、「ｒｐｍ」と記す。）にて振とうして、３日間の前培養を行った。
【０１２９】
前培養培地：下記の成分を水道水１０００ｍｌ中に含む。
【０１３０】

【０１３１】
本培養は以下に記載するようにして行った。すなわち、下記本培養培地１５Ｌの入った３０Ｌ容ジャーファーメンター２基に、前培養液を３％（容量／容量：以下、「ｖ/ｖ」と記す。）植菌した。２３℃で培養開始後６時間目にフィルター除菌したＳ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システイン塩酸塩を終濃度１０ｍＭとなるように添加した後、6日間通気攪拌培養を行った。
【０１３２】
本培養培地：下記の成分を水道水１０００ｍｌ中に含む。
【０１３３】

【０１３４】
実施例２．Ａ−５００３５９Ｅ化合物の精製
実施例1にて得られた培養終了液（３０Ｌ）を、セライト５４５（ＣｅｌｉｔｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）をろ過助剤としてろ過した。
【０１３５】
以降の精製においては、活性画分を下記のカラム及び分析条件のＨＰＬＣでモニターした。
【０１３６】
カラム：ＳｅｎｓｈｕＰａｋＯＤＳ−Ｈ−２１５１
６φ×１５０ｍｍ（センシュー科学社製）
溶媒：４％アセトニトリルを含有する０．０４％トリフルオロ酢酸水
流速：１．０ｍｌ/分
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
保持時間：２１．２分
得られたろ液３０Ｌを、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）を充填したカラム（６Ｌ）に供与した。その後、カラムを１２Ｌの純水で洗浄した後、素通り画分と洗浄画分を合併した（以下、この合併した画分を「素通り・洗浄画分」と記す。）。吸着物質は１２Ｌの１０％アセトン水で溶出した。この溶出画分を濃縮、アセトンを留去した後、凍結乾燥し、３９ｇの粗粉末が得られた。
【０１３７】
この粗粉末を２００ｍｌの純水に溶解し、ダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐ（三菱化学社製）を充填したカラム（２Ｌ）に供与した。その後、カラムを４Ｌの純水および４Ｌの１０％メタノール水で洗浄し、吸着物質を４Ｌの１５％メタノール水、４Ｌの２０％メタノール水で溶出した。１５％メタノール水画分の２〜４Ｌ部分および２０％メタノール水画分を合併し濃縮、メタノールを留去した後、凍結乾燥し、８．９ｇの粉末が得られた。
【０１３８】
この粉末を２００ｍｌの純水に溶解し、トヨパールＨＷ４０Ｆ（東ソー社製）を充填したカラム（１Ｌ）に供与し、カラムを純水で展開した。１００ｍｌ毎に溶出液を分画したところ、上記ＨＰＬＣにて保持時間２１．２分の活性物質はフラクション５〜１０に溶出された。この画分を濃縮後、凍結乾燥し、２．７ｇの粉末が得られた。
【０１３９】
この粉末を２００ｍｌの水に溶解し４％アセトニトリルを含有する０．０４％のトリフルオロ酢酸水で平衡化したＨＰＬＣカラム（ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ−１０５０−２０−ＳＲ：１００φ×５００ｍｍ：ワイエムシィ社製）に供与し、カラムを４％アセトニトリルを含有する０．０４％のトリフルオロ酢酸水にて流速２０８ｍｌ／分で展開した。溶出液を１Ｌ毎に分画したところ、活性物質はフラクション６および７に溶出された。
【０１４０】
この画分を合併しエバポール（大川原製作所社製）で２００ｍｌに濃縮した後、凍結乾燥することにより、９９ｍｇの粉末が得られた。この粉末を５ｍｌの蒸留水に懸濁し、不溶物をろ別した。ろ液をロタリーエバポレーターで２ｍｌに濃縮し、凍結乾燥することにより、８７ｍｇのＡ−５００３５９Ｅ化合物が純品として得られた。
【０１４１】
Ａ−５００３５９Ｅ化合物は下記の物理化学的性状を有する。
１）物質の性状：白色粉末状物質
２）溶解性：水に可溶、メタノールに難溶、ノルマルヘキサン、クロロホルムに不溶
３）分子式：C₁₈H₂₃N₃O₁₂
４）分子量：473（FAB マススペクトル法により測定）
５）高分解能FABマススペクトル法により測定した精密質量、[M+H]⁺は、次に示す通りである：
実測値：474.1349
計算値：474.1359
６）紫外部吸収スペクトル：水中で測定した紫外部吸収スペクトルは、次に示す極大吸収を示す：
251 nm (ε10,000)
７）旋光度：水中で測定した旋光度は、以下に示す値を示す：
[α]_D ²⁰：+115°(c 0.28)
８）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3410, 2955, 1683, 1464, 1441, 1396, 1309, 1267, 1206, 1138, 1115, 1088, 1062, 1023 cm^-1
９）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重ジメチルスルホキシド中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した、¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである： 3.24 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J=4.5, 6.1Hz), 3.72 (3H, s), 3.98 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.25 (1H, m), 4.29 (1H, d, J=2.0Hz), 4.33 (1H, dd, J=2.0, 6.1Hz), 5.05 (1H, d, J=3.9 Hz), 5.16 (1H, d, J=6.8Hz), 5.45 (1H, d, J=4.2Hz), 5.54 (1H, d, J=5.9Hz), 5.61 (1H, d, J=3.3Hz), 5.61 (1H, d, J=8.1Hz), 5.93 (1H, dd, J=1.3, 2.9 Hz), 7.56 (1H, br. s), 7.69 (1H, br. s), 7.74 (1H, d, J=8.1 Hz) ppm.
１０）¹³C-核磁気共鳴スペクトル：重ジメチルスルホキシド中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した、¹³C-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである： 52.0 (q), 57.3 (q), 61.5 (d), 64.9 (d), 72.1 (d), 75.4 (d), 78.2 (d), 81.3 (d), 89.0 (d), 99.2 (d), 101.2 (d), 114.2 (d), 139.2 (s), 139.8 (d), 150.3 (s), 161.8 (s), 163.1 (s), 170.1 (s) ppm.
１１）高速液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：以下、「ＨＰＬＣ」と記する。）分析：
カラム：センシューパックODS-H-2151、
6φ×150 mm（センシュー科学社製）
溶媒：4%アセトニトリルを含有する0.04%トリフルオロ酢酸水
流速：1.0 ml/分
検出：UV 210 nm
保持時間：21分。
【０１４２】
実施例３．Ａ−５００３５９Ｆ化合物及びＡ−５００３５９Ｈ化合物の精製以降の精製においては、活性画分を下記のカラム及び分析条件のＨＰＬＣでモニターした。
【０１４３】
カラム：ＳｅｎｓｈｕＰａｋＯＤＳ−Ｈ−２１５１
６φ×１５０ｍｍ（センシュー科学社製）
溶媒：０．０４％トリフルオロ酢酸水
流速：１．５ｍｌ/分
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
保持時間：８分（Ａ−５００３５９Ｈ化合物）
１８分（Ａ−５００３５９Ｆ化合物）。
【０１４４】
実施例２で得られた素通り・洗浄画分４２ＬのｐＨを６Ｎの水酸化ナトリウムを用いて９に調整した後、ダイヤイオンＰＡ３１６（Ｃｌ^-）（三菱化学社製）を充填したカラム（８．５Ｌ）に供与した。カラムを２７Ｌの純水で洗浄した後、吸着物を２７Ｌの０．１Ｎ塩酸で溶出した。
【０１４５】
溶出液のｐＨを６Ｎの水酸化ナトリウムで７に調整した後、この溶出液を活性炭カラム（２Ｌ）に供与した。カラムを８Ｌの純水で洗浄した後、活性物質を１０％アセトンを含有する０．５Ｎアンモニア水８Ｌで溶出した。この溶出液を濃縮、凍結乾燥することにより、２８ｇの粉末が得られた。
【０１４６】
この粉末を４００ｍｌの蒸留水に溶解し、ｐＨを３．０に調節した後、純水で調製したダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐ（三菱化学社製）を充填したカラム（２Ｌ）に供与した。通過液および水洗液を回収し、濃縮、凍結乾燥することにより１２ｇのアメ状物質が得られた。
【０１４７】
得られたアメ状物質を２００ｍｌの蒸留水に溶解し、ｐＨをトリフルオロ酢酸で３．３に調整した後、０．０４％のトリフルオロ酢酸水で平衡化したダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐ（三菱化学社製）を充填したカラム（１Ｌ）に再度供与した。カラムを２Ｌの０．０４％のトリフルオロ酢酸水で展開し、０．８〜１．４Ｌの間に溶出された画分（Ｈ画分）をプールした後、溶出液を２Ｌの蒸留水に切り替え溶出した。蒸留水溶出画分２Ｌ（Ｆ画分）を濃縮、凍結乾燥し、６０５ｍｇの粉末が得られた。
【０１４８】
Ｈ画分６００ｍｌを蒸留水で１Ｌに希釈し、ｐＨをトリフルオロ酢酸で２．８に調整した後、０．０４％のトリフルオロ酢酸水で平衡化したダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐ（三菱化学社製）を充填したカラム（１Ｌ）に再度供与した。カラムを２．２Ｌの０．０４％のトリフルオロ酢酸水で溶出した。２００ｍｌ毎に分画したフラクション８〜１１を濃縮、凍結乾燥し、２３３ｍｇの粉末が得られた。
【０１４９】
この粉末のうち１００ｍｇを５ｍｌの水に溶解し、各１ｍｌを０．０４％のトリフルオロ酢酸水で平衡化したＨＰＬＣカラム（ＳｅｎｓｈｕＰａｋＯＤＳ−Ｈ−５２５１：２０φ×２５０ｍｍ：センシュー科学社製）に供与し、流速１０ｍｌ／分で展開した。活性画分の紫外部２１０ｎｍの吸収を検出し、保持時間１４分〜１６分に溶出されるピークを５回分取した。得られた画分をロータリーエバポレーターで濃縮後、凍結乾燥し２３ｍｇのＡ−５００３５９Ｈ化合物が純品として得られた。
【０１５０】
６０５ｍｇのＦ画分凍結乾燥粉末を１５ｍｌの水に溶解し、各１ｍｌを０．０４％のトリフルオロ酢酸水で平衡化したＨＰＬＣカラム（ＳｅｎｓｈｕＰａｋＯＤＳ−Ｈ−５２５１：２０φ×２５０ｍｍ：センシュー科学社製) に供与し、流速１０ｍｌ／分で展開した。活性画分の紫外部２１０ｎｍの吸収を検出し、保持時間２９分〜３１分に溶出されるピークを１５回分取した。得られた画分をロータリーエバポレーターで濃縮後、凍結乾燥し、１３４ｍｇのＡ−５００３５９Ｆ化合物が純品として得られた。
【０１５１】
Ａ−５００３５９Ｆ化合物は、下記の物理化学的性状を有する。
１）物質の性状：白色粉末状物質
２）溶解性：水に可溶、メタノールに難溶、ノルマルヘキサン、クロロホルムに不溶
３）分子式：C₁₇H₂₁N₃O₁₂
４）分子量：459（FAB マススペクトル法により測定）
５）高分解能FABマススペクトル法により測定した精密質量、[M+H]⁺は、次に示す通りである：
実測値：460.1201
計算値：460.1203
６）紫外部吸収スペクトル：水中で測定した紫外部吸収スペクトルは、次に示す極大吸収を示す：
262 nm (ε7,000)
７）旋光度：水中で測定した旋光度は、以下に示す値を示す：
[α]_D ²⁰：+111°(c 0.41)
８）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3391, 2941, 1684, 1466, 1400, 1333, 1269, 1205, 1137, 1115, 1062, 1020 cm^-1
９）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重水中、水のシグナルを4.75 ppm として測定した、¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである： 3.37 (3H, s), 3.79 (1H, dd, J=5.1, 6.4Hz), 4.17 (1H, ddd, J=1.6, 3.4, 4.6 Hz), 4.38 (1H, dd, J=3.5, 5.1 Hz), 4.48 (1H, dd, J=2.4, 6.4 Hz), 4.49 (1H, ddd, J=0.6, 2.7, 4.6 Hz), 4.69 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.32 (1H, dd, J=0.6, 3.4 Hz), 5.77 (1H, d, J=3.5 Hz), 5.90 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.11 (1H, dd, J=1.6, 2.7 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.1 Hz) ppm.
１０）¹³C-核磁気共鳴スペクトル：重水中、内部基準に1, 4-ジオキサン (67.4 ppm) を用いて測定した、¹³C-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである： 58.6 (q), 62.7 (d), 65.5 (d), 72.7 (d), 76.3 (d), 78.8 (d), 91.2 (d), 100.0 (d), 102.7 (d), 114.8 (d), 140.7 (s), 141.9 (d), 152.1 (s), 165.4 (s), 167.0 (s), 173.9 (s) ppm.
１１）ＨＰＬＣ分析：
カラム：センシューパックODS-H-2151、
6φ×150 mm（センシュー科学社製）
溶媒：0.04%トリフルオロ酢酸水
流速：1.5 ml/分
検出：UV 210 nm
保持時間18分。
【０１５２】
Ａ−５００３５９Ｈ化合物は、下記の物理化学的性状を有する。
１）物質の性状：白色粉末状物質
２）溶解性：水に可溶、メタノールに難溶、ノルマルヘキサン、クロロホルムに不溶
３）分子式：C₁₆H₁₉N₃O₁₂
４）分子量：445
５）高分解能FABマススペクトル法により測定した精密質量、[M+H]⁺は、次に示す通りである：
実測値：446.1025
計算値：446.1047
６）紫外部吸収スペクトル：水中で測定した紫外部吸収スペクトルは、次に示す極大吸収を示す：
262 nm (ε7,400)
７）旋光度：水中で測定した旋光度は、以下に示す値を示す：
[α]_D ²⁰：+115°(c 0.33)
８）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム (KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3361, 2934, 1683, 1467, 1403, 1336, 1270, 1206, 1114, 1090, 1058, 1021 cm^-1
９）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重水中、水を4.75 ppmとして測定した¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである： 4.13 (br. t, J=5.4 Hz), 4.15-4.19 (2H), 4.43 (1H, dd, J=2.5, 5.8Hz), 4.48 (1H, dd, J=2.9, 4.7 Hz), 4.72 (1H, d, J=2.5 Hz), 5.31 (1H, d, J=4.0 Hz), 5.80 (1H, d, J=4.0 Hz), 5.89 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.12 (1H, dd, J=1.4, 2.9 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.3 Hz) ppm
１０）¹³C-核磁気共鳴スペクトル：重水中、内部基準に1, 4-ジオキサン (67.4 ppm) を用いて測定した¹³C-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：
62.8 (d), 65.8 (d), 70.3 (d), 74.6 (d), 77.0 (d), 84.2 (d), 90.3 (d), 100.3 (d), 102.9 (d), 113.9 (d), 141.2 (s), 141.9 (d), 152.2 (s), 165.9 (s), 167.0 (s), 174.2 (s) ppm
１１）ＨＰＬＣ分析：
カラム：センシューパックODS-H-2151、
6φ×150 mm（センシュー科学社製）
溶媒：0.04%トリフルオロ酢酸水
流速：1.5 ml/分
検出：UV 210 nm
保持時間：8分。
【０１５３】
実施例４．ストレプトマイセス・グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｇｒｉｓｅｕｓ）ＳＡＮＫ６０１９６（ＦＥＲＭＢＰ−５４２０）株の培養
以下に記載する前培養培地５００ｍｌを入れた２Ｌの三角フラスコに、ＳＡＮＫ６０１９６株を無菌的に４白金耳接種し、次いで該フラスコ３本分をロータリー振とう機中で２３℃、２１０ｒｐｍにて振とうして、３日間の第一前培養を行った。
【０１５４】
前培養培地：下記の成分を水道水１０００ｍｌ中に含む。
【０１５５】

【０１５６】
この第一前培養液を、同一の前培養培地３０Ｌを入れた６０Ｌのタンク１基に３％接種し、２３℃で１日通気攪拌培養を行った（第二前培養）。
本培養は以下に記載するようにして行った。すなわち、下記本培養培地４００Ｌの入った６００Ｌ容タンク２基に、第二前培養液を３％（ｖ/ｖ）接種した後、２３℃で６日間通気攪拌培養を行った。
【０１５７】
前培養培地：下記の成分を水道水１０００ｍｌ中に含む。
【０１５８】

【０１５９】
実施例５．Ａ−５００３５９Ｅ化合物の精製
実施例４にて得られた培養終了液（８１０Ｌ）を、セライト５４５（ＣｅｌｉｔｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）をろ過助剤として、ろ過した。
【０１６０】
以降の精製においては、活性画分を下記のカラム及び分析条件のＨＰＬＣでモニターした。
【０１６１】
カラム：ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ−ＡＡ−３１２
６φ×１５０ｍｍ（ワイエムシィ社製）
溶媒：４％アセトニトリルを含有する０．０４％トリフルオロ酢酸水
流速：１．０ｍｌ/分
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
保持時間：１９．８分。
【０１６２】
得られたろ液８００ＬをダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）を充填したカラム（１６０Ｌ）に供与した。その後、カラムを６４０Ｌの純水で洗浄した後、素通り画分と洗浄画分を合併した（素通り・洗浄画分）。吸着物質は３４８Ｌの１０％アセトン水で溶出した。
【０１６３】
この溶出画分を１０Ｌに濃縮した後、ダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐ（三菱化学社製）を充填したカラム（４５Ｌ）に供与した。その後、カラムを９０Ｌの純水、１００Ｌの１０％メタノール水および１００Ｌの１５％メタノール水で洗浄し、吸着物質を１００Ｌの２０％メタノール水で溶出した。
【０１６４】
２０％メタノール水画分を５Lに濃縮した後、濃縮液をトヨパールＨＷ４０Ｆ（東ソー社製）を充填したカラム（２２Ｌ）に供与した。カラムを純水で展開し、５Ｌ毎に溶出液を分画したところ、上記ＨＰＬＣにて保持時間１９．８分の活性物質はフラクション３〜６に溶出された。この画分を５．８Ｌに濃縮後、凍結乾燥し、５５．８ｇの粉末が得られた。
【０１６５】
この粉末を１．２Ｌの純水に溶解し、そのうち２００ｍｌを４％アセトニトリルを含有する０．０４％のトリフルオロ酢酸水で平衡化したＨＰＬＣカラム（ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ−１０５０−２０−ＳＲ：１００φ×５００ｍｍ：ワイエムシィ社製）に供与し、カラムを４％アセトニトリルを含有する０．０４％のトリフルオロ酢酸水にて流速２００ｍｌ／分で展開した。活性物質は１０５分から１２４分の間に溶出された。この操作を６回くりかえし、得られた画分を合併しエバポールで５Ｌに濃縮した後、凍結乾燥することにより、２４．２ｇのＡ−５００３５９Ｅ化合物が純品として得られた。
【０１６６】
実施例６．Ａ−５００３５９Ｆ化合物及びＡ−５００３５９Ｈ化合物の精製
以降の精製においては、活性画分を下記のカラム及び条件のＨＰＬＣでモニターした。
【０１６７】
カラム：ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ−ＡＡ−３１２
６φ×１５０ｍｍ（ワイエムシィ社製）
溶媒：０．０４％トリフルオロ酢酸水
流速：１．５ｍｌ／分
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
保持時間：７．７分（Ａ−５００３５９Ｈ化合物）
１６．６分（Ａ−５００３５９Ｆ化合物）。
【０１６８】
実施例５で得られた素通り・洗浄画分１３７０Ｌを、活性炭カラム（６５Ｌ）に供与した。カラムを２６０Ｌの純水で洗浄した後、活性物質を１０％アセトンを含有する０．５Ｎアンモニア水２７０Ｌで溶出した。この溶出液を４０Ｌに濃縮し、ｐＨをトリフルオロ酢酸で２．４に調節した後、０．０４％のトリフルオロ酢酸水で平衡化したダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐ（三菱化学社製）を充填したカラム（４５Ｌ）に供与した。カラムを０．０４％のトリフルオロ酢酸水で展開し、０〜４７Ｌの間に溶出された画分（Ｈ画分）、４７〜９１Ｌの間に溶出された画分（Ｆ画分）が得られた。Ｈ画分は１．５Ｌに濃縮し、Ｆ画分は濃縮の後、凍結乾燥し２８７ｇの粉末とした。
【０１６９】
Ｈ画分の濃縮液を、純水で３．２Ｌに希釈した。このうち１６０ｍｌを０．０４％のトリフルオロ酢酸水で平衡化したＨＰＬＣカラム（ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ−１０５０−２０−ＳＲ：１００φ×５００ｍｍ：ワイエムシィ社製）に供与し、流速２００ｍｌ／分で展開した。活性画分の紫外部２１０ｎｍの吸収を検出し、保持時間６７分〜７２分に溶出されるピークを分取した。この操作を２０回繰り返し、得られた画分をエバポール（大川原製作所社製）で濃縮後、凍結乾燥し、５．９ｇのＡ−５００３５９Ｈ化合物が純品として得られた。
【０１７０】
Ｆ画分の粉末のうち、２７７ｇを５０Ｌの純水に溶解し、ｐＨをトリフルオロ酢酸で２．２に調整した。この溶解液を０．０４％のトリフルオロ酢酸水で平衡化したダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐ（三菱化学社製）を充填したカラム（４５Ｌ）に再度供与した。カラムを９７Ｌの０．０４％のトリフルオロ酢酸水で洗浄した後、活性物質を１２０Ｌの純水で溶出した。この純水溶出画分を濃縮、凍結乾燥し、７５．６ｇのＦ画分凍結乾燥粉末が得られた。
【０１７１】
このF画分凍結乾燥粉末を４Ｌの水に溶解し、このうち１５０ｍｌを０．５％アセトニトリル−０．０４％トリフルオロ酢酸水混液で平衡化したＨＰＬＣカラム（ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ−１０５０−２０−ＳＲ：１００φ×５００ｍｍ：ワイエムシィ社製）に供与し、同一溶媒系を用いて流速２００ｍｌ／分で展開した。活性画分の紫外部２１０ｎｍの吸収を検出し、保持時間８８分〜９７分に溶出されるピークを分取した。この操作を２７回繰り返し、得られた画分を濃縮後、凍結乾燥し、１９．２ｇのＡ−５００３５９Ｆ化合物が純品として得られた。
【０１７２】
実施例７．Ａ−５００３５９Ｆ化合物及びＡ−５０３５９Ｆアミド化合物の製造方法（Ａ−５００３５９Ｅ化合物のアンモニア水による化学変換）
実施例２で得られたＡ−５００３５９Ｅ化合物７５ｍｇを２ｍｌの０．５Ｎアンモニア水に溶解した。室温で２時間放置した後、反応終了液を凍結乾燥し、７８ｍｇの粉末が得られた。
【０１７３】
この粉末を１ｍｌの０．０４％ＴＦＡ水に溶解し、各１００μｌを０．０４％のトリフルオロ酢酸水で平衡化したＨＰＬＣカラム（ＣａｐｃｅｌｌｐａｋＵＧ１２０Å：２０φ×２５０ｍｍ：資生堂社製）に供与し、０．０４％のトリフルオロ酢酸水を用いて流速１０ｍｌ／分で展開した。活性画分の紫外部２１０ｎｍの吸収を検出し、保持時間２１分〜２２分に溶出されるピークおよび保持時間３１分〜３３分に溶出されるピークを１０回に分けて分取した。
【０１７４】
保持時間２１分〜２２分に溶出された画分をロータリーエバポレーターで濃縮後、凍結乾燥し、１４ｍｇのＡ−５００３５９Ｆアミド化合物が純品として得られた。
【０１７５】
また、保持時間３１分〜３３分に溶出された画分をロータリーエバポレーターで濃縮後、凍結乾燥し、５０ｍｇのＡ−５００３５９Ｆ化合物が純品として得られた。
【０１７６】
Ａ−５００３５９Ｆアミド化合物は、下記の物理化学的性状を有する。
１）物質の性状：白色粉末状物質
２）溶解性：水に可溶、メタノールに難溶、ノルマルヘキサン、クロロホルムに不溶
３）分子式：C₁₇H₂₂N₄O₁₁
４）分子量：458（FAB マススペクトル法により測定）
５）高分解能FABマススペクトル法により測定した精密質量、[M+H]⁺は、次に示す通りである：
実測値：459.1328
計算値：459.1364
６）紫外部吸収スペクトル：水中で測定した紫外部吸収スペクトルは、次に示す極大吸収を示す：
258 nm (ε7,500)
７）旋光度：水中で測定した旋光度は、以下に示す値を示す：
[α]_D ²⁵：+119°(c 0.87)
８）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3339, 2943, 1686, 1598, 1495, 1402, 1337, 1272, 1205, 1136, 1115, 1060, 1019 cm^-1
９）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重水中、水のシグナルを4.75 ppm として測定した、¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである： 3.30 (3H, s) 3.67 (1H, dd, J=5.0, 6.8 Hz), 4.17 (1H, ddd, J=1.8, 2.9, 4.4 Hz), 4.35 (1H, dd, J=3.2, 5.0 Hz), 4.43 (1H, dd, J=2.3, 6.8 Hz), 4.45 (1H, dd, J=2.4, 4.4 Hz), 4.66 (1H, d, J=2.3 Hz), 5.35 (1H, d, J=2.9 Hz), 5.71 (1H, d, J=3.2 Hz), 5.85 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.97 (1H, dd, J=1.8, 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.1 Hz) ppm.
１０）¹³C-核磁気共鳴スペクトル：重水中、内部基準に1, 4-ジオキサン (67.4 ppm) を用いて測定した、¹³C-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである： 58.6 (q), 62.7 (d), 65.3 (d), 72.6 (d), 75.7 (d), 78.7 (d), 82.3 (d), 91.3 (d), 99.8 (d), 102.7 (d), 110.8 (d), 141.9 (d), 142.3 (s), 152.1 (s), 166.0 (s), 167.0 (s) ppm.
１１）ＨＰＬＣ分析：
カラム：センシューパックODS-H-2151、
6φ×150 mm（センシュー科学社製）
溶媒：0.04%トリフルオロ酢酸水
流速：1.5 ml/分
検出：UV 210 nm
保持時間：11分。
【０１７７】
実施例８．Ａ−５００３５９Ｆ化合物の製造方法（Ａ−５００３５９Ｅ化合物の水酸化ナトリウムによる加水分解）
実施例２で得られたＡ−５００３５９Ｅ化合物４．４ｍｇを０．５ｍｌの蒸留水に溶解した。０．５ｍｌの０．０２Ｎ水酸化ナトリウム水を滴下した後、１ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウム水を滴下し、室温にて５０分間放置した。反応液を1Ｎの塩酸で中和した後、２ｍｌの活性炭カラムに供与した。カラムを８ｍｌの蒸留水で洗浄した後、８ｍｌの１０％アセトンを含有する０．５Ｎアンモニア水で反応物質を溶出させた。
【０１７８】
この溶出液を７００μｌに濃縮した後、２３０μｌを０．０４％のトリフルオロ酢酸水で平衡化したＨＰＬＣカラム（ＳｅｎｓｈｕＰａｋＯＤＳ−Ｈ−４２５１：１０φ×２５０ｍｍ：センシュー科学社製）に供与し、流速４ｍｌ／分で展開した。活性物質の紫外部２１０ｎｍの吸収を検出し、保持時間２５分〜３０分に溶出されるピークを分取した。この操作を３回繰り返し、得られた画分をロータリーエバポレーターで濃縮後、凍結乾燥し、２．６ｍｇのＡ−５００３５９Ｆ化合物が純品として得られた。
【０１７９】
実施例９．ストレプトマイセス・グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｇｒｉｓｅｕｓ）ＳＡＮＫ６０１９６（ＦＥＲＭＢＰ−５４２０）株の培養
以下に記載する組成の培地１００ｍｌを入れた５００ｍｌの三角フラスコ(種フラスコ)にＳＡＮＫ６０１９６株を無菌的に１白金耳接種し、次いで該フラスコをロータリー振とう機中で２３℃、２１０ｒｐｍにて振とうして、３日間の前培養を行った。
【０１８０】
前培養培地：下記の成分を水道水１０００ｍｌ中に含む。
【０１８１】

本培養は以下に記載するようにして行った。すなわち、滅菌済みの下記の組成の培地１００ｍｌの入った５００ｍｌ容三角フラスコに前培養液を３％（Ｖ／Ｖ）植菌し、次いで該フラスコ１０本分をロータリー振とう機中で２３℃、２１０ｒｐｍにて振とうして、１１日間培養を行った。
【０１８２】
本培養培地：下記の成分を水道水１０００ｍｌ中に含む。
【０１８３】

【０１８４】
実施例１０．Ａ−５００３５９Ｊ化合物の精製
以降の精製においては、活性画分を下記のカラム及び条件のＨＰＬＣでモニターした。
【０１８５】
カラム：ＰｅｇａｓｉｌＯＤＳ
６φ×１５０ｍｍ（センシュー科学(株)社製）
溶媒：０．０４％トリフルオロ酢酸水
流速：１．０ｍｌ／分
検出：ＵＶ２６０ｎｍ
保持時間：５．５７分。
【０１８６】
実施例９で得られた培養液を、セライト５４５をろ過助剤として５％（Ｗ／Ｖ）添加した後、ろ過した。得られたろ液（１Ｌ）を、ダイアイオンＨＰ−２０（２００ｍｌ）カラムに供与し、その後カラムを蒸留水(５００ｍｌ)で洗浄した。通過画分及び水洗画分の合併液１．５ＬのｐＨを６Ｎの水酸化ナトリウムを用いて９に調製した後、ダウエックスＳＢＲ−Ｐ（ＯＨ^-）カラム（１００ｍｌ）に供与した。カラムを蒸留水(３００ｍｌ)で洗浄した後、吸着物を３００ｍｌの１Ｎ塩酸水で溶出した。
【０１８７】
溶出後のｐＨを６Ｎの水酸化ナトリウムで７に調製した後、この溶出液を活性炭カラム（５０ｍｌ）に供与した。カラムを蒸留水（１００ｍｌ）で洗浄した後、活性物質を６０％アセトン水（２００ｍｌ）で溶出した。この溶出液を濃縮、凍結乾燥することにより、５５８ｍｇの粉末が得られた。
【０１８８】
この粉末を５ｍｌの蒸留水に溶解し、各５００μｌを０．０５％のトリフルオロ酢酸水で平衡化したＨＰＬＣカラム(センシューパックＰｅｇａｓｉｌＯＤＳ:２０φｘ２５０ｍｍ:センシュー科学(株)社製)に供与し、流速１０.０ｍｌ/分で展開した。活性画分の紫外部２６０ｎｍの吸収を検出し、保持時間１１．１分に溶出されるピークを１０回分取した。得られた画分をロータリーエバポレーターで濃縮後、凍結乾燥し１６．２ｍｇのＡ−５００３５９Ｊ物質が純品として得られた。
【０１８９】
Ａ−５００３５９Ｊ化合物は、下記の物理化学的性状を有する。
１）物質の性状：白色粉末状物質
２）溶解性：水に可溶、メタノールに難溶、ノルマルヘキサン、クロロホルムに不溶
３）分子式：C₁₆H₂₁N₃O₁₃
４）分子量：463（FABマススペクトル法により測定）
５）高分解能FABマススペクトル法により測定した精密質量、[M-H]^-は、次に示す通りである：
実測値：462.0996
計算値：462.1006
６）紫外吸収スペクトル：水中で測定した紫外吸収スペクトルは、次に示す極大吸収を示す：
194（ε8800）、262（ε10000）nm
７）旋光度：水中で測定した旋光度は、以下に示す値を示す：
[α]_D ²⁸：+83°（c 0.1、H₂O）
８）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム (KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3372, 2931, 1684, 1467, 1407, 1273, 1204, 1107, 1058 cm^-1
９）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重水中、内部基準に1,4-ジオキサン(3.53ppm)を用いて測定した¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである： 3.75 (１H, t, J=3.4 Hz), 3.83 (1H, ddd, J=1.4, 1.9, 3.4 Hz), 4.02 (1H, ddd, J=1.4, 1.7, 3.4Hz), 4.05 (1H, dd, J=5.3, 5.6 Hz), 4.11 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.13 (1H, dd, J=3.1, 5.6 Hz), 4.30 (1H, d, J=5.3 Hz), 4.33 (1H, d, J=1.7 Hz), 4.90 (1H, d, J=1.9 Hz), 5.50 (1H, d, J=3.1 Hz), 5.7 (1H,d, J=8.2 Hz), 7.6 (1H, d, J=8.2 Hz) ppm
１０）¹³C-核磁気共鳴スペクトル：重水中、内部基準に1, 4-ジオキサン (67.4 ppm) を用いて測定した¹³C-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：
64.4 (d), 68.8 (d), 68.9 (d), 69.7 (d), 71.4 (d), 73.0 (d), 75.4 (d), 82.8 (d), 90.7 (d), 99.2 (d), 101.7 (d), 141.6 (d), 151.0 (s), 165.9 (s), 171.9 (s), 172.6 (s) ppm
１１）ＨＰＬＣ分析：
カラム：センシューパックODS-H-2151、
6φ×150 mm（センシュー科学社製）
溶媒：0.05%トリフルオロ酢酸水
流速：1.0 ml/分
検出：UV 260 nm
保持時間：5.57分。
【０１９０】
実施例１１．ストレプトマイセス・グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｇｒｉｓｅｕｓ）ＳＡＮＫ６０１９６（ＦＥＲＭＢＰ−５４２０）株の培養
以下に記載する組成の培地１００ｍｌを入れた５００ｍｌの三角フラスコ(種フラスコ)にＳＡＮＫ６０１９６株を無金的に１白金耳接種し、次いで該フラスコ４本分をロータリー振とう機中で２３℃、２１０ｒｐｍにて振とうして、３日間の前培養を行った。
【０１９１】
前培養培地：下記の成分を水道水１０００ｍｌ中に含む。
【０１９２】

【０１９３】
本培養は以下に記載するようにして行った。すなわち、滅菌済みの下記の組成の培地１００ｍｌの入った５００ｍｌ容三角フラスコに前培養液を３％（Ｖ／Ｖ）植菌し、次いで該フラスコ１０本をロータリー振とう機中で２３℃、２１０ｒｐｍにて振とうし培養をした。培養開始後６時間目にフィルター除菌したＳ-(２-アミノエチル)-Ｌ-システイン塩酸塩およびＬ-アリルグリシンを終濃度１０ｍＭとなるように添加した後、引き続き７日間培養を行った。
【０１９４】
本培養培地：下記の成分を水道水１０００ｍｌ中に含む。
【０１９５】

【０１９６】
実施例１２．Ａ-５００３５９Ｍ−３物質の精製
実施例１１にて得られた培養終了液(１Ｌ)を、３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、得られた上清より精製した。
【０１９７】
以降の精製においては、活性画分を下記のカラム及び条件のＨＰＬＣでモニターした。
【０１９８】
カラム：ＰｅｇａｓｉｌＯＤＳ
６φ×１５０ｍｍ（センシュー科学(株)社製）
溶媒：７．２％アセトニトリル-０．０５％トリフルオロ酢酸水
流速：１．０ｍｌ／分
検出：ＵＶ２６０ｎｍ
保持時間：１０．１分。
【０１９９】
上清(１Ｌ)のｐＨをトリフルオロ酢酸を用いて３に調整後、０．０５％トリフルオロ酢酸水で平衡化したダイヤイオンＨＰ−２０カラム（２００ｍｌ）に供与した。その後、カラムを０．０５％のトリフルオロ酢酸水（５００ｍｌ）で洗浄し、蒸留水(５００ｍｌ)で溶出した。得られた蒸留水溶出画分(５００ｍｌ)を濃縮、凍結乾燥し２３０ｍｇの粗粉末が得られた。
【０２００】
この粗粉末を２ｍｌの蒸留水に溶解し、そのうち５００μｌを７％アセトニトリルを含有する０．０５％のトリフルオロ酢酸水で平衡化したＨＰＬＣカラム(ＰｅｇａｓｉｌＯＤＳ:２０φｘ２５０ｍｍ:センシュー科学(株)社製)に供与した。
【０２０１】
カラムを同一溶媒で流速１０．０ｍｌ/分で展開し、２６０ｎｍの紫外部吸収でモニターしたところ、活性物質は２８．０分に溶出された。この操作を４回繰り返し得られた溶出液を合併し濃縮した後凍結乾燥することにより、１１．１ｍｇのＡ−５００３５９Ｍ−３物質が純品として得られた。
【０２０２】
Ａ−５００３５９Ｍ−３化合物は、下記の物理化学的性状を有する。
１）物質の性状：白色粉末状物質
２）溶解性：水、メタノールに可溶、ノルマルヘキサン、クロロホルムに不溶
３）分子式：C₂₂H₂₈N₄O₁₃
４）分子量：556 （FABマススペクトルにより測定）
５）高分解能FABマススペクトル法により測定した精密質量、[M+H]⁺は、次に示す通りである：
実測値：557.1754
計算値：557.1731
６）紫外部吸収スペクトル：水中で測定した紫外部吸収スペクトルは、次に示す極大吸収を示す：
236 nm (ε10,000)
７）旋光度：水中で測定した旋光度は、以下に示す値を示す：
[α]_D ²⁶：+92°(c 0.1, H₂O)
８）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム (KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3407, 2938, 1684, 1524, 1465, 1399, 1385, 1335, 1268, 1205, 1139, 1118, 1095， 1063, 1021 cm^-1
９）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重水中、内部基準に1,4-ジオキサンを用いて測定した¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである： 2.44 (1H, ddd, J=4.3, 7.3, 13.3 Hz), 2.52 (1H, ddd, J=4.3, 7.5, 13.3 Hz), 3.27 (3H, s), 3.66 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.17 (1H, ddd, J=1.1, 2.5, 3.1 Hz), 4.32 (1H, dd, J=3.7, 5.5 Hz), 4.33 (1H, t, J=4.3 Hz), 4.45 (1H, m), 4.46 (1H, m), 4.73 (1H overlapped with HDO) , 5.07 (1H, d, J=10.2 Hz) , 5.36 (1H, d, J=3.1 Hz) , 5.51 (1H, d, J=17.1 Hz) , 5.58 (1H, d, J=8.1 Hz) , 5.73 (1H, m) , 5.74 (1H, d, J=3.7 Hz) , 5.95 (1H, dd, J=1.1, 1.9 Hz) , 7.72 (1H, d, J=8.1 Hz) ppm
１０）¹³C-核磁気共鳴スペクトル：重水中、内部基準に1, 4-ジオキサン (67.4 ppm) を用いて測定した¹³C-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：
37.1 (t), 55.4 (d), 58.6 (q), 62.6 (d), 65.3 (d), 72.6 (d), 75.7 (d), 78.9 (d), 82.4(d), 90.6(d), 99.8(d), 102.6(d), 109.9(d), 119.0(t), 134.0(d), 1414.7(d), 142.2 (s), 152.0 (s), 162.3 (s), 166.8 (s), 173.6 (s), 177.6 (s) ppm
１１）ＨＰＬＣ分析：
カラム： Pegasil ODS
6φ×150 mm（センシュー科学社製）
溶媒：7.2%アセトニトリル-0.05%トリフルオロ酢酸水
流速：1.0 ml/分
検出：UV 260 nm
保持時間：10.1分。
【０２０３】
試験例１．抗菌活性の測定
直径８ｍｍのペーパーディスクを用い、ディスク１枚当たり被検検体４０μｇを含むいわゆるディスクアッセイ（東京大学農学部農芸化学教室編「実験農芸化学第３版、下巻」：朝倉書店、１９７８年）を行った。マイコバクテリウム・スメグマティス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｓｍｅｇｍａｔｉｓ）ＳＡＮＫ７５０７５に対してＡ−５００３５９Ｅ化合物は直径１２ｍｍ、Ａ−５００３５９Ｆアミド化合物は直径１２ｍｍ、Ａ−５００３５９Ｍ−３化合物も直径１２ｍｍの阻止円を示した。
【０２０４】
製剤例１．
Ａ−５００３５９Ｅ化合物、Ａ−５００３５９Ｆ化合物、Ａ−５００３５９Ｆアミド化合物、Ａ−５００３５９Ｈ化合物、Ａ−５００３５９Ｊ化合物又はＡ−５００３５９Ｍ−３化合物１００ｍｇ、乳糖１００ｍｇ、トウモロコシ澱粉１４８．８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１．２ｍｇ（全量３５０ｍｇ）の各粉末を混合し、６０メッシュのふるいに通した後、この粉末をゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【０２０５】
以下、本願発明の化合物を中間体として使用した誘導体の製造例を挙げて説明するが、本発明の化合物の誘導体合成における使用はこれらに限定されるものではない。
製造例１
【０２０６】
【化１６】

【０２０７】
化合物（Ｉ） 57mgをメタノール1.5mLに溶かし、ｎ−プロピルアミン99μLを加え、室温で撹拌した。2日後に、溶媒を減圧下留去し、残渣を高速液体カラムクロマトグラフィー（HPLC; Inertsil PREP-ODS, 30 x 250 mm）に付し、１２％アセトニトリル水で溶出し、凍結乾燥して目的化合物41mgを得た。
【０２０８】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 2.0 and 5.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０２０９】
IR (KBr)νcm^-1: 3360, 2963, 2935, 2878, 2835, 1685, 1535, 1463, 1387, 1267, 1139, 1116, 1094, 1058, 1023, 978。
製造例2
【０２１０】
【化１７】

【０２１１】
化合物（Ｉ） 47mgをメタノール1mLに溶かし、ｎ−ヘキシルアミン132μLを加え、室温で撹拌した。2日後に、溶媒を減圧下留去し、残渣を高速液体カラムクロマトグラフィー（HPLC; Inertsil PREP-ODS, 30 x 250 mm）に付し、50％アセトニトリル水で溶出し、凍結乾燥して目的化合物23mgを得た。
【０２１２】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 1.8 and 5.4 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.33 (m, 6H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０２１３】
IR (KBr)νcm^-1: 3352, 2956, 2931, 2872, 2858, 1685, 1532, 1464, 1386, 1267, 1137, 1115, 1094, 1058, 992。
製造例３
【０２１４】
【化１８】

【０２１５】
化合物（Ｉ） 47mgをメタノール1mLに溶かし、ｎ−ノニルアミン200μLを加え、50℃で撹拌した。4時間後に、溶媒を減圧下留去し、残渣を高速液体カラムクロマトグラフィー（HPLC; Inertsil PREP-ODS, 30 x 250 mm）に付し、50〜80％アセトニトリル水で溶出し、凍結乾燥して目的化合物31mgを得た。
【０２１６】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 1.9 and 5.2 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.23 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.33 (m, 12H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０２１７】
IR (KBr)νcm^-1: 3339, 2960, 2926, 2855, 1686, 1533, 1464, 1383, 1262, 1203, 1095, 1058, 1025。
製造例４
【０２１８】
【化１９】

【０２１９】
ｎ−ウンデシルアミン200μLを用いて製造例３と同様にして合成し、目的化合物10mgを得た。
【０２２０】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 2.0 and 5.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.33 (m, 16H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０２２１】
IR (KBr)νcm^-1: 3404, 2955, 2925, 2854, 1682, 1531, 1466, 1408, 1385, 1266, 1115, 1095, 1059。
製造例５
【０２２２】
【化２０】

【０２２３】
ｎ−ドデシルアミン200μLを用いて製造例３と同様にして合成し、目的化合物45mgを得た。
【０２２４】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.23 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.33 (m, 18H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２２５】
IR (KBr)νcm^-1: 3350, 2954, 2925, 2854, 1686, 1532, 1465, 1391, 1267, 1139, 1116, 1094, 1057。
製造例６
【０２２６】
【化２１】

【０２２７】
ｎ−ヘキサデシルアミン200μLを用いて製造例３と同様にして合成し、目的化合物11mgを得た。
【０２２８】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 1.9 and 5.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.33 (m, 26H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０２２９】
IR (KBr)νcm^-1: 3349, 2924, 2853, 1686, 1531, 1466, 1385, 1267, 1115, 1095, 1057。
製造例７
【０２３０】
【化２２】

【０２３１】
２−エチルヘキシルアミン200μLを用いて製造例３と同様にして合成し、目的化合物26mgを得た。
【０２３２】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 2.1 and 5.1 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.33 (m, 8H), 0.90 (m, 6H)。
【０２３３】
IR (KBr)νcm^-1: 3365, 2959, 2930, 2874, 2860, 1684, 1530, 1463, 1385, 1266, 1139, 1116, 1093, 1057。
製造例８
【０２３４】
【化２３】

【０２３５】
シクロヘキシルアミン114μLを用いて製造例３と同様にして合成し、目的化合物12mgを得た。
【０２３６】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 1.8 and 5.1 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 1.90-1.15 (m, 9H)。
【０２３７】
IR (KBr)νcm^-1: 3408, 3352, 2933, 2855, 1686, 1527, 1462, 1386, 1327, 1267, 1115, 1090, 1060, 1021。
製造例９
【０２３８】
【化２４】

【０２３９】
（９−１）
【０２４０】
【化２５】

【０２４１】
化合物（Ｉ） 5gをアセトン500mLに溶かし、2,2-ジメトキシプロパン52mLと1.25gのアンバーリスト15を加え、室温で撹拌した。19時間後にセライトでろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム(250g)に付し、４％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物3.82gを得た。
【０２４２】
¹H NMR (CDCl₃) δppm: 8.42 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 6.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.80 (br s, 1H), 5.74 (dd, J = 2.2 and 8.1 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.03 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H)。
（９−２）
【０２４３】
【化２６】

【０２４４】
( ９−１)の化合物3.82gを50％メタノール水744mLに溶かし、0.2N水酸化ナトリウム水溶液186mLを加えて室温で撹拌した。10分後に、Dowex 50Wx8 (H+型、500mL)に付し、50％メタノール水で溶出して、目的化合物3.68gを得た。
【０２４５】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.00 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)。
（９−３）
【０２４６】
【化２７】

【０２４７】
（９−２）の化合物150mgをジメチルホルムアミド（DMF）2.6mLに溶かし、4−t−ブチルシクロヘキシルアミン101μLと1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）61mgとジイソプロピルカルボジイミド（DIPC）102μLを加え、室温で撹拌した。6時間後に溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル30mLに溶かし、30mLづつの0.01N塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール5.5mLに溶かし、225mgのアンバーリスト15を加え、加熱還流した。2.5時間後にろ過し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム(8g)に付し、５％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物（約７：３のジアステレオマー混合物）78mgを得た。
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 0.3H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 0.7H), 5.95 (d, J = 2.5 Hz, 0.3H), 5.93 (d, J = 4.0 Hz, 0.7H), 5.81 (d, J = 4.4 Hz, 0.7H), 5.79 (d, J = 3.9 Hz, 0.3H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 4.4 Hz, 0.3H), 5.20 (d, J = 4.6 Hz, 0.7H), 4.72 (d, J = 1.7 Hz, 0.7H), 4.61 (d, J = 1.7 Hz, 0.3H), 4.51 (dd, J = 1.8 and 5.2 Hz, 0.7H), 4.47 (dd, J = 1.9 and 5.5 Hz, 0.3H), 4.38 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.64 (s, 0.9H), 3.39 (s, 2.1H), 1.97-1.82 (m, 3H), 1.70-1.53 (m, 1H), 1.40-0.97 (m, 5H), 0.87 (s, 9H)。
【０２４８】
IR (KBr)νcm^-1: 3408, 2944, 2864, 1686, 1524, 1463, 1385, 1366, 1329, 1266, 1190, 1116, 1090, 1060, 1022, 987。
製造例１０
【０２４９】
【化２８】

【０２５０】
4−t−ブチルシクロヘキシルアミンの代わりにシクロヘプチルアミン200μLを用い、製造例（９−３）と同様に合成して、目的化合物47mgを得た。
【０２５１】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 1.9 and 5.2 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.75-1.45 (m, 10H)。
【０２５２】
IR (KBr)νcm^-1: 3403, 2929, 2857, 1685, 1525, 1462, 1385, 1330, 1267, 1115, 1091, 1060, 1018, 994, 978。
製造例１１
【０２５３】
【化２９】

【０２５４】
4−t−ブチルシクロヘキシルアミンの代わりにシクロドデシルアミン200μLを用い、製造例（９−３）と同様に合成して、目的化合物22mgを得た。
【０２５５】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 2.0 and 5.0 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.60-1.27 (m, 22H)。
【０２５６】
IR (KBr)νcm^-1: 3363, 2935, 2864, 1685, 1529, 1469, 1446, 1332, 1262, 1206, 1186, 1137, 1095, 1064, 1024。
製造例１２
【０２５７】
【化３０】

【０２５８】
アミノメチルシクロヘキサン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物28mgを得た。
【０２５９】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 2.0 and 5.2 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 3.3 and 4.2 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 6H), 1.22 (m, 2H)。
【０２６０】
IR (KBr)νcm^-1: 3333, 2925, 2853, 1684, 1530, 1462, 1451, 1386, 1263, 1137, 1116, 1093, 1058。
製造例１３
【０２６１】
【化３１】

【０２６２】
2−(1−シクロヘキセニル)エチルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物30mgを得た。
【０２６３】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.48 (br s, 1H), 5.20 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.38 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.98 (m, 4H), 1.65-1.53 (m, 4H)。
【０２６４】
IR (KBr)νcm^-1: 3348, 2929, 2858, 2836, 1685, 1530, 1462, 1389, 1267, 1137, 1115, 1093, 1059。
製造例１４
【０２６５】
【化３２】

【０２６６】
シス−オクタデセン−9−イルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物32mgを得た。
【０２６７】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.81 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 2.0 and 5.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.00 (m, 6H), 1.55 (m, 4H), 1.32 (m, 20H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【０２６８】
IR (KBr)νcm^-1: 3308, 3006, 2925, 2854, 1685, 1533, 1466, 1385, 1098。
製造例１５
【０２６９】
【化３３】

【０２７０】
3−（エトキシ）プロピルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物35mgを得た。
【０２７１】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 4.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 2.0 and 5.6 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 3.2 and 4.3 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.18 (t J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２７２】
IR (KBr)νcm^-1: 3351, 2972, 2933, 2874, 1685, 1532, 1462, 1386, 1267, 1221, 1136, 1115, 1058, 1023。
製造例１６
【０２７３】
【化３４】

【０２７４】
3−（メチルチオ）プロピルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物30mgを得た。
【０２７５】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 2.0 and 5.6 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 3.2 and 4.3 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.52 (t J = 7.4 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.84 (m, 2H)。
【０２７６】
IR (KBr)νcm^-1: 3351, 2925, 1685, 1532, 1462, 1390, 1267, 1137, 1115, 1094, 1057, 976。
製造例１７
【０２７７】
【化３５】

【０２７８】
2,2-（ジエトキシ）エチルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物21mgを得た。
【０２７９】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.81 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 2.0 and 5.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.20 (m, 6H)。
【０２８０】
IR (KBr)νcm^-1: 3350, 2877, 2935, 1686, 1531, 1462, 1385, 1268, 1122, 1091, 1058。
製造例１８
【０２８１】
【化３６】

【０２８２】
2−ヒドロキシエチルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物28mgを得た。
【０２８３】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 1.8 and 5.1 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.73 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.37 (s, 3H)。
【０２８４】
IR (KBr)νcm^-1: 3337, 2937, 1684, 1535, 1462, 1426, 1394, 1361, 1264, 1139, 1115, 1092, 1058。
製造例１９
【０２８５】
【化３７】

【０２８６】
1,2−ジアミノエタン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物26mgを得た。
【０２８７】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.77 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 2.0 and 5.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 3.2 and 4.3 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.95 (m, 2H)。
【０２８８】
IR (KBr)νcm^-1: 3305, 2940, 1682, 1532, 1464, 1428, 1396, 1265, 1203, 1180, 1136, 1095, 1060, 1021。
製造例２０（化合物番号6451）
【０２８９】
【化３８】

【０２９０】
5−ヒドロキシペンチルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物19mgを得た。
【０２９１】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 1.9 and 5.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 3.3 and 4.3 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.55 (m, 6H)。
【０２９２】
IR (KBr)νcm^-1: 3336, 2935, 1684, 1644, 1532, 1461, 1391, 1264, 1139, 1115, 1091, 1057。
製造例２１
【０２９３】
【化３９】

【０２９４】
2−フェニルエチルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物35mgを得た。
【０２９５】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 5.96 (m, 1H), 5.80 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 2.0 and 5.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 3.3 and 4.2 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H)。
【０２９６】
IR (KBr)νcm^-1: 3392, 3368, 2932, 1685, 1532, 1497, 1458, 1390, 1267, 1136, 1115, 1094, 1059, 1029。
製造例２２
【０２９７】
【化４０】

【０２９８】
2−（4−メチルフェニル）エチルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物29mgを得た。
【０２９９】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 4H), 5.96 (m, 1H), 5.80 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 2.0 and 5.5 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H)。
【０３００】
IR (KBr)νcm^-1: 3400, 2930, 1684, 1531, 1517, 1463, 1385, 1267, 1137, 1115, 1095, 1060。
製造例２３
【０３０１】
【化４１】

【０３０２】
2−（2−メトキシフェニル）エチルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物28mgを得た。
【０３０３】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 1.9 and 5.6 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.86 (m, 2H)。
【０３０４】
IR (KBr)νcm^-1: 3365, 2933, 1685, 1531, 1495, 1464, 1389, 1266, 1245, 1118, 1054, 1024。
製造例２４
【０３０５】
【化４２】

【０３０６】
2−（4−メトキシフェニル）エチルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物35mgを得た。
【０３０７】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.96 (m, 1H), 5.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 2.0 and 5.3 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.23 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.76 (m, 2H)。
【０３０８】
IR (KBr)νcm^-1: 3342, 2935, 1685, 1513, 1461, 1391, 1361, 1301, 1247, 1178, 1138, 1115, 1093, 1059, 1031。
製造例２５
【０３０９】
【化４３】

【０３１０】
2−（3,4−ジメトキシフェニル）エチルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物39mgを得た。
【０３１１】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.7 and 8.1 Hz, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.79 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 1.9 and 5.3 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。
【０３１２】
IR (KBr)νcm^-1: 3350, 2937, 2837, 1685, 1516, 1464, 1418, 1389, 1263, 1237, 1141, 1116, 1094, 1059, 1026。
製造例２６
【０３１３】
【化４４】

【０３１４】
2−（4−フルオロフェニル）エチルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物33mgを得た。
【０３１５】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.80 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 2.0 and 5.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 3.3 and 4.2 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H)。
【０３１６】
IR (KBr)νcm^-1: 3349, 2935, 1685, 1531, 1510, 1463, 1391, 1266, 1222, 1137, 1116, 1098, 1059。
製造例２７
【０３１７】
【化４５】

【０３１８】
2−（3−クロロフェニル）エチルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物33mgを得た。
【０３１９】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H), 5.96 (m, 1H), 5.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 2.0 and 5.3 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。
【０３２０】
IR (KBr)νcm^-1: 3401, 2934, 1684, 1599, 1574, 1530, 1463, 1389, 1267, 1136, 1116, 1096, 1059。
製造例２８
【０３２１】
【化４６】

【０３２２】
2−（2,4−ジクロロフェニル）エチルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物33mgを得た。
【０３２３】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 5.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 1.8 and 5.4 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.98 (m, 2H)。
【０３２４】
IR (KBr)νcm^-1: 3402, 2931, 1684, 1591, 1530, 1473, 1386, 1268, 1115, 1054。
製造例２９
【０３２５】
【化４７】

【０３２６】
2−（4−ヒドロキシフェニル）エチルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物43mgを得た。
【０３２７】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.25 (m, 4H), 5.98 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.83 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.40 and 3.35 (2 s, 3H), 3.33 (m, 1H)。
【０３２８】
IR (KBr)νcm^-1: 3339, 2934, 1681, 1532, 1495, 1455, 1389, 1267, 1199, 1138, 1115, 1094, 1062, 1027。
製造例３０
【０３２９】
【化４８】

【０３３０】
2,2−ジフェニルエチルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物22mgを得た。
【０３３１】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (m, 8H), 7.20 (m, 2H), 5.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 2.1 and 5.2 Hz, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.20 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H)。
【０３３２】
IR (KBr)νcm^-1: 3416, 3062, 3028, 2934, 1685, 1527, 1495, 1454, 1385, 1268, 1115, 1092, 1059。
製造例３１
【０３３３】
【化４９】

【０３３４】
2−（ピリジン−2−イル）エチルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物25mgを得た。
【０３３５】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.80 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 2.0 and 5.3 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。
【０３３６】
IR (KBr)νcm^-1: 3367, 2935, 1684, 1596, 1570, 1531, 1462, 1438, 1387, 1265, 1139, 1116, 1094, 1058。
製造例３２
【０３３７】
【化５０】

【０３３８】
2−（チオフェン−2−イル）エチルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物29mgを得た。
【０３３９】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 3.7 and 5.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 1.9 and 5.2 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。
【０３４０】
IR (KBr) νcm^-1: 3335, 2933, 1685, 1529, 1462, 1390, 1266, 1115, 1094, 1059。
製造例３３
【０３４１】
【化５１】

【０３４２】
ベンジルアミン109μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物28mgを得た。
【０３４３】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.21 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H)。
【０３４４】
IR (KBr)νcm^-1: 3350, 2929, 1685, 1529, 1457, 1391, 1267, 1115, 1093, 1059, 1022。
製造例３４
【０３４５】
【化５２】

【０３４６】
2−メチルベンジルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物29mgを得た。
【０３４７】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 5.98 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.48 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.22 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
【０３４８】
IR (KBr)νcm^-1: 3349, 2935, 1685, 1527, 1462, 1386, 1268, 1116, 1091, 1058。
製造例３５
【０３４９】
【化５３】

【０３５０】
4−フルオロベンジルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物13mgを得た。
【０３５１】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 5.98 (m, 1H), 5.78 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 3.2 and 4.3 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H)
IR (KBr)νcm^-1: 3351, 2935, 1684, 1526, 1510, 1462, 1416, 1387, 1359, 1266, 1222, 1137, 1115, 1095, 1059, 1020。
製造例３６
【０３５２】
【化５４】

【０３５３】
3,4,5−トリメトキシベンジルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物29mgを得た。
【０３５４】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 5.99 (m, 1H), 5.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47-4.34 (m, 4H), 4.21 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H)。
【０３５５】
IR (KBr)νcm^-1: 3349, 2939, 2838, 1686, 1594, 1527, 1507, 1462, 1423, 1387, 1357, 1330, 1265, 1237, 1125, 1058, 1020。
製造例３７
【０３５６】
【化５５】

【０３５７】
3,4,−メチレンジオキシベンジルアミン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物31mgを得た。
【０３５８】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (m, 3H), 5.97 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 1.8 and 5.4 Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 3H), 4.20 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.66 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H)。
【０３５９】
IR (KBr)νcm^-1: 3350, 2935, 1685, 1528, 1503, 1491, 1462, 1444, 1386, 1253, 1115, 1096, 1056, 1039。
製造例３８
【０３６０】
【化５６】

【０３６１】
（３８−１）
【０３６２】
【化５７】

【０３６３】
化合物（ＶＩ） 1.5gをシクロペンタノン75mLに溶かし、1,1−ジメトキシシクロペンタン16.5gと350mgのアンバーリスト15を加え、室温で撹拌した。3時間後に、不溶物をろ過して除き、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム(86g)に付し、３％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物1.31gを得た。
【０３６４】
¹H NMR (CDCl₃) δppm: 8.94 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 6.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.94 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.25 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.05-1.60 (m, 8H)。
（３８−２）
【０３６５】
【化５８】

【０３６６】
製造例（３８−１）の化合物1.31gをメタノール200mLと水200mLの混合溶媒に溶かし、0.2N水酸化ナトリウム水溶液100mLを加え、室温で撹拌した。4分後に、反応液をDowex 50Wx8(H+型)に付し、メタノール−水（１：１）で溶出して、目的化合物を得た。
（３８−３）
【０３６７】
【化５９】

【０３６８】
製造例（３８−２）の化合物80mgをDMF1.4ｍLに溶かし、L-(−)-α-フェネチルアミン38μLとHOBT33ｍｇとDIPC54μLを加え、室温で撹拌した。2時間後にメタノール1mLを加え、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレン33mLに溶かし、トリフルオロ酢酸（TFA）1.76mLを加え、室温で撹拌した。5.5時間後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム(9g)に付し、７％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物79mgを得た。
【０３６９】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35(m,4H), 7.22 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.14 (quartet, J = 6.9 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 1.7 and 5.1 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.61 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３７０】
IR (KBr)νcm^-1: 03339, 2927, 2853, 1685, 1524, 1462, 1386, 1332, 1269, 1205, 1137, 1117, 1060, 1022。
製造例３９
【０３７１】
【化６０】

【０３７２】
2−アミノメチルナフタレン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物28mgを得た。
【０３７３】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.85 (m, 3H), 7.50 (m, 4H), 6.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 2.0 and 5.2 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H)。
【０３７４】
IR (KBr)νcm^-1: 3349, 2935, 1685, 1527, 1462, 1397, 1266, 1116, 1094, 1060, 1023。
製造例４０
【０３７５】
【化６１】

【０３７６】
2−アミノメチルフラン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物26mgを得た。
【０３７７】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.85 (m, 3H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.51-4.37 (m, 4H), 4.21 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H)。
【０３７８】
IR (KBr)νcm^-1: 3365, 2934, 1685, 1528, 1463, 1391, 1332, 1268, 1140, 1115, 1093, 1059, 1019。
製造例４１
【０３７９】
【化６２】

【０３８０】
2−アミノメチルチオフェン200μLを用い、製造例３と同様に合成して、目的化合物22mgを得た。
【０３８１】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 1.7 and 5.1 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.66 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H)。
【０３８２】
IR (KBr)νcm^-1: 3334, 2930, 1684, 1522, 1462, 1390, 1267, 1223, 1115, 1092, 1059。
製造例４２
【０３８３】
【化６３】

【０３８４】
4−t−ブチルシクロヘキシルアミンの代わりに2−アミノメチルピリジン108μLを用い、製造例（９−３）と同様に合成して、目的化合物79mgを得た。
【０３８５】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 2.0 and 5.2 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.75 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H)。
【０３８６】
IR (KBr)νcm^-1: 3334, 2932, 1684, 1597, 1572, 1528, 1463, 1438, 1392, 1266, 1139, 1116, 1095, 1059, 1021。
製造例４３
【０３８７】
【化６４】

【０３８８】
製造例（３８−２）の化合物50mgと、L-(−)-α-フェネチルアミンの代わりにアニリン108μLを用い、製造例（３８−３）と同様に合成し、精製は高速液体カラムクロマトグラフィー（HPLC; Inertsil PREP-ODS, 30 x 250 mm）を用い、１５％アセトニトリル水で溶出し、凍結乾燥して目的化合物22mgを得た。
【０３８９】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 1.8 and 6.0 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.26 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.75 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H)。
【０３９０】
IR (KBr)νcm^-1: 3339, 2936, 1685, 1599, 1534, 1497, 1462, 1444, 1391, 1323, 1269, 1113, 1060, 1018, 977。
製造例４４
【０３９１】
【化６５】

【０３９２】
製造例（３８−２）の化合物120mgと、L-(−)-α-フェネチルアミンの代わりに4−エチルアニリン57μLを用い、製造例（３８−３）と同様に合成し、精製は高速液体カラムクロマトグラフィー（HPLC; Inertsil PREP-ODS, 30 x 250 mm）を用い、３０％アセトニトリル水で溶出し、凍結乾燥して目的化合物48mgを得た。
【０３９３】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.14 (m, 1H), 5.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 1.9 and 6.1 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.26 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.62 (quartet, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【０３９４】
IR (KBr)νcm^-1: 3341, 2963, 2932, 1685, 1594, 1527, 1462, 1413, 1392, 1319, 1268, 1112, 1060, 1019, 977。
製造例４５
【０３９５】
【化６６】

【０３９６】
製造例（３８−２）の化合物120mgと、L-(−)-α-フェネチルアミンの代わりに4−フルオロアニリン43μLを用い、製造例（３８−３）と同様に合成し、精製は高速液体カラムクロマトグラフィー（HPLC; Inertsil PREP-ODS, 30 x 250 mm）を用い、３０％アセトニトリル水で溶出し、凍結乾燥して目的化合物122mgを得た。
【０３９７】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.08 (m, 1H), 5.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 1.9 and 6.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 3.2 and 4.3 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 3.8 and 4.8 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H)。
【０３９８】
IR (KBr)νcm^-1: 3342, 2969, 2936, 1686, 1624, 1576, 1533, 1510, 1464, 1410, 1391, 1326, 1314, 1269, 1215, 1129, 1115, 1060, 1018。
製造例４６
【０３９９】
【化６７】

【０４００】
製造例（３８−２）の化合物120mgと、L-(−)-α-フェネチルアミンの代わりに4−ブロモアニリン79mgを用い、製造例（３８−３）と同様に合成し、精製は高速液体カラムクロマトグラフィー（HPLC; Inertsil PREP-ODS, 30 x 250 mm）を用い、３０％アセトニトリル水で溶出し、凍結乾燥して目的化合物52mgを得た。
【０４０１】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.08 (m, 1H), 5.76 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 2.0 and 6.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 3.2 and 4.3 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 3.7 and 4.8 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.27 (s, 3H)。
【０４０２】
IR (KBr)νcm^-1: 3400, 2933, 1685, 1591, 1527, 1490, 1464, 1397, 1310, 1271, 1243, 1113, 1061, 1017, 977。
製造例４７
【０４０３】
【化６８】

【０４０４】
製造例（３８−２）の化合物120mgと、L-(−)-α-フェネチルアミンの代わりに3−ベンジルオキシアニリン90mgを用い、製造例（３８−３）と同様に合成し、精製は高速液体カラムクロマトグラフィー（HPLC; Inertsil PREP-ODS, 30 x 250 mm）を用い、３０％アセトニトリル水で溶出し、凍結乾燥して目的化合物106mgを得た。
【０４０５】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 1.9 and 6.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H)。
【０４０６】
IR (KBr)νcm^-1: 3342, 2929, 1685, 1605, 1537, 1493, 1456, 1444, 1426, 1386, 1269, 1206, 1183, 1157, 1138, 1115, 1060, 1022。
製造例４８
【０４０７】
【化６９】

【０４０８】
製造例（３８−２）の化合物120mgと、L-(−)-α-フェネチルアミンの代わりに2−ニトロアニリン63mgを用い、製造例（３８−３）と同様に合成し、精製は高速液体カラムクロマトグラフィー（HPLC; Inertsil PREP-ODS, 30 x 250 mm）を用い、３０％アセトニトリル水で溶出し、凍結乾燥して目的化合物８mgを得た。
【０４０９】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 8.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.45 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H)。
【０４１０】
IR (KBr)νcm^-1: 3402, 3342, 2932, 1687, 1608, 1586, 1505, 1460, 1436, 1385, 1341, 1274, 1243, 1111, 1088, 1060, 1018。
製造例４９
【０４１１】
【化７０】

【０４１２】
製造例（３８−２）の化合物120mgと、L-(−)-α-フェネチルアミンの代わりに2−メトキシアニリン51μLを用い、製造例（３８−３）と同様に合成し、精製は高速液体カラムクロマトグラフィー（HPLC; Inertsil PREP-ODS, 30 x 250 mm）を用い、２５％アセトニトリル水で溶出し、凍結乾燥して目的化合物77mgを得た。
【０４１３】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 2.0 and 5.4 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.78 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H)。
【０４１４】
IR (KBr)νcm^-1: 3401, 3319, 2975, 2937, 2840, 1686, 1603, 1531, 1486, 1464, 1437, 1386, 1332, 1291, 1254, 1219, 1203, 1117, 1060, 1022。
製造例５０（化合物番号1472）
【０４１５】
【化７１】

【０４１６】
製造例（３８−２）の化合物120mgと、L-(−)-α-フェネチルアミンの代わりに4−（トリフルオロメチル）アニリン57μLを用い、製造例（３８−３）と同様に合成し、精製は高速液体カラムクロマトグラフィー（HPLC; Inertsil PREP-ODS, 30 x 250 mm）を用い、32％アセトニトリル水で溶出し、凍結乾燥して目的化合物49mgを得た。
【０４１７】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.12 (m, 1H), 5.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 2.0 and 6.2 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.23 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 5.0 and 6.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H)。
【０４１８】
IR (KBr)νcm^-1: 3401, 3349, 2936, 1686, 1617, 1602, 1532, 1464, 1412, 1326, 1266, 1251, 1163, 1114, 1066, 1017。
製造例５１
【０４１９】
【化７２】

【０４２０】
製造例（３８−２）の化合物120mgと、L-(−)-α-フェネチルアミンの代わりに2,4−ジメチルアニリン56μLを用い、製造例（３８−３）と同様に合成し、目的化合物118mgを得た。
【０４２１】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.81 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 1.8 and 5.7 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.80 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
【０４２２】
IR (KBr)νcm^-1: 3408, 3349, 2925, 2854, 1685, 1598, 1525, 1462, 1395, 1265, 1205, 1183, 1135, 1113, 1061, 1019。
製造例５２
【０４２３】
【化７３】

【０４２４】
製造例（３８−２）の化合物120mgと、L-(−)-α-フェネチルアミンの代わりに3−フルオロ−4−メチルアニリン52μLを用い、製造例（３８−３）と同様に合成し、目的化合物104mgを得た。
【０４２５】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 2.0 and 11.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.0 and 8.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 1.8 and 6.1 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
【０４２６】
IR (KBr)νcm^-1: 3332, 2927, 2854, 1685, 1599, 1530, 1462, 1414, 1316, 1268, 1204, 1119, 1060, 1020。
製造例５３
【０４２７】
【化７４】

【０４２８】
製造例（３８−２）の化合物150mgと、L-(-)-α-フェネチルアミンの代わりに4−ｎ−プロピルアニリン81μLを用い、製造例（３８−３）と同様に合成し、目的化合物93mgを得た。
【０４２９】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 1.9 and 6.1 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 3.3 and 4.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 3.9 and 4.8 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.64 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０４３０】
IR (KBr)νcm^-1： 3400, 3351, 2958, 2932, 2972, 1685, 1595, 1527, 1463, 1413, 1385, 1320, 1269, 1112, 1060, 1018。
製造例５４
【０４３１】
【化７５】

【０４３２】
製造例（３８−２）の化合物150mgと、L-(-)-α-フェネチルアミンの代わりに4−n−ブチルアニリン81μLを用い、製造例（３８−３）と同様に合成し、目的化合物38mgを得た。
【０４３３】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 1.9 and 6.1 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.25 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０４３４】
IR (KBr)νcm^-1： 3390, 2957, 2929, 2873, 2859, 1685, 1595, 1527, 1465, 1413, 1385, 1353, 1320, 1259, 1107, 1060, 1019。
製造例５５
【０４３５】
【化７６】

【０４３６】
４−t−ブチルシクロヘキシルアミンの代わりに4−n−ペンチルアニリン81μLを用い、製造例（９−３）と同様に合成して、目的化合物27mgを得た。
【０４３７】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 2.0 and 6.0 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.75 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.33 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０４３８】
IR (KBr)νcm^-1： 3323, 2957, 2930, 2857, 1687, 1595, 1526, 1464, 1413, 1386, 1320, 1262, 1111, 1060, 1018。
製造例５６
【０４３９】
【化７７】

【０４４０】
４−t−ブチルシクロヘキシルアミンの代わりに3,4−メチレンジオキシアニリン109mgを用い、製造例（９−３）と同様に合成して、目的化合物98mgを得た。
【０４４１】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.1 and 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 1.9 and 6.0 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H)。
【０４４２】
IR (KBr)νcm^-1： 3332, 2925, 2853, 1685, 1538, 1503, 1491, 1462, 1434, 1385, 1269, 1245, 1194, 1139, 1111, 1060, 1038, 1020。
製造例５７
【０４４３】
【化７８】

【０４４４】
製造例（３８−２）の化合物200mgと、L-(-)-α-フェネチルアミンの代わりに3,4−ジフルオロアニリン75μLを用い、製造例（３８−３）と同様に合成し、目的化合物20mgを得た。
【０４４５】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.23 (quartet, J = 9.5 Hz, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 2.0 and 6.4 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 3.7 and 4.7 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.26 (s, 3H)。
【０４４６】
IR (KBr)νcm^-1： 3396, 3334, 2938, 2837, 1685, 1618, 1536, 1518, 1463, 1414, 1386, 1327, 1267, 1242, 1210, 1115, 1060, 1019。
製造例５８
【０４４７】
【化７９】

【０４４８】
製造例（３８−２）の化合物200mgと、L-(-)-α-フェネチルアミンの代わりに3−エチルアニリン75μLを用い、製造例（３８−３）と同様に合成し、目的化合物111mgを得た。
【０４４９】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.5 and 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 1.9 and 6.1 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.76 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.64 (quartet, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【０４５０】
IR (KBr)νcm^-1： 3410, 2964, 2930, 1685, 1611, 1595, 1542, 1490, 1462, 1448, 1422, 1385, 1330, 1307, 1266, 1113, 1059, 1020。
製造例５９
【０４５１】
【化８０】

【０４５２】
４−t−ブチルシクロヘキシルアミンの代わりに3−アミノフェノール87μLを用い、製造例（９−３）と同様に合成して、目的化合物118mgを得た。
【０４５３】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.1 and 8.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.1 and 8.0 Hz, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 1.9 and 6.0 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.76 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H)。
【０４５４】
IR (KBr)νcm^-1： 3390, 2936, 2836, 1684, 1604, 1541, 1494, 1455, 1386, 1334, 1271, 1175, 1113, 1060, 1020。
製造例６０
【０４５５】
【化８１】

【０４５６】
４−t−ブチルシクロヘキシルアミンの代わりに3−クロロ−4−フルオロアニリン116μLを用い、製造例（９−３）と同様に合成して、目的化合物27mgを得た。
【０４５７】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.90 (dd, J = 2.7 and 6.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.09 (m, 1H), 5.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 2.0 and 6.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 3.2 and 4.2 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.26 (s, 3H)。
【０４５８】
IR (KBr)νcm^-1： 3409, 2957, 2928, 2854, 1685, 1604, 1537, 1502, 1466, 1400, 1385, 1260, 1138, 1116, 1065, 1007。
製造例６１
【０４５９】
【化８２】

【０４６０】
４−t−ブチルシクロヘキシルアミンの代わりに2−ｎ−プロピルアニリン135μLを用い、製造例（９−３）と同様に合成して、目的化合物44mgを得た。
【０４６１】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.09 (m, 1H), 5.80 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 2.0 and 5.7 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.29 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０４６２】
IR (KBr)νcm^-1： 3423, 2960, 2933, 2873, 1685, 1588, 1525, 1455, 1385, 1267, 1111, 1060, 1019。
製造例６２
【０４６３】
【化８３】

【０４６４】
４−t−ブチルシクロヘキシルアミンの代わりに4−ｎ−ブトキシアニリン95μLを用い、製造例（９−３）と同様に合成して、目的化合物47mgを得た。
【０４６５】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.06 (m, 1H), 5.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 2.0 and 5.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 3.3 and 4.2 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.08 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【０４６６】
IR (KBr)νcm^-1： 3407, 3358, 2958, 2935, 2874, 1685, 1597, 1528, 1512, 1465, 1414, 1385, 1245, 1173, 1112, 1061。
製造例６３
【０４６７】
【化８４】

【０４６８】
４−t−ブチルシクロヘキシルアミンの代わりに4−ｎ−ヘキシルオキシアニリン110mgを用い、製造例（９−３）と同様に合成して、目的化合物46mgを得た。
【０４６９】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.06 (m, 1H), 5.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 2.1 and 5.9 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.37 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０４７０】
IR (KBr)νcm^-1： 3348, 2933, 2871, 1685, 1597, 1528, 1513, 1467, 1414, 1385, 1245, 1111, 1078, 1060, 1019。
製造例６４
【０４７１】
【化８５】

【０４７２】
４−t−ブチルシクロヘキシルアミンの代わりに4−ｎ−ペントキシアニリン105μLを用い、製造例（９−３）と同様に合成して、目的化合物105mgを得た。
【０４７３】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.07 (m, 1H), 5.77 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 1.9 and 5.9 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.09 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０４７４】
IR (KBr)νcm^-1： 3407, 2956, 2934, 2872, 1685, 1597, 1528, 1513, 1466, 1414, 1386, 1247, 1112, 1060, 1019。
製造例６５
【０４７５】
【化８６】

【０４７６】
４−t−ブチルシクロヘキシルアミンの代わりに3−トリフルオロメチル−4−フルオロアニリン73μLを用い、製造例（９−３）と同様に合成して、目的化合物114mgを得た。
【０４７７】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 8.09 (dd, J = 2.6 and 6.3 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.75 (m, 2H), 5.31 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 2.0 and 6.3 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 3.2 and 4.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H)。
【０４７８】
IR (KBr)νcm^-1： 3407, 2932, 1686, 1542, 1508, 1464, 1429, 1386, 1329, 1269, 1243, 1136, 1056, 1019。
製造例６６
【０４７９】
【化８７】

【０４８０】
製造例（３８−２）の化合物120mgと、L-(-)-α-フェネチルアミンの代わりに2−アミノチアゾール45mgを用い、製造例（３８−３）と同様に合成し、目的化合物81mgを得た。
【０４８１】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.19 (m, 1H), 5.76 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 2.3 and 5.8 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.75 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H)。
【０４８２】
IR (KBr)νcm^-1： 3334, 2937, 2834, 1685, 1541, 1463, 1393, 1322, 1269, 1224, 1138, 1113, 1059, 1019。
製造例６７
【０４８３】
【化８８】

【０４８４】
製造例（３８−２）の化合物120mgと、L-(-)-α-フェネチルアミンの代わりに2−アミノ−4,5−ジヒドロチアゾール45mgを用い、製造例（３８−３）と同様に合成し、目的化合物54mgを得た。
【０４８５】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 2.1 and 4.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.34 (m, 2H)。
【０４８６】
IR (KBr)νcm^-1： 3313, 2939, 1685, 1614, 1549, 1465, 1442, 1395, 1333, 1266, 1224, 1204, 1113, 1058, 1018。
製造例６８
【０４８７】
【化８９】

【０４８８】
製造例（３８−２）の化合物80mgと、L-(-)-α-フェネチルアミンの代わりに2−アミノ−5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール42mgを用い、製造例（３８−３）と同様に合成し、目的化合物59mgを得た。
【０４８９】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 2.2 and 5.8 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 2.3 and 4.2 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.73 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 1.22 (m, 2H), 1.06 (m, 2H)。
【０４９０】
IR (KBr)νcm^-1： 3333, 2935, 2853, 1685, 1536, 1483, 1464, 1393, 1308, 1273, 1204, 1137, 1115, 1058, 1017。
製造例６９
【０４９１】
【化９０】

【０４９２】
製造例（３８−２）の化合物120mgと、L-(-)-α-フェネチルアミンの代わりに2−アミノキノリン42mgを用い、製造例（３８−３）と同様に合成し、目的化合物56mgを得た。
【０４９３】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 9.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (m, 4H), 6.18 (m, 1H), 5.76 (m, 2H), 5.36 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 2.0 and 6.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 2.1 and 4.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 3.6 and 4.9 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 5.1 and 6.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H)。
製造例７０
【０４９４】
【化９１】

【０４９５】
４−t−ブチルシクロヘキシルアミンの代わりにホロチン塩酸塩153mgとトリエチルアミン204μLを用い、製造例（９−３）と同様に合成して、目的化合物81mgを得た。
【０４９６】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 2.2 and 5.1 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H)。
【０４９７】
IR (KBr)νcm^-1： 3379, 3071, 2936, 2834, 1683, 1520, 1462, 1385, 1316, 1268, 1190, 1110, 1060, 1018。
製造例７１
【０４９８】
【化９２】

【０４９９】
ピロリジン82μLを用いて製造例３と同様にして合成し、目的化合物12mgを得た。
【０５００】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.33 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.93 (m, 4H)。
【０５０１】
IR (KBr)νcm^-1： 3389, 2935, 2883, 1687, 1614, 1515, 1455, 1389, 1338, 1268, 1196, 1136, 1114, 1091, 1060。
製造例７２（化合物番号66）
【０５０２】
【化９３】

【０５０３】
製造例（３８−２）の化合物80mgと、L-(-)-α-フェネチルアミンの代わりにN-メチルアニリン32μLを用い、製造例（３８−３）と同様に合成し、目的化合物40mgを得た。
【０５０４】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.05 (m, 5H), 5.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。
【０５０５】
IR (KBr)νcm^-1： 3335, 2935, 2833, 1685, 1593, 1496, 1463, 1390, 1271, 1203, 1134, 1089, 1060。
製造例７３
【０５０６】
【化９４】

【０５０７】
製造例（３８−２）の化合物160mgと、L-(-)-α-フェネチルアミンの代わりにN-メチル−ｎ−ブチルアミン300μLを用い、製造例（３８−３）と同様に合成し、目的化合物61mgを得た。
【０５０８】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 4.3 and 18.0 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.31 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.29 (br s, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.44 and 3.42 (2s, 3H), 3.10 and 2.92 (2s, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０５０９】
IR (KBr)νcm^-1： 3403, 2958, 2933, 2874, 1686, 1625, 1492, 1463, 1408, 1386, 1268, 1111, 1091, 1061, 1024。
製造例７４
【０５１０】
【化９５】

【０５１１】
３−フェニルプロピルアミン200μLを用いて製造例３と同様にして合成し、目的化合物30mgを得た。
【０５１２】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.14 (m, 5H), 5.95 (m, 1H), 5.79 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.23 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H)。
【０５１３】
IR (KBr)νcm^-1： 3350, 2935, 1685, 1532, 1496, 1462, 1391, 1267, 1136, 1116, 1094, 1058。
製造例７５
【０５１４】
【化９６】

【０５１５】
3,3−ジフェニルプロピルアミン200μLを用いて製造例３と同様にして合成し、目的化合物36mgを得た。
【０５１６】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30-7.12 (m, 10H), 5.93 (m, 1H), 5.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.23 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.35-3.17 (m, 2H), 2.32 (quartet, J = 7.7 Hz, 2H)。
【０５１７】
IR (KBr)νcm^-1： 3344, 3061, 3027, 2936, 1685, 1529, 1495, 1453, 1390, 1268, 1136, 1115, 1095, 1057, 1030。
製造例７６
【０５１８】
【化９７】

【０５１９】
４−t−ブチルシクロヘキシルアミンの代わりにフェノール160mgを用い、製造例（９−３）と同様に合成して、目的化合物14mgを得た。
【０５２０】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 4.4 Hz, 1h), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.45 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.42 (s, 3H)。
【０５２１】
IR (KBr)νcm^-1： 3404, 2925, 2852, 1684, 1591, 1487, 1460, 1386, 1301, 1248, 1195, 1162, 1111, 1064, 1019。
製造例７７
【０５２２】
【化９８】

【０５２３】
４−t−ブチルシクロヘキシルアミンの代わりにフェネチルアルコール191μLを用い、製造例（９−３）と同様に合成して、目的化合物38mgを得た。
【０５２４】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 5H), 6.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.86 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
【０５２５】
IR (KBr)νcm^-1： 3420, 2934, 1684, 1462, 1389, 1265, 1113, 1088, 1062, 1026。
製造例７８
【０５２６】
【化９９】

【０５２７】
４−t−ブチルシクロヘキシルアミンの代わりにシクロヘキサノール169μLを用い、製造例（９−３）と同様に合成して、目的化合物33mgを得た。
【０５２８】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.36 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60-1.30 (m, 6H)。
製造例７９
【０５２９】
【化１００】

【０５３０】
（７９−１）
【０５３１】
【化１０１】

【０５３２】
製造例（３８−２）の化合物2gをDMF30ｍLに溶かし、アニリン1.04mLとHOBT820ｍｇとDIPC1.37mLを加え、室温で撹拌した。１時間後にメタノール1mLを加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム(80g)に付し、３％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物1.5gを得た。
【０５３３】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (m,2H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H),4.78 (dd, J = 3.8 and 5.9 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 1.8 and 6.1 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.72 (m, 4H)。
【０５３４】
IR (KBr)νcm^-1： 3331, 3100, 3064, 2959, 2940, 1690, 1599, 1533, 1498, 1445, 1388, 1321, 1300, 1268, 1243, 1207, 1101, 1072。
（７９−２）
【０５３５】
【化１０２】

【０５３６】
製造例（７９−１）の化合物150mgをピリジン4.5ｍLに溶かし、ｎ−ヘプタン酸無水物131μLとジメチルアミノピリジン3ｍｇを加え、室温で撹拌した。４時間後にメタノール1mLを加え、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル150mLに溶かし、150mLづつの飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した後に、残渣をシリカゲルカラム(8g)に付し、1.5％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物155ｍgを得た。
【０５３７】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.30 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
（７９−３）
【０５３８】
【化１０３】

【０５３９】
製造例（７９−２）の化合物155mgを塩化メチレン73ｍLに溶かし、トリフルオロ酢酸3ｍＬを加え、室温で撹拌した。４時間後に溶媒を減圧下留去し、残渣をエタノールで数回共沸した。残渣をシリカゲルカラム(8g)に付し、6％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物121ｍgを得た。
【０５４０】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.02 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.30 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０５４１】
IR (KBr)νcm^-1： 3342, 3100, 3065, 2958, 2931, 2957, 1689, 1599, 1534, 1498, 1462, 1444, 1384, 1322, 1263, 1238, 1206, 1158, 1109, 1060, 1021。
製造例８０
【０５４２】
【化１０４】

【０５４３】
製造例（７９−１）の化合物150mgをピリジン4.5ｍＬに溶かし、無水ペラルゴン酸180μLとジメチルアミノピリジン8 mgを加え、室温で撹拌した。1時間後に溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル100ｍＬに溶かし、100ｍＬづつの飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣を塩化メチレン77ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸3.85ｍＬを加え、室温で撹拌した。1.5時間後に溶媒を減圧下留去し、トルエンで数回共沸後、残渣をシリカゲルカラム(25ｇ)に付し、10％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物41ｍｇを得た。
【０５４４】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.02 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.28 (m, 10H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０５４５】
IR (KBr)νcm^-1： 3357, 3100, 3063, 2955, 2927, 2855, 1687, 1600, 1535, 1498, 1465, 1444, 1385, 1322, 1270, 1243, 1154, 1113, 1060, 1021。
製造例８１
【０５４６】
【化１０５】

【０５４７】
無水ペラルゴン酸の代わりにｎ−デカン酸無水物を用い、製造例８０と同様にして合成し、目的化合物120ｍｇを得た。
【０５４８】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.09 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.27 (m, 12H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０５４９】
IR (KBr)νcm^-1： 3343, 3-98, 3064, 2955, 2927, 2854, 1690, 1599, 1534, 1498, 1463, 1444, 1383, 1321, 1266, 1243, 1152, 1112, 1060, 1021。
製造例８２
【０５５０】
【化１０６】

【０５５１】
無水ペラルゴン酸の代わりにｎ−ドデカン酸無水物を用い、製造例８０と同様にして合成し、目的化合物79ｍｇを得た。
【０５５２】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.02 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.27 (m, 16H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０５５３】
IR (KBr)νcm^-1： 3343, 3098, 3064, 2926, 2854, 1689, 1600, 1534, 1498, 1464, 1444, 1384, 1322, 1269, 1243, 1149, 1113, 1060, 1021。
製造例８３
【０５５４】
【化１０７】

【０５５５】
製造例（７９−１）の化合物270mgと、無水ペラルゴン酸の代わりに無水パルミチン酸465ｍｇを用い、製造例８０と同様にして合成し、目的化合物297ｍｇを得た。
【０５５６】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.02 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.27 (m, 24H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０５５７】
IR (KBr)νcm^-1： 3346, 3099, 3064, 2925, 2853, 1691, 1599, 1534, 1498, 1464, 1444, 1412, 1382, 1320, 1268, 1242, 1148, 1113, 1086, 1060, 1021。
製造例８４
【０５５８】
【化１０８】

【０５５９】
（８４−１）
【０５６０】
【化１０９】

【０５６１】
製造例（９−２）の化合物700ｍｇをジメチルホルムアミド9ｍＬに溶かし、４−ｎ−アミルアニリン497μLとHOBT303mgとジイソプロピルカルボジイミド504μLを加え、室温で撹拌した。105分後に溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル200mLに溶かし、200mLづつの0.01N塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した後に、残渣をシリカゲルカラム(103g)に付し、4％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物764mgを得た。
【０５６２】
¹H NMR (CDCl₃) δppm: 9.06 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (br s, 1H), 6.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.79 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 4.4 and 5.9 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.12 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.60 (br s, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.35 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
（８４−２）
【０５６３】
【化１１０】

【０５６４】
製造例（８４−１）の化合物760mgをピリジン25mLに溶かし、ドデカン酸無水物677mgとジメチルアミノピリジン15mgを加え、室温で撹拌した。2時間40分後に溶媒を減圧下留去し、残渣を塩化メチレン200mLに溶かし、200mLづつの0.01N塩酸水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール50mLに溶かし、700mgのアンバーリスト15を加え、加熱還流させた。6時間後にセライトでろ過し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム(104g)に付し、７％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物665mgを得た。
【０５６５】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.07 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 1.6 and 5.1 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.03 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 20H), 0.90 (m, 6H)。
【０５６６】
IR (KBr)νcm^-1： 3344, 2956, 2926, 2854, 1690, 1595, 1527, 1464, 1413, 1381, 1319, 1269, 1242, 1150, 1112, 1060, 1021。
製造例８５
【０５６７】
【化１１１】

【０５６８】
製造例４３の化合物300mgをピリジン3mLに溶かし、無水酢酸0.15mLとジメチルアミノピリジン4mgを加え、室温で撹拌した。1時間後に溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル50mLに溶かし、飽和重曹水50mLで2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（8g）に付し、３％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物270ｍｇを得た。
【０５６９】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 3.7 and 5.1 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 2.0 and 6.5 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 5.4 and 6.3 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.08 (s, 6H)。
【０５７０】
IR (KBr)νcm^-1： 3342, 3098, 3064, 2935, 2850, 1750, 1693, 1600, 1534, 1498, 1445, 1375, 1322, 1238, 1114, 1053。
製造例８６
【０５７１】
【化１１２】

【０５７２】
（８６−１）
【０５７３】
【化１１３】

【０５７４】
製造例（９−１）の化合物206mgと1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）120μLをジメチルホルムアミド（DMF）4mLに溶かし、4−メトキシベンジルクロロメチルエーテル（T. Benneche, P. Strande, K. Undheim,シンセシス誌、9巻、７６２−７６３頁、1983年）130mgを加え、室温で撹拌した。2.5時間後に溶媒を減圧下留去し、残渣を塩化メチレン100mLに溶かし、100mLづつの0.01N 塩酸水溶液と飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラム(30g)に付し、1.5％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物224mgを得た。
【０５７５】
¹H NMR (CDCl₃) δppm: 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (br s, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.40 (d, 4.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H), 5.44 (dd, J = 9.5 and 16.1 Hz, 2H), 4.73 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.13 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 5.9 and 8.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)。
【０５７６】
IR (KBr)νcm^-1： 3449, 3362, 3104, 2988, 2934, 2853, 1715, 1669, 1612, 1514, 1457, 1412, 1371, 1304, 1280, 1248, 1219, 1167, 1086, 1065, 1015。
（８６−２）
【０５７７】
【化１１４】

【０５７８】
製造例（８６−１）の化合物224mgをDMF2ｍLに溶かし、窒素気流下０℃で撹拌し、水素化ナトリウム(60％)20mgと1−沃化ヘキサン497μLを加えた。 5分後に室温に戻し、さらに35分後に溶媒を減圧下留去した。残渣を100mLの塩化メチレンに溶かし、100mLづつの0.01N塩酸水と飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム(40g)に付し、1％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物64mgを得た。
【０５７９】
¹H NMR (CDCl₃) δppm: 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 5.43 (dd, J = 10.3 and 17.5 Hz, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.40-1.22 (m, 6H), 0.88 (m, 3H)。
【０５８０】
IR (KBr)νcm^-1： 3450, 3342, 3103, 2932, 2858, 1713, 1699, 1670, 1612, 1514, 1456, 1411, 1371, 1304, 1278, 1248, 1220, 1167, 1092, 1067, 1017。
（８６−３）
【０５８１】
【化１１５】

【０５８２】
製造例（８６−２）の化合物64mgを塩化メチレン1mLに溶かし、水50μLと2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン98mgを加えて室温で撹拌した。4時間後に不溶物をろ過して除き、塩化メチレン100mLで希釈し、100mLづつの飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム(10g)に付し、3％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物40mgを得た。
【０５８３】
¹H NMR (CDCl₃) δppm: 8.33 (br s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19(br s, 1H), 6.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 4.4 and 6.6 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.00 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.40-1.22 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０５８４】
IR (KBr)νcm^-1： 3454, 3199, 3098, 3063, 2988, 2934, 2859, 1696, 1458, 1383, 1307, 1265, 1248, 1220, 1166, 1122, 1092, 1066, 1016。
（８６−４）
【０５８５】
【化１１６】

【０５８６】
製造例（８６−３）の化合物40mgをメタノール6mLと水3mLの混合溶媒に溶かし、1N水酸化ナトリウム水溶液334μLを加え、室温で撹拌した。8分後にダウエックス50Wx8(H+)10mLのカラムに付し、メタノール−水（１：１）100mLで溶出した。溶媒を減圧下留去し、残渣をトルエンで共沸して乾燥させ、DMF0.6ｍLに溶かし、1−ヒドロキシベンズトリアゾール14mgとジイソプロピルカルボジイミド24μLと4−エチルアニリン0.6mLを加え、室温で撹拌した。2時間後に溶媒を減圧下留去し、残渣を塩化メチレン100mLに溶かし、100mLづつの0.01N塩酸水と飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した後に、残渣をメタノール2mLに溶かし、60mgのアンバーリスト15を加え、加熱還流させた。7時間後に不溶物をろ過して除き、分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール（１２：１）で展開して精製し、目的化合物30mgを得た。
【０５８７】
¹H NMR (CD₃OD) δppm: 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.11 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.62 (quartet, J = 7.6 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 6H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.87 (m, 3H)。
【０５８８】
IR (KBr)νcm^-1： 3333, 2960, 2932, 2872, 2860, 1686, 1595, 1527, 1464, 1413, 1386, 1319, 1268, 1102, 1060, 1019。
【０５８９】
試験例２．誘導体の抗菌活性
本発明の誘導体のMycobacterium avium NIHJ1605株に対する最小発育阻止濃度を測定した。Middleblook 7H9 broth に Tween 80 (0.1%)を添加し、高圧蒸気滅菌後、Middleblook ADC Enrichmentを添加 (20%)後、小試験管に 0.8 ml づつ分注した。ここに、2倍希釈系列で調整した本発明の各誘導体を0.1 mlづつ添加した（以下、薬剤含有培地と略す。）。別に、Mycobacterium avium NIHJ1605を Tween卵培地で10〜14日間前培養したコロニーを、Tween 80とガラスビーズを入れた試験管に取り、十分混和後、Middleblook 7H9 broth を添加して均一な菌液とし、菌液を OD625nm=0.10 （菌量約1 x 108 CFU/ml）に調整し、100倍希釈した。本菌液を上記の各薬剤含有培地に0.1mlづつ接種（最終菌量約1 x 105 CFU/ml）し、37°C で6日間好気培養し、試験管の底に直径1mm以上の菌塊の形成が認められない最小薬剤量を MIC (μg/ml)として判定した。結果を表４に示す。
【０５９０】

【０５９１】
【発明の効果】
本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、各種細菌（特にマイコバクテリア）に対して優れた抗菌力を示すので、それらの細菌に起因する感染症の予防薬または治療薬として有用である。
【０５９２】
また、本発明の化合物は、各種細菌感染症の予防薬または治療薬を目指した、有機化学的変換および微生物学的変換を用いた誘導体合成における中間体（原料化合物）としても有用である。

Claims

下記式（１）で示される化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する抗菌剤。
下記式（２）で示される化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する抗菌剤。
下記式（３）で示される化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する抗菌剤。
下記式（４）で示される化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する抗菌剤。
下記式（５）で示される化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する抗菌剤。
下記式（６）で示される化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する抗菌剤。
（１）下記化合物（Ｉ)をアセトニド化剤と反応させる工程、
（２）工程（１）の生成物を加水分解する工程、
（３）工程（２）の生成物をアニリン誘導体と反応させる工程、
を含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の抗菌剤を調製する方法。
（ｉ）下記化合物（VI)をアセトニド化剤と反応させる工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）の生成物を加水分解する工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の生成物をアニリンと反応させる工程、
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の生成物を酸無水物と反応させる工程、
を含む、請求項４〜６のいずれか１項記載の抗菌剤を調製する方法。