CZ20018A3 - Nové antimikrobiální sloučeniny - Google Patents

Nové antimikrobiální sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20018A3
CZ20018A3 CZ20018A CZ20018A CZ20018A3 CZ 20018 A3 CZ20018 A3 CZ 20018A3 CZ 20018 A CZ20018 A CZ 20018A CZ 20018 A CZ20018 A CZ 20018A CZ 20018 A3 CZ20018 A3 CZ 20018A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
hydrogen
compound
alkyl
group
Prior art date
Application number
CZ20018A
Other languages
English (en)
Inventor
Masatoshi Inukai
Masakatsu Kaneko
Toshio Takatsu
Hitoshi Hotoda
Masatoshi Arai
Shunichi Miyakoshi
Massaki Kizuka
Yasumasa Ogawa
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Priority to CZ20018A priority Critical patent/CZ20018A3/cs
Publication of CZ20018A3 publication Critical patent/CZ20018A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Esterové, etherové a N-alkylkarbamoylové deriváty sloučeni obecného vzorce la a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Sloučeniny vykazují vynikající protibakteriální aktivitu a jsou použitelné pro léčení nebo prevenci bakteriálních infekcí. V obecném vzorci la R1 je vodík nebo methyl; R2a je vodík, chránící skupina pro hydroxyl nebo methyl; R3 je vodík nebo chránící skupina pro hydroxyl; R4a je vodí, hydroxyl nebo chráněný hydroxyl; R5 je vodík nebo chránící skupina pro hydroxyl; a X je methylen nebo atom síry.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, XI, XII, XIII, XIV, XV nebo XVI a derivátu sloučeniny obecného vzorce la, které mají vynikající antibiotickou aktivitu, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu, která již byla popsána výše, jako aktivní složku, který je účinný při léčení nebo prevenci infekčních nemocí.
Předkládaný vynález se také týká použití sloučeniny, která již byla popsána výše, pro přípravu léčiva účinného pro léčení nebo prevenci infekčních nemocí.
Předkládaný vynález se týká způsobu, který je účinný pro léčení nebo prevenci infekčních nemocí u teplokrevných živočichů, který zahrnuje podávání farmakologicky účinného množství sloučeniny, která již byla popsána výše, uvedených živočichům.
Předkládaný vynález zahrnuje mikroorganismus schopný produkce sloučenin obecného vzorce I, XI, XII, XIV, XV nebo XVI.
Předkládaný vynález také zahrnuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, XI, XII, XIV, XV nebo XVI za použití uvedeného mikroorganismu.,
Dosavadní stav techniky β-laktamová antibiotika, aminoglykosid, isoniazid nebo rifampicin se běžně používají pro léčení nebo profylaxi mikrobiálních infekcí včetně bacilu tuberkulosy. V současnosti existuje mnoho bakterií, které jsou odolné proti těmto
99 • 9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9 9
9 9 9 9 999 • 9 99 99 9999 99 999 antibiotikům. Je tedy potřebný vývoj nových sloučenin, které antimikrobiálni činidla jiného typu než jsou běžná činidla.
Na druhou stranu je známo, že capuramycin:
capuramycin vykazuje aktivitu proti bacilu tuberkulosy (J. Antibiotics, 29 (8), 1047-1053 (1986)).
Nalezli jsme nové sloučeniny obecného vzorce I, XI, XII, XIV, XV nebo XVI, které nevykazuji žádnou zkříženou rezistenci k běžným léčivům v kultivačních produktech mikroorganismu. Připravili jsme deriváty výše popsaných sloučenin a capuramycin. Studovali jsme fyziologickou aktivitu těchto derivátů několik let a zjistili jsme, že tyto deriváty vykazují vynikající antibiotickou aktivitu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu poskytují způsob účinného léčení a prevence infekčních nemocí včetně těch, které způsobují bakterie odolné proti běžným antibiotikům. Sloučeniny obecného vzorce I, XI, XII, XIV, XV nebo XVI jsou také použitelné jako výchozí látky pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu, které mají vynikající antibiotickou aktivitu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I
OH ^-.0
OH x
(I) ··
(ve kterém
R1 je methyl, R2 je methyl, R4 je hydroxyl a X je methylen;
R1 je methyl, R2 je vodík, R4 je hydroxyl a X je methylen;
R1 je methyl, R2 je methyl, R4 je vodík a X je methylen;
R1 je vodík, R2 je vodík, R4 je hydroxyl a X je methylen;
nebo
R1 je methyl, R2 je methyl, R4 je hydroxyl a X je atom síry;) nebo její farmaceuticky přijatelné soli;
farmaceuticky přijatelného esteru, etheru nebo N-alkylkarbamoylového derivátu obecného vzorce la:
(kde R
(la) chránicí skupina hydroxylu nebo methyl, R3 je vodík nebo chránicí skupina pro hydroxyl, R4a je vodík, hydroxyl nebo chráněný hydroxyl, R5 je vodík nebo chránicí skupina pro hydroxyl a X je methylen nebo atom síry, za předpokladu, že pokud X je atom síry,
R1 je methyl, R2a je methyl a R4a je hydroxyl nebo chráněný hydroxyl;
pokud X je methylen, R1 je methyl a R2a je vodík,
R4a je hydroxyl nebo chráněný hydroxyl nebo pokud X je methylen a R1 je vodík,
R2a je methyl a R4a je hydroxyl nebo chráněný hydroxyl);
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Předkládaný vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu, která již byla popsána výše, jako aktivní složku, který je účinný pro léčení nebo prevenci infekčních nemocí.
4 4 4 4 4 · 4 4 4 • 444444 · 4 · · · ·
4 · · · · 4 4 4 ·· ·· 4444 ·· 444
Předkládaný vynález zahrnuje použití sloučeniny, která již byla popsána výše, pro přípravu léčiva účinného pro léčení nebo prevenci infekčních nemocí.
Předkládaný vynález se týká způsobu účinného pro léčení nebo prevenci infekčních nemocí u teplokrevných živočichů, který zahrnuje podávání farmakologicky účinného množství sloučeniny, která již byla popsána výše, těmto živočichům.
Předkládaný vynález zahrnuje mikroorganismus schopný produkce sloučeniny obecného vzorce I.
Předkládaný vynález také zahrnuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I za použití uvedeného mikroorganismu.
V uvedených vzorcích lze chránící skupinu z „chránící skupiny pro hydroxyl a „chráněného hydroxylu v R2a a podobně odstranit chemickým postupem jako je hydrogenolýza, hydrolýza, elektrolýza nebo fotolýza (dále označované jako obecná chránící skupina) nebo ji lze odstranit biologickým postupem jako je hydrolýza in vivo (za předpokladu, že se nejedná o esterový zbytek, jako je acyl). „Chrániči skupinu, kterou lze odstranit biologickým způsobem, jako je hydrolýza in vivo lze odstranit biologickým způsobem, jako je hydrolýza v lidském těle, čímž se získá odpovídající volná kyselina nebo její sůl. Zda má sloučenina chránící skupinu odstranitelnou in vivo se stanovuje detekcí odpovídající původní sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli v tělesných tekutinách krysy nebo myši, které se podává intravenózní injekcí.
Obecná chránicí skupina je vybrána ze skupiny sestávající z:
„tetrahydropyranylu a tetrahydrothiopyranylu, jako je tetrahydropyran-2-yl, 3~bromtetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl a 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-yl;
„tetrahydrofuranylu a tetrahydrothiofuranylu, jako je tetrahydrofuran-2-yl a tetrahydrothiofuran-2-yl;
• · ······ · · · · • 999999 · 9 · · · · _ ······ 999
S 99 ·« «9 999« 9« «99 „tri(nižší alkyl)silylu (dále v tomto dokumentu představuje nižší alkyl skupinu vybranou ze skupiny sestávající z Ci až C6 alkylu, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc-butyl, pentyl a hexyl), jako je trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, diisopropylmethylsilyl, di(terc-butyl)methylsilyl a triisopropylsilyl;
„silylu substituovaného jedním až dvěma aryly a dvěma nebo jedním nižším alkylem, jako je difenylmethylsilyl, difenylisopropylsilyl, a diisopropylfenyl-silyl;
„nižšího alkoxymethylu (dále v tomto dokumentu představuje alkoxyl skupinu vybranou skupiny sestávající z Ci až C6 alkoxylu, jako je methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, butoxyl, isobutoxyl, terc-butoxyl, pentyloxyl a hexyloxyl), jako je methoxymethyl, 1,1-dimethyl—1methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl a terc-butoxymethyl;
„nižší alkoxy-nižšího alkoxymethylu, jako je 2-methoxyethoxyethoxymethyl;
„halogen-nižšího alkoxymethylu, jako je 2,2,2-trichlorethoxymethyl a bis(2-chlorethoxy)methyl;
„substituovaného ethylu, například ethyl substituovaný nižším alkoxylem, jako je 1-ethoxyethyl nebo 1-(isopropoxy)ethyl a například halogenethyl, jako je 2,2,2-trichlorethyl;
„aralkylu (aryl je vybrán ze skupiny sestávající z C6 až C14 arylu, jako je fenyl, naftyl, bifenyl, anthryl a fenanthryl), například nižší alkyl substituovaný 1 až 3 aryly, jako je benzyl, a-naftyl, β-naftyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, α-naftyldifenylmethyl a 9-anthrylmethyl, a například nižší alkyl substituovaný 1 až 3 aryly, které jsou substituovány nižším alkylem, nižším alkoxylem, nitroskupínou, halogenem nebo kyanoskupinou, jako je 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, alkoxyly nebo 4-methoxybenzyl4-methoxyfenyldifenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl a 4-kyanobenzyl;
„alkoxykarbonylu, například nižší alkoxykarbonyl, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl a isobutoxykarbonyl, a například nižší alkoxykarbonyl substituovaný halogenem nebo tri(nižší alkyl)silylem, jako je 2,2,2-trichloroethoxykarbonyl a 2-trimethylsilylethoxykarbonyl;
„alkenyloxykarbonylu (kde tento alkenyl je C2 až C6 alkenyl), jako je vinyloxykarbonyl a allyloxykarbonyl; a „aralkyloxykarbonylu, ve kterém je aryl případně substituovaný jedním až dvěma nižšími nitroskupinami, jako je benzyloxykarbonyl, oxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl a 4-nitrobenzyloxykarbonyl.
Preferovaná „obecná chránící skupina pro .hydroxyl je tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, silyl, aralkyl nebo aralkyloxykarbonyl.
Preferovanější „obecná chránící skupina pro hydroxyl je tetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tercbutyldimethylsilyl, di(terc-butyl)methylsilyl, difenylmethylsilyl, benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl nebo 4-nitrobenzyloxykarbonyl.
Nejpreferovanější „obecná chránící skupina pro hydroxyl je trimethylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, trifenylmethyl, benzyl nebo 4-methoxybenzyl.
Chrániči skupina pro hydroxyl, kterou lze odstranit biologickými metodami, jako je hydrolýza in vivo, je vybrána ze skupiny sestávající z:
1-alifatický acyloxyl - nižší alkyl (dále je v tomto dokumentu acyl vybrán ze skupiny sestávající z Ci Ci0 ·· 00 0 · ·· 00 0 • 00 0 0 00 0 0 000 0000 00 0 00 0 0 000000 · 0 00 0 0 00 0000 000
00 00 0000 0· 000 alkanoylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem), jako je formyloxymethyl, acetoxymethyl, dimethylaminoacetoxymethyl, propionyloxymethyl, valeryloxymethyl,
1-formyloxyethyl,
1-butyryloxyethyl,
1-isovaleryloxyethyl, pivaloyloxymethyl, hexanoyloxymethyl,
1-propionyloxyethyl,
1-valeryloxyethyl, 1-formyloxypropyl, l-butyryloxypropyl, 1-isovaleryloxy1-propionyloxybutyryloxymethyl, isovaleryloxymethyl,
1-acetoxyethyl,
1-pivaloyloxyethyl,
1-hexanoyloxyethyl,
1-acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyl,
1-pivaloyloxypropyl, 1-valeryloxypropyl, propyl, 1-hexanoyloxypropyl, 1-acetoxybutyl, butyl, 1-butyryloxybutyl, 1-pivaloyloxybutyl, 1-acetoxypentyl, 1-propionyloxypentyl, 1-butyryloxypentyl, 1-pivaloyloxypentyl a 1-pivaloyloxyhexyl;
1-(alifatický-acylthio)-(nižší alkyl), jako je formylthiomethyl, acetylthiomethyl, dimethylaminoacetylthiomethyl, propionylthiomethyl, butyrylthiomethyl, pivaloylthiomethyl, valerylthiomethyl, isovalerylthiomethyl, hexanoylthiomethyl, 1-formylthioethyl, 1-acetylthioethyl, 1-propionylthioethyl, 1-butyrylthioethyl, 1-pivaloylthioethyl, 1-valerylthioethyl, 1-isovalerylthioethyl, 1-hexanoylthioethyl, 1-formylthiopropyl, 1-acetylthiopropyl, 1-propionylthiopropyl, 1-butyrylthiopropyl, 1-pivaloylthiopropyl, 1valerylthiopropyl, 1-isovalerylthiopropyl, 1-hexanoylthiopropyl, 1-acetylthiobutyl, 1-propionylthiobutyl,
1-butyrylthiobutyl, 1-pivaloylthiobutyl, 1-acetylthiopentyl, 1-propionylthiopentyl, 1-butyrylthiopentyl, 1-pivaloylthiopentyl a 1-pivaloylthiohexyl;
1-(cykloalkylkarbonyloxy)-(nižší alkyl), jako je cyklopentylkarbonyloxymethyl, cyklohexylkarbonyloxymethyl,
1-cyklopentylkarbonyloxyethyl, 1-cyklohexy1karbonyloxyethyl,
1-cyklopentylkarbonyloxypropyl, 1-cyklohexylkarbonyloxypropyí, 1-cyklopentylkarbonyloxybutyl a 1-cyklohexylkarbonyloxybutyl;
• · ·
4· ·· (1-aromatický acyloxyl) -(nižší alkyl) (aromatická skupina je vybrána ze skupiny sestávající z C6 až Cio arylkarbonylů), jako je benzoyloxymethyl;
1-(nižší alkoxykarbonyloxyl)-(nižší alkyl), jako je methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, karbonyloxymethyl, isopropoxykarbonyloxymethyl, karbonyloxymethyl, isobutoxykarbonyloxymethyl, hexyloxykarbonyloxymethyl,
1-(ethoxykarbonyloxy)ethyl,
1-(isopropoxykarbonyloxy)ethyl, propoxybutoxypentyloxy1-(methoxy1- (propoxy1- (butoxy1-(isobutoxykarbonyloxy)ethyl, 1-(terc1-(pentyloxykarbonyloxy)ethyl, 1-(methoxykarbonyloxy)propyl, 1- (propoxykarbonyloxy)propyl, 1-(butoxykarbonyloxy)propyl, 1-(pentyloxykarbonyloxy)1-(methoxykarbonyl1-(propoxykarbonyl1-(butoxykarbonylkarbonyloxymethyl, karbonyloxy)ethyl, karbonyloxy)ethyl, karbonyloxy)ethyl,
-butoxykarbonyloxy)ethyl,
1-(hexyloxykarbonyloxy)ethyl,
1-(ethoxykarbonyloxy)propyl,
1-(isopropoxykarbonyloxy)propyl,
1-(isobutoxykarbonyloxy)propyl, propyl, 1-(hexyloxykarbonyloxy)propyl, oxy)butyl, 1-(ethoxykarbonyloxy)butyl, oxy)butyl, 1-(isopropoxykarbonyloxy)butyl, oxy)butyl, 1-(iosobutoxykarbonyloxy)butyl, 1-(methoxykarbonyloxy)pentyl, 1-(ethoxykarbonyloxy)pentyl, 1-(methoxykarbonyloxy) hexyl a 1-(ethoxykarbonyloxy)hexyl;
1-(cykloalkyloxykarbonyloxyl)-(nižší alkyl), jako je cyklopentyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethyl, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy)propyl,
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)propyl, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy)butyl, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)butyl, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy) pentyl, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)pentyl,
1-(cyklopentyloxykarbonyloxy)hexyl a 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy) hexyl;
ftalidyl, jako je ftalidyl, dimethylftalidyl a dimethoxyftalidyl;
• ·4· · · · · · · · · • ···· ··· ·· · · · · 4 · 4 · · · · oxodioxolenylmethyl, jako je (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-chlorfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyl, (2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-isopropyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl a (5-butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl;
karbamoyl;
karbamoyl substituovaný jedním nebo dvěma nižšími alkyly;
nižší alkyl-dithioethyl, jako je methyldithioethyl, ethyldithioethyl, propyldithioethyl, butyldithioethyl, pentyldithioethyl a hexyldithioethyl; a
1-(acyloxy)alkyloxykarbonyl, jako je pivaloyloxymethyloxykarbonyl.
Preferovaná „chrániči skupina pro hydroxyl, kterou lze odstranit biologickými postupy jako je hydrolýza in vivo je vybrána ze skupiny sestávající z 1-(alifatický acyloxyl)(nižší alkyl), 1-(cykloalkylkarbonyloxy)-(nižší alkyl), 1-(nižší alkoxykarbonyloxyl)-(nižší alkyl), 1-(cykloalkyloxykarbonyloxyl)-(nižší alkyl), ftalidyl a oxodioxolenylmethyl.
Preferovanější „chránící skupina pro hydroxyl, kterou lze odstranit biologickými postupy jako je hydrolýza in vivo je vybrána ze skupiny sestávající z acetoxymethylu, propionyloxymethylu, butyryloxymethylu, valeryloxymethylu, 1-acetoxyethylu,
1-pivaloyloxyethylu, cyklohexylkarbonyloxymethylu,
1-cyklohexylkarbonyloxyethylu, ethoxykarbonyloxymethylu, isopropoxykarbonyloxymethylu, isobutoxykarbonyloxymethylu, pivaloyloxymethylu, butyryloxyethylu, cyklopentylkarbonyloxymethylu, 1-cyklopentylkarbonyloxyethylu, methoxykarbonyloxymethylu, propoxykarbonyloxymethylu, butoxykarbonyloxymethylu, 1-(methoxykarbonyloxy)ethylu, ·· » 4 4
I · · • · ·
4 4
444 44 4
4 4 «
4 « • 444 44
1-(ethoxykarbonyloxy)ethylu, 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylu, cyklopentyloxykarbonyloxymethylu, cyklohexyloxykarbonyloxymethylu, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylu, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylu, ftalidylu, (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl) methylu, [5- (4-methylfenyl) -2-oxo-l, 3-dioxole?i4-yl]methylu, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylu a (5ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylu.
Nejpreferovanější „chránící skupina pro hydroxyl, kterou lze odstranit biologickými postupy jako je hydrolýza in vivo je vybrána ze skupiny sestávající z acetoxymethylu, propionyloxymethylu, butyryloxymethylu, pivaloyloxymethylu, valeryloxymethylu, cyklopentylkarbonyloxymethylu, cyklohexylkarbonyloxymethylu, ethoxykarbonyloxymethylu, isopropoxykarbonyloxymethylu, methoxykarbonyloxymethylu, propoxykarbonyloxymethylu, butoxykarbonyloxymethylu, isobutoxykarbonyloxymethylu, cyklopentyloxykarbonyloxymethylu, cyklohexyloxykarbonyloxymethylu, (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylu, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methylu, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylu a (5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylu.
Pojem „farmaceuticky přijatelné esterové, etherové a N-alkylkarbamoylové deriváty označuje deriváty, které jsou použitelné jako léčivo bez významné toxicity.
Esterový zbytek esterových derivátů je vybrán ze skupiny sestávající z „karbonylu a oxykarbonylu, ke kterému je připojen Ci až C2i alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ve kterém je alkyl vybrán ze skupiny sestávající z methylu, ethylu, propylu, isopropylu, butylu, isobutylu, sek-butylu, terc-butylu, pentylu, isopentylu, 2-methylbutylu, neopentylu,
1-ethylpropylu,
3-methylpentylu,
3,3-dimethylbutylu, 1,2-dimethylbutylu, hexylu, isohexylu,
2-methylpentylu,
2.2- dimethylbutylu,
1.3- dimethylbutylu,
4-methylpentylu, 1-methylpentylu, 1,1-dimethylbutylu, 2,3-dimethylbutylu,
1-methylhexylu, 2-methylhexylu,
2-ethylbutylu, heptylu,
9 • · 9
4-methylhexylu,
5-methylhexylu,
3- methylhexylu,
1- propylbutylu,
2- methylheptylu, 5-methylheptylu, 2-ethylhexylu,
4- methyloktylu, 1-propylhexylu,
4,4-dimethylpentylu, oktylu, 1-methylheptylu,
4-methylheptylu,
1-propylpentylu,
3-methyloktylu,
6-methyloktylu,
3-methylheptylu,
6-methylheptylu,
5,5-dimethylhexylu, nonylu,
5-methyloktylu,
2-ethylheptylu, 6,6-dimethylheptylu, decylu,
1-methylnonylu, 3-methylnonylu, 8-methylnonylu, 3-ethyloktylu,
3.7- dimethyloktylu, 7,7-dimethyloktylu, undecylu,
4.8- dimethylnonylu, dodecylu, tridecylu, tetradecylu, pentadecylu, 3,7,11-trimethyldodecylu, hexadecylu, 4,8,12trimethyltridecylu, 1-methylpentadecylu, 14-methylpentadecylu, 13,13-dimethyltetradecylu, heptadecylu, 15-methylhexadecylu, oktadecylu, l-methylheptadecylu, nonadecylu, ikosylu, 3,7,11,15-tetramethylhexadecylu a henikosylu;
„karbonylu a oxykarbonylu, ke kterému je připojen C2 až C2i alkenyl nebo alkynyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ve kterém je alkenyl nebo alkynyl vybrán ze skupiny sestávající z ethenylu, 1-propenylu, 2-propenylu, l-methyl-2-propenylu,
1-methyl-l-propenylu, 2-methyl-l-propenylu, 2-methyl-2-propenylu, 2-ethyl-2-propenylu, 1-butenylu, 2-butenylu, l-methyl-2-butenylu, 1-methyl-l-butenylu, 3-methyl-2-butenylu, l-ethyl-2-butenylu, 3-butenylu, l-methyl-3-butenylu, 2-methyl-3-butenylu, l-ethyl-3-butenylu, 1-pentenylu, 2-pentenylu, 1-methyl-2-pentenylu, 2-methyl-2-pentenylu, l-methyl-3-pentenylu, 2-methyl-3-pentenylu,
1- methyl-4-pentenylu, 2-methyl-4-pentenylu,
2- hexenylu, 3-hexenylu, 4-hexenylu, 5-hexenylu, cis-3 -heptadecenylu, cis,cis-Q,11-heptadekadienylu, cis, cis, cis -8,11,14-heptadekatrienylu, cis-10-nonadecenylu, a cis-12 -ikosenylu;
„karbonylu a oxykarbonylu, ke kterému je připojen C2 až C2 alkenyl nebo alkynyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, v kterém je alkenyl nebo alkynyl vybrán ze skupiny sestávající
3- pentenylu,
4- pentenylu, 1-hexenylu,
9999 » 9 999 9 9 ► 9 · 9 »9 99 ethynylu,
-propynylu,
-butynylu,
2-propynylu, l-methyl-2-propynylu, 2-methyl-22-ethyl-2-propynylu, 2-butynylu, l-methyl-22-methyl-2-butynylu, l-ethyl-2-butynylu,
3-butynylu, l-methyl-3-butynylu, 2-methyl-3-butynylu, 1-ethyl-3-butynylu,
-pentynylu,
-pentynylu,
2-pentynylu,
3- pentynylu,
4- pentynylu,
2-methyl-22-methyl-32-methyl-41-methy1-2-pentynylu,
1-methyl-3-pentynylu,
1-methyl-4-pentynylu,
-pentynylu, 2-hexynylu, 3-hexynylu, 4-hexynylu a 5-hexynylu;
„karbonylu a oxykarbonylu, ke kterému je připojen Ci až C2i alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který nese jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny sestávající z nižšího alkoxylu, halogenu (jedná se například o fluór, chlór, bróm a jód, s výhodou o fluór a chlór) a nitroskupiny, ve kterém je substituovaný alkyl vybrán ze skupiny sestávající z methoxymethylu, ethoxymethylu, methoxyethylu, ethoxyethylu, trifluormethylu, dichlormethylu,
2,2,2-trifluorethylu, 2-chlorethylu,
4-fluorbutylu, dinitromethylu, trichlormethylu, dibrommethylu,
2,2,2-trichlorethylu,
2-fluorethylu, 2-jodethylu, 6-jodhexylu, 2,2-dibromethylu, difluormethylu, fluormethylu, 2-bromethylu,
3-chlorpropylu, nitromethylu,
1-nitroethylu,
2-nitroethylu
1,2-dinitroethylu,· „karbonylu a oxykarbonylu, ke kterému je připojen (C6 až Cio aryl)-(Ci až C21) alkyl, kde aryl případně nese jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny, ve kterém je arylalkyl vybrán ze skupiny sestávající z benzylu, α-naftylmethylu, fenanthrenylmethylu, trifenylmethýlu,
2- naftylethylu,
3- fenylpropylu, 3-naftylpropylu, β-naftylmethylu, anthracenylmethylu, 1-fenethylu, 2-fenethylu, 1-fenylpropylu, 1-naftylpropylu, indenylmethylu, difenylmethylu,
1- naftylethylu,
2- fenylpropylu, 2-naftylpropylu,
1-fenylbutylu, 2-fenylbutylu, 3-fenylbutylu, 4-fenylbutylu, 1-naftylbutylu, 2-naftylbutylu, 3-naftylbutylu,
99 1
9 · · ► 9 9 9 · ► 9 999 9 9 ► 9 9 9
9· <
4-naftylbutylu,
3- fenylpentylu,
1- naftylpentylu,
4- naftylpentylu,
2- fenylhexylu,
1-fenylpentylu,
4- fenylpentylu,
2-naftylpentylu,
5- naftylpentylu,
3-fenylhexylu, 4-fenylhexylu,
2-fenylpentylu, 5-fenylpentylu,
3-naftylpentylu, 1-fenylhexylu, 5-fenylhexylu,
6-fenylhexylu, 1-naftylhexylu, 2-naftylhexylu, 3-naftylhexylu, 4-naftylhexylu, 5-naftylhexylu a 6-naftylhexylu;
„karbonylu a oxykarbonylu, ke kterému je připojen C6 až Clo aryl, který případně nese jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny, ve kterém je aryl vybrán ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, 2-fluorfenylu,
3- fluorfenylu, 4-fluorfenylu, 2-chlorfenylu,
4- chlorfenylu, 2-bromfenylu, 3-bromfenylu,
3,5-difluorfenylu, 2,5-difluorfenylu,
2,4-difluorfenylu, 3,5-dibromfenylu,
2,4-dichlorfenylu,
3-chlorfenylu, 4-bromfenylu, 2,6-difluorfenylu, 2,5-dibromfenylu, 2,3,6-trifluorfenylu,
2,6-dichlorfenylu,
2,3,4-trifluorfenylu, 3,4,5-trifluorfenylu, 2,5,6-trifluorfenylu, 2,4, 6-trífluorfenylu, 2,3, 6-tribromfenylu, 2,3, 4-tribromfenylu, 3, 4,5-tribromfenylu, 2,5,6-trichlorfenylu, 2,4, 6-trichlorfenylu, 1-fluor-2-naftylu, 2-fluor-1-naftylu, -naftylu,
3-fluor-l-naftylu, l-chlor-2-naftylu, 2-chlor-l3-brom-l-naftylu, 3,8-difluor-1-naftylu,
2,3-difluor-l-naftylu, 4,8-difluor-l-naftylu, 5,6-difluor-l-naftylu, 3,8-dichlor-l-naftylu, 2,3-dichlor-l-naftylu,
4, 8-d.ibrom-l-naftylu, 5,6-dibrom-l-naftylu, 2,3,6-trifluor-1-naftylu, 2,3,4-trifluor-l-naftylu, 3,4,5-trifluor-l-naftylu, 4,5,6-trifluor-l-naftylu, 2,4,8-trifluor-l-naftylu, 2-methylfenylu, 3-methylfenylu, 4-methylfenylu, 2-ethylfenylu,
3-propylfenylu, 4-ethylfenylu, 2-butylfenylu, 3-pentylfenylu,
4-pentylfenylu,
2,6-dimethylfenylu, 2,5-dipentylfenylu,
3,5-dimethylfenylu, 2,5-dimethylfenylu,
2,4-dimethylfenylu, 3,5-dibutylfenylu, 2,6-dipropylmethylfenylu, 2,4-dipropylfenylu,
2,3,6-trimethylfenylu,
2,3,4-trimethylfenylu, φφ φφ φφ ·Φ •φφφ φφφφ • φφφ · · · • · φφφ φφφφ • φ φφφφ φφφ ·· *· φφ φφφφ ·· φφφ
3.4.5- trimethylfenylu, 2,5,6-trimethylfenylu, 2,4,6-trimethylfenylu, 2,3,6-tributylfenylu, 2, 3,4-tripentylfenylu,
3.4.5- tributylfenylu, 2,5,6-tripropylmethylfenylu, 2,4,6-tripropylfenylu, l-methyl-2-naftylu, 2-methyl-l-naftylu,
3-methyl-l-naftylu, l-ethyl-2-naftylu, 2-propyl-l-naftylu,
3-butyl-l-naftylu, 3,8-dimethyl-l-naftylu, 2,3-dimethyl-l-naftylu, 4,8-dimethyl-l-naftylu, 5,6-dimethyl-l-naftylu,
3,8-diethyl-l-naftylu, 2,3-dipropyl-l-naftylu, 4,8-dipentyl-l-naftylu, 5,6-dibutyl-l-naftylu, 2,3,6-trimethyl-l-naftylu,
2.3.4- trimethyl-l-naftylu, 3,4,5-trimethyl-l-naftylu, 4,5,6-trimethyl-l-naftylu, 2,4,8-trimethyl-l-naftylu, 2-methoxyfenylu, 3-methoxyfenylu, 4-methoxyfenylu, 2-ethoxyfenylu, 3-propoxyfenylu, 4-ethoxyfenylu, 2-butoxyfenylu, 3-pentyloxyfenylu, 4-pentyloxyfenylu, 3,5-dimethoxyfenylu,
2.5- dimethoxyfenylu, 2,6-dimethoxyfenylu, 2,4-dimethoxyfenylu,
3.5- dibutoxyfenylu, 2,5-dipentyloxyfenylu, 2,6-dipropoxymethoxyfenylu, 2,4-dipropoxyfenylu, 2,3,6-trimethoxyfenylu,
2.3.4- trimethoxyfenylu, 3,4,5-trimethoxyfenylu, 2,5,6-trímethoxyfenylu, 2,4,6-trimethoxyfenylu, 2,3,6-tributoxyfenylu,
2.3.4- tripentyloxyfenylu, 3,4,5-tributoxyfenylu, 2,5,6-tripropoxyfenylu, 2,4,6-tripropoxyfenylu, l-methoxy-2-naftylu,
2-methoxy-l-naftylu, 3-methoxy-l-naftylu, l-ethoxy-2-naftylu,
2-propoxy-l-naftylu, 3-butoxy-l-naftylu, 3,8-dimethoxy-l-naftylu, 2,3-dimethoxy-l-naftylu, 4,8-dimethoxy-l-naftylu,
5.6- dimethoxy-l-naftylu, 3,8-diethoxy-l-naftylu, 2,3-dipropoxy-l-naftylu, 4,8-dipentyloxy-l-naftylu, 5,6-dibutoxy-l2,3,4-trimethoxy-l4,5,6-trimethoxy-l2-nitrofenylu,
-naftylu, 2,3,6-trimethoxy-l-naftylu,
-naftylu, 3,4,5-trimethoxy-l-naftylu,
-naftylu, 2,4,8-trimethoxy-l-naftylu,
3-nitrofenylu, 4-nitrofenylu, 3,5-dinitrofenylu, 2,5-dinitrofenylu, 2, 6-dinitrofenylu, 2,4-dinitrofenylu, 2,3,6-trinitrofenylu, 2,3, 4-trinitrofenylu, 3,4,5-trinitrofenylu,
2,5, 6-trinitrofenylu, 2,4, 6-trinitrofenylu, l-nitro-2-naftylu,
2-nitro-l-naftylu, 3-nitro-l-naftylu, 3,8-dinitro-l-naftylu, ·· ···· ·· ·· <
• · · · · > · · · · » · ··« · · » · · · • · ·»
2,3-dínitro-l-naftylu, 4,8-dinitro-l-naftylu, 5,6-dinitro-l-naftylu, 2, 3, 6-trinitro-l-naftylu, 2,3,4-trinitro-l-naftylu,
3,4,5-trinitro-l-naftylu, 4,5,6-trinitro-l-naftylu a 2,4,8-trinitro-1-naftylu;
„karboxy (Ci až Cio) alkylkarbonylu, jako je sukcinoyl, glutaroyl a adipoyl;
„zbytků soli diesterů kyseliny fosforečné, které nezávisle nesou dva nižší alkyly; a „zbytků tvořících ester aminokyseliny, která je případně chráněna terc-butoxykarbonylem, benzyloxykarbonylem nebo tritylem jako je glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, prolin, tryptofan, glutamin a kyselina glutamová.
Preferovaný esterový zbytek v esterových derivátech je R6CO- nebo R6OCO-, kde R6 je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, Ci až C2i alkylu, C2 až C2i alkenylu nebo alkynylu, který obsahuje 1 až 3 alkylu substituovaného skupiny sestávající dvojné nebo trojné vazby, Cx až C2i až 4 substituenty vybranými ze z nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; Ci až C2i alkylu substituovaného 1 až 3 C6 až Cio aryly, které jsou případně substituovány 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a C6 až Ci0 arylu, který je případně substituován 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny.
Preferovanější esterový zbytek v esterových derivátech je R6CO- nebo R6OCO~, kde R6 je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, Ci až C2i alkylu, C2 až C2i alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C2 až C6 alkynylu, který obsahuje jednu až 4
C6 alkylu substituovaného 1 ze skupiny sestávající z Cx až C4 nitroskupiny; Cx až C6 alkylu trojnou vazbu; Cx až substituenty vybranými alkoxylu, halogenu ε substituovaného 1 až 3 C6 až Cio aryly, které jsou případně substituovány 1 az substituenty vybranými ze skupiny ·· • · • · • · • · ·· · · · * » · ·« • · I ·· ·· sestávající z Ci až C4 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a C6 až Cio arylu, který je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkylu, Cj až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny.
Preferovanější esterový zbytek v esterových derivátech je R6CO- nebo R6OCO-, kde R6 j e vybráno ze skupiny sestávající z Ci až C2i alkylu, C6 až C20 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C2 až C6 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C6 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkoxylu a nitroskupiny; Cx až C& alkylu substituovaného 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu; Ci až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly nebo naftyly, které jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Cx až C4 alkylu, Cx až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a fenylu případně substituován 1 až 3 skupiny sestávající z Ci až C4 alkylu, Cx až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny.
Preferovanější esterový zbytek v esterových derivátech je R6CO- nebo R6OCO-, kde R6 je vybráno ze skupiny sestávající z C6 až C2o alkylu, C10 až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Cx až C4 alkoxylu a nitroskupiny; Ci až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z fluóru a nebo naftylu, který je substituenty vybranými ze substituovaného substituovány 1 chlóru; Cx až C4 alkylu 1 až 3 fenyly, které jsou případně až 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Cx až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru; a fenylu, který je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Cx až C2 alkylu, Cx až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru.
Preferovanější esterový zbytek v esterových derivátech je R6CO- nebo R6OCO-, kde R6 je vybráno ze skupiny sestávající z C6
99 ► · » «
999 · 9 ·« 99 >· 9999 až C2o alkylu, Cio až C20 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkoxylu, fluóru, chlóru a nitroskupiny; Ci až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly, které jsou případně substituovány 1 az substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a substituován 1 až chlóru;
fenylu, který je případně vybranými ze skupiny substituenty sestávající z Ci až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru.
Ještě preferovanější esterový zbytek v esterových derivátech je R6CO- nebo R6OCO-, kde R6 je vybráno ze skupiny sestávající z C6 až C20 alkylu, Cio až C20 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Cx až C4 alkylu substituovaného jedním skupiny sestávající z C.i až C4 substituentem vybraným ze alkoxylu; a Ci až C4 alkylu substituovaného 1 nebo 2 fenyly, az substituenty které jsou případně substituovány ] vybranými ze skupiny sestávající z C2 až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru.
Nejpreferovanější esterový zbytek v esterových derivátech je R;,CO- nebo R6OCO-, kde Rs je vybráno ze skupiny sestávající z C6 až C20 alkylu a Ci0 až C20 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby.
Etherový zbytek v etherových derivátech je vybrán ze skupiny sestávající z „Ci až C2i alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl,
2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl,
4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl,
3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl,
1,2-dimethyLbutyl, 1,3-dimethylbutyl,
2-ethylbutyl, heptyl, 1-methylhexyl, pentyl, hexyl, isopentyl, isohexyl, 1-methylpentyl,
1,1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl,
4 · · • ·
2-methylhexyl,
1- propylbutyl,
2- methylheptyl,
3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl,
4,4-dimethylpentyl, oktyl, 1-methylheptyl,
3-methylheptyl, 4-methylheptyl,
5-methylheptyl, 6-methylheptyl, 1-propylpentyl, 2-ethylhexyl, 3-methyloktyl, 4-methyloktyl,
5, 5-dimethylhexyl, nonyl,
5-methyloktyl, 6-methyloktyl,
2- ethylheptyl,
3- methylnonyl,
6.6- dimethylheptyl,
8-methylnonyl,
7.7- dimethyloctyl,
1-propylhexyl, decyl, 1-methylnonyl,
3-ethyloctyl, 3,7-dimethyloctyl, undecyl, 4,8-dimethylnonyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, 3,7,11-trimethyldodecyl, hexadecyl, 4,8,12-trimethyltridecyl, 1-methylpentadecyl,
14- methylpentadecyl, 13,13-dimethyltetradecyl, heptadecyl,
15- methylhexadecyl, oktadecyl, 1-methylheptadecyl, nonadecyl, ikosyl, 3,7,11,15-tetramethylhexadecyl a henikosyl;
„C2 až C2i alkenylu nebo alkynylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 1-methyl-l-propenyl, 2-methyl-l-propenyl,
2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, l-methyl-2-butenyl, 1-methyl-l-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, l-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, l-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, l-ethyl-3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, -pentenyl, -pentenyl,
3-pentenyl,
4-pentenyl,
1-hexenyl, l-methyl-3l-methyl-42-hexenyl,
2-methy1-2-pentenyl,
2-methyl-3-pentenyl,
2-methyl-4-pentenyl,
3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, cis-8-heptadecenyl, cis,cis-8,11-heptadekadienyl, cis,cis,cis-Q,11,14-heptadekatrienyl, cis-10-nonadecenyl, cis-12-ikosenyl, ethynyl, 2-propynyl,
1- methyl-2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2-ethyl-2-propynyl,
2- butynyl, l-methyl-2-butynyl, 2-methyl-2-butynyl, l-ethyl-2-butynyl, 3-butynyl, l-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, l-ethyl-3-butynyl, 2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl, 2-methyl-2-pentynyl, 3-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 4-pentynyl, l-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl a 5-hexynyl;
• · • · „Ci až C21 alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který nese jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny sestávající z nižšího alkoxylu, halogenu (například fluóru, chlóru, brómu nitroskupiny, methoxyethyl, difluormethyl,
2,2,2-trifluorethyl, a jódu, s výhodou fluóru jako je methoxymethyl, ethoxyethyl, trifluormethyl, dichlormethyl, dibrommethyl,
2,2,2-trichlorethyl, a chlóru) a ethoxymethyl, trichlormethyl, fluormethyl, 2-bromethyl,
3-chlorpropyl, nitromethyl,
2-fluorethyl, 2-jodethyl,
6-jodhexyl, 2,2-dibromethyl, dinitromethyl, 1-nitroethyl, 2-nitroethyl a 1,2-dinitroethyl;
„ (C6 až Cio aryl)-(Ci až C2i) alkylu, kde aryl případně nese jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny, jako je benzyl, a-naftylmethyl, β-naftylmethyl, indenylmethyl,
2-chlorethyl,
4-fluorbutyl, fenanthrenylmethyl, anthracenylmethyl, trifenylmethyl, 2-naftylethyl,
1-fenethyl, 1-fenylpropyl,
2-fenethyl,
2-fenylpropyl, difenylmethyl, 1-naftylethyl,
3-fenylpropyl,
1-naftylpropyl, 2-naftylpropyl, 3-naftylpropyl, 1-fenylbutyl,
2-fenylbutyl, 2-naftylbutyl,
2- fenylpentyl, 1-naftylpentyl, 4-naftylpentyl,
3- fenylhexyl, 1-naftylhexyl,
3-fenylbutyl, 3-naftylbutyl,
3-fenylpentyl,
4-fenylbutyl,
4-naftylbutyl,
4-fenylpentyl,
1-naftylbutyl, 1-fenylpentyl, 5-fenylpentyl, 3-naftylpentyl, 2-fenylhexyl, 6-fenylhexyl, 4-naftylhexyl,
2-naftylpentyl,
5-naftylpentyl, 1-fenylhexyl,
4-fenylhexyl, 5-fenylhexyl,
2-naftylhexyl, 3-naftylhexyl,
5-naftylhexyl a 6-naftylhexyl; a „C6 až Cio arylu, který případně nese jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny, jako je 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl,
3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2-bromfenyl,
3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 3,5-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2, 6-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3, 5-dibromfenyl, fenyl, naftyl, 2-chlorfenyl, • · • · · · · • · • · 1
2,5-dibromfenyl,
2,6-dichlorfenyl,
2,4-dichlorfenyl,
2,3,6-trifluorfenyl, 2,3,4-trifluorfenyl, 3,4,5-trifluorfenyl,
2,5,6-trifluorfenyl, 2,3,4-tribromfenyl,
2,4, 6-trichlorfenyl,
2,3, 6-tribromfenyl, 2,5,6-trichlorfenyl, 2-fluor-1-naftyl,
2,4,6-trifluorfenyl,
3,4,5-tribromfenyl,
1-fluor-2-naftyl,
3- fluor-l-naftyl, l-chlor-2-naftyl, 2-chlor-l-naftyl, 3-brom-1-naftyl, 3,8-difluor-l-naftyl, 2,3-difluor-l-naftyl,
4, 8-difluor-l-naftyl, 5,6-difluor-l-naftyl, 3,8-dichlor-l-naftyl, 2,3-dichlor-l-naftyl, 4,8-dibrom-l-naftyl,
5,6-dibrom-l-naftyl, 2,3,6-trifluor-l-naftyl, 2,3,4-trifluor-1-naftyl, 3,4,5-trifluor-l-naftyl, 4,5,6-trifluor-l-naftyl,
2.4.8- trífluor-l-naftyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl,
4- methylfenyl, 2-ethylfenyl, 3-propylfenyl, 4-ethylfenyl,
2-butylfenyl, 3-pentylfenyl, 4-pentylfenyl, 3,5-dimethylfenyl,
2.5- dimethylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,4-dimethylfenyl,
3.5- dibutylfenyl, 2,5-dipentylfenyl, 2,6-dipropylmethylfenyl, 2,4-dipropylfenyl, 2,3,6-trimethylfenyl, 2,3,4-trimethylfenyl,
3.4.5- trimethylfenyl, 2,5,6-trimethylfenyl, 2,4,6-trimethylfenyl, 2,3,6-tríbutylfenyl, 2,3,4-tripentylfenyl, 3,4,5-tributylfenyl, 2,5,6-tripropylmethylfenyl, 2,4,6-tripropylfenyl,
1-methyl-2-naftyl, 2-methyl-1-naftyl,
1- ethyl-2-naftyl, 2-propyl-l-naftyl,
3.8- dimethyl-l-naftyl, 2,3-dimethyl-l-naftyl, 4,8-dimethyl-l-naftyl, 5,6-dimethyl-l-naftyl, 3,8-diethyl-l-naftyl,
2.3- dipropyl-l-naftyl, 4,8-dipentyl-l-naftyl, 5,6-dibutyl-l-naftyl, 2,3,6-trimethyl-l-naftyl, 2,3,4-trimethyl-l-naftyl,
3.4.5- trimethyl-l-naftyl, 4,5,6-trimethyl-l-naftyl, 2,4,8-trimethyl-l-naftyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 2-ethoxyfenyl, 3-propoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl,
2- butoxyfenyl, 3-pentoxyfenyl, 4-pentyloxyfenyl, 3,5-dimethoxyfenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, 2,6-dimethoxyfenyl,
2.4- dimethoxyfenyl, 3,5-dibutoxyfenyl, 2,5-dipentyloxyfenyl,
2,6-dipropoxymethoxyfenyl, 2,4-dipropoxyfenyl, 2,3,6-trimethoxyfenyl, 2,3,4-trimethoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl,
3-methyl-1-naftyl, 3-butyl-1-naftyl,
99 9 9
9
9 <
2.5.6- trimethoxyfenyl, 2,4,6-trimethoxyfenyl, 2,3,6-tríbutoxyfenyl, 2,3,4-tripentyloxyfenyl, 3,4,5-tributoxyfenyl,
2.5.6- tripropoxyfenyl, 2,4,6-tripropoxyfenyl, l-methoxy-2-naftyl, 2-methoxy-l-naftyl, 3-methoxy-l-naftyl, l-ethoxy-2-naftyl, 2-propoxy-l-naftyl, 3-butoxy-l-naftyl, 3,8-dimethoxy-1-naftyl, 2,3-dimethoxy-l-naftyl, 4, 8-dixnethoxy-l-naftyl,
5.6- dimethoxy-l-naftyl, 3,8-diethoxy-l-naftyl, 2,3-dipropoxy-1-naftyl, 4,8-dipentyloxy-l-naftyl, 5,6-dibutoxy-l-naftyl,
2.3.6- trimethoxy-l-naftyl, 2,3,4-trimethoxy-l-naftyl, 3,4,5-trimethoxy-l-naftyl, 4,5,6-trimethoxy-l-naftyl, 2,4,8-trimethoxy-l-naftyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl,
3,5-dinitrofenyl,
2,4-dinitrofenyl,
2,6-dinitrofenyl, 2,3,4-trinitrofenyl, substituovaného 1 až substituovány 1 až
2,5-dinitrofenyl,
2,3,6-trinitrofenyl,
3,4,5-trinitrofenyl, 2,5,6-trinitrofenyl, 2,4,6-trinitrofenyl, l-nitro-2-naftyl, 2-nitro-l-naftyl, 3-nitro-l-naftyl, 3,8-dinitro-l-naftyl, 2,3-dinitro-l-naftyl, 4,8-dinitro-l-naftyl,
5,6-dinitro-l-naftyl, 2,3,6-trinitro-l-naftyl, 2,3,4-trinitro-1-naftyl, 3,4,5-trinitro-l-naftyl, 4,5, 6-trinitro-l-naftyl a
2,4,8-trinitro-l-naftyl.
Preferovaný etherový zbytek v etherových derivátech je vybrán ze skupiny sestávající z Ci až C2i alkylu, C2 až C2i alkenylu nebo alkynylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné nebo trojné vazby, Ci až C2i alkylu substituovaného 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; Ci až C2i alkylu
C6 až Cio aryly, které jsou případně substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a C6 až Cio arylu, který je případně substituován 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny.
Preferovanější etherový zbytek v etherových derivátech je vybrán ze skupiny sestávající z Ci až C2i alkylu, C2 až C2i alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C2 až C6 • · • · · · · · • · · · · ·
22 ···· ·· · · · • ·«···· · · ·· · • · · · · · ·· ·· ·· ·· ···· »·
alkynylu, který obsahuj e jednu trojnou vazbu; Ch až C6 alkylu
substituovaného 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny
sestávající z Ch až c4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; C2 až
C6 alkylu substituovaného 1 až 3 C6 až Cio aryly, které jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkylu, Ch až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a C6 až CXo arylu, který je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z C4 až C4 alkylu, C4 až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny.
Preferovanější etherový zbytek v etherových derivátech je vybrán ze skupiny sestávající z C4 až C2i alkylu, C6 až C20 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C2 až C6 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; C2 až C6 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z C4 až C4 alkoxylu a nitroskupiny; C4 až C6 alkylu substituovaného 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenů; C4 až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly nebo naftyly, které jsou případně substituovány 1 až 3
substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ch až c4
alkylu, Ch až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a fenylu
nebo naftylu, který je případně substituován 1 až 3
substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až c4
alkylu, Ch až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny.
Preferovanější etherový zbytek v etherových derivátech je
vybrán ze skupiny sestávající z Ch až C2o alkylu, Cio až C20
alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, c3 až c5
alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z C4 až C4 alkoxylu a nitroskupiny; C4 až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z fluóru a chlóru; C4 až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly, které jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z C4 až C2
9 alkylu, Cj až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru; a fenylu, který je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z C4 až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru.
Preferovanější etherový zbytek v etherových derivátech je vybrán ze skupiny sestávající z C6 až C20 alkylu, Cio až C20 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; C2 až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z C4 až C4 alkoxylu, fluóru, chlóru a nitroskupiny; Ci až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly, které jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z C4 až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru; a fenylu, který je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru.
Ještě preferovanější etherový zbytek v etherových derivátech je vybrán ze skupiny sestávající z C6 až C20 alkylu, C10 až C20 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; C4 až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkoxylu; a Ci až C4 alkylu substituovaného 1 nebo 2 fenyly, které jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Cx až C2 alkylu, C4 až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru.
Nejpreferovanější etherový zbytek v etherových derivátech je vybrán ze skupiny sestávající z C6 až C2o alkylu a C10 až C20 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby.
Alkylový zbytek v W-alkylkarbamoylových derivátech je vybrán ze skupiny sestávající z „Cx až C2i alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, • · isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl,
1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl,
2-ethylbutyl, heptyl, 1-methylhexyl,
3-methylhexyl, 4-methylhexyl
4,4-dimethylpentyl, octyl,
3-methylheptyl,
1,1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl,
2-methylhexyl, 1-propylbutyl,
5-methylhexyl, 1-methylheptyl, 4-methylheptyl, 5-methyl2-ethylhexyl,
4-methyloktyl,
2- ethylheptyl,
3- methylnonyl,
2-methylheptyl, heptyl, 6-methylheptyl, 1-propylpentyl,
5.5- dimethylhexyl, nonyl, 3-methyloktyl,
5-methyloktyl, 6-methyloktyl, 1-propylhexyl,
6.6- dimethylheptyl, decyl, l-methylnonyl,
8-methylnonyl, 3-ethyloktyl, 3,7-dimethyloktyl, 7,7-dimethyloktyl, undecyl, 4,8-dimethylnonyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, 3,7,11-trimethyldodecyl, hexadecyl, 4,8,12-trimethyltridecyl, 1-methylpentadecyl, 14-methylpentadecyl, 13,13-dimethyltetradecyl, heptadecyl, 15-methylhexadecyl, oktadecyl, 1-methylheptadecyl, nonadecyl, ikosyl, 3,7,11,15-tetramethylhexadecyl a henikosyl;
„C2 až C21 alkenylu nebo alkynylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-l-propenyl,
2- methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, l-methyl-2-butenyl, 1-methyl-l-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, l-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, l-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, l-ethyl-3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-pentenyl, l-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl,
-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl,
3- hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, cis-8-heptadecenyl, cis,cis-8,11-heptadekadienyl, cis, cis, cis-Q, 11,14-heptadekatrienyl, cís-10-nonadecenyl, cis-12-ikosenyl, ethynyl, 2-propynyl,
1- methyl-2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2-ethyl-2-propynyl,
2- butynyl, l-methyl-2-butynyl, 2-methyl-2-butynyl, l-ethyl-2-butynyl, 3-butynyl, l-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, l-methyl-42-hexenyl,
4-pentenyl,
1-hexenyl, ·· ·· ·· ··
1- ethyl-3-butynyl, 2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl, 2-methyl-2-pentynyl, 3-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 4-pentynyl, l-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl a 5-hexynyl;
„Ci až C2i alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který nese jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny sestávající z alkoxylu, halogenu (například fluóru, chlóru, brómu a jódu, s výhodou fluóru a chlóru) a nitroskupiny, jako je methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, trifluormethyl, trichlormethyl, difluormethyl, dichlormethyl, dibrommethyl, fluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-bromethyl, 2-chlorethyl, 2-fluorethyl,
3-chlorpropyl, 4-fluorbutyl, 6-jodhexyl, 2,2-dinitromethyl, dinitromethyl, 1-nitroethyl,
2- nitroethyl a 1,2-dinitroethyl; a „(Ce až Cio aryl)-(Ci až C2i) alkylu, kde aryl případně nese jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny,
2-jodethyl bromethyl, jako je benzyl, α-naftylmethyl, β-naftylmethyl, fenanthrenylmethyl, anthracenylmethyl, trifenylmethyl,
2-naftylethyl,
1-fenethyl, 1-fenylpropyl,
2-fenethyl,
2-fenylpropyl,
1-naftylpropyl, 2-naftylpropyl, 3-naftylpropyl
2-fenylbutyl,
2-naftylbutyl,
2- fenylpentyl, 1-naftylpentyl, 4-naftylpentyl,
3- fenylhexyl, 1-naftylhexyl,
3-fenylbutyl,
3-naftylbutyl, 3-fenylpentyl,
2-naftylpentyl,
4-fenylbutyl,
4-naftylbutyl, 4-fenylpentyl, indenylmethyl, difenylmethyl, 1-naftylethyl,
3- fenylpropyl,
1- fenylbutyl, 1-naftylbutyl, 1-fenylpěntyl, 5-fenylpentyl,
3-naftylpentyl,
2- fenylhexyl,
6-fenylhexyl,
4- naftylhexyl,
5-naftylpentyl, 1-fenylhexyl 4-fenylhexyl, 5-fenylhexyl,
2-naftylhexyl, 3-naftylhexyl,
5-naftylhexyl a 6-naftylhexyl.
Preferovaný alkylový zbytek v N-alkylkarbamoylových derivátech je vybrán ze skupiny sestávající z Ci až C2i alkylu, C2 až C2i alkenylu nebo alkynylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné • · • * 9 · • · · · · · · · « · · •999 9 9 9 · · • 999999 · < ·· · ······ · ·
ΖΌ 99 ·· ·· ···· β» · nebo trojné vazby, Ci až C2i alkylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a Cx až C2i alkylu substituovaného 1 až 3 Cs až Cio aryly, které jsou případně substituovány 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny.
Preferovanější alkylový zbytek v N-alkylkarbamoylových derivátech je vybrán ze skupiny sestávající z Ci až C2i alkylu,
C2 až C2i alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C2 až C6 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C6 alkylu substituovaného 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; Ci až C6 alkylu substituovaného 1 až 3 C6 až Cio aryly, které jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkylu, C2 až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny.
Preferovanější alkylový zbytek v N-alkylkarbamoylových derivátech je vybrán ze skupiny sestávající z Cx až C2i alkylu,
C6 až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C2 až C6 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C6 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z C4 až C4 alkoxylu a nitroskupiny; C4 až C6 alkylu substituovaného 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenů; a C4 až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly nebo naftyly, které jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z C4 až C4 alkylu, C4 až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny.
Preferovanější alkylový zbytek v N-alkylkarbamoylových derivátech je vybrán ze skupiny sestávající z Cs až C20 alkylu, Cio až C20 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; C4 až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z C4 až C4 alkoxylu a nitroskupiny; C4 až C4 » · · · · · alkylu substituovaného 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z fluóru a chlóru; a Ci až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly, které jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru.
Preferovanější alkylový zbytek v N-alkylkarbamoylových derivátech je vybrán ze skupiny sestávající z C6 až C2o alkylu, Cio až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Cx až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z C3 až C4 alkoxylu, fluóru, chlóru a nitroskupiny; Ci až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly, které jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z C2 až C2 alkylu, C3 až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru.
Ještě preferovanější alkylový zbytek v N-alkylkarbamoylových derivátech je vybrán ze skupiny sestávající z Cg až C2o alkylu, C10 až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkoxylu; a Cx až C4 alkylu substituovaného 1 nebo 2 fenyly, které jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru.
Nejpreferovanější alkylový zbytek v N-alkylkarbamoylových derivátech je vybrán ze skupiny sestávající z C6 až C2o alkylu a C10 až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby.
Ve sloučenině obecného vzorce Ia je několik funkčních skupin, ke kterým je případně připojena chránící skupina pro hydroxyl, esterový, etherový a alkylový zbytek. Proto může nezávisle existovat mnoho kombinací chránících skupin a zbytků případnou kombinací těchto chránících skupin a zbytků.
• 9 »9 · ·
9
Preferovaný farmaceuticky přijatelný esterový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia je derivát, který má jeden nebo dva esterové zbytky v pozicích R2, R3 a/nebo R5. Preferovanější esterový derivát je derivát, který má jeden nebo dva esterové zbytky v pozicích R3 a/nebo R5. Ještě preferovanější esterový derivát je derivát, který má jeden esterový zbytek v pozici R3.
Preferovaný farmaceuticky přijatelný etherový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia je derivát, který má jeden nebo dva etherové zbytky v pozicích R2, R3 a/nebo R5. Preferovanější etherový derivát je derivát, který má jeden nebo dva etherové zbytky v pozicích R3 a/nebo R5. Ještě preferovanější etherový derivát je derivát, který má jeden etherový zbytek v pozici R3.
Preferovaný farmaceuticky přijatelný W-alkylkarbamoylový derivát je derivát, který má jeden alkylový zbytek.
Pojem „farmaceuticky přijatelná sůl oznamuje, že sůl je použitelná jako léčivo bez znatelné toxicity.
Pokud sloučenina obecného vzorce I, Ia a farmaceuticky přijatelné estery, ethery a N-alkylderiváty sloučeniny obecného vzorce Ia mají bazickou skupinu, jako je aminoskupina, lze tyto sloučeniny převést na sůl vzniklou přídavkem kyseliny běžným působením kyseliny. Takové soli vzniklé přídavkem kyseliny zahrnují anorganické soli, jako je hydrochlorid, hydrobromid, síran a fosforečnan; soli s organickými kyselinami, jako je octan, benzoát, oxalát, maleát, fumarát, vinan a citrát; a soli sulfonových kyselin, jako je methansulfonát, benzensulfonát a p-toluensulfonát.
Pokud sloučenina obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné estery, ethery a W-alkylderiváty sloučeniny obecného vzorce Ia mají kyselou skupinu, jako je karboxylová skupina, lze tyto sloučeniny převést na sůl vzniklou přídavkem báze běžným působením báze. Takové soli vzniklé přídavkem báze zahrnují soli alkalických kovů, jako je sodná, draselná a litná sůl; soli kovů alkalických zemin, jako je vápenatá a hořečnatá sůl; soli kovů, jako je sůl hliníku, železa, zinku,
99 9 9 • 9 ·· mědi, niklu a kobaltu; a kvartemí amoniové soli, jako je amonná sůl.
Pokud je sloučenina obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny obecného vzorce Ia ponechána stát na vzduchu, případně dojde ke pohlcení vody za vzniku hydrátu. Předkládaný vynález
Sloučenina obecného vzorce I zahrnuje takové hydráty, a farmaceuticky přijatelný
I a farmaceuticky přijatelný vzorce Ia mají několik derivát sloučeniny obecného vzorce Ia případně adsorbuje rozpouštědlo tak, že vznikne solvát. Předkládaný vynález zahrnuje takové solváty.
Sloučenina obecného vzorce derivát sloučeniny obecného asymetrických atomů uhlíku, a proto existují ve formě několika stereoizomerů, jako jsou enantiomery a diastereomery, ve kterých má každý atom uhlíku konfiguraci R nebo S. Sloučenina podle předkládaného vynálezu zahrnuje jednotlivé enantiomery a diastereomery a směsi těchto stereoizomerů ve všech poměrech.
Preferovaná konfigurace sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1' a obecného vzorce I 'a:
(h
(I'a) j e vybrána z následujících sloučenin:
(1) sloučenina obecného vzorce I, ve které R2 je methyl, • · • ··· · · »· ·»»· (2) sloučenina obecného vzorce I, ve které R4 je hydroxyl, (3) sloučenina obecného vzorce I, ve které X je methylen; nebo sloučenina, ve které R2, R4 a X jsou vybrány jako kombinace (1), (2) a (3), například:
(4) sloučenina obecného vzorce I, ve které R4 je hydroxyl a X je methylen, a (5) sloučenina obecného vzorce I, ve které R2 je methyl, R4 je hydroxyl a X je methylen.
Preferovaná sloučenina obecného vzorce la je vybrána z následujících sloučenin:
(i) sloučenina obecného vzorce la, ve které je chránicí skupina pro hydroxyl vybrána ze skupiny sestávající z „tetrahydropyranylu nebo tetrahydrothiopyranylu, „silylu, „aralkylu, „aralkoxykarbonylu, „1-(alifatický acyloxyl)(nižší alkyl), „1-(cykloalkylkarbonyloxyl)-(nižší alkyl), „1-(nižší alkoxykarbonyloxyl)- (nižší alkyl), „1-(cykloalkyloxykarbonyloxyl)-(nižší alkyl), „ftalidylu a „oxodioxolenylmethylu;
(ii) sloučenina obecného vzorce la, ve které je chránicí skupina pro hydroxyl vybrána ze skupiny sestávající z tetrahydropyran-2-ylu, 4-methoxytetrahydropyran-4-ylu, tetrahydrothiopyran-2-ylu, trimethylsilylu, triethylsilylu, terc-butyldimethylsilylu, di(terc-butyl)methylsilylu, difenylmethylsilylu, benzylu, difenylmethylu, trifenylmethylu,
4-methoxybenzylu, 2-nitrobenzylu,
4-chlorobenzylu, benzyloxykarbonylu,
2-nitrobenzyloxykarbonylu, acetoxymethylu, propionyloxypivaloyloxymethylu, valeryloxybutyryloxyethylu, 1-pivaloyloxy4-methylbenzylu, 4-nitrobenzylu, 4-methoxybenzyloxykarbonylu, 4-nitrobenzyloxykarbonylu, methylu, butyryloxymethylu, 1-acetoxyethylu, methylu, ethylu, oxymethylu, cyklopentylkarbonyloxymethylu, cyklohexylkarbony11-cyklopentylkarbonyloxyethylu,
1-cyklohexylkarbonyloxyethylu, methoxykarbonyloxymethylu, ethoxykarbonyloxymethylu, propoxykarbonyloxymethylu, isopropoxykarbonyl31 » · · ♦ · » · · · ·
I · ··· · · » · 4 ·· · · ·« ·· • · 4 ·· ···· oxymethylu, butoxykarbonyloxymethylu, methylu, 1-(methoxykarbonyloxy)ethylu, ethylu, 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylu, cyklopentyloxykarbonyloxymethylu, cyklohexyloxykarbonyloxymethylu, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylu, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylu, ftalidylu, (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylu, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methylu, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylu a (5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylu;
(iii) sloučenina obecného vzorce Ia, ve které je chránící skupina pro hydroxyl vybrána ze skupiny sestávající z trimethylsilylu, terc-butyldimethylsilylu, trifenylmethylu, benzylu, 4-methoxybenzylu, acetoxymethylu, propionyloxymethylu, butyryloxymethylu, pivaloyloxymethylu, valeryloxymethylu, cyklopentylkarbonyloxymethylu, cyklohexylkarbonyloxymethylu, methoxykarbonyloxymethylu, ethoxykarbonyloxymethylu, propoxykarbonyloxymethylu, isopropoxykarbonyloxymethylu, butoxykarbonyloxymethylu, isobutoxykarbonyloxymethylu, cyklopenty loxy karbony loxyme thy lu, cyklohexyloxykarbonyloxymethylu, (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylu, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methylu, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylu a (5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylu.
Preferovaný esterový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia je vybrán z následujících sloučenin:
(iv) esterový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém je esterový zbytek R6CO- nebo R6OCO-, kde R6 je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, Ch až C2i alkylu, C2 až C2i alkenylu nebo alkynylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné nebo trojné vazby, Ch až C2i alkylu substituovaného 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího isobutoxykarbonyloxy1- (ethoxykarbonyloxy)alkoxylu, halogenu nitroskupiny; Ch az
C2i alkylu substituovaného 1 až 3 Ch až Cho aryly, které jsou případně substituovány 1 az substituenty vybranými ze skupiny ·9 99
9 * 9 9 9 9
9 9 · 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 9 halogenu a substituován
99 • 9 · 9 • 9 9 9
9 9 99 · 9 • 9 9 9 sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, nitroskupiny; a C6 až C10 arylu, který je případně až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny;
(v) esterový derivát sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém je esterový zbytek RSCO- nebo R6OCO-, kde R6 je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, Ci až C21 alkylu, C2 až C2i alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C2 až C6 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C6 alkylu substituovaného 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; Ci až C6 alkylu substituovaného 1 až 3 C6 až Cio aryly, které jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z C4 až C4 alkylu, Οχ až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a C6 až Cio arylu, který je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkylu, C4 až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny;
(vi) esterový derivát sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém je esterový zbytek R6CO- nebo R6OCO-, kde R6 je vybráno ze skupiny sestávající z Cý až C2i alkylu, C6 až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C2 až C6 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C6 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkoxylu a nitroskupiny; Ci až C6 alkylu substituovaného 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu; Ci až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly nebo naftyly, které jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a fenylu nebo naftylu, který je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Cx až C4 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny.
• 9 ♦« • · · 4 > · ··* · · » · 4 ♦ · ·· ·· ···· (vii) esterový derivát sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém je esterový zbytek R6CO- nebo R6OCO-, kde R6 je vybráno ze skupiny sestávající z C6 až C20 alkylu, Cio až C20 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; C4 až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkoxylu a nítroskupíny; Ci až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z fluóru a chlóru; C3 až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly, které jsou případně substituovány 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C2 alkylu, C2 až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru; a fenylu, který je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C2 alkylu, Cd až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru;
(viii) esterový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém je esterový zbytek R6CO- nebo R6OCO~, kde R6 je vybráno ze skupiny sestávající z Cg až C2o alkylu, Cio až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Ci až C4 a nitroskupiny; C2 až C4 alkylu až 3 fenyly, které jsou případně až 2 substituenty vybranými ze skupiny až C2 alkylu, C3 až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru; a fenylu, který je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z C4 až C2 alkylu, C5 až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru;
(ix) esterový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém je esterový zbytek R6CO- nebo R6OCO~, kde Rs je vybráno ze skupiny sestávající z Cg až C20 alkylu, C10 až C20 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; C4 až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z C3 až C4 alkoxylu; a C3 až C4 alkylu substituovaného 1 nebo 2 fenyly, alkoxylu, fluóru, chlóru substituovaného substituovány 1 sestávající z C4 «4
Ο* 4* «4 • 4 4 4 4 44
4 4 4 4 * 9 4 » · · 4
4 4 4 4 *4 4*» 94 4 » 4 4 4 • · · · • 9 444 · · ·· 44 které jsou případně substituovány 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru;
(x) esterový derivát sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém je esterový zbytek R6CO- nebo R6OCO-, kde R6 je vybráno ze skupiny sestávající z C6 až C2o alkylu a Cio až C20 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby.
Preferovaný etherový derivát sloučeniny obecného vzorce la je vybrán z následujících sloučenin:
(ix) etherový derivát sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém je etherový zbytek vybrán ze skupiny sestávající z Ci až C2i alkylu, C2 až C2i alkenylu nebo alkynylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné nebo trojné vazby, Cx až C2X alkylu substituovaného 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; Cx až C2X alkylu substituovaného 1 až 3 C6 až Cio aryly, které jsou případně substituovány 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a C6 až Ci0 arylu, který je případně substituován 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny;
(xii) etherový derivát sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém je etherový zbytek vybrán ze skupiny sestávající z Cx až C2i alkylu, C2 až C2X alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C2 až C6 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C6 alkylu substituovaného 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Cx až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; Cx až C6 alkylu substituovaného 1 až 3 C6 až Cxo aryly, které jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Cx až C4 alkylu, Cx až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a C6 až C10 arylu, který je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkylu, Cx až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny;
• · 4 4 4 • · · 4 · • 4 · · · > « 444 4 4
4 4 4 • 4 4 4 « (xiii) etherový derivát sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém je etherový zbytek vybrán ze skupiny sestávající z Ci až C2i alkylu, C6 až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C2 až C6 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C6 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkoxylu a nitroskupiny; C4 až C6 alkylu substituovaného 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenů; Ci až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly nebo naftyly, které jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z C4. až C4 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a fenylu případně substituován 1 až 3 skupiny sestávající z Ci až C4 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny;
(xiv) etherový derivát sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém je etherový zbytek vybrán ze skupiny sestávající z Cg až C2o alkylu, C10 až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkoxylu a nitroskupiny; Ci až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z fluóru a substituovaného nebo naftylu, který je substituenty vybranými ze substituovány 1 sestávající z Ci chlóru; Cx až C4 alkylu 1 až 3 fenyly, které jsou případně nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny až C2 alkylu, Cx až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru; a fenylu, který je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru;
(xv) etherový derivát sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém je etherový zbytek vybrán ze skupiny sestávající z C6 až C2o alkylu, C2- až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Cx až C4 alkoxylu, fluóru, chlóru a • · · 9 ··· nitroskupiny; Ci až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly, které jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Cx až C2 alkylu, Cx až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru; a fenylu, který je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru;
(xvi) etherový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém je etherový zbytek vybrán ze skupiny sestávající z C6 až C2o alkylu, Ci0 až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkoxylu; a C4 až C4 alkylu substituovaného 1 nebo 2 fenyly, které jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C2 alkylu, C4 až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru;
(xvii) etherový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém je etherový zbytek vybrán ze skupiny sestávající z C6 až C2o alkylu a C10 až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby.
Preferovaný N-alkylkarbamoylový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia je vybrán z následujících sloučenin:
(xviii) N-alkylkarbamoylový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém je alkylový zbytek v N-alkylkarbamoylovém derivátu vybrán ze skupiny sestávající z Ci až C2i alkylu, C2 až C2i alkenylu nebo alkynylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné nebo trojné vazby, Cx až C2i alkylu substituovaného 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a C4 až C2X alkylu substituovaného 1 až 3 C6 až CXo aryly, které jsou případně substituovány 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny;
• · • · • · · · • · ··· ·
·..* (xix) N-alkylkarbamoylový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém je alkylový zbytek v W-alkylkarbamoylovém derivátu vybrán ze skupiny sestávající z Ci až C2i alkylu, C2 až C21 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C2 až C6 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Cx až C6 alkylu substituovaného 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a Ci až Cě alkylu substituovaného 1 až 3 C6 až C10 aryly, které jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Cx až C4 alkylu, Cx až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny;
(xx) W-alkylkarbamoylový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém je alkylový zbytek v N-alkylkarbamoylovém derivátu vybrán ze skupiny sestávající z Ci až C21 alkylu, C6 až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C2 až C6 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Cx až C6 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Cx až C4 alkoxylu a nitroskupiny; Cx až C6 alkylu substituovaného 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenů; a Cx až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly nebo naftyly, které jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Cx až C4 alkylu, Cx až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny;
(xxi) N-alkylkarbamoylový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém je alkylový zbytek v N-alkylkarbamoylovém derivátu vybrán ze skupiny sestávající z C6 až C20 alkylu, C10 až C20 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Cx až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Cx až C4 alkoxylu a nitroskupiny; Cx až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z fluóru a chlóru; a Cx až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly, které jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny • ······ · · ·· • · · · · · · ·· «· ······ ·· sestávající z Ci až C2 alkylu, Cx až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru;
(xxii) N-alkylkarbamoylový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém je alkylový zbytek v N-alkylkarbamoylovém derivátu vybrán ze skupiny sestávající z C6 až C20 alkylu, Cio až C20 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Cx až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkoxylu, fluóru, chlóru a nitroskupiny; Ci až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly, které jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru;
(xxiii) N-alkylkarbamoylový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém je alkylový zbytek v N-alkylkarbamoylovém derivátu vybrán ze skupiny sestávající z C6 až C20 alkylu, C10 až C20 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z C2 až C4 alkoxylu; a Ci až C4 alkylu substituovaného 1 nebo 2 fenyly, které jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C2 alkylu, Cx až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru;
(xxiv) N-alkylkarbamoylový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém je alkylový zbytek v N-alkylkarbamoylovém derivátu vybrán ze skupiny sestávající z C6 až C20 alkylu a Ci0 až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby.
Preferovanější sloučenina obecného vzorce Ia je vybrána ze skupiny (i) až (iii) ; skupiny (iv) až (x) ; skupiny (xi) až (xvii); skupiny (xviii) až (xxvi) v případných kombinacích těchto skupin, například:
(xxv) sloučenina obecného vzorce Ia, ve které chránící skupina pro hydroxyl je (i) a esterový zbytek je (iv);
• · · · ·· · · • ······ · · · ·
Q Π ······ · · · · · ······ · · (xxvi) sloučenina obecného vzorce Ia, ve které chránicí skupina pro hydroxyl je (ii) a esterový zbytek je (v);
(xxvii) sloučenina obecného vzorce Ia, ve které chránicí skupina pro hydroxyl je (iii) a esterový zbytek je (vi);
(xxviii) sloučenina obecného vzorce Ia, ve které chránicí skupina pro hydroxyl je (i) a esterový zbytek je (xi);
(xxix) sloučenina obecného vzorce Ia, ve které chránicí skupina pro hydroxyl je (ii) a esterový zbytek je (xii);
(xxx) sloučenina obecného vzorce Ia, ve které chránicí skupina pro hydroxyl je (iii) a esterový zbytek je (xiii);
(xxxi) sloučenina obecného vzorce Ia, ve které chránicí skupina pro hydroxyl je (i) a esterový zbytek je (xviii);
(xxxii) sloučenina obecného vzorce Ia, ve které chránicí skupina pro hydroxyl je (ii) a esterový zbytek je (xix);
(xxxiii) sloučenina obecného vzorce Ia, ve které chránicí skupina pro hydroxyl je (iii) a esterový zbytek je (xx).
Následující tabulky 1 a 2 jsou uvedeny pro ilustraci typických sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce Ia podle předkládaného vynálezu a nejsou míněny jako omezení rámce předkládaného vynálezu.
• ··· ·· ····
Tabulka 1
Sloučeniny obecného vzorce Ib:
(Ib)
Uk á z . s 1 . č . X R1 R2 R% r\
1 ch2 Me Me H OH H
2 ch2 Me H H OH H
3 ch2 Me Me H H H
4 ch2 Me Me A7 OH H
5 ch2 Me Me A8 OH H
6 ch2 Me Me A9 OH H
7 ch2 Me Me A10 OH H
8 ch2 Me Me A12 OH H
9 ch2 Me Me A14 OH H
10 ch2 Me Me A15 OH H
11 ch2 Me Me A16 OH H
12 ch2 Me Me A17 OH H
13 ch2 Me Me A18 OH H
14 ch2 Me Me A20 OH H
15 ch2 Me Me A22 OH H
16 ch2 Me Me OLE OH H
17 ch2 Me Me LE OH H
18 ch2 Me Me LEN OH H
19 ch2 Me Me CES OH H
20 ch2 Me Me CDS OH H
21 ch2 Me Me DPP OH H
22 ch2 Me Me TMPP OH H
• · ·· · · ·· · · · • · · · · ·· · · ··· ···· · · · · · · • ······ · · 9 9 9 9 #· · » · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· 999
23 ch2 Me Me NPP OH H
24 ch2 Me Me MPP OH H
25 ch2 Me Me CP OH H
26 ch2 Me Me ND OH H
27 ch2 Me Me TCN OH H
28 ch2 Me Me MP OH H
29 ch2 Me Me CPA OH H
30 ch2 Me Me BZ OH H
31 ch2 Me Me NBZ OH H
32 ch2 Me Me CB OH H
33 ch2 Me Me MB OH H
34 ch2 Me Me EB OH H
35 ch2 Me Me MO OH H
36 ch2 Me Me MD OH H
37 ch2 Me Me MDD OH H
38 ch2 Me Me MTD OH H
39 ch2 Me Me MHD OH H
40 ch2 Me Me DMO OH H
41 ch2 Me Me DMD OH H
42 ch2 Me Me DMDD OH H
43 ch2 Me Me DMTD OH H
44 ch2 Me Me DMHD OH H
45 ch2 H H H OH H
46 ch2 H Me A7 OH H
47 ch2 H Me A8 OH H
48 ch2 H Me A9 OH H
49 ch2 H Me A10 OH H
50 ch2 H Me A12 OH H
51 ch2 H Me A14 OH H
52 ch2 H Me A15 OH H
53 ch2 H Me A16 OH H
54 ch2 H Me A17 OH H
55 ch2 H Me A18 OH H
• 4
56 ch2 H Me A2 0 OH H
57 ch2 H Me A22 OH H
58 ch2 H Me OLE OH H
59 ch2 H Me LE OH H
60 ch2 H Me LEN OH H
61 ch2 H Me CES OH H
62 ch2 H Me CDS OH H
63 ch2 H Me DPP OH H
64 ch2 H Me TMPP OH H
65 ch2 H Me NPP OH H
66 ch2 H Me MPP OH H
67 ch2 H Me CP OH H
68 ch2 H Me ND OH H
69 ch2 H Me TCN OH H
70 ch2 H Me MP OH H
71 ch2 H Me CPA OH H
72 ch2 H Me BZ OH H
73 ch2 H Me NBZ OH H
74 ch2 H Me CB OH H
75 ch2 H Me MB OH H
76 ch2 H Me EB OH H
77 ch2 H Me MO OH H
78 ch2 H Me MD OH H
79 ch2 H Me MDD OH H
80 ch2 H Me MTD OH H
81 ch2 H Me MHD OH H
82 ch2 H Me DMO OH H
83 ch2 H Me DMD OH H
84 ch2 H Me DMDD OH H
85 ch2 H Me DMTD OH H
86 ch2 H Me DMHD OH H
87 ch2 Me Me H OH A7
88 ch2 Me Me H OH A8
89 ch2 Me Me H OH A9
90 ch2 Me Me H OH A10
91 ch2 Me Me H OH A12
92 ch2 Me Me H OH A14
93 ch2 Me Me H OH A15
94 ch2 Me Me H OH A16
95 ch2 Me Me H OH A17
96 ch2 Me Me H OH Α18
97 ch2 Me Me H OH A20
98 ch2 Me Me H OH A22
99 ch2 Me Me H OH OLE
100 ch2 Me Me H OH LE
101 ch2 Me Me H OH LEN
102 ch2 Me Me H OH CES
103 ch2 Me Me H OH CDS
104 ch2 Me Me H OH DPP
105 ch2 Me Me H OH TMPP
106 ch2 Me Me H OH NPP
107 ch2 Me Me H OH MPP
108 ch2 Me Me H OH CP
109 ch2 Me Me H OH ND
110 ch2 Me Me H OH TCN
111 ch2 Me Me H OH MP
112 ch2 Me Me H OH CPA
113 ch2 Me Me H OH BZ
114 ch2 Me Me H OH NBZ
115 ch2 Me Me H OH CB
116 ch2 Me Me H OH MB
117 ch2 Me Me H OH EB
118 ch2 Me Me H OH MO
119 ch2 Me Me H OH MD
120 ch2 Me Me H OH MDD
121 ch2 Me Me H OH MTD
• · • · · • · · • · · ·· ····
122 ch2 Me Me H OH MHD
123 ch2 Me Me H OH DMO
124 ch2 Me Me H OH DMD
125 ch2 Me Me H OH DMDD
126 ch2 Me Me H OH DMTD
127 ch2 Me Me H OH DMHD
128 ch2 H Me H OH A7
129 ch2 H Me H OH A8
130 ch2 H Me H OH A9
131 ch2 H Me H OH A10
132 ch2 H Me H OH A12
133 ch2 H Me H OH A14
134 ch2 H Me H OH A15
135 ch2 H Me H OH A16
136 ch2 H Me H OH A17
137 ch2 H Me H OH A18
138 ch2 H Me H OH A2 0
139 ch2 H Me H OH A22
140 ch2 H Me H OH OLE
141 ch2 H Me H OH LE
142 ch2 H Me H OH LEN
143 ch2 H Me H OH CES
144 ch2 H Me H OH CDS
145 ch2 H Me H OH DPP
146 ch2 H Me H OH TMPP
147 ch2 H Me H OH NPP
148 ch2 H Me H OH MPP
149 ch2 H Me H OH CP
150 ch2 H Me H OH ND
151 ch2 H Me H OH TCN
152 ch2 H Me H OH MP
153 ch2 H Me H OH CPA
154 ch2 H Me H OH BZ
• · · · ·
155 ch2 H Me H OH NBZ
156 ch2 H Me H OH CB
157 ch2 H Me H OH MB
158 ch2 H Me H OH EB
159 ch2 H Me H OH MO
160 ch2 H Me H OH MD
161 ch2 H Me H OH MDD
162 ch2 H Me H OH MTD
163 ch2 H Me H OH MHD
164 ch2 H Me H OH DMO
165 ch2 H Me H OH DMD
166 ch2 H Me H OH DMDD
167 ch2 H Me H OH DMTD
168 ch2 H Me H OH DMHD
169 ch2 Me Me A7 H H
170 ch2 Me Me A8 H H
171 ch2 Me Me A9 H H
172 ch2 Me Me A10 H H
173 ch2 Me Me A12 H H
174 ch2 Me Me AI 4 H H
175 ch2 Me Me AI 5 H H
176 ch2 Me Me AI 6 H H
177 ch2 Me Me AI 7 H H
178 ch2 Me Me AI 8 H H
179 ch2 Me Me A2 0 H H
180 ch2 Me Me A22 H H
181 ch2 Me Me OLE H H
182 ch2 Me Me LE H H
183 ch2 Me Me LEN H H
184 ch2 Me Me CES H H
185 ch2 Me Me CDS H H
186 ch2 Me Me DPP H H
187 ch2 Me Me TMPP H H
·« • · »· ·· • · · · • · · · • · · ·· • · · ·· ··
188 ch2 Me Me NPP H H
189 ch2 Me Me MPP H H
190 ch2 Me Me CP H H
191 ch2 Me Me ND H H
192 ch2 Me Me TCN H H
193 ch2 Me Me MP H H
194 ch2 Me Me CPA H H
195 ch2 Me Me BZ H H
196 ch2 Me Me NBZ H H
197 ch2 Me Me CB H H
198 ch2 Me Me MB H H
199 ch2 Me Me EB H H
200 ch2 Me Me MO H H
201 ch2 Me Me MD H H
202 ch2 Me Me MDD H H
203 ch2 Me Me MTD H H
204 ch2 Me Me MHD H H
205 ch2 Me Me DMO H H
206 ch2 Me Me DMD H H
207 ch2 Me Me DMDD H H
208 ch2 Me Me DMTD H H
209 ch2 Me Me DMHD H H
210 ch2 Me Me H H A7
211 ch2 Me Me H H A8
212 ch2 Me Me H H A9
213 ch2 Me Me H H A10
214 ch2 Me Me H H A12
215 ch2 Me Me H H A14
216 ch2 Me Me H H A15
217 ch2 Me Me H H A16
218 ch2 Me Me H H A17
219 ch2 Me Me H H A18
220 ch2 Me Me H H A2 0
9
9« ·· 99
9 9 · ··
9 9 9 9 9
999999 9
9 9 9 9
99 99
221 ch2 Me Me H H A22
222 ch2 Me Me H H OLE
223 ch2 Me Me H H LE
224 ch2 Me Me H H LEN
225 ch2 Me Me H H CES
226 ch2 Me Me H H CDS
227 ch2 Me Me H H DPP
228 ch2 Me Me H H TMPP
229 ch2 Me Me H H NPP
230 ch2 Me Me H H MPP
231 ch2 Me Me H H CP
232 ch2 Me Me H H ND
233 ch2 Me Me H H TCN
234 ch2 Me Me H H MP
235 ch2 Me Me H H CPA
236 ch2 Me Me H H BZ
237 ch2 Me Me H H NBZ
238 ch2 Me Me H H CB
239 ch2 Me Me H H MB
240 ch2 Me Me H H EB
241 ch2 Me Me H H MO
242 ch2 Me Me H H MD
243 ch2 Me Me H H MDD
244 ch2 Me Me H H MTD
245 ch2 Me Me H H MHD
246 ch2 Me Me H H DMO
247 ch2 Me Me H H DMD
248 ch2 Me Me H H DMDD
249 ch2 Me Me H H DMTD
250 ch2 Me Me H H DMHD
251 ch2 Me Me H AO7 A7
252 ch2 Me Me H AO8 A8
253 ch2 Me Me H AO9 A9
ΦΦ
ΦΦ 99
9 9 9 · 9 Φ • · ΦΦΦ·
Φ Φ ·
ΦΦ Φ*
ΦΦ ··
Φ · Φ ·
Φ Φ ·
Φ Φ · Φ·· •Φ ΦΦΦΦ
254 ch2 Me Me H AOIO A10
255 ch2 Me Me H AO12 A12
256 ch2 Me Me H AO14 A14
257 ch2 Me Me H AO15 A15
258 ch2 Me Me H AO16 A16
259 ch2 Me Me H AO17 A17
260 ch2 Me Me H AO18 A18
261 ch2 Me Me H OLEO OLE
262 ch2 Me Me H LEO LE
263 ch2 Me Me H LENO LEN
264 ch2 Me Me H CESO CES
265 ch2 Me Me H CDSO CDS
266 ch2 Me Me H DPPO DPP
267 ch2 Me Me H ΤΜΡΡΟ TMPP
268 ch2 Me Me H NPPO NPP
269 ch2 Me Me H MPPO MPP
270 ch2 Me Me H CPO CP
271 ch2 Me Me H NDO ND
272 ch2 Me Me H TCNO TCN
273 ch2 Me Me H MPO MP
274 ch2 Me Me H CPAO CPA
275 ch2 Me Me H BZO BZ
276 ch2 Me Me H NBZO NBZ
277 ch2 Me Me H CBO CB
278 ch2 Me Me H MBO MB
279 ch2 Me Me H EBO EB
280 ch2 H Me H AO7 A7
281 ch2 H Me H AO8 A8
282 ch2 H Me H AO9 A9
283 ch2 H Me H AOIO A10
284 ch2 H Me H AO12 A12
285 ch2 H Me H AO14 A14
286 ch2 H Me H AO15 A15
0«
0 « « · > 0
0 «»0 0
Μ 00 • 9 0 0 • · · · • 0 40·
0 · »4 40
0 ·
• ·
0 • 0
090 • 0
287 ch2 H Me H AO16 A16
288 ch2 H Me H AO17 A17
289 ch2 H Me H AO18 A18
290 ch2 H Me H OLEO OLE
291 ch2 H Me H LEO LE
292 ch2 H Me H LENO LEN
293 ch2 H Me H CESO CES
294 ch2 H Me H CDSO CDS
295 ch2 H Me H DPPO DPP
296 ch2 H Me H TMPPO TMPP
297 ch2 H Me H NPPO NPP
298 ch2 H Me H MPPO MPP
299 ch2 H Me H CPO CP
300 ch2 H Me H NDO ND
301 ch2 H Me H TCNO TCN
302 ch2 H Me H MPO MP
303 ch2 H Me H CPAO CPA
304 ch2 H Me H BZO BZ
305 ch2 H Me H NBZO NBZ
306 ch2 H Me H CBO CB
307 ch2 H Me H MBO MB
308 ch2 H Me H EBO EB
309 ch2 Me Me A7 OH A7
310 ch2 Me Me A8 OH A8
311 ch2 Me Me A9 OH A9
312 ch2 Me Me A10 OH A10
313 ch2 Me Me A12 OH A12
314 ch2 Me Me A14 OH A14
315 ch2 Me Me A15 OH A15
316 ch2 Me Me A16 OH A16
317 ch2 Me Me A17 OH A17
318 ch2 Me Me A18 OH A18
319 ch2 Me Me OLE OH OLE
• · • · • · · · 9 · 9 9 9 • 999999 · 9 9 9 · • · ·· ·· ···· ·· ·
320 ch2 Me Me LE OH LE
321 ch2 Me Me LEN OH LEN
322 ch2 Me Me CES OH CES
323 ch2 Me Me CDS OH CDS
324 ch2 Me Me DPP OH DPP
325 ch2 Me Me TMPP OH TMPP
326 ch2 Me Me NPP OH NPP
327 ch2 Me Me MPP OH MPP
328 ch2 Me Me CP OH CP
329 ch2 Me Me ND OH ND
330 ch2 Me Me TCN OH TCN
331 ch2 Me Me MP OH MP
332 ch2 Me Me CPA OH CPA
333 ch2 Me Me BZ OH BZ
334 ch2 Me Me NBZ OH NBZ
335 ch2 Me Me CB OH CB
336 ch2 Me Me MB OH MB
337 ch2 Me Me EB OH EB
338 ch2 H Me A7 OH A7
339 ch2 H Me A8 OH A8
340 ch2 H Me A9 OH A9
341 ch2 H Me A10 OH A10
342 ch2 H Me A12 OH A12
343 ch2 H Me A14 OH A14
344 ch2 H Me A15 OH A15
345 ch2 H Me A16 OH A16
346 ch2 H Me A17 OH A17
347 ch2 H Me A18 OH A18
348 ch2 H Me OLE OH OLE
349 ch2 H Me LE OH LE
350 ch2 H Me LEN OH LEN
351 ch2 H Me CES OH CES
352 ch2 H Me CDS OH CDS
• · ·· ·· ···· φ · ·
353 ch2 H Me DPP OH DPP
354 ch2 H Me TMPP OH TMPP
355 ch2 H Me NPP OH NPP
356 ch2 H Me MPP OH MPP
357 ch2 H Me CP OH CP
358 ch2 H Me ND OH ND
359 ch2 H Me TCN OH TCN
360 ch2 H Me MP OH MP
361 ch2 H Me CPA OH CPA
362 ch2 H Me BZ OH BZ
363 ch2 H Me NBZ OH NBZ
364 ch2 H Me CB OH CB
365 ch2 H Me MB OH MB
366 ch2 H Me EB OH EB
367 ch2 Me Me A7 H A7
368 ch2 Me Me A8 H A8
369 ch2 Me Me A9 H A9
370 ch2 Me Me A10 H A10
371 ch2 Me Me A12 H A12
372 ch2 Me Me A14 H A14
373 ch2 Me Me A15 H A15
374 ch2 Me Me A16 H A16
375 ch2 Me Me A17 H A17
376 ch2 Me Me A18 H A18
377 ch2 Me Me OLE H OLE
378 ch2 Me Me LE H LE
379 ch2 Me Me LEN H LEN
380 ch2 Me Me CES H CES
381 ch2 Me Me CDS H CDS
382 ch2 Me Me DPP H DPP
383 ch2 Me Me TMPP H TMPP
384 ch2 Me Me NPP H NPP
385 ch2 Me Me MPP H MPP
• · · · · · ·· · · ···· ···· 9 · · ···· ·· · · · • ······ · · ·· · ·· ·· ·· ···· ·· ···
386 ch2 Me Me CP H CP
387 ch2 Me Me ND H ND
388 ch2 Me Me TCN H TCN
389 ch2 Me Me MP H MP
390 ch2 Me Me CPA H CPA
391 ch2 Me Me BZ H BZ
392 ch2 Me Me NBZ H NBZ
393 ch2 Me Me CB H CB
394 ch2 Me Me MB H MB
395 ch2 Me Me EB H EB
396 S Me Me H OH H
397 s Me Me A7 OH H
398 s Me Me A8 OH H
399 s Me Me A9 OH H
400 s Me Me A10 OH H
401 s Me Me A12 OH H
402 s Me Me A14 OH H
403 s Me Me A15 OH H
404 s Me Me A16 OH H
405 s Me Me A17 OH H
406 s Me Me A18 OH H
407 s Me Me A20 OH H
408 s Me Me A22 OH H
409 s Me Me OLE OH H
410 s Me Me LE OH H
411 s Me Me LEN OH H
412 s Me Me CES OH H
413 s Me Me CDS OH H
414 s Me Me DPP OH H
415 s Me Me TMPP OH H
416 s Me Me NPP OH H
417 s Me Me MPP OH H
418 s Me Me CP OH H
4 ·· · · ·· «· ···· ···· · « 4
4 4 4 44 4 4«
444444 4 4 44 4
44 44 4444 «4 4
419 S Me Me ND OH H
420 S Me Me TCN OH H
421 S Me Me MP OH H
422 S Me Me CPA OH H
423 S Me Me BZ OH H
424 S Me Me NBZ OH H
425 S Me Me CB OH H
426 S Me Me MB OH H
427 S Me Me EB OH H
428 S Me Me MO OH H
429 S Me Me MD OH H
430 S Me Me MDD OH H
431 S Me Me MTD OH H
432 S Me Me MHD OH H
433 S Me Me DMO OH H
434 S Me Me DMD OH H
435 S Me Me DMDD OH H
436 S Me Me DMTD OH H
437 S Me Me DMHD OH H
438 S Me Me H OH A7
439 S Me Me H OH A8
440 S Me Me H OH A9
441 S Me Me H OH A10
442 s Me Me H OH A12
443 s Me Me H OH A14
444 s Me Me H OH A15
445 s Me Me H OH A16
446 s Me Me H OH A17
447 s Me Me H OH A18
448 s Me Me H OH A20
449 s Me Me H OH A22
450 s Me Me H OH OLE
451 s Me Me H OH LE
• · · · · · · · « ······ · · ·· • · · · · · · • β · · · · ····
452 S Me Me H OH LEN
453 S Me Me H OH CES
454 S Me Me H OH CDS
455 S Me Me H OH DPP
456 S Me Me H OH TMPP
457 S Me Me H OH NPP
458 S Me Me H OH MPP
459 s Me Me H OH CP
460 s Me Me H OH ND
461 s Me Me H OH TCN
462 s Me Me H OH MP
463 s Me Me H OH CPA
464 s Me Me H OH BZ
465 s Me Me H OH NBZ
466 s Me Me H OH CB
467 s Me Me H OH MB
468 s Me Me H OH EB
469 s Me Me H OH MO
470 s Me Me H OH MD
471 s Me Me H OH MDD
472 s Me Me H OH MTD
473 s Me Me H OH MHD
474 s Me Me H OH DMO
475 s Me Me H OH DMD
476 s Me Me H OH DMDD
477 s Me Me H OH DMTD
478 s Me Me H OH DMHD
479 s Me Me H AO7 A7
480 s Me Me H AO8 A8
481 s Me Me H AO9 A9
482 s Me Me H AOIO A10
483 s Me Me H AO12 A12
484 s Me Me H AO14 A14
• · • · · · • · • ······ · · 4 4 · • 4 · 4 4 · · ·
4 · · 4· 4444 44 4
485 S Me Me H AO15 A15
486 S Me Me H AO16 A16
487 S Me Me H AO17 A17
488 S Me Me H AO18 A18
489 S Me Me H OLEO OLE
490 S Me Me H LEO LE
491 s Me Me H LENO LEN
492 s Me Me H CESO CES
493 s Me Me H CDSO ODS
494 s Me Me H DPPO DPP
495 s Me Me H TMPPO TMPP
496 s Me Me H NPPO NPP
497 s Me Me H MPPO MPP
498 s Me Me H CPO CP
499 s Me Me H NDO ND
500 s Me Me H TCNO TCN
501 s Me Me H MPO MP
502 s Me Me H CPAO CPA
503 s Me Me H BZO BZ
504 s Me Me H NBZO NBZ
505 s Me Me H CBO CB
506 s Me Me H MBO MB
507 s Me Me H EBO EB
508 s Me Me A7 OH A7
509 s Me Me A8 OH A8
510 s Me Me A9 OH A9
511 s Me Me A10 OH A10
512 s Me Me A12 OH A12
513 s Me Me A14 OH A14
514 s Me Me A15 OH A15
515 s Me Me A16 OH A16
516 s Me Me A17 OH A17
517 s Me Me A18 OH A18
Φ · φφφ φφφ φφφ
518 S Me Me OLE OH OLE
519 S Me Me LE OH LE
520 S Me Me LEN OH LEN
521 S Me Me CES OH CES
522 S Me Me CDS OH CDS
523 S Me Me DPP OH DPP
524 S Me Me TMPP OH TMPP
525 S Me Me NPP OH NPP
526 S Me Me MPP OH MPP
527 S Me Me CP OH CP
528 S Me Me ND OH ND
529 S Me Me TCN OH TCN
530 S Me Me MP OH MP
531 S Me Me CPA OH CPA
532 S Me Me BZ OH BZ
533 S Me Me NBZ OH NBZ
534 S Me Me CB OH CB
53 5 S Me Me MB OH MB
53 6 S Me Me EB OH EB
537 ch2 Me Me C6OC OH H
538 ch2 Me Me C7OC OH H
539 ch2 Me Me C8OC OH H
540 ch2 Me Me C9OC OH H
541 ch2 Me Me C10OC OH H
542 ch2 Me Me C11OC OH H
543 ch2 Me Me C12OC OH H
544 ch2 Me Me MMA10 OH H
545 ch2 Me Me MMA12 OH H
546 ch2 Me Me MMA14 OH H
547 ch2 Me Me DMA10 OH H
548 ch2 Me Me DMA12 OH H
549 ch2 Me Me DMA14 OH H
550 ch2 Me Me H OH C6OC
• · · ·
551 ch2 Me Me H OH C7OC
552 ch2 Me Me H OH C8OC
553 ch2 Me Me H OH C9OC
554 ch2 Me Me H OH ClOOC
555 ch2 Me Me H OH C11OC
556 ch2 Me Me H OH C12OC
557 ch2 Me Me H OH MMA10
558 ch2 Me Me H OH MMA12
559 ch2 Me Me H OH MMA14
560 ch2 Me Me H OH DMA10
561 ch2 Me Me H OH DMA12
562 ch2 Me Me H OH DMA14
563 ch2 H Me C6OC OH H
564 ch2 H Me C7OC OH H
565 ch2 H Me C8OC OH H
566 ch2 H Me C9OC OH H
567 ch2 H Me C10OC OH H
568 ch2 H Me C11OC OH H
569 ch2 H Me C12OC OH H
570 ch2 H Me MMA10 OH H
571 ch2 H Me MMA12 OH H
572 ch2 H Me MMA14 OH H
573 ch2 H Me DMA10 OH H
574 ch2 H Me DMA12 OH H
575 ch2 H Me DMA14 OH H
576 ch2 H Me H OH C6OC
577 ch2 H Me H OH C7OC
578 ch2 H Me H OH C8OC
579 ch2 H Me H OH C9OC
580 ch2 H Me H OH ClOOC
581 ch2 H Me H OH C11OC
582 ch2 H Me H OH C12OC
583 ch2 H Me H OH MMA10
• 9 9 9
9 9 ·
9 999
9 9
99
584 ch2 H Me H OH MMA12
585 ch2 H Me H OH MMA14
586 ch2 H Me H OH DMA10
587 ch2 H Me H OH DMA12
588 ch2 H Me H OH DMA14
589 ch2 Me Me C5 OH H
590 ch2 Me Me C6 OH H
591 ch2 Me Me C7 OH H
592 ch2 Me Me C8 OH H
593 ch2 Me Me C9 OH H
594 ch2 Me Me CIO OH H
595 ch2 Me Me Cil OH H
596 ch2 Me Me C12 OH H
597 ch2 Me Me Cl 3 OH H
598 ch2 Me Me C14 OH H
599 ch2 Me Me C15 OH H
600 ch2 Me Me C16 OH H
601 ch2 Me Me C6 OH A7
602 ch2 Me Me C6 OH A8
603 ch2 Me Me C6 OH A9
604 ch2 Me Me C6 OH A10
605 ch2 Me Me C6 OH A12
606 ch2 Me Me C6 OH A14
607 ch2 Me Me C6 OH A15
608 ch2 Me Me C6 OH A16
609 ch2 Me Me C6 OH A17
610 ch2 Me Me C6 OH A18
611 ch2 Me Me C6 OH OLE
612 ch2 Me Me C6 OH LE
613 ch2 Me Me C6 OH LEN
614 ch2 Me Me C6 OH C6OC
615 ch2 Me Me C6 OH C7OC
616 ch2 Me Me C6 OH C8OC
*··· ···· · • · · · · · · · • » ··· a · a · · · • * · · · · · ·· ·· ·· ····
617 ch2 Me Me C6 OH C9OC
618 ch2 Me Me C6 OH C10OC
619 ch2 Me Me C6 OH C11OC
620 ch2 Me Me C6 OH C12OC
621 ch2 Me Me C6 OH MMA10
622 ch2 Me Me C6 OH MMA12
623 ch2 Me Me C6 OH MMA14
624 ch2 Me Me C6 OH DMA10
625 ch2 Me Me C6 OH DMA12
626 ch2 Me Me C6 OH DMA14
627 ch2 Me Me C8 OH A7
628 ch2 Me Me C8 OH A8
629 ch2 Me Me C8 OH A9
630 ch2 Me Me C8 OH A10
631 ch2 Me Me C8 OH AI 2
632 ch2 Me Me C8 OH A14
633 ch2 Me Me C8 OH AI 5
634 ch2 Me Me C8 OH AI 6
635 ch2 Me Me C8 OH AI 7
636 ch2 Me Me C8 OH AI 8
637 ch2 Me Me C8 OH OLE
638 ch2 Me Me C8 OH LE
639 ch2 Me Me C8 OH LEN
640 ch2 Me Me C8 OH C6OC
641 ch2 Me Me C8 OH C7OC
642 ch2 Me Me C8 OH C8OC
643 ch2 Me Me C8 OH C9OC
644 ch2 Me Me C8 OH ClOOC
645 ch2 Me Me C8 OH C11OC
646 ch2 Me Me C8 OH C12OC
647 ch2 Me Me C8 OH MMA10
648 ch2 Me Me C8 OH MMA12
649 ch2 Me Me C8 OH MMA14
• · • · • · · · · · · · * ·*···· · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ····
650 ch2 Me Me C8 OH DMA10
651 ch2 Me Me C8 OH DMA12
652 ch2 Me Me C8 OH DMA14
653 ch2 Me Me CIO OH A7
654 ch2 Me Me CIO OH A8
655 ch2 Me Me CIO OH A9
656 ch2 Me Me CIO OH A10
657 ch2 Me Me CIO OH A12
658 ch2 Me Me CIO OH A14
659 ch2 Me Me CIO OH A15
660 ch2 Me Me CIO OH A16
661 ch2 Me Me CIO OH A17
662 ch2 Me Me CIO OH A18
663 ch2 Me Me CIO OH OLE
664 ch2 Me Me CIO OH LE
665 ch2 Me Me CIO OH LEN
666 ch2 Me Me CIO OH C6OC
667 ch2 Me Me CIO OH C7OC
668 ch2 Me Me CIO OH C8OC
669 ch2 Me Me CIO OH C90C
670 ch2 Me Me CIO OH ClOOC
671 ch2 Me Me CIO OH C110C
672 ch2 Me Me CIO OH C12OC
673 ch2 Me Me CIO OH MMA10
674 ch2 Me Me CIO OH MMA12
675 ch2 Me Me CIO OH MMA14
676 ch2 Me Me CIO OH DMA10
677 ch2 Me Me CIO OH DMA12
678 ch2 Me Me CIO OH DMA14
679 ch2 Me Me C12 OH A7
680 ch2 Me Me C12 OH A8
681 ch2 Me Me C12 OH A9
682 ch2 Me Me C12 OH A10
4 • · · · 4 4 4 4 ··· •••· 4 4 4 4 4 • · ··« 4 4 4 4444 • · 4444 44 • · · · 44 4444 44 4
683 ch2 Me Me C12 OH A12
684 ch2 Me Me C12 OH A14
685 ch2 Me Me C12 OH A15
686 ch2 Me Me C12 OH A16
687 ch2 Me Me C12 OH A17
688 ch2 Me Me C12 OH A18
689 ch2 Me Me C12 OH OLE
690 ch2 Me Me C12 OH LE
691 ch2 Me Me C12 OH LEN
692 ch2 Me Me C12 OH C6OC
693 ch2 Me Me C12 OH C7OC
694 ch2 Me Me C12 OH C8OC
695 ch2 Me Me C12 OH C9OC
696 ch2 Me Me C12 OH C10OC
697 ch2 Me Me C12 OH C11OC
698 ch2 Me Me C12 OH C12OC
699 ch2 Me Me C12 OH MMA10
700 ch2 Me Me C12 OH MMA12
701 ch2 Me Me C12 OH MMA14
702 ch2 Me Me C12 OH DMA10
703 ch2 Me Me C12 OH DMA12
704 ch2 Me Me C12 OH DMA14
705 ch2 H Me C5 OH H
706 ch2 H Me C6 OH H
707 ch2 H Me C7 OH H
708 ch2 H Me C8 OH H
709 ch2 H Me C9 OH H
710 ch2 H Me CIO OH H
711 ch2 H Me Cil OH H
712 ch2 H Me C12 OH H
713 ch2 H Me C13 OH H
714 ch2 H Me C14 OH H
715 ch2 H Me C15 OH H
· ·· 99 99 ··
9··· 9 99 9
9 9 9 9 9 9
9 999 999 9
9 9 9 9 9
99 9 9 9999
716 ch2 H Me C16 OH H
717 ch2 H Me C6 OH A7
718 ch2 H Me C6 OH A8
719 ch2 H Me C6 OH A9
720 ch2 H Me C6 OH A10
721 ch2 H Me C6 OH A12
722 ch2 H Me C6 OH A14
723 ch2 H Me C6 OH A15
724 ch2 H Me C6 OH A16
725 ch2 H Me C6 OH A17
726 ch2 H Me C6 OH A18
727 ch2 H Me C6 OH OLE
728 ch2 H Me C6 OH LE
729 ch2 H Me C6 OH LEN
730 ch2 H Me C6 OH C6OC
731 ch2 H Me C6 OH C7OC
732 ch2 H Me C6 OH C8OC
733 ch2 H Me C6 OH C9OC
734 ch2 H Me C6 OH C10OC
735 ch2 H Me C6 OH C11OC
736 ch2 H Me C6 OH C12OC
737 ch2 H Me C6 OH MMA10
738 ch2 H Me C6 OH MMA12
739 ch2 H Me C6 OH MMA14
740 ch2 H Me C6 OH DMA10
741 ch2 H Me C6 OH DMA12
742 ch2 H Me C6 OH DMA14
743 ch2 H Me C8 OH A7
744 ch2 H Me C8 OH A8
745 ch2 H Me C8 OH A9
746 ch2 H Me C8 OH A10
747 ch2 H Me C8 OH A12
748 ch2 H Me C8 OH A14
• 9 99 ·· 9· ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 • · 999 9 9 9 9*99
9 9 9 9 9 9 9 ·· 99 ·· 9 · 9 9 ·· ·
749 ch2 H Me C8 OH A15
750 ch2 H Me C8 OH A16
751 ch2 H Me C8 OH A17
752 ch2 H Me C8 OH A18
753 ch2 H Me C8 OH OLE
754 ch2 H Me C8 OH LE
755 ch2 H Me C8 OH LEN
756 ch2 H Me C8 OH C6OC
757 ch2 H Me C8 OH C7OC
758 ch2 H Me C8 OH C8OC
759 ch2 H Me C8 OH C9OC
760 ch2 H Me C8 OH ClOOC
761 ch2 H Me C8 OH C11OC
762 ch2 H Me C8 OH C12OC
763 ch2 H Me C8 OH MMA10
764 ch2 H Me C8 OH MMA12
765 ch2 H Me C8 OH MMA14
766 ch2 H Me C8 OH DMA10
767 ch2 H Me C8 OH DMA12
768 ch2 H Me C8 OH DMA14
769 ch2 H Me CIO OH A7
770 ch2 H Me CIO OH A8
771 ch2 H Me CIO OH A9
772 ch2 H Me CIO OH A10
773 ch2 H Me CIO OH A12
774 ch2 H Me CIO OH A14
775 ch2 H Me CIO OH A15
776 ch2 H Me CIO OH A16
777 ch2 H Me CIO OH A17
778 ch2 H Me CIO OH A18
779 ch2 H Me CIO OH OLE
780 ch2 H Me CIO OH LE
781 ch2 H Me CIO OH LEN
99 *« 9· 99 • · · · · · · · · · 9 • · 9 · · 9 9 · · • 9 999 999 9999
999« 99
99 99 9999 99 9
782 ch2 H Me CIO OH C6OC
783 ch2 H Me CIO OH C7OC
784 ch2 H Me CIO OH C8OC
785 ch2 H Me CIO OH C9OC
786 ch2 H Me CIO OH ClOOC
787 ch2 H Me CIO OH C11OC
788 ch2 H Me CIO OH C12OC
789 ch2 H Me CIO OH MMA10
790 ch2 H Me CIO OH MMA12
791 ch2 H Me CIO OH MMA14
792 ch2 H Me CIO OH DMA10
793 ch2 H Me CIO OH DMA12
794 ch2 H Me CIO OH DMA14
795 ch2 H Me C12 OH A7
796 ch2 H Me C12 OH A8
797 ch2 H Me C12 OH A9
798 ch2 H Me C12 OH A10
799 ch2 H Me C12 OH A12
800 ch2 H Me C12 OH A14
801 ch2 H Me C12 OH A15
802 ch2 H Me C12 OH Ά16
803 ch2 H Me C12 OH A17
804 ch2 H Me C12 OH A18
805 ch2 H Me C12 OH OLE
806 ch2 H Me C12 OH LE
807 ch2 H Me C12 OH LEN
808 ch2 H Me C12 OH C6OC
809 ch2 H Me C12 OH C7OC
810 ch2 H Me C12 OH C8OC
811 ch2 H Me C12 OH C9OC
812 ch2 H Me C12 OH ClOOC
813 ch2 H Me C12 OH C11OC
814 ch2 H Me C12 OH C12OC
·· ·« ·· ♦· ·· • · · · 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9 ······ · · ·· · • · 9 9 9 9 9 9
99 99 9999 99 9
815 ch2 H Me C12 OH MMA10
816 ch2 H Me C12 OH MMA12
817 ch2 H Me C12 OH MMA14
818 ch2 H Me C12 OH DMA10
819 ch2 H Me C12 OH DMA12
820 ch2 H Me C12 OH DMA14
44 44 44 44
4 4 * 4444 4 4 · • 4 44« 444 4444
4 4 44 44
4* ·« 44 4444 44 4
Tabulka 2
Sloučeniny obecného vzorce
Ik
(Ik)
Ukáz. sl. č. R1 Rll R3 R5
891 Me Me H H
892 Me Me A7 H
893 Me Me A8 H
894 Me Me A9 H
895 Me Me A10 H
896 Me Me A12 H
897 Me Me A14 H
898 Me Me A15 H
899 Me Me A16 H
900 Me Me A17 H
901 Me Me A18 H
902 Me Me C6OC H
903 Me Me C7OC H
904 Me Me C8OC H
905 Me Me C9OC H
906 Me Me C10OC H
907 Me Me C11OC H
908 Me Me C12OC H
909 Me Me MMA10 H
·· ·· ·· ·· ·· » » « · · · · » · · · ···« ·· · 9 9 • · ··· * · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9, 9 9
9 9 9_99 9 999 9 9 9
910 Me Me DMA10 H
911 Me Me C5 H
912 Me Me C6 H
913 Me Me C7 H
914 Me Me C8 H
915 Me Me C9 H
916 Me Me CIO H
917 Me Me Cil H
918 Me Me C12 H
919 Me Me C13 H
920 Me Me C14 H
921 Me Me H A6
922 Me Me H A7
923 Me Me H A8
924 Me Me H A9
925 Me Me H A10
926 Me Me H All
927 Me Me H A12
928 Me Me H A13
929 Me Me H A14
930 Me Me H A15
931 Me Me H A16
932 Me Me H A17
933 Me Me H A18
934 Me Me H C60C
935 Me Me H C70C
936 Me Me H C80C
937 Me Me H C90C
938 Me Me H ClOOC
939 Me Me H C11OC
940 Me Me H C12OC
941 Me C2 H H
942 Me C2 A7 H
• · ·· 44 44 • 444 4444 444
4444 44 4 44 ······ · · 44 ·
4444 44
44 · 4 4444 44 4
943 Me C2 A8 H
944 Me C2 A9 H
945 Me C2 A10 H
946 Me C2 A12 H
947 Me C2 A14 H
948 Me C2 A15 H
949 Me C2 A16 H
950 Me C2 A17 H
951 Me C2 A18 H
952 Me C2 C60C H
953 Me C2 C70C H
954 Me C2 C80C H
955 Me C2 C90C H
956 Me C2 ClOOC H
957 Me C2 C11OC H
958 Me C2 C12OC H
959 Me C2 MMA10 H
960 Me C2 DMA10 H
961 Me C2 C5 H
962 Me C2 C6 H
963 Me C2 C7 H
964 Me C2 C8 H
965 Me C2 C9 H
966 Me C2 CIO H
967 Me C2 Cil H
968 Me C2 C12 H
969 Me C2 C13 H
970 Me C2 C14 H
971 Me C2 H A6
972 Me C2 H A7
973 Me C2 H A8
974 Me C2 H A9
975 Me C2 H A10
• 9 ··· 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9
9 ·· 9 9 9 9 99 9 9 9
976 Me C2 H All
977 Me C2 H A12
978 Me C2 H A13
979 Me C2 H A14
980 Me C2 H A15
981 Me C2 H A16
982 Me C2 H A17
983 Me C2 H A18
984 Me C2 H C6OC
985 Me C2 H C7OC
986 Me C2 H C8OC
987 Me C2 H C9OC
988 Me C2 H ClOOC
989 Me C2 H C11OC
990 Me C2 H C12OC
991 Me C3 H H
992 Me C3 A7 H
993 Me C3 A8 H
994 Me C3 A9 H
995 Me C3 A10 H
996 Me C3 A12 H
997 Me C3 A14 H
998 Me C3 A15 H
999 Me C3 A16 H
1000 Me C3 A17 H
1001 Me C3 A18 H
1002 Me C3 C60C H
1003 Me C3 C70C H
1004 Me C3 C80C H
1005 Me C3 C90C H
1006 Me C3 ClOOC H
1007 Me C3 C11OC H
1008 Me C3 C12OC H
• •••99 9 · · · • 9···«· · · ·· © · ·· · · · 9 9 · 9 ·* ·· 99 ···· 9 9 ··©
1009 Me C3 MMA10 H
1010 Me C3 DMA1O H
1011 Me C3 C5 H
1012 Me C3 C6 H
1013 Me C3 C7 H
1014 Me C3 C8 H
1015 Me C3 C9 H
1016 Me C3 CIO H
1017 Me C3 Cil H
1018 Me C3 C12 H
1019 Me C3 C13 H
1020 Me C3 C14 H
1021 Me C3 H A6
1022 Me C3 H A7
1023 Me C3 H A8
1024 Me C3 H A9
1025 Me C3 H A10
1026 Me C3 H All
1027 Me C3 H A12
1028 Me C3 H A13
1029 Me C3 H A14
1030 Me C3 H A15
1031 Me C3 H A16
1032 Me C3 H A17
1033 Me C3 H A18
1034 Me C3 H C60C
1035 Me C3 H C70C
1036 Me C3 H C80C
1037 Me C3 H C90C
1038 Me C3 H ClOOC
1039 Me C3 H C110C
1040 Me C3 H C120C
1041 Me C6 H H
• · ··· 9 9 9 9999 • · ···· ·· ·· ® · ·· ···· ·· ·
1042 Me C6 A7 H
1043 Me C6 A8 H
1044 Me C6 A9 H
1045 Me C6 A10 H
1046 Me C6 A12 H
1047 Me C6 A14 H
1048 Me C6 A15 H
1049 Me C6 A16 H
1050 Me C6 A17 H
1051 Me C6 A18 H
1052 Me C6 C60C H
1053 Me C6 C70C H
1054 Me C6 C80C H
1055 Me C6 C90C H
1056 Me C6 ClOOC H
1057 Me C6 C11OC H
1058 Me C6 C12OC H
1059 Me C6 MMA10 H
1060 Me C6 DMA10 H
1061 Me C6 C5 H
1062 Me C6 C6 H
1063 Me C6 C7 H
1064 Me C6 C8 H
1065 Me C6 C9 H
1066 Me C6 CIO H
1067 Me C6 Cil H
1068 Me C6 C12 H
1069 Me C6 C13 H
1070 Me C6 C14 H
1071 Me C6 H A6
1072 Me C6 H A7
1073 Me C6 H A8
1074 Me C6 H A9
1075 Me C6 H A10
1076 Me C6 H All
1077 Me C6 H AI 2
1078 Me C6 H AI 3
1079 Me C6 H AI 4
1080 Me C6 H AI 5
1081 Me C6 H AI 6
1082 Me C6 H AI 7
1083 Me C6 H AI 8
1084 Me C6 H C6OC
1085 Me C6 H C7OC
1086 Me C6 H C80C
1087 Me C6 H C9OC
1088 Me C6 H ClOOC
1089 Me C6 H C11OC
1090 Me C6 H C12OC
1091 Me C12 H H
1092 Me C12 A7 H
1093 Me C12 A8 H
1094 Me C12 A9 H
1095 Me C12 A10 H
1096 Me C12 A12 H
1097 Me C12 A14 H
1098 Me C12 AI 5 H
1099 Me C12 AI 6 H
1100 Me C12 AI 7 H
1101 Me C12 AI 8 H
1102 Me C12 C60C H
1103 Me C12 C70C H
1104 Me C12 C80C H
1105 Me C12 C90C H
1106 Me C12 ClOOC H
1107 Me C12 C11OC H
• ····«· · c · · · • · ···· · · • · ·· ·· ···· ··
1108 Me C12 C12OC H
1109 Me C12 MMA1O H
1110 Me C12 DMA10 H
1111 Me C12 C5 H
1112 Me C12 C6 H
1113 Me C12 C7 H
1114 Me C12 C8 H
1115 Me C12 C9 H
1116 Me C12 CIO H
1117 Me C12 Cil H
1118 Me C12 C12 H
1119 Me C12 C13 H
1120 Me C12 C14 H
1121 Me C12 H A6
1122 Me C12 H A7
1123 Me C12 H A8
1124 Me C12 H A9
1125 Me C12 H A10
1126 Me C12 H All
1127 Me C12 H A12
1128 Me C12 H A13
1129 Me C12 H A14
1130 Me C12 H A15
1131 Me C12 H A16
1132 Me C12 H A17
1133 Me C12 H A18
1134 Me C12 H C60C
1135 Me C12 H C70C
1136 Me C12 H C80C
1137 Me C12 H C90C
1138 Me C12 H ClOOC
1139 Me C12 H C110C
1140 Me C12 H C120C
• 9 9 9
9
1141 Η Me H H
1142 Η Me A7 H
1143 Η Me A8 H
1144 Η Me A9 H
1145 Η Me A10 H
1146 Η Me A12 H
1147 Η Me A14 H
1148 Η Me A15 H
1149 Η Me A16 H
1150 Η Me A17 H
1151 Η Me A18 H
1152 Η Me C60C H
1153 Η Me C70C H
1154 Η Me C80C H
1155 Η Me C90C H
1156 Η Me ClOOC H
1157 Η Me C11OC H
1158 Η Me C12OC H
1159 Η Me MMA10 H
1160 Η Me DMA10 H
1161 Η Me C5 H
1162 Η Me C6 H
1163 Η Me C7 H
1164 Η Me C8 H
1165 Η Me C9 H
1166 Η Me CIO H
1167 Η Me Cil H
1168 Η Me C12 H
1169 Η Me C13 H
1170 Η Me C14 H
1171 Η Me H A6
1172 Η Me H A7
1173 Η Me H A8
• « * · * · · · · · « • ····«· · · · · · • · · · · · ·· • · · · «· ···· ··
1174 Η Me H A9
1175 Η Me H A10
1176 Η Me H All
1177 Η Me H A12
1178 Η Me H A13
1179 Η Me H A14
1180 Η Me H Á15
1181 Η Me H A16
1182 Η Me H A17
1183 Η Me H A18
1184 Η Me H C6OC
1185 Η Me H C7OC
1186 Η Me H C8OC
1187 Η Me H C90C
1188 Η Me H ClOOC
1189 Η Me H C11OC
1190 Η Me H C12OC
1191 Η C2 H H
1192 Η C2 A7 H
1193 Η C2 A8 H
1194 Η C2 A9 H
1195 Η C2 A10 H
1196 Η C2 A12 H
1197 Η C2 A14 H
1198 Η C2 A15 H
1199 Η C2 A16 H
1200 Η C2 A17 H
1201 Η C2 A18 H
1202 Η C2 C60C H
1203 Η C2 C70C H
1204 Η C2 C80C H
1205 Η C2 C90C H
1206 Η C2 ClOOC H
• ·
4 4 • ·
1207 Η C2 C11OC Η
1208 Η C2 C12OC Η
1209 Η C2 ΜΜΑ10 Η
1210 Η C2 DMA10 Η
1211 Η C2 C5 Η
1212 Η C2 C6 Η
1213 Η C2 C7 Η
1214 Η C2 C8 Η
1215 Η C2 C9 Η
1216 Η C2 C1O Η
1217 Η C2 C11 Η
1218 Η C2 C12 Η
1219 Η C2 C13 Η
1220 Η C2 C14 Η
1221 Η C2 Η Α6
1222 Η C2 Η Α7
1223 Η C2 Η Α8
1224 Η C2 Η Α9
1225 Η C2 Η Α10
1226 Η C2 Η Α11
1227 Η C2 Η Α12
1228 Η C2 Η Α13
1229 Η C2 Η Α14
1230 Η C2 Η Α15
1231 Η C2 Η Α16
1232 Η C2 Η Α17
1233 Η C2 Η Α18
1234 Η C2 Η C6OC
1235 Η C2 Η C7OC
1236 Η C2 Η C8OC
1237 Η C2 Η C9OC
1238 Η C2 Η C10OC
1239 Η C2 Η C11OC
1240 Η C2 Η C12OC
1241 Η C3 Η Η
1242 Η C3 Α7 Η
1243 Η C3 Α8 Η
1244 Η C3 Α9 Η
1245 Η C3 Α10 Η
1246 Η C3 Α12 Η
1247 Η C3 Α14 Η
1248 Η C3 Α15 Η
1249 Η C3 Α16 Η
1250 Η C3 Α17 Η
1251 Η C3 Α18 Η
1252 Η C3 C6OC Η
1253 Η C3 C7OC Η
1254 Η C3 C8OC Η
1255 Η C3 C9OC Η
1256 Η C3 ClOOC Η
1257 Η C3 C11OC Η
1258 Η C3 C12OC Η
1259 Η C3 ΜΜΑ10 Η
1260 Η C3 DMA10 Η
1261 Η C3 C5 Η
1262 Η C3 C6 Η
1263 Η C3 C7 Η
1264 Η C3 C8 Η
1265 Η C3 C9 Η
1266 Η C3 C10 Η
1267 Η C3 C11 Η
1268 Η C3 C12 Η
1269 Η C3 C13 Η
1270 Η C3 C14 Η
1271 Η C3 Η Α6
1272 Η C3 Η Α7
• · · · · · φ ·· e • · ♦·· ··· · · · · · • · · · · · · · · ·· ·· ·· ♦··· ·· ···
1273 Η C3 Η Α8
1274 Η C3 Η Α9
1275 Η C3 Η Α10
1276 Η C3 Η Α11
1277 Η C3 Η Α12
1278 Η C3 Η Α13
1279 Η C3 Η Α14
1280 Η C3 Η Α15
1281 Η C3 Η Α16
1282 Η C3 Η Α17
1283 Η C3 Η Α18
1284 Η C3 Η C6OC
1285 Η C3 Η C7OC
1286 Η C3 Η C8OC
1287 Η C3 Η C9OC
1288 Η C3 Η C10OC
1289 Η C3 Η C11OC
1290 Η C3 Η C12OC
1291 Η C6 Η Η
1292 Η C6 Α7 Η
1293 Η C6 Α8 Η
1294 Η C6 Α9 Η
1295 Η C6 Α1Ο Η
1296 Η C6 Α12 Η
1297 Η C6 Α14 Η
1298 Η C6 Α15 Η
1299 Η C6 Α16 Η
1300 Η C6 Α17 Η
1301 Η C6 Α18 Η
1302 Η C6 C6OC Η
1303 Η C6 C7OC Η
1304 Η C6 C8OC Η
1305 Η C6 C9OC Η
• 9 99
9
9
9 • ··· · ·
9 9 9
1306 Η C6 C10OC Η
1307 Η C6 C11OC Η
1308 Η C6 C12OC Η
1309 Η C6 ΜΜΑ10 Η
1310 Η C6 DMA10 Η
1311 Η C6 C5 Η
1312 Η C6 C6 Η
1313 Η C6 C7 Η
1314 Η C6 C8 Η
1315 Η C6 C9 Η
1316 Η C6 C10 Η
1317 Η C6 C11 Η
1318 Η C6 C12 Η
1319 Η C6 C13 Η
1320 Η C6 C14 Η
1321 Η C6 Η Α6
1322 Η C6 Η Α7
1323 Η C6 Η Α8
1324 Η C6 Η Α9
1325 Η C6 Η Α10
1326 Η C6 Η Α11
1327 Η C6 Η Α12
1328 Η C6 Η Α13
1329 Η C6 Η Α14
1330 Η C6 Η Α15
1331 Η C6 Η Α16
1332 Η C6 Η Α17
1333 Η C6 Η Α18
1334 Η C6 Η C6OC
1335 Η C6 Η C7OC
1336 Η C6 Η C8OC
1337 Η C6 Η C9OC
1338 Η C6 Η C10OC
• · · · · · · · « · ···· ·· · » · • · ··· · · « · · · · • · · · · · ·· • · *· ·· ···· ··
1339 Η C6 Η C11OC
1340 Η C6 Η C12OC
1341 Η C12 Η Η
1342 Η C12 Α7 Η
1343 Η C12 Α8 Η
1344 Η C12 Α9 Η
1345 Η C12 Α10 Η
1346 Η C12 Α12 Η
1347 Η C12 Α14 Η
1348 Η C12 Α15 Η
1349 Η C12 Α16 Η
1350 Η C12 Α17 Η
1351 Η C12 Α18 Η
1352 Η C12 C6OC Η
1353 Η C12 C7OC Η
1354 Η C12 C8OC Η
1355 Η C12 C9OC Η
1356 Η C12 ClOOC Η
1357 Η C12 C11OC Η
1358 Η C12 C12OC Η
1359 Η C12 ΜΜΑ10 Η
1360 Η C12 DMA10 Η
1361 Η C12 C5 Η
1362 Η C12 C6 Η
1363 Η C12 C7 Η
1364 Η C12 C8 Η
1365 Η C12 C9 Η
1366 Η C12 C10 Η
1367 Η C12 C11 Η
1368 Η C12 C12 Η
1369 Η C12 C13 Η
1370 Η C12 C14 Η
1371 Η C12 Η Α6
·«
1372 Η C12 H A7
1373 Η C12 H A8
1374 Η C12 H A9
1375 Η C12 H A10
1376 Η C12 H All
1377 Η C12 H A12
1378 Η C12 H A13
1379 Η C12 H A14
1380 Η C12 H A15
1381 Η C12 H A16
1382 Η C12 H A17
1383 Η C12 H A18
1384 Η C12 H C60C
1385 Η C12 H C70C
1386 Η C12 H C80C
1387 Η C12 H C90C
1388 Η C12 H ClOOC
1389 Η C12 H C11OC
1390 Η C12 H C12OC
1391 Me C4 H H
1392 Me C5 H H
1393 Me C7 H H
1394 Me C8 H H
1395 Me C9 H H
1396 Me CIO H H
1397 Me Cil H H
1398 Me C13 H H
1399 Me C14 H H
1400 Me C15 H H
1401 Me C16 H H
1402 H C4 H H
1403 H C5 H H
1404 H C7 H H
9»
9·
9 9 9
9 9
9 *
9 9
99*9 ·
• 9 9 9
9 9 ·
9 999 9
9 9
99
9
1405 H C8 H H
1406 H C9 H H
1407 H CIO H H
1408 H Cil H H
1409 H C13 H H
1410 H C14 H H
1411 H C15 H H
1412 H C16 H H
V tabulkách 1 a 2
Ukáz. sl. č. je ukázková sloučenina číslo, CH2 is methylen,
Me je methyl,
OH je hydroxyl,
A6 je hexanoyl,
A7 je heptanoyl,
A8 je oktanoyl,
A9 je nonanoyl,
A10 je dekanoyl,
A12 je lauroyl,
A14 je myristoyl,
A15 je pentadecanoyl,
A16 je palmitoyl,
A17 je heptadekanoyl,
A18 je stearoyl,
A2 0 je arachidoyl,
A22 je behenoyl,
AO7 je heptanoyloxyl,
AO8 je oktanoyloxyl,
AO9 je nonanoyloxyl,
AOIO je decanoyloxyl,
AO12 je lauroyloxyl,
AO14 je myristoyloxyl,
AO15 je pentadekanoyloxyl, • ·
Φ · • Φ
A016 je palmitoyloxyl,
AO17 je heptadekanoyloxyl,
AO18 je stearoyloxyl,
AO20 je arachidoyloxyl,
AO22 je behenoyloxyl,
OLE je oleoyl,
LE je linoleoyl,
LEN je linolenoyl,
CES je cis-ll-eikosenoyl,
CDS je cis-13-dokosenoyl,
DPP je 3,3-difenylpropionyl,
TMPP je 3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)propionyl,
NPP je 2-(4-nitrofenyl)propionyl,
MPP je 3-(4-methylfenyl)propionyl,
CP je 3-chloropropionyl,
ND je 12-nitrodekanoyl,
TCN je trans-cinnamoyl,
MP je 3-methoxypropionyl,
CPA je 4-chlorfenylacetyl,
BZ je benzoyl,
NBZ je nitrobenzoyl,
CB je 3-chlorbenzoyl,
MB je 2-methoxybenzoyl,
EB je 4-ethylbenzoyl,
OLEO je oleoyloxyl,
LEO je linoleoyloxyl,
LENO je linolenoyloxyl,
CESO je cis-ll-eikosenoyloxyl,
CDSO je cis-13-dokosenoyloxyl,
DPPO je 3,3-difenylpropionyloxyl,
TMPPO je 3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)propionyloxyl, NPPO je 2-(4-nitrofenyl)propionyloxyl,
MPPO je 3-(4-methylfenyl)propionyloxyl,
CPO je 3-chlorpropionyloxyl,
NDO je 12-nitrodekanoyloxyl,
TCNO je trans-cinnamoyloxyl,
MPO je 3-methoxypropionyloxyl, CPAO je 4-chlorfenylacetyloxyl, BZO je benzoyloxyl,
NBZO je nitrobenzoyloxyl,
CBO je 3-chlorbenzoyloxyl,
MBO je 2-methoxybenzoyloxyl,
EBO je 4-ethylbenzoyloxyl,
MO je 2-methyloktanoyl,
MD je 2-methyldekanoyl,
MDD je 2-methyldodekanoyl,
MTD je 2-methyltetradekanoyl,
MHD je 2-methylhexadekanoyl,
DMO je 2,2-dimethyloktanoyl,
DMD je 2,2-dimethyldekanoyl,
DMDD je 2,2-dimethyldodekanoyl, DMTD je 2,2-dimethyltetradekanoyl, DMHD je 2,2-dimethylhexadekanoyl, C2 je ethyl,
C3 je propyl,
C4 je butyl,
C5 je pentyl,
C6 je hexyl,
C7 je heptyl, je octyl,
C9 je nonyl,
CIO je decyl,
Cil je undecyl,
C12 je dodecyl,
C13 je tridecyl,
C14 je tetradecyl,
C15 je pentadecyl,
C16 je hexadecyl,
• · • · ·· ·· e · ···· · · · · · · · • · · · · · · 4 · • 4····· · « · t , • 4 4 4 4 · * « • · ·· 44 4444 «4 4
C6OC je
C7OC je
C8OC je
C9OC je
ClOOC je
C11OC je
C12OC je
MMA10 je
MMA12 je
MMA14 je
DMA10 je
DMA12 je
DMA14 je
hexyloxykarbonyl, heptyloxykarbonyl, oktyloxykarbonyl, nonyloxykarbonyl, decyloxykarbonyl, undecyloxykarbonyl, dodecyloxykarbonyl, 2-methyldekanoyl, 2-methyldodekanoyl, 2-methyltetradekanoyl,
2.2- dimethyldekanoyl,
2.2- dimethyldodekanoyl,
2.2- dimethyltetradekanoyl
Ve sloučeninách obecného vzorce lb:
sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen, představuje A-500359A (ukázková sloučenina číslo 1);
sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je vodík, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen, představuje A-500359C (ukázková sloučenina číslo 2);
sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je vodík, R5a je vodík a X je methylen, představuje A-500359D (ukázková sloučenina číslo 3);
sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je vodík, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen, představuje A-500359G (ukázková sloučenina číslo 45); a sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je atom síry, představuje A-500359M-2 (ukázková sloučenina číslo 396).
V tabulkách 1 a 2:
preferované sloučeniny zahrnují ukázkové sloučeniny číslo 1 až 254, 280 až 283, 309 až 312, 338 až 341, 367 až 370, 396 až 482, 508 až 513, 537 až 588, 592 až 704, 708 až 820, 891 až • · · · · · ···· · · · · · · · ···· · · · · · • ······ 9 β · e φ • · 999· ·· ·· · · · · 9··· ·· ·
910, 914 až 990, 1091 až 1160, 1164 až 1210, 1214 až 1240,
1341 až 1390, 1394 až 1401 a 1405 až 1412;
preferovanější sloučeniny zahrnují ukázkové sloučeniny číslo 1 až 3, 7 až 11, 45, 49 až 53, 90 až 94, 131 až 135, 172
až 176, 213 až 217, 396, 400 až 404, 537 až 543, 550 až 556,
563 až 569, 576 až 582, 592 až 600, 708 až 716, 891 až 908,
921 až 940, 1091 až 1108, 1121 až 1158, 1171 až 1190, 1341 až
1358 a 1371 až 1390;
nejpreferovanější sloučeniny zahrnují ukázkové sloučeniny
číslo 1 až 3, 7 až 11, 45, 49 až 53, 90 až 94, 131 až 135, 537
až 543, 550 až 556, 563 až 569 , 576 až 582, 594, 710, 891,
895, 925, 1091, 1141, 1145, 1175 a 1341;
to znamená, že
ukázková sloučenina číslo 1 představuje sloučeninu, ve
které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl,
R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 2 představuje sloučeninu, ve
které R1 je methyl, R2 je vodík, R3a je vodík, R4a je hydroxyl,
R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 3 představuje sloučeninu, ve
které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je vodík, R5a
je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 7 představuje sloučeninu, ve
které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je dekanoyl, R4a je
hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 8 představuje sloučeninu, ve
které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je lauroyl, R4a je
hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 9 představuje sloučeninu, ve
které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je myristoyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 10 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je pentadekanoyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 11 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je palmitoyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 45 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je vodík, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 49 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je dekanoyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 50 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je lauroyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 51 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je myristoyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 52 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je pentadekanoyl, R4a je hydroxyl, R6a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 53 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je palmitoyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 90 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je dekanoyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 91 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je lauroyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 92 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je myristoyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 93 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl,
R5a je pentadekanoyl a X je methylen;
• ·
ukázková sloučenina číslo 94 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je palmitoyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 131 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je dekanoyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 132 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je lauroyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 133 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je myristoyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 134 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je pentadekanoyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 135 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, Rsa je palmitoyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 537 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je hexyloxykarbonyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 538 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je heptyloxykarbonyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 539 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je oktyloxykarbonyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 540 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je nonyloxykarbonyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 541 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je decyloxykarbonyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
···· ·· · ·· · • · ··· ·«· · · · · · ♦ · ···· ··· ·· ·» 99 ···· 99 999 ukázková sloučenina číslo 542 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je undecyloxykarbonyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 543 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je dodecyloxykarbonyl, R4a je hydroxyl, Rsa je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 550 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl,
R5a je hexyloxykarbonyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 551 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl,
R5a je heptyloxykarbonyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 552 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl,
R5a je oktyloxykarbonyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 553 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl,
R5a je nonyloxykarbonyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 554 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl,
R5a je decyloxykarbonyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 555 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl,
Rsa je undecyloxykarbonyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 556 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl,
R5a je dodecyloxykarbonyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 563 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je hexyloxykarbonyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 564 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je heptyloxykarbonyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
« · ukázková sloučenina číslo 565 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je oktyloxykarbonyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 566 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je nonyloxykarbonyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 567 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je decyloxykarbonyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 568 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je undecyloxykarbonyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 569 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je dodecyloxykarbonyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 576 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je hexyloxykarbonyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 577 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je heptyloxykarbonyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 578 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je oktyloxykarbonyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 579 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je nonyloxykarbonyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 580 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je decyloxykarbonyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 581 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je undecyloxykarbonyl a X je methylen;
• · · φ · φ φ φ φ φφφ · φ φ φ · φ • · φφφφ φ •· «φ φφ φφφφ ukázková sloučenina číslo 582 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je dodecyloxykarbonyl a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 594 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je decyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 710 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je decyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
ukázková sloučenina číslo 891 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R11 je methyl, R3 je vodík a R5 je vodík;
ukázková sloučenina číslo 895 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R11 je methyl, R3 je dekanoyl a R5 je vodík;
ukázková sloučenina číslo 925 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R11 je methyl, R3 je vodík a R5 je dekanoyl;
ukázková sloučenina číslo 1091 představuje sloučeninu, ve které R1 je methyl, R11 je dodecyl, R3 je vodík a R5 je vodík;
ukázková sloučenina číslo 1141 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R11 je methyl, R3 je vodík a R5 je vodík;
ukázková sloučenina číslo 1145 představuje sloučeninu, ve které R1 j e vodík, R11 je methyl, R3 j e dekanyol a R5 je vodík;
ukázková sloučenina číslo 1175 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R11 je methyl, R3 je vodík a R5 je dekanoyl; a ukázková sloučenina číslo 1341 představuje sloučeninu, ve které R1 je vodík, R11 je dodecyl, R3 je vodík a R5 je vodík.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce la podle předkládaného vynálezu lze připravit následujícím postupem.
Sloučeniny A-500359A (ukázková sloučenina číslo 1), A-500359C (ukázková sloučenina číslo 2) , A-500359D (ukázková sloučenina číslo 3), A-500359G (ukázková sloučenina číslo 45) a A-500359M-2 (ukázková sloučenina číslo 396) podle předkládaného vynálezu, což jsou sloučeniny obecného vzorce I, jsou dostupné kultivací mikroorganismu schopného produkce • · «4 popsaných sloučenin, který patří k Streptomyces spp., na vhodném médiu a následným získáním sloučeniny z kultivačního roztoku. Kmen Streptomyces griseus SANK60196 (který bude dále v tomto dokumentu označován jako „Kmen SANK60196), preferovaný mikroorganismus schopný produkce sloučenin A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G nebo A-500359M-2 byl odebrán a oddělen z půdy z Mt. Tsukuba/Ibaraki-ken způsobem, který je odborníkům známý.
Mykologické vlastnosti Kmenu SANK60196 jsou následující
1) Morfologický vzhled
Kmen SANK60196 vykazoval dále popsaný morfologický vzhled po kultivaci při 28 °C po dobu 14 dnů v médiu specifikovaném mezinárodním projektem streptomyces (International
Streptomyces Project (který bude dále zkracován jako „ISP)) (viz Shirling, E.B. a Gottlieb, D., „Int. J. Syst. Bacteriol., 16, 313-340 (1996)). Pozorováním optickým mikroskopem bylo zjištěno, že substrát mycelií SANK60196 s výhodou rostou a větví se a vykazují žlutošedou, žlutohnědou nebo světle olivovou barvu, ale rozdílný kmen patřící k Nocardia spp., nevykazuje štěpení nebo klikaté prodlužování. Aeriální micelia vykazují jednoduché větvení. Forma řetězce spor je přímá nebo rozvětvená a řetězec je tvořen 10 až 50 nebo i více sporami. Pozorování rastrovacím elektronovým mikroskopem bylo zjištěno, že spora má oválný tvar a má hladkou povrchovou strukturu. Spora má velikost 0,6 až 0,8 x 0,7 až 1,2 mm. Spora vzniká pouze v aeriálním myceliu. Vznik sporangia, axiální dělení aeriálního mycelia, štěpení aeriálního mycelia a sklerocium nebyly pozorovány.
2) Růstové charakteristiky na různých kultivačních médiích
Růstové charakteristiky Kmenu SANK60196 na agaru po kultivaci při 28 °C po dobu 14 dnů jsou popsány v následující tabulce 3. V tabulce odpovídá složení média uvedeného spolu s odpovídajícím číslem ISP specifikaci uvedené v ISP. Jednotlivé zkratky R, AM, 0 a RP označují růst, aeriální « · mycelium, obrácenou barvu a rozpustný pigment
Barevný tón je Japan Colour ,Colour popsán podle
Standards, editor Laboratory. Barevný tón uvedený v závorkách je číslo barvy podle Munsellova systému barev. Světle žlutý rozpustný pigment produkovaný ve vodném - agarovém médiu se mění na bezbarvý v 0,05 M kyselině chlorovodíkové, ale nevykazuje žádné změny v 0,05 M hydroxidu sodném.
Tabulka 3 Povaha média;
Položka: charakteristiky kvasnicový extrakt - sladový extrakt agar (ISP 2);
R: vynikající, ploché, žlutohnědé (10YR 5/6)
AM: bohatě vytvořené, sametové, světle hnědé
8/2) (2,5Y
O: žlutohnědá (10YR 5/8)
RP: žlutohnědá (10YR 6/8) ovesný šrot - agar (ISP 3);
R: vynikající, ploché, žlutohnědé (2,5Y 6/6)
AM: bohatě vytvořené, sametové, světle žlutooranžové (5Y 9/2)
O: tmavě žlutá (10Y 5/8)
RP: nevznikl škrob - anorganická sůl agar (ISP 4);
R: dobrý, ploché, žlutohnědé (2,5Y 6/4)
AM: bohatě vytvořené, sametové, žlutošedé (7,5Y 9/2)
O: žlutohnědá (2,5Y 6/4) glycerin - asparagin agar (ISP 5);
R: vynikající, ploché, světle žlutohnědé (2,5Y 7/6)
AM: : bohatě vytvořené, sametové, žlutošedé (5Y 8/2)
0: světle žlutohnědá (2,5Y 8/6)
RP: : nevznikl
pepton - kvasnicový extrakt - železo agar (ISP 6);
R: vynikající, ploché, světle olivová barva (5Y 8/3) AM: mírně vytvořené, sametové, žlutošedé (5Y 9/1) • · · · ·· · ·· • ······ · · 9 9 « • * · · · · « · ·· * * ·· ···· 9 9
Ο: světle žlutá (5Υ 8/6)
RP: nevznikl tyrosin agar (ISP 7);
R: dobrý, ploché, šedožluté (2,5Y 5/4)
AM: bohatě vytvořené, sametové, světle olivově šedé (7,5Y 8/2)
O: žlutohnědá (10YR 5/4)
RP: šedožlutohnědá (2,5Y 4/3) sacharosa - nitrát agar;
R: ne tak dobrý, ploché, světle žluté (5Y 8/6)
AM: bohatě vytvořené, sametové, světle olivově šedé (7,5Y 8/2)
0: tmavě žlutá (5Y 8/8)
RP: světle žlutá (5Y 9/6) glukosa - asparagin agar;
R: dobrý, ploché, světle žluté (5Y 9/3)
AM: ne tak dobré, sametové, žlutošedé (5Y 9/1)
0: žlutošedá (7,5YR 9/3)
RP: nevznikl živný agar (produkt firmy Difco Laboratories);
R: dobrý, ploché, žlutohnědý (2,5Y 8/3
AM; : dobré, sametové, žlutošedé (5Y 9/1
0: žlutošedá (5Y 9/4)
RP: : nevznikl
bramborový extrakt - mrkvový extrakt agar;
R: ne tak dobrý, ploché, žlutošedé (7,
AM: ne tak dobré, sametové, žlutošedé (5Y 9/2) 0: žlutošedá (7,5Y 9/3)
RP: žlutošedá (7,5Y 9/3) vodný agar;
R: ne tak dobrý, ploché, žlutošedé (5Y 9/1)
AM: ne tak dobré, sametové, žlutošedé (5ZY 9/1) 0: žlutošedá (7,5Y 9/4)
RP: světle žlutá (5Y 9/6) • 0
0 0 0 0 0 ·
0 0··00 · 0 0 · 0 0 0 0 ·· 0· 00 0000 00 0
3) Fyziologické charakteristiky
Fyziologické charakteristiky předkládaného kmenu
pozorované 2 až 21 dnů po kultivaci při 28 °C jsou uvedeny
v tabulce 4. V tabulce je médium 1 kvasnicový extrakt
sladový extrakt agarové médium (ISP 2).
Tabulka 4
Hydrolýza škrobu pozitivní
rozpouštění želatiny pozitivní
redukce dusičnanů pozitivní
srážení mléka negativní
peptonizace mléka pozitivní
vznik pigmentu podobného melaminu pozitivní
rozklad substrátu: kasein pozitivní
tyrosin pozitivní
xanthin negativní
teplotní rozsah růstu (médium 1) 6 °C až 35 °C
optimální teplota růstu (médium 1) 18 °C až 30 °C
růst v přítomnosti soli (médium 1) 10 %
Využitelnost zdroje uhlíku Kmenem SANK60196 pozorované po kultivaci při 28 °C po dobu 14 dnů v médiu Prodham-Gottlieb agar (ISP9) je uvedeno v tabulce 5. V tabulce „+ znamená využitelný, zatímco znamená nevyužitelný.
Tabulka 5
D-glukosa +
L-arabinosa
D-xylosa +
Inositol
D-mannitol +
D-fruktosa +
L-rhamnosa
Sacharosa
Rafinosa
Kontrola
9 • 9 9
99# φ
9 9 9 9 • · «999
9«
4) Chemotaxonomické vlastnosti
Buněčná stěna uvedeného kmenu byla prozkoumána způsobem podle Hasegawa a kol. (viz Hasegawa, T., a kol., The Journal of General and Applied Microbiology, 29, 319-322 (1983)), což vedlo k detekci L, L-diaminopimelové kyseliny. Hlavní cukerná složka v celých buňkách kmenu podle předkládaného vynálezu byla prozkoumána způsobem podle M.P. Lechevaliera (viz Lechevalier, M.P., Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 71, 934-944 (1968)). Nebyla zjištěna žádná charakteristická složka.
Popsané mykologické vlastnosti odhalily, že předkládaný kmen patří k Streptomyces spp. mezi aktinomycety. Bylo jasně zjištěno, že předkládaný kmen je významně příbuzný se Streptomyces griseus, jako výsledek porovnání s mikroorganismem popsaným v ISP kmenech Shirlingem a Gottliebem (viz Shirling, E.B. a Gottlieb, D., International Journal of Systematic Bacteriology, 18, 68-189 a 279-392 (1986); 19, 391-512 (1969); 22, 265-394 (1972)), mikroorganismus popsaný v „The actinomycetes, svazek 2 napsaném Waksmanem (viz Waksman, S.A., „The actinomycetes 2 (1961)), s mikroorganismem popsaným v Bergeyově příručce editované Buchananem a Gibbonsem (viz R.E. Buchanan a N.E. Gibbons, „Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, 8. vydání (1974)) s mikroorganismem popsaným v „Bergey's Manual of Systematic Bacteriology, editovaném Williamsem (viz Williams, S.T. a kol., „Bergey's Manual of Systematic Bacteriology 4 (1989)) a s mikroorganismem popsaným v současné literatuře o aktinomycetách patřících k Streptomyces spp. Nicméně bylo zjištěno, že je odlišný od Streptomyces griseus, protože produkuje žlutošedý rozpustný pigment na glycerin - asparagin agarovém médiu a světle žlutohnědý rozpustný pigment na pepton - kvasnicový extrakt železo agarovém médiu, ale neprodukuje rozpustný pigment ani na bramborový extrakt - mrkvový extrakt agarovém médiu, ani na • 4
-7 ' · 4 4 · · 4 • · 4 4 · 4 · · *4 · 4 4 4 44 4 · 44 44 «444 4· 4 vodném agarovém médiu; maximální teplota růstu je 40 °C; a roste v přítomnosti 7 % soli.
Předkládaný kmen, který má takové mykologické charakteristiky, je pokládán za nový kmen odlišný od Streptomyces griseus, ale na základě výše popsaných rozdílů je nelze rozlišit. Předkladatelé vynálezu proto identifikovali předkládaný kmen jako Streptomyces griseus SANK60196.
Tento kmen byl mezinárodně uložen s Agency of Industrial Science and Technology, Ministerstva mezinárodního obchodu a průmyslu (1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, 305, Japonsko) 22. února 1996 s přístupovým číslem FERM BP-5420.
Předtím byl proveden popis Kmenu SANK60196. Je známo, že různé vlastnosti aktinomycet nejsou trvalé, ale snadno se mění přírodní nebo syntetickou cestou. Kmen použitelný v předkládaném vynálezu zahrnuje všechny takové varianty. Jinak řečeno, předkládaný vynález zahrnuje všechny knemy patřící k Streptomyces spp. a schopné produkce sloučenin A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G nebo A-500359M-2.
Pro kultivaci mikroorganismů schopných produkce sloučenin A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G nebo A-500359M-2 podle předkládaného vynálezu lze použít jakékoliv syntetické nebo přírodní médium, pokud obsahuje potřebné substance vybrané ze zdrojů uhlíku, zdrojů dusíku, anorganických iontů a organických zdrojů výživy.
Jako takové zdroje výživy lze použít známé zdroje uhlíku, zdroje dusíku a anorganických solí běžně používané pro kultivaci kmenu eumycet nebo aktinomycet, které jsou využitelné mikroorganismy.
Konkrétní příklady zdrojů uhlíku fruktosu, maltosu, sacharosu, mannitol, oves, žito, kukuřičný škrob, brambory, sójovou moučku, olej z bavlněných semínek, sladový sirup, teriakum, sójový olej, kyselinu citrónovou a kyselinu vinnou. Lze je použít buď jednotlivě nebo v kombinaci. Přidávané zahrnují glukosu, glycerol, dextrin, kukuřičnou moučku,
• · · · • · · • 4 4 4 • 4 4
4444 ·4 množství zdroje uhlíku se mění v rozsahu, ale není tímto rozsahem omezeno, 1 % hmotnostní až 10 % hmotnostních.
Jako zdroj dusíku se obvykle používá substance obsahující protein nebo jeho hydrolyzát. Preferované příklady zdrojů dusíku zahrnují sójovou moučku, obilné otruby, arašídovou moučku, moučku z bavlněných semen, kaseinový hydrolyzát, Farmamin, rybí moučku, nálev z namáčení kukuřice, pepton, masový extrakt, lisované kvasnice, sušené kvasnice, kvasnicový extrakt, sladový extrakt, brambory, síran amonný, dusičnan amonný a dusičnan sodný. Preferováno je použití zdroje dusíku buď jednotlivě nebo v kombinaci v množství 0,2 % hmotnostních až 6 % hmotnostních množství média.
Jako výživná anorganická sůl se běžně používají soli jejichž ion je využitelný, jako jsou sodné soli, amonné soli, vápenaté soli, fosforečnanů, síranů, chloridů a uhličitanů. Kromě toho lze použít i stopové prvky, jako je draslík, vápník, kobalt, mangan, železo a hořčík.
Pro produkci sloučeniny A-500359A je zejména účinný přídavek kobaltu nebo extraktu z kvasnic.
Při kultivování mikroorganismu schpného produkce sloučeniny A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G nebo A-500359M-2 lze přidat inhibitor biosyntézy antibiotik, aby vznikly použitelné příbuzné sloučeniny. Sloučeninu A500359M-2 lze například produkovat za přídavku S-(2-aminoethyl)-L— cysteinu nebo jeho soli, což je inhibitor asparatkinasy. Aditivum se přidává tak, aby jeho výsledná koncentrace byla 1 mM až 100 mM. S výhodou použití tak, že konečná koncentrace je 10 mM umožňuje přednostní produkci sloučeniny A-500359M-2.
Do tekuté kultury lze jako protipěnivé činidlo přidat silikonový olej, rostlinný olej nebo tenzid.
Médium použité pro kultivaci Kmenu SANK 60196 tak, aby docházelo k produkci sloučeniny Ά-500359Α, A-500359C, A-500359D, A-500359G nebo A-500359M-2, má s výhodou pH 5,0 až 8,0.
·« ·♦
Teplota, která umožňuje Kmenu SANK60196 růst je 12 °C až 36 °C. Preferována je kultivace kmenu při teplotě 18 °C až 28 °C tak, aby vznikla sloučenina A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G nebo A-500359M-2, a teplota 19 °C až 23 °C je ještě preferovanější.
Sloučenina A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G nebo A-500359M-2 je dostupná aerobní kultivací Kmenu SANK 60196. Pro tento způsob kultivace lze použít běžné pevné kultury, protřepávané kultury a vzduchem míchané kultury.
Pro kultivaci v malém měřítku je preferováno protřepávání kultury po dobu několika dnů při teplotě 19 °C až 23 °C. Kultivace začíná tím, že se pěstuje inokulační kultura v jedno nebo dvoustupňovém procesu v Erlenmeyerově baňce opatřené clonou nebo v běžně vybavené Erlenmeyerově baňce. Zdroj uhlíku a zdroj dusíku lze použít v kombinaci jako médium v inokulační kultuře. Baňku nebo inokulační kulturu lze třepat při teplotě 19 °C až 23 °C po dobu 5 dnů nebo dokud se inokulační kultury v termostatovaném inkubátoru dostatečně nerozrostou. Takto vzrostlé inokulační kultury lze použít pro inokulaci druhého média inokulační kultury nebo produkčního média. Pokud jsou inokulační kultury použity v růstovém mezikroku, ponechají se růst stejným způsobem a pak se jejich část inokuluje do produkčního média. Nádoba, do které se inokulační kultury inokulují se nechá kultivovat za třepání při konstantní teplotě po dobu několika dnů a po ukončení kultivacese kultivační médium v nádobě odstředí a přefiltruje.
Pro kultivaci ve velkém měřítku se na druhou stranu preferuje provedení kultivace v lahvovém fermentoru nebo nádobě vybavené míchadlem a zavzdušňovacím zařízením. Před kultivací v takové nádobě se kultivační médium zahřeje na teplotu 125 °C, aby se sterilizovalo. Po ochlazení se inokulační kultury, které byly popsaným způsobem předpěstovány, inokulují na sterilizované médium. Pak se provede kultivace za provzdušňování a míchání při teplotě
100 • Φ φφ φφ φφ φφ φφφφ φφφφ φφφ • φφφ φφ φ ·· φ φ φφφ φφφ φφφφ • · ···· φφ »· φφ φφ φφφφ φφ φ °C až 23 °C. Tento způsob je vhodný pro získání velkého množství sloučeniny.
Sloučeninu A-500359M-2 lze produkovat přidáním inhibitoru aspartatkinasy, vodného roztoku S-(2-aminoethyl)-L-cysteinu nebo jeho soli, která byla přefiltrována, sterilizována a přidána do sterilizovaného média na počátku kultivace nebo během kultivace.
Produkci sloučeniny A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G nebo A-500359M-2 lze měřit odebíráním vzorků z kultivačního média a následně HPLC. Titr sloučeniny A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G nebo A-500359M-2 obvykle dosahuje vrcholu během 3 až 9 dnů.
Po ukončení kultivace se buňky oddělí z kultivačního média za pomoci infuzóriové hlinky nebo odstředěním. Sloučenina A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G nebo A-500359M-2 přítomná ve filtrátu nebo roztoku po odstředění se čistí za využití jejich fyzikálně chemických charakteristik s tím, že analytická data jsou získávána z HPLC. Sloučenina A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G nebo A-500359M-2 přítomná ve filtrátu se čistí za použití jediného adsorbentu nebo kombinace adsorbentů, jako je aktivní uhlí (produkt firmy Waco Pure Chemicals) a adsorbující pryskyřice, jako je „Amberlit XAD-2 nebo XAD-4 (™; produkt firmy Rohm & Haas) a „Diaion HP-10, HP-20, CHP-20P nebo HP-50, Sepabeads SP205, SP206 nebo
SP207 (™; produkt firmy Mitsubishi Chemnical). Sloučeninu
A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G nebo A-500359M-2 v roztoku lze vyčistit přefiltrováním roztoku přes vrstvu adsorbentu nebo vymytím adsorbovaných sloučenin z vrstvy adsorbentu vodným methanolem, vodným acetonem nebo vodným butanolem.
Takto získané sloučeniny A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G nebo A-500359M-2 lze vyčistit adsorbční kolonovou chromatografií za použití adsorbentu, jako je silikagel, „Florisil (™) nebo „Cosmosil (™, produkt firmy Nacalai
101 ·* «9 ·* ·· *· *»·· 9 9 9 9 »·· • 9 « ♦ 9 9 9 · ·
9 ««· « · « · « « « ·· 9 9 9 9 9 9 ·· 9* 9999 99 9
Tesque); dělicí kolonovou chromatografií za použití „Sephadex LH-20 (™, produkt firmy Pharmacia Biotech); gelovou filtrační chromatografií za použití „Toypearl HW40F (™, produkt firmy TOSOH Corp.); nebo HPLC za použití kolony s normální fází nebo s reversní fází; a podobně.
Sloučeniny A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G nebo A-500359M-2 podle předkládaného vynálezu lze dělit a čistit za použití popsaných separačních a čisticích prostředků, buď jednotlivě nebo v kombinaci, podle potřeby, nebo v některých případech i opakovaně.
Takto získané sloučeniny A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G nebo A-500359M-2 podle předkládaného vynálezu jsou nové sloučeniny, které nebyly dosud v literatuře popsány, ale jejich protibakteriální aktivitu lze stanovit způsobem, který je odborníkům známý.
Esterové deriváty, etherové deriváty a N-alkylkarbamoylové deriváty lze snadno připravit s využitím jednoho z následujících způsobů A až F nebo podle potřeby případně jejich kombinovaných využitím.
Způsob A
Způsob A je pro přípravu esterového derivátu sloučeniny obecného vzorce Ia. Lze připravit sloučeninu obecného vzorce Ic, ve které R2 je methyl.
102
(Π)
(Ic) kde: R1 a X mají stejný význam, který již byl uveden výše, R3b představuje atom vodíku nebo chránicí skupinu pro hydroxyl, R3c představuje atom vodíku, chránicí skupinu pro hydroxyl nebo esterový zbytek, R4b představuje atom vodíku, chránicí skupinu pro hydroxyl nebo esterový zbytek, R5b představuje atom vodíku nebo chránicí skupinu pro hydroxyl, R5C představuje atom vodíku, chránicí skupinu pro hydroxyl nebo esterový zbytek, za předpokladu, že R3b a R4b nepředstavují zároveň vodík a R3C, R4b a R5c nepředstavují všechny vodík nebo zároveň chránicí skupinu pro hydroxyl.
Krok AI je určen pro přípravu sloučenin obecného vzorce III a spočívá v chránění hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce II.
103
I · 9 9 9 9 „alkoxymethyl, „alkoxykarbonyl „1- (alifatický acylthio)-nižší alkyl, „1-(aromatický alkoxykarbonyloxy)-nižší
Ačkoliv se krok chránění hydroxylové skupiny liší v závislosti na druhu chránící skupiny, provádí se způsobem dobře známým v syntetické organické chemii.
Pokud je chránící skupina pro hydroxyl „silyl, „substituovaný ethyl, „aralkyl, „alkenyloxykarbony1, „aralkyloxykarbonyl, acyloxy)-nižší alkyl, „1-(alifatický alkyl, „1-(cykloalkylkarbonyloxy)-nižší acyloxy)-nižší alkyl, „1-(nižší alkyl, „1-(cykloalkyloxykarbonyloxy)-nižší alkyl, „ftalidyl, „oxodioxolenylmethyl, „karbamoyl substituovaný dvěma nižšími alkyly, „1-(nižší alkoxykarbonyloxy)-nižší alkyl, „nižší alkyl-dithioethyl nebo „1-(acyloxy)-alkyloxykarbonyl, pak se tento krok provádí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II s halogenidem požadované chránící skupiny pro hydroxyl v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze.
Příklady halogenidů chránících skupin pro hydroxyl použitelných v uvedené reakci zahrnují trimethylsilylchlorid, triethylsilylchlorid, terc-butyldimethylsilylchlorid, terc-butyldimethylsilylbromid, methyldi-terc-butylsilylchlorid, methyldi-terc-butylsilylbromid, difenylmethylsilylchlorid, difenylmethylsilylbromid, methoxymethylchlorid, 2-methoxyethoxymethylchlorid, 2,2,2-trichloroethoxymethylchlorid, 1-ethoxyethylchlorid, benzylchlorid, benzylbromid, a-naftylmethylchlorid, difenylmethylchlorid, difenylmethylbromid, trifenylmethylchlorid, 4-methylbenzylchlorid, 4-methoxybenzylchlorid, 4-nitrobenzylchlorid, 4-chlorbenzylchlorid, methoxykarbonylchlorid, ethoxykarbonylchlorid, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylchlorid, vinyloxykarbonylchlorid, allyloxykarbonylchlorid, benzyloxykarbonylchlorid, benzyloxykarbonylbromid, 4-methoxybenzyloxykarbonylchlorid, 4-nitrobenzyloxykarbonylchlorid, acetoxymethylchlorid, propionyloxymethylchlorid, butyryloxymethylchlorid, pivaloyloxymethylchlorid,
104 • · · · · · · · · • ······ · · · · · ·· ···· · · • · · · · · ···· ·· · pivaloyloxymethylbromid, valeryloxymethylchlorid, 1-acetoxyethylchlorid, butyryloxyethylchlorid, 1-pivaloyloxyethylchlorid, cyklopentylkarbonyloxymethylchlorid, cyklohexylkarbonyloxymethylchlorid, 1-cyklopentylkarbonyloxyethylchlorid, 1-cyklohexylkarbonyloxyethylchlorid, methoxykarbonyloxymethylchlorid, methoxykarbonyloxymethylbromid, ethoxykarbonyloxymethylchlorid, propoxykarbony1oxymethy1chlorid, isopropoxykarbonyloxymethylchlorid, butoxykarbonyloxymethylchlorid, isobutoxykarbonyloxymethylchlorid, 1-(methoxykarbonyloxy) ethylchlorid, 1-(methoxykarbonyloxy)ethylbromid,
1-(ethoxykarbonyloxy)ethylchlorid, 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylchlorid, cyklopentyloxykarbonyloxymethylchlorid, cyklohexyloxykarbonyloxymethylchlorid, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylchlorid, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylchlorid, ftalidylchlorid, ftalidylbromid, (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylchlorid, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methylchlorid, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylchlorid, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylbromid, (5-ethyl-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-yl)methylchlorid, dimethylkarbamoylchlorid, diethylkarbamoylchlorid, methyldithioethylchlorid, ethyldithioethylchlorid a pivaloyloxymethyloxykarbonylchlorid, z nichž jsou preferovány triethylsilylchlorid, terc-butyldimethylsilylchlorid, terc-butyldimethylsilylbromid, benzylchlorid, benzylbromid, trifenylmethylchlorid, 4-methoxybenzylchlorid, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylchlorid, allyloxykarbonylchlorid, benzyloxykarbonylchlorid, benzyloxykarbonylbromid, acetoxymethylchlorid a pivaloyloxymethylchlorid.
Příklady bází zahrnují hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid litný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan litný, uhličitan sodný a uhličitan draselýn, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid litný, methoxid
105 sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný, a organické aminy, jako je triethylamin, tributylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, pikolin, lutidin, kolidin, 1, 5-diazabicyklo[4.3.0]-5-none a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7— -undecen. Z nich jsou preferovány organické aminy a z nich jsou zejména preferovány triethylamin, tributylamin, pyridin a lutidin. Při použití organického aminu v tekuté formě ve velkém přebytku, tento amin případně také slouží jako rozpouštědlo.
Neexistuje žádné konkrétní omezení týkající se inertního rozpouštědla použitého pro uvedenou reakci, za předpokladu, že reakci nijak neovlivňuje. Příklady zahrnují uhlovodíky, jako je hexan, benzen a toluen, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, chlorid uhličitý a ethery, jako je diethylether, ketony, jako dichlormethan,
1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran dioxan, aceton je ethylmethylketon, nitrily, jako je acetonitril, amidy, jako je N, N-dimethylformamid, N, N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon a hexamethylfosforamid, a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid; a jejich směsi. Z nich jsou preferovány uhlovodíky a amidy.
Ačkoliv teplota reakce se liší podle povahy výchozí sloučeniny obecného vzorce II, halogenidu a rozpouštědla, obvykle je v rozsahu -10 °C až 100 °C (s výhodou 0 °C až 50 °C) . Ačkoliv se doba reakce mění s teplotou reakce, je v rozsahu 30 minut až 5 dnů (s výhodou 1 den až 3 dny).
Pokud je chránicí skupina pro hydroxyl „tetrahydropyranyl nebo tetrahydrothiopyranyl nebo „tetrahydrofuranyl nebo tetrahydrothiofuranyl, sloučeniny obecného vzorce II se nechá reagovat s cyklickým etherem, jako je dihydropyran, 3-bromdihydropyran, 4-methoxydihydropyran, dihydrothiopyran,
4-methoxydihydrothiopyran, dihydrofuran nebo dihydrothiofuran v inertním rozpouštědle v přítomnosti kyseliny.
106 • · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • *····« » · ·· · · · · ·· • · · · ·· ···· ·· ·
Příklady kyselin použitelných v uvedené reakci zahrnují anorganické kyseliny, jako je chlorovodík, kyselina dusičná, kyselina chlorovodíková a kyselina sírová a organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová a kyselina p-toluensulfonová, z nichž jsou preferovány chlorovodík, kyselina chlorovodíková a kyselina sírová a kyselina trifluoroctová s tím, že zejména preferovaný je chlorovodík a kyselina chlorovodíková.
Příklady Inertních rozpouštědel použitelných v uvedené reakci (která reakci neovlivňují) zahrnují uhlovodíky, jako je hexan, benzen a toluen, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a 1,2-dichlorethan, ethery, jako je ether, tetrahydrofuran a dioxan, ketony, jako je aceton a ethylmethylketon, nitrily, jako je acetonitril, amidy, jako je N, P-dimethylformamid,
N, N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon a hexamethylfosforamid, a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid; a jejich směsi. Z nich jsou preferovány uhlovodíky a ethery.
Ačkoliv teplota reakce se liší podle povahy výchozí sloučeniny obecného vzorce II, cyklického etheru a rozpouštědla, obvykle je v rozsahu -10 °C až 100 °C (s výhodou 0 °C až 50 °C). Ačkoliv se doba reakce mění s teplotou reakce, je v rozsahu 30 minut až 5 dnů (s výhodou 1 den až 3 dny).
Pokud je chránicí skupina pro hydroxyl „karbamoyl nebo „karbamoyl substituovaný jedním nižším alkylem, nechá se sloučenina obecného vzorce II reagovat s isokyanátem nebo (nižší alkyl)isokyanátem, jako je methylisokyanát nebo ethylisokyanát v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze.
Preferované příklady bází použitelných v uvedené reakci zahrnují organické aminy, jejichž příklady již byly uvedeny výše s tím, že zejména preferovány jsou triethylamin, tributylamin, pyridin a lutidin.
107 • · · · · · » · · · · «
Neexistuje žádné konkrétní omezení týkající se inertního rozpouštědla použitého pro uvedenou reakci, za předpokladu, že reakci nijak neovlivňuje. Příklady zahrnují uhlovodíky, jako je hexan, benzen a toluen, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan,
1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran chloroform, ethery, a dioxan, chlorid jako je ketony, jako uhličitý a diethylether, je aceton a halogenidu a rozpouštědla, 100 °C (s výhodou 0 °C až ethylmethylketon, nitrily, jako je acetonitril, amidy, jako je N, N-dimethylformamid, N, N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon a hexamethylfosforamid, a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid; a jejich směsi. Z nich jsou preferovány uhlovodíky a ethery.
Ačkoliv teplota reakce se liší podle povahy výchozí sloučeniny obecného vzorce II, obvykle je v rozsahu -10 °C až °C) . Ačkoliv se doba reakce mění s teplotou reakce, je v rozsahu 30 minut až 5 dnů (s výhodou 1 den až 3 dny).
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina z každé reakce získává z reakční směsi způsobem, který je odborníkům známý. Požadovanou sloučeninu lze získat, například, odfiltrováním jakéhokoliv nerozpustného podílu, podle potřeby, a následným oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku; nebo oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody k odparku, extrakcí vzniklé směsi organickým rozpouštědlem nemísícím se s vodou, jako je ethylacetát, vysušením bezvodým síranem hořečnatým a podobně a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze výsledný produkt dále čistit způsoby, které jsou odborníkům známé, například krystalizací, kolonovou chromatografií a podobně.
Krok A2 je určen pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ic. Tento krok spočívá v esterifikaci sloučeniny obecného vzorce III a, pokud je to žádoucí, v odstranění chránicí skupiny pro hydroxyl z esterifikované sloučeniny.
• · · ·
108 anhydridů kyselin sloučeniny R6CO-Y,
Esterifikace se provádí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III s halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, který má požadovaný esterový zbytek, v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze.
Příklady halogenidů kyselin nebo použitých pro uvedenou reakci zahrnují
R6CO2CO2R9, R6CO-O-COR6 a R6OCO-Y (kde R6 odpovídá definici, která již byla uvedena výše, Y je halogen, s výhodou chlór nebo bróm, R9 představuje Ci až C4 alkyl (s výhodou ethyl nebo isopropyl); směsný anhydrid kyseliny mravenčí a kyseliny octové, cyklické anhydridy kyselin, jako je anhydrid kyseliny jantarové, anhydrid kyseliny glutarové a anhydrid kyseliny adipové; a činidla zavádějící ester kyseliny fosforečné, jako je (R7O)2PO-Y (kde Y odpovídá definici, která již byla uvedena výše a R7 je nižší alkyl), z nichž jsou preferovány R6CO-Y, R6CO2CO2R9, R6CO-O-COR6 and R6OCO-Y (kde R6, Y a R9 odpovídá definici, která již byla uvedena výše).
Příklady bází zahrnují hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid litný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan litný, uhličitan sodný a uhličitan draselýn, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid litný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný, a organické aminy, jako je triethylamin, tributylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, pikolin, lutidin, kolidin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]-5-none a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7— -undecen. Z nich jsou preferovány organické aminy a z nich jsou zejména preferovány triethylamin, tributylamin, pyridin a lutidin. Při použití organického aminu v tekuté formě ve velkém přebytku, tento amin případně také slouží jako rozpouštědlo.
Pokud je esterifikační reakce reakcí, kdy dochází k zavedení esteru kyseliny fosforečné, lze ji také provést
109 používá kyselina, předpokladu, že je tak, že se nechá sloučenina obecného vzorce III reagovat s fosfátem, který nese požadovaný esterový zbytek v inertním rozpouštědle v přítomnosti kyseliny nebo báze, a pak se reakční směs oxiduje oxidačním činidlem na odpovídající ester kyseliny fosforečné.
Jako fosfit se používá (R7O)2-P-Z, kde R7 představuje C6 až C20 alkyl a Z představuje halogen nebo sloučeninu -N(R8)2 (kde R8 představuje nižší C6 až C20 alkyl) .
Pokud je Z halogen, pak se jako katalyzátor používá báze a příklady použitelných bází jsou stejné jako ty, které již byly uvedeny výše. Pokud Z není halogen, pak se jako katalyzátor Lze použít jakoukoliv kyselinu za kyselá alespoň jako kyselina octová.
Preferován je tetrazol.
Příklady oxidačního činidla zahrnují meta-chlorperoxybenzoovou kyselinu, terc-butylhydroperoxid a kyselinu peroxyoctovou, z nichž je preferována kyselina meta-chlorperoxybenzoová.
Neexistuje žádné konkrétní omezení týkající se inertního rozpouštědla použitého pro uvedenou reakci, za předpokladu, že reakci nijak neovlivňuje. Příklady zahrnují uhlovodíky, jako je hexan, benzen a toluen, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, chlorid uhličitý a ethery, jako je diethylether, ketony, jako dichlormethan,
1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran dioxan, aceton ie
Ačkoliv teplota reakce se
sloučeniny obecného vzorce III
obvykle je v rozsahu -10 °C až
ethylmethylketon, nitrily, jako je acetonitril, amidy, jako je N, N-dimethylformamid, N, N-dimethylacetamid, W-methyl-2-pyrrolidon a hexamethylfosforamid, a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid; a jejich směsi. Z nich jsou preferovány uhlovodíky a amidy.
ta reakce se liší podle povahy výchozí fosfitu a rozpouštědla, 100 °C (s výhodou 0 °C až
110 °C) . Ačkoliv se doba reakce mění s teplotou reakce, je v rozsahu 10 minut až 2 dnů (s výhodou 30 minut až 10 hodin).
Esterifikaci lze také provést tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III s karboxylovou kyselinou, která nese požadovaný esterový zbytek, v inertním rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla.
Příklady kondenzačního činidla použitelného v uvedené reakci zahrnují karbodiimidy, jako je dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol a hydrochlorid 1-(N, N-dimethylaminopropyl)-3-methylkarbodiimidu, z nichž je preferován dicyklohexylkarbodiimid.
Neexistuje žádné konkrétní omezení týkající se inertního rozpouštědla použitého pro uvedenou reakci, za předpokladu, že reakci nijak neovlivňuje. Příklady zahrnují uhlovodíky, jako je hexan, benzen a toluen, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, chlorid uhličitý a ethery, jako je diethylether, ketony, jako dichlormethan,
1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran je aceton dioxan, ethylmethylketon, nitrily, jako je acetonitril, amidy, jako je N,N-dimethylformamid, N, N-dimethylacetamid, W-methyl-2-pyrrolidon a hexamethylfosforamid, a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid; a jejich směsi. Z nich jsou preferovány uhlovodíky a amidy.
Ačkoliv se teplota reakce liší podle povahy výchozí sloučeniny obecného vzorce III, karboxylové kyseliny a rozpouštědla, obvykle je v rozsahu -10 °C až 100 °C (s výhodou 0 °C až 50 °C). Ačkoliv se doba reakce mění s teplotou reakce, je v rozsahu 10 minut až 2 dnů (s výhodou 3 0 minut až 10 hodin).
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina z každé reakce získává z reakční směsi způsobem, který je odborníkům známý. Požadovanou sloučeninu lze získat, například, odfiltrováním jakéhokoliv nerozpustného podílu, podle potřeby, a následným oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku; nebo
111 katalytickou neovlivňuj e.
oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody k odparku, extrakcí vzniklé směsi organickým rozpouštědlem nemísícím se s vodou, jako je ethylacetát, vysušením bezvodým síranem hořečnatým a podobně a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze výsledný produkt dále čistit způsoby, které jsou odborníkům známé, například krystalizaci, kolonovou chromatografií a podobně.
Ačkoliv konkrétní odstranění chránící skupiny pro hydroxyl záleží na druhu chránící skupiny, provádí se postupy dobře známými v syntetické organické chemii.
Pokud je chránící skupina pro hydroxyl „aralkyl nebo aralkyloxykarbonyl provádí se odstranění chránící skupiny tak, že se na odpovídající sloučeninu působí redukčním činidlem (včetně katalytické redukce) nebo oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle.
Neexistuje žádné konkrétní omezení týkající se inertního rozpouštědla použitého pro odstranění chránící skupiny redukcí, za předpokladu,
Příklady zahrnují alkoholy, ethanol, ethery, jako je diethylether, dioxan, aromatické uhlovodíky, jako je toluen, benzen a xylen a alifatické uhlovodíky, jako je hexan a cyklohexan a estery, jako je ethylacetát a propylacetát a alifatické kyseliny, jako je kyselina octová; a směsi uvedených organických rozpouštědel a vody, z nichž jsou preferovány alkoholy.
I když neexistuje žádné konkrétní omezení pro katalyzátor použitelný v uvedené reakci (za předpokladu, že se běžně používá pro katalytickou redukci), příklady zahrnují palladium na uhlí, Raneyův nikl, oxid platičitý, platinovou čerň, rhodium na oxidu hlinitém, [trifenylfosfin-rhodium]chlorid a palladium na síranu barnatém, z nichž je preferováno palladium na uhlí.
že reakci nijak jako je methanol, tetrahydrofuran a
112
4 4 4 4 4 4 4 · · • ••4 44 4 44 • · 444 444 4444 44 4444 44
44 44 4444 44
I když neexistuje žádné konkrétní omezení pro tlak vodíku, obvykle je v rozsahu jedno až desetinásobku atmosférického tlaku (s výhodou jedno až trojnásobku atmosférického tlaku).
Ačkoliv se teplota reakce liší podle povahy výchozí sloučeniny, rozpouštědla a katalyzátoru, obvykle je v rozsahu -20 °C až 100 °C (s výhodou 0 °C až 50 °C) a doba reakce je obvykle v rozsahu 30 minut až 10 hodin (s výhodou 1 hodina až 5 hodin).
Neexistuje žádné konkrétní omezení týkající se inertního rozpouštědla použitého pro odstranění chránicí skupiny, za předpokladu, že reakci nijak neovlivňuje. Příklady zahrnují ketony, jako je aceton, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform a chlorid uhličitý, nitrily, jako je acetonitril, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforamid a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid; a jejich směsi. Z nich jsou preferovány amidy a sulfoxidy.
Neexistuje žádné konkrétní omezení týkající se oxidačního činidla použitelného v uvedené reakci, za předpokladu, že reakci nijak neovlivňuje. Příklady zahrnují peroxysírany alkalických kovů, jako je peroxysíran draselýn a peroxysíran sodný, dusičnan amonnoceritý a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-pbenzochinon (DDQ), z nichž jsou preferovány dusičnan amonnoceritý a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinon.
Ačkoliv se teplota reakce liší podle povahy výchozí sloučeniny, rozpouštědla a katalyzátoru, obvykle je v rozsahu -10 °C až 150 °C (s výhodou 0 °C až 50 °C) a doba reakce je obvykle v rozsahu 10 minut až 24 hodin (s výhodou 30 minut až 10 hodin).
Pokud je chránicí skupina pro hydroxyl „terc-butyl, „terc-butoxykarbonyl, „alkoxymethyl, „tetrahydropyranyl nebo tetrahydrothiopyranyl nebo „tetrahydrofuranyl nebo tetrahydrothiofuranyl provádí se odstranění chránicí skupiny
113
9 9 9
9 9 ·· ··
9·· · · • · · · · · • · ··« 9 9 9
9 9 9 9 ·· 9 tak, že se odpovídající sloučenina nechá reagovat s kyselinou v inertním rozpouštědle.
Neexistuje žádné konkrétní omezení týkající se inertního rozpouštědla použitého pro odstranění chránící skupiny, za předpokladu, že reakci nijak neovlivňuje. Příklady zahrnují uhlovodíky, jako je hexan a benzen, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform a chlorid uhličitý, estery, jako je ethylacetát, ketony, jako je aceton a ethylmethylketon, alkoholy, jako je methanol a ethanol, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan; a jejich směsi s vodou. Z nich jsou preferovány estery, ethery a halogenované uhlovodíky.
Příklady kyselin použitelných v uvedené reakci zahrnují anorganické kyseliny, jako je chlorovodík, kyselina dusičná, kyselina chlorovodíková a kyselina sírová, organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová a kyselina p-toluensulfonová a Lewisovy kyseliny, jako je fluorid boritý, z nichž jsou preferovány anorganické kyseliny a organické kyseliny a chlorovodík, kyselina sírová a kyselina trifluoroctová jsou zejména preferované.
Teplota reakce je obvykle v rozsahu -10 °C až 100 °C (s výhodou -5 °C až 50 °C) . Ačkoliv je doba reakce různá podle teploty reakce, obvykle je v rozsahu 5 minut až 48 hodin (s výhodou 30 minut až 10 hodin).
Pokud je chránící skupina pro hydroxyl „silyl, provádí se odstranění chránící skupiny tak, že se odpovídající sloučenina nechá reagovat se sloučeninou obsahující fluoridový anion, jako je tetrabutylamonium-fluorid, v inertním rozpouštědle.
Neexistuje žádné konkrétní omezení týkající se inertního rozpouštědla použitého v uvedené reakci, za předpokladu, že reakci nijak neovlivňuje. Příklady zahrnují uhlovodíky, jako je hexan a benzen, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform a chlorid uhličitý, estery, jako je
9·
114
94» 99 99 99
9 9 9 9999 9« • 999 99 9 9 ·
9 999 999 < 9 9 «
9999 94
99 99 9999 99 ethylacetát, ketony, jako je aceton a ethylmethylketon, a ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan; a jejich směsi s vodou. Z nich jsou preferovány ethery.
I když neexistuje žádné konkrétní omezení týkající se teploty reakce nebo doby reakce, teplota reakce je obvykle v rozsahu -10 °C až 50 °C (s výhodou 0 °C až 30 °C) a doba reakce je obvykle v rozsahu 2 hodin až 24 hodni (s výhodou 10 hodin až 18 hodin).
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina z této reakce získává z reakční směsi způsobem, který je odborníkům známý. Požadovanou sloučeninu lze získat, například, neutralizací podle potřeby, odfiltrováním jakéhokoliv podílu, přidáním organického rozpouštědla s vodou, jako je ethylacetát, k filtrátu, reakční směsi nerozpustného nemísícího se promytím výsledné směsi vodou a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze výsledný produkt dále čistit způsoby, které jsou odborníkům známé, například krystalizaci, kolonovou chromatografií a podobně.
Pokud je to žádoucí, lze hydroxylovou skupinu výsledné sloučeniny esterifikovat nebo ochránit.
Esterifikace sloučeniny obecného vzorce II za použití jednoho až tří molárních ekvivalentů esterifikačního činidla vede ke směsi sloučenin, které mají esterifikovány jednu až tři hydroxylové skupiny. Oddělením sloučeniny ze směsi kolonovou chromatografií a podobně a následných chráněním hydroxylové skupiny, pokud je to žádoucí, lze také získat sloučeninu obecného vzorce Ic.
Způsob B
Způsob B je určený pro přípravu esterového derivátu sloučeniny obecného vzorce Ia. Při tomto způsobu se připravuje sloučenina obecného vzorce Id, ve které R2 je methyl, -0esterový zbytek je přítomen v pozici 2'-, hydroxyl nebo -Oesterový zbytek je přítomen v pozici 2- a hydroxyl nebo -0esterový zbytek je přítomen v pozici 3-.
• ·
115
Způsob Β
OH
(HIa)
(Id) kde: R1 a X odpovídají definici, která již byla uvedena, R3d přestavuje esterový zbytek, R4b přestavuje vodík nebo esterový zbytek a R5d přestavuje vodík nebo esterový zbytek.
Krok B1 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce lila. Tento krok se provádí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Ha s acetonidovým činidlem v inertním rozpouštědle v přítomnosti kyselého katalyzátoru.
Příklady acetonidového činidla použitelného v uvedené reakci zahrnují aceton, methoxyisopren a 2,2-dimethoxypropan, z nichž jsou preferovány aceton a 2,2-dimethoxypropan.
Příklady kyselého katalyzátoru použitelného v uvedené reakci zahrnují anorganické kyseliny, jako je chlorovodík, • · • · · ·
116 kyselina dusičná, kyselina chlorovodíková a kyselina sírová, organické kyseliny, jako trifluoroctová, kyselina je kyselina octová, kyselina methansulfonová a kyselina p-toluensulfonová, Lewisovy kyseliny, jako je fluorid boritý a kyselé pryskyřice, jako je „Amberlyst 15, z nichž jsou preferovány organické kyseliny a kyselé pryskyřice s tím, že preferovanější jsou kyselina p-toluensulfonová a „Amberlyst 15.
Teplota reakce je obvykle v rozsahu -10 °C až 100 °C (s výhodou 0 °C až 50 °C) . Ačkoliv je doba reakce různá podle teploty reakce, obvykle je v rozsahu 1 hodiny až 7 dnů (s výhodou 10 hodin až 3 dny).
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina z této reakce získává z reakční směsi způsobem, který je odborníkům známý. Požadovanou sloučeninu lze získat, například, neutralizací potřeby, odfiltrováním přidáním organického jako je ethylacetát, j akéhokoliv rozpouštědla k filtrátu, podle podílu, s vodou, reakční směsi nerozpustného nemísícího se promytím výsledné směsi vodou a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze výsledný produkt dále čistit způsoby, které jsou odborníkům známé, například krystalizací, kolonovou chromatografií a podobně.
Krok B2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Id. Tento krok se provádí tak, že se esterifikuje sloučenina obecného vzorce lila, z esterifikované sloučeniny se odstraní isopropylidenová skupina a pak, pokud je to žádoucí, se esterifikuje hydroxylová skupina.
Esterifikace se provádí stejně jako odpovídající reakce popsaná v kroku A2, zatímco reakce odstranění isopropylidenové skupiny se provádí tak, že se nechá reagovat odpovídající sloučenina s kyselinou, jako v kroku B1 za použití inertního rozpouštědla, vody, alkoholu, jako je methanol nebo ethanol nebo vodný alkohol.
117 » · · · · · • · · · · · · • · · · • · ·· · · · ·
Způsob C
Způsob C je určený pro přípravu esterového derivátu sloučeniny obecného vzorce Ia. Při tomto způsobu se připravuje sloučenina obecného vzorce Ie, ve které R2 je methyl, chráněná nebo nechráněná hydroxylová skupina nebo -0- esterový zbytek je přítomen v pozici 2- a chráněná nebo nechráněná hydroxylová skupina nebo -0- esterový zbytek je přítomen v pozici 3-.
Způsob C
(lib)
Krok C1
(Ie) kde: R1 a X odpovídají definici, která již byla uvedena, R3e přestavuje vodík, chránící skupinu pro hydroxyl nebo esterový zbytek a R5e přestavuje vodík, chránící skupinu pro hydroxyl nebo esterový zbytek, za předpokladu, že R3e a R5e nepředstavují vodík nebo chránící skupinu pro hydroxyl.
Krok Cl je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Ie a tento krok se provádí tak, že se esterifikuje sloučenina obecného vzorce lib a, pokud je to žádoucí, ochrání se hydroxylová skupina.
Esterifikace se provádí jako v případě odpovídající reakce popsané v kroku A2. Směs monoesterů lze získat použitím esterifikačního činidla v množství jednoho molárního
118 • · · · ·· ·· · · ···· · · · · · • ······ · « ·· · • · «··· · · ·· ·· ·· · · · · · · ekvivalentu. Tuto směs lze snadno dělit kolonovou chromatografií a podobně. Použití esterifikačního činidla v množství dvou molárních ekvivalentů vede k diesteru.
Reakce chránění hydroxylu se provádí stejným způsobem jako je popsáno v kroku AI.
Způsob D
Způsob D je určený pro přípravu esterového derivátu sloučeniny obecného vzorce Ia. Při tomto způsobu se připravuje sloučenina obecného vzorce If, která má chráněnou nebo nechráněnou hydroxylovou skupinu nebo esterový zbytek v pozici 2'-, chráněnou nebo nechráněnou hydroxylovou skupinu nebo -0esterový zbytek v pozici 2- a chráněnou nebo nechráněnou hydroxylovou skupinu nebo -0- esterový zbytek v pozici 3-.
Způsob D
OH
(ne)
(if) kde: R1 a X odpovídají definici, která již byla uvedena, R2a přestavuje vodík, chránicí skupinu pro hydroxyl nebo esterový zbytek, R3f přestavuje vodík, chránicí skupinu pro hydroxyl nebo esterový zbytek, R4C přestavuje vodík, chránicí skupinu pro hydroxyl nebo esterový zbytek a Rsf přestavuje vodík, chránicí skupinu pro hydroxyl nebo esterový zbytek, za • · • ·
119 předpokladu, že všechny R2a, R3f, R4C a R% najednou nepředstavují vodík nebo chránící skupinu pro hydroxyl.
Krok Dl je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce lf. Provádí se tak, že se chrání diolová část sloučeniny obecného vzorce líc isopropylidenem, výsledná sloučenina se esterifikuje, z esterifikované sloučeniny se odstraní isopropylidenová skupina a pak se provede esterifikace nebo ochránění hydroxylové skupiny, pokud je to žádoucí.
Chránění diolové části isopropylidenem se provádí stejným způsobem jako v kroku Bl. Použití jednoho molárního ekvivalentu vede ke směsi sloučeniny chráněné v pozicích 2 a 3'- a sloučeniny chráněné v pozicích 2- a 3-. Výsledná směs se snadno dělí, například kolonovou chromatografií.
Esterifikace se provádí podobným způsobem jako odpovídající reakce v kroku A2. Použití esterifikačního činidla v množství jednoho molárního ekvivalentu vede ke směsi monoesterú. Tato směs se snadno dělí, například kolonovou chromatografií. Použití esterifikačního činidla v množství dvou molárních ekvivalentů vede k diesteru.
Reakce odstranění isopropylidenu se provádí stejným způsobem jako odpovídající reakce v kroku B2.
Esterifikace výsledné sloučeniny, která se provádí podle potřeby, se provádí stejným způsobem jako odpovídající reakce v kroku A2. Použití esterifikačního činidla v množství jednoho molárního ekvivalentu vede ke směsi monoesterú. Tato směs se snadno dělí, například kolonovou chromatografií. Použití esterifikačního činidla v množství dvou molárních ekvivalentů vede k diesteru. Reakce chránění hydroxylové skupiny u takto získané sloučeniny se provádí stejným způsobem jako v kroku Al. Použití chránícího činidla v množství jednoho molárního ekvivalentu vede ke směsi sloučenin, které mají chráněnou jednu .hydroxylovou skupinu. Tato směs se snadno dělí, například kolonovou chromatografií. Použití chránícího • 4
120
4 4
4 4
4 4
4 4 4 4 činidla v množství dvou molárních ekvivalentů vede ke sloučenině, která má chráněné dvě hydroxylová skupiny.
Sloučeninu obecného vzorce If lze také získat esterifikací sloučeniny obecného vzorce líc jedním až čtyřmi ekvivalenty esterifikačního činidla, dělením výsledné směsi, například kolonovou chromatografií a, pokud je to žádoucí, ochráněním hydroxylové skupiny.
Způsob E
Způsob E je určený pro přípravu etherového derivátu obecného vzorce Ig a Ih od sloučeniny obecného vzorce la.
121 • ·
Krok E1
O hnA
R1—Z ^X'
kde: R1 a X odpovídají definici, která již byla uvedena, R10 představuje etherový zbytek, který již byl popsán a L
122 • · · · • ··· · · představuje chránicí skupinu pro atom dusíku uracilového zbytku.
Krok El je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce IV, který se provádí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce lila s alkylačním chránícím činidlem obecného vzorce LY (kde L a Y odpovídají definici, která již byla uvedena) v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze.
Příklady alkylačního chránícího činidla (LY) použitelného v uvedené reakci zahrnují 4-methoxybenzyloxymethylchlorid, pivaloyloxymethylchlorid a acetoxymethylchlorid, z nichž je preferován 4-methoxybenzyloxymethylchlorid.
Příklady bází použitelných v uvedené reakci zahrnují terciární aminy, jako je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) a 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) a hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný a hydrid draselný, z nichž je preferován 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
Příklady rozpouštědla použitelného v uvedené reakci zahrnují ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, a amidy, jako je N, N-dime thylformamid a N, N-dime thy 1acetamid, z nichž je preferován N, N-dimethylformamid.
Teplota reakce je obvykle v rozsahu -30 °C až 100 °C (s výhodou -10 °C až 30 °C) . Ačkoliv je doba reakce různá podle teploty reakce, obvykle je v rozsahu 30 minut až 1 den (s výhodou 1 hodina až 5 hodin).
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina z této reakce získává z reakční směsi způsobem, který je odborníkům známý. Požadovanou sloučeninu lze získat, například, neutralizací potřeby, odfiltrováním přidáním organického němíšicího se s vodou, jako je ethylacetát nebo dichlormethan, k filtrátu, promytím výsledné směsi zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušením bezvodým síranem hořečnatým nebo bezvodým síranem sodným a j akéhokoliv rozpouštědla reakční směsi podle nerozpustného podílu,
123 • · · · · < * · · · · V • · · · · >· · · 9 9 9 9 • 9 9 9 · oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze výsledný produkt dále čistit způsoby, které jsou odborníkům známé, například krystalizací, srážením, kolonovou chromatografií a podobně.
Krok E2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce V tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV s alkylačním činidlem, které nese požadovaný etherový zbytek, v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze.
Příklady alkylačních činidel použitelných v uvedené reakci zahrnují alkylhalogenidy a alkyltrifláty, z nichž je preferován alkyljodid.
Příklady bází použitelných v uvedené reakci zahrnují terciární aminy, jako je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) a 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) a hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný a hydrid draselný, z nichž je preferován hydrid sodný.
Příklady rozpouštědla použitelného zahrnují ethery, jako je diethylether, dioxan, a amidy, jako je N, N-dimethylformamid a N, N-dimethylacetamid, z nichž je preferován N, N-dimethylformamid.
Teplota reakce je obvykle v rozsahu -30 °C až 100 °C (s výhodou -10 °C až 30 °C) . Ačkoliv je doba reakce různá podle teploty reakce, obvykle je v rozsahu 1 hodina až 2 dny (s výhodou 1 hodina až 10 hodin).
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina z této reakce získává z reakční směsi způsobem, který je odborníkům známý. Požadovanou sloučeninu lze získat, například, neutralizací potřeby, odfiltrováním přidáním organického němíšicího se s vodou, jako je ethylacetát nebo dichlormethan, k filtrátu, promytím výsledné směsi zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušením bezvodým síranem hořečnatým nebo bezvodým síranem sodným a v uvedené reakci tetrahydrofuran a reakční směsi podle nerozpustného podílu, j akéhokoliv rozpouštědla
ΦΦΦ
124 φφ ···· oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze výsledný produkt dále čistit způsoby, které jsou odborníkům známé, například krystalizací, srážením, kolonovou chromatografií a podobně.
Krok E3 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Ig tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V s činidlem schopným odstranění chránící skupiny z chráněného uracilového zbytku v inertním rozpouštědle.
Pokud chránící skupina obsažená v uracilovém zbytku sloučeniny obecného vzorce V je 4-methoxybenzyloxymethyl, příklady použitelných činidel pro odstranění této chránící skupiny jsou 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinone (DDQ) nebo dusičnan amonnoceričitý (s výhodou 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-benzochinone (DDQ)), zatímco příklady použitelného rozpouštědla zahrnují vodu, alkoholy, jako je methanol a ethanol a halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan a chloroform, a jejich směsi (s výhodou směsné rozpouštědlo dichlormethan a voda). Teplota reakce je obvykle v rozsahu 0 °C až 150 °C (s výhodou 10 °C až 100 °C) . Ačkoliv je doba reakce různá podle teploty reakce, obvykle je v rozsahu 1 hodina až 2 dny (s výhodou 1 hodina až 10 hodin).
Pokud sloučeniny chránící skupina obsažená v uracilovém zbytku obecného vzorce V je pivaloyloxymethyl nebo acetoxymethyl, příklady použitelných činidel pro odstranění této chránící skupiny jsou hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný, vodný amoniak a aminy, jako je methylamin a ethylamin (s výhodou hydroxid sodný nebo uhličitan draselný). Příklady rozpouštědel zahrnují vodu, alkoholy, jako je methanol a ethanol, ethery, jako je dioxan a tetrahydrofuran a jejich směsi (s výhodou směsné rozpouštědlo alkoholů a etherů s vodou). Teplota reakce je obvykle v rozsahu 0 °C až 100 °C (s výhodou 10 °C až 50 °C) . Ačkoliv je doba reakce různá podle teploty reakce,
125 jakéhokoliv rozpouštědla reakční směsi podle nerozpustného podílu, obvykle je v rozsahu 10 minut až 1 den (s výhodou 1 hodina až 10 hodin).
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina z této reakce získává z reakční směsi způsobem, který je odborníkům známý. Požadovanou sloučeninu lze získat, například, neutralizací potřeby, odfiltrováním přidáním organického nemísícího se s vodou, jako je ethylacetát nebo dichlormethan, k filtrátu, promytím výsledné směsi zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušením bezvodým síranem hořečnatým nebo bezvodým síranem sodným a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze výsledný produkt dále čistit způsoby, které jsou odborníkům známé, například krystalizací, srážením, kolonovou chromatografií a podobně.
Krok E3 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Ih tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Ig s kyselým katalyzátorem v inertním rozpouštědle.
Příklady kyselého katalyzátoru zahrnují anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina dusičná, organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina trichloroctová, kyselina methansulfonové a kyselina p-toluensulfonová, Lewisovy kyseliny, jako je fluorid boritý a kyselé pryskyřice, jako je „Amberlyst 15, z nichž jsou preferovány kyselina octová, kyselina trifluoroctové, kyselina p-toluensulfonová a „Amberlyst 15.
Příklady rozpouštědel zahrnují vodu, alkoholy, jako je methanol a ethanol a ethery, jako je dioxan a tetrahydrofuran a směsná rozpouštědla alkoholu nebo etheru s vodou, z nichž je preferován methanol.
Teplota reakce je obvykle v rozsahu 0 °C až 150 °C (s výhodou 10 °C až 80 °C) . Ačkoliv je doba reakce různá podle ► ·· <
• · · · • · * · • ··· · · ·· ·
126 j akéhokoliv rozpouštědla reakční směsi podle nerozpustného podílu, teploty reakce, obvykle je v rozsahu 1 hodiny až 2 dnů (s výhodou 3 hodiny až 1 den).
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina z této reakce získává z reakční směsi způsobem, který je odborníkům známý. Požadovanou sloučeninu lze získat, například, neutralizací potřeby, odfiltrováním přidáním organického nemísícího se s vodou, jako je ethylacetát nebo dichlormethan, k filtrátu, promytím výsledné směsi zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, podle potřeby, a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze výsledný produkt dále čistit způsoby, které jsou odborníkům známé, například krystalizací, srážením, kolonovou chromatografií a podobně.
Takto získanou sloučeninu obecného vzorce Ih lze převést na odpovídající sloučeninu s chráněnou hydroxylovou skupinou, esterový derivát nebo N-alkylkarbamoylový derivát jakýmkoliv z popsaných způsobů A až D a dále popsaným způsobem F.
Způsob F
Způsob F je určený pro přípravu N-alkylkarbamoylového derivátu sloučeniny obwecného vzorce Ia podle předkládaného vynálezu.
• 9
9 9 • ·
127 ·· • 9 99
Způsob F
(li) kde: R1 a X odpovídají definicím, které již byly uvedeny výše, R11 a Rlz každé nezávisle představují N-alkylový zbytek z N-alkylkarbamoylové skupiny, která již byla popsána výše, a Bz představuje benzoyl.
Krok F1 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce VI tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II s benzoylačním činidlem v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze.
Příklady benzoylačního benzoylbromid a anhydrid preferován anhydrid kyseliny činidla zahrnují benzoylchlorid, kyseliny benzoové, z nichž je benzoové.
* * • · · · ·· ·· » · <
128 • ··« · ·
Příklady bází použitelných v uvedené reakci zahrnují organické aminy, jako je triethylamin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) a 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), pyridin a 4—dimethylaminopyridin a hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný a hydrid draselný, z nichž je preferován pyridin a 4-dimethylaminopyridin.
Příklady rozpouštědla použitelného v uvedené reakci zahrnují ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy, jako je N, N-dimethylformamid a N, N-dimethylacetamíd, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan a chloroform, a pyridin, z nichž je preferován pyridin.
Teplota reakce je obvykle v rozsahu -30 °C až 100 °C (s výhodou -10 °C až 30 °C) . Ačkoliv je doba reakce různá podle teploty reakce, obvykle je v rozsahu 30 minut až 1 den (s výhodou 1 hodina až 10 hodin).
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina z této reakce získává z reakční směsi způsobem, který je odborníkům známý. Požadovanou sloučeninu lze získat, například, neutralizací potřeby, odfiltrováním přidáním organického nemísícího se s vodou, jako je ethylacetát nebo dichlormethan, k filtrátu, promytím výsledné směsi zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušením bezvodým síranem hořečnatým nebo bezvodým síranem sodným a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze výsledný produkt dále čistit způsoby, které jsou odborníkům známé, například krystalizací, srážením, kolonovou chromatografií a podobně.
Krok F2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce VII tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI kyselinou nitrosylsírovou při teplotě 0 °C až 30 °C v inertním směsném rozpouštědle dichlormethanu a vody a pak se reakční směsi podle nerozpustného podílu, j akéhokoliv rozpouštědla
129 ·· «« ·« .
• · · · · · · • · · * · · • » ··· · » · • · · · · · ·· ·· »· ···«
Požadovanou reakční směsi podle nerozpustného podílu, jakéhokoliv rozpouštědla reakční směsi podle nerozpustného podílu, nechá reagovat diazomethan s reakční směsí při teplotě 0 °C až 30 °C v dichlormethanu.
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina z této reakce získává z reakční směsi způsobem, který je odborníkům známý.
sloučeninu lze získat, například, neutralizací potřeby, odfiltrováním přidáním organického nemísícího se s vodou, jako je ethylacetát nebo dichlormethan, k filtrátu, promytím výsledné směsi zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušením bezvodým síranem hořečnatým nebo bezvodým síranem sodným a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze výsledný produkt dále čistit způsoby, které jsou odborníkům známé, například krystalizací, srážením, kolonovou chromatografií a podobně.
Krok F3 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce li tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII s aminem v inertním rozpouštědle.
Příklady rozpouštědla použitelného v uvedené reakci zahrnují vodu, alkoholy, jako je methanol a ethanol, a amidy, jako je N, W-dimethylformamid a N, W-dimethyl-acetamid, z nichž jsou preferovány alkoholy.
Teplota reakce je obvykle v rozsahu 0 °C až 100 °C (s výhodou 10 °C až 60 °C) . Ačkoliv je doba reakce různá podle teploty reakce, obvykle je v rozsahu 30 minut až 1 den (s výhodou 1 hodina až 10 hodin).
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina z této reakce získává z reakční směsi způsobem, který je odborníkům známý. Požadovanou sloučeninu lze získat, například, neutralizací potřeby, odfiltrováním přidáním organického nemísícího se s vodou, jako je ethylacetát nebo dichlormethan, k filtrátu, promytím výsledné směsi zředěným roztokem kyseliny j akéhokoliv rozpouštědla ·· ·· · · · · ·· • · · · ···· · · · • · · · · · · ·· • ······ · · ·· « • · · · · · ··
130 ·· ·· ·· ···· ·· · chlorovodíkové, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušením bezvodým síranem hořečnatým nebo bezvodým síranem sodným a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze výsledný produkt dále čistit způsoby, které jsou odborníkům známé, například krystalizací, srážením, kolonovou chromatografií a podobně.
Takto získanou sloučeninu obecného vzorce li lze převést na odpovídající sloučeninu s chráněnou hydroxylovou skupinou, esterový derivát nebo etherový derivát jakýmkoliv z popsaných způsobů A až E.
Předkládaný vynález také poskytuje:
(1) sloučeninu A-500359E strukturního vzorce IX:
(XI) nebo její sůl;
(2) sloučeninu A-500359F strukturního vzorce XII:
(XII)
131
nebo její sůl;
(3) amidový derivát sloučeniny A-500359F strukturního vzorce XIII:
(XIII) nebo jeho sůl;
(4) sloučeninu A-500359H strukturního vzorce XIV:
O
(XIV) nebo její sůl;
• β
132 (5) sloučeninu A-500359J strukturního vzorce XV:
(XV) nebo její sůl;
(6) sloučeninu A-500359M-3 strukturního vzorce XVI:
nebo její sůl;
(7) způsob přípravy sloučeniny popsané v bodě (1), (2), (4) nebo (5) tak, že se kultivuje mikroorganismus schopný produkce uvedené sloučeniny, který patří k Streptomyces spp. , a sloučenina se získává z kultivačního média;
(8) způsob popsaný v bodě (7), ve kterém mikroorganismus patřící k Streptomyces spp. a schopný produkce uvedené sloučeniny je Streptomyces griseus SANK60196 (FERM BP-5420) a je schopný produkce sloučenin popsaných v bodech (1), (2), (4) nebo (5) ;
133 ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · (9) mikroorganismus patřící k Streptomyces spp., který je schopný produkce sloučenin popsaných v bodech (1), (2), (4) nebo (5) ;
(10) mikroorganismus popsaný v bodě (9), který je Streptomyces griseus SANK60196 (FERM BP-5420);
(11) způsob přípravy sloučenin popsaných v bodech (1), (2), (4) nebo (5) spočívající v kultivaci mikroorganismu (který patří k Streptomyces spp. a je schopný produkce uvedené sloučeniny) za použití, jednotlivě nebo v kombinaci, S-(2-aminoethyl)-i-cysteinu, jeho solí a L-allylglycinu jako aditiva k médiu a odebrání sloučeniny popsané v bodech (1), (2) , (4) nebo (6) z kultivačního média;
(12) prostředek pro léčení nebo prevenci infekčních nemocí, který obsahuje sloučeninu popsanou v bodech (1), (2), (3) , (4), (5) nebo (6) nebo její f armakologicky přijatelnou sůl jako účinnou složku;
(13) použití sloučeniny popsané v bodech (1), (2), (3), (4) , (5) nebo (6) nebo její farmakologicky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci infekčních nemocí; a (14) způsob léčení nebo prevence infekčních nemocí, který zahrnuje podávání, teplokrevným živočichům, farmakologicky účinného množství sloučeniny popsané v bodech (1), (2), (3), (4), (5) nebo (6) nebo její farmakologicky přijatelné soli.
Sloučeniny strukturních vzorců (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) a (XVI) podle předkládaného vynálezu jsou produkovány v kultivačním médiu Streptomyces griseus kmen SANK60196, který patří k Streptomyces spp. a byl oddělen z půdy odebrané z Mt. Tsukuba/Igaraki-ken; nebo jsou produkovány mikrobiální přeměnou v procesu kultivace nebo chemickou konverzí v izolaci a procesu čištění.
Sloučenina A-500359E strukturního vzorce XI, sloučenina A-500359F strukturního vzorce XII, amidový derivát sloučeniny A-500359F strukturního vzorce XIII, sloučenina A-500359H strukturního vzorce XIV, sloučenina A-500359J strukturního • · • 9 9· · · • · · · · · • · · · · • · · · · · • · 9 · « • · 9 99 9 9* vzorce XVI asymetrické • · · · • · · · • · · · · • · ·
134 ·· ·· vzorce XV a sloučenina A-500359M-3 strukturního podle předkládaného vynálezu všechny obsahují atomy uhlíku a každá proto existuje jako různé optické izomery. V předkládaném vynálezu jsou všechny izomery sloučeniny A-500359E, sloučeniny A-500359F, amidového derivátu sloučeniny A-500359F, sloučeniny A-500359H, sloučeniny A-500359J a sloučeniny A-500359M-3 reprezentovány stejným vzorcem, ale předkládaný vynále zahrnuje všechny izomery včetně racemických sloučenin a také jejich směsi. Pokud je použita stereospecifická syntéza nebo jsou jako výchozí látky použity opticky aktivní sloučeniny, izomer každé ze sloučeniny A-500359E, sloučeniny A-500359F, amidového derivátu sloučeniny A-500359F, sloučeniny A-500359H, sloučeniny A-500359J a sloučeniny A-500359M-3 lze připravit přímo nebo, pokud je připraven ve formě směsi, lze každý izomer získat způsobem, který je odborníkovi známý.
Sloučeninu A-500359E, sloučeninu A-500359F, amidový derivát sloučeniny A-500359F, sloučeninu A-500359H, sloučeninu A-500359J a sloučeninu A-500359M-3 podle předkládaného vynálezu lze postupem, který je odborníkům známý, převést na odpovídající sůl. Předkládaný vynález zahrnuje takové soli sloučeniny A-500359F, sloučeniny A-500359H, sloučeniny A-500359J a sloučeniny A-500359M-3. Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy soli jakékoliv sloučeniny A-500359F, sloučeniny A-500359H, sloučeniny A-500359J a sloučeniny A-500359M-3, za předpokladu, že je lékařsky použitelná a farmakologicky přijatelná. Pokud je sůl sloučeniny A-500359F, sloučeniny A-500359H, sloučeniny A-500359J a sloučeniny A-500359M-3 použita pro jiné účely než jako léčivo, například, jako meziprodukt, pak nejsou žádná omezení. Preferované příklady takových solí zahrnují soli alkalických kovů, jako je sodná sůl, draselná sůl nebo litná sůl, soli kovů alkalických zemin, jako je vápenatá sůl nebo horečnatá sůl, soli kovů, jako je hlinitá sůl, sůl železa, zinečnatá sůl, sůl mědi, sůl niklu © · • · · · ·
135 nebo sůl kobaltu, anorganické soli, jako je amonná sůl, soli terc-oktylaminová sůl, glukosaminová ethylendiaminová sůl, sůl, sůl, s organickými aminy, jako je dibenzylaminová sůl, morfolinová fenylglycinalkylesterová sůl,
N-methylglukaminová sůl, guanidinová sůl, diethylaminová sůl, triethylaminová sůl, dicyklohexylaminová sůl, N, N'-dibenzylethylendiaminová sůl, chlorprokainová sůl, prokainová sůl, diethanolaminová sůl, N-benzylfenethylaminová piperazinová sůl a tetramethylamonná tris(hydroxymethyl)aminomethanová sůl s aminokyselinami, jako je glycinová sůl, argininová sůl, ornithinová sůl nebo Preferovanější jsou soli s výhodou sůl lysinová asparaginová použitelné sůl, nebo soli sůl, sůl. j ako farmakologicky přijatelné soli, jako je sodná sůl, draselná sůl a amonná sůl.
Sloučenina A-500359E, sloučenina A-500359F, amidový derivát sloučeniny A-500359F, sloučenina A-500359H, sloučenina A-500359J a sloučenina A-500359M-3 podle předkládaného vynálezu a jejich soli existují také jako solváty. Například když se ponechají stát na vzduchu nebo se krystalizují, adsorbuje se do nich voda nebo vznikne hydrát. Takový solvát také spadá do předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález také zahrnuje všechny sloučeniny, tak zvané proléky, které mohou být převedeny na sloučeninu A-500359E, sloučeninu A-500359F, amidový derivát sloučeniny A-500359F, sloučeninu A-500359H, sloučeninu A-500359J nebo sloučeninu A-500359M-3 metabolismem in vivo.
Sloučenina A-500359E, sloučenina A-500359F, sloučenina A-500359H, sloučenina A-500359J a sloučenina A-500359M-3 podle předkládaného vynálezu strukturních vzorců (XI), (XII), (XIV), (XV) a (XVI) jsou dostupné kultivací, ve vhodném médiu, mikroorganismu, který patří k Streptomyces spp., a získává se z kultivačního roztoku. Kmen Streptomyces griseus SANK60196 (který bude dále v tomto dokumentu označován jako „Kmen • · ·· k · ► · • · ·
136
SANK60196) , preferovaný jako mikroorganismus schopný produkce sloučenin A-500359E, A-500359F, A-500359H, A-500359J a
A-500359M-3 se odebírá a odděluje z půdy z Mt. Tsukubasan/Ibaraki Prefecture běžným způsobem. Kmen SANK60196 má biologické vlastnosti, které již byly popsány výše.
Různé vlastnosti aktinomycet patřících k Streptomyces spp., jako je Kmen SANK60196, nejsou stálé, ale jak je dobře známo, snadno se přirozeně nebo uměle mění. Kmeny použitelné v předkládaném vynálezu zahrnují všechny takové varianty. Předkládaný vynález zahrnuje všechny kmeny patřící k Streptomyces spp. a schopné produkce sloučeniny A-500359F, sloučeniny A-500359F, sloučeniny A-500359H, sloučeniny A-500359J nebo sloučeniny A-500359M-3.
Pro kultivaci mikroorganismů schopných produkce sloučeniny A-500359E, sloučeniny A-500359F, sloučeniny A-500359H, sloučeniny A-500359J nebo sloučeniny A-500359M-3 lze použít jakékoliv syntetické nebo přírodní médium, pokud obsahuje potřebné zdroje vybrané ze zdrojů uhlíku, zdrojů dusíku, anorganických iontů a organických potřeby.
Příklady takových zdrojů v předkládaném vynálezu jsou známé dusíku a anorganických solí běžně používané pro kultivaci kmenu mykocet nebo aktinomycet a které jsou využitelné mikroorganismy.
Konkrétní příklady zdrojů uhlíku zahrnují glukosu, fruktosu, maltosu, sacharosu, mannitol, oves, žito, kukuřičný škrob, brambory, sójovou moučku, olej z bavlněných semínek, sladový sirup, sirup, sójový olej, kyselinu citrónovou a kyselinu vinnou. Lze je použít buď jednotlivě nebo v kombinaci. Přidávané množství zdroje uhlíku se mění v rozsahu, ale není tímto rozsahem omezeno, 1 % hmotnostní až 10 % hmotnostních.
zdrojů výživy, podle výživy použitelných zdroje uhlíku, zdroje glycerol, dextrin, kukuřičnou moučku,
137 • ·
Jako zdroj dusíku se obvykle používá substance obsahující protein nebo jeho hydrolyzát. Preferované příklady zdrojů dusíku zahrnují sójovou moučku, obilné otruby, arašídovou moučku, moučku z bavlněných semen, odstředěné mléko, kaseinový hydrolyzát, Farmamin (produkt firmy Sheffield Chemical), rybí moučku, nálev z namáčení kukuřice, pepton, masový extrakt, lisované kvasnice, sušené kvasnice, kvasnicový extrakt, sladový extrakt, brambory, síran amonný, dusičnan amonný a dusičnan sodný. Preferováno je použití zdroje dusíku buď jednotlivě nebo v kombinaci v množství 0,2 % hmotnostních až 6 % hmotnostních množství média.
Jako výživná anorganická sůl se běžně používají soli jejichž ion je využitelný, jako jsou sodné soli, amonné soli, vápenaté soli, fosforečnanů, síranů, chloridů a uhličitanů. Kromě toho lze použít i stopové prvky, jako je draslík, vápník, kobalt, mangan, železo a hořčík.
Pro produkci sloučeniny A-500359E, sloučeniny A-500359F, sloučeniny A-500359H nebo sloučeniny A-500359J je zejména účinný přídavek kobaltu, odstředěného mléka nebo extraktu z kvasnic.
Při sloučeniny
A-500359H
Sloučeninu kultivování mikroorganismu schpného produkce Ά-500359Ε, sloučeniny lze přidat inhibitor Ά500359Ε, sloučeninu
A-500359F a biosyntézy A500359F a sloučeniny antibiotik.
sloučeninu
A-500359H lze například produkovat za přídavku S-(2-aminoethyl)-i—cysteinu asparatkinasy, a nebo jeho soli, což ie inhibitor to jednotlivě nebo v kombinaci s kobaltem, odstředěným mlékem k médiu. Například, a extraktem z kvasnic, jako aditivum použití popsaného aditiva v kombinaci s odstředěným mlékem zlepší produkci sloučeniny A-500359E, sloučeniny A-500359F a sloučeniny A-500359H. Aditivum se přidává tak, aby jeho výsledná koncentrace byla 1 mM až
100 mM.
Pro produkci sloučeniny A-500359E, sloučeniny
4
4
138
A-500359F a sloučeniny A-500359H je preferována finální koncentrace 10 mM.
Použití popsaného aditiva v kombinaci s aminokyselinou nebo její solí umožňuje produkovat použitelné sloučeniny příbuzné ke sloučenině A-500359F a sloučenině A-500359H. Zejména je použitím v kombinaci s L-allylglycinem nebo jeho solí dostupná sloučenina A-500359M-3 strukturního vzorce XVI. L-allylglycin se přidává tak, aby jeho výsledná koncentrace byla 1 mM až 100 mM. Pro produkci sloučeniny A-500359M-3 je preferována finální koncentrace 10 mM.
Do tekuté kultury lze jako protipěnivé činidlo přidat silikonový olej, rostlinný olej, tenzid a podobně.
Médium použité pro kultivaci Kmenu SANK 60196 tak, aby docházelo k produkci sloučeniny A-500359E, A-500359F, A-500359H nebo A-500359J, má s výhodou pH 5,0 až 8,0.
Ačkoliv teplota, která umožňuje Kmenu SANK60196 růst je 12 °C až 36 °C, kmen je s výhodou kultivován při teplotě 18 °C až 28 °C, ještě výhodněji 19 °C až 23 °C tak, aby vznikla sloučenina A-500359E, sloučenina A-500359F, sloučenina A-500359F, sloučenina A-500359H a sloučenina A-500359J.
Aby byla získána sloučenina A-500359E, sloučenina A-500359F, sloučenina A-500359H, sloučenina A-500359J a sloučenina A-500359M-3 lze použít aerobní kulturu Kmenu SANK60196. Příklady takového způsobu kultivace zahrnují běžně používané aerobní kultury, jako je pevná kultura, protřepávaná kultura a vzduchem míchaná kultura.
Pro kultivaci v malém měřítku je preferováno protřepávání kultury po dobu několika dnů při teplotě 19 °C až 23 °C. Kultivace začíná tím, že se pěstuje inokulační kultura v jedno nebo dvoustupňovém procesu v Erlenmeyerově baňce opatřené clonou nebo v běžně vybavené Erlenmeyerově baňce. Zdroj uhlíku a zdroj dusíku lze použít v kombinaci jako médium v inokulační kultuře. Baňku nebo inokulační kulturu lze třepat při teplotě 19 °C až 23 °C po dobu 5 dnů nebo dokud se inokulační kultury
139 v termostatovaném inkubátoru dostatečně nerozrostou. Takto vzrostlé inokulační kultury lze použít pro inokulaci druhého média inokulační kultury nebo produkčního média. Pokud jsou inokulační kultury použity v růstovém mezikroku, ponechají se růst stejným způsobem a pak se jejich část inokuluje do produkčního média. Nádoba, do které se inokulační kultury inokulují se nechá kultivovat za třepání při konstantní teplotě po dobu několika dnů a po ukončení kultivacese kultivační médium v nádobě odstředí nebo přefiltruje.
Pro kultivaci ve velkém měřítku se na druhou stranu preferuje provedení kultivace v lahvovém fermentoru nebo nádobě vybavené míchadlem a zavzdušňovacím zařízením. Před kultivací v takové nádobě se kultivační médium zahřeje na teplotu 121 °C až 130 °C, aby se sterilizovalo. Po ochlazení se inokulační kultury, které byly popsaným způsobem předpěstovány, inokulují na sterilizované médium. Pak se provede kultivace za provzdušňování a míchání při teplotě 19 °C až 23 °C. Tento způsob je vhodný pro přípravu velkého množství sloučenin.
Sloučeninu A-500359E, A-500359F nebo A-500359H lze také produkovat přidáním inhibitoru aspartatkinasy, vodného roztoku S-(2-aminoethyl)-L-cysteinu nebo jeho soli, která byla přefiltrována, sterilizována a přidána do sterilizovaného média na počátku kultivace nebo během kultivace.
Sloučeninu A-500359M-3 lze produkovat tak, že se zvlášť nebo najednou přidají vodný roztok S-(2-aminoethyl)-L-cysteinu nebo jeho soli a L-allylglycinu nebo jeho soli, které byly přefiltrovány, sterilizovány a přidány do sterilizovaného média na počátku kultivace nebo během kultivace.
Produkci sloučeniny A-500359E, A-500359F, A-500359H, A-500359J a A-500359M-3 kultivací lze měřit odebíráním vzorků z kultivačního média a následnou analýzou na HPLC. Titr sloučeniny A-500359E, A-500359F, A-500359H, A-500359J a A-500359M-3 obvykle dosahuje vrcholu během 3 až 15 dnů.
• 4
140 «4 » 4 4 4 » 4 4 4 * 4 444
4
4 4
Po ukončení kultivace se buňky oddělí z kultivačního média za pomoci infuzóriové hlinky nebo odstředěním a sloučenina A-500359E, A-500359F, A-500359H, A-500359J a A-500359M-3 přítomná ve filtrátu nebo roztoku po odstředění se čistí za využití jejich fyzikálně chemických charakteristik s tím, že analytická data jsou získávána z HPLC. Jako infuzóriová hlinka je preferován „Celíte 545 (produkt firmy Celíte Corporation). Sloučenina A-500359E, A-500359F, A-500359H, A-500359J a A-500359M-3 přítomná ve filtrátu se čistí za použití jediného adsorbentu nebo kombinace adsorbentů, jako je aktivní uhlí nebo adsorbující pryskyřice, jako je „Amberlit XAD-2 nebo XAD-4 (produkt firmy Rohm & Haas) a „Diaion HP-10, HP-20, CHP-20P, HP-50 nebo SP207 (produkty firmy Mitsubishi Chemnical). Sloučeninu A-500359E, A-500359F, A-500359H, A-500359J a A-500359M-3 lze vyčistit přefiltrováním roztoku obsahujícího sloučeninu A-500359E, A-500359F, A-500359H, A-500359J a A-500359M-3 přes vrstvu adsorbentu, který již byl popsán výše, a odstraněním nečistot, které se do něho adsorbovaly z roztoku, nebo vymytím adsorbované sloučeniny A-500359E, A-500359F, A-500359H, A-500359J a A-500359M-3 vodným methanolem, vodným acetonem, vodným butanolem, vodným amoniakem, vodným methanolem obsahujícím amoniak nebo vodným acetonem obsahujícím amoniak. Pokud je jako eluent použit roztok obsahující amoniak, získá se po vymytí z kolony nebo po odpaření amidový derivát sloučeniny A-500359F.
Takto získanou sloučeninu A-500359E, sloučeninu A-500359F, amidový derivát sloučeniny A-500359F, sloučeninu A-500359H, sloučeninu A-500359J a sloučeninu A-500359M-3 lze vyčistit adsorbční kolonovou chromatografií za použití silikagelu, „Florisil nebo „Cosmosil (produkt firmy Nacalai Tesque) nebo „Diaion CHP-20P nebo SP207 (produkt firmy Mitsubishi Chemical); gelovou filtrační chromatografií za použití „Sephadex LH-20 (produkt firmy Pharmacia Biotech) nebo „Toypearl HW40F (produkt firmy TOSOH Corporation); aniontově
9
9 9 • 999 • 9
141 výměnnou chromatografií za použití „Dowex 1 nebo SBR-P (produkt firmy Dow Chemical) nebo „Diaion PA316 (produkt firmy Mitsubishi Chemical); HPLC za použití kolony s normální fází nebo s reversní fází; a podobně.
Sloučenina A-500359E, sloučenina A-500359F, amidový derivát sloučeniny A-500359F, sloučenina A-500359H, sloučenina A-500359J a sloučenina A-500359M-3 podle předkládaného vynálezu lze dělit a čistit za použití popsaných separačních a čisticích prostředků, buď jednotlivě nebo v kombinaci, podle potřeby, nebo v některých případech i opakovaně.
Sloučeninu A-500359F lze získat hydrolýzou sloučeniny A-500359E. Například se hydrolýza s výhodou provádí za bazických podmínek, s výhodou ve vodném bazickém roztoku.
Příklady bazických sloučenin použitelných pro hydrolýzu zahrnují hydroxidy alkalických kovů a soli slabých kyselin s alkalickými kovy, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid litný, octan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný; hydroxidy kovů alkalických zemin a soli slabých kyselin s kovy alkalických zemin, jako je hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý a octan hořečnatý; anorganické bazické sloučeniny a bazické soli anorganických sloučenin, jako je amoniak; organické aminy a jejich bazické soli, jako je terc-oktylamin, dibenzylamin, morfolin, glukosamin, alkylester fenylglycinu, ethylendiamin,
N-methylglukamin, guanidin, diethylamin, dicyklohexylamin, N, N'-dibenzylethylendiamin, prokain, diethanolamin, N-benzylfenethylamin, piperazin, tetramethylamonium a tris(hydroxymethyl)aminomethan. Také lze použít bazický pufr obsahující ion alkalického kovu, ion kovu alkalických zemin, anorganický ion, jako je amoniak, nebo organický aminový ion výše uvedených bazických sloučenin. Preferovány jsou hydroxidy alkalických kovů, z nichž je zejména preferován hydroxid sodný. Konkrétně se sloučenina triethylamin, chlorprokain, • φ φ
142 φφ φφ • · · · • · · · • φ φ φφ φφ • · φφ ···· φφ ·
A-500359F snadno získá hydrolýzou sloučeniny A-500359E za použití hydroxidu sodného.
Koncentrace bazické sloučeniny použité v popsané reakci jsou s výhodou v rozsahu 0,001 M až 1 M, výhodněji 0,3 M až 0,1 M. Teplota reakce je s výhodou -20 °C až 40 °C, ještě výhodněji 0 °C až 30 °C. Doba reakce je s výhodou 30 sekund až 15 hodin, ještě výhodněji 30 minut až 2 hodiny.
Použití vodného amoniaku jako báze vede k amidovému derivátu sloučeniny A-500359F spolu se sloučeninou A-500359F, ale tyto sloučeniny lze oddělit a vyčistit výše popsaným způsobem.
Amidový derivát sloučeniny A-500359F lze vyrobit tak, že se nechá reagovat sloučenina A-500359E s amoniakem v rozpouštědle.
Příklady rozpouštědel zahrnují vodu a alkoholy, jako je ethanol a methanol, z nichž preferována je voda a methanol.
Do roztoku sloučeniny lze zavést plynný amoniak, ale obvykle se používá roztok amoniaku ve vodě nebo v alkoholu, jako je methanol nebo ethanol. S výhodou se používá vodný nebo methanolový roztok.
Pokud se používá vodný amoniak, pak je jeho koncentrace v rozsahu 0,1 M až 1 M, výhodněji 0,3 M až 0,7 M. Teplota reakce je s výhodou -20 °C až 40 °C, ještě výhodněji 0 °C až 30 °C. Doba reakce je s výhodou 30 minut až 15 hodin a ještě výhodněji 1 hodina až 4 hodiny.
Pokud se použije vodný amoniak, pak kromě požadovaného amidového derivátu sloučeniny A-500359F vzniká hydrolýzou esteru sloučenina A-500359F. Tyto sloučeniny lze nicméně oddělit a vyčistit výše popsanými způsoby.
Amidový derivát sloučeniny A-500359F lze také vyrobit tak, že se nechá reagovat sloučenina A-500359F s methylačním činidlem v rozpouštědle, čímž se převede na odpovídající methylester, což je sloučenina A-500359E, a pak se nechá reagovat s amoniakem postupem, který již byl popsán výše.
143 ··· · · • · ·· ί « ····
Příklady methylačních činidle zahrnují diazomethan a kyselinu dimethylsírovou, z nichž je preferován diazomethan. Methylační činidlo pro přeměnu sloučeniny A-500359F na sloučeninu A-500359E se s výhodou přidává v množství 1 ekvivalentu až 5 ekvivalentů, s výhodou v množství 1,5 ekvivalentu až 2 ekvivalentů.
Příklady rozpouštědel použitelných pro uvedenou reakci zahrnují vodu a alkoholy, jako je methanol a ethanol, z nichž je preferována voda a methanol.
Teplota reakce je s výhodou -20 °C až 40 °C, ještě výhodněji 0 °C až 30 °C. Doba reakce je s výhodou 30 minut až 15 hodin, ještě výhodněji 1 hodina až 2 hodiny.
Po ukončení reakce se sloučenina A-500359F, sloučenina A-500359E a amidový derivát sloučeniny A-500359F izolují z reakční směsi prostředky vybranými podle potřeby z prostředků popsaných výše jako dělicí a čisticí prostředky pro sloučeninu A-500359E, sloučeninu A-500359F, amidový derivát sloučeniny A-500359F, sloučeninu A-500359H, sloučeninu A-500359J a sloučeninu A-500359M-3.
Typické postupy přípravy sloučeniny A-500359E, sloučeniny A-500359F, amidového derivátu sloučeniny A-500359F, sloučeniny A-500359H, sloučeniny A-500359J a sloučeniny A500359M-3 byly popsány výše, ale postupy přípravy nejsou tímto výčtem nijak omezeny a lze použít i jiné postupy známé odborníkům v dané problematice.
Sloučenina
A-500359E, sloučenina A-500359F, amidový derivát sloučeniny A-500359F, sloučenina A-500359H, sloučenina A-500359J a sloučenina A500359M-3 podle předkládaného vynálezu, které jsou takto dostupné, jsou nové sloučeniny, které dosud v literatuře nebyly popsány. Jejich obecnou inhibiční aktivitu proti růstu gram pozitivních bakterií nebo gram negativních bakterií lze určit diskovým testem na normálním agarovém médiu (produkt firmy Eiken Chemical) nebo srdečně infuzním agarovém médiu (produkt firmy Difco
144 ’« ·· 4. ..
···· 4 44 4 ’ ’ · · 4 4 4 • · 444 444 4 • · · 4 4 4 *· ·* ·· 4444
Laboratories) . Inhibiční aktivitu proti růstu Mycobacteria, gram pozitivní baktérii patřící k Actínomycetales, lze na určit na stejných médiích s přídavkem glycerinu.
Typický způsob hodnocení biologické aktivity sloučeniny A-500359E, sloučeniny A-500359F, amidového derivátu sloučeniny A-500359F, sloučeniny A-500359H, sloučeniny A-500359J a sloučeniny A500359M-3 byl již popsán, ale způsob hodnocení není tímto postupem nijak omezen, ale stejšn dobře lze použít i jiné způsoby hodnocení, které jsou odborníkům v dané problematice známy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmakologicky přijatelné soli lze podávat různými způsoby. Příklady zahrnují orální podávání za použití tablet, kapslí, granulí, prášky, sirupy a podobně; a parenterální podávání za použití injekcí (intravenózních, intramuskulárních nebo subkutánních), kapek, čípků a podobně. Tyto preparáty lze připravit běžným způsobem tak, že se k léčivu přidají běžně používané nosiče známé v technikách farmaceutických výrob jako excipient, pojivo, dezintegrátor, mazivo, látka korigující smyslově nepříjemné vlastnosti léku, adjuvans pro solubilizaci, suspendační činidlo, potahovací činidlo a/nebo podobně.
Pro výrobu tablet lze použít různé nosiče, které se běžně používají v této oblasti. Příklady zahrnují excipienty, jako je laktosa, sacharosa, chlorid sodný, glukosa, močovina, škrob, uhličitan vápenatý, kaolin, krystalická celulosa a kyselina křemičitá; pojivá, jako je voda, ethanol, propanol, glukosy, sirup, roztok glukosy, roztok karboxymethylcelulosa, šelak, fosforečnan draselný a polyvinylpyrrolidon; jako je suchý škrob, alginát sodný, laminaranový prášek, dihydrogenuhličitan vápenatý, polyoxyethylensorbitanový ester mastné kyseliny, laurylsulfát sodný, monoglycerid kyseliny stearové, škrob a škrobu, roztok methylcelulosa, dezintegrátory, agarový prášek, sodný, uhličitan j ednoduchý želatiny ··
9 9 ·
9 9 «
9 9999
145 laktosa; činidla potlačující dezintegraci, jako je sacharosa, stearin, kakaové máslo a hydrogenovaný olej; látky usnadňující absorpci, jako jsou amonné soli a laurylsulfát sodný; zvlhčovadla, jako je glycerin a škrob; adsorbenty, jako je škrob, laktosa, kaolin, bentonit a koloidní kyselina křemičitá; a maziva, jako je čištěný talek, stearáty, prášková kyselina boritá a polyethylenglykol. Tablety lze podle potřeby vyrobit jako cukrem potažené tablety, želatinou potažené tablety, tablety s enterosolventním potahováním, filmem potažené tablety nebo tablety s dvojitou nebo vícenásobnou vrstvou.
Pro výrobu prášků lze použít různé nosiče, které se běžně používají v této oblasti. Příklady zahrnují excipienty, jako je glukosa, laktosa, kakaové máslo, škrob, ztužený rostlinný olej, kaolin a talek; pojivá, jako je prášek z arabské gumy, prášek z tragakantu, želatina a ethanol; a dezintegrátory, jako je laminaranový agar.
Pro výrobu čípků lze použít různé nosiče, které se běžně používají v této oblasti. Příklady zahrnují polyethylenglykol, kakaové máslo, vyšší alkoholy a jejich estery, želatinu a polosyntetické glyceridy.
Pro výrobu injekcí jsou preferovány sterilní roztoky nebo suspenze, které jsou isotonické s krví. Roztoky, emulze nebo suspenze lze vyrobit za použití jakéhokoliv ředidla, které se běžně používá v této oblasti. Příklady zahrnují vodu, ethanol, propylenglykol, ethoxylovaná isostearylalkohol, polyoxylovaný isostearylalkohol a polyoxyethylensorbitanový ester mastné kyseliny. Také je možné do farmaceutického prostředku použít sůl, glukosu nebo glycerin v množství, které postačuje ke vzniku isotonického roztoku, nebo přidat běžně používané adjuvans pro solubilizaci, pufr a/nebo podobně.
Pokud je to nutné, lze přidat barvivo, ochranný prostředek, příchuť, sladidlo nebo jiná léčiva.
• · ·· ·* ·· ·· • * · · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 • ···*·· « · /1 Λ- 9 9 9 9 9 9
14b ·· ·· 99 9999
Neexistuje žádné konkrétní omezení ohledně způsobu podávání popsaného farmaceutického prostředku a určí se v závislosti na dávkovači formě, věku, pohlaví a dalším stavu pacienta, kterému se prostředek bude podávat, a na vážnosti onemocnění pacienta. Například tablety, prášky, roztoky, suspenze, emulze, granule nebo kapsle se podávají orálně. Injekce se podávají intravenózně buď samostatně nebo jako směs s běžně používanou náhražkou v tekutině, jako je glukosa nebo aminokyselina. Pokud je to nutné, podávají se intramuskulárně, subkutánně, intrakutánně nebo intraperitoneálně. Čípek se podává rektálně.
Aškoliv se dávka farmaceutického prostředku liší v závislosti na stavu, věku a hmotnosti pacienta, způsobu podávání a dávkovači formě, denní dávka je s výhodou 2000 mg (s výhodou 100 mg) jako horní limit až 0,1 mg (s výhodou 1 mg, ještě výhodněji 10 mg) jako dolní limit na dospělého. Lze je podávat jednou nebo v několika dílech denně v závislosti na okolnostech.
Příklady provedení vynálezu
Nej lepší způsob provedení vynálezu
Předkládaný vynález bude dále konkrétněji popsán na příkladech, příkladech testování a příkladech přípravku. Je ovšem třeba mít stále na mysli, že předkládaný vynález není těmito příklady nijak omezen. Způsob přípravy capuramycinu, jako známé látky, bude popsán dále.
Příklad preparace 1: Capuramycin
1) Kultivace Streptomyces griseus Kmen SANK 60196 (FERM BP-5420)
Do každé ze čtyř Erlenmeyerových baněk o objemu 2 1 (předkvasné nádoby) obsahující 400 ml média pro inokulační kulturu, které má dále uvedené složení, byly naočkovány čtyři kličky Kmenu SANK 60196 a následně bylo vše třepáno na rotační *·
147
4* * 4 4 4
4 4 4 * · 4444 * 4 4
4 4 • t 44 • 44 4
4 « • · 4 • 44
44*4
4 •
třepačce při teplotě 28 °C a 210 otáčkách za minutu (dále bude zkracováno jako ot./min). Inokulační kultura byla takto kultivována 5 dnů.
Médium pro inokulační kulturu
Maltosa 30 g
Masový extrakt 5 g
Polypepton 5 g
Chlorid sodný 5 g
CaCO3_3 g
Vodovodní voda 1000 ml pH před sterilizací: 7,4
Sterilizace: při 121 °C po dobu 30 minut.
Kultivace byla provedena následujícím způsobem. Inokulační kultura byla naočkována v množství 2 % objemová do každého ze čtyř fermentorů o objemu 30 1, kdy v každém z nich bylo 15 1 sterilizovaného média pro hlavní kultivaci, které má dále uvedené složení, a kultivace probíhala po dobu 8 dnů při teplotě 28 °C za provzdušňování a protřepávání.
Hlavní kultivační médium
Glukosa 30 g
Masový extrakt 5 g
Polypepton 5 g
Chlorid sodný 5 g
CoCl2«6H20 50 mg
CaCO3 3 mg
Protipěnové činidlo 50 mg („CB442; produkt firmy NOF Corporation)
Vodovodní voda 1000 ml pH před sterilizací: 7,4
Sterilizace: při 121 °C po dobu 30 minut.
2) Izolace a čištění capuramycinu
Po ukončení kultivace byl kultivační nálev (52 1) získaný podle bodu 1) přefiltrován za pomoci „Celíte 545 (produkt firmy Celíte Co.) přidanému v množství 4 % objemová. Filtrát
148 *··· ·· · · ♦ « · ··· · · · « · · · • · · * · · · ·· ·· ·· ··»· ·· , (50 1) byl nanesen na kolonu „Diaion HP-20 (produkt firmy Mitsubishi Chemical; 12 1). Pak byla kolona promyta 18 1 destilované vody a adsorbovaná látka byla vymyta 50 1 10% roztoku acetonu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Získaný roztok byl odpařen pomocí „Evapor, čímž bylo získáno 15 1 koncentrátu.
Po čištění, které bude popsáno dále, byla aktivní složka z každé frakce zkontrolována na HPLC za následujících podmínek.
Kolona: „Senshu Pak ODS-H-2151 6(průměr) x 150 mm (produkt firmy Senshu Scientific Co., Ltd.)
Rozpouštědlo: 8% roztok acetonitrilu v 0,04% kyselině trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových
Průtok: 1,0 ml/min
Detekce: UV při 210 nm
Výsledný koncentrát byl nanesen na kolonu „Diaion CHP-20P (produkt firmy Mitsubishi Chemical; 8 1). Kolona byla postupně promyta 16 1 10% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, a 16 1 20% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, a následovalo postupné vymytí aktivní látky pomocí 16 1 30% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, a 24 1 40% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových.
Při kolonové chromatografií na koloně „Diaion CHP-20P byl pík při retenčním času 17,1 minuty, podle výše popsané HPLC analýzy, detekován při 0 1 až 8 1 části (která bude dále označována jako „frakce A) 30% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových; píky při retenčních časech 13,7 minuty, 17,1 minuty a 22,6 minuty, podle výše popsané HPLC analýzy, byly detekovány při 8 1 až 16 1 části (která bude dále označována jako „frakce B) 30% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových; a pík při retenčním času 22,6 minuty, podle výše popsané HPLC analýzy, byl detekován při 0 1 až 12 1 části (která bude dále označována • ·
149 • · • · · • · · • · • · • · • · · · · · • · · · · • · · · • · · ♦ · · · • · · · •· ·· ····
jako „frakce C) 40% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno
v procentech objemových. Tyto frakce byly koncentrovány za
použití „Evapor tak, že bylo získáno 8,5 1 frakce A, 8,51
frakce B a 12,5 1 frakce C ve formě koncentrátu.
Podíl 16 1 až 24 1 části (která bude dále označována jako „frakce D) 40% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, byl odpařen za použití „Evapor a lyofilizovány, čímž bylo získáno 4,7 g frakce D ve formě surového práškového produktu.
Frakce B byla opět nanesena na kolonu „Diaion CHP-20P (1,5 1). Po promytí kolony 3 1 10% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, byl adsorbovaný materiál vymyt postupně 3 1 20% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, 3 1 30% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, a 3 1 40% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Ve frakci (která bude dále označována jako „frakce E) 0,5 1 až 3 1 20% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, a 0 1 až 1 1 30% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, byl zjištěn hlavně pík s retenčním časem 17,1 minuty, podle výše popsané HPLC analýzy; ve frakci (která bude dále označována jako „frakce F) 1 1 až 3 1 30% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, a 0 1 až 0,5 1 40% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, byl zjištěn hlavně pík s retenčním časem 13,7 minuty, podle výše popsané HPLC analýzy; a ve frakci (která bude dále označována jako „frakce G) 0,5 1 až 3 1 40% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, byl zjištěn hlavně pík s retenčním časem 22,6 minuty, podle výše popsané HPLC analýzy.
Frakce A byla spojena s frakcí E (dohromady byly tyto frakce označeny jako „frakce H) a frakce C byla spojena s frackí G (dohromady byly tyto frakce označeny jako „frakce I) . Frakce F, H a I byly odpařeny na „Evapor a • · • ·
lyofilizovány, čímž bylo získáno 16,2 g frakce H, 33,6 g frakce I a 8,6 g frakce F, všech ve formě surových práškových produktů.
Výsledný surový práškový produkt frakce H (16,2 g) byl rozpuštěn ve 250 ml deionizované vody. Výsledný roztok byl nanesen na kolonu „Toypearl HW-40F (produkt firmy TOSOH Corporation; 41) a následně vymýván deionizovanou vodou. Po jímání frakcí o objemu 75 ml byla aktivní látka o retenčním času 17,1 minuty, podle výše popsané HPLC analýzy, vymyta ve frakcích číslo 41 až číslo 63. Tyto frakce byly spojeny a odpařeny pomocí „Evapor na objem 820 ml a tento koncentrát byl lyofilizován, čímž bylo získáno 6,4 g surového práškového produktu.
Takto získaný práškový produkt byl rozpuštěn ve 400 ml vody. Podíly o objemu 80 ml z výsledného roztoku byly naneseny na HPLC kolonu (YMC-Pack ODS R-3105-20 (100 (průměr) x 500 mm; produkt firmy YMC Co., Ltd.)) promývané 6% roztokem acetonitrilu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, a vzorek byl vymyt stejnou mobilní fází průtokem 200 ml/min. Byla zjišťována absorpce aktivní látky při 210 nm v ultrafialové oblasti a pík vymývaný při retenčním času 105 minut až 205 minut byl odebrán v pěti frakcích, každé o objemu 400 ml.
Výsledné frakce byly spojeny a odpařeny pomocí „Evapor na objem 330 ml a lyof ilizovány, čímž bylo získáno 3, 6 g látky v čisté formě. Strukturní analýzou byla tato látka identifikována jako capuramycin, známé antibiotikum.
Příklad 1
Příprava A-500359A (ukázková sloučenina č. 1)
Surový práškový produkt (33,6 g) z frakce I získané v příkladu preparace 1 byl rozpuštěn ve 450 ml deionizované vody. Výsledný roztok byl nanesen na kolonu „Toypearl HW-40F (81) a kolona pak byla promývána deionizovanou vodou.
• · ·· · · ·· ··♦· · · · · ··· • · · · ·· · ·· • · ··· · · · · t · ·
151 ·· ·· ·· ···· ·· ·
Výsledkem dělení frakcí na 150 ml podíly bylo, že aktivní látka vykazující retenční čas 22,6 minut, podle HPLC analýzy, byla vymyta ve frakcích číslo 47 až číslo 73. Tyto frakce byly spojeny, odpařeny pomocí „Evapor na objem 1,5 1 a lyofilizovány, čímž bylo získáno 25 g surového práškového produktu.
Výsledný surový práškový produkt (25 g) byl rozpuštěn ve 300 ml deionizované vody. Výsledný roztok byl nanesen na kolonu „Cosmosil 140C18-OPN (produkt firmy Nacalai Tesque;
1,5 1) . Po promytí kolony 3 1 deionizované vody a 12 1 1% roztoku acetonitrilu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, byla aktivní sloučenina vymyta 6 1 10% roztoku acetonitrilu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Výsledná frakce byla odpařena pomocí „Evapor na objem 840 ml a nerozpustné podíly byly z koncentrátu odpařeny. Filtrát byl lyofilizován, čímž bylo získáno 20 g látky A-500359A v čisté formě. Následující údaje jsou fyzikálně chemické vlastnosti výsledné látky.
1) Vzhled látky: bílý prášek.
2) Rozpustnost: rozpustná ve vodě a v methanolu, nerozpustná v normálním hexanu a v chloroformu.
3) Sumární molekulový vzorce: C14H33N5O12.
4) Molekulová hmotnost: 583 (měřeno hmotnostní spektrometrií FAB).
5) Přesná hmotnost [M+H+] změřená vysokorozlišovací hmotnostní spektrometrií FAB je následující:
nalezeno: 584,2189 vypočteno: 584,2205
6) Ultrafialové absorpční spektrum: ultrafialové absorpční spektrum měřené ve vodě vykazuje následující maximum absorpce:
257 nm (ε 10 300)
7) Optická otáčivost: optická otáčivost měřená v methanolu má následující hodnotu:
[a]D 20: +94,7° (c = 1,00 v methanolu)
152 • · • · • ·
8) Infračervené absorpční spektrum: infračervené absorpční spektrum měřené v tabletě bromidu draselného (KBr) má následující maxima absorpce:
3380, 2940, 1690, 1520, 1460, 1430, 1390, 1270, 1110,
60 cm“1.
9) Spektrum 3H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
1,22 (3H,d, J=6,7Hz) , 1,29 (lH,m), 1,49 (lH,m), 1,78 (lH,m), 1,87 (lH,m), 1,92 (lH,m), 2,01 (lH,m), 3,44 (3H,s), 3,58 (lH,m), 3,86 (1H,široký t,J=4,6Hz), 3,96 (1H,ddd,J=0,7,
4,5, 5,7Hz), 4,30 (1H,t,J=5,2Hz), 4,37 (1H,t,J=4,1Hz), 4,56 (1H, dd, J=2,0, 11,9Hz), 4,58 (1H,dd,J=2,0, 4,3Hz), 4,67 (1H, d,J=2,0Hz), 5,23 (1H, d, J=5, 8Hz) , 5,72 (1H, d, J=8,1Hz) , 5,88 (1H,d,J=5,2Hz), 6,02 (1H,d,J=8,1Hz) ppm.
10) Spektrum 13C měřeno v deuterovaném vnitřním standardem, rezonance je následující (1H,široký dd,J=0,7, 3,9Hz), 7,91 nukleární methanolu
Spektrum magnetické rezonance bylo s tetramethylsilanem jako 13C nukleární magnetické
22,2(q), 28,4(t), 32,l(t), 37,9(t), 50, 1 (d) , 53,5(d),
58,8(q), 63,6(d), 68,8(d), 74,6(d), 79,2(d), 81,l(d), 83,6(d),
90,4(d), 101,3(d), 102,9(d), 109,3(d), 142,0(d), 144,4(s),
152,4(s), 161,9 (s), 166,1 (s), 17 3,5(s), 175,3(s) ppm.
11) HPLC
Kolona: „Senshu Pak ODS-H-2151, 6 (průměr) x 150 mm (produkt firmy Senshu Scientific Co. Ltd.)
Rozpouštědlo: 8% roztok acetonitrilu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových
Průtok: 1,0 ml/min Detekce: 210 nm UV
Retenční čas: 20 minut.
• ·
153
Příklad 2
Příprava A-500359C (ukázková sloučenina č. 2)
Surový práškový produkt (8,6 g) z frakce F byl rozpuštěn v 500 ml deionizované vody. Výsledný roztok byl nanesen na kolonu „Toypearl HW-40F (8,5 1) a kolona pak byla promývána deionizovanou vodou. Výsledkem dělení frakcí na 150 ml podíly bylo, že aktivní látka vykazující retenční čas 13,7 minut, podle HPLC analýzy, byla vymyta ve frakcích číslo 44 až číslo 82. Tyto frakce byly spojeny, odpařeny pomocí „Evapor na objem 900 ml a lyofilizovány, čímž bylo získáno 2,2 g surového práškového produktu.
Výsledný surový práškový produkt (2,2 g) byl rozpuštěn ve 150 ml deionizované vody. Výsledný roztok byl nanesen na kolonu „Cosmosil 140C18-OPN (produkt firmy Nacalai Tesque; 1,5 1) . Po promytí kolony 3 1 deionizované vody, 3 1 0,5% roztoku acetonitrilu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, 311% roztoku acetonitrilu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, a 15 1 2% roztoku acetonitrilu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, byla aktivní sloučenina vymyta 10 1 4% roztoku acetonitrilu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Výsledná frakce byla odpařena pomocí „Evapor na objem 500 ml a lyofilizována, čímž bylo získáno 550 mg surového práškového produktu.
Surový práškový produkt byl rozpuštěn v 80 ml deionizované vody. Výsledný roztok byl nanesen na HPLC kolonu (YMC-Pack ODS R-3105-20 (100 (průměr) x 500 mm; produkt firmy YMC)) promývané 6% roztokem acetonitrilu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, a vzorek byl vymyt stejnou mobilní fází průtokem 200 ml/min. Byla zjišťována absorpce aktivní látky při 210 nm v ultrafialové oblasti a pík vymývaný při retenčním času 167 minut až 180 minut byl odebrán.
Výsledné frakce byly odpařeny na objem 50 ml pomocí „Evapor a následně lyofilizovány, čímž bylo získáno 210 mg
154
999999 · • · · · · sloučeniny A-500359C v čisté formě. Následující údaje jsou fyzikálně chemické vlastnosti výsledné látky.
1) Vzhled látky: bílý prášek.
2) Rozpustnost: rozpustná ve vodě, slabě v methanolu, nerozpustná v normálním hexanu a v chloroformu.
3) Sumární molekulový vzorce: C23H31N5O12.
4) Molekulová hmotnost: 569 (měřeno hmotnostní spektrometrií FAB).
5) Přesná hmotnost [M+H+] změřená vysokorozlišovací hmotnostní spektrometrií FAB je následující:
nalezeno: 570,2034 vypočteno: 570,2049
6) Ultrafialové absorpční spektrum: ultrafialové absorpční spektrum měřené ve vodě vykazuje následující maximum absorpce:
257 nm (s 10 700)
7) Optická otáčivost: optická otáčivost měřená ve vodě má následující hodnotu:
[a]D 20: +89° (c = 0,4 4 ve vodě)
8) Infračervené absorpční spektrum: infračervené absorpční spektrum měřené v tabletě bromidu draselného (KBr) má následující maxima absorpce:
3390, 2930, 1690, 1520, 1460, 1430, 1390, 1270, 1110,
1060 cm“1.
9) Spektrum XH nukleární magnetické rezonance bylo měřeno
v oxidu deuteria se signálem vody 4,75 ppm. Spektrum 2Η
nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
1,20 (3H, d, J=6, 7Hz) , 1,29 (lH,m), 1,62 (lH,m), 1, 72
(lH,m), 1,75 (lH,m), 1,90 (lH,m) , 1,92 (lH,m), 3,65 (1H, m ) ,
4,11 (lH,dd, J=5,2, 6,3Hz), 4,15 (lH,ddd,J=l,4, 4,2, 4,3Hz ) ,
4,18 (1H,dd,J=3,3, 5,2Hz), 4,43 (lH,dd,J=2,1, 6,3Hz), 4, 49
(1H,dd,J=3,0, 4,4Hz), 4,62 (1H, dd, J=1,7, 10,8Hz), 4,76 (1H,d,J=2,1Hz), 5,36 (1H,d,J=4,0Hz) , 5,77 (1H,d,J=3,3Hz), 5,84 (1H, d, J=8,1Hz), 5,98 (1H,široký dd,J=l,3, 3,0Hz), 7,72 (1H,d,J=8,1Hz) ppm.
• · irr *····· ljj ·· ·· ·· ····
10) Spektrum 13C nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v oxidu deuteria s 1,4-dioxanem (67,4 ppm) jako vnitřním standardem. Spektrum 13C nukleární magnetické rezonance je následující:
21,0(q), 26,8(t), 29,4(t), 35,4(t), 48, 9 (d) , 52,6(d),
61,9(d), 65,3 (d) , 69,4(d), 73, 8 (d) , 76,7(d), 83,l(d), 89,7(d), 100,l(d), 101,9(d), 109,1 (d) , 141,0(d), 141,8 (s), 151,6(s),
161,7(s), 16 6,4 (s), 173,5 (s), 175,8 (s) ppm.
11) HPLC
Kolona: „Senshu Pak ODS-H-2151, 6 (průměr) x 150 mm (produkt firmy Senshu Scientific Co. Ltd.)
Rozpouštědlo: 8% roztok acetonitrilu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových
Průtok: 1,0 ml/min Detekce: 210 nm UV
Retenční čas: 13 minut.
Příklad 3
Příprava A-500359D (ukázková sloučenina č. 3)
Podíl 800 mg surového práškového produktu z frakce D byl rozpuštěn v 10 ml deionizované vody. Podíl 500 μΐ z tohoto roztoku byl nanesen na HPLC kolonu („Senshu Pak Pegasil ODS (20 (průměr) x 250 mm, produkt firmy Senshu Scientific)) promývané mobilní fází sestávající z acetonitrilu, methanolu a 0,04% roztoku kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, v objemovém poměru 3 : 21 : 76, a vzorek byl vymyt stejnou mobilní fází průtokem 9 ml/min. Byla zjišťována absorpce aktivní látky při 210 nm v ultrafialové oblasti a pík vymývaný při retenčním času 35 minut až 37 minut byl odebrán. Tento postup byl dvacetkrát zopakován, čímž byly získány konečné frakce (po 10 ml).
Prášek (15 mg) získaný odpařením frakcí odebraných mezi 35 minutou až 38 minutou a lyofilizaci koncentrátu byly opět chromatografovány na stejné HPLC koloně a pak odpařeny a ···· · · · · · • · ··· · · · · · · · ·· · · · · ·· • · · · ·· · · · · ·· ·
156 lyofilizovány, čímž bylo získáno 7 mg sloučeniny A-500359D v čisté formě.
Následující údaje jsou fyzikálně chemické vlastnosti výsledné látky.
1) Vzhled látky: bílý prášek.
2) Rozpustnost: rozpustná ve vodě a v methanolu, nerozpustná v normálním hexanu a v chloroformu.
3) Sumární molekulový vzorce: C24H33N5O11.
4) Molekulová hmotnost: 569 (měřeno hmotnostní spektrometrií FAB).
5) Přesná hmotnost [M+H+] změřená vysokorozlišovací hmotnostní spektrometrií FAB je následující:
nalezeno: 568,2239 vypočteno: 568,2254
6) Ultrafialové absorpční spektrum: ultrafialové absorpční spektrum měřené ve vodě vykazuje následující maximum absorpce:
244 nm (ε 10 000)
7) Optická otáčivost: optická otáčivost měřená ve vodě má následující hodnotu:
[a]rý°: +68° (c = 0,69 ve vodě)
8) Infračervené absorpční spektrum: infračervené absorpční spektrum měřené v tabletě bromidu draselného (KBr) má následující maxima absorpce:
3397, 2925, 1683, 1514, 1461, 1432, 1385, 1265, 1205,
1095, 1061 cm'1.
9) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v oxidu deuteria se signálem vody 4,75 ppm. Spektrum XH nukleární magnetické rezonance je následující:
1,12 (3H, d, J=8, 1Hz) , 1,17 (lH,m), 1,40 (lH,m), 1,67 (lH,m), 1,80 (lH,m), 1,88 (lH,m), 1,90 (lH,m), 2,33 (lH,m),
3,24 (3H,s), 3,50 (lH,m), 3,57 (lH,t, J=4, 8Hz) , 4,37 (m) , 4,40 d,J=10,7Hz), 4,50 (1H, d, J=2, 0Hz) , (1H,t,J=4,7Hz), 4,08 (m), 4,46 (1H,široký 5,30 (1H, br, s) , 5,64 • 9
157
(1H,d,J=8, 1Hz) , 5,73 (1H, d, J=4,8Hz), 5,97 (1H,d,J=2,4Hz), 7,77 (1H,d,J=8,1) ppm.
10) Spektrum 13C nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu se signálem methanolu 49,15 ppm. Spektrum 13C nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
22,3(q), 28,6(t), 32,3(t), 35,8(t), 38,0(t), 50,2(d),
53,6(d), 58,8(q), 60,7(d), 74,7(d), 77,7(d), 80,9(d), 83,8(d), 90,7(d), 99,5(d), 103,0 (d) , 112,3 (d) , 142,0(d), 144,l(d),
152,4(3) , 11) 162,4(s), 166,3(s), HPLC Kolona: „Cosmosil 173,6(s), 175,5(s) ppm.
5C18-MS, 4,6 (průměr) x 150 mm
(produkt firmy Nacalai Tesque )
Rozpouštědlo: směs acetonitrilu, methanolu a 0,04%
roztoku kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v
procentech objemových, v objemovém poměru 3 : 21 : 76 Průtok: 1,0 ml/min Detekce: 210 nm UV Retenční čas: 9,2 minut.
Příklad 4
Kultivace (PERM BP-5420)
Streptomyces griseus Kmen
SANK 60196
Do každé ze tří Erlenmeyerových baněk o objemu 2 1 (předkvasné nádoby) obsahující 500 ml média o složení uvedeném dále byly za sterilních podmínek naočkovány čtyři kličky Kmenu SANK 60196 a následně bylo vše třepáno na rotační třepačce při teplotě 23 °C a 210 ot./min. Inokulační kultura byla takto kultivována po dobu 5 dnů.
Médium pro inokulační kulturu
Maltosa 30 g
Masový extrakt 5 g
Chlorid sodný 5 g
CaCO3 3 g • ·
158
Protipěnové činidlo 50 mg („CB442)
Vodovodní voda 1000 ml pH před sterilizací: 7,4
Sterilizace: při 121 °C po dobu 30 minut.
Kultivace byla provedena následujícím způsobem. Inokulační kultura byla naočkována v množství 3 % objemová do každého ze dvou fermentorů o objemu 30 1, kdy v každém z nich bylo 15 1 sterilizovaného média pro hlavní kultivaci, které má dále uvedené složení. Jeden den po začátku kultivace při teplotě 23 °C byl přidán přefiltrovaný a sterilizovaný hydrochlorid S-(2-aminoethyl)-L-cysteinu tak, že výsledná koncentrace byla 8 mM, a kultivace pak probíhala po dobu 7 dnů za provzdušňování a protřepávání.
Kultivační médium
Maltosa 30 g
Kvasnicový extrakt 5 g (produkt firmy Difco Laboratories)
Masový extrakt 5 g
Polypepton 5 g
Chlorid sodný 5 g
Hexahydrát chloridu kobaltnatého 0,5 g
CaCCg 3 g
Protipěnové činidlo 50 mg (CB442)
Vodovodní voda 1000 ml pH před sterilizací: 7,4
Sterilizace: při 121 °C po dobu 30 minut.
Příklad 5
Příprava A-500359G (ukázková sloučenina číslo 45)
Po ukončení kultivace byl kultivační nálev (28 1) získaný v příkladu 4 přefiltrován za pomoci „Celite 545.
159
4 44 4 · 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 • 4 444 444 4
4 4 4 4 4
Po čištění, které bude popsáno dále, byla aktivní složka z každé frakce zkontrolována na HPLC za následujících podmínek.
Kolona: „Senshu Pak ODS-H-2151 6(průměr) x 150 mm (produkt firmy Senshu Scientific Co., Ltd.)
Rozpouštědlo: 8% roztok acetonitrilu v 0,04% kyselině trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových
Průtok: 1,5 ml/min
Detekce: UV při 210 nm
Retenční čas: 13,6 minut
Výsledný filtrát (37 1) byl nanesen na kolonu „Diaion HP-20 (5,5 1) . Kolona byla postupně promyta 11 1 deionizované vody a aktivní látka byla vymyta 11 1 10% roztoku acetonu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Výsledné frakce byly odpařeny, aby byl odstraněn aceton. Odparek byl lyofilizován, čímž bylo získáno 40 g surového produktu.
Výsledný surový práškový produkt byl rozpuštěn vil destilované vody a nanesen na kolonu „Diaion CHP-20P (3 1) . Kolona pak byla promyta 6 1 defilované vody a adsorbovaná látka byla postupně vymyta 615% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, 6 1 10% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, a 15% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Frakce 15% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, byly odpařeny, aby byl odstraněn methanol. Odparek byl lyofilizován, čímž bylo získáno 1,27 g prášku.
Surový práškový produkt byl rozpuštěn ve 30 ml destilované vody a výsledný roztok byl nanesen na kolonu „Toypearl HW40F (500 ml) a kolona pak byla promývána deionizovanou vodou. Výsledkem dělení frakcí na 10 ml podíly bylo, že aktivní látka vykazující retenční čas 4,6 minut, podle HPLC analýzy, byla vymyta ve frakcích číslo 41 až číslo 46. Tyto frakce byly odpařeny a lyofilizovány, čímž bylo získáno 134 mg prášku.
• · ·« • · · ·
160 • ······ · • · · · · ·· «· ··
Výsledný prášek byl rozpuštěn ve 3 ml vody a podíl 750 μΐ z tohoto roztoku byl nanesen na HPLC kolonu („Senshu Pak ODS-H-5251 (20 mm x 250 mm, produkt firmy Senshu Scientific)) promývané mobilní fází 4% roztok acetonitrilu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, obsahující 0,04 % objemových kyseliny trifluoroctové. Kolona pak byla promývána stejnou mobilní fází průtokem 10 ml/min. Byla zjišťována absorpce aktivní látky při 210 nm v ultrafialové oblasti a pík vymývaný při retenčním času 27 minut až 30 minut byl odebrán. Tento postup byl čtyřikrát zopakován.
Tyto frakce vymyté mezi 27 minutou až 30 minutou byly odpařeny a lyofilizovány, čímž bylo získáno 20 mg prášku. Výsledný prášek byl rozpuštěn v 1,6 ml vody a podíly 800 μΐ výsledného roztoku byly opět naneseny na stejnou HPLC kolonu, na které byl jako mobilní fáze použit 5% roztok acetonitrilu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, obsahující 0,04 % objemových kyseliny trifluoroctové. Kolona byla promývána průtokem 10 ml/min. Byla zjišťována absorpce aktivní látky při 210 nm v ultrafialové oblasti a pík vymývaný při retenčním času 19 minut až 20 minut byl odebrán. Frakce byly odpařeny a lyofilizovány, čímž bylo získáno 14 mg sloučeniny A-500359G v čisté formě. Tato látka má následující fyzikálně chemické vlastnosti.
1) Vzhled látky: bílý prášek.
2) Rozpustnost: rozpustná ve vodě, mírně rozpustná v methanolu, nerozpustná v normálním hexanu a v chloroformu.
3) Sumární molekulový vzorce: C22H29N5Oi2.
4) Molekulová hmotnost: 555 (měřeno hmotnostní spektrometrií FAB).
5) Přesná hmotnost [M+H+] změřená vysokorozlišovací hmotnostní spektrometrií FAB je následující:
nalezeno: 556,1891 vypočteno: 556,1890
161 ·· «4 ·4 44 Μ · 4 · · e · · *··
4 4 · 44 · ·4 • 4 ·4· 4«4 4444
444* 44
6) Ultrafialové absorpční spektrum: ultrafialové absorpční spektrum měřené ve vodě vykazuje následující maximum absorpce:
257 nm (ε 10 000)
7) Optická otáčivost: optická otáčivost měřená ve vodě má následující hodnotu:
[a]D 20: +109° (c = 0,72 ve vodě)
8) Infračervené absorpční spektrum: infračervené absorpční spektrum měřené v tabletě bromidu draselného (KBr) má následující maxima absorpce:
3367, 2931, 1684, 1518, 1482, 1464, 1436, 1408, 1385,
1335, 1272, 1205, 1177, 1114, 1063 cm'1.
9) Spektrum XH nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v oxidu deuteria se signálem vody 4,75 ppm. Spektrum ΧΗ nukleární magnetické rezonance je následující:
1,37 (IH, m), 1,65 (IH, m) , 1,71 C IH, m), 1,79 ( IH, m) ,
,92 (IH, m) , 1,98 (IH, m) , 3,29 (IH, m ) , 3,36 (IH, m ) , 4, 10
IH, dd, J=5,0, 6, 5 Hz), 4,14 (IH, dt, J=1,5, 4,4 Hz ) , 4,17
IH, dd, J=3,2, 5, 0 Hz), 4,41 (IH, dd, J=2,l, 6,5 Hz ) , 4,47
IH, dd, J=2,9, 4, 4 Hz), 4,61 (IH, dd, J=l,8, 11,4 Hz ) , 4,78
IH) , 5,35 (IH, d, J=4,l Hz), 5,75 (IH , d, J=3,2 Hz ) , 5, 82
IH, d, J: =8,2 Hz), 5,97 (IH, dd , J=l,5, 2, 9 Hz) , 7,71 (IH f dz
J=8,2 Hz) ppm.
10) Spektrum 13C nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v oxidu deuteria s 1,4-dioxanem (67,4 ppm) jako interním standardem. Spektrum 13C nukleární magnetické
rezonance je následující:
28,2 (t), 28,4 (t) , 30,5 (t), 42,2 (t) , 53, 3 (d) , 62, 7
(d), 66,1 (d), 70,2 (d), 74,5 (d) , 77,5 (d) , 83, 9 (d) , 90,5
(d), 100,9 (d) , 102,7 (d), 109 ,9 (d), 141,8 (d) , 142, 7 (s) ,
152,2 (s) , 162,6 (s) , 166,9 (s), 174,3 (s), 177 ,6 (s) ppm.
11) HPLC
Kolona: „Senshu Pak ODS-H-2151, 6 (průměr) x 150 mm (produkt firmy Senshu Scientific Co., Ltd.) ·· *· * · * · « · 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 9 99 »
162 kyselině ·· ·· • « 9 9 t · · 9 · 999
9 9
9fí 99
Rozpouštědlo: 8% roztok acetonitrilu v 0,04% trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových
Průtok: 1,5 ml/min Detekce: 210 nm UV Retenční čas: 4,6 minut.
Příklad 6
Kultivace Streptomyces griseus Kmen SANK 60196 (FERM BP-5420)
Do každé ze čtyř Erlenmeyerových baněk o objemu 2 1 (předkvasné nádoby) obsahující 500 ml média o složeni uvedeném dále byly za sterilních podmínek naočkovány čtyři kličky Kmenu SANK 60196 a následně bylo vše třepáno na rotační třepačce při teplotě 23 °C a 210 ot./min. Inokulační kultura byla takto kultivována po dobu 3 dnů.
Médium pro inokulační kulturu
Maltosa 30 g
Masový extrakt 5 g
Polypepton 5 g
Chlorid sodný 5 g
CaCO3 3 g
Protipěnové činidlo 50 mg („CB442)
Vodovodní voda 1000 ml pH před sterilizací: 7,4
Sterilizace: při 121 °C po dobu 30 minut.
Kultivace byla provedena následujícím způsobem. Inokulační kultura byla naočkována v množství 3 % objemová do každého ze dvou fermentorů o objemu 30 1, kdy v každém z nich bylo 15 1 sterilizovaného média pro hlavní kultivaci, které má dále uvedené složení. Šest hodin po začátku kultivace pří teplotě 23 °C byl přidán přefiltrovaný a sterilizovaný hydrochlorid S-(2-aminoethyl)-A-cysteinu tak, že výsledná koncentrace byla
163 po mM, a kultivace pak probíhala provzdušňování a protřepávání.
Kultivační médium Maltosa
Kvasnicový extrakt (produkt firmy Difco Laboratories)
Masový extrakt Polypepton Chlorid sodný CaCO3
Protipěnové činidlo g 5 g g
5 g 5 g 3 g 50 mg dobu dnů za (CB442)
Vodovodní voda 1000 ml pH před sterilizací: 7,4
Sterilizace: při 121 °C po dobu 30 minut.
Příklad 7
Příprava A-500359 M-2 (ukázková sloučenina číslo 396)
Po ukončení kultivace byl kultivační nálev (30 1) získaný v příkladu 6 přefiltrován za pomoci „Celíte 545.
Po čištění, které bude popsáno dále, byla aktivní složka z každé frakce zkontrolována na HPLC za následujících podmínek.
Kolona: „Senshu Pak ODS-H-2151 6(průměr) x 150 mm (produkt firmy Senshu Scientific Co., Ltd.)
Rozpouštědlo: 8% roztok acetonitrilu v 0,04% kyselině trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových
Průtok: 1,5 ml/min
Detekce: UV při 210 nm
Retenční čas: 13,6 minut
Výsledný filtrát (30 1) byl nanesen na kolonu „Diaion HP-20 (6 1). Kolona byla postupně promyta 12 1 deionizované vody a adsorbovaná látka byla vymyta 10% roztokem acetonu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Frakce odebrané mezi
164
• ······ * · · · ·
1 a 24 1 byly odpařeny, aby byl odstraněn aceton. Odparek byl lyofilizován, čímž bylo získáno 12 g surového práškového produktu.
Výsledný surový práškový produkt byl rozpuštěn v 650 ml destilované vody. Tento roztok pak byl nanesen na kolonu „Diaion CHP-20P (1 1). Kolona pak byla promyta 2 1 defilované vody a adsorbovaná látka byla postupně vymyta 2 1 20% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, a 4 1 30% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Frakce 2 1 až 4 1 30% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, byly odpařeny, aby byl odstraněn methanol. Odparek byl lyofilizován, čímž bylo získáno 2,8 g prášku.
Surový práškový produkt byl rozpuštěn v 50 ml destilované vody a výsledný roztok byl nanesen na kolonu „Toypearl HW40F (500 ml) a kolona pak byla promývána destilovanou vodou. Frakce byly děleny na 12 ml podíly. Aktivní látka vykazující retenční čas 13,6 minut, podle HPLC analýzy, byla vymyta ve frakcích číslo 40 až číslo 47. Tyto frakce byly odpařeny a lyofilizovány, čímž bylo získáno 841 mg prášku.
Výsledný prášek byl rozpuštěn ve 23 ml vody a podíl 1 ml z tohoto roztoku byl nanesen na HPLC kolonu („Senshu Pak ODS-H-5251 (20 mm x 250 mm, produkt firmy Senshu Scientific)) promývané vodou obsahující 0,04 % objemových kyseliny trifluoroctové, 4 % objemová acetonitrilu a 10 % objemových methanolu. Kolona pak byla promývána stejnou mobilní fází průtokem 10 ml/min. Byla zjišťována absorpce aktivní látky při 210 nm v ultrafialové oblasti a pík vymývaný při retenčním času 23 minut až 26 minut byl odebrán a tento postup byl zopakován dvacettřikrát.
Tyto frakce vymyté mezi 23 minutou až 26 minutou byly odpařeny a lyofilizovány, čímž bylo získáno 421 mg prášku. Výsledný prášek byl rozpuštěn ve 40 ml vody a opět nanesen na stejnou HPLC kolonu, na které byla jako mobilní fáze použita ·· · · ·· · · • · · · ···· ·· ···· · · · · · • ······ · · · · · zře ······ · · u J · · ·· ······ ·· voda obsahující 0,04 % objemových kyseliny trifluoroctové a % objemových acetonitrilu. Kolona byla promývána průtokem 10 ml/min. Byla zjišťována absorpce aktivní látky při 210 nm v ultrafialové oblasti a pík vymývaný při retenčním času 33 minut až 35 minut byl odebrán, přičemž tento postup byl zopakován čtyřicetkrát. Frakce byly odpařeny a lyofilizovány, čímž bylo získáno 190 mg sloučeniny A-500359 M-2 v čisté formě.
Tato látka má následující fyzikálně chemické vlastnosti.
1) Vzhled látky: bílý prášek.
2) Rozpustnost: rozpustná ve vodě a v methanolu, nerozpustná v normálním hexanu a v chloroformu.
3) Sumární molekulový vzorce: C23H31N5O12S.
4) Molekulová hmotnost: 601 (měřeno hmotnostní spektrometrií FAB).
5) Přesná hmotnost [M+H+] změřená vysokorozlišovací hmotnostní spektrometrií FAB je následující:
nalezeno: 602,1779 vypočteno: 602,1769
6) Ultrafialové absorpční spektrum: ultrafialové absorpční spektrum měřené ve vodě vykazuje následující maximum absorpce:
244 nm (ε 14 000)
7) Optická otáčivost: optická otáčivost měřená ve vodě má následující hodnotu:
[a]D 20: +58° (c - 0,39 ve vodě)
8) Infračervené absorpční spektrum: infračervené absorpční spektrum měřené v tabletě bromidu draselného (KBr) má následující maxima absorpce:
3390, 2937, 1683, 1510, 1461, 1432, 1411, 1344, 1268,
1206, 1179, 1135, 1071, 1023 cm1.
9) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v oxidu deuteria se signálem vody 4,75 ppm. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následující:
166 ····«« · 9 9 9 9 »· ·· ·· ···· ·· ·
1,30 (3H, d, J=6, 8Hz) , 2,63 (2H,m), 2,76 (1H, dd, J=2,9,
14,4Hz), 2,84 (lH,dd,J=8,8, 14,4Hz), 3,28 (3H,s), 3,73 (1H,dd,J=5,0, 6,5Hz), 3,98 (lH,m), 4,19 (1H, ddd, J=l, 5, 3,5,
4,4Hz), 4,38 (1H,dd,J=3,2, 5,0Hz), 4,47 (1H,dd,J=2,6, 6,5Hz),
4,50 (lH,dd,2,6, 4,4Hz), 4,73 (1H, d, J=2, 6Hz) , 5,02 (lH,dd,J=2,9, 8,8Hz), 5,39 (1H,d,J=3,5Hz), 5,75 (lH,d,J=3,2Hz), 5,85 (1H,d,J=8,1Hz), 6,03 (1H,dd,J=l,5,
2,6Hz), 7,74 (1H,d,J=8,1Hz) ppm.
10) Spektrum 13C nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v oxidu deuteria s 1,4-dioxanem (67,4 ppm) jako interním standardem. Spektrum 13C nukleární magnetické rezonance je následující:
21,3(q), 30,0(t), 36,3(t) , 53,2(d), 55, 9 (d) , 58,6(q),
62,7(d), 65,7(d), 72,7(d), 76,5(d), 78,9(d), 82,4(d), 91,l(d),
100,3(d), 102,7(d), 110,6(d), 141,9(d), 142,3(s), 152,l(s),
162,3(s), 166,9(s), 173, 8(s), 174,5(s) ppm.
11) HPLC
Kolona: „Senshu Pak ODS-H-2151, 6 (průměr) x 150 mm (produkt firmy Senshu Scientific Co., Ltd.)
Rozpouštědlo: 8% roztok acetonitrilu v 0,04% kyselině trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových
Průtok: 1,5 ml/min Detekce: 210 nm UV Retenční čas: 14,4 minut.
V následujících příkladech Me znamená methyl, TBS znamená terc-butyldimethylsilyl, THF znamená tetrahydrofuran, TBAF znamená tetrabutylamonium-fluorid, DMAP znamená 4-(dimethylamino) pyridin a WSC znamená hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid.
167
Příklad 8 (ukázková sloučenina číslo 135)
O
(8-1)
Capuramycin (2 g) byl dvakrát vysušen azeotropickou destilací s pyridinem a rozpuštěn ve 34 ml pyridinu. K výslednému roztoku byl přidán terc-butyldimethylsilylchlorid (1,59 g) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty. 0 tři dny později bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn ve 200 ml ethylacetátu. Výsledný roztok byl promyt 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Odparek získaný oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku byl nanesen na silikagelovou kolonu (300 g) , která byla vymyta mobilní fází gradientem methylenchloridu s methanolem (97 : 3 až 90 : 10, objemově), čímž bylo získáno 474,6 mg následující sloučeniny.
1) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následující:
δ = 7,! 99 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,02 (d, J = = 3,7 Hz, 1H) ,
5, 8 8 ( d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 5, 23 (d,
J = 5, 8 Hz, 1H) , 4,69 (s, 1H), 4,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 4,51
(d, J = 11 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 4,7 Hz, 1H) , 4,36 (t, J =
4,6 Hz ! 1H) , 3,90 ( m, 1H), 3, 85 (m, 1H ) , 3 ,47 (s, 3H) ,
168
3, 30-3,20 (m, 2H) , 2,02 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H) , 1,54-1,28 (m,
2H) , 0,86 (s, 9H) , 0,05 (s, 6H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3368, 2931, 2858, 1687, 1510, 1473, 1463, 1436, 1385,
1334, 1266, 1145, 1101, 1064 cm'1.
(8-2)
Ve 3 ml pyridinu bylo rozpuštěno 100 mg sloučeniny získané v příkladu (8-1) a 2 mg DMAP. K výslednému roztoku bylo přidáno 145 mg anhydridu kyseliny palmitové a výsledná reakční směs byla míchána za laboratorní teploty. Po čtyřiceti minutách bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku a odparek byl rozpuštěn ve 20 ml ethylacetátu. Výsledný roztok byl promyt 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Odparek získaný oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku byl nanesen na silikagelovou kolonu (14 g) , která byla vymyta mobilní fází gradientem methylenchloridu s methanolem (98 : 2 až 95 : 5, objemově), čímž bylo získáno 42,7 mg následující sloučeniny.
O
1) Spektrum ΧΗ nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném chloroformu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 9, 17 (široký s, 1H), 7,88 (m, 2H) , 7, 47 ( široký s,
1H) , 6, 58 (široký s, 1H 6,04 (m, 2H), 5,78 (m, 2H) , 5, 58 (m,
1H) , 5, 12 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 4,64 (m, 1H ) , 4, 60 (m, 1H),
4,50 (m, 2H) , 4,06 (m, 1H), 3, 88 (m, 1H), 3, 46 (s, 3H), 3,27
169 • · · · · » · · · · · · » ······ · ·
I · · · · · · • · · · ·· · · · · « (m, 3Η) , 2,37 (m, 2Η) , 2,16-1,10 (m, 32Η) , 0,88 (πι, 12Η) , 0,06 (s, 6Η) ppm.
(8-3)
V 53 μΐ THF bylo rozpuštěno 41 mg sloučeniny získané v příkladu (8-2) . Pak bylo přidáno 53 μΐ 1 M roztoku TBAF v THF a výsledná reakční směs byla míchána za laboratorní teploty. Po čtyřech hodinách bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl nanesen na silikagelovou kolonu (6 g), která byla vymyta mobilní fází gradientem methylenchloridu s methanolem (96 : 4 až 94 : 6, objemově), čímž bylo získáno 16,3 mg následující sloučeniny, která je požadovanou sloučeninou příkladu 8.
1) Spektrum 2Η nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 7, 76 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 5, 88 (d, J = : 3,7 Hz, 1H)
5,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 5, 72 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 5, 42 (m
1H) , 5,21 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 4,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H)
4,54-4,46 (m, 2H) , 4,17 (m, 2H) , 3,71 (t, J = 4,8 Hz, 1H)
3,32 (s, 3H) , 3 ,18 (m, 2H), 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
1,98-0,79 ( 35H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3379, 2925, 2855, 1690,
1115 cm’1.
1507, 1462, 1384, 1334, 1262
170
(9-1)
Ve 4,5 ml pyridinu bylo rozpuštěno 150 mg sloučeniny získané v příkladu (8-1), 69 μΐ anhydridu kyseliny heptanové a 3 mg DMAP. Výsledný roztok byl ponechán zreagovat stejným způsobem jako v příkladu následující sloučeniny.
(8-2), čímž bylo získáno 286 mg
(9-2)
Ve 250 μΐ THF bylo rozpuštěno 286 mg sloučeniny získané v příkladu (9-1) . Pak bylo přidáno 250 μΐ 1 M roztoku TBAF v THF. Výsledná reakční směs byla ponechána zreagovat stejným způsobem jako v příkladu (8-3), čímž bylo získáno 96,3 mg následující sloučeniny, která je požadovanou sloučeninou příkladu 9.
1) Spektrum ΧΗ nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum XH nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
171
9 · · * · · · • 9 9 · • · · · ·
9 9 · · 9 9 9
99 99 9999 99 9
δ = 7, 76 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5, 88 (d, J = 3,7 Hz, 1H) ,
5, 79 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 5,72 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 5, 42 (m,
1H :), 5,21 (d, J - 4,7 Hz, 1H) , 4,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H) ,
4, 54- -4,46 (m, 2H) , 4,17 (m, 2H), 3,71 (t, J = = 4,8 Hz, 1H) ,
3, 32 (s, 3H) , 3 ,18 (m, 2H), 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ,
1,98-0,79 (m, 35H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3379, 2925, 2855, 1690, 1507, 1462, 1384, 1334, 1262,
1115 CTh1.
Příklad 10 (ukázková sloučenina číslo 53)
(10-1)
Uvedená sloučenina byla syntetizována postupem podle japonské patentové přihlášky Kokai Hei 5-148293. Konkrétně byl 1 g capuramycinu rozpuštěn ve 175 ml acetonu. K výslednému roztoku bylo přidáno 9,2 ml 2,2-dimethoxypropanu a 253 mg „Amberlyst 15 (H+). Výsledná reakční směs byla míchána za laboratorní teploty. Po dvou dnech byl „Amberlyst 15 (H+) odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v 7 ml chloroformu a bylo k němu přidáno 30 ml hexanu. Takto vysrážené bílé krystaly byly odfiltrovány a naneseny na silikagelovou kolonu (40 g) , která byla vymyta mobilní fází směsí methylenchloridu s methanolem (92 : 8, objemově), čímž bylo získáno 582,7 mg následující sloučeniny.
• · · • · · · ·
172
) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném chloroformu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 9,69 (široký s, 1H) , 7,93 (d, J = 6, 0 Hz, 1H) , 7,74
(d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,30 (široký s, 1H) , 7, 03 (m, 1H) , 6, 34
(d, J = 4,4 Hz, 1H) , 6,12 (široký s, 1H) , 5 ,92 (d, J = 6,4 Hz,
1H) , 5,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,82 (d, J = = 7,2 Hz, 1H) , 4,74
(m, 1H), 4,69 (m, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 4,53 (m, 1H) , 4, 32 (m,
1H) , 4,13 (t, J = 6,5 Hz, 1H) , 4,02 (m, 1H) , 3, 69 (m, 1H) ,
3,50 1,45 (s, 3H) , 3,28 (m, 2H) , 2,18-1,70 (m, (s, 3H) ppm. (10-2) 6H) , 1, 49 (s, 3H) ,
Ve 3 ml pyridinu bylo rozpuštěno 100 mg sloučeniny získané v příkladu (10-1), 243 mg anhydridu kyseliny palmitové a 2 mg DMAP. Výsledný roztok byl míchán za laboratorní teploty. Po jedné hodině byl přidán 1 ml methanolu, čímž byla reakce ukončena. Pak bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn ve 100 ml ethylacetátu. Po promytí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného ve vodě byl roztok vysušen bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Z odparku byl pyridin odstraněn azeotropickou destilací s toluenem, čímž byla získána surová směs obsahující následující sloučeninu. Tato směs byla bez dalšího čištění použita do následující reakce (10-3) .
173 ·· 9© ·· ·· ·· • · · · · © · · · · · ···· ·· · · · • ····©· · 9 9· 9 ©99© ©9
99 ·· 99©© ·· ·
( 1 0-3)
V 10 ml methanolu bylo rozpuštěno celé množství směsi získané v příkladu (10-2) . K výslednému roztoku bylo přidáno 100 mg „Amberlyst 15 (H+) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 47 hodin za laboratorní teploty a po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C. Po přefiltrování přes křemelinu bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl nanesen na silikagelovou kolonu (5 g), která byla vymyta mobilní fází gradientem methylenchloridu s methanolem (95 : 5 až 93 : 7, objemově), čímž bylo získáno 84,9 mg následující e požadovanou sloučeninou příkladu 10.
sloučeniny, která 3
) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum XH nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H ), 6,01 (d, J = = 3, 5 Hz, 1H) ,
5, 98 (d, J = 4, 8 Hz, 1H), 5,72 ( d, J = 8,2 Hz, 1H) , 5, 42 (t,
J = 4,8 Hz, 1H) , 5,24 ( d, J = 5,5 Hz, 1H) , 4, 68 (d, J =
1,8 Hz, 1H) , 4,55 (m, 2H) , , 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H) , 4,05 (t,
J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4, 7 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H) , 3,25
(m, 2H) , 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,01 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H) ,
1,63-1,15 (m, 28H) , 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm. 2) Infračervené absorpční spektrum:
• 4
174
444444 4 4
4 4 4 4 » 44 4 4 4444
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3380, 2925, 1854, 1686, 1509, 1466, 1384, 1334, 1270,
1146, 1112, 1062 cm'1.
Příklad 11 (ukázková sloučenina číslo 21)
( 11-1 )
V 1,5 1 acetonu bylo rozpuštěno 8,5 g A-500359A. K výslednému roztoku bylo přidáno 72,7 ml 2,2-dimethoxypropanu a 2 g „Amberlyst 15 (H+). Výsledná reakční směs byla míchána za laboratorní teploty. Po třech dnech byl „Amberlyst 15 (H+) odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v 50 ml chloroformu a bylo k němu přidáno 200 ml hexanu. Takto vysrážené bílé krystaly byly odfiltrovány a naneseny na silikagelovou kolonu (400 g) , která byla vymyta mobilní fází směsí methylenchloridu s methanolem (91 : 9, objemově), čímž bylo sloučeniny.
získáno :, 83 g následuj ící
1) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném chloroformu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
175
ΦΦ *φ ► · · « » φ φ « φφφ φφφ φφφ φ
Φ Φ ΦΦΦΦ «
δ = 9,90 (široký s, 1H) , 7,93 ( d, J = 6,2 Hz, 1H) , 7,75
J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (široký s , 1H) , 6,63 (m, 1H) , 6, 33
J = 4,0 Hz, 1H) , 6,14 (široký s, 1H) , 5,93 ( d, J = 6,2 Hz,
5,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4, 83 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 4,70
2H) , 4,61 (m, 1H), 4,53 (m, 1H) , 4,32 (m, 1H) , 4, 12 (t,
6,6 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 3, 50 (s, 3H) ,
2,18-1,20 (m, 15Η) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3389, 2986, 2935, 1692, 1509, 1458, 1432, 1383, 1338,
1269, 1252, 1219, 1167, 1118, 1080, 1064, 1012 cm’1.
(11-2)
Ve 2 ml THF bylo rozpuštěno 125 mg sloučeniny získané v příkladu (11-1), 68 mg kyseliny 3,3-difenylpropionové, 6 mg
DMAP a 58 mg WSC. Po dvou hodinách bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn ve 20 ml dichlormethanu. Výsledný roztok byl postupně promyt 20 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a 20 ml 0,01 M kyseliny chlorovodíkové a pak byl vysušen bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, čímž byla získána surová směs obsahující následující sloučeninu. Tato směs byla bez dalšího čištění použita do
(11-3)
V 5 ml methanolu bylo rozpuštěno celé množství směsi získané v příkladu (11-2) . K výslednému roztoku bylo přidáno • ·
176 ·· *4 ·· • · · 4 · 9 9
999999 · 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9
99 99 9999 99 ·
120 mg „Amberlyst 15 (H+) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C. Po přefiltrování přes křemelinu bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl nanesen na silikagelovou kolonu (15 g) , která byla vymyta mobilní fází gradientem methylenchloridu s methanolem (94 : 6 až 92 : 8, objemově), čímž bylo získáno 107 mg následující sloučeniny, která je požadovanou sloučeninou příkladu 11.
1) Spektrum XH nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
6, 00 δ = (d, 7,77 J = (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,24 (m, 8H) , 7,14 (m, 5, 65 2H) , (d,
4,0 Hz, 1H) , 5,90 (d, J = 5,4 Hz, 1H) ,
J = 8,1 Hz, 1H), 5,27 (t, J = 5,2 Hz, 1H) , 5, 20 (d, J =
5, 4 Hz, 1H) , 4,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,50 (m, 3H) , 4, 38 (t,
J = 4,0 Hz, 1H) , 4,00 (t, J = 4,6 Hz, 1H) , 3, 93 (t, J =
4, 9 Hz, 1H) , 3,58 (m, 1H) , 3,18 (s, 3H) , 3,14 ( d, J = = 8,1 Hz,
2H ) , 2,05-1,75 (m, 4H) , 1,48 (m, 1H) , 1,25 (m, 1H) , 1,22 (d,
J - 6,6 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3380, 2930, 1690, 1510,
1149, 1108, 1081, 1062 cm'1.
1455, 1431, 1384, 1336, 1267,
177 ♦ 4 ·* ·* ** ·· « · » « t > · ♦ » · · ·*·· · · 1» ♦ · • 4 44* · 4 · · · · · ·· · · 4 · 4 <
• 4 «4 49 Ή« 9* ·
Příklad 12 (ukázková sloučenina číslo 22)
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 11 s tím, že bylo použito 125 mg sloučeniny získané v příkladu (11-1) a 72 mg kyseliny 3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)propionové, čímž bylo získáno 113,6 mg následující sloučeniny, která je požadovanou sloučeninou příkladu 12.
) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = = 7, 92 (d, J = 8, 1 Hz, IH) , 6,53 (s, 2H) , 6,01 (d, J =
3, 8 Hz, IH ), 5,91 (d, J = : 4,5 Hz, IH) , 5,71 (d, J = 8,1 Hz,
IH) , 5, 45 (t, J = 4,8 Hz, IH), 5,24 (d, J = 5, 6 Hz, IH) , 4, 67
(d, J = : 2, 0 Hz, 1 H) , 4,52 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, IH) ,
4,01 (t , J = 4,9 Hz, IH) , 3,97 (t, J = 4,9 Hz, IH) , 3, 81 (s,
6H) , 3, 71 (s, 3H) , 3,57 ( m, IH), 3,29 (s, 3H), 2,87 (t, J =
7,3 Hz, 2H) , 2,72 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2 , 05-1,75 (m, 4H) , 1,48
(m, IH), 1,25 (m, IH), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3388, 2933, 1692, 1591,
1268, 1239, 1127 cm-1.
1509, 1458, 1424, 1384, 1335,
178 • · · · · · · · ·· ···· ···· · • · · · · · · · • ♦····· · · » ·
Příklad 13 (ukázková sloučenina číslo 23)
NO,
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 11 s tím, že bylo použito 125 mg sloučeniny získané v příkladu (11-1) a 59 mg kyseliny 2-(4-nitrofenyl)propionové, čímž bylo získáno 121,4 mg následující sloučeniny, která je požadovanou sloučeninou příkladu 13.
1) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 8,22 (m, 2H), 7,92 (m, 1H) , 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ,
5, 97 (m, 2H) , 5,72 (m, 1H), 5,43 (m, 1H) , 5, 22 (m, 1H) ,
4,68- -4 ,38 (m, 4H), 4, 08-3,90 (m, 3H) , 3, 57 (m, 1H) , 3, 33 (m,
i,5h: ) , 3, 12 ( s, 1,5H) , 2,05-1,75 (m, 4H) , 1,48 (m, 4H) , 1,30
(m, 1H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3383, 2931, 1691, 1606, 1521, 1458, 1431, 1384, 1348,
1269, 1237, 1205, 1151, 1108, 1077, 1020 cm’1.
Příklad 14 (ukázková sloučenina číslo 10)
• · ► 1
I
179
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 11 s tím, že bylo použito 125 mg sloučeniny získané v příkladu (11-1), 145 mg kyseliny pentadekanové, 12 mg DMAP a 116 mg WSC, čímž bylo získáno 103,2 mg následující sloučeniny, která je požadovanou sloučeninou příkladu 14.
1) Spektrum 4Η nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem . jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 01 (d, J = 3, 8 Hz, 1H) ,
5, 97 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 5,72 (d, J = 8 , 1 Hz, 1H), 5, 44 (t,
J = 4,8 Hz, 1H), 5,24 (d, J - 5, 7 Hz, 1H) , 4,68 (d, J =
1, 9 Hz, 1H) , 4,55 (m, 2H) , 4,42 (t, J = 4 , 1 Hz, 1H) , 4, 06 (t,
J = 4,7 Hz, 1H), 3, 97 (t, J = 5, 0 Hz, 1H) , 3,57 (m, 1H) , 3,38
(s, 3H), 2,37 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2, 05-1,75 (m, 4H),
1,63-1,15 (m, 29H) , 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3391, 2925, 2854, 1686, 1510, 1460, 1430, 1384, 1337,
1270, 1235, 1146, 1109, 1061, 1021, 978 cm’1.
Příklad 15 (ukázková sloučenina číslo 46) hi\t
O
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 10 s tím, že bylo použito 100 mg sloučeniny získané v příkladu (10-1) a 129 μΐ anhydridu kyseliny heptanové, čímž bylo získáno 63,7 mg uvedené sloučeniny, která je požadovanou sloučeninou příkladu 15.
······ · · · · • «····« · · · · · ·
-1 Z-χ ·· ···· ···
180 ·· ·· ·· ···· ·· ··· ) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6, 01 (d, J = = 3, 6 Hz, 1H) ,
5,97 (d, J = 4, 9 Hz, 1H) , 5, 72 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 5, 42 (t,
J = 4,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 4, 68 (d, J =
2,0 Hz, 1H) , 4,55 (m, 2H) , 4,42 (t, J = 4,2 Hz, 1H) , 4, 04 (t,
J = 4, 8 Hz, 1H) , 3, 98 (t, J = 4, 9 Hz, 1H) , 3,37 (s, 3H) , 3, 25
(m, 2H), 2,37 (t, J = 7, 3 Hz, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1, 83 (m, 2H) ,
1,63-1,25 (m, 10H) , 0,90 (t, J - 6,8 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3382, 2930, 2858, 1687, 1510, 1462, 1384, 1334, 1269,
1236, 1156, 1109, 1062 cm'1.
Příklad 16 (ukázková sloučenina číslo 11)
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 10 s tím, že bylo použito 100 mg sloučeniny získané v příkladu (11-1), 158 mg anhydridu kyseliny palmitové a 2 ml DMAP, čímž bylo získáno 93,4 mg uvedené sloučeniny, která je požadovanou sloučeninou příkladu 16.
) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum XH nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,01 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 5,98 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 5,72 (d, J =
8,1 Hz, 1H) , 5,44 (t,
181 ·· ·»
J = 4,9 Hz, 1H) , 5,24 (d, J - 5,6 Hz, 1H) , 4,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 4,55 (m, 2H) , 4,41 (t, J = 4,2 Hz, 1H) , 4,06 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 3,97 (t, J = 4,7 Hz, 1H) , 3,58 (m, 1H) , 3,38 (s, 3H), 2,37 (t, J - 7,3 Hz, 2H) , 2,05-1,75 (m, 4H), 1, 63-1,20 (m, 31H) , 0,90 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3390, 2925, 2854, 1744, 1689, 1509, 1459, 1432, 1384,
1337, 1269, 1235, 1147, 1111, 1062, 1021 cm’1.
Příklad 17 (ukázková sloučenina číslo 7)
O
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 10 s tím, že bylo použito 100 mg sloučeniny získané v příkladu (11-1) a 177 μΐ anhydridu kyseliny děkanové, čímž bylo získáno 62,2 mg uvedené sloučeniny, která je požadovanou sloučeninou příkladu 17.
1) Spektrum -“Ή nukleární magnetické rezonance bylo měřeno
v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním
standardem. Spektrum 2H nukleární magnetické rezonance je
následuj ící:
δ = 7, 95 (d, J = = 8,1 Hz, 1H) , 6,01 (d, J = = 3,8 Hz, 1H) ,
5, 97 (d, J = 4, 7 Hz, 1H) , 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,44 (t,
J = 4,9 Hz, 1H) , 5, 24 (d , J = 5, 4 Hz, 1H), 4,68 (d, J =
1,7 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H) , 4,41 (t, J = 4, 1 Hz, 1H) , 4,06 (t,
J = 4, 8 Hz, 1H) , 3, 97 ' (t, J = 5, 0 Hz, 1H) , 3,58 (m, 1H) , 3,38
(s, 3H), 2,37 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,05-1 ,75 (m, 4H) ,
1,63-1,20 (m, 19H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm. 2) Infračervené absorpční spektrum:
• 9 • · · · · ·· · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 ··· 9 9 9 9999 ·
Q O ·· ···. · · ·
-LOZ. ·· 99 99 9999 99 999
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3390, 2927, 2855, 1689, 1510, 1459, 1430, 1384, 1336,
1269, 1151, 1109, 1062, 1022 cm1.
Příklad 18 (ukázková sloučenina číslo 6)
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 10 s tím, že bylo použito 100 mg sloučeniny získané v příkladu (11-1) a 160 μΐ anhydridu kyseliny pelargonové, čímž bylo získáno 59,9 mg uvedené sloučeniny.
1) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 7,95 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 6,01 (d, J = = 3, 8 Hz, 1H) ,
5, 97 (d, J = 4, 7 Hz, 1H) , 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5, 44 (t,
J = 4,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5, 6 Hz, 1H), 4, 68 (d, J =
1, 6 Hz, 1H) , 4,55 (m, 2H) , 4,42 (t, J = 4, 1 Hz, 1H) , 4, 06 (t,
J = 4,8 Hz, 1H), 3, 97 (t, J = 4,9 Hz, 1H) , 3, 58 (m, 1H) , 3,38
(s, 3H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,05-1,75 (m, 4H), 1, 63-1,20 (m, 17H) , 0,90 (t, J = 6, 6 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3389, 2928, 2856, 1688,
1153, 1108, 1061, 1023 cm1.
1510, 1459, 1384, 1336, 1269, • · · · ·
183 ·· · ·
Příklad 19 ukázková sloučenina číslo 9)
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 10 s tím, že bylo použito 100 mg sloučeniny získané v příkladu (11-1) a 105 mg anhydridu kyseliny myristové, čímž bylo získáno 81,6 mg uvedené sloučeniny.
) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum XH nukleární magnetické rezonance je následující:
δ = 7,95 ( :d, j = θ,Ι Hz, 1H) , 6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H) ,
5, 97 (d, J = 4, 8 Hz, 1H) , 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,44 (t, J
- 4, 9 Hz, 1H) , 5, 24 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4, 68 (d, J = 1, 8 Hz,
1H), 4,55 ( m, 2H), 4,42 ( t, J = 4,1 Hz, ih; I , 4,06 (t, J = 4, 8
Hz, 1H), 3, 97 (t, J = 4,9 Hz, 1H) , 3,58 (m, 1H), 3,38 (s, 3Η),
2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H ) , 2 ,05-1,75 i (m, 4H) , 1,63-1,20 (m,
27H) , 0,90 (t, J = 6, 6 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3389, 2925, 2854, 1689,
1148, 1110, 1062, 1022 cm-1.
1509, 1459, 1384, 1337, 1269,
Příklad 20 (ukázková sloučenina číslo 8)
HN
A
O
184 a a • · a * ·· aa
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 10 s tím, že bylo použito 100 mg sloučeniny získané v příkladu (11-1) a 91 mg anhydridu kyseliny laurové, čímž bylo získáno 69,7 mg uvedené sloučeniny.
) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6, 01 (d, J = = 3,9 Hz, 1H) ,
5, 97 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 5,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 5, 44 (t,
J = 4,9 Hz, 1H) , 5,24 (d, J = 5, 7 Hz, 1H), 4, 69 (d, J =
1, 6 Hz, 1H) , 4,55 (m, 2H) , 4,42 (t, J = 4,1 Hz, 1H) , 4, 07 (t,
J = 4,8 Hz, 1H) , 3,97 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H) , 3,38
(s 3H) , 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2 ,05-1,75 (m, 4H) , 1 , 63-
1,20 (m, 23H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3389, 2926, 2855, 1689, 1509, 1459, 1384, 1336, 1269,
1149, 1110, 1062, 1022 cm’1.
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 11 s tím, že bylo použito 100 mg sloučeniny získané v příkladu (11-1) a 92,2 ml kyseliny olejové, čímž bylo získáno 70,9 mg uvedené sloučeniny.
1) Spektrum ΧΗ nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním • ·
185 ···· · · · · φ • ······ · · φ* φ • · · · · · « · standardem. Spektrum ΧΗ nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 7, 95 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6, 01 (d, J ; = 3,9 Hz, 1H)
5, 97 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 5, 72 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 5, 44 (t
J = 4,9 Hz, 1H) , 5,34 ( t, J = 4,8 Hz, 2H) , 5, 24 (d, J
5,7 Hz, 1H) , 4, 68 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 4,55 (m, 2H) , 4, 42 (t
J = 4,1 Hz, 1H) , 4,07 ( t, J = 4,8 Hz, 1H) , 3, 97 (t, J
4,7 Hz, 1H) , 3,58 (m, 1H), . 3,38 (s, 3H) , 2,37 ( t, J = = 7,4 Hz
2H) , 2,05-1,75 (m, 8H) , 1,60 (m, 2H) , 1,49 (m, 1H) , 1,33 (m,
21H), 1,22 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3391, 2926, 2855, 1688, 1509, 1459, 1431, 1384, 1336,
1269, 1145, 1109, 1061, 1022 cm'1.
Příklad 22 (ukázková sloučenina číslo 18)
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 10 s tím, že bylo použito 100 mg sloučeniny získané v příkladu (11-1) a 259 mg anhydridu kyseliny olejové, čímž bylo získáno 65 mg uvedené sloučeniny.
1) Spektrum 2Η nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 7, 95 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6, 01 (d, J = 3, 8 Hz, 1H) ,
5,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 5, 72 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5, 45 (t,
J = 4,9 Hz, 1H) , 5,34 (m, 6H) , 5, 24 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 4, 68
• · « a • ·
186
(d, J = 1,9 Hz, 1H) , 4,55 (m, 2H), 4,41 ( t, J = 4,2 HZ, 1H)
4,07 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 3,97 (t, J = 4, 8 Hz, 1H) , 3, 58 (m
1H) , 3,38 ( s, 3H) , 2,81 ( t, J = 5,9 Hz, 4H) , 2, 38 (t, J
7,3 Hz, 2H), , 2,10-1,75 (m, 8H) , 1,60 (m, 2H) , 1,49 (m, 1H)
1,32 (m, 9H ) , 1,22 (d, J = = 6,7 Hz, 3H) , 0 , 97 ( t, J = 7,5 Hz.
3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3389, 3011, 2928, 2855, 1688, 1509, 1459, 1430, 1385,
1337, 1269, 1144, 1108, 1061, 1022 cm1.
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 10 s tím, že bylo použito 150 mg sloučeniny získané v příkladu (11-1) a 326 mg anhydridu kyseliny linoleové, čímž bylo získáno 80,5 mg uvedené sloučeniny.
1) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním
standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je
následuj ící:
δ = 7,95 (d, J = θ,Ι Hz, 1H), 6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H) ,
5, 97 (d, J = 4, 8 Hz, 1H) , 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,45 (t,
J = 4,9 Hz, 1H) , 5, 35 (m, 4H), 5,24 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4, 68
(d, J = 1, 9 Hz, 1H) , 4,55 (m, 2H), 4,41 (t, J = 4,2 Hz, 1H) ,
4,07 (t, J = 4, 8 Hz, 1H) , 3,97 (t, J = 5,0 Hz, 1H) , 3,58 (m,
1H) , 3,38 (s, 3H) , 2 ,77 (t, J = 6 ,3 Hz, 2H) , 2,38 (t, J =
• ·
187 • · · « «4
7,3 Hz, 2H) , 2,10-1,75 (m, 8H) , 1,60 (m, 2Η) , 1,49 (m, IH) , 1,32 (m, 15H), 1,22 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 0,97 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3388, 3009, 2928, 2856, 1687, 1510, 1459, 1430, 1384,
1337, 1270, 1144, 1108, 1061, 1021 cm'1.
Příklad 24 (ukázková sloučenina číslo 50)
OH
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 10 s tím, že bylo použito 100 mg sloučeniny získané v příkladu (10-1) a 125,5 mg anhydridu kyseliny laurové, čímž bylo získáno 78,3 mg uvedené sloučeniny.
) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum nukleární magnetické rezonance je následující:
δ = 7, 95 (d, J = 8,1 Hz, IH) , 6, 01 (d, J = = 3,9 Hz, IH) ,
5, 97 (d, J = 4,8 Hz, IH) , 5,72 (d, J = 8,1 Hz, IH) , 5, 42 (t,
J = 4, 9 Hz , IH) , 5,24 ý d, J = 5,7 Hz, IH) , 4, 68 (d, J =
1, 6 Hz, IH) , 4,55 (m, 2H) , 4,42 (t, J = 4,1 Hz, IH) , 4, 04 (t,
J = 4,8 Hz, IH) , 3, 98 (t, J = 4,8 Hz, IH), 3,37 (s, 3H) , 3,25
(m Z 2H) , 2, 37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H) ,
1, 64-1,25 (m, 20H) , 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
• ·
188
3381, 2926, 2855, 1689, 1509,
1269, 1149, 1111, 1063 cm'1.
1462, 1436,
1383, 1333,
Příklad 25 (ukázková sloučenina číslo 49)
OH
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 10 s tím, že bylo použito 150 mg sloučeniny získané v příkladu (10-1) a 181 μΐ anhydridu kyseliny děkanové, čímž bylo získáno 124,3 mg uvedené sloučeniny.
) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním, standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ - 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,01 (d, J = : 3,9 Hz, 1H) ,
5, 97 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5, 7 2 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5, 42 (t,
J = 4,8 Hz, 1H) , 5,24 (d, J = 5,6 Hz , i Η) , 4, 68 (d, J =
1, 7 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,4 2 (t, J = 4,2 Hz, 1H) , 4, 04 (t,
J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 3,37 (s, 3H) , 3, 25
(m r 2H) , 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H) ,
1, 64 -1,2 5 (m, 16H) , 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3378, 2927, 2856, 1689, 1509, 1462, 1436, 1383, 1333,
1270, 1151, 1111, 1063 cm'1.
Příklad 26 (ukázková sloučenina číslo 51) ·· ·· ···· ···· · · • · · · · « · · · • · ··· 9 9 9 9 9 9 9 • · * · · · · »
s tím, že bylo použito 100 mg sloučeniny získané v příkladu (10-1) a 181 mg anhydridu kyseliny myristové, čímž bylo získáno 67,5 mg uvedené sloučeniny.
1) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním
standardem. Spektrum XH nukleární magnetické rezonance je
následuj ící:
δ = 7, 94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = = 3,9 Hz, 1H :),
5, 97 (d, J = 4, 8 Hz, 1H) , 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,42 ( t,
J = 5,0 Hz, 1H) , 5,24 ( d, J = 5, 6 Hz, 1H), 4,68 (d, J =
1, 6 Hz, 1H) , 4,55 (m, 2H) , 4,42 (t, J = 4, 1 Hz, 1H), 4,04 ( t,
J = 4, 8 Hz, 1H) , 3, 98 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H) , 3, 25
(m, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2 ,00 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H) ,
1,64-1,25 (m, 24H) , 0,90 ( t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
1509, 1464, 1435, 1383, 1333
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3378, 2926, 2855, 1689,
1269, 1147, 1111, 1063 cm'1.
190 • 9 9·
Příklad 27 (ukázková sloučenina číslo 48) • · · 9 • 999 · 9 ·9 » » ”
9
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 10 s tím, že bylo použito 150 mg sloučeniny získané v příkladu (10-1) a 163 pl anhydridu kyseliny pelargonové, čímž bylo získáno 93,5 mg uvedené sloučeniny.
) Spektrum XH nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,01 (d, J = = 3, 8 Hz, 1H) ,
5, 97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5, 42 (t,
J = 4,8 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 4, 68 (d, J =
1, 8 Hz, 1H) , 4,55 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,2 Hz, 1H) , 4, 04 (t,
J = 4,8 Hz, 1H) , 3,98 (t, J = 4,9 Hz, 1H) , 3, 37 (s, 3H) , 3, 25
(m Z 2H) , 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1, 84 (m, 2H) ,
1, 64 -1,25 (m, 14H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3376, 2927, 2856, 1690, 1509, 1461, 1436, 1379, 1334,
1264, 1150, 1108, 1064 cm'1.
191 *· ·· ·· ·· * · · · · · · · ř · · · · · * » · ··· · · · · > · · 9 · · ·· ·· ·· ····
s tím, že bylo použito 243 mg sloučeniny získané v příkladu (8-1) a 130 μΐ anhydridu kyseliny pelargonové, čímž bylo získáno 145,5 mg uvedené sloučeniny.
1) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum XH nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 7, 72 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5, 99 ( t, J = 2,5 Hz, 1H) ,
5, 8 8 (d, J = 8, 1 í Hz, 1H), 5,81 (d, J - 4, 5 Hz, 1H), 5, 72 (m,
1H) , 5, 64 (m, 1H) , 5,45 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 4,68 (d, J =
2,2 Hz, 1H) , 4,58 (dd, J = 1,0 a 10,9 Hz, 1H), 4,46 (dd, J =
2,2 a 5,2 Hz, 1H) , 4,18 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 3,65 (t, J =
5, 2 Hz, 1H) , 3,34 (s, 3H) , 3,25 (m, 2H) , 2,37 (m, 4H) , 2,03
(m, 2H), 1, 85 (m, 2H), 1, 62 (m, 5H) , 1,32 (m, 21H), 0, 90 (m,
6H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3369, 2927, 2856, 1749, 1693, 1508, 1461, 1380, 1335,
1270, 1258, 1143, 1115, 1067 cm'1.
• · · • · · • · · ·
192
Příklad 29 (ukázková sloučenina číslo 52) • · · · · · · · • · · · ♦ · • · · ···· · • · ···· · t · ·· ·· ·· ···* ·· ··»
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 11 s tím, že bylo použito 153,7 mg sloučeniny získané v příkladu (10-1) a 122,2 mg kyseliny pentadekanové, čímž bylo získáno 102,8 mg uvedené sloučeniny.
1) Spektrum XH nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum XH nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,01 (d, J = : 3,7 Hz, 1H) ,
5, 97 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 5,72 (d, J - 8, 1 Hz, 1H) , 5, 42 (t,
J = 4,9 Hz, 1H) , 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4, 68 (d, J =
2, 0 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H) , 4,42 (t, J = 4, 1 Hz, 1H) , 4, 04 (t,
J = 4,8 Hz, 1H) , 3, 98 (t, J = 4, 8 Hz, 1H) , 3, 37 (s, 3H) , 3,25
(m r 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H) , 1, 84 (m, 2H) ,
1, 64 -1,25 (m, 26H) , o, 90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3383, 2925, 2854, 1688,
1270, 1147, 1112, 1063 cm’1.
1509, 1465, 1436, 1384, 1334,
193 • <
Příklad 30 (ukázková sloučenina číslo 283) ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · • · · · · · · · • ······ « · · · • · · 9 · · · • · · 9 ·· · · · «.
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 9 s tím, že místo anhydridu kyseliny heptanové byl použit anhydrid kyseliny děkanové, čímž bylo získáno 40, 6 mg uvedené sloučeniny.
1) Spektrum :Η nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,99 (m, 1H) , 5,87 (d, J =
8,1 Hz, 1H) , 5,81 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 5,72 (m, 1H) , 5,64 (m, 1H), 5,45 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 4,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 4,57
(m, 1H) , 4,46 (dd, J = 2,1 a 5,4 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 5,0 Hz,
1H) , 3,65 (t, J = 5,0 Hz, 1H) , 3,33 (s, 3H) , 3,25 (m, 2H) ,
2,36 (m, 4H) , 2,02 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H) , 1,70- -1,25 (m, 30H) ,
0,90 (t, J = 6,3 Hz, 6H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3375, 2926, 2854, 1747, 1691, 1507, 1463, 1380, 1334,
1267, 1247, 1142, 1115, 1066 cm'1.
• ·
194
Příklad 31 (ukázková sloučenina číslo 5) • ·· · · · · · • φ · * · » · • ······ · · φ φ · φ φ · φφ φφ φφ ΦΦΦ·
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 10 s tím, že bylo použito 187 mg sloučeniny získané v příkladu (11-1) a 267 μΐ anhydridu kyseliny oktanové, čímž bylo získáno 115 mg uvedené sloučeniny.
1) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum XH nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = = 7, 95 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H) ,
5, 97 (d , J = 4,9 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5, 44 (t,
J = 4,9 Hz, 1H) , 5,23 (d, J = 5, 5 Hz, 1H) , 4,68 (d, J =
2,0 Hz, 1H) , 4,56 (m, 1H), 4,52 ( m, 1H) , 4,42 (t, J = = 4,1 Hz,
1H) , 4, 06 (t, J = 4,7 Hz, 1H) , 3, 97 (t, J = 5, 1 Hz, 1H) , 3,57
(m, 1H) , 3, 38 (s, 3H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,05 -1,75 (m,
4H) , 1, 60 (m, 2H) , 1,48 (m, 1H), 1 ,32 (m, 9H), 1,21 (d, J =
6, 6 Hz, 3H), 0, 90 (t, J = 6, 6 Hz, 3h: ) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3399, 2930, 2857, 1686, 1511, 1459, 1430, 1385, 1335,
1268, 1231, 1152, 1107, 1061, 1022 cm-1.
·· *4 » · · · > · · 4 » 4 444 » 4 4
44
195
4 4 4 4*Příklad 32 (ukázková sloučenina číslo 540)
Ve 3 ml pyridinu bylo rozpuštěno 125 mg sloučeniny získané v příkladu (11-1), dimethylaminopyridinu
170 μΐ nonylchloroformiátu, 147 mg a 3 mg 4-pyridylpyridinu. Výsledný roztok byl míchán za laboratorní teploty. Po třech hodinách bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl pak rozpuštěn v 60 ml ethylacetátu. Po promytí 60 ml nasyceného roztoku NaHCO3 ve vodě a 60 ml nasyceného roztoku chloridu sodného byl roztok vysušen bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a odparek pak byl rozpuštěn ve 4 ml methanolu. K výslednému roztoku bylo přidáno 200 mg „Amberlyst 15 a vše bylo zahříváno k varu pod zpětným chladičem. Po třech hodinách byly nerozpustné podíly odfiltrovány a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl nanesen na silikagelovou kolonu (8 g) , která byla vymyta mobilní fází 5% methanolem v methylenchloridu (vyjádřeno v procentech objemových), čímž bylo získáno 108 mg požadované sloučeniny.
1) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H) ,
5,98 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 5,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 5,32 (t,
J= 4,8 Hz, 1H) , 5,23 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 4,68 (d, J =
2,0 Hz, 1H) , 4,56 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 4,41 (t, J = 4,2 Hz,
1H) , 4,13 (m, 3H) , 3,97 (t, J = 5,0 Hz, 1H) , 3,57 (m, 1H) ,
3,40 (s, 3H) , 2, 05-1,75 (m, 4H) , 1,65 (m, 2H) , 1,48 (m, 1H) ,
196 ·· ·· ·ί ·· »« · ··*· ···· ···· • 4 · · 4 4 » 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9 9 9 4 • · 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9999 99 999
1,32 (m, 13Η) , 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3385, 2929, 2855, 1753, 1691, 1510, 1458, 1431, 1393,
1259, 1144, 1101, 1076, 1021 cm“1.
Příklad 33 (ukázková sloučenina číslo 539)
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 32 s tím, že místo nonylchloroformiátu bylo použito 157 μΐ oktylchloroformiátu, čímž bylo získáno 91 mg uvedené sloučeniny.
1) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum XH nukleární magnetické rezonance je následující:
δ = 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,01 (d, J = 3, 9 Hz, 1H) , 5,98 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 5,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,32 (t, J = 4,6 Hz, 1H) , 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,56 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 4,41 (t, J = 4,0 Hz, 1H) ,
4,13 (m, 3H), 3,97 (t, J = 5,0 Hz, 1H) , 3,57 (m, 1H) , 3,40 (s,
3H) , 2,05-1,75 (m, 4H) , 1,65 (m, 2H) , 1,48 (m, 1H) , 1,32 (m,
11H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
• 4 ·· • 4
S 4 4
197
4« 44 «49 · «44» · • 4 «·»· 4 4 • · · «
44
4444
3387, 2929, 2856, 1752, 1689, 1510, 1458, 1431, 1392,
1335, 1260, 1143, 1101, 1073, 1021 cm-1.
Příklad 34 (ukázková sloučenina číslo 594)
A * CO..
UJ Π )—( o ·$ '·>
CH3(? OH
V 50 ml dimethylformamidu (DMF) bylo rozpuštěno 4,57 g (11-1) a 2,2 ml 1,8-diazabiK tomuto roztoku byl přidán sloučeniny získané v příkladu cyklo[5.4.0]-7-undecenu (DBU).
roztok získaný rozpuštěním 2,45 g 4-methoxybenzylchlormethyletheru v 50 ml DMF. Výsledná reakční směs byla míchána za laboratorní teploty. Po 2,5 h bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn ve 300 ml dichlormethanu. Výsledný roztok byl postupně promyt 300 ml nasyceného roztoku nasyceného roztoku
0,01 M kyseliny chlorovodíkové, 300 ml hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml chloridu sodného a pak vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a odparek byl nanesen na silikagelovou kolonu (200 g), která byla vymyta mobilní fází 3% methanolem v methylenchloridu (vyjádřeno v procentech objemových), čímž bylo získáno 4,80 g požadované sloučeniny.
1) Spektrum XH nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném chloroformu s tetramethylsilanem jako vnitřním
198
standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je
následující;
δ = 7,85 (m, 1H), 7, 69 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , , 7,32 (m, 2H) ,
7,15 (m, 2H ), 6,85 (d. , J = 8,7 Hz, 2H), 6,37 ( d, J = 4,3 Hz,
1H) , 6,06 ( J = 6, 2 Hz, 1H) , 5,82 (m, 1H) , 5,75 (d, J =
8,2 Hz, 1H) , 5,70 (m, 1H) , 5,44 (m, 2H) , 4,73 (m, 3H) , 4, 61
(s, 2H), 4, 57 (s, 1H) , 4,45 (m, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 4,03 (m,
2H), 3,79 ( s, 3H), 3, 56 (s, 3H) , 3,53 (m, 1H) , 3,28 (d, J =
7,8 Hz, 1H) , 2,35 (s, 2H) , 2,15 (m, 1H) , 2,02 -1,75 (m, 4H) ,
1,49 (s, 3H) i, 1,42 (s, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6, 6 Hz,
3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3387, 3105, 2984, 2935, 1669, 1612, 1514, 1457, 1383,
1361, 1300, 1248, 1219, 1169, 1114, 1079, 1064, 1012 cm'1.
(34-2)
V 5 ml DMF bylo rozpuštěno 773 mg sloučeniny získané v příkladu (34-1) . Výsledný roztok byl míchán při teplotě 0 °C pod proudem dusíku. Do této reakční směsi bylo přidáno 60 mg NaH (60%, vyjádřeno v procentech hmotnostních). Po dvou minutách bylo přidáno 2,13 ml 1-joddekanu. Po pěti minutách byla teplota ponechána vzrůst na laboratorní teplotu a reakční směs pak byla míchána ještě dalších 25 minut. Pak bylo za sníženého tlaku oddestilováno rozpouštědlo. Odparek byl rozpuštěn ve 250 ml dichlormethanu. Výsledný roztok byl postupně promyt 300 ml 0, 01 M kyseliny chlorovodíkové, 300 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml
199 ·· · · ·· ·· ·· · • ·· · · ·· · · ··· • · · · · · · · · · • ······ · · ·· · · • · · · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· ·· nasyceného roztoku chloridu sodného a pak vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a odparek byl nanesen na silikagelovou kolonu (200 g), která byla vymyta mobilní fází 2% methanolem v methylenchloridu (vyjádřeno v procentech objemových), čímž bylo získáno 395 mg požadované sloučeniny.
1) Spektrum XH nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném chloroformu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum XH nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 7,89 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 5,9 Hz, 1H) ,
7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,13 (br s , 1H) , 6,86 (d, J =
8,8 Hz, 2H) , 6 ,37 (m, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 5,75 (br s, 1H) , 5,70
(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,57 (m, 1H) , 5,45 (s, 2H) , 4,78 (d, J =
8,1 Hz, 1H) , 4,74 (m, 2H) , 4,63 (s, 2H) , 4,55 (s, 1H), 4,46
(m, 1H) , 4,05 (m, 2H) , 3,95 (m, 1H) , 3, 79 (s, 3H) , 3,62 (m,
1H) , 3,51 (m, 1H) , 3,43 (s, 3H) , 4,09 (m, 1H) , 1,98 (m, 1H) ,
1,86 (m, 1H) , 1,77 (m, 1H) , 1,49 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H) ,
1,40-1,20 (m, 18H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0, 88 (t, J = 6, 6
Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3386, 3102, 2928, 2855, 1713, 1670, 1613, 1587, 1514, 1456, 1382, 1359, 1338, 1300, 1271, 1248, 1220, 1167, 1112, 1066, 1013 cm1.
(34-3)
200 • · ·· ·· ·· ··
V 5 ml dichlormethanu bylo rozpuštěno 390 mg sloučeniny získané v příkladu (34-2). K výslednému roztoku bylo přidáno 276 μΐ vody a 484 mg 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty. Po 75 minutách byly nerozpustné podíly odfiltrovány. Filtrát byl zředěn 200 ml dichlormethanu a postupně promyt 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a odparek byl nanesen na silikagelovou kolonu (50 g), která byla vymyta mobilní fází 5% methanolem v methylenchloridu (vyjádřeno v procentech objemových), čímž bylo získáno 278 mg požadované sloučeniny.
1) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném chloroformu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum TH nukleární magnetické rezonance je následující:
5 = 9,30 (br s, 1H) , 7,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,70 (d,
J = 8,1 Hz, 1H) , 7,19 (br s, 1H) , 6,36 (d, J - 4,4 Hz, 1H) ,
5, 98 (br s, 1H) , 5,85 (br s, 1H) , 5,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H) ,
5, 69 (dd, J = 2,2 a 8,1 Hz, 1H) , 4,74 (m, 2H) , 4, 60 (m, 2H) ,
4,28 (t, J - 4,7 Hz, 1H) , 4,12 (t, J = 6,2 Hz, 1H) , 4, 07 (t,
J = 4,7 Hz, 1H) , 3,59 (m, 3H) , 4,43 (s, 3H) , 2, ΙΟ- -1,73 (m,
4H) , 1,60 (m, 2H), , 1,48 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , Ι, 23 (m, 19H) ,
0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3387, 3227, 3098, 2928, 2855, 1692, 1506, 1457, 1431, 1382, 1337, 1296, 1268, 1250, 1235, 1220, 1166, 1121, 1082, 1065, 1013 cm’1.
• · · · ·· · · ·· • · · · · · · · ··· ···· ·· · · ·
201 (34-4)
V 15 ml methanolu bylo rozpuštěno 273 mg sloučeniny získané v příkladu (34-3) . K výslednému roztoku bylo přidáno 260 mg „Amberlyst 15 a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 80 °C. Po 4 hodinách a 20 minutách byly nerozpustné podíly odfiltrovány. Z filtrátu bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku a odparek byl nanesen na silikagelovou kolonu (15 g), která byla vymyta mobilní fází 5% methanolem v methylenchloridu (vyjádřeno v procentech objemových), čímž bylo získáno 176 mg požadované sloučeniny.
1) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném chloroformu s tetramethylsilanem jako vnitřním
standardem. Spektrum XH nukleární magnetické rezonance je
následuj ící:
δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 02 (d, J = = 3,6 Hz, 1H) ,
5,92 (d, J - 4,5 Hz, 1H) , 5, 72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,23 (d,
J = 5,3 Hz, 1H) , 4, 67 (s , 1H), 4,59 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H) ,
4,38 (t, J = 4,2 Hz, 1H) , 4,08 (t, J = 4, 6 Hz, 1H) , 3,98 (t,
J = 4,7 Hz, 1H) , 3, 94 (t, J = 4,7 Hz, 1H) , 3,58 (m, 3H), 3,40
(s, 3H) , 2,05-1,75 (m, 4H) , 1,52 (m, 3H) , 1,25 (m, 18H), 0, 89
(t, J = 6, 6 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3391, 3099, 2927, 2854, 1686, 1509, 1458, 1431, 1385,
1335, 1269, 1132, 1099, 1063, 1020 cm'1.
202 • · · · · · · · · • «····» · · · · ·
Příklad 35 (ukázková sloučenina číslo 590)
(35-1)
místo 1-joddekanu bylo použito 1,48 ml 1-jodhexanu, bylo získáno 460 mg požadované sloučeniny.
1) Spektrum lH nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném chloroformu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 7, 91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = = 8, 6 Hz, 2H) ,
6, 85 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 6,18 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 5, 92 (d,
J = 4, 0 Hz, 1H) , 5,74 (d, J - 8,3 Hz, 1H) , 5,42 (s, 2H) , 5, 11
(d, J = 5, 4 Hz, 1H) , 4, 80 (m, 1H) , 4,70 (m, 1H), 4,55 (m, 3H) ,
4,37 (t, J = 5, 8 Hz, 1H) , 4,08 (t, J = 4,3 Hz, 1H) , 3, 94 (t,
J = 5,2 Hz, 1H) , 3,76 (s , 3H) , 3,60 (m, 3H) , 3,41 (s, 3H) ,
2,05-1,75 (m, 4H) , 1,55 ( m, 3H) , 1,43 (s, 6H) , 1,25 (m, 8H) ,
1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,88 (t, J = 6, 6 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3381, 3103, 2933, 2871, 2859, 1670, 1613, 1587, 1514, 1455, 1383, 1359, 1300, 1271, 1249, 1220, 1167, 1130, 1112, 1066, 1013 cm’1.
203 (35-2) • · 4 4 ·· 4 4 ·· • · · · · 4 · 4 4 4 4
4 4 4 4 4 · · 9 • 944444 4 4 ·· 4
4444 44
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu (34-3) za použití 458 mg sloučeniny získané v příkladu (35-1), čímž bylo získáno 313 mg požadované sloučeniny.
1) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném chloroformu s tetramethylsilanem jako vnitřním
standardem. Spektrum ςΗ nukleární magnetické rezonance je
následuj ící
δ = 9,: 28 (br s, IH) , 7,99 (d, J = 6, 6 Hz, IH), 7,71 (d,
J = 8,1 Hz, IH) , 7,19 (br s, IH), 6,36 (d, J = 4,4 Hz, IH) ,
5, 98 (br s, IH) , 5,85 (br s, IH), 5,81 (d, J = 5,1 Hz, IH) ,
5,69 (dd, J = 2,2 a 8 ,1 Hz, IH) , 4 ,74 (m, 2H), 4, 60 (m, 3H) ,
4,28 (t, J = 4,7 Hz, IH) , 4,12 (t, J = 6,9 Hz, IH) , 4,07 (t,
J = 4, 7 Hz, IH) , 3, 59 (m, 3H) , 4,42 (s, 3H) , 2,10-1,73 (m,
4H), 1,60 (m, 2H) , 1,48 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 1,23 (m, 11H) ,
0, 87 (t, J = 6, 6 Hz, 3H) ppm
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3386, 3097, 2933, 2872, 2859, 1692, 1507, 1457, 1432,
1383, 1337, 1268, 1235, 1220, 1166, 1129, 1082, 1065,
1012 cm'1.
(35-3)
204 ·· · · · · · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · • ······ · · ·· ·
V 15 ml methanolu bylo rozpuštěno 273 mg sloučeniny získané v příkladu (35-2). K výslednému roztoku bylo přidáno 260 mg „Amberlyst 15 a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 80 °C. Po 4 hodinách a 20 minutách byly nerozpustné podíly odfiltrovány. Z filtrátu bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku a odparek byl nanesen na silikagelovou kolonu (15 g) , která byla vymyta mobilní fází 5% methanolem v methylenchloridu (vyjádřeno v procentech objemových), čímž bylo získáno 176 mg požadované sloučeniny.
1) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném chloroformu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 01 (d, J = 3, 9 Hz, 1H) ,
5, 92 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H) f 5, 23 (d,
J = 5, 6 Hz, i: Η) , 4, 66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H) , 4,50
(m, 1H), 4,38 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4, 08 (t, J = : 4, 7 Hz, 1H) ,
3, 99 (t, J = 4, 9 Hz, 1H) , 3,93 (t, J = 4,7 Hz, 1H) r 3, 58 (m,
3H) , 3,40 (s, 3H) , 2, 05-1, 75 (m, 4H) , 1, 52 (m, 3H) r 1,25 (m,
7H) , 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3387, 3098, 2931, 2859, 1687, 1509, 1458, 1431, 1385,
1335, 1268, 1131, 1098, 1063, 1020 cm-1.
Příklad 36 (ukázková sloučenina číslo 891)
205 (36-1) ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· · · ·
V pyridinu bylo rozpuštěno 300 mg sloučeniny A-500359A. Do vzniklého roztoku bylo přidáno 696 mg anhydridu kyseliny benzoové a 6,4 mg dimethylaminopyridinu. Výsledná reakční směs byla míchána za laboratorní teploty. Po čtyřech hodinách bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku a odparek byl rozpuštěn ve 200 ml ethylacetátu. Výsledný roztok byl postupně promyt 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak vysušen bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a odparek byl nanesen na silikagelovou kolonu (50 g), která byla vymyta mobilní fází 3% methanolem v methylenchloridu (vyjádřeno v procentech objemových), čímž bylo získáno 423 mg požadované sloučeniny.
1) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném chloroformu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 9,40 (br s, IH; 1 , 8, 06 (m, 4H) , 7,92 (m, 4H) , 7,55 (m,
5H) , 7,4 0 (m, 5H), 7,15 (br s, IH) , 6,45 (br s, IH) , 6, 32 (d,
J = 3,7 Hz, IH) , 6,13 (m, 1 H) , 6,09 (br s, IH) , 5,96 (d, J =
3,7 Hz, IH) , 5,83 (m, 2H) , 5, 62 (m, 2H) , 4,69 (m, 1 H) , 4, 61
(m, 1H) , 4,56 (m, IH), - 4,36 (t, J = 5,9 Hz, IH), 3,54 (m, IH) ,
3,34 (s, 3H) , 2,12 (m, IH) , 2, 00-1,50 (m, 4H) , 1,32 (m, IH) ,
1,24 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) ppm
206
• • · · ·· • • • ·
• • · · • • • • • • • ·
•
• • ··· • · • • · • •
• • · • • • • •
• • ·· • · • · • · • · • ·
(36-2;
V 6,3 ml dichlormethanu bylo rozpuštěno 418 mg sloučeniny získané v příkladu (36-1). Do vzniklého roztoku bylo přidáno 5 ml vody a vše bylo mícháno za laboratorní teploty. Do této reakční směsi bylo postupně během 30 minut přidáno 4,74 g kyseliny nitrosylsírové. Po míchání po dobu dalších 10 minut byla reakční směs zředěna 30 ml dichlormethanu. Organická vrstva byla oddělena a promyta 10 ml vody a 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a rozpouštědlo pak bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v 10 ml dichlormethanu. Do vzniklého roztoku byl přidán roztok diazomethanu v diethyletheru připravený smícháním 144 mg N-methyl-N-nitrosomočoviny, 90 mg hydroxidu draselného, 2,8 ml diethyletheru a 2,8 ml vody, a výsledná reakční směs byla míchána za laboratorní teploty. Po jedné hodině bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl nanesen na silikagelovou kolonu (20 g), která byla vymyta mobilní fází 1,5% methanolem v methylenchloridu (vyjádřeno v procentech objemových), čímž bylo získáno 99 mg požadované sloučeniny.
1) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném chloroformu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 8,28 (s, 1H) , 8, 06 (d, J = 7 ,3 Hz , 2H), 7,99 (d, J =
7, 3 Hz, 2H), 7,95 (m, 3H) , 7,60-7,32 (m, 11H), 6,33 (s, 1H) ,
6, 20 (t, J = 3, 6 Hz, 1H) , 6,06 (d, J = 4, 4 Hz, 1H) , 5,94 (d,
J = 5,9 Hz, 1H) , 5,88 (t, J = 4,0 Hz, 1H) , 5,70 (d, J =
3, 7 Hz, 1H) , 5,54 (m, 2H) , 4,79 (m, 1H) , 4,63 (m, 1H) , 4, 17
• ·
207
999
9
9
9 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H) , 3,80 (m, 1H), 3,72 (m, 1H) , 3,35 (m, 1H) , 3,30 (s, 3H) , 2,19 (m, 1H) , 2, 02-1,75 (m, 3H) , 1,52 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3388, 3093, 3069, 2933, 2855, 1729, 1697, 1658, 1602, 1584, 1551, 1509, 1452, 1383, 1336, 1315, 1270, 1177, 1115, 1070, 1026 cm'1.
(36-3)
40Í (vyj ádřeno sloučeniny
Ve ml methylaminu v methanolu v procentech objemových) bylo rozpuštěno 98 mg získané v příkladu (36-2). Výsledný roztok byl hermeticky uzavřen a pak míchán. Po čtyřiceti pěti minutách bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl podroben preparativní HPLC na reversní fázi (Inertsil
Prep-ODS) mobilní fází 16% acetonitrilu ve vodě (vyjádřeno v procentech objemových), čímž bylo získáno 30 mg požadované sloučeniny.
1) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
5=7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,98 (m, 1H) , 5,83 (m, 1H),
5, 74 (dd, J = 2,9 a 8,1 Hz, 1H) , 5,24 (d, J = 4,9 Hz, 1H) ,
4, 73 (dd, J : = 2,1, a 10,9 Hz, 1H) , 4,50 (m, 2H) , 4,38 (t, J =
4, 0 Hz, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 4,04 (m, 2H) , 3,75 (m, 1H) , 3,39
(d r J = 2, 8 Hz, 3H ), 2,74 (d, J = 2,4 Hz, 3H) , 1,65 (m, 1H),
1, 25 (m, 2H), 1,00 (m, 3H) , 0,92 (m, 1H), 0, 75 (m, 2H) ppm.
208
44 44 ·· 44 4
44 4 4 44 4 4 444
4444 44 · 44 4
44444· · · 4 4 · ·
4444 444
44 44 4444 44 444
Příklad. 37 (ukázková sloučenina číslo 991)
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu (36-3) za použití 120 mg sloučeniny získané v příkladu (36-2), 0,4 ml 1-propylaminu a 2 ml methanolu, čímž bylo získáno 16 mg požadované sloučeniny.
) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,02 ( d, J = 4,2 Hz, 1H) ,
5,89 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 5,72 (d, J - 8, 1 Hz, 1H) , 5, 16 (d,
J = 6, 4 Hz, 1H) , 4,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H) , 4,37
(t, J = 4,3 Hz, 1H) , 4,33 (t, J = 5,2 Hz, 1H) , 3, 92 (m, 2H) ,
3, 60 (m, 1H) , 3,45 (s, 3H ), 3,25 (m, 2H), 2,05- 1,75 (m, 4H) ,
1,53 (m, 3H) , 1,25 (m, 1H) , 1,22 (d, J = 6, , 6 Hz, 3H) , 0, 91 (t,
J = 7,5 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3369, 3098, 2964, 2934, 2878, 1683, 1515, 1459, 1432,
1385, 1335, 1269, 1140, 1080, 1062, 1022, 981 cm'1.
209 ·· ·· ·· ·· ·· · ···· · · · · · · · · ······ · · · · • · ··· · · · ···· · « · ···· · · · ·· ·· ·· ···· ·· ··*
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu (36-3) za použití 270 mg sloučeniny získané v příkladu (36-2), 1,92 g dodecylaminu a 6,9 ml methanolu, čímž bylo získáno 15 mg požadované sloučeniny.
) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním
standardem. Spektrum ΧΗ nukleární magnetické rezonance je
následuj ící:
δ = 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,02 (d, J = = 4,4 Hz, 1H) ,
5, 91 (d, J = = 5,9 Hz, 1H) , 5,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,15 (d,
J = 5, 9 Hz, 1H), 4,67 (d, J - 2,2 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H) , 4,36
(t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 5,5 Hz, 1H) , 3, 92 (m, 2H) ,
3,60 (m, 1H) , 3,47 (s , 3h: ), 3,35 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2 , 05-
1,75 (m, 4H) , 1,50 (m, 3H), 1,28 (m, 19H), 1,22 (d, J =
6, 6 Hz, 3H) , 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3351, 3098, 2926, 2854, 1685, 1512, 1459, 1432, 1385,
1335, 1264, 1139, 1090, 1063, 1022, 993 cm'1.
Příklad 39 (ukázková sloučenina číslo 548)
210 • 4 *4 44 44 ··
4444 «444 444 • 444 44 · 44 • 444444 4 4 44 4 ·· *444 44
4<4 44 ·· 4444 ** 4 (39-1)
kol., Journal of Výsledná reakční
Ve 4 ml pyridinu bylo rozpuštěno 125 mg sloučeniny získané v příkladu (11-1) . Pod proudem dusíku bylo do roztoku přidáno 147 mg dimethylaminopyridinu a 3, 9 mg 4-pyrrolidinopyridinu. Po ochlazení na teplotu 0 °C bylo přidáno 209,1 mg 2,2-dimethyldodekanoylchloridu (B.D. Roth a
Medicinal Chemistry, 35, 1609-1617 (1992)).
směs byla míchána po dobu 28 hodin za laboratorní teploty. Po ochlazení na teplotu 0 °C byly do reakční směsi přidány 2 ml methanolu. Výsledná směs byla míchána po dobu 10 minut a pak odpařena za sníženého tlaku. K odparku bylo přidáno 20 ml 0,02 M kyseliny chlorovodíkové a 20 ml dichlormethanu a odparek byl mezi vzniklé dvě vrstvy rozdělen. Takto získaná organická vrstva byla třikrát promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 307 mg surového produktu (mobilní
Produkt byl čištěn na silikagelové Lobarově koloně fáze nejprve směs hexanu s ethylacetátem objemově a potom čistý ethylacetát), čímž bylo získáno 132 mg požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následující:
δ = 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,16 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,03 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,32 (t, ·· *♦ ·· ·* ·* · « « » 4 4 4 4 * * * *· • 444 44 4 44 * * 44» 444 444* 4
Q -1 Ί 44 4 4 4 4 444
Á11 φ| *· 44 ···· 44 444
J = 5,2 Hz, 1Η) , 5,14 (d, J = 5,3 Hz, 1Η) , 4,90 (m, 1Η) , 4,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,59-4,55 (m, 2H) , 4,38 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 4,05 (t, J - 4,4 Hz, 1H) , 3, 64-3,55 (m, 1H) , 3,40 (s, 3H), 2,01-1,77 (m, 4H), 1,59-1,47 (m, 3H), 1,45 (s, 6H) , 1,34-1,10 (m, 26H), 0,89 (t, J = 6,7 Hz, 3H) ppm.
(39-2)
Ke 125 mg sloučeniny získané v příkladu (39-1) bylo přidáno 50 ml 5% kyseliny trifluoroctové v dochlormethanu (vyjádřeno v procentech objemových) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 5 hodin za laboratorní teploty. Po odpaření reakční směsi a azeotropické destilaci s toluenem bylo získáno 147 mg surového produktu. Výsledný produkt byl čištěn tenkovrstvou chromatografií (mobilní fáze 8% methanol v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových), čímž bylo získáno 64,8 mg požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
1) Spektrum XH nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum XH nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 7,95 (d, J = 8, , 1 Hz, 1H) , 6,02 (d, J = 3, 9Hz, 1H) ,
5, 98 (d, J = 4,8 Hz, 1H) Z 5,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5, 39 (t,
J = 4,8 Hz, 1H) , 5, 24 (d, . J = 5,4 Hz, 1H) , 4, 69 (d, J =
2,1 Hz, 1H) , 4,57 -4,56 ( )m, 1H) , 4, 54-4,50 (m, 1H) , 4,42 (t,
J = 4,1 Hz, 1H) , 4, 06 ( :t, J = 4,8 Hz, 1H ), 3, 98 (t, J =
4,9 Hz, 1H) , 3, 61 -3,53 ( X 1H) , 3,37 (s, 3H), 2,04 -1,76 (m,
• ·
• · • · · ·
212 i : ··:
·· ··
4H), 1,56-1,43 (m, 2H), 1,33-1,16 (m, 27H) , 0,89 (t, J =
6,8 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3390, 2927, 2854, 1688, 1510, 1459, 1387, 1336, 1269,
1144, 1108, 1062 cm’1.
Příklad 40 (ukázková sloučenina číslo 574)
(40-1)
Stejným způsobem jako v příkladu (39-1) s tím rozdílem, že místo sloučeniny získané v příkladu (11-1) bylo použito 122 mg sloučeniny získané v příkladu (10-1), byla provedena reakce, čímž bylo získáno 126,9 mg požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
1) Spektrum XH nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následuj 1cí:
213 • · · · • 0 0 · 0 · 0 0 1 0 · 0
• 0 0 0 0 0 0 0 0 0
•« > 0 0 0 0 1 1000
δ = 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 16 (d, J = 3,7 Hz, 1H) ,
6, 03 (d, J - 5,7 Hz, 1H) , 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5, 30 (t,
J = 5, 3 Hz, 1H) , 5,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 4,90 (m, 1H) , 4,75
(d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,59-4,57 (m, 2H ), 4,39 (t , J : = 5,9 Hz,
1H) , 4,03 (t, J = 4,4 Hz, 1H) , 3,39 (s, 3H), 3, 31- -3,28 (m,
2H) , 2,02 (d, J = 11 Hz, 2H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1, 60 -1,49 (m,
2H) , 1,44 (s, 6H) , 1,40-1,20 (m, 18H), 1,17 (s, 6H) , 0, 89 (t,
J = 6,9 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3377, 2929, 2856, 1695, 1507, 1459, 1382, 1334, 1269,
1140, 1116, 1064 cm'1.
(40-2)
Stejným způsobem jako v příkladu (39-2) s tím rozdílem, že místo sloučeniny získané v příkladu (39-1) bylo použito 95,3 mg sloučeniny získané v příkladu (40-1), byla provedena reakce, čímž bylo získáno 72,4 mg požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
1) Spektrum ΧΗ nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum XH nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
δ = 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,02 (d, J = 3,8 Hz, 1H)
5, 98 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 5, 72 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 5, 37 (t
J = 5,0 Hz, 1H) , 5,24 (d, J = 5, 4 Hz, 1H) , 4,68 (d, J
2,1 Hz, 1H), 4,57-4,52 (m, 2H) , 4,42 (t, J = 4, 1 Hz, 1H) , 4,0
214 • · · · · · · · · • ······ · · · · · • · ···· · · ·· · · ·· · · · · · · 9
(t, J = 4,9 Hz, 1H) , 3,98 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 3,37 (s, 3H)
3, 27 -3, 22 (m, 2H), 2,04-1,89 (m, 2H), 1,86-1,77 (m, 2H)
1, 58 -1,46 (m, 2H) , 1,43-1,19 (m, 18H), 1, 16 (d, J = 6,2 Hz
6H) , 0, 89 (t, J = 6, 9 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3369, 2927, 2854, 1689, 1509, 1463, 1389, 1332, 1269,
1143, 1110, 1062 cm1.
Příklad 41 (ukázková sloučenina číslo 545)
místo 2,2-dimethyldodekanoylchloridu byl použit 2-methyldodekanoylchlorid (syntetizovaný chlorací 2-methyldodekanové kyseliny, která byla syntetizována postupem popsaným v Organic Synthesis, 4, 616, provedené způsobem popsaným B.D. Roth a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 35, 1609-1617 (1992), byla provedena reakce, čímž bylo získáno 82,5 mg požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
1) Spektrum ’ή nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním
standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je
následuj ící:
δ = 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H) ,
5,98 (dd, J = 4,5 a 3,4 Hz, 1H) , 5,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ,
5, 46-5, 43 (m, 1H) , 5,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 4,68 (d, J =
1,9 Hz, 1H) , 4,57 (dd, J -- =4,8 and 1,7 Hz, 1H), 4,52 (dd, J =
215 • · · · · · · 9 9 • 9 999 · · · 9 9 9 9 • · · 9 · 9 · · * · 9 · 44 4 · · · 99 a 1,5 Hz, IH), 4,42 (t, J = 4,1 Hz, IH), 4,08-4,05 (m, IH) , 3,97 (t, J = 5,0 Hz, IH) , 3,61-3,54 (m, IH) , 3,38 (s, 3H) ,
2, 53-2,48 (m, IH) , 2,04-1,37 (m, 6H) , 1,28 (s, 18H) , 1,22 (d,
J = 6,6 Hz, 3H) , 1,15-1,13 (m, 3H) , 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
2) Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3389, 2927, 2854, 1689, 1510, 1459, 1384, 1335, 1269,
1145, 1108, 1061 cm'1.
Příklad 42 (ukázková sloučenina číslo 571)
Stejným způsobem jako v příkladu 40 s tím rozdílem, že místo 2,2-dimethyldodekanoylchloridu byl použit 2-methyldodekanoylchlorid, byla provedena reakce, čímž bylo získáno 77,5 mg požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
1) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném methanolu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem. Spektrum ΧΗ nukleární magnetické rezonance je následuj ící:
Ó = 7,95 (d, J = 8,1 Hz, IH) , 6, 01 (d, J = : 3,7 Hz, IH) ,
5, 98 (dd, J = 4,5 a nd 3,6 Hz, IH) , 5,72 (d, J = : 8,1 Hz, IH) ,
5, 44-5, 40 (m, IH) , 5,24 (d, J = 5,5 Hz, IH) , 4, 68 (d, J =
1, 8 Hz, IH), 4,57-4, 52 (m, 2H) , 4,42 (t, J = 4, 1 Hz, IH) , 4,04
(t , J = 4,8 Hz, IH) , 3,98 (t, J = 5, 0 Hz, IH) , 3, 37 (s, 3H) ,
3, 29-3,23 (m, 2H), 2,23-2,48 (m, IH) , 2,03-1 , 99 (m, 2H) ,
216 • · • · • · · · ·
1,89-1,76 (m, 2H), 1,67-1,32 (m, 2H), 1,28 (s, 18H), 1,15-1,13 (m, 3H) , 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
2} Infračervené absorpční spektrum:
Infračervené absorpční spektrum bylo měřeno v tabletě bromidu draselného (KBr) a má následující absorpční maxima:
3369, 2927, 2854, 1689,
1144, 1110, 1062 cm'1.
1509, 1461, 1382, 1333, 1269,
Příklad 43
Kultivace Streptomyces griseus Kmen SANK 60196 (FERM BP-5420)
Do každé ze čtyř Erlenmeyerových baněk o objemu 2 1 (předkvasné nádoby) obsahující 500 ml média o složení uvedeném dále byly za sterilních podmínek naočkovány čtyři kličky Kmenu SANK 60196 a následně bylo vše třepáno na rotační třepačce při teplotě 23 °C a 210 ot./min. Inokulační kultura byla takto kultivována po dobu 3 dnů.
Médium pro inokulační kulturu; obsahuje následující složky v 1000 ml vodovodní vody:
Maltosa 30 g
Masový extrakt 5 g
Polypepton 5 g
Chlorid sodný 5 g
Uhličitan vápenatý 3 g
Protipěnové činidlo „CB442 50 mg (produkt firmy NOF Corporation)
Po upravení pH na hodnotu 7,4 byla provedena sterilizace při 121 °C po dobu 30 minut.
Kultivace byla provedena následujícím způsobem. Inokulační kultura byla naočkována v množství 3 % objemová do každého ze dvou fermentorů o objemu 30 1, kdy v každém z nich bylo 15 1 kultivačního média. Šest hodin po začátku kultivace při teplotě 23 °C byl přidán přefiltrovaný a sterilizovaný hydrochlorid S-(2-aminoethyl)-i-cysteinu tak, že výsledná
217 • · ·· · · ·· ·· » · · · ···· · • ······ · · · a · • · · · · · · a • · a a ·· a a a a a a · koncentrace byla 10 mM, a kultivace pak probíhala po dobu 6 dnů za provzdušňování a protřepávání.
Kultivační médium; obsahuje následující složky v 1000 ml vodovodní vody:
Maltosa 30 g
Kvasnicový extrakt 5 g (produkt firmy Difco Laboratories) Masový extrakt 5 g
Polypepton 5 g
Chlorid sodný 5 g
Uhličitan vápenatý 3 g
Protipěnové činidlo „CB442 50 mg (produkt firmy NOF Corporation)
Po upravení pH na hodnotu 7,4 byla provedena sterilizace při 121 °C po dobu 30 minut.
Příklad 44
Čištění sloučeniny A-500359E
Kultivační nálev (30 1) získaný v příkladu 43 byl přefiltrován za pomoci „Celíte 545 (produkt firmy Celíte Corporation).
Po čištění, které bude popsáno dále, byla aktivní složka z každé frakce zkontrolována na HPLC za následujících analytických podmínek.
Kolona: „Senshu Pak ODS-H-2151 6(průměr) x 150 mm (produkt firmy Senshu Scientific Co., Ltd.)
Rozpouštědlo: 4% roztok acetonitrilu v 0,04% kyselině trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových
Průtok: 1,0 ml/min
Detekce: UV při 210 nm
Retenční čas: 21,2 minut
Výsledný filtrát (30 1) byl nanesen na kolonu „Diaion HP-20 (6 1) (produkt firmy Mitsubishi Chemical). Kolona byla promyta 12 1 deionizované vody a neadsorbovaná frakce a
218
9 9 9 9 9 9 • ······ · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 promývací frakce byly spojeny (tato spojená frakce bude dále označována jako „neadsorbovaná promývací frakce) . Adsorbovaná látka byla vymyta 12 1 10% roztoku acetonu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Odebraná frakce byla odpařena, aby byl odstraněn aceton a lyofilizována, čímž bylo získáno 39 g surového práškového produktu.
Výsledný surový práškový produkt byl rozpuštěn ve 200 ml deionizované vody a tento roztok pak byl nanesen na kolonu „Diaion CHP-20P (2 1) (produkt firmy Mitsubishi Chemical). Kolona pak byla promyta 4 1 deionizované vody a 4 1 10% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, a adsorbovaná látka byla postupně vymyta 4 1 15% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, a 4 1 20% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Frakce 2 1 až 4 1 15% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, a celá frakce 20% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, byly spojeny a odpařeny. Po odstranění methanolu, byl odparek lyofilizován, čímž bylo získáno 8,9 g prášku.
Výsledný prášek byl rozpuštěn ve 200 ml deionizované vody a výsledný roztok byl nanesen na kolonu „Toypearl HW40F (1 1) (produkt firmy TOSOH Corporation) a kolona pak byla promývána deionizovanou vodou. Frakce byly děleny na 100 ml podíly, přičemž aktivní látka vykazující retenční čas 21,2 minut, podle HPLC analýzy, byla vymyta ve frakcích číslo 5 až číslo 10. Tyto frakce byly odpařeny a lyofilizovány, čímž bylo získáno 2,7 g prášku.
Výsledný prášek byl rozpuštěn ve 200 ml deionizované vody a nanesen na HPLC kolonu („YMC-Pack ODS-1050-20-SR (100 mm x 500 mm, produkt firmy YMC)) promývané vodou obsahující 0,04 % objemových kyseliny trifluoroctové a 4 % objemová acetonitrilu. Kolona pak byla promývána stejnou mobilní fází průtokem 208 ml/min. Frakce byly děleny na 1 1 podíly, přičemž aktivní látka byla vymyta ve frakcích číslo 6 a 7.
219 • · ·« ·· 44 44 ·«· 4 4·« «
444444 4 4 44 4
4 4444 44 *· 44 44 4444 «4
Tyto frakce byly spojeny a po odpaření pomocí „Evapor (produkt firmy Okawara Seisakujo) a lyofilizovány, čímž bylo získáno 99 mg prášku. Výsledný prášek byl suspendován v 5 ml destilované vody a nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Filtrát byl na rotační odparce odpařen na objem 2 ml a lyofilizován, čímž bylo získáno 87 mg sloučeniny A-500359E jako čistého produktu.
Sloučenina A-500359E má následující fyzikálně chemické vlastnosti.
1) Vzhled látky: bílý prášek.
2) Rozpustnost: rozpustná ve vodě, mírně rozpustná v methanolu, nerozpustná v normálním hexanu a v chloroformu.
3) Sumární molekulový vzorce: C18H23N3O12.
4) Molekulová hmotnost: 473 (měřeno hmotnostní spektrometrií FAB).
5) Přesná hmotnost [M+H+] změřená vysokorozlišovací hmotnostní spektrometrií FAB je následující:
nalezeno: 474,1349 vypočteno: 474,1359
6) Ultrafialové absorpční spektrum: ultrafialové absorpční spektrum měřené ve vodě vykazuje následující maximum absorpce:
251 nm (ε 10 000)
7) Optická otáčivost: optická otáčivost měřená ve vodě má následující hodnotu:
[a]D 20: +115° (c = 0,28)
8) Infračervené absorpční spektrum: infračervené absorpční spektrum měřené v tabletě bromidu draselného (KBr) má následující maxima absorpce:
3410, 2955, 1683, 1464, 1441, 1396, 1309, 1267, 1206,
1138, 1115, 1088, 1062, 1023 cm-1.
9) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném dimethylsulfoxidu s tetramethylsilanem jako interním standardem. Spektrum 2Η nukleární magnetické rezonance je následující:
220 • · • · · · ·· · ·· • *····« · · · · · • · · · · · · · • * · · ·· · · · · ·«
3,24 (3H, s) , 3,52 (1H, dd, J=4,5, 6,1Hz), 3,72 (3H, s)
3, 98 (1H, m) , 4,10 (1H, m) , 4,25 (1H, m) , 4,29 ( 1H, d, J
2, 0 Hz), 4,33 (1H, dd, J = 2, 0, 6, 1 Hz) , 5, 05 ( 1H, d, J
3, 9 Hz) , 5, 16 (1H, d, J = 6,8 Hz) , 5,45 (1H, d, J = 4,2 Hz)
5, 54 (1H, d, J = 5,9 Hz) , 5, 61 (1H, d, J = 3,3 Hz) , 5,61 (1H
d, J = 8,1 Hz: I, 5,93 ( 1H, dd, J = 1,3, 2,9 Hz), 7,56 (1H
široký s) , 7,69 (1H, široký s), 7,74 (1H, d, J - 8,1 Hz) ppm.
10) Spektrum 13C nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v deuterovaném dimethylsulfoxidu s tetramethylsilanem jako interním standardem. Spektrum 13C nukleární magnetické rezonance je následující:
52,0 (q), 57,3 (q) , 61,5 (d) , 64,9 (d) , 72,1 (d) , 75,4 (d), 78,2 (d) , 81,3 (d), 89,0 (d) , 99,2 (d) , 101,2 (d) , 114,2 (d), 139,2 (s), 139,8 (d) , 150,3 (s) , 161,8 (s) , 163,1 (s) ,
170,1 (s) ppm.
11) HPLC analýza:
Kolona: „Senshu Pak ODS-H-2151 (průměr) x 150 mm (produkt firmy Senshu Scientific
Co., Ltd.)
Rozpouštědlo: 4% roztok acetonitrilu v 0,04% kyselině trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových
Průtok: 1,0 ml/min Detekce: 210 nm UV Retenční čas: 21 minut.
Příklad 45
Čištění sloučenin A-500359F a A-500359H
Po čištění, které bude popsáno dále, byla aktivní složka z každé frakce zkontrolována na HPLC za následujících analytických podmínek.
Kolona: „Senshu Pak ODS-H-2151 6(průměr) x 150 mm (produkt firmy Senshu Scientific Co., Ltd.)
Rozpouštědlo: 0,04% roztok kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových
221 • · · © · · · ·
Průtok: 1,5 ml/min
Detekce: UV při 210 nm
Retenční čas: 8 minut (sloučenina A-500359H) minut (sloučenina A-500359F)
Hodnota pH 42 1 neadsorbované promývací frakce získané v příkladu 44 byla upravena pomocí 6 M hydroxidu sodného na 9 a tato frakce byla nanesena na kolonu „Diaion PA316 (CI) (8,5 1) (produkt firmy Mitsubishi Chemical). Kolona byla promyta 27 1 deionizované vody a adsorbovaná látka pak byla vymyta 27 1 0,1 M kyseliny chlorovodíkové.
Hodnota pH odebrané frakce byla upravena pomocí 6 M hydroxidu sodného na 7 a pak byla nanesena na kolonu s aktivním uhlím (2 1) . Kolona byla promyta 8 1 deionizované vody a aktivní látka byla vymyta 8 1 0,5 M amoniaku obsahujícího 10% objemových acetonu. Odpařením a lyofilizaci výsledného roztoku bylo získáno 28 g prášku.
Výsledný prášek byl rozpuštěn ve 400 ml destilované vody. Po upravení pH na hodnotu 3,0, byl výsledný roztok nanesen na kolonu (2 1) („Diaion CHP-20P (produkt firmy Mitsubishi Chemical)) , která byla předtím promyta vodou. Neadsorbovaná tekutina a promývací frakce byly spojeny, odpařeny a lyofilizovány, čímž bylo získáno 12 g viskózní látky.
Tato viskózní látka byla rozpuštěna ve 200 ml vody. Po upravení pH na hodnotu 3,3 pomocí kyseliny trifluoroctové byl výsledný roztok nanesen na kolonu (1 1) („Diaion CHP-20P (produkt firmy Mitsubishi Chemical)), která byla předtím promyta 0,04% roztokem kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Po promytí 2 1 stejné mobilní fáze a odebrání frakce (frakce H) vymyté mezi 0,8 1 a 1,4 1 byla mobilní fáze změněna na 2 1 destilované vody. Odpařením a lyofilizaci 2 1 frakce (frakce F) vymyté destilovanou vodou bylo získáno 605 mg prášku.
600 ml frakce H bylo zředěno destilovanou vodou na objem 11 a její pH bylo upraveno na hodnotu 2,8 pomocí kyseliny
222
99999 trifluoroctové a výsledný roztok pak byl opět nanesen na kolonu „Diaion CHP-20P (1 1) (produkt firmy Mitsubishi Chemical), která byla předtím promyta 0,04% roztokem kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Kolona pak byla promyta 2,2 1 0,04% roztoku kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Frakce 8 až 11 získané dělením na frakce o objemu 200 ml byly odpařeny a lyofilizovány, čímž bylo získáno 233 mg prášku.
100 mg podíl výsledného prášku byl rozpuštěn v 5 ml vody a 1 ml podíly výsledného roztoku byly naneseny na HPLC kolonu („Senshu Pak ODS-H-5251 (20 (průměr) x 250 mm; produkt firmy Senshu Scientific)), která byla předtím promyta 0,04% roztokem kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Kolona pak byla vymývána stejnou mobilní fází průtokem 10 ml/min. Byla kontrolována absorpce v ultrafialové oblasti při 210 nm, jímán byl pík vymytý při retenčním času 14 minut až 16 minut a celý postup byl opakován pětkrát. Takto získané frakce byly odpařeny na rotační odparce a lyofilizovány, čímž bylo získáno 23 mg sloučeniny A-500359H jako čistého produktu.
V 15 ml vody bylo rozpuštěno 605 mg lyofilizovaného prášku frakce F a 1 ml podíly výsledného roztoku byly naneseny na HPLC kolonu („Senshu Pak ODS-H-5251 20 (průměr) x 250 mm (produkt firmy Senshu Scientific)), která byla předtím promyta 0,04% roztokem kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Kolona pak byla vymývána stejnou mobilní fází průtokem 10 ml/min. Byla kontrolována absorpce v ultrafialové oblasti při 210 nm, jímán byl pík vymytý při retenčním času 29 minut až 31 minut a celý postup byl opakován patnáctkrát. Takto získané frakce byly odpařeny na rotační odparce a lyofilizovány, čímž bylo získáno 134 mg sloučeniny A-500359F jako čistého produktu.
Sloučenina A-500359F má následující fyzikálně chemické vlastnosti.
223 • 9
9··· 9« 9 99
999999 9 9 99 9
9999 99
9 99 99 9999 99 9
1) Vzhled látky: bílý prášek.
2) Rozpustnost: rozpustná ve vodě, mírně rozpustná v methanolu, nerozpustná v normálním hexanu a v chloroformu.
3) Sumární molekulový vzorce: C17H21N3O12.
4) Molekulová hmotnost: 459 (měřeno hmotnostní spektrometrií FAB).
5) Přesná hmotnost [M+H+] změřená vysokorozlišovací hmotnostní spektrometrií FAB je následující:
nalezeno: 460,1201 vypočteno: 460,1203
6) Ultrafialové absorpční spektrum: ultrafialové absorpční spektrum měřené ve vodě vykazuje následující maximum absorpce:
262 nm (ε 7 000)
7) Optická otáčivost: optická otáčivost měřená ve vodě má následující hodnotu:
[«] D20: +111° (c = 0,41)
8) Infračervené absorpční spektrum: infračervené absorpční spektrum měřené v tabletě bromidu draselného (KBr) má následující maxima absorpce:
3391, 2941, 1684, 1466, 1400, 1333, 1269, 1205, 1137,
1115, 1062, 1020 cm'1.
9) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v oxidu deuteria se signálem vody 4,75 ppm. Spektrum XH nukleární magnetické rezonance je následující:
3,37 (3H, s), 3,79 (IH, dd, J = 5,1, 6,4 Hz), 4,17 (IH, ddd, J = 1,6, 3,4, 4,6 Hz), 4,38 (IH, dd, J = 3,5, 5,1 Hz),
4,48 (IH, dd, J = 2,4, 6,4 Hz), 4,49 (IH, ddd, J = 0,6, 2,7,
4,6 Hz), 4,69 (IH, d, J = 2,4 Hz), 5,32 (IH, dd, J = 0,6,
3,4 Hz), 5,77 (IH, d, J = 3,5 Hz), 5,90 (IH, d, J = 8,1 Hz),
6,11 (IH, dd, J = 1,6, 2,7 Hz), 7,75 (IH, d, J - 8,1 Hz) ppm.
10) Spektrum 13C nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v oxidu deuteria s 1,4-dioxanem (67,4 ppm) jako interním standardem. Spektrum 13C nukleární magnetické rezonance je následující:
• 4
224
4 • 444 44 4 44
444444 4 4 44 4 • 4 4444 44
44 44 4444 44 4
58,6 (q) , 62,7 (d) , 65,5 (d) , 72,7 (d) , 76,3 (d), 78,8 (d) , 91,2 (d) , 100,0 (d), 102,7 (d) , 114,8 (d) , 140,7 (s) , 141,9 (d) , 152,1 (s), 165,4 (s) , 167,0 (s), 173,9 (s) ppm.
11) HPLC analýza:
Kolona: „Senshu Pak ODS-H-2151 (průměr) x 150 mm (produkt firmy Senshu Scientific
Co., Ltd.)
Rozpouštědlo: 0,04% kyselina trifluoroctová ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových
Průtok: 1,5 ml/min Detekce: 210 nm UV Retenční čas: 18 minut.
Sloučenina A-500359H má následující fyzikálně chemické vlastnosti.
1) Vzhled látky: bílý prášek.
2) Rozpustnost: rozpustná ve vodě, mírně rozpustná v methanolu, nerozpustná v normálním hexanu a v chloroformu.
3) Sumární molekulový vzorce: Ci6H19N3Oi2.
4) Molekulová hmotnost: 445.
5) Přesná hmotnost [M+H+] změřená vysokorozlišovací hmotnostní spektrometrií FAB je následující:
nalezeno: 446,1025 vypočteno: 446,1047
6) Ultrafialové absorpční spektrum: ultrafialové absorpční spektrum měřené ve vodě vykazuje následující maximum absorpce:
262 nm (ε 7 400)
7) Optická otáčivost: optická otáčivost měřená ve vodě má následující hodnotu:
[oí]d 2°: +115° (c = 0,33)
8) Infračervené absorpční spektrum: infračervené absorpční spektrum měřené v tabletě bromidu draselného (KBr) má následující maxima absorpce:
3361, 2934, 1683, 1467, 1403, 1336, 1270, 1206, 1114,
1090, 1058, 1021 cm'1.
225 ·· ·· »· ·· 99 ••99 9999 999 •999 ·· 9 99
9 999 999 9999 • · 9999 99 ·· ·9 99 9999 99 9
9) Spektrum 1Η nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v oxidu deuteria se signálem vody 4,75 ppm. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následující:
4,13 (široký t, J = = 5,4 Hz), 4,15-4,19 (2H), 4, 43 (1H, dd,
J = 2,5, 5,8 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 2,9, 4,7 Hz) , 4,72 (1H :, d,
J = 2,5 Hz), 5,31 (1H , d, J = 4,0 Hz), 5,80 (1H, d, j =
4, 0 Hz) , 5,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,12 (1H, dd, J = 1,4,
2, 9 Hz) , 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz) ppm.
10) Spektrum 13C nukleární magnetické rezonanc :e bylo
měřeno v oxidu deuteria s 1,4-dioxanem (67,4 ppm) jako
interním standardem. Spektrum 13C nukleární magnetické
rezonance 62, 8 je následující: (d), 65,8 (d), 70,3 (d) , 74, 6 (d), 77,0 (d) , 84,2
(d), 90,3 (d) , 100,3 (d) , 102,9 (d) , 113,9 (d), 141,2 (s) ,
141,9 (d), 152,2 (s), 165,9 (s), 167,0 (s), 174,2 (s) ppm.
11) HPLC analýza:
Kolona: „Senshu Pak ODS-H-2151 (průměr) x 150 mm (produkt firmy Senshu Scientific
Co., Ltd.)
Rozpouštědlo: 0,04% kyselina trifluoroctová ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových
Průtok: 1,5 ml/min Detekce: 210 nm UV Retenční čas: 8 minut.
Příklad 46
Kultivace Streptomyces griseus Kmen SANK 60196 (FERM BP-5420)
Do každé ze čtyř Erlenmeyerových baněk o objemu 2 1 (předkvasné nádoby) obsahující 500 ml média o složení uvedeném dále byly za sterilních podmínek naočkovány čtyři kličky Kmenu SANK 60196. Tyto nádoby pak byly třepány na rotační třepačce při teplotě 23 °C a 210 ot./min, a tak byla kultivována inokulační kultura po dobu 3 dnů.
226
• · ·
Médium pro inokulační kulturu obsahuje následující složky v 1000 ml vodovodní vody.
Glukosa
Rozpustný škrob
Lisované kvasnice
Masový extrakt
Polypepton
Chlorid sodný
Uhličitan vápenatý Protipěnové činidlo „CB442 g 10 g 9 g 5 g 5 g 5 g 3 g mg (produkt firmy NOF Corporation)
Po upravení pH na hodnotu 7,4 byla provedena sterilizace při 121 °C po dobu 30 minut.
Takto získaná první inokulační kultura byla inokulována v množství 3 % objemová do nádoby o objemu 60 1 obsahující 30 1 média pro inokulační kulturu a druhá inokulační kultura tak byla kultivována za provzdušňování a třepání při teplotě 23 °C po dobu 24 hodin.
Kultivace byla provedena následujícím způsobem. Druhá inokulační kultura byla naočkována v množství 3 % objemová do dvou fermentorů o objemu 600 1, kdy v každém z nich bylo 400 1 kultivačního média a kultivace pak probíhala po dobu 6 dnů za provzdušňování a protřepávání při teplotě 23 °C.
Kultivační médium obsahuje následující složky v 1000 ml vodovodní vody.
Glukosa 20 g
Rozpustný škrob 10 g
Lisované kvasnice 9 g
Masový extrakt 5 g
Polypepton 5 g
Chlorid sodný 5 g
Uhličitan vápenatý 3 g
Protipěnové činidlo „CB442 50 mg (produkt firmy NOF Corporation)
227 ·· »* ·· ·« ·· ···· « » « ♦ « • · · · · · · «· • · »·· « · · · · « · ·· ···« 9 9 ·· ·· ·«··«· «· Po upravení pH na hodnotu 7,4 byla provedena sterilizace při 125 °C po dobu 20 minut.
Příklad 47
Čištění sloučeniny A-500359E
Kultivační nálev (810 1) získaný v příkladu 46 byl přefiltrován za pomoci „Celíte 545 (produkt firmy Celíte Corporation).
Po čištění, které bude popsáno dále, byla aktivní složka z každé frakce zkontrolována na HPLC za následujících analytických podmínek.
Kolona: „YMC-Pak ODS-A A-312 6(průměr) x 150 mm (produkt firmy YMC)
Rozpouštědlo: 4% roztok acetonitrilu v 0,04% kyselině trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových
Průtok: 1,0 ml/min
Detekce: UV při 210 nm
Retenční čas: 19,8 minut
Výsledný filtrát (800 1) byl nanesen na kolonu „Diaion HP-20P (160 1) (produkt firmy Mitsubishi Chemical). Kolona byla promyta 640 1 deionizované vody a neadsorbovaná frakce a promývací frakce byly spojeny (neadsorbovaná promývací frakce). Adsorbovaná látka byla vymyta 348 1 10% roztoku acetonu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových.
Po odpaření odebrané frakce na objem 10 1 byl odparek nanesen na kolonu „Diaion CHP-20P (2 1) (produkt firmy Mitsubishi Chemical). Kolona pak byla promyta 90 1 deionizované vody, 100 1 10% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, a 100 1 15% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Adsorbovaná látka byla vymyta 100 1 20% roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových.
Po odpaření frakce 20% . roztoku methanolu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, na objem 5 1 byl odparek
228 • » * · • « · · • · »·· • · · ·· ·· ·· ·· 99 99 • 999 · 9 9
9 · · · • · 9 · · · • (· · · · nanesen na kolonu „Toypearl HW40F (22 1) (produkt firmy TOSOH Corporation). Kolona pak byla promývána deionizovanou vodou a frakce byly děleny na 5 1 podíly. Aktivní látka vykazující retenční čas 19,8 minut, podle HPLC analýzy, byla vymyta ve frakcích číslo 3 až číslo 6. Tyto frakce byly odpařeny na objem 5,8 1 a lyofilizovány, čímž bylo získáno 55,8 g prášku.
Výsledný prášek byl rozpuštěn v 1,2 1 deionizované vody. Podíl 200 ml výsledného roztoku byl nanesen na HPLC kolonu („YMC-Pack ODS-1050-20-SR (100 mm x 500 mm, produkt firmy
YMC)) předem promyté vodou obsahující 0,04 % objemových kyseliny trifluoroctové a 4 % objemová acetonitrilu. Kolona pak byla promývána stejnou mobilní fází průtokem 200 ml/min. Aktivní látka měla retenční čas 105 minut až 124 minut, tento postup byl opakován šestkrát. Takto získané frakce byly spojeny, odpařeny pomocí „Evapor a pak lyofilizovány, čímž bylo získáno 24,2 g sloučeniny A-500359E jako čistého produktu.
Příklad 48
Čištění sloučenin A-500359F a A-500359H
Po čištění, které bude popsáno dále, byla aktivní frakce zkontrolována na HPLC za použití následující kolony a následujících analytických podmínek.
Kolona: „YMC-Pak ODS-A A-312 6(průměr) x 150 mm (produkt firmy YMC)
Rozpouštědlo: 0,04% kyselina trifluoroctová ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových
Průtok: 1,5 ml/min
Detekce: UV při 210 nm
Retenční čas: 7,7 minut (sloučenina A-500359H)
16,6 minut (sloučenina A-500359F)
Neadsorbovaná promývací frakce (1370 1) získaná v příkladu 47 byla nanesena na kolonu s aktivním uhlím (65 1) . Kolona byla promyta 260 1 deionizované vody a aktivní látka byla
229
vymyta 270 1 0,5 M amoniaku obsahujícího 10% objemových acetonu. Po odpaření výsledného roztoku na objem 40 1 a upravení pH na hodnotu 2,4 pomocí kyseliny trifluoroctové byl roztok nanesen na kolonu (45 1) („Diaion CHP-20P (produkt firmy Mitsubishi Chemical)), která byla předtím promyta 0,04% roztokem kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Promýváním stejnou mobilní fází byla získána první frakce (frakce H) vymytá mezi 0 1 a 47 1 a druhá frakce (frakce F) vymytá mezi 47 1 a 91 1. Frakce H byla odpařena na objem 1,5 1 a frakce F byla po odpaření a lyofilizaci získána jako 287 g prášku.
Odparek frakce H byl naředěn deionizovanou vodou na objem 3,2 1. 160 ml podíl z tohoto roztoku byl nanesen na HPLC kolonu („YMC-Pack ODS-1050-20-SR (100 mm x 500 mm, produkt firmy YMC)) předem promytou vodou obsahující 0,04 % objemových .kyseliny trifluoroctové. Kolona pak byla promývána stejnou mobilní fází průtokem 200 ml/min. Byla kontrolována absorpce v ultrafialové oblasti při 210 nm a jímán byl pík vymytý při retenčním času 67 minut až 72 minut. Tento postup byl opakován dvacetkrát. Takto získané frakce byly odpařeny pomocí „Evapor (produkt firmy Okawara Seisakujo) a lyofilizovány, čímž bylo získáno 5,9 g sloučeniny A-500359H jako čistého produktu.
Podíl 277 g z frakce F v práškové formě byl rozpuštěn v 50 1 deionizované vody a pH upraveno na hodnotu 2,2 pomocí kyseliny trifluoroctové. Roztok pak byl opět nanesen na kolonu (45 1) („Diaion CHP-20P (produkt firmy Mitsubishi Chemical)), která byla předtím promyta 0,04% roztokem kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Po promytí 97 1 stejné mobilní fáze byla aktivní látka vymyta 120 1 deionizované vody. Frakce vymytá deionizovanou vodou byla odpařena a lyofilizována, čímž bylo získáno 75,6 g frakce F ve formě lyofilizovaného prášku.
Výsledný lyofilizovaný prášek frakce F byl rozpuštěn ve 4 1 vody. 150 ml podíl výsledného roztoku byl nanesen na HPLC • · · ·
230 kolonu („YMC-Pack ODS-1050-20-SR (100 mm x 500 mm, produkt firmy YMC)), která byla předtím promyta vodou obsahující 0,04 % objemových kyseliny trifluoroctové a 0,5 % objemových acetonitrilu a kolona pak byla vymývána stejnou mobilní fází průtokem 200 ml/min. Byla kontrolována absorpce v ultrafialové oblasti při 210 nm a jímán byl pík vymytý při retenčním času 88 minut až 97 minut. Tento postup byl opakován dvacetsedmkrát. Takto získané frakce byly odpařeny a lyofilizovány, čímž bylo získáno 19,2 g sloučeniny A-500359F jako čistého produktu.
Příklad 49
Způsob přípravy sloučeniny A-500359F a amidu sloučeniny A-500359F (chemickou přeměnou sloučeniny A-500359E pomocí amoniaku)
Sloučenina A-500359E (75 mg) získaná v příkladu 44 byla rozpuštěna ve 2 ml 0,5 M amoniaku. Výsledný roztok byl ponechán stát po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla reakční směs lyofilizována, čímž bylo získáno 78 mg prášku.
Výsledný prášek byl rozpuštěn v 1 ml 0,04% roztoku kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Podíl 100 μΐ tohoto roztoku bylo naneseno na HPLC kolonu („Capcellpak UG 120Á, 20 (průměr) x 250 mm; produkt firmy Shiseido) předem promytou vodou obsahující 0,04 % objemových kyseliny trifluoroctové a kolona pak byla promývána stejnou mobilní fází průtokem 10 ml/min. Byla kontrolována absorpce v ultrafialové oblasti při 210 nm, jímány byly píky vymyté při retenčním času 21 minut až 22 minut a při retenčním času 31 minut až 33 minut a tento postup byl opakován desetkrát.
Frakce vymyté při retenčním času 21 minut až 22 minut byly odpařeny na rotační vakuové odparce a lyofilizovány, čímž bylo
231 získáno 14 mg amidového derivátu sloučeniny A-500359F jako čistého produktu.
Frakce vymyté při retenčním času 31 minut až 33 minut byly odpařeny na rotační vakuové odparce a lyofilizovány, čímž bylo získáno 50 mg sloučeniny A-500359F jako čistého produktu.
Amidový derivát sloučeniny A-500359F má následující fyzikálně chemické vlastnosti:
1) Vzhled látky: bílý prášek.
2) Rozpustnost: rozpustná ve vodě, mírně rozpustná v methanolu, nerozpustná v normálním hexanu a v chloroformu.
3) Sumární molekulový vzorce: C17H22N4O11.
4) Molekulová hmotnost: 458 (měřeno hmotnostní spektrometrií FAB).
5) Přesná hmotnost [M+H+] změřená vysokorozlišovací hmotnostní spektrometrií FAB je následující:
nalezeno: 459,1328 vypočteno: 459,1364
6) Ultrafialové absorpční spektrum: ultrafialové absorpční spektrum měřené ve vodě vykazuje následující maximum absorpce:
258 nm (ε 7 500)
7) Optická otáčivost: optická otáčivost měřená ve vodě má následující hodnotu:
[cí]d 20: +119° (c = 0,87)
8) Infračervené absorpční spektrum: infračervené absorpční spektrum měřené v tabletě bromidu draselného (KBr) má následující maxima absorpce:
3339, 2943, 1686, 1598, 1495, 1402, 1337, 1272, 1205,
1136, 1115, 1060, 1019 cm'1.
9) Spektrum XH nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v oxidu deuteria se signálem vody 4,75 ppm. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následující:
3,30 (3H, s) 3,67 (1H, dd, J = 5,0, 6, 8 Hz) , 4,17 (1H
ddd, J = 1,8, 2, 9, 4,4 Hz) , 4,35 1 ;iH, dd, J = 3,2, 5, 0 Hz)
4, 43 (1H, dd, J = 2,3, 6,8 Hz), 4,45 (1H, dd, J = 2,4
232
4,4 Hz), 4,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,35 (1H, d, J = 2,9 Hz), 5,71 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,97 (1H, dd, J = 1,8, 2,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz) ppm.
10) Spektrum 13C nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v oxidu deuteria s 1,4-dioxanem (67,4 ppm) jako interním standardem. Spektrum 13C nukleární magnetické rezonance je následující:
58,6 (q) , 62,7 (d) , 65,3 (d) , 72,6 (d) , 75,7 (d) , 78,7 (d) , 82,3 (d), 91,3 (d) , 99,8 (d) , 102,7 (d) , 110,8 (d) , 141,9 (d), 142,3 (s), 152,1 (s), 166,0 (s), 167,0 (s) ppm.
11) HPLC analýza:
Kolona: „Senshu Pak ODS-H-2151 (průměr) x 150 mm (produkt firmy Senshu Scientific
Co., Ltd.)
Rozpouštědlo: 0,04% kyselina trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových
Průtok: 1,5 ml/min Detekce: 210 nm UV Retenční čas: 11 minut.
Příklad 50
Příprava sloučeniny A-500359F (hydrolýza sloučeniny A-500359E hydroxidem sodným)
Sloučenina A-500359E (4,4 mg) získaná v příkladu 44 byla rozpuštěna v 0,5 ml destilované vody. Nejprve bylo po kapkách přidáno 0,5 ml 0,02 M roztoku hydroxidu sodného ve vodě a pak bylo po kapkách přidán 1 ml 0,1 M roztoku hydroxidu sodného ve vodě. Výsledná reakční směs byla ponechána stát po dobu 50 minut za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs neutralizována 1 M kyselinou chlorovodíkovou a pak nanesena na kolonu aktivního uhlí (2 ml) . Kolona byla promyta 8 ml destilované vody a reakční substance pak byla vymyta 8 ml 0,5 M amoniaku obsahujícího 10 % objemových acetonu.
233
Po odpaření vymyté frakce na objem 700 μΐ byl odparek nanesen na HPLC kolonu („Senshu Pak ODS-H-4251 10 (průměr) x 250 mm (produkt firmy Senshu Scientific)) , která byla předtím promyta 0,04% roztokem kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových a kolona pak byla vymývána stejnou mobilní fází průtokem 4 ml/min. Byla kontrolována absorpce v ultrafialové oblasti při 210 nm a jímán byl pík vymytý při retenčním času 25 minut až 30 minut. Tento postup byl opakován třikrát. Takto získané frakce byly odpařeny na rotační odparce a lyofilizovány, čímž bylo získáno 2,6 mg sloučeniny A-500359F jako čistého produktu.
Příklad 51
Kultivace Streptomyces griseus Kmen SANK 60196 (FERM BP-5420)
Jedna klička kmenu SANK60196 byla sterilizována před naočkováním do Erlenmeyerovy baňky o objemu 500 ml (předkvasné nádoby) obsahující 100 ml média o složení uvedeném dále. Inokulační kultura byla takto kultivována po dobu 3 dnů za třepání nádoby na rotační třepačce při teplotě 23 °C a 210 ot./min.
Médium pro inokulační kulturu obsahuje následující složky v 1000 ml vodovodní vody.
Maltosa 30 g
Masový extrakt 5 g
Polypepton 5 g
Chlorid sodný 5 g
Uhličitan vápenatý 3 g
Protipěnové činidlo „CB442 50 mg
Po upravení pH na hodnotu 7,4 byla provedena sterilizace při 121 °C po dobu 30 minut.
Kultivace pak byla provedena následujícím způsobem. Konkrétně byla inokulační kultura inokulována v množství 3 % objemová do každé z deseti Erlenmeyerových baněk o objemu ·
234 • · · · · · · · • · · · « · • · ··· · · · «φφφ • · · · * φ φ φ ·· · · · · ···· φφ φ
500 ml, které obsahovaly každá 100 ml sterilizovaného média o následujícím složení. Kultivace pak probíhala po dobu 11 dnů za protřepávání na rotační třepačce při teplotě 23 °C a 210 ot./min.
Kultivační médium obsahuje následující složky v 1000 ml vodovodní vody.
Glukosa 50 g
Masový extrakt 4 g
Polypepton 3 g
Odstředěné mléko 10 g
Nálev po namáčení kukuřice 10 g
Chlorid sodný 5 g
Protipěnové činidlo „CB442 50 mg
Po upravení pH na hodnotu 7,4 byla provedena sterilizace při 125 °C po dobu 30 minut.
Příklad 52
Čištění sloučeniny A-500359J
Po čištění, které bude popsáno dále, byla aktivní složka z každé frakce zkontrolována na HPLC za následujících analytických podmínek.
Kolona: „Pegasil ODS 6(průměr) x 150 mm (produkt firmy Senshu Scientific Co., Ltd.)
Rozpouštědlo: 0,04 % objemových kyseliny trifluoroctové ve vodě
Průtok: 1,0 ml/min
Detekce: UV při 260 nm
Retenční čas: 5,57 minut
Kultivační nálev získaný v příkladu 51 byl přefiltrován za pomoci „Celíte 545 (produkt firmy Celíte Corporation), přidaném v množství 5 % hmotnostních vztažených na objem.
Výsledný filtrát (1 1) byl nanesen na kolonu „Diaion HP-20P (200 ml) . Kolona byla promyta destilovanou vodou (500 ml) . Po té, co bylo pH neadsorbované promývací frakce upraveno pomocí
235
M hydroxidu sodného na hodnotu 9, byla tato frakce nanesena na kolonu (100 ml) „Dowex SBR-P (OH-). Kolona byla promyta destilovanou vodou (300 ml) a adsorbovaná látka byla vymyta 300 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové. Po upravení pH vymyté frakce pomocí hydroxidu sodného na hodnotu 7 byl výsledný roztok nanesen na kolonu aktivního uhlí (50 ml) . kolona byla promyta destilovanou vodou (100 ml) a aktivní látka byla vymyta 60% roztokem acetonu ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových (200 ml) . Odpařením a lyofilizaci vymytého roztoku bylo získáno 558 mg prášku. Prášek byl rozpuštěn v 5 ml destilované vody a podíly 500 μΐ vzniklého roztoku byly naneseny na HPLC kolonu („Senshu Pack Pegasil ODS 20 (průměr) x 250 mm (produkt firmy Senshu Scientific)), která byla předtím promyta 0,05% roztokem kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Kolona pak byla vymývána stejnou mobilní fází průtokem 10,0 ml/min. Byla kontrolována absorpce v ultrafialové oblasti při 260 nm a jímán byl pík vymytý při retenčním času 11,1 minut. Tento postup byl opakován desetkrát. Takto získané frakce byly odpařeny na rotační odparce a lyofilizovány, čímž bylo získáno 16,2 mg sloučeniny A-500359J jako čistého produktu.
Sloučenina A-500359J má následující fyzikálně chemické vlastnosti:
1) Vzhled látky: bílý prášek.
2) Rozpustnost: rozpustná ve vodě, mírně rozpustná v methanolu, nerozpustná v normálním hexanu a v chloroformu.
3) Sumární molekulový vzorce: Ci6H2iN30i3.
4) Molekulová hmotnost: 463 (měřeno hmotnostní spektrometrií FAB).
5) Přesná hmotnost [M+H+] změřená vysokorozlišovací hmotnostní spektrometrií FAB je následující:
nalezeno: 462,0996 vypočteno: 462,1006 • 0
236
6) Ultrafialové absorpční spektrum: ultrafialové absorpční spektrum měřené ve vodě vykazuje následující maximum absorpce:
194 nm (ε 8 800), 262 nm (ε 10 000)
7) Optická otáčivost: optická otáčivost měřená ve vodě má následující hodnotu:
[oí]d 20: +83° (c - 0,1, H20)
8) Infračervené absorpční spektrum: infračervené absorpční spektrum měřené v tabletě bromidu draselného (KBr) má následující maxima absorpce:
3372, 2931, 1684, 1467, 1407, 1273, 1204, 1107,
1058 cm'1.
9) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v oxidu deuteria s 1,4-dioxanem (3,53 ppm) jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následující:
3,75 (1H, t, J = 3,4 Hz), 3,83 (1H, ddd, J = 1,4, 1,9,
3,4 Hz) , 4,02 (1H, ddd, J = 1,4, 1,7, 3,4 Hz), 4, 05 (1H, dd,
J = 5,3, 5, 6 Hz), 4,11 (1H, t, J = 5, 6 Hz) , 4,13 ( 1H, dd, J =
3,1, . 5, 6 Hz) , 4,30 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,33 ( 1H, d, J =
1,7 Hz) , 4, 90 (1H, d, J = 1, ,9 Hz) , 5, 50 (1H, d, J = 3,1 Hz) ,
5,7 (lH,d , J = = 8,2 Hz) , 7, 6 (1H, d, J = 8,2 Hz) ppm,
10) Spektrum 10 11 * 13C nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v oxidu deuteria s 1,4-dioxanem (67,4 ppm) jako interním standardem. Spektrum 13C nukleární magnetické rezonance je následující:
64,4 (d), 68,8 (d) , 68,9 (d) , 69,7 (d) , 71,4 (d) , 73,0 (d), 75,4 (d), 82,8 (d) , 90,7 (d) , 99,2 (d) , 101,7 (d) , 141,6 (d), 151,0 (s), 165,9 (s) , 171,9 (s) , 172,6 (s) ppm.
11) HPLC analýza:
Kolona: „Senshu Pak ODS-H-2151 (průměr) x 150 mm (produkt firmy Senshu Scientific
Co., Ltd.)
Rozpouštědlo: 0,05% kyselina trifluoroctová ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových
237
Průtok: 1,0 ml/min Detekce: 260 nm UV Retenční čas: 5,57 minut.
Příklad 53
Kultivace Streptomyces griseus Kmen SANK 60196 (FERM BP-5420)
Jedna klička kmenu SANK60196 byla sterilizována před naočkováním do Erlenmeyerovy baňky o objemu 500 ml (předkvasné nádoby) obsahující 100 ml média o složení uvedeném dále. Inokulační kultura byla takto kultivována po dobu 3 dnů za třepání nádoby na rotační třepačce při teplotě 23 °C a 210 ot./min.
Médium pro inokulační kulturu obsahuje následující složky v 1000 ml vodovodní vody.
Maltosa 30 g
Masový extrakt 5 g
Polypepton 5 g
Chlorid sodný 5 g
Uhličitan vápenatý 3 g
Protipěnové činidlo „CB442 50 mg
Po upravení pH na hodnotu 7,4 byla provedena sterilizace při 121 °C po dobu 30 minut.
Kultivace pak byla provedena následujícím způsobem. Konkrétně byla inokulační kultura inokulována v množství 3 % objemová do každé z deseti Erlenmeyerových baněk o objemu 500 ml, které obsahovaly každá 100 ml sterilizovaného média o následujícím složení. Kultivace pak probíhala za protřepávání na rotační třepačce při teplotě 23 °C a 210 ot./min. Po šesti hodinách kultivace byl přidán sterilizovaný hydrochlorid S-(2-aminoethyl)-L-cysteinu a D-allylglycin tak, aby jejich výsledná koncentrace byla 10 mM. Kultivace pak pokračovala po dobu 7 dnů.
238
Kultivační médium obsahuje následující složky v 1000 ml vodovodní vody.
Maltosa 50 g
Kvasnicový extrakt 5 g (produkt firmy Difco Laboratories)
Masový extrakt 5 g
Polypepton 4 g
Chlorid sodný 5 g
Uhličitan vápenatý 3 g
Protipěnové činidlo „CB442 50 mg
Po upravení pH na hodnotu 7,4 byla provedena sterilizace při 125 °C po dobu 30 minut.
Příklad 54
Čištění sloučeniny A-500359M-3
Kultivační nálev (1 1) získaný v příkladu 53 byl odstřeďován při 3000 ot./min po dobu 20 minut a výsledný roztok nad usazeninou byl čištěn.
Po čištění, které bude popsáno dále, byla aktivní složka z každé frakce zkontrolována na HPLC za následujících analytických podmínek.
Kolona: „Pegasil ODS 6(průměr) x 150 mm (produkt firmy Senshu Scientific Co., Ltd.)
Rozpouštědlo: 7,2 % objemových acetonitrilu v 0,05% roztoku kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových
Průtok: 1,0 ml/min
Detekce: UV při 260 nm
Retenční čas: 10,1 minut
Po upravení pH roztoku nad usazeninou pomocí kyseliny trifluoroctové na hodnotu 3 byl výsledný roztok (1 1) nanesen na kolonu „Diaion HP-20 (200 ml), která byla předem promyta
0,05% roztokem kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových. Kolona pak byla promyta stejnou
239 • · · · ·· «« ···· ···· « ···· « · · « • ·««·«· · φ φ , • · · · · · · ·· ·· ·* ···· mobilní fází (500 ml) a destilovanou vodou (500 ml) . Frakce vymytá destilovanou vodou (500 ml) byla odpařena a lyofilizována, čímž bylo získáno 230 mg surového práškového produktu.
Surový práškový produkt byl rozpuštěn ve 2 ml destilované vody a podíly 500 μΐ vzniklého roztoku byly naneseny na HPLC kolonu („Pegasil ODS, ™, 20 (průměr) x 250 mm (produkt firmy Senshu Scientific)), která byla předtím promyta 7% roztokem acetonitrilu, vyjádřeno v procentech objemových, v 0,05% roztoku kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových.
Kolona pak byla vymývána stejnou mobilní fází průtokem 10,0 ml/min a byla kontrolována absorpce v ultrafialové oblasti při 210 nm a jímán byl pík vymytý při retenčním času 28,0 minut. Tento postup byl opakován čtyřikrát a získané frakce byly spojeny, odpařeny a lyofilizovány, čímž bylo získáno 11,1 mg sloučeniny A-500359M-3 jako čistého produktu.
Sloučenina A-500359M-3 má následující fyzikálně chemické vlastnosti:
1) Vzhled látky: bílý prášek.
2) Rozpustnost: rozpustná ve vodě a v methanolu, nerozpustná v normálním hexanu a v chloroformu.
3) Sumární molekulový vzorce: C22H28N4O13.
4) Molekulová hmotnost: 556 (měřeno hmotnostní spektrometrií FAB).
5) Přesná hmotnost [M+H+] změřená vysokorozlišovací hmotnostní spektrometrií FAB je následující:
nalezeno: 557,1754 vypočteno: 557,1731
6) Ultrafialové absorpční spektrum: ultrafialové absorpční spektrum měřené ve vodě vykazuje následující maximum absorpce:
236 nm (ε 10 000)
7) Optická otáčivost: optická otáčivost měřená ve vodě má následující hodnotu:
240 ·· ·· ·· ·· ·· ·· · · · ♦ · « · · ··· ·· < ..
• ··· · « · · · a · • · a a a a a »· ·· aa aaaa aa a [oc]D 20: +92 ° (c = 0,1, H2O)
8) Infračervené absorpční spektrum: infračervené absorpční spektrum měřené v tabletě bromidu draselného (KBr) má následující maxima absorpce:
3407, 2938, 1684, 1524, 1465, 1399, 1385, 1335, 1268,
1205, 1139, 1118, 1095, 1063, 1021 cm1.
9) Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v oxidu deuteria s 1,4-dioxanem jako vnitřním standardem. Spektrum 1H nukleární magnetické rezonance je následující:
2,44 (1H, ddd, J = 4,3, 7,3, 13,3 Hz), 2,52 (1H, ddd, J =
4, 3, 7,5, 13,3 Hz), 3,27 (3H, s) , 3,66 (1H, t, J = 5, 5 Hz) ,
4, 17 (1H, ddd, J = 1,1, 2,5, 3,1 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 3,7,
5, 5 Hz) , 4 ,33 ( ;iH, t, J = 4,3 Hz) , 4,45 (1H, m), 4,46 (1H, m) ,
4,73 (1H překryto HDO), 5,07 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,36 (1H, d, J = 3,1 Hz), 5,51 (1H, d, J = 17,1 Hz), 5,58 (1H, d, J =
8,1 Hz), 5,73 (1H, m) , 5,74 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,95 (1H, dd,
J = 1,1, 1,9 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz) ppm.
10) Spektrum 13C nukleární magnetické rezonance bylo měřeno v oxidu deuteria s 1,4-dioxanem (67,4 ppm) jako interním standardem. Spektrum 13C nukleární magnetické rezonance je následující:
37,1 (t), 55,4 (d), 58,6 (q) , 62,6 (d) , 65,3 (d) , 72,6
(d) , 75, 7 (d) , 78,9 (d), 82,4(d), 90 , 6 (d), 99,8(d), 102,6
(d) , 109, 9 (d) , 119,0 (t), 134,0 (d), 141 ,7 (d), 142,2 (s),
152, 0 (s) , 162,3 (s), 166,8 (s) , 173,6 (s) , 177,6 (s) ppm.
11) HPLC analýza:
Kolona: „Pegasil ODS (průměr) x 150 mm (produkt firmy Senshu Scientific Co., Ltd.)
Rozpouštědlo: 7,2 % objemových acetonitrilu v 0,05% roztoku kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových
Průtok: 1,0 ml/min
Detekce: 260 nm UV
241
Retenční čas: 10,1 minut.
Test 1
Antibakteriální aktivita (1) Minimální inhibiční koncentrace
Minimální inhibiční koncentrace sloučenin podle předkládaného vynálezu proti Mycobacterium smegmatis Kmen SANK 75075 byla stanovena následujícím postupem. Koncentrace testované sloučeniny byla upravena čtyřnásobným ředěním z výchozí koncentrace 1000 pg/ml (1000 pg/ml, 250 pg/ml, 62 pg/ml a 15 pg/ml) . Podíl 1 ml z ředěného vzorku po každém ředění byl nanesen na Petriho misku („Terumo Petři dish, 90 mm x 20 mm) . Pak bylo přidáno živné agarové médium (9 ml, produkt firmy Eiken Chemical) obsahující 5 % objemových glycerolu a vše bylo promícháno, aby vzniklo deskové médium. Testovaný mikroorganismus Mycobacterium smegmatis Kmen SANK 75075 byl předem kultivován přes noc při teplotě 37 °C na trypto-sójovém médiu (produkt firmy Eiken Chemical) obsahujícím 5 % objemových glycerolu. V den testování byl roztok mikroorganismu stokrát zředěn trypto-sójovým médiem a jedna klička zředěné kultury byla naproužkována do deskového média. Po kultivaci při teplotě 37 °C po dobu 18 hodin, byla stanovena minimální koncentrace testované látky inhibující růst mikroorganismu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6
Antibakteriální aktivita proti Mycobacterium smegmatis Kmen SANK 75075
Ukázková sloučenina číslo
Minimální inhibiční koncentrace (pg/ml)
6, 2 6, 2 1,5
3,1 6, 2 .··.·· ·· ·« ·· ; ί · · ·«»» » · · • · · · · · · · .
········ * · · · • · · · · · ft ·
242
11 6, 2
16 6, 2
17 6, 2
18 3,1
50 3,1
51 1,5
52 3,1
53 1,5
135 1,5
282 6, 2
548 6,2
891 6,2
1091 6, 2
Capuramycin 12,5
kolonie
Byla stanovena minimální inhibiční koncentrace sloučeniny obecného vzorce la podle předkládaného vynálezu proti proti Mycobacterium avium Kmen NIHJ1605. Konkrétně byl Tween 80 (0,1 % objemových) přidán do nálevu Middleblook 7H9. Po sterilizaci v autoklávu bylo přidáno obohacení Middleblook ADC (20 % objemových). Do každé z mikrotestovacích zkumavek bylo nalito 0,8 ml výsledné směsi. Do každé z testovacích zkumavek byl přidán 0,1 ml podíl každé ze sloučenin podle předkládaného vynálezu zředěné dvakrát (který bude dále označován jako obsahující léčivo). Stranou byla do testovací Tween 80 a skleněné kuličky přidána Mycobacterium avium Kmen NIHJ1605 „médium zkumavky obsahující obsahuj ící předkultivovaný na vaječném médiu Tween po dobu 10 dnů až 14 dnů. Po dostatečném promíchání byl přidán nálev
Middleblook 7H9, čímž vznikl jednotný roztok mikroorganismu. Roztok mikroorganismu byl upraven na OD625nm = 0,10 (počet živých buněk: 1 x 108 CFU/ml) a pak stokrát zředěn. Podíl 0,1 ml výsledného roztoku mikroorganismu byl naočkován do média obsahujícího léčivo, které již bylo popsáno výše ··
243 • · · • ··· (výsledný počet živých buněk: 1 x 105 CFU/ml), a následně aerobně kultivováno po dobu 6 dnů při teplotě 37 °C. Minimální množství léčiva, při kterém nebyla na dně testovací zkumavky rozeznatelná žádná kolonie o průměru 1 mm nebo větším, bylo stanoveno jako MIC (pg/ml). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.
Tabulka 7
Antibakteriální aktivita proti Mycobacterium avium
NIHJ 1605
Ukázková sloučenina číslo Minimální inhibiční koncentrace (pg/ml)
539 0,25
571 1
594 1
Capuramycin 8
(2) Diskový test
Tak zvaný diskový test byl proveden za použití 40 pg testované látky na papírový disk o průměru 8 mm. Sloučenina A-500359M-2 (ukázková sloučenina číslo 396) vykazuje inhibiční zónu o průměru 14 mm proti Bacillus subtilis PCI 219, o průměru 30 mm proti Mycobacterium smegmatis SANK 75075 a o průměru 25 mm proti Klebsiella pneumoniae PCI 602.
Tak zvaný diskový test („Experimental Agricultural Chemistry, editor Agricultural Chemistry Class / Agriculture Dept. / Tokyo Univ., 3. vydání, svazek II, vydaná Asakura Shoten v roce 1978) byl proveden za použití 40 pg testované látky na papírový disk o průměru 8 mm. Sloučenina A-500359E vykazuje inhibiční kruh o průměru 12 mm proti Mycobacterium smegmatis SANK 75075, amidový derivát sloučeniny A-500359F vykazuje inhibiční kruh o průměru 12 mm a sloučenina A-500359M-3 také vykazuje inhibiční kruh o průměru 12 mm.
244
Příklad prostředku 1 Kapsule
A-500359A nebo C
Laktosa
100 mg 100 mg
Kukuřičný škrob Stearát hořečnatý
148,8 mg 1,2 mg
Celkové množství
350 mg
Kapsule byla získána smícháním prášků v uvedeném množství, prosetím výsledné směsi přes síto 60 mesh a pak naplněním výsledného prášku do želatinové kapsule.
Příklad prostředku 2
Kapsule byly získány smícháním 100 mg sloučeniny A-500359E, sloučeniny A-500359F, amidového derivátu sloučeniny A-500359F, sloučeniny A-500359H, sloučeniny A-500359J nebo sloučeniny A-500359M-3, 100 mg laktosy, 148,8 mg kukuřičného škrobu a 1,2 mg stearátu hořečnatěho (celkem 350 mg) v práškové formě, prosetím výsledné směsi přes síto 60 mesh a naplněním výsledného prášku do želatinové kapsule.
Text toxicity
Sloučenina A-500359A podle předkládaného vynálezu nevykazuje žádnou toxicitu při intravenózním podávání myši v množství 500 mg/kg).
Popsané výsledky ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu obecného vzorce I, XI, XII, XIII, XIV, XV a XVI, různé deriváty sloučeniny obecného vzorce la a jejich farmakologicky přijatelné soli vykazují vynikající antibakteriální aktivity proti různým bakteriím včetně Mycobacteria tak, že jsou použitelné při prevenci nebo léčení infekčních nemocí způsobených těmito bakteriemi. Streptomyces griseus SANK60196 (FERM BP-5420) je použitelný jako bakterie produkující sloučeniny obecných vzorců I, XI, XII, XIV, XV • 4
245
• 4 ·· 44
4 4 4 4 • 4 4 4 • · · 4 4 • · · 4 • 4 4444 44 nebo XVI. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obecných vzorců I, XI, XIII, XIV, XV nebo XVI jsou také použitelné jako výchozí látky pro syntézu derivátů pro přípravu prevence nebo léčení různých infekčních nemocí přeměnou postupy organické chemie nebo bakteriální přeměnou.
Průmyslová využitelnost
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výrobu léčiv.

Claims (45)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl:
    ve kterém
    R1 je methyl, R2 je methyl, R4 je hydroxyl a X je methylen; R1 je methyl, R2 je vodík, R4 je hydroxyl a X je methylen;
    R1 je methyl, R2 je methyl, R4 je vodík a X je methylen; R1 je vodík, R2 je vodík, R4 je hydroxyl a X je methylen; nebo R1 je methyl, R2 je methyl, R4 je hydroxyl a X je atom síry, 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její
    farmaceuticky přijatelná sůl, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R4 je hydroxyl a X je methylen.
  2. 3. Farmaceuticky přijatelný ester, ether nebo N-alkylkarbamoylový derivát sloučeniny obecného vzorce la nebo její farmaceuticky přijatelná sůl:
    ve kterém R1 je vodík nebo methyl;
    R2a je vodík, chránící skupina pro hydroxyl nebo methyl; R3 je vodík nebo chránící skupina pro hydroxyl;
    R4a je vodík, hydroxyl nebo chráněný hydroxyl;
    R5 je vodík nebo chránící skupina pro hydroxyl; a X je methylen nebo atom síry,
    247
    99 99 99 99 9 • 9999 99 99 • 999 99 9 99 9
    9 9 999 9 · 9 9999 9
    99 9 999 999
    99 99 99 9999 99 999 za předpokladu, že: pokud X je atom síry,
    R1 je methyl, R2a je methyl a R4a je hydroxyl nebo chráněný hydroxyl;
    pokud X je methylen, R1 je methyl a R2a je vodík,
    R4a je hydroxyl nebo chráněný hydroxyl nebo pokud X je methylen a R1 je vodík,
    R2a je methyl a R4a je hydroxyl nebo chráněný hydroxyl;
    a že:
    pokud X je methylen, R1 je vodík, R2a je methyl a R3 je vodík nebo fenoxythiokarbonyl, R4a a R5 netvoří dohromady -O-C(CH3)2-;
    a že vyloučena je sloučenina, ve které X je methylen, R1 je atom vodíku, R2a je methyl, R3 je pivaloyl, R4a je acetoxyl a R5 je acetyl.
  3. 4. Sloučenina obecného vzorce la podle nároku 3, ve které je chránící skupina pro hydroxyl vybrána ze skupiny sestávající z tetrahydropyranylu, tetrahydrothiopyranylu, silylu, aralkylu, aralkyloxykarbonylu, 1-(alifatický acyloxyl)-(nižší alkyl), 1-(cykloalkylkarbonyloxyl)- (nižší alkyl),
    1-(nižší alkoxykarbonyloxyl)-(nižší alkyl), 1-(cykloalkyloxykarbonyloxyl)-(nižší alkyl), ftalidilu a oxodioxolenylmethylu.
  4. 5. Sloučenina obecného vzorce la podle nároku 3, ve které je chránicí skupina pro hydroxyl vybrána ze skupiny sestávající z tetrahydropyran-2-ylu, 4-methoxytetrahydropyran-4-ylu, tetrahydrothiopyran-2-ylu, trimethylsilylu, triethylsilylu, terc-butyldimethylsilylu, di(terc-butyl)methylsilylu, difenylmethylsilylu, benzylu, difenylmethylu, trifenylmethylu, 4-methylbenzylu, 4-methoxybenzylu, 2-nitrobenzylu, 4-nitrobenzylu, 4-chlorbenzylu, benzyloxykarbonylu, 4-methoxybenzyloxykarbonylu, 2-nitrobenzyloxykarbonylu, 4-nitrobenzyloxykarbonylu, acetoxymethylu, propionyloxymethylu, butyryloxymethylu, pivaloyloxymethylu, valeryloxymethylu, 1-acetoxyethylu, butyryloxyethylu, 1-pivaloyloxyethylu, cyklopentyl248
    99 9999
    9 9 9 9 · • 9 999 9 9
    99 99 karbonyloxymethylu, cyklohexylkarbonyloxymethylu, 1-cyklopentylkarbonyloxyethylu, 1-cyklohexylkarbonyloxyethylu, methoxykarbonyloxymethylu, ethoxykarbonyloxymethylu, propoxykarbonyloxymethylu, isopropoxykarbonyloxymethylu, butoxykarbonyloxymethylu, isobutoxykarbonyloxymethylu, 1-(methoxykarbonyloxy)ethylu, 1-(ethoxykarbonyloxy)ethylu, 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylu, cyklopentyloxykarbonyloxymethylu, cyklohexyloxykarbonyloxymethylu, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylu, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylu, ftalidylu, (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylu, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methylu, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylu a (5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylu.
  5. 6. Sloučenina obecného vzorce Ia podle nároku 3, ve které je chránící skupina pro hydroxyl vybrána ze skupiny sestávající z trimethylsilylu, terc-butyldimethylsilylu, trifenylmethylu, benzylu, 4-methoxybenzylu, acetoxymethylu, propionyloxymethylu, butyryloxymethylu, pivaloyloxymethylu, valeryloxymethylu, cyklopentylkarbonyloxymethylu, cyklohexylkarbonyloxymethylu, ethoxykarbonyloxymethylu, isopropoxykarbonyloxymethylu, methoxykarbonyloxymethylu, propoxykarbonyloxymethylu, butoxykarbonyloxymethylu, isobutoxykarbonyloxymethylu, cyklopentyloxykarbonyloxymethylu, cyklohexyloxykarbonyloxymethylu, (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylu, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yljmethylu, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylu a (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylu.
  6. 7. Esterový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, ve kterém je esterový zbytek R5CO- nebo R6OCO~, kde R6 je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku; Cx až C2i alkylu; C2 až C2i alkenylu nebo alkynylu obsahujícího 1 až 3 dvojné nebo trojné; Ci až C2i alkylu substituovaného 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; Ci až
    4 9 • ·
    249 • ·
    4 4 4 · •
    C2i alkylu substituovaného 1 až 3 C5 až Cxo aryly, které jsou případně substituovány 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a C6 až Cxo arylu, který je případně substituován 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny.
  7. 8. Esterový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, ve kterém je esterový zbytek R6CO- nebo RSOCO-, kde R6 je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku; Cx až C21 alkylu; C2 až C2X alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C2 až C6 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Cx až C6 alkylu substituovaného 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Cx až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; Cx až C6 alkylu substituovaného 1 až 3 C6 až Cx0 aryly, které jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Cx až C4 alkylu, Cx až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a C6 až Cxo arylu, který je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Cx až C4 alkylu, Cx až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny.
  8. 9. Esterový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, ve kterém je esterový zbytek R6CO- nebo R6OCO-, kde R6 je vybráno ze skupiny sestávající z Cx až C21 alkylu; C6 až C20 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C2 až C6 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Cx až C6 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Cx až C4 alkoxylu a nitroskupiny; Cx až C6 alkylu substituovaného 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu; Cx až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly nebo naftyly, které jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Cx až C4 alkylu, Cx až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a fenylu nebo naftylu, který je případně substituován 1 až 3
    250 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny.
  9. 10. Esterový derivát sloučeniny obecného vzorce la podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, ve kterém je esterový zbytek RSCO- nebo R6OCO-, kde R6 je vybráno ze skupiny sestávající z C6 až C2o alkylu; Cio až C20 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkoxylu a nitroskupiny; C4 až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z fluóru a substituovaného substituovány 1 chlóru; Ci až C4 alkylu 1 až 3 fenyly, které jsou případně nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru; a fenylu, který je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru.
  10. 11. Esterový derivát sloučeniny obecného vzorce la podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, ve kterém je esterový zbytek R6CO- nebo R6OCO-, kde R6 je vybráno ze skupiny sestávající z C6 až C20 alkylu; Cio až C20 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkoxylu, fluóru, chlóru a nitroskupiny; Ci až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly, které jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C2 alkylu, Cx až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru; a fenylu, který je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Cx až C2 alkylu, Cx až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru.
  11. 12. Esterový derivát sloučeniny obecného vzorce la podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, ve kterém je esterový zbytek
    R6CO- nebo R6OCO-, kde R6 je vybráno ze skupiny sestávající z C6
    251 až C2o alkylu; Cxo až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Cx až C4 alkoxylu; a Cx až C4 alkylu substituovaného 1 nebo 2 fenyly, které jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Cx až C2 alkylu, Cx až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru.
  12. 13. Esterový derivát sloučeniny obecného vzorce la podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, ve kterém je esterový zbytek R6CO- nebo R6OCO~, kde R6 je vybráno ze skupiny sestávající z C6 až C2o alkylu a Cxo až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby.
  13. 14. Etherový derivát sloučeniny obecného vzorce la podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, ve kterém je etherový zbytek vybrán ze skupiny sestávající z Cx až C2X alkylu; C2 až C2X alkenylu nebo alkynylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné nebo trojné vazby; Cx až C2X alkylu substituovaného 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; Cx až C2X alkylu substituovaného 1 až 3 C& až CXo aryly, které jsou případně substituovány 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a C6 až C10 arylu, který je případně substituován 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny.
  14. 15. Etherový derivát sloučeniny obecného vzorce la podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, ve kterém je etherový zbytek vybrán ze skupiny sestávající z Cx až C2X alkylu; C2 až C2X alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C2 až C6 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Cx až C6 alkylu substituovaného 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Cx až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; Cx až Ce alkylu substituovaného 1 až 3 C6 až CXo aryly, které jsou
    252 • ·····« · · · · · · ·· ···· ··· ·· ·· ·· ···« ·· ··· případně substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Cx až C4 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a C6 až Ci0 arylu, který je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny.
  15. 16. Etherový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, ve kterém je etherový zbytek vybrán ze skupiny sestávající z Ci až C2i alkylu; C6 až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C2 až Cs alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C6 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkoxylu a nitroskupiny; Ci až C6 alkylu substituovaného 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenů; Ci až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly nebo naftyly, které jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z C3 až C4 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a fenylu nebo naftylu, který je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Cx až C4 alkylu, C4 až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny.
  16. 17. Etherový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, ve kterém je etherový zbytek vybrán ze skupiny sestávající z C6 až C2o alkylu; Cio až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; C3 až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkoxylu a nitroskupiny; Cx až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z fluóru a chlóru; Ci až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly, které jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru; a fenylu, který je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny
    253 :::: : : · : : : · • · ··· · · · · · · · ·· ·· · · ···· ·· · sestávající z Ci až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru.
  17. 18. Etherový derivát sloučeniny obecného vzorce la podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, ve kterém je etherový zbytek vybrán ze skupiny sestávající z C6 až C2o alkylu; C10 až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkoxylu, fluóru, chlóru a nitroskupiny; Ci až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly, které jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru; a fenylu, který je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z CT až C2 alkylu, C4 až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru.
  18. 19. Etherový derivát sloučeniny obecného vzorce la podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, ve kterém je etherový zbytek vybrán ze skupiny sestávající z C6 až C2o alkylu, Ci0 až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkoxylu; a C4 až C4 alkylu substituovaného 1 nebo 2 fenyly, které jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru.
  19. 20. Etherový derivát sloučeniny obecného vzorce la podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, ve kterém je etherový zbytek vybrán ze skupiny sestávající z C6 až C20 alkylu a Cio až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby.
  20. 21. N-alkylkarbamoylový derivát sloučeniny obecného vzorce la podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, ve kterém je alkyl vybrán ze skupiny sestávající z Ci až C2i alkylu; C2 až C2i alkenylu nebo alkynylu, který obsahuje 1 až 3 nenasycené
    254 ···· · · · · * • ······ · · · · · • » » · · · · · *· ·· ·· ···· ·· · vazby; Ci až C2i alkylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; a Ci až C2i alkylu substituovaného 1 až 3 C6 až Cio aryly, které jsou případně substituovány 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, halogenu a nitroskupiny.
  21. 22. N-alkylkarbamoylový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia podle kteréhokoliv z nároků 3 až 5, ve kterém je alkyl vybrán ze skupiny sestávající z Ci až C2i alkylu; C2 až C2i alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C2 až C6 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C6 alkylu substituovaného 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny; Ci až C6 alkylu substituovaného 1 až 3 C6 až Ci0 aryly, které jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny.
  22. 23. N-alkylkarbamoylový derivát sloučeniny obecného vzorce
    Ia podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, ve kterém je alkyl vybrán ze skupiny sestávající z C4 až C2i alkylu; C6 až C20 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C2 až C6 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C6 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z C4 až C4 alkoxylu a nitroskupiny; C2 až C6 alkylu substituovaného 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenů; a Cx až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly nebo naftyly, které jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C4 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, halogenu a nitroskupiny.
  23. 24. N-alkylkarbamoylový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, ve kterém je alkyl vybrán ze skupiny sestávající z C6 až C2o alkylu; Cio až C20 alkenylu; který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C3 až C5 • 0
    255 • · ·· ··
    0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
    0 0 0 0 0 · · · · • · ♦<· · · 0 0000 00 0000 00 00 00 00 0000 00 0
    alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až substituovaného jedním substituentem vybraným ze sestávající z C3 až C4 alkoxylu a nitroskupiny; C3 až substituovaného 1 až 3 substituenty vybranými ze sestávající z fluóru a chlóru; a Ci až c4 substituovaného 1 až 3 fenyly, které jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze sestávající z C3 až C2 alkylu, C3 až C4 alkoxylu, chlóru.
    C4 alkylu skupiny
    C4 alkylu skupiny alkylu případně skupiny fluóru a
  24. 25. N-alkylkarbamoylový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, ve kterém je alkyl vybrán ze skupiny sestávající z Cs až C2o alkylu; Ci0 až C20 alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; C4 až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z C4 až C4 alkoxylu, fluóru, chlóru a nitroskupiny; Ci až C4 alkylu substituovaného 1 až 3 fenyly, které jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru.
  25. 26. N-alkylkarbamoylový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, ve kterém je alkyl vybrán ze skupiny sestávající z C6 až C2o alkylu, Cio až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby, C3 až C5 alkynylu, který obsahuje jednu trojnou vazbu; Ci až C4 alkylu substituovaného jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z C3 až C4 alkoxylu; a Cx až C4 alkylu substituovaného 1 nebo 2 fenyly, které jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Ci až C2 alkylu, Ci až C4 alkoxylu, fluóru a chlóru.
  26. 27. N-alkylkarbamoylový derivát sloučeniny obecného vzorce Ia podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, ve kterém je alkyl
    256 • φ · · φ · · · · · φ • ΦΦΦ φφ · φφ φ φ · φ φ φ φ φ φ φφ φ φφ φφφφ φφ φ» · · φφ φφφφ φφ φ vybrán ze skupiny sestávající z C6 až C20 alkylu a Ci0 až C2o alkenylu, který obsahuje 1 až 3 dvojné vazby.
  27. 28. Sloučenina obecného vzorce Ib vybraná ze skupiny sestávající z následujících sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí:
    vodík, R\ je hydroxyl, Rsa je vodík a X je methylen;
    sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je vodík, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
    sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je vodík, R5a je vodík a X je methylen;
    sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je dekanoyl, R4a je hydroxyl, Rsa je vodík a X je methylen;
    sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je lauroyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
    sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je myristoyl, R4a je hydroxyl, Rsa je vodík a X je methylen;
    sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je pentadekanoyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
    sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je palmitoyl, R4a je hydroxyl, Rsa je vodík a X je methylen;
    sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je vodík, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
    sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je dekanoyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
    sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je lauroyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
    sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je myristoyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
    257 • ···*·· · · · · · · • · · · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·» ··· sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je pentadekanoyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
    sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je palmitoyl, R4a je hydroxyl, R5 a je vodík a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je dekanoyl a ; K je methylen; sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je lauroyl a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je myristoyl a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je pentadekanoyl a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je palmitoyl a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je dekanoyl a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je lauroyl a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je myristoyl a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, r\ je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je pentadekanoyl a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, r\ je
    vodík, R4a je hydroxyl, R5a je palmitoyl a X je methylen;
    sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je hexyloxykarbonyl, R4 a je hydroxyl, RSa je vodík a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je heptyloxykarbonyl, R% je hydroxyl, R 5a je vodík a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je oktyloxykarbonyl, R4 a je hydroxyl, Rsa je vodík a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je nonyloxykarbonyl, R4, a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
    • ·
    258
    sloučenina, ve které • · • 9 9 9 R1 je methyl, R2 je • » · · 99 9999 methyl, 9 9 9 R\ je decyloxykarbonyl je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je undecyloxykarbonyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je dodecyloxykarbonyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, Rsa je hexyloxykarbonyl a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je heptyloxykarbonyl a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je
    vodík, R4a je hydroxyl, R5a je oktyloxykarbonyl a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je nonyloxykarbonyl a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je decyloxykarbonyl a X je methylen;
    sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je
    vodík, R4a je hydroxyl, R5a je undecyloxykarbonyl a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je dodecyloxykarbonyl a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je hexyloxykarbonyl , R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je heptyloxykarbonyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je oktyloxykarbonyl , R4a je hydroxyl, Rsa je vodík a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je nonyloxykarbonyl , R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen;
    259 : :: : : : • ··«·*· © · « © · · · · • • © « • · · • · © © sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, je decyloxykarbonyl , R4a je hydroxyl, Rsa je vodík a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je undecyloxykarbonyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je dodecyloxykarbonyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je hexyloxykarbonyl a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je heptyloxykarbonyl a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je
    vodík, R4a je hydroxyl, R5a je oktyloxykarbonyl a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je nonyloxykarbonyl a X je methylen;
    sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je decyloxykarbonyl a X je methylen;
    sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, Rsa je undecyloxykarbonyl a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, R3a je vodík, R4a je hydroxyl, R5a je dodecyloxykarbonyl a X je methylen; sloučenina, ve které R1 je methyl, R2 je methyl, R3a je decyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen; a sloučenina, ve které R1 je vodík, R2 je methyl, r\ je
    decyl, R4a je hydroxyl, R5a je vodík a X je methylen.
  28. 29. Sloučenina obecného vzorce Ik vybraná ze sestávající z následujících farmaceuticky přijatelných solí:
    sloučenin nebo skupiny jejich
    260 • · · · • · · · «· » · * · · » · · · 4 » · · · · I k · · «4 ·· ···· ♦ · (Ik)
    sloučenina, ve které R1 je methyl, R11 je methyl, R3 je vodík a R5 je vodík; sloučenina, ve které R1 je methyl, R11 je methyl, R3 je dekanoyl a R5 je vodík; sloučenina, ve které R1 je methyl, R11 je methyl, R3 je vodík a R5 je dekanoyl; sloučenina, ve které R1 je methyl, R11 je dodecyl, R3 je vodík a R5 je vodík; sloučenina, ve které R1 je vodík, R11 je methyl, R3 je vodík a R5 je vodík; sloučenina, ve které R1 je vodík, Ru je methyl, R3 je dekanoyl a R5 je vodík; sloučenina, ve které R1 je vodík, R11 je methyl, R3 je vodík a R5 je dekanoyl; a sloučenina, ve které R1 je vodík, R11 je dodecyl, R3 je vodík a R5 je vodík. 30. Farmaceutický prostředek , v y z n a č u jící s e
    tím, že obsahuje farmakologicky aktivní sloučeninu spolu s nosičem nebo ředidlem, kde tato farmakologicky aktivní sloučenina je sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  29. 31. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci bakteriální infekce.
  30. 32. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl určená pro použití jako léčivo.
    261
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 9999 999 • 99 9 99 9 99
    9 999999 9 9 99 9
    9 9 9 9 99 94 ·· ·· 9· >949 99 9
  31. 33. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl určená pro použití při léčení nebo prevence bakteriální infekce.
  32. 34. Streptomyces griseus SANK60196 (FERM BP-5420) .
  33. 35. Sloučenina A-500359E strukturního vzorce XI nebo její sůl :
    (XI)
  34. 36. Sloučenina A-500359F strukturního vzorce XII nebo její sůl:
    (XII)
  35. 37. Amidový derivát sloučeniny A-500359F strukturního vzorce XIII nebo jeho sůl:
    262 (XIII)
  36. 38. Sloučenina A-500359H strukturního vzorce XIV nebo její sůl:
    (XIV)
  37. 39. Sloučenina A-500359J strukturního vzorce XV nebo její sůl:
    (XV)
  38. 40. Sloučenina A-500359M-3 strukturního vzorce XVI nebo její sůl:
    263
    9 9 9 • 9 • 9 4 • 9 9
    9 9 99 t • 99 • 9
    9 9
    9 9 ·· 9
    HO (xvi)
  39. 41. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků
    35, 36, 38 nebo 39 kultivací, vyznačující se tím, že zahrnuje (i) kultivaci mikroorganismu rodu Streptomyces a (ii) izolaci sloučeniny z kultivačních produktů.
  40. 42. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že kmen mikroorganismu je Streptomyces griseus
    SANK60196; FERM BP-5420.
  41. 43. Kmen Streptomyces, vyznačující se tím, že je schopný produkce sloučeniny podle nároku 35, 36,
    38 nebo 39.
  42. 44. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství farmakologicky aktivní sloučeniny spolu s nosičem nebo farmakologicky aktivní sloučenina ředidlem, kde tato je sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 35 až 40 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  43. 45. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 35 až 40 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci bakteriální infekce.
  44. 46. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 35 až 40 určená pro použití jako léčivo.
    264
  45. 47. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 35 až 40 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl určená pro použití při léčení nebo prevence bakteriální infekce.
CZ20018A 1999-07-09 1999-07-09 Nové antimikrobiální sloučeniny CZ20018A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20018A CZ20018A3 (cs) 1999-07-09 1999-07-09 Nové antimikrobiální sloučeniny

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20018A CZ20018A3 (cs) 1999-07-09 1999-07-09 Nové antimikrobiální sloučeniny

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20018A3 true CZ20018A3 (cs) 2001-06-13

Family

ID=5472946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20018A CZ20018A3 (cs) 1999-07-09 1999-07-09 Nové antimikrobiální sloučeniny

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ20018A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6472384B1 (en) Antimicrobial compounds
EP1209166B1 (en) Novel a-500359 derivatives
JP4428762B2 (ja) 抗生物質ａ−５００３５９及び誘導体
JP5022539B2 (ja) 抗生物質ａ−５００３５９及び誘導体を含有する抗菌剤
CZ20018A3 (cs) Nové antimikrobiální sloučeniny
HU214702B (hu) Polihidroxi-ciklopentán-származékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP4960548B2 (ja) 新規抗細菌化合物の用途
JP4162840B2 (ja) 新規ａ−５００３５９誘導体
AU764109B2 (en) Novel antibacterial compounds
JP2009256380A (ja) 抗生物質ａ−５００３５９及び誘導体
JP4658438B2 (ja) 新規ａ−５００３５９誘導体を含有する抗菌剤
MXPA01000375A (en) Novel antibacterial compounds