WO2007142150A1 - 新規アミノグリコシド系抗生物質 - Google Patents

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WO2007142150A1
WO2007142150A1 PCT/JP2007/061209 JP2007061209W WO2007142150A1 WO 2007142150 A1 WO2007142150 A1 WO 2007142150A1 JP 2007061209 W JP2007061209 W JP 2007061209W WO 2007142150 A1 WO2007142150 A1 WO 2007142150A1
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compound
chemical
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Yoshihiko Kobayashi
Yoshihisa Akiyama
Takeshi Murakami
Nobuto Minowa
Masaki Tsushima
Yukiko Hiraiwa
Shoichi Murakami
Mitsuhiro Abe
Kazushige Sasaki
Shigeru Hoshiko
Toshiaki Miyake
Yoshiaki Takahashi
Daishiro Ikeda
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
Microbial Chemistry Research Foundation
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/224—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with only one saccharide radical directly attached to the cyclohexyl radical, e.g. destomycin, fortimicin, neamine

Definitions

  • the present invention relates to a novel aminoglycoside antibiotic which is effective against bacteria causing serious infections in clinical practice, particularly methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), and has low nephrotoxicity.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • the present invention also relates to a novel intermediate useful for the production of the aminoglycoside antibiotics.
  • MRSA microporous swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine, and the treatment of infectious diseases caused by the resistant bacteria has become a major problem in medical practice.
  • MRSA is known to be one of the major drug-resistant bacteria that spread rapidly due to nosocomial infections and cause clinically serious infections. ing.
  • Aminoglycoside antibiotics have a broad antibacterial spectrum ranging from Gram-positive bacteria to Gram-negative bacteria and excellent bactericidal activity, making them promising drugs to overcome various resistant bacteria including MRSA Research into its derivatives is ongoing.
  • No. 10719 discloses a method for producing arbekacin.
  • Arbekacin has been used as a therapeutic agent for MRSA infections since the end of 1990, and has a broad antibacterial spectrum from Gram-positive bacteria including MRSA to Gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa. It has been known. Arbekacin has not been reported for serious resistance progression, even though more than 10 years have passed since it was first used as a treatment for MRSA infections. On the other hand, it has been reported in the Japanese Society of Chemotherapy, 50, 2002, p. 494 that some MRSA isolated from clinical practice have reduced susceptibility to arbekacin.
  • TDM Cosmetic Drug Monitorin g
  • a method using has been studied.
  • the use of TDM has also been reported for anti-MRSA treatment with arbekacin (Japanese Journal of Acupuncture Therapy, 51 ⁇ , 2003, page 717).
  • the present inventors have recently obtained a novel compound having a broad antibacterial spectrum, excellent antibacterial activity and low nephrotoxicity in the compound represented by the formula (la). Furthermore, the present inventors have found that the above-mentioned novel compound exhibits excellent antibacterial activity even against strains that are found in clinically isolated MRSA and show low sensitivity to arbekacin. Obtained.
  • the present inventors have obtained a production method and an important intermediate useful for the stable production of the novel compound.
  • the present invention is based on these findings.
  • an object of the present invention is to provide a novel compound having a broad antibacterial spectrum and excellent antibacterial activity and low nephrotoxicity, and a synthetic intermediate thereof.
  • the compound according to the present invention is a diastereomeric mixture of the compound represented by the formula (la) or a carbon atom of *, or a pharmacologically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 5ax and R 5eq represent the same or different hydrogen atom or hydroxyl group
  • R 4 "and R 4 " eq represent the same or different hydrogen atom or hydroxyl group
  • n an integer of 1 to 4,
  • the compound represented by the formula (la) of the present invention it is possible to exhibit a broad antibacterial spectrum and excellent antibacterial activity, and to avoid serious nephrotoxicity. Furthermore, the compound represented by the formula (la) can exhibit excellent antibacterial activity against MRSA which is less sensitive to arbekacin. Furthermore, it is advantageous for application to patients with infectious diseases and the like that the nephrotoxicity of the compound represented by the formula (la) is lower than that of albe force. Therefore, the compound represented by the formula (la) according to the present invention can be advantageously used in the treatment of infectious diseases including MRSA. Furthermore, the compound represented by the formula (la) can be stably supplied via the compound represented by the formula (Xa), the formula (Xb) or the formula (XXV), which will be described later. It can be advantageously used as an agent.
  • alkyl as a group or a part of the group means a linear, branched or cyclic alkyl group.
  • aryl means file or naphthyl.
  • Arylalkyl means an alkyl having one or more hydrogen atoms replaced with an aryl group.
  • the compound represented by the formula (la) according to the present invention is characterized by having a hydroxyl group at the 2-position.
  • the above compound having a strong structure has a broad antibacterial spectrum and excellent antibacterial activity, with low nephrotoxicity and a wide range of Gram-positive bacteria including MRSA and Gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa.
  • R 5ax and R 5 eq are different from each other and represent a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 4 " eq is They are different from each other and represent hydrogen atoms or hydroxyl groups.
  • n is preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2.
  • the configuration of the hydroxyl group at the 5-position of the compound represented by the formula (la) is equatorial. Therefore, according to the above embodiment, in the compound represented by the above formula (la), R 5ax represents a hydrogen atom, and R 5eq represents a hydroxyl group. Furthermore, according to a more preferred embodiment of the present invention, in the compound represented by the formula (la), R 4 ′′ eq is different from each other and represents a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • the compound represented by the formula (I) or a drug thereof Physiologically acceptable salts, or solvates thereof are provided.
  • the configuration of the hydroxyl group at the 5-position of the compound represented by the formula (la) is axial. Therefore, according to the above embodiment, in the compound represented by the formula (la), R 5ax represents a hydroxyl group, and R 5eq represents a hydrogen atom. Furthermore, according to a preferred embodiment of the present invention, in the compound represented by the formula (la), and R 4 ′′ eq are different from each other, and represent a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • the compound represented by the formula (la) can exist as a salt.
  • the salt include pharmaceutically acceptable non-toxic salts. Specific examples of such salts include hydrohalides, sulfates, nitrates, phosphates, perchlorates such as hydrofluoric acid salts, hydrochlorides, hydrobromides or hydroiodides.
  • Inorganic acid salts such as acid salts or carbonates, acetates, trichlorate acetates, trifluoroacetates, hydroxyacetates, lactates, citrates, tartrate, oxalates, benzoates, mandelate, Carboxylates such as butyrate, maleate, propionate, formate or malate, amino acid salts such as arginate, aspartate or glutamate, is methanesulfonate or p- Examples thereof include sulfonates such as toluenesulfonate, and inorganic acid salts such as sulfate are preferable.
  • the compound represented by the formula (la) or a pharmacologically acceptable salt thereof can exist as a solvate thereof.
  • Preferred solvates include hydrates and ethanol solvates.
  • the present invention encompasses a mode in which the compound represented by the formula (la) may be in the form of a diastereomeric mixture of the above carbon atoms *.
  • R 5ax and R 5eq are different from each other and represent a hydrogen atom or a hydroxyl group].
  • R 5ax and R 5eq are different from each other, and represent a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 4 ′′ eq are different from each other and represent a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • the compound represented by formula (Xb) is represented by the following formula (XIV).
  • the compound represented by the formula (XXV) is a compound represented by the formula (la) in which the configuration of the hydroxyl group at the 5-position is equatorial, It is suitable for the production of a compound in which the configuration of the group is equatorial.
  • R 2 and G represent a protecting group for a hydroxyl group
  • R 3 , IT ′, R 6 ′ and E represent a protecting group for an amino group
  • n represents an integer of 1 to 4
  • carbon of * Atom configuration represents R or S.
  • R 2 in the compound represented by the formula (XXV), R 2 may be substituted and represents an aryl C1-3 alkyl group,
  • R 2 'and R 6 , force can be the same or different
  • E may be substituted !, and may represent a C1-6 alkyloxycarbonyl group
  • G is a hydrogen atom
  • Ariru Cl ⁇ 3 alkyl group represented by R 2 is preferably an Ariru Cl ⁇ 2 alkyl group, more preferably downy Njiru group.
  • one or more hydrogen atoms of Ariru Cl ⁇ 3 alkyl group represented by R 2, a methoxy group or - of Ariru Cl ⁇ 3 alkyl group also Yogu substituted substituted with Toro group
  • Specific examples include a methoxybenzyl group or a -trobenzyl group.
  • R 3 R 2 'or R 6' Cl ⁇ 6 alkylsulfonyl represented by - one or more hydrogen atoms of the Le group, optionally substituted Hue - Le group (Hue - Le group , A tolyl group) and the like, and specific examples of the substituted Cl-6 alkylsulfonyl group include a benzylsulfonyl group and a toluenesulfonyl group.
  • one or more hydrogen atoms of the arylsulfonyl group represented by R 3 , R 2 'or R 6 may be substituted with a methyl group or the like, or may be substituted.
  • Specific examples of the arylsulfol group include a benzylsulfol group or a toluenesulfol group.
  • R 3, R 2, or R 6 in represented by Cl ⁇ 6 alkyl Ruokishikarubo - le group, preferably Cl ⁇ 4 alkyl O propoxycarbonyl - Le group And more preferably a methoxycarbol group or a tert-butoxycarboro group.
  • R 3, R 2 'or R 6' Cl ⁇ 6 alkyl O propoxycarbonyl represented by - one or more hydrogen atoms of the Le group, optionally substituted Hue - Le group e.g., Specific examples of the substituted Cl-6 alkyloxycarbol group which may be substituted with a phenyl group, a methoxyphenol group, a nitrophenol group, etc. include a benzyloxycarbonyl group, tert —Butoxy Examples thereof include a carbo group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group, and a p-trobenzyloxycarbonyl group.
  • the Cl-6 alkyloxycarbonyl group represented by E is preferably a Cl-3 alkyloxycarbonyl group, and more Preferably, it is a methoxy carbo group or an ethoxy carbo group, and more preferably a methoxy carbo group.
  • one or more hydrogen atoms of the Cl-6 alkyloxycarbonyl group represented by E may be substituted with a phenyl group (for example, a phenyl group, a methoxyphenol group). , A nitrophenyl group) and the like. Therefore, specific examples of the C 1-6 alkyloxycarbon group substituted with an optionally substituted phenyl group include a benzyloxycarbol group, a p-methoxybenzyloxycarbol group, and p--trobenzyloxycarbonyl group.
  • the Cl to 6 alkyl carbo group represented by G is preferably a Cl to 3 alkyl carbo group, and more preferably a acetyl group.
  • one or more hydrogen atoms of the Cl-3 alkyl carbo yl group represented by G may be substituted with a halogen atom such as chlorine, bromine, fluorine or the like.
  • a halogen atom such as chlorine, bromine, fluorine or the like.
  • Specific examples of the alkyl carbonyl group include a trichloroacetyl group or a trifluoroacetyl group.
  • the aryl carbonate group represented by G is preferably a benzoyl group.
  • one or more hydrogen atoms of the aryl carbonate group represented by G may be substituted with a halogen atom such as a phenol group, chlorine, bromine or fluorine, a nitro group or a methoxy group.
  • a halogen atom such as a phenol group, chlorine, bromine or fluorine
  • a nitro group or a methoxy group include a p-phenol penzyl group, a p-bromobenzoyl group, a p-trobenzoyl group, and a p-methoxybenzoyl group.
  • the aryl-Cl-3 alkyl group represented by G is preferably an aryl-Cl-2 alkyl group, more preferably a benzyl group or a triflic group. It is a ethylmethyl group.
  • one or more hydrogen atoms of the aryl Cl-3 alkyl group represented by G may be substituted with a methoxy group or the like, and specific examples of the substituted Cl-3 alkylsulfonyl group Examples thereof include a P-methoxybenzyl group.
  • n is 1 to 4, preferably 1 to 3, and more preferably 1 to 2.
  • R 2 force represents an aryl-Cl-3 alkyl group optionally substituted with a methoxy group or a -tro group
  • R 3 , R 2 , and R 6 , force may be the same or different
  • Substituted or substituted with a phenyl group may be a C1-6 alkyloxycanoleboninole group
  • E may be substituted !, or may be substituted with a phenol group, and may represent a C 1-6 alkyl carboxy group;
  • G is a hydrogen atom
  • Substituted with a methoxy group may be an aryl Cl-3 alkyl group
  • R 2 is an aryl substituted with a methoxy group or a -tro group Cl-2 alkyl Represents a group
  • R 3 , R 2 , and R 6 , I can be the same or different
  • phenyl group May be substituted with a phenyl group, or may be a C1-3 alkylsulfonyl group,
  • Substituted with a methyl group may be an arylsulfonyl group, or
  • E may be substituted !, or may be substituted with a phenol group, and may represent a C1-4 alkyl carboxy group;
  • G is a hydrogen atom
  • Substituted with a methoxy group may be an aryl Cl-2 alkyl group
  • R 2 may be substituted! /, Represents an aryl Cl-3 alkyl group
  • R 3 , R 2 ′, R 6 , and E all represent an optionally substituted Cl-6 alkyloxy group norboninole group
  • G force is substituted !, but represents an aryl C1-3 alkyl group.
  • R 2 may be substituted! /, Represents an aryl-Cl-2 alkyl group
  • R 3 , R 2 ′, R 6 , and E all represent an optionally substituted Cl to 4 alkyloxy group norboninole group
  • G force may be substituted, or represents an aryl Cl-2 alkyl group.
  • R 2 force represents an aryl-Cl-2 alkyl group which may be substituted with a methoxy group or a -tro group
  • R 2 ′, R 6 ′ and E may all be substituted with a methoxy group or a nitro group V, substituted with a phenyl group !, or a C 1-4 alkyloxycarbonyl group
  • G force represents an aryl group that may be substituted with a methoxy group.
  • R 2 represents a benzyl group, a methoxybenzyl group or a nitrobenzyl group
  • R 3 , R 2 , and R 6 , force may be the same or different
  • E represents a benzyloxycarbonyl group
  • G is a hydrogen atom
  • R 2 represents a benzyl group, a methoxybenzyl group or a nitrobenzyl group
  • R 3 , R 2 ′, R 6 and E all represent a benzyloxycarbonyl group and represent a G force benzyl group.
  • Examples of the method for producing the compound represented by the formula (la) include the following two methods.
  • R 5ax and R 5eq represent the same or different hydrogen atom or hydroxyl group
  • R 4 ′′ and R 4 ′′ eq represent the same or different hydrogen atom or hydroxyl group
  • n an integer of 1 to 4,
  • W represents a leaving group
  • Y eq may represent the same or different -OR 4 "group or a hydrogen atom
  • R 2 ", R 4 "and R 6 " represent hydroxyl groups.
  • E represents a protecting group for an amino group
  • G represents a protecting group for a hydroxyl group
  • F represents a hydrogen atom or a carboxylic acid active group
  • n represents an integer of 1 to 4, (The configuration of the carbon atom represents R or S)
  • the compound represented by the formula (XVII) may use an enantiomeric mixture for the carbon atom of *. Therefore, according to the first production method of the present invention, it is possible to produce a diastereomeric mixture at the * carbon atom of the compound represented by the formula (la). Aspects are also included
  • a hydroxyl group is present at the 5th and 4 "positions in the compound represented by the formula (la).
  • R 5ax and R 3 ⁇ 4q are different from each other and represent a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 4 ′′ eq is different from each other and represent a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • the configuration of the hydroxyl group may be axial. Therefore, according to another preferred embodiment of the present invention, in the first production method of the present invention, R 5ax represents a hydroxyl group and R q represents a hydrogen atom.
  • the protective group introduced into the amino group of the compound represented by the formula (Xa) is 1, 2, or 3 of the compound represented by the formula (Xa). It is preferable to introduce it in the 2 'and 6' positions.
  • the protecting group include a protecting group represented by R 3 , R 2, and R 6 in the compound represented by the formula (XXV) described above, or scheme 2 described later. R 3 , R 2 , R6, and the like can be mentioned.
  • the protecting group introduced into the 6'-position amino group is preferably an optionally substituted alkylsulfonyl group, an optionally substituted arylsulfonyl group, or an optionally substituted alkyloxycarboxyl group. More preferably, an optionally substituted Cl to 6 alkylsulfol group, an optionally substituted arylaryl group, or an optionally substituted Cl to 6 alkylsulfonyl group.
  • a xycarbonyl group and more preferably a substituted or substituted with a phenyl group or a C1-6 alkylsulfonyl group or a methyl group.
  • It may be a arylsulfol group, or a substituted !, may! / ⁇ substituted with a phenyl group, or a C1-6 alkyloxycarbonyl group, and Preferably, it may be substituted or substituted with a phenol group.
  • a C1-3 alkylsulfol group, an arylsulfonyl group that may be substituted with a methyl group, or a substituted or a substituted phenyl group may be substituted.
  • a C1-4 alkyloxycarbonyl group and more preferably a methanesulfol group, a benzylsulfol group, a p-toluenesulfol group, a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbon group, Protecting groups widely used in organic synthetic chemistry such as p-methoxybenzyloxycarbol group or p--trobenzyloxycarbol group, and more preferably P-toluenesulfurol group or benzyloyl group. It is a xycarbonyl group.
  • the protecting group introduced into the functional group other than the amino group at the 1-position of the compound represented by the formula (Xb) is 2 ', 6', 3 "of the compound represented by the formula (Xb).
  • the protecting group introduced at the 2 ′ and 6 ′ positions is preferably the same as that introduced at the 2 ′ and 6 ′ positions of the compound represented by the formula (Xa).
  • the protective group introduced into the amino group at the 3 "position is the same as R 3 " shown in Scheme 3 described later, and a protective group widely used in organic synthetic chemistry can be used.
  • an optionally substituted alkyl carbo group more preferably a Cl to 3 alkyl carbo group optionally substituted with a halogen atom, and more preferably a trifluoroacetyl group. .
  • the leaving group represented by W is a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, an alkylthio group or an arylthio group, and more preferably a halogen atom.
  • the hydroxyl-protecting group represented by R 2 ′′ is preferably an aryl alkyl group that may be substituted, more preferably an aryl Cl-2 alkyl group that may be substituted with a nitro group or the like. More preferably a benzyl group, a p-methoxybenzyl group and a p-trobenzyl group, and even more preferably a benzyl group.
  • the hydroxyl-protecting groups represented by R 4 "and R 6 " may be the same or different. Examples thereof include an ester-type protecting group and an ether-type protecting group. Preferably, it is an alkyl carbo yl group, an aryl carbo carbo yl group, or an optionally substituted ar yl alkyl group, more preferably a Cl-6 alkyl carbo yl group, an aryl.
  • Substituted with a Cl-3 alkyl carbo group or a methoxy group may be an aryl Cl-3 alkyl group, more preferably a acetyl group, a benzoyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group or a triphenyl group. -Rumethyl group and the like.
  • hydroxyl protecting groups represented by R 4 ′′ and R 6 ′′ may be joined together to form a cyclic protecting group.
  • Preferred cyclic protecting groups are preferably C3-8, specifically, cyclic protecting groups such as acetal ketals (for example, cyclohexylidene acetal, isopropylidene acetal, benzylidene acetal Etc.)
  • examples of the protecting group for the amino group represented by E in the compound represented by the formula (XVII) include those represented by the above formula (XXV). More specifically, the protecting group for the amino group represented by E is preferably a substituted or an arylalkylcarbonyl group, and more preferably an optionally substituted group.
  • the carboxylic acid active group represented by F is used in a reaction (active ester method) in which a carboxyl group is activated to form a peptide bond, preferably a succinimide group, p- A trifluoro group, a pentafluoro group, a 1-hydroxybenzotriazole group, and the like, more preferably a succinimide group.
  • the hydroxyl-protecting group represented by G may be an ester-type protecting group or an ether-type protecting group, and examples thereof include those represented by the above formula (XXV).
  • the hydroxyl-protecting group represented by G is preferably an optionally substituted alkyl carbonyl group, an optionally substituted aralkyl alkyl carbo group, or a substituted group. Or an arylalkyl group, more preferably a substituted one.
  • / ⁇ Cl to 6 alkyl carbonyl group, substituted ! may be an aryl alkyl carbo yl group, or an optionally substituted allyl Cl to 3 alkyl group, and more preferably C 1 ⁇ 6 alkyl carbo yl group, allyl carbo ol group, or allyl Cl -3 alkyl group optionally substituted by methoxy group, etc., more preferably acetyl group, benzoyl group, benzyl group, p-methoxy A benzyl group, a trifluoromethyl group, and the like.
  • a compound represented by the formula (XXV) is used as a synthetic intermediate. This method is suitable for the production of a compound in which the configuration of the hydroxyl group at the 5-position is equatorial among the compounds represented by the formula (la).
  • R bax represents a hydrogen atom
  • R 5eq represents a hydroxyl group
  • R 4 ′′ and R 4 ′′ eq represent the same or different hydrogen atom or hydroxyl group, n represents an integer of 1 to 4,
  • a protective group is introduced into the amino group at the 3, 2 ′ and 6 ′ positions and the hydroxyl group at the 2 position of the compound represented by the formula (Xa),
  • E represents a protecting group for an amino group
  • G represents a protecting group for a hydroxyl group
  • F represents a hydrogen atom or a carboxylic acid active group
  • n represents an integer of 1 to 4, (The configuration of the carbon atom represents R or S)
  • R 2 represents a protecting group for a hydroxyl group
  • R 3 , R 2 ′ and R 6 represent a protecting group for an amino group
  • E The configuration of carbon atoms of, G, n and * is as defined in the above formula (XVII)] and the compound represented by the formula (XXV) and the formula (Xc) or (Xd) React with a compound,
  • W represents a leaving group
  • Y eq may represent the same or different -OR 4 "group or a hydrogen atom
  • R 2 ", R 4 "and R 6 " represent hydroxyl groups.
  • the compound represented by the formula (la) is obtained by converting the azido group of the compound into an amino group. Is provided.
  • the compound represented by the formula (XVII) may use an enantiomeric mixture for the carbon atom of *. Therefore, according to the second production method of the present invention, all diastereomeric mixtures can be produced at the carbon atom of * of the compound represented by the formula (la). Aspects are also included [0068]
  • the protective groups R 2 , R 3 , R 2 'and R 6 introduced into the amino groups at the 3, 2' and 6 'positions and the hydroxyl group at the 2 position are described above.
  • the specific embodiment of ' is as described above.
  • W, Y, R 2 ′′ and R 6 ′′ are the same as in the first production method.
  • the compound represented by the formula (la) according to the present invention is a compound represented by the formula ( ⁇ ) as one of the raw materials for production: 0-3-Deoxy-4-C-methyl-3- (methylamino)- ⁇ - L-ara vinopyranosyl (1 ⁇ 6) — ⁇ — [2,6-diamino-2,3,4,6-tetradeoxy a—D —Ellis mouth darcopyranosyl one (1 ⁇ 4)] — D—streptamine ( Hereinafter, it can be synthesized using “2-hydroxy gentamicin Cla”.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) is advantageously used as a raw material for producing the compound represented by (Xa) in the two production methods described above.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ⁇ ) (2-hydroxygentamicin Cla) is a compound obtained by substituting 2-deoxystreptamine, which is a partial component, of gentamicin analog gentamicin Cla with streptamine. It is.
  • the compound can be obtained by a known method, that is, an analog of deoxystreptamine to a doxystreptamine-dependent production strain of aminoglycoside. And then culturing the production strain, and isolating a novel aminoglycoside antibiotic in which a part of the aminoglycoside component is substituted with the added similar substance from the obtained culture. Can do.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) can be produced by adding and culturing streptamine to a deoxystreptamine-dependent production strain of gentamicin Cla.
  • powerful production strains include, for example, Micromonospora purpurea ATCC 31119.
  • details of the above production method are described in JP-A-51-108041, the entire contents of which are incorporated herein by reference.
  • the method for producing the aminoglycoside antibiotic derivative as described above and the method for obtaining the production strain used therefor are, for example, Shier, WT, KL Rinehart Jr. & D. Gottlieb et al, Proc. Nat. Acad. Sci. 63: 198-204, (1969) and Kojima M, Sato A et.al, J. Antibiot 26 (12): 784-6 (1973), targeting ribostamycin and kanamycin It is described in.
  • R 5ax is a hydrogen atom and R 5eq is a hydroxyl group
  • the method for producing the compound represented by the formula (la) includes a protective group on a hydroxyl group and an amino group other than the hydroxyl group at the 4 "and 5-positions of the compound represented by the formula ( ⁇ ).
  • R 5ax is a hydroxyl group and R 5eq is a hydrogen atom
  • the production method further comprises desorbing the hydroxyl group at the 4 "position before or simultaneously with reversing the configuration of the hydroxyl group at the 5 position. Details of the process are described in the fifth to fifth process powers of the later-mentioned scheme 10 in the fifth to fifth processes.
  • hydroxyl groups other than the 4 "and 5-position hydroxyl groups and amino groups of the compound represented by the formula ( ⁇ ) R 2 , R 3 , R 2 , R 6 , R 2 ′′ and R 3 ′′ are as described above.
  • the production method according to the present invention will be classified and classified more specifically according to the configuration of the hydroxyl groups at the 5th and 4 "positions and the type of production method.
  • R 5ax and R 4 ′′ ax are both hydrogen atoms, and R 3 ⁇ 4q and R 4 ′′ eq are both hydroxyl groups.
  • the compound has three schemes as shown below: Scheme 1 (Step 1-1, Step 1 also includes Step 1-5a and Step 1). 1-5b process), Scheme 2 (1-6 process power to 1-7 process) and Scheme 3 (1-8 process power is also 1-14 process).
  • W represents a leaving group, represents a hydrogen atom
  • Y eq represents an —OR 4 ′′ group
  • R 2 ′′, R 4 ′′ and R 6 ′′ represent a protecting group for a hydroxyl group
  • the configuration of the carbon atom represents R or S.
  • B is a leaving group containing a sulfur atom such as a methylthio group, an ethylthio group or a phenylthio group, preferably a furthio group
  • X is chlorine
  • a halogen atom such as bromine and iodine, preferably a bromine atom
  • R 1 ′′ is a protecting group for a hydroxyl group, preferably an ester-type protecting group such as a acetyl group and a benzoyl group, more preferably acetyl R 2 ′′ is a hydroxyl-protecting group, preferably a benzyl-type protecting group that can be removed by catalytic hydrogen reduction reaction such as benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-trobenzyl group, etc. More preferred is a benzyl group,
  • R 4 ′′ and R 6 ′′ each independently represent a protecting group for a hydroxyl group, and may be the same or different, for example, an ester-type protecting group such as a acetyl group or a benzoyl group, a benzyl group, Examples include ether-type protecting groups such as p-methoxybenzyl group and trifluoromethyl group, preferably ester-type protecting groups such as acetyl group and benzoyl group, or R 4 ′′ and R 6 ′′ together. And a cyclic protecting group such as acetal ketal that simultaneously protects two hydroxyl groups, such as cyclohexylidene acetal, isopropylidene acetal, and benzylidene acetal.
  • an ester-type protecting group such as a acetyl group or a benzoyl group
  • a benzyl group examples include ether-type protecting groups such as p-methoxybenzyl group and triflu
  • the first step is a step for producing a compound represented by the formula (IV) by introducing a protecting group into two hydroxyl groups at the 4-position and the 6-position of the compound represented by the formula (III).
  • the protecting group include acetal or ketal type protecting groups in which R 4 ′′ and R 6 ′′ are combined to form a protecting group, and an isopropylidene group is preferred.
  • This step is achieved by reacting a compound represented by the formula (III) with a ketone represented by acetone or an acetal represented by 2,2-dimethoxypropane in the presence of an acid. .
  • Examples of the solvent used in this step include N, N dimethylformamide, methylene chloride, black mouth form, 1,2-dichloroethane, and ethyl acetate, and preferably N, N dimethylformamide. is there.
  • Examples of the acid used include p-toluenesulfonic acid, pyridi-um p-toluenesulfonate, camphorsulfonic acid, and hydrochloric acid, and p-toluenesulfonic acid is preferable.
  • the reaction temperature ranges from 20 ° C to the reflux temperature.
  • the reaction time is, for example, 1 to 24 hours.
  • the reaction can be carried out while distilling off the alcohol produced as a by-product from the reaction system under reduced pressure.
  • Step 12 is a step for producing a compound represented by the formula (V) by introducing a protecting group (R 2 ′′) into the hydroxyl group at the 2-position of the compound represented by the formula (IV).
  • Examples of the solvent used in this step include pyridine, N, N dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, methylene chloride, and the like, and N, N dimethylformamide is preferable.
  • Examples of the base to be used include pyridine, lutidine, collidine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, sodium hydride, potassium hydroxide, etc., preferably sodium hydride. is there.
  • Step 1-3 The reaction temperature is 20 ° C-50 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • Step 13 is a step for producing a compound represented by the formula (VI) by removing protecting groups at the 4-position and the 6-position of the compound represented by the formula (V). This step is achieved by reacting the compound represented by the formula (V) with an acid.
  • Examples of the solvent used in this step include tetrahydrofuran, jetyl ether, 1,4 dioxane, methanol, methylene chloride, chloroform, acetic acid, water, or a mixed solvent thereof, preferably acetic acid. It is a mixed solvent of water and water.
  • Examples of the acid to be used include acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, and trisalt bromine, and preferably acetic acid.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature.
  • the reaction time is 0.1-12 hours
  • a protecting group is introduced into each of the hydroxyl groups at the 4th and 6th positions of the compound represented by the formula (VI), and the methoxy group at the 1st position of the compound represented by the formula (VI) is further introduced.
  • This is a process for producing a compound represented by the formula (VII) by converting to an acyloxy group.
  • Examples of the solvent used in the above step include methylene chloride, black mouth form, 1,2 dichloroethane, acetic acid, acetic anhydride, or a mixed solvent thereof, preferably a mixed solvent of acetic acid and acetic anhydride. It is.
  • Examples of the acid used include salt, hydrogen, and sulfuric acid.
  • it is sulfuric acid.
  • the reaction temperature is 20 ° C-50 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • the first half step is performed by reacting the compound represented by the formula (VI) with an acid anhydride such as acetic anhydride or an acid halide such as acetyl chloride in the presence of a base.
  • an acid anhydride such as acetic anhydride or an acid halide such as acetyl chloride
  • a base preferably pyridine.
  • the solvent used include pyridine, N, N dimethylformamide, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and the like, preferably pyridine.
  • the base to be used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and pyridine is preferable.
  • the reaction temperature is 20 ° C-50 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • the compound obtained in the first half step carboxylic acid such as acetic acid represented by R 1 "OH, and acetic anhydride represented by R lw 20 in the presence of an acid catalyst.
  • carboxylic acid such as acetic acid represented by R 1 "OH
  • acetic anhydride represented by R lw 20
  • the solvent used in the latter process include methylene chloride, black mouth form, 1,2-dichloro mouth ethane, acetic acid, acetic anhydride, and a mixed solvent thereof.
  • Is a mixed solvent of acetic acid and acetic anhydride and examples of the acid used include hydrogen chloride and sulfuric acid, with sulfuric acid being preferred.
  • the reaction temperature is 20 ° C-50 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • Step 1-5a is a step of producing a compound represented by the formula (VIII) by converting the 1-position acyloxy group (OR 1 ") of the compound represented by the formula (VII) into a nitrogen atom.
  • a compound represented by the formula (VII) is reacted with a hydrogen halide represented by HX or a halogenated titanium represented by TiX4 (X represents a chlorine atom or a bromine atom). Is achieved.
  • Examples of the solvent used in this step include methylene chloride, chloroform, 1,2 dichloroethane, ethyl acetate, and mixed solvents thereof, and a mixed solvent of methylene chloride and ethyl acetate is preferable.
  • the reaction temperature is 20 ° C-50 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • step 1-5b the 1-position acyloxy group (OR 1 ") of the compound represented by formula (VII) is converted to a thioalkyl group or thioaryl group in the presence of a Lewis acid, and represented by formula (IX).
  • a Lewis acid e.g., a compound represented by the formula (VII) and BH (B is a methylthio group, an ethylthio group, a phenylthio group, etc.).
  • TMS-B TMS is a trimethylsilyl group and B is as described above
  • Examples of the solvent used in this step include methylene chloride, black mouth form, 1,2-dichloro mouth ethane, ethyl acetate or a mixed solvent thereof, and preferably methylene chloride.
  • Examples of the Lewis acid to be used include trimethylsilyl triflate or tin chloride, and trimethylsilyl triflate is preferable.
  • the reaction temperature is in the range of 20 ° C to reflux temperature.
  • the reaction time is 1 to 48 hours.
  • the substituent at the 1-position of the compound shown in Scheme 1 can take two types of configuration, an axial form and an equatorial form. In Scheme 1, they may be used separately in the reaction, or the mixture may be used as a mixture. Furthermore, the compounds represented by Formula (VIII) and Formula (IX) obtained in Scheme 1 can be used separately in Scheme 3 by separating the axial form and the equatorial form, or used as a mixture. You can also.
  • Scheme 2 specifically explains the method for producing the compound represented by the formula (Xa) for the 1-6th step power 1-7th step.
  • the compound represented by the formula (Xa) in which the cubic arrangement of the hydrogen atom at the 5-position is equatorial corresponds to the compound represented by the formula (X).
  • R 5ax represents a hydrogen atom and R q represents a hydroxyl group
  • R 3 , R 2 , and R 6 are protecting groups for an amino group, preferably a methanesulfol group, a benzylsulfol group, a ptoluenesulfol group, a benzyloxycarbonyl group, te rt Protective groups commonly used in organic synthetic chemistry, such as butoxycarbol, p-methoxybenzyloxycarbol or p-trobenzyloxycarboro, more preferably -toluenesulfonyl And a benzyloxycarbonyl group.
  • Step 1-6 is a step for producing a compound represented by the formula (X) by hydrolyzing the compound represented by the above formula (II) (2 hydroxygenamicin Cla) as a production raw material. This step is achieved by heating the compound represented by the formula ( ⁇ ) in the presence of an acid.
  • the solvent used in the above step is preferably water.
  • the acid to be used include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid and the like, and preferably 3 to 5M hydrochloric acid.
  • the reaction temperature ranges from 20 ° C to the reflux temperature.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours.
  • Step 1-7 is a step for producing a compound represented by the formula (XI) by introducing protecting groups into four amino groups of the compound represented by the formula (X).
  • a compound represented by the formula (X) in the presence of a base, a compound represented by the formula (X), a chloroformate such as benzyl chloroformate, p-methoxybenzyl chloroformate or p-trobenzyl chloroformate, or a carbonic acid diester such as ditertbutyl carbonate Or methanesulfonyl chloride, benzylsulfonyl chloride p-toluenesulfo
  • a chloroformate such as benzyl chloroformate, p-methoxybenzyl chloroformate or p-trobenzyl chloroformate
  • a carbonic acid diester such as ditertbutyl carbonate Or methanesulfonyl chloride, benzylsulfony
  • Examples of the solvent used in this step include water, N, N dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetone, or a mixed solvent thereof, preferably water and 1,4 dioxane. It is a mixed solvent.
  • Examples of the base to be used include sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, pyridine and 4-dimethylaminopyridine, preferably sodium carbonate.
  • the reaction temperature is 20 ° C-50 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • Scheme 3 specifically explains the first production method of the present invention in the 1-8th step and the 1-14th step.
  • the compound represented by the formula (la) is finally synthesized through the compound represented by the formula (XIV) which is the key intermediate.
  • E is a protecting group for an amino group, preferably a protecting group for an amino group commonly used in synthetic organic chemistry, more preferably a benzyloxycarbol group,
  • F is a carboxylic acid active group used in a reaction (active esterification method) in which a hydrogen atom or a carboxyl group is activated to form a peptide bond.
  • G is a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group, for example, an ester-type protecting group such as an acetyl group or a benzoyl group, or an ether-type protection group such as a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, or a trifluoromethyl group.
  • an ester-type protecting group such as an acetyl group or a benzoyl group
  • an ether-type protection group such as a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, or a trifluoromethyl group.
  • R 3 ′′ is a protecting group for an amino group, preferably a protecting group for an amino group commonly used in organic synthetic chemistry, and more preferably a trifluoroacetyl group.
  • Step 1-8 is represented by the formula (VIII) obtained in Step 1-5a or Formula (IX) obtained in Step 15b on the 6-position hydroxyl group of the compound represented by Formula (XI).
  • a compound represented by the formula (XII) is produced. This step is achieved by reacting the compound represented by the formula (XI) with the compound represented by the formula (VIII) or the formula (IX) in the presence of a catalyst and a dehydrating agent.
  • Examples of the solvent used in the above step include N, N dimethylformamide, methylene chloride, black mouth form, 1,2-dichloroethane, jetyl ether, and ethyl acetate, and preferably 1, 2-Dichloroethane.
  • Examples of the catalyst used include trifluoromethanesulfonic acid, mercuric cyanide, N-odosuccinimide, trifluoroacetic acid, mercuric bromide, or yellow acid-mercury. Mercury.
  • Examples of the dehydrating agent used include molecular sieve 4A or dry light, and dry light is preferred.
  • the reaction temperature is 20 ° C-60 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • X in the formula (VIII) obtained in Step 1-5a is a bromine atom
  • the above step is carried out by Koenig s-Knorr glycosylation (Chem. Ber., Vol. 34, 957 (1901) This can be carried out by applying a known glycosylation reaction using an oxydated sugar donor, referred to as).
  • Energetic reaction conditions include, for example, a review by H. Paulsen et al. (Angew. Chem. Int. Ed. Engl, Vol. 21, pp 155-173 (1982)) and a review by RR Schmidt (Angew. Chem. Int. Ed Engl, Vol. 25, pp 212-235 (1986)) can be set appropriately.
  • step 15b when B in the formula (IX) obtained in the step 15b is a thiophenyl group, the above step GH Veeneman et al. (Tetrahedron Letters, Vol. 31, pp 1331-1334 (1990)) and P. Konradsson et al. (Tetrahedron Letters, Vol. 31, pp 4313-4316 (1990)). Can be implemented.
  • the 19th step removes the protecting group (R 4 ") at the 4 " position and the protecting group (R 6 ”) at the 6" position of the compound represented by the formula (XII), and is represented by the formula (XIII).
  • Examples of the solvent used in the above step include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert butyl alcohol, methylene chloride, chloroform, or a mixed solvent thereof, and methanol is preferable.
  • Examples of the base used include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide or tert-BuOK, and sodium methoxide is preferred.
  • the reaction temperature is 20 ° C-60 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • Step 1-10 is a step for producing the compound represented by the formula (XIV) which is the key intermediate described above.
  • the compound represented by the formula (XIV) constitutes the basic skeleton of the compound represented by the formula (la). Therefore, the compound represented by the formula (XIV) can be used as an intermediate for the production of the compound represented by the formula (la) and the derivative thereof, and is an embodiment that is useful for the present invention. Are also included.
  • step 110 all the protecting groups of the compound represented by the formula (XIII) are removed, and the azido group at the 3 "position is converted into an amino group to represent the compound represented by the formula (XIV).
  • the compound represented by the formula (XIII) is radical-reacted with an alkali metal to remove all the amino groups and the 2 "-position hydroxyl protecting group, and to remove the 3" -position azide group. Conversion to an amino group, ie, the so-called Birch reduction conditions is achieved.
  • Examples of the solvent used in the above step include liquid ammonia, methylamine, ethylamine, hexamethylphosphoamide, jetyl ether, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof, preferably liquid ammonia.
  • Examples of the alkali metal used include lithium, sodium, and potassium, with sodium being preferred.
  • the reaction temperature is 60 ° C to 20 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours.
  • Protective power of the amino group of the compound represented by the formula (XIII) Catalytic hydrogen such as benzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group or p-trobenzyloxycarbonyl group
  • Catalytic hydrogen such as benzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group or p-trobenzyloxycarbonyl group
  • the above step can also be carried out by reacting the compound represented by the formula (XIII) with hydrogen in the presence of a catalytic hydrogen reduction catalyst.
  • the catalytic hydrogen reduction catalyst used include noradium-carbon, noradium black, palladium hydroxide, and platinum oxide, and preferably palladium-carbon.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1, 4 dioxane, or a mixed solvent power thereof, or an organic solvent and water. It is a mixed solvent.
  • the reaction temperature is 10 ° C-30 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 8 hours.
  • examples of the solvent used in the step of removing the protecting group for the amino group include ethyl acetate, methylene chloride, acetonitrile, acetone, aminol, water, or a mixed solvent thereof. It is.
  • examples of the acid used include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, acetic acid or trifluoroacetic acid, and trifluoroacetic acid is preferable.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 12 hours.
  • a protective group, and ') are selectively introduced into the amino groups at the 2′-position and the 6-position of the compound represented by the formula (XIV), and the compound represented by the formula (XV) is introduced. It is a manufacturing process.
  • a metal salt there is a compound of formula (XIV), a chloroformate such as benzyl chloroformate, p-methoxybenzyl chloroformate or p-trobenzyl chloroformate, or a carbonic acid diester such as di-tert-butyl carbonate! / ⁇ is N (Benzyloxycarbo- This is accomplished by reacting with (ruxoxy) succinimide.
  • Examples of the solvent used in this step include N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and the like, and preferably methanol.
  • Examples of the transition metal salt used include zinc acetate, nickel acetate, and cobalt acetate, and nickel acetate is preferable.
  • the reaction temperature is 20 ° C-50 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • Steps 1 to 12 are steps for producing a compound represented by the formula (XVI) by selectively introducing a protecting group (R 3 ") into the 3" -position amino group of the compound represented by the formula (XV). It is.
  • the compound represented by the formula (XV) is mixed with a halogenated carboxylic acid anhydride such as trifluoroacetic anhydride or trichloroacetic anhydride, an ester of a halogenated carboxylic acid such as methyl trifluoroacetate or ethyl trifluoroacetate, Alternatively, it can be achieved by reacting with an acid halide of a halogenated carboxylic acid.
  • the reactant used is preferably ethyl trifluoroacetate.
  • Examples of the solvent used in this step include N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and the like, and N, N dimethylenolenoremamide is preferable.
  • the reaction temperature is 20 ° C-50 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • steps 1-13 the amino group at position 1 of the compound represented by formula (XVI) is reacted with a derivative of ⁇ -amino-ex-hydroxycarboxylic acid represented by formula (XVII) to form formula (XVIII)
  • formula (XVII) This is a process for producing a compound represented by the so-called peptide bond formation reaction.
  • the compound of formula (XVII) can be prepared by conventional organic synthesis with selection of appropriate starting materials, eg reported by H. Kaw aguchi et al., Which includes 4-amino-2-hydroxybutyric acid derivatives. Can be synthesized with reference to a known method (Journal of Antibiotics, Vol. 25, pp. 695-708 (1972)).
  • peptide condensing agent when using a compound in which F is a hydrogen atom in formula (XVII) of this step, use a peptide condensing agent widely used in organic synthesis.
  • peptide condensing agents include dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N′-dimethylaminopropylcarbodiimide and its hydrochloride, benzotriazole-1-yl-tris (dimethylamino) phospho-hexahexaful.
  • Ololin salt or diphenylphosphoryl azide can be used alone, and further, N hydroxysuccinimide can be used in combination with 1-hydroxybenzotriazole.
  • F is a succinimide group, a p-trope group, a pentafluoro group.
  • a carboxylic acid active group selected from a group such as a phenyl group or a 1-hydroxybenzotriazole group, forming a compound called V, a so-called active ester. This active ester may be used in isolation.
  • Examples of the solvent used in the above step include N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, and the like, and preferably tetrahydrate-furan.
  • the reaction temperature is 20 ° C-50 ° C.
  • the reaction time is 1 to 48 hours.
  • Step 1-14 the protecting group of the compound represented by the formula (XVIII) is removed, and represented by the formula (la) according to the present invention, wherein R 5ax and R 4 ′′ ax are both hydrogen atoms, R 3 ⁇ 4q And a process for producing a compound in which both R 4 eq are hydroxyl groups.
  • the compound represented by the formula (XVIII) is reacted with a base to remove the protecting group of the 3 "-position amino group, and then the resulting compound is reacted in the presence of a catalytic hydrogen reduction catalyst. This is accomplished by removing the remaining amino protecting group by reacting with hydrogen.
  • Examples of the solvent used in the above step for removing the protecting group of the 3 "-position amino group include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert butyl alcohol, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, water, or a mixed solvent thereof.
  • Preferred examples of the base used include ammonia water, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and the like, and preferably a mixed solvent of tetrahydrofuran and water. Is Ammonia water.
  • the catalytic hydrogen reduction catalyst used is one carbon of radium, noradium black, hydroxyaluminum hydroxide, or sodium hydroxide.
  • Hydrodrogen gas can be used as the hydrogen to be added. From the same latm as the atmospheric pressure, it can be used under pressure as necessary.Hydrogen sources different from hydrogen gas include formic acid, formic acid salt, cyclohexene, etc. Can also be used as needed.
  • the reaction temperature is 10 ° C-30 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 8 hours.
  • the amino protecting group of the compound represented by the formula (XVIII) is a protecting group that can be removed under acidic conditions such as a tert-butoxycarbonyl group or a p-methoxybenzyloxycarbonyl group. Can be removed by reacting the compound obtained by removing the protecting group at the 3 "-position amino group with an acid, other than the above 3" -positioned amino group.
  • the solvent used in the step of removing the protecting group for the amino group include ethyl acetate, hydrochloride methylene, acetonitrile, acetone, azole, water or a mixed solvent thereof, preferably water. is there.
  • Examples of the acid used include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, acetic acid, or trifluoroacetic acid, and the reaction temperature, preferably trifluoroacetic acid, is usually 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 12 hours.
  • These compounds can be produced according to the following scheme 4 (2-1st step force 2nd-7th step) and scheme 5 (from 2nd-8th step to 2nd-10th step).
  • the starting compound (X) is the same as the compound (2-hydroxygentamicin Cla) represented by the formula ( ⁇ ) in Scheme 2 described above.
  • R 3 , R 2 , R 6 , E, F, G, n and * is as described in Schemes 1 and 2 above, and R 2 is widely used in organic synthesis.
  • Benzyl-type protecting groups that can be removed by catalytic hydrogen reduction reaction such as benzyl group, p-methoxybenzyl group, p--trobenzyl group, etc., more preferably benzyl group.
  • R 5 and R 6 are hydroxyl protecting groups, each independently representing a hydroxyl protecting group, or R 5 and R 6 together can protect two hydroxyl groups simultaneously.
  • a cyclic protecting group such as ketal, preferably cyclohexylideneacetal).
  • Step 2-1 is a step for producing a compound represented by the formula (XI) by introducing the same protecting group into four amino groups of the compound represented by the formula (X) synthesized in Scheme 2. is there.
  • This process is carried out in the presence of a base with a compound represented by the formula (X), a chloroformate such as benzyl chloroformate, p-methoxybenzyl chloroformate or p-trobenzyl chloroformate, di-tert-butyl carbonate.
  • Carbonic diesters such as esters! / Are achieved by reacting with N— (benzyloxycarboxoxy) succinimide.
  • Examples of the solvent used in this step include 1,2 dimethoxyethane, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, and jetyl.
  • Examples include ether, methylene chloride, chloroform, water, and the like, and these can be mixed and used as a mixed solvent.
  • Preferred is 1,2 dimethoxyethane or a mixed solvent of 1,4 dioxane and water.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine and the like
  • inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogencarbonate can be used, preferably triethylamine. is there.
  • the reaction temperature is 20 ° C-50 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • a protective group (R 5 and R 6 ) is introduced into the adjacent hydroxyl groups at the 5-position and 6-position of the compound represented by the formula (XI) to convert the compound represented by the formula (XX). It is a process of synthesizing.
  • the hydroxyl protecting group selected may be a protecting group in which R 5 and R 6 are each independently a hydroxyl protecting group, but R 5 and R 6 are combined to form a cyclic protecting group.
  • a protecting group for the hydroxyl group to be formed is preferred. Examples thereof include cyclohexylidene acetal, isopropylidene acetal, benzylidene acetal, and the like. In this scheme, cyclohexylidene acetal is preferable.
  • Examples of the solvent used in this step include N, N dimethylformamide, methylene chloride, black mouth form, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-dichloroethane, and ethyl acetate. These mixed solvents may be used, preferably 1,2-dimethoxyethane. is there.
  • Examples of the acid to be used include p-toluenesulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonate, camphorsulfonic acid, hydrochloric acid and the like, and pyridinium P-toluenesulfonate is preferable.
  • the reaction temperature ranges from 20 ° C to the reflux temperature.
  • the reaction time is, for example, 1 to 24 hours.
  • the second to third steps are steps for producing a compound represented by the formula (XXI) by introducing a protecting group (R 2 ) into the hydroxyl group at the 2-position of the compound represented by the formula (XX).
  • a compound represented by the formula (XX) and R 2 -X R 2 "represents a benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, etc. This is accomplished by reacting with chlorine, bromine or iodine.
  • Examples of the solvent used in this step include pyridine, N, N dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, methylene chloride, and the like, and N, N dimethylformamide is preferably tetrahydrofuran.
  • Examples of the base to be used include pyridine, lutidine, collidine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, sodium hydride, potassium hydroxide, etc., preferably hydrogen Sodium chloride.
  • iodide such as sodium iodide or tetrabutylammonumumumide
  • silver salt such as acid silver salt or silver nitrate
  • brown ether may be added. it can.
  • the reaction temperature is 20 ° C-50 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • Step 2-4 is a step of obtaining a compound represented by the formula (XXII) by deprotecting the protective group for the hydroxyl group of R 5 and R 6 introduced in Step 2-3.
  • the reaction conditions used are those commonly used in organic synthesis, corresponding to the protecting groups introduced in R 5 and R 6 .
  • the formula (XXI) when R 5 and R 6 are combined to form a cyclic protecting group, this is achieved by reacting the compound represented by the formula (XXI) with an acid. Is done.
  • Examples of the solvent used in this step include tetrahydrofuran, jetyl ether, 1,4 dioxane, methanol, methylene chloride, chloroform, acetic acid, water, or a mixed solvent thereof.
  • Examples of the acid to be used include acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, and trisalt-boron, and preferably trifluoroacetic acid or acetic acid.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature.
  • the reaction time is 0.1-12 hours
  • a cyclic force rubamate is formed with the adjacent 6-position hydroxyl group while deprotecting the 1- amino group protecting group (R 1 ) of the compound represented by the formula (XXI). This is the step of obtaining the formula ( ⁇ ).
  • This step is achieved by treating the compound represented by the formula (XXI) with a base.
  • a base include sodium hydride and potassium hydroxide, preferably hydrogenation.
  • Sodium examples of the solvent used include N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and methylene chloride, and N, N dimethylformamide is preferred.
  • Step 2-6 is the step of obtaining the compound represented by the formula (XXIV) by cleaving the cyclic force rubamate formed between the 1-position and the 6-position of the formula ( ⁇ ). This is achieved by treating the compound represented by
  • bases examples include inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate, and metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide.
  • Examples of the solvent used include N, N dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, methylene chloride, water, and the like, and may be a mixed solvent thereof.
  • a mixed solvent of 1,4-dioxane and water is preferable.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature.
  • the reaction time is 0.1 to 12 hours.
  • Steps 2-7 the compound represented by Formula (XVII) is condensed with the 1-position amino group of the compound represented by Formula (XXIV) obtained in Steps 2-6 to form Formula (XXV Is a step of obtaining a compound represented by
  • This step can be achieved under the same reaction conditions as described in the first to thirteenth steps of Scheme 3 or under similar conditions.
  • scheme 5 is a step of reacting a compound represented by the formula (XXV) with a compound represented by the formula (Xc) (steps 2 to 8),
  • R 2, R 3, R 2 ,, R 6 ,, R 2 ,,,, R 4 ,,, R 6 ,,, B, X, E, G, steric configuration of the carbon atoms indicated by n and * are , As above).
  • This step can be achieved under the same reaction conditions as those described in the first to eighth steps of Scheme 3 or under similar conditions.
  • Step 2-9 is a step of deprotecting the two hydroxyl protecting groups (R 4 ′′ and R 6 ′′) of the compound represented by formula (XXVI) to obtain the compound represented by formula (XXVII) It is.
  • This step can be achieved by hydrolysis under basic or acidic conditions, and can also be achieved by treatment with a nucleophilic base such as sodium methoxydana sodium ethoxide under anhydrous conditions. be able to.
  • a nucleophilic base such as sodium methoxydana sodium ethoxide under anhydrous conditions.
  • reaction solvent in the case of hydrolysis, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, a solvent miscible with water such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, etc. can be used in addition to water, or ethyl acetate or chloride can be used. Solvents that are not miscible with water, such as methylene, can also be used in a two-layer reaction with water. For solvents used under anhydrous conditions For example, a solvent used in usual organic synthesis can be used.
  • the azide group of the compound represented by the formula (XXVII) obtained in the second to ninth steps is reduced to an amino group, and further, three amino group protecting groups (R 3 , R 2 , R 6 ) and the 2-hydroxyl protecting group (R 2 ), and represented by the formula (la), R 5ax is both a hydrogen atom, and R 5eq and R 4 " eq are both
  • R 5ax is both a hydrogen atom
  • R 5eq and R 4 " eq are both
  • This reaction can be carried out individually through a reduction reaction and deprotection of the azide group. If both reactions can be carried out under the same reaction conditions, it can be carried out by a single reaction. Good.
  • the catalytic hydrogen reduction catalyst used is palladium carbon, noradium black, palladium hydroxide.
  • Raney nickel or acid platinum or the like can be mentioned, and palladium black is preferable.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetic acid or a mixed solvent thereof or a mixed solvent of these organic solvent and water. It is.
  • Hydrogen gas can be used as the hydrogen to be added, and hydrogen gas can be used from the same latm as the atmospheric pressure and pressurized as necessary.
  • hydrogen source different from hydrogen gas, formic acid, formic acid salt, cyclohexene, etc. can be used as required.
  • Staudinger et al.'S method (Helvetica Chemica Acta, Vol. 2, pp. 635 (1919)) can also be used.
  • the phosphine reagent used in this method include triphenylphosphine and trimethylphosphine, and examples of the phosphite reagent include trimethylphosphite.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, diethyl ether, acetonitrile, water, and the like, and may be a mixed solvent thereof.
  • the iminophospholane produced as an intermediate is isolated and then hydrolyzed, so that water can be added to the reaction solvent to control the formation and hydrolysis of iminophospholane. It can also be done in stages.
  • the method of deprotecting the protecting group of three amino groups (R 3 , R 2 , R 6 ) and the protecting group of the hydroxyl group at the 2-position (R 2 ) depends on the type of protecting group. It is selected from the deprotection conditions used in general. The process may be performed step by step or in one step.
  • a protective group that can be deprotected by catalytic hydrogenation reaction is selected for the three amino protecting groups (R 3 , R 2 ′, R 6 ) and the 2-hydroxyl protecting group (R 2 ), for example, Specifically, when R 3 , R 2 ′ and R 6 ′ are all selected as a benzyloxycarbonyl group and R 2 is selected as a benzyl group, the reduction reaction of the azide group to an amino group is simultaneously performed. This can be achieved by a one-step catalytic hydrogenation reaction.
  • the compound represented by the formula (la) can be produced by using the compound represented by the formula (Xd) instead of the compound represented by the formula (Xc). can do
  • R 2 ,, R 3 ,, R 4 ,, R 6 ,, B are as described above, and R 4 ′′ and R 6 ′′ are preferably ester-type protecting groups).
  • Step 3-1 is a step of deprotecting the two hydroxyl protecting groups (R 4 ′′, R 6 ′′) of the compound represented by formula (IX) to obtain formula (XXVIII).
  • R 4 ′′ and R 6 ′′ are ester-type protecting groups, hydrolysis reaction or solvolysis reaction can be applied, and solvolysis reaction is more preferable.
  • More specific conditions for the solvolysis reaction can be carried out using sodium methoxydosodium ethoxide and the like.
  • the solvent to be used is not limited as long as it does not affect the present reaction, but an alcohol solvent such as methanol or ethanol is preferred.
  • the reaction temperature ranges from 20 ° C to the reflux temperature.
  • the reaction time is 0.1 to 12 hours.
  • Step 3-2 is a step of obtaining the compound represented by the formula (XXIX) as an amino group by reducing the azide group of the compound represented by the formula (XXVIII).
  • Step 2-10 in Scheme 5 details the step of reducing the azide group to an amino group.
  • the same conditions can be applied in the third and second steps, and in Scheme 6, the method of Staudinger et al. (Helvetica Chemica Acta, Vol. 2, pp. 635 (1919)) should be used. Is more preferable.
  • the compound represented by the formula (XXIX) obtained in this step can be used alone in the third and third steps, but it can also be used as a raw material in the third and third steps without isolation. it can.
  • Step 3-3 is a step of obtaining the compound represented by the formula (XXX) by protecting the amino group of the compound represented by the formula (XXIX).
  • an amino protecting group which is widely used in organic synthesis is used.
  • it is a protecting group which can be deprotected by a catalytic hydrogenation reaction, and specifically, a benzyl type protecting group such as a benzyloxycarbonyl group.
  • the protecting group can be introduced by the method described in Scheme 2 Steps 1-7, the method using ester chloroformate shown in Step 2-1 of Scheme 4, or N-benzyloxycarbo- A method using a benzoxycarbonylating reagent such as rusuccinimide is also applicable.
  • Step 3-4 is a step of obtaining the compound represented by the formula (XXXI) by simultaneously protecting the 4-position hydroxyl group and the 6-position hydroxyl group of the compound represented by the formula (XXX).
  • R 4 ′′ and R 6 ′′ in Scheme 6 are preferably ester-type protecting groups, particularly acetyl groups.
  • the ester-type protecting group can be introduced by a method commonly used in ordinary organic synthesis, and can be performed using the acid anhydride or acid halide in the presence of a base or without using a base. Can do.
  • the solvent to be used is not limited as long as it does not interfere with the reaction, but a solvent that also serves as a base such as pyridine is preferable.
  • the reaction temperature ranges from 20 ° C to the reflux temperature.
  • the reaction time is 0.1 to 72 hours.
  • step 3-5 the compound represented by formula (XXV) obtained in scheme 4 is condensed with the compound represented by formula (X XXI) in scheme 6 to obtain a compound represented by formula ( ⁇ ). It is a process to do.
  • Step 3-6 the two hydroxyl protecting groups (R 4 ′′ and R 6 ′′) of the compound represented by Formula ( ⁇ ) obtained in Step 3-5 above are deprotected to give the formula ( XXXIII).
  • Step 3-7 includes all protecting groups (R 2 , R 3 , R 2 , R 6 , R 2 ) of the compound represented by formula (XXXIII) obtained in Step 3-6 above. ,, R 3 ,, E, G) are deprotected and represented by formula (la), wherein R 5ax is both a hydrogen atom, and R 5eq and R 4 " eq are both hydroxyl groups ( This is a step of obtaining a compound represented by XIX).
  • All protecting groups (R 2 , R 3 , R 2 , R 6 , R 2 ", R 3 ", E, G) of the compound represented by the formula ( ⁇ ) are deprotected in ordinary organic synthesis. Step by step or For example, if all protecting groups of the compound represented by formula ( ⁇ ) are protecting groups that can be deprotected by catalytic hydrogenation reaction, the first — It can be achieved in one step by applying the catalytic hydrogenation reaction conditions detailed in 14 steps or similar conditions.
  • a compound represented by the formula (la), wherein R 5ax and R 4 ′′ eq are both hydrogen atoms, and R 5eq and both are hydroxyl groups can be produced by the following Scheme 8 (Step 4-1 is also the Step 4-5a and Step 4-5b) and Scheme 9.
  • W represents a leaving group, represents an —OR 4 ′′ group
  • Y eq represents a hydrogen atom
  • R 2 ′′, R 4 ′′ and R 6 ′′ represent a protecting group for a hydroxyl group
  • the compound represented by the formula (Xc) is represented by the formula (XXXVIII) depending on the type of the leaving group represented by W. Or a compound represented by the formula (XXXIX).
  • R 2 ′′ represents a hydroxyl-protecting group, preferably selected from benzyl ether-type protecting groups such as benzyl group and p-methoxybenzyl group
  • R 4 ′′ and R 6 ′′ differ
  • acetyl group is selected from ester-type protecting group such as benzoyl group
  • p-type sulfone-type protecting group such as toluenesulfol group, methanesulfol group and trifluoromethanesulfol group.
  • B and X are as described above).
  • a protective group (R 6 ") is selectively introduced into only the hydroxyl group at the 6-position out of the two hydroxyl groups of the compound represented by formula (VI) in Scheme 1, and the formula (XXXIV) This is a process for obtaining the compound represented.
  • the protective group to be introduced among the protective groups used as a protective group for a hydroxyl group in organic synthesis, a large structurally bulky protective group is preferred. Specifically, a benzoyl group or a substituted benzoyl group is preferred. Is preferred.
  • the 4th-2nd step is a raw material of the 4th 3rd step for synthesizing the formula (XXXVI) in which the leaving group is introduced into the 4-position hydroxyl group of the compound represented by the formula (XXXIV) and the 4-position hydroxyl group is inverted.
  • This is a step of synthesizing a compound represented by a certain formula (X XXV).
  • the leaving group to be introduced among the leaving groups used as the leaving group of the hydroxyl group in organic synthesis, the leaving group has a higher leaving ability than the protecting group introduced into R 6 ′′ in the step 42.
  • a sulfonyl-type leaving group is selected, and, more specifically, R 4 ′′ in formula (XXXV) is preferably a trifluoromethanesulfol group. .
  • the fourth step is a step of obtaining a compound represented by the formula (XXXVI) in which the configuration at the 4-position is reversed, using the leaving group at the 4-position of the formula (XXXV).
  • R 4 ′′ is a protecting group for the 4-position hydroxyl group, and a protecting group that can be deprotected under the same conditions as R 6 ′′ for the 6-position hydroxyl group is preferable. Accordingly, R 4 ′′ is an ester-type protecting group, and is preferably a acetyl group.
  • the reaction for obtaining the compound represented by the formula (XXXVI) is achieved by reacting the metal salt of the carboxylic acid with the compound of the formula (X XXV). In the case of introducing a suitable acetyl group of R 4 ′′, this is achieved by using a salt of acetic acid such as cesium acetate.
  • the solvent to be used is not limited as long as it does not interfere with the reaction, but N, N dimethylenolenolemamide is preferable.
  • the reaction temperature ranges from 20 ° C to the reflux temperature.
  • the reaction time is 0.1 to 72 hours.
  • the fourth step is a step for producing a compound represented by the formula (XXXVII) by converting the methoxy group at the 1-position of the compound represented by the formula (XXXVI) to an acyloxy group (OR 1 "). .
  • Step 4 5a This step is achieved by using the same conditions as those in the first to fourth steps of Scheme 1.
  • Step 4-5a is a step of producing a compound represented by the formula (xxxvm) by converting the 1-position acyloxy group (OR 1 ") of the compound represented by the formula (XXXVII) into a halogen atom. This step is achieved using the same conditions as in step 1-5a of Scheme 1.
  • Step 4-5b the 1-position acyloxy group (OR 1 ") of the compound represented by the formula (XXXVII) is converted to a thioalkyl group or a thioaryl group in the presence of a Lewis acid, and represented by the formula (XXXIX). This is a process for producing a compound.
  • This step is achieved by using the same conditions as in step 1-5b of Scheme 1.
  • the substituent at the 1-position of the compound shown in Scheme 8 can take two configurations, equatorial and axial. In Scheme 8, they may be used separately in the reaction, or the mixture may be used as a mixture. Furthermore, the compound represented by the formula (XXX VIII) and the formula (XXXIX) obtained in Scheme 8 can be used separately in Scheme 9 by separating equatorial and axial, or can be used as a mixture. it can.
  • the fourth step 6 is represented by the formula (XXXX) by condensing the compound represented by the formula (XXV) obtained in the scheme 4 with the compound represented by the formula (X XXVIII) or the formula (XXXIX) in the scheme 8. This is a process of inducing to a compound.
  • These compounds can be prepared according to the following scheme 10 (the 5th-1 process power is also the 5th-6th process) and the scheme 11 (the 5th-7th process power is the 5th-13th process).
  • R 5M represents a hydroxyl group and R q represents a hydrogen atom
  • R 5 represents a protecting group for a hydroxyl group, for example, ester-type protection such as acetyl group or benzoyl group.
  • ester-type protection such as acetyl group or benzoyl group.
  • R 2 and R 2 ′′ are preferably ester-type protecting groups).
  • Step 5-1 is a step of introducing protecting groups into the five amino groups of 2-hydroxygentamicin Cla represented by the formula ( ⁇ ).
  • the protecting group to be introduced the protecting group exemplified in Scheme 2 is preferred.
  • a tert-butoxycarbonyl group is preferred, and the introduction conditions are the same as those in Steps 1-7 of Scheme 2. The conditions detailed can be applied.
  • Step 5-2 is a step of introducing protective groups (R 2 and R 2 ′′) into the two hydroxyl groups of the compound represented by the formula ( ⁇ ).
  • protective groups to be introduced include acetyl groups and the like.
  • An ester-type protecting group is preferred, and in the formula (XXXXIV), an acetyl group is selected.
  • step 5-3 the leaving group is introduced into the tertiary hydroxyl group of the compound represented by the formula (XXXXIV) in the presence of a base to form an unsaturated bond, and at the same time, Is a step of obtaining the compound represented by the formula (XXXXV) by introducing the leaving group.
  • an alkylsulfonyl group such as a methanesulfol group or a trifluoromethanesulfol group, or an arylsulfonyl group such as a p-toluenesulfol group may be selected.
  • a methanesulfonyl group is preferably selected.
  • the reaction is carried out by treating the sulfonyl chloride with formula (XXXXIV) in the presence of a base.
  • a base an organic base such as triethylamine or 4-dimethylamipyridine can be used, and 4-dimethylamipyridine is preferable.
  • the reaction solvent is not limited as long as it does not hinder the reaction, but a halogenated solvent such as methylene chloride is preferable.
  • Step 5-4 is a step of synthesizing a compound represented by the formula (XXXXVI) by inverting the 5-position configuration of the formula (XXXXV) and introducing a protected hydroxyl group.
  • Protected hydroxy acid As the group, an acetyl group is preferred in the compound represented by the formula (XXXXVI) in which an ester group is preferred in consideration of the subsequent deprotection step.
  • This step of introducing a acetyl group and inverting the hydroxyl group at the 5-position is accomplished under the same reaction conditions as in Step 4 of Scheme 8.
  • Step 5-5 is a step of obtaining a compound represented by the formula (XXXXVII) by deprotecting the protecting groups (R 2 , R 2, ...) Of the three hydroxyl groups of the formula (XXXXVI).
  • the three hydroxyl-protecting groups (R 2 , R 2, ... R 5 ) are acetyl groups, and the deprotection can be carried out according to the conditions in the third step of Scheme 6 or conditions equivalent thereto. Can be achieved.
  • Step 5-6 is a step of subjecting the compound represented by the formula (XXXXVII) to acid hydrolysis to obtain the compound represented by the formula (XXXXV III).
  • reaction conditions for this step can be carried out with reference to the reaction conditions for the 16th step in Scheme 2.
  • a solvent can be used in combination without inhibiting the reaction of methanol or the like.
  • Steps 5-7 protecting groups are introduced into the four amino groups of the compound represented by Formula (XXXXVIII) obtained in Steps 5-6 above to obtain a compound represented by Formula ( ⁇ ) It is a process.
  • the protecting group to be introduced is preferably the protecting group exemplified in Scheme 2, more preferably a ⁇ -toluenesulfol group, and the introduction conditions are the conditions detailed in Step 1-7 of Scheme 2. Can be applied.
  • a compound represented by the formula (la), in which R 5eq and R both represent a hydrogen atom, and R 5ax and R 4 " eq both represent a hydroxyl group, is a compound represented by scheme 12 ( Step 5-8 to Step 5-14) In Scheme 12, the compound is represented by the formula (XXXX XVI).
  • a compound represented by the formula (XXXXIX) and a compound represented by the formula (Xc) A step of reacting (steps 5-8), a step of removing the protecting group of the resulting compound and converting the azide group of the compound into an amino group (the power of steps 5-9 is also the steps of 5-10) Steps for introducing a protecting group into the functional group other than the amino group at the 1-position of the compound as desired (Steps 5 to 11 and Steps 5 to 12), the resulting compound, and a compound represented by the formula (XVII)
  • the step of reacting with the compound to be reacted steps 5-13
  • the step of removing the protecting group of the resulting compound to obtain the target compound of the formula (XXXXXVI) steps 5-14) Is included.
  • the compound represented by the formula (Xc) corresponds to the compound represented by the formula (VIII) or the formula (IX).
  • Scheme 1 1 (In scheme 11, the configuration of carbon atoms R 1 R 3 , R 2 , R 6 , R 2 ,, B, E, F, G, X, n and * is as described above, R 4 ′′ and R 6 ′′ each independently represent a protecting group of the same hydroxyl group among the protecting groups defined in Scheme 1, and are selected from ester-type protecting groups such as acetyl group and benzoyl group).
  • step 5-8 the compound represented by formula (XXXXIX) obtained in scheme 10 is condensed with the compound represented by formula (VIII) or the compound represented by formula (IX) obtained in scheme 1.
  • This is a step of obtaining a compound represented by the formula (XXXXX).
  • R 4 ′′ and R 6 ′′ which are ester-type hydroxyl-protecting groups are preferably acetyl groups.
  • the reaction in this step can be achieved by using the reaction conditions! /, Which are used in the 18th step of Scheme 3 under the same conditions.
  • Steps 5-9 the two hydroxyl protecting groups (R 4 ′′ and R 6 ′′) of the compound represented by Formula (XXXXX) obtained in Steps 5-8 are deprotected. This is the process of obtaining the compound represented by (XXXXXI).
  • the two hydroxyl-protecting groups (R 4 ′′ and R 6 ′′) in the formula (XXXX) are acetyl groups and can be deprotected under the conditions of the 3rd-1 step in Scheme 6.
  • Steps 5-10 the azide group of the compound represented by the formula (XXXXXI) obtained in Steps 5-9 is reduced to an amino group, and four amino group protecting groups (RR 3 , R 2 , And R 6 )) and the protecting group (R 2 ′′) of the hydroxyl group in one step to obtain the compound represented by the formula ( ⁇ ).
  • This step is the same as Steps 1-10 in Scheme 3, and among them, Birch reduction conditions can be applied.
  • protective groups R 2 ′ and R 6 ′ are selectively added to the 2′-position and 6′-position amino groups of the compound represented by the formula ( ⁇ ) obtained in Step 5-10.
  • 'tR 6 ' is It is a benzyloxycarbonyl group, and the corresponding reaction conditions described in Step 1—11 of Scheme 3 can be applied.
  • a protective group (R 3 ") is selectively introduced into the 3" -position amino group of the compound represented by the formula ( ⁇ ) to produce a compound represented by the formula (XXXXXIV) It is a process.
  • R 3 is preferably a trifluoroacetyl group, and the reaction conditions of the first to twelfth steps of Scheme 3 can be applied to the reaction conditions.
  • step 5-13 the amino group at position 1 of the compound represented by formula (XXXXXIV) is reacted with a derivative of ⁇ -amino-ex-hydroxycarboxylic acid represented by formula (XVII) to form formula ( ⁇ V) V is a so-called peptide bond forming reaction.
  • This step can be carried out in the same manner as Steps 1 to 13 in Scheme 3.
  • Steps 5 to 14 remove all protecting groups from the compound represented by the formula (XXXXXV), and are represented by the formula (la) according to the present invention, wherein R 3 ⁇ 4q and are both hydrogen atoms, R 5ax and R 4 " eq is a process for producing a compound in which both are hydroxyl groups.
  • a compound represented by the formula (la), wherein R 3 ⁇ 4q and R 4 ′′ eq both represent a hydrogen atom, R 5ax and both represent a hydroxyl group, is a compound represented by scheme 12 (No. 6-1 Process power can be prepared according to Step 68. In Scheme 12, the compound is represented by the formula (XXXXXIV).
  • Scheme 12 is a process for introducing a protecting group into a functional group other than the 4 "position with respect to the compound represented by the formula (XXXXXVI) obtained in Scheme 11 (No. 6-1). 5 steps), a step of reversing the configuration of the hydroxyl group at the 4 "position (steps 6-6), and a step of removing the protecting group (steps 6-7 are also steps 6-8). .
  • R 3 , R 2 ′, R 6 , R 3 ′′ and E are protecting groups for an amino group, preferably a t-butoxycarboro group
  • R 2 , R 2 ′′ and G is an ester-type protecting group such as a acetyl group or a benzoyl group, preferably a acetyl group
  • R 4 ′′ is an ester-type protecting group such as an acetyl group or a benzoyl group, p-toluenesulfo-
  • the group strength is selected as a sulfone-type protecting group such as a thiol group, a methanesulfol group or a trifluoromethanesulfol group, and R 6 "is removed under acidic conditions such as a trifluoromethyl group.
  • Step 6-1 Protective group of hydroxyl group that can be protected, A is the power to indicate a lower alkyl group from C1 to 6, and two A together can form a 5-membered ring force 8-membered cyclic alkyl group The configuration of carbon atoms indicated by n and * is as described above).
  • Step 6-1 is a step of obtaining a compound represented by the formula (XXXXXVII) by introducing protecting groups into the five amino groups of the compound represented by the formula (XXXXXVI) obtained in Scheme 11. This step can be carried out by the method described in detail in Steps 1-7 of Scheme 2.
  • Step 6-2 is a step of introducing a protecting group into the two hydroxyl groups of the formula (XXXXXVII) with a cyclic acetal, preferably a cyclohexylidene acetal. This step is similar to step 2-2 in Scheme 4, and can be achieved by applying the reaction conditions.
  • Step 6-3 is a step of protecting the three hydroxyl groups of the compound represented by formula (XXXXXVIII) obtained in Step 6-2 with an ester-type protecting group.
  • conditions for introducing an ester-type protecting group for a hydroxyl group in organic synthesis can be applied.
  • the conditions used in Step 3-4 in Scheme 6 can be applied.
  • Step 6-4 is a step of obtaining a compound represented by the formula ( ⁇ ) by deprotecting the cyclic acetal of the compound represented by the formula ( ⁇ ) obtained in the step 6-3. This step can be performed by applying the conditions of the second to fourth steps in Scheme 4.
  • Step 6-5 is a step of obtaining a compound represented by the formula ( ⁇ ) by selectively introducing a protecting group into the primary hydroxyl group of the compound represented by the formula ( ⁇ ) obtained in the step 6-4. It is.
  • a particularly bulky protective group specifically a triphenylmethyl group
  • the reaction is carried out by reacting salt triphenylmethyl bromide triphenylmethyl in the presence of a base.
  • the base to be used is not limited as long as it does not inhibit the reaction, but pyridine and 4-dimethylaminopyridine are preferred.
  • the solvent that can be used does not inhibit the reaction, and there is no limitation if it is a solvent.
  • Step 6-6 is a step of obtaining the compound represented by formula ( ⁇ ) by inverting the hydroxyl group at the 4 ′′ position of the compound represented by formula (XXXXXI) obtained in Step 6-5.
  • Step 6-6 is similar to the two steps of Steps 4-2 and 4-3 in Scheme 8, and can be performed by applying the reaction conditions. It is also possible to carry out Step 6-6 in two steps as in Scheme 8.
  • Step 6-7 includes 4 ester-type protecting groups (R 2 , R 2, ... R 4) among the protecting groups of the hydroxyl group of the compound represented by formula (XXXXXII) obtained in Step 6-6.
  • This step can be carried out by applying the second to ninth steps of Scheme 5.
  • Steps 6-8 all the protecting groups represented by the formula ( ⁇ ) obtained in Steps 6-7 are deprotected to obtain a compound represented by the formula (XXXXXIV), that is, the formula according to the present invention.
  • This is a step of obtaining a compound represented by (la), wherein R 5eq and R 4 ′′ eq are both hydrogen atoms, and R 5ax and R 4 ′′ ax are both hydroxyl groups.
  • the deprotection reaction conditions depend on the selected protecting group, for example, R 3 , R 2 , R 6 , R 3 "and E-methoxy-butoxycarbol group.
  • R 6 ′′ is a trifluoromethyl group, it can be deprotected under acidic conditions such as trifluoroacetic acid.
  • the compound represented by the formula (XXXXXXVII) is a compound represented by the formula (Xb), which is a synthetic intermediate in the first production method of the present invention, and the 5-position and the 4 "-position. This corresponds to a compound in which the configuration of the hydroxyl group is axial.
  • R 3 , R 2 , R 6 are amino protecting groups, preferably p-toluenesulfonyl groups
  • R 2 ′′ is an ether-type protecting group such as benzyl group, preferably benzyl group
  • R 6 ′′ is an ester-type protecting group such as a acetyl group or a benzoyl group, preferably a benzoyl group
  • B is a methylthio group, an ethylthio group or a phenylthio group, etc.
  • X is a halogen atom such as chlorine, bromine, iodine, etc., preferably a bromine atom
  • Step 7-1 the compound represented by Formula (XXXXIX) obtained in Scheme 10 is condensed with the compound represented by Formula (XXXVIII) or the compound represented by Formula (XXXIX) in Scheme 8.
  • This is a step of derivatizing to a compound represented by the formula (XXXXXXV). This step can be carried out by the method detailed in Step 2-8 of Scheme 5.
  • Step 7-2 is a step in which two ester-type protecting groups (R 4 ′′, R 6 ′′) of formula (XXXXXV) are deprotected to obtain a compound represented by formula (XXXXXXVI). This step is similar to Steps 5-9 in Scheme 11, and can be achieved by applying the reaction conditions.
  • step 7-3 all protecting groups represented by formula (XXXXXXVI) obtained in step 7-2 are deprotected, and the azide group is reduced to an amino group, which is represented by formula (XXXXXXVII). This is a step of obtaining a compound.
  • reaction conditions for deprotection in formula (XXXXXVII) depend on the selected protecting group, for example In the case of R 2 ′, R 6 , force-toluenesulfol group, it can be deprotected by Birch reduction or the like by radical reaction using liquid ammonia and metallic sodium.
  • Step 7-3 for the compound represented by Formula (XXXXXXVII), the power of Step 1 of 1 in Scheme 3 is also expressed by Formula (la) by applying Step 1-14. It will be apparent to those skilled in the art that certain compounds can be obtained.
  • the compound according to the present invention and the above-mentioned compound obtained in the production process thereof can be purified and isolated by ordinary purification procedures. Examples of the purification and isolation method include a separation operation method, a distillation method, a sublimation method, a precipitation method, a crystallization method, a silica gel column chromatography method using normal phase or reverse phase silica gel as a packing material, and Amberlite CG-50.
  • the compound represented by the formula (la) according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is a pathogen causing infection (MRSA, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, and green). It has excellent antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa etc., and is preferably used as an antibacterial agent, more preferably as an anti-MRSA agent.
  • MRSA pathogen causing infection
  • Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus, Escherichia coli, and green
  • It has excellent antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa etc.
  • an antibacterial agent more preferably as an anti-MRSA agent.
  • a compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for the manufacture of an antibacterial agent.
  • the compound represented by the formula (la) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof may be used as a medicine together with a pharmaceutically acceptable additive, if desired. it can. Therefore, according to another aspect of the present invention, a compound comprising the compound represented by formula (la) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, particularly, A pharmaceutical composition is provided. Furthermore, according to another aspect of the present invention, there is provided a compound represented by formula (la) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition. Use is provided.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is specifically used for the prevention or treatment of infectious diseases, and the infectious diseases preferably include nosocomial infections, opportunistic infectious diseases, etc., more preferably skin.
  • infectious diseases preferably include nosocomial infections, opportunistic infectious diseases, etc., more preferably skin.
  • Suppuration Examples include otitis media, sinusitis, conjunctivitis, pneumonia, bronchitis, sepsis, cystitis, pyelonephritis or enteritis (including food poisoning).
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered parenterally (eg, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous administration, rectal administration, transdermal administration) or orally, depending on the type of pathogen or disease, the nature of the patient, and the like. It can be administered to a patient by any route of administration.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be made into an appropriate preparation form according to the administration route, and examples of a powerful preparation include injections mainly used for intravenous injection, intramuscular injection, etc. Eye drops, ear drops, nasal drops, eye ointments, dermal mucosal absorbents, skin preparations, inhalants, suppositories, etc. for parenteral administration, capsules, tablets, pill fine granules, granules Orally administered drugs such as powders, powders, syrups and troches.
  • the above preparations are excipients, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, solubilizers, preservatives, flavoring agents. It can be produced by conventional methods using additives such as flavoring agents, soothing agents, and stabilizers. Specific examples of the above-mentioned non-toxic additives that can be used include injections, eye drops, ear drops, and nasal drops, which can constitute aqueous or use-soluble dosage forms.
  • dissolution aids distilled water for injection, physiological saline, ethanol, glycerin, propylene glycol, corn oil, sesame oil, etc.
  • pH adjusters inorganic acid addition salts: trisodium orthophosphate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • Salt Sodium citrate, etc.
  • Organic basic salts L-lysine, L-arginine, etc.
  • Tonicity agents salt sodium, glucose, glycerin, etc.
  • Buffers salt sodium, sodium chloride chloride
  • surfactant sorbitan monooleate, polysorbate 80, etc.
  • dispersing agent D mannitol, etc.
  • stabilizer antioxidant
  • antioxidant antioxidants: ascorbic acid, sodium sulfite, pyrosulfite
  • Sodium acid chelating agents: Kuen acid, tartaric acid
  • suitable formulation components white petrolatum, macrogol, glycerin, liquid paraffin, cotton cloth, etc.
  • suitable formulation components white petrolatum, macrogol, glycerin, liquid paraffin, cotton cloth, etc.
  • pH adjusters sodium citrate, sodium hydroxide, etc.
  • tonicity agents salt sodium, benzalkonium chloride, sodium quenate, etc.
  • buffering agents salt sodium, salt benzalcoum, sodium citrate, etc.
  • powder inhalants such as lactose as a carrier Is mentioned.
  • excipients lactose, D-mannitol, corn starch, crystalline cellulose, etc.
  • disintegrants carboxymethyl cellulose calcium, etc.
  • binders Hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polybulurpyrrolidone, etc.
  • lubricants magnesium stearate, talc, etc.
  • coating agents shellac, hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, acid-titanium, etc.
  • plasticizers Glycerin, polyethylene glycol, etc.
  • substrates cocoa butter, polyethylene glycol, hard fat, etc.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention in view of enhancing the effect of treating or preventing infectious diseases, is also one or more existing antibacterial agents that are clinically useful.
  • j8-latatam antibacterials strength rubapenems, cephalosporins, cephamycins, penicillins
  • glycopeptide antibacterials ansamycin antibacterials, aminoglycoside antibacterials, quinolone antibacterials Agent, monopactam antibacterial agent, macrolide antibacterial agent, tetracycline antibacterial agent, chloramfuecole antibacterial agent, lincomycin antibacterial agent, streptogamine antibacterial agent, oxazolidinone antibacterial agent, fosfomycins, novopiocins, Cycloserines, moenomycins, etc.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used to expand or improve the effectiveness of Gram-negative bacteria and existing antibacterial agents against resistant bacteria. It may contain an enzyme ( ⁇ -ratase, etc.) inhibitor or the like, or may be administered to a living body together with these inhibitors. Furthermore, the pharmaceutical composition according to the present invention is used in combination with a certain compound having antibacterial activity (for example, a drug for treating complications) in view of enhancing the effect of treating or preventing infectious diseases.
  • the present invention also includes powerful embodiments.
  • the compound represented by the formula (la) according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is an antibacterial agent in the prevention or treatment of infectious diseases as described above. Or it can utilize advantageously as a pharmaceutical. Therefore, according to another aspect of the present invention, there is provided a method for preventing or treating infectious diseases, comprising a compound represented by formula (la) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvation thereof. There is provided a method comprising administering the product to an animal, including a human.
  • animals to be prevented or treated Is preferably a mammal, more preferably a human.
  • the dose of the compound represented by formula (la) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is determined according to the usage, type of pathogen, patient age, sex, weight, disease. It is determined appropriately by those skilled in the art in accordance with the severity of the drug, and in particular, the daily dose and the frequency of administration can be appropriately changed as necessary.
  • H-NMR means proton nuclear magnetic resonance spectroscopy
  • 13 C-NMR means carbon nuclear magnetic resonance spectroscopy.
  • TMS tetramethylsilane
  • MS stands for mass spectrum method, which is the result of measurement by electron spray ionization (ESI), atmospheric pressure ionization (API), fast atom bombardment (FAB), and high performance liquid chromatography single mass spectrometry (LCMS). Is expressed in units of mZz (mass Z charge).
  • the Rf value in thin layer chromatography represents the value measured using Merck ART5715 silica gel plate, and the developing solvent which gave the Rf value in parentheses.
  • Bn represents a benzyl group
  • Ac represents a acetyl group
  • Ph represents a phenol group
  • Ts represents a ⁇ -toluenesulfol group
  • Cbz represents a benzyloxycarbon group.
  • the extract was washed once with 500 mL of saturated brine, twice with 500 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate, and once with 500 mL of saturated brine. Further, the obtained black mouth form layer was dried with sodium sulfate and concentrated to dryness to obtain 48.4 g of a crude product.
  • Method A 18.0 g of 2-hydroxygentamicin Cla represented by the formula ( ⁇ ) was produced and purified according to the description in JP-A-51-108041. Next, 360 mL of 3M HC1 was added to the obtained 2-hydroxygentamicin Cla and refluxed for 1.5 hours. After the reaction solution is cooled to room temperature, it is cooled on ice, adjusted to pH 6.8 with 4M NaOH, diluted with 1.8 L of water, and Amberlite CG-50 (previously equilibrated with 0.005 M aqueous ammonia) 500 Added to mL column.
  • Method B 600 g of 2-hydroxygentamicin Cla represented by the formula ( ⁇ ) was produced and purified according to the description in JP-A-51-108041. Next, 2-hydroxygentamicin Cla (300 g, 483 mmol as 2.5 carbonate) was dissolved in 3N HC1 (3 L) and stirred at 95 ° C. for 70 minutes. After allowing to cool, the solution was cooled to 10 ° C with ice cooling, neutralized with 5N NaOH, and adjusted to pH 6.88. Furthermore, the same reaction was performed again using 2-hydroxygentamicin Cla (300 g, 483 mmol as 2.5 carbonate).
  • Method A To 363 mg of the above compound obtained in Production Step 1-7, add 7.3 mL of 1.2 mg of 1.2-dichloroethane containing 35 mg of Compound 35 obtained in Production Step 1-5a, and add 1070 mg of Drylite. The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. Mercury cyanide (397 mg) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 60 ° C. in the dark until the compound obtained in Production Step 1-5a disappeared in the reaction tracking of TLC. The reaction solution was returned to room temperature, filtered through Celite, and the insoluble material was washed with 73 mL of black mouth form.
  • Method B 10.52 g of the above compound obtained in production step 17 and 9.67 g of the compound obtained in production step 15 b were dissolved in 210 mL of methylene chloride, and 31.6 g of molecular sieves 4A powder was added at room temperature. Stir for 30 minutes. Next, add -20 ° C, light shielding, stirring, N- To the mixture were added 5.54 g of imide and 9.45 mL of methylene chloride in 0.55 mL of trifluoromethanesulfonic acid, and the mixture was further stirred at ⁇ 20 ° C. for 30 minutes while protected from light.
  • Method A Compound 1 obtained in production step 16 (16.5 g, 38.3 mmol: calculated as 2 carbonate) was dissolved in water (83 ml), and dimethoxyethane (165 ml) was added and stirred. Thereafter, N-benzyloxycarboxoxysuccinimide (66.8 g, 268 mmol) was added, and triethylamine (56.0 ml, 402 mmol) was added and stirred overnight (up to about 45 ° C exotherm). Ethyl acetate (490 ml) and water (83 mL) were added to the reaction mixture, and liquid separation was performed.
  • the resulting organic layer was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 47 mL) and a 10% aqueous sodium thiosulfate solution (247 mL). Washed in the order. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue (foam) was stirred with methanol (133 ml) in a water bath heated to 60 ° C. Crystallization was observed. )did. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure overnight at 40 ° C to obtain the title compound (yield 33.8 g, quantitative).
  • Method B The compound obtained in production step 16 (303 g, 704 mmol as a dicarbonate) was dissolved in water (1.5 L), and 1,2-dimethoxyethane (3.0 L) was added. N-benzyloxycarboxoxysuccinimide (1229 g, 4.93 mol, 7.0 eq.) was added, then triethylamine (1013 mL, 7.40 mol, 10.5 eq.) was added, and the mixture was stirred.
  • APIMS m / z 843 [M + H] +
  • Method A Compound (2.0 g, 2.4 mmol) obtained in production step 3-1 was dissolved in dimethoxyethane (40 ml), 1,1-dimethoxycyclohexane (0.54 mL, 3.56 mmol), A device with a Dimroth condenser on top of a dropping funnel containing pyridi-um p-toluenesulfonate (PPTS) (0.060 g, 0.24 mmol) and molecular sieves 5A 1/16 (30 g, 40 mL). was stirred for 2 hours at 110 ° C in an oil bath (inner temperature 85 ° C).
  • PPTS pyridi-um p-toluenesulfonate
  • Method B Compound (150 g, 178 mmol) obtained in production step 3-1 was suspended in 1,2-dimethoxyethane (3.0 L), and 1,1-dimethoxycyclohexane (38.5 g) was suspended. , 267 mmol, 1.5 eq.) And pyridium-p-toluenesulfonate (4.47 g, 17.8 mmol, 0.1 eq.) Are heated and heated through 1.5 kg of molecular sieves 5A (1/16) for 4 hours. Refluxed.
  • APIMS m / z 923 [M + H] +
  • Method B Dissolve the compound (396 g, 429 mmol) obtained in production step 3-2 in a mixed solution of tetrahydrofuran (8 L) and N, N dimethylformamide (158 mL) at 5 ° C. Cooled to. Add sodium hydride (Dispersion in Paraffin Liquid, 60%; 20.6 g, 515 mmol, 1.2 eq.) And odor benzyl (91.8 mL, 772 mmol, 1.8 eq.) And stir at the same temperature for 6 hours. did. A 10% aqueous ammonium chloride solution (8 L) was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate (8 L).
  • sodium hydride Dissolve the compound (396 g, 429 mmol) obtained in production step 3-2 in a mixed solution of tetrahydrofuran (8 L) and N, N dimethylformamide (158 mL) at 5 ° C. Cooled to. Add sodium hydride
  • Method A Compound (22.75 g, 22.5 mmol) obtained in production step 3-3 was dissolved in a mixed solution of black mouth form (460 mL) and methanol (46 mL) and cooled to 7 ° C. . 90% trifluoroacetic acid (46 mL) was added to the above solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, methanol (460 mL) was added to the residue, and the slurry was washed for 2 hours, followed by filtration to obtain the title compound (yield 19.47 g, 0.9 mmol, yield 93%).
  • Method B Dissolve the compound (376 g, 371 mmol) obtained in production step 3-3 in a mixed solution of black mouth form (7.5 L) and methanol (750 mL) and cool to 10 ° C. did. 90% trifluoroacetic acid (750 mL) was added, and the mixture was stirred at 20 ° C for 3 hours and 20 minutes. After the solvent was distilled off under reduced pressure, methanol (7.5 L) was added to the residue, and the mixture was stirred overnight and then filtered to obtain the title compound. Yield 313 g (335 mmoD yield 90%.
  • APIMS m / z 933 [M + H] +
  • Method A The compound obtained in Production Step 3-4 (19.291 g, 20.7 mmol) was dissolved in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (390 mL). Cooled to C. Sodium hydride (60%, in oil; 4.968 g, 0.12 4 mol) was added and stirred at the same temperature for 1.5 hours. Under ice-cooling, saturated aqueous ammonium chloride solution (400 mL) was added to adjust the pH to about 7. Ethyl acetate (800 mL) and saturated aqueous ammonium chloride solution (400 mL) were added and stirred, followed by liquid separation. .
  • Method A Compound (822 mg, 0.997 mmol) obtained in Production Step 3-5 was dissolved in a mixture of 1,4-dioxane (25 mL) and water (25 mL), and sodium carbonate (127 mg, 1.20 mmol), 80. The mixture was stirred for 5 hours. The reaction mixture was cooled, extracted once with black mouth form (50 mL), once with a mixture of black mouth form (25 mL) and methanol (25 mL), then dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. Was distilled off.
  • Method B Compound (228 g, 276 mmol) obtained in Production Step 3-5 was dissolved in a mixture of 1,4 dioxane (6.8 L) and water (6.8 L), and sodium carbonate (29.30 g, 276 mmol, 1.0 eq.) was added and stirred at 80 ° C. for 6 hours. After cooling the reaction mixture, sodium chloride (1.37 kg) was dissolved and extracted with chloroform (13.7 L). After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 157.87 g (198 mmol). Yield 71%.
  • the compound (10.552 g, 13.2 mmol) obtained in production step 3-6 was dissolved in tetrahydrofuran (210 mL), and triethylamine (3.7 mL, 27 mmol) and the above active ester solution were added to obtain 50 ° C. The mixture was stirred at C for 3.5 hours. The mixture was diluted with black mouth form (800 mL), washed with saturated sodium hydrogen carbonate (800 mL), dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Method B (S) -2-benzyloxy-4-benzyloxycarbo-laminobutyric acid (101.78 g, 296 mmol, 1.5 eq.) Synthesized in Reference Example 1 was dissolved in tetrahydrofuran (2.04 L). And cooled to 3.4 ° C. N-hydroxysuccinimide (37.53 g, 326 mmol, 1.65 eq.) And dicyclohex Silcarbodiimide (67.28 g, 326 mmol, 1.65 eq.) was added and stirred at 25 ° C. for 3 hours, and then the insoluble material was filtered to obtain an active ester solution.
  • N-odosuccinimide (10.811 g, 48.1 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid (178 mL, 2.01 mmol) at room temperature. Stir for hours. N-iodosuccinimide (5.405 g, 24.0 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid (88 mL, 0.99 mmol) were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. Under ice-cooling, triethylamine (431 mL, 3.09 mmol) was stopped.
  • Method B Production Process 15 The above compound (26.0 g) obtained in 5b was suspended in 260 ml of methanol, and then 33.3 ml of a 0.5 M sodium methoxide / methanol solution was prepared. After reacting at room temperature for 30 minutes, 1 ml of acetic acid was added dropwise. The reaction solution was concentrated to dryness to obtain a crude product, which was directly used for the next reaction.
  • Method B Preparation Step 4
  • the compound (about 22.0 g) obtained by Method B in Step 1 was dissolved in 550 ml (10 v / mol) of a tetrahydrofuran / water (1: 1) mixture.
  • 36.1 g (2.5 times mol) of ruphosphine was added and reacted at room temperature.
  • 17.84 g (1.3 times mol) of N-benzyloxycarboluoxysuccinimide and 10 ml of triethylamine (1.3 times mol) were added and stirred at room temperature. After 2.5 hours, it was concentrated to dryness and washed with ethyl acetate / hexane to obtain 23.7 g of a crude product. . 3-step yield 87%.
  • APIMS m / z 496 [M + H] +
  • Method B A part of the crude product (4.93 g) obtained in Method B, Production Process 42, was dehydrated and dissolved in 50 ml (10 v / w) of pyridine, acetic anhydride 25 ml (5 v / w) was added and reacted at room temperature for 3 hours. Under ice cooling, methanol (25 ml, 5 v / w) was added and the mixture was allowed to stand at room temperature for 30 minutes.
  • Method A Compound (2.401 g, 2.14 mmol) obtained in Production Process 3-7 dried under reduced pressure for 2 hours and 4,6-di-O-acetyl- 2-0- Dissolve benzyl-3-benzyloxycarbonylamino-1,3-dioxy-1-phenolthio- ⁇ -D-darcoviranose (1.490 g, 2.57 mmol) in methyl chloride (48 mL) and reduce the pressure.
  • Molecular sieves 4A (powder, 7.20 g) dried for 2 hours was added to the bottom, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour in an argon atmosphere.
  • N-odosuccinimide 1.390 g, 6.18 mmol
  • trifluoromethanesulfonic acid 38 mL, 0.43 mmol
  • N_ odosuccinimide (0.700 g, 3.09 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid (19 mL, 0.22 mmol) were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. Under ice cooling, triethylamine (90 mL, 0.65 mmol) was added. In addition, the reaction was stopped.
  • Method B Compound (70.0 g, 62.3 mmol) obtained in production step 3-7 dried overnight under reduced pressure and 4,6-di-O-acetyl- 2-0-benzyl-3- Benzyloxycarbonylamino-1,3-dioxy-1-phenolthio- ⁇ -D-darcoviranose (43.3 g, 74.7 mmol, 1.2 eq.) And molecular sieves 4A ( Powder (210 g) was charged with dichloromethane (1.4 L) and stirred at room temperature for 1 hour in a nitrogen atmosphere.
  • N-iodosuccinimide (67.2 g, 299 mmol, 4.8 eq.) And trifluoromethanesulfonic acid (1.1 mL, 12.5 mmol, 0.2 eq.) In the dark. The mixture was stirred at 10 ° C for 50 minutes. N-odosuccinimide (33.6 g, 149 mmol, 2.4 eq.) And trifluoromethanesulfonic acid (0.55 mL, 6.23 mmol, 0.1 eq.) Were added, and the mixture was further stirred at -10 ° C for 50 minutes.

Abstract

本発明は、感染症の起因菌、特にＭＲＳＡに対する優れた抗菌活性を有し、かつ腎毒性が低い、新規アミノグリコシド系抗生物質およびその製造方法に関する。より詳しくは、本発明は、式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはそれらのジアステレオマー混合物、およびそれを含む抗菌剤、ならびにその製造方法に関する。

Description

明 細 書
新規アミノグリコシド系抗生物質
関連出願
[0001] 本特許出願は、先に出願された日本国における特許出願である特願 2006— 155 062号（出願日： 2006年 6月 2日）に基づく優先権の主張を伴うものである。先の特 許出願の明細書の記載は、引用することにより本明細書の開示の一部とされる。 発明の背景
[0002] 発明の分野
本発明は、臨床における重篤な感染症の起因菌、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球 菌 (MRSA)に対して有効であり、腎毒性が低いことを特徴とする、新規アミノグリコシ ド系抗生物質に関する。また、本発明は、上記アミノグリコシド系抗生物質の製造に 有用な、新規中間体に関する。
[0003] 背景 術
近年、感染症の治療に用いられる抗菌剤に対して抵抗性を示す薬剤耐性菌が出 現し、その耐性菌を起因菌とする感染症の治療が医療現場で大きな問題となってい る。特に MRSAは、院内感染により急速に伝播し、臨床上重篤な感染症を引き起こ す主要な薬剤耐性菌のひとつであることが知られており、その治療薬剤の開発が盛 んに行われている。
[0004] アミノグリコシド系抗生物質は、グラム陽性菌力 グラム陰性菌までの幅広い抗菌ス ぺクトラムを有しかつ優れた殺菌力を有することから、 MRSAを含めた各種耐性菌を 克服する有望な薬剤になるものと期待され、その誘導体の研究が継続的に行われて いる。
[0005] 例えば、 Journal of Antibiotics、 24卷、 1971年、 485頁には、アミノグリコシド抗生 物質カナマイシンの種々の誘導体を合成し、カナマイシン誘導体の中から 3 ' , 4'— デォキシカナマイシン B (ジべカシン）を見出したことが開示されて 、る。ジべカシンは 1975年以来耐性菌に有効な化学療法剤として広く使用されている。
[0006] また、 Journal of Antibiotics、 26卷、 1973年、 412頁には、ジべカシンの 1位のアミ ノ基が、アミノヒドロキシブチリル酸でァシル化された（S)— 1 N—（4 アミノー 2 ヒ ドロキシブチロイル）ジべカシン（アルべカシン）が開示されている。さらに、特公昭 63
— 10719号公報には、アルべカシンの製造方法が開示されている。
[0007] アルべカシンは、 1990年末より MRSA感染症の治療薬として使用されており、 MR SAを含むグラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム陰性菌までの幅広い抗菌スぺクトラ ムを有することが知られている。アルべカシンは MRSA感染症治療薬として使用され 始めてから 10年以上経過しているにもかかわらず深刻な耐性ィ匕進行の報告はない。 一方、臨床分離の MRSAの中にはアルべカシンに対して感受性が低下した菌株も あることが日本化学療法学会雑誌、 50卷、 2002年、 494頁に報告されている。
[0008] また、種々のアルべカシン類縁体の研究が継続的に行われて 、る。例えば、 W02 005Z070945には、アルべカシンの 5位に相当する部位の立体配置が反転してお り、かつ種々の置換基が導入されたことを特徴とする化合物群が MRS Aに対して抗 菌活性を示すことが開示されている。
[0009] 一方、アミノグリコシド系抗生物質の副作用の一つとして、腎毒性が古くから知られ ている。アルべカシン (特開昭 55— 164696号公報）についても、臨床での腎に対す る影響について報告されている（日本ィ匕学療法学会雑誌、 51卷、 2003年、 717頁）
[0010] ま 7こ、第 44[HjInterscienceし onference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy
(2004年）の演題番号 F— 716【こお!ヽて、本発明者ら ίま、 WO2005/070945【こ記載 されるアルべカシン類縁体 (化合物番号 TS2037： 5, 4" ジェピアルべカシン）に関 し、 β—Ν—ァセチル— D—ダルコサミニダーゼ（以下「NAG」という）を指標とする、 ブタの腎の近位尿細管上皮細胞を用いた腎毒性評価の結果を記載して 、る。それ によれば、上記アルべカシン類縁体の腎毒性はアルべカシンより高いことが報告され ている。
[0011] アミノグリコシド系抗生物質の腎毒性を低減するために様々な方法が従前検討され ている。そのような方法の一つとして、アミノグリコシド系抗生物質とその腎毒性を低 減する物質とを併用する方法が報告されている。例えば、ホスホマイシンは幾つかの アミノグリコシド系抗生物質の腎毒性を軽減することが知られている。さらに、ラットを 用いた試験において、ホスホマイシンとアルべカシンとの併用により腎毒性が低減さ れたことが報告されている（The Japanese Journal of Antibiotics、 47卷、 1994年、 66 4頁)。
[0012] また、ファーマコキネテイクス (Pharmacokinetics)およびファーマコダイナミクス（P harmacodynamics)に基づいて薬剤投与設計を立てることにより、副作用を抑えな がら高い治療効果を実現させる、いわゆる TDM (Therapeutic Drug Monitorin g)を用いる手法も近年検討されている。例えば、アルべカシンによる抗 MRSA治療 についても TDMの活用が報告されている（日本ィ匕学療法学会雑誌、 51卷、 2003年 、 717頁)。
[0013] し力しながら、臨床上使用されている従前のアミノグリコシド系抗生物質を単独で用 いる場合にはその幅広い抗菌スペクトラムと、 MRSAをはじめとする重篤な感染症の 起因菌に対する優れた抗菌活性とを維持しながら、一方で腎毒性を低減することが 依然として必要とされる。したがって、アミノグリコシド系抗生物質においては、幅広い 抗菌スペクトラムと優れた殺菌力とを有し、かつ腎毒性の低い新規ィ匕合物を創出する ことが望まれる。また、従前のアミノグリコシド系抗生物質においては、薬剤耐性菌の 出現が問題となっており、カゝかる薬剤耐性菌に対しても、優れた抗菌活性を有する化 合物が依然として必要とされている。さらに、優れた抗生物質の製造を勘案すれば、 力かる抗生物質の安定な生産を検討することもまた重要な課題である。
発明の概要
[0014] 本発明者らは、今般、式 (la)で示される化合物において、幅広い抗菌スペクトラム と優れた抗菌活性とを有し、かつ腎毒性が低い新規ィ匕合物を得た。さらに、本発明 者らは、上記新規化合物が、臨床分離の MRSAの中に見出された、アルべカシンに 対し低感受性を示す菌株に対しても、優れた抗菌活性を示すとの知見を得た。
さらに、本発明者らは、上記新規化合物の安定な製造に有用な製造法と重要な中 間体を得た。
本発明はこれら知見に基づくものである。
[0015] したがって、本発明は、幅広い抗菌スペクトラムと優れた抗菌活性とを有し、かつ腎 毒性が低い新規ィ匕合物およびその合成中間体の提供をその目的としている。 そして、本発明による化合物は、式 (la)で表される化合物もしくはその *の炭素原 子についてのジァステレオマー混合物、またはそれらの薬理学的に許容されうる塩も しくは溶媒和物である。
[化 1]
Figure imgf000006_0001
〔式中、 R5axおよび R5eqが、同一または異なっていてもよぐ水素原子または水酸基 を表し、
R4" および R4"eqが、同一または異なっていてもよぐ水素原子または水酸基を表 し、
nが 1〜4の整数を表し、
*の炭素原子の立体配置が Rまたは Sを表す〕。
また、本発明によれば、式 (la)で表される化合物の合成に有用な中間体が提供さ れる。
本発明の式 (la)で表される化合物によれば、幅広い抗菌スペクトラムと優れた抗菌 活性とを発揮し、かつ重篤な腎毒性を回避することが可能となる。さらに、式 (la)で表 される化合物は、アルべカシンに対して低感受性の MRSAに対しても、優れた抗菌 活性を発揮することができる。さらに、式 (la)で表される化合物の腎毒性がアルべ力 シンよりも低いことは、感染症患者等に適用する上で有利である。したがって、かかる 本発明による式 (la)で表される化合物は、 MRSAをはじめとする感染症の治療にお いて有利に利用することができる。さらに、式 (la)で表される化合物は、後述する式（ Xa)、式 (Xb)または式 (XXV)で表される化合物を介し安定に供給することが可能で あり、感染症の治療剤として有利に利用することができる。
発明の具体的説明 [0018] 本明細書において、特に断らない限り、基または基の一部としての「アルキル」とは 、基が直鎖状、分枝鎖状、または環状のアルキルを意味する。また、特に断らない限 り、「ァリール」とは、フエ-ルまたはナフチルを意味する。また、「ァリールアルキル」と は、 1以上の水素がァリール基で置換されたアルキルを意味する。
(la)で されるイ^^
本発明による式 (la)で表される化合物は、その 2位に水酸基を有することを一つの 特徴とする。
[化 2]
Figure imgf000007_0001
力かる構造を有する上記化合物は、腎毒性が低ぐかつ MRSAを含むグラム陽性菌 力 緑膿菌を含むグラム陰性菌までの幅広 、抗菌スペクトラムと、優れた抗菌活性と を有するものである。
[0019] そして、本発明の好ましい態様によれば、式 (la)で表される化合物は、 R5axおよび R 5eqが、互いに異なり、水素原子または水酸基を表し、 および R4"eqが、互いに異 なり、水素原子または水酸基を表すものである。
また、式 (la)で表される化合物において、 nは、好ましくは 1〜3であり、より好ましく は 1〜2である。
[0020] また、好ま U、態様によれば、式 (la)で表される化合物の 5位の水酸基の立体配置 は、ェカトリアルである。したがって、上記態様によれば、上記式 (la)で表される化合 物において、 R5axが水素原子を表し、 R5eqが水酸基を表す。さらに、本発明のより好ま しい態様によれば、該式 (la)で表される化合物において、 および R4"eqが、互い に異なり、水素原子または水酸基を表す。
[0021] また、本発明のより好ましい態様によれば、式 (I)で表される化合物もしくはその薬 理学的に許容されうる塩、またはそれらの溶媒和物が提供される。
[化 3]
Figure imgf000008_0001
[0022] また、別の態様によれば、式 (la)で表される化合物の 5位の水酸基の立体配置は、 アキシアルである。したがって、上記態様によれば、式 (la)で表される化合物におい て、 R5axが水酸基を表し、 R5eqが水素原子を表す。さらに、本発明の好ましい態様によ れば、上記式 (la)で表される化合物において、 および R4"eqが、互いに異なり、 水素原子または水酸基を表す。
[0023] 式 (la)で表される化合物は、塩として存在することができる。その塩としては、例え ば、薬学的に許容な非毒性塩が挙げられる。それらの塩の具体例としては、フッ化水 素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩またはヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩、硫 酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩または炭酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、トリクロ口 酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、乳酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、シュ ゥ酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、酪酸塩、マレイン酸塩、プロピオン酸塩、ギ酸 塩またはリンゴ酸塩等のカルボン酸塩、アルギニン酸塩、ァスパラギン酸塩またはグ ルタミン酸塩等のアミノ酸塩、ある 、はメタンスルホン酸塩または p—トルエンスルホン 酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられ、好ましくは硫酸塩等の無機酸塩である。
[0024] また、式 (la)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、それらの溶 媒和物として存在することができる。好ましい溶媒和物としては、水和物またはェタノ ール和物が挙げられる。
[0025] また、上述の通り、式 (la)で表される化合物は、上記 *の炭素原子についてのジァ ステレオマー混合物の形態であってもよぐ本発明は力かる態様も包含する。
[0026] 合成中間体 式 (la)で表される化合物は、後述する二つの方法によって製造することができる。 これら方法によれば、式 (la)で表される化合物の製造は、後述する合成中間体を介 して有利に行われる。
第一の製诰方法における合成中間体
そして、本発明の第一の製造方法においては、式 (Xa)および式 (Xb)で表される 化合物が合成中間体として用いられる。
したがって、一つの態様によれば、式 (Xa)で表される化合物が提供される。
[化 4]
Figure imgf000009_0001
(Xa)
〔式中、 R5axおよび R5eqが、互いに異なり、水素原子または水酸基を表す〕。
また、別の態様によれば、式 (Xb)で表される化合物が提供される。
[化 5]
Figure imgf000009_0002
(Xb)
〔式中、 R5axおよび R5eqは、互いに異なり、水素原子または水酸基を表し、
および R4"eqは、互いに異なり、水素原子または水酸基を表す〕。
また、好ましい態様によれば、式 (Xb)で表される化合物は、下記の式 (XIV)で表さ れるものである。
[化 6]
Figure imgf000010_0001
(XIV)
本 明の 二の觀告 法に: ける ^^中間体
また、本発明の第二の製造方法においては、式 (XXV)で表される化合物またはそ の *の炭素原子についてのジァステレオマー混合物が合成中間体として用いられる
。式 (XXV)で表される化合物は、この製造方法においては、 5位の水酸基の立体配 置がェカトリアルであり、したがって、式 (la)で表される化合物であって、 5位の水酸 基の立体配置がェカトリアルである化合物の製造に好適である。
[化 7]
Figure imgf000010_0002
〔式中、 R2および Gが水酸基の保護基を表し、 R3、 IT'、 R6'および Eがァミノ基の保 護基を表し、 nが 1〜4の整数を表し、 *の炭素原子の立体配置が、 Rまたは Sを表す 〕。
また、本発明のより好ましい態様によれば、式 (XXV)で表される化合物において、 R2が、置換されて 、てもよ 、ァリール Cl〜3アルキル基を表し、
R2'および R6，力 同一または異なっていてもよぐ
置換されて 、てもよ 、C1〜6アルキルスルホ-ル基、
置換されていてもよいァリールスルホ-ル基、または
置換されて 、てもよ 、C1〜6アルキルォキシカルボ-ル基
を表し、 Eが、置換されて!、てもよ 、C1〜6アルキルォキシカルボ-ル基を表し、
Gが、水素原子、
置換されて 、てもよ 、C1〜6アルキルカルボ-ル基、または
置換されて 、てもよ 、ァリールカルボ-ル基
を表す。
[0032] 式 (XXV)で表される化合物において、 R2で表されるァリール Cl〜3アルキル基は 、好ましくはァリール Cl〜2アルキル基であり、より好ましくはべンジル基である。
[0033] さらに、 R2で表されるァリール Cl〜3アルキル基の 1以上の水素原子は、メトキシ基 または-トロ基等で置換されていてもよぐ置換されたァリール Cl〜3アルキル基の 具体例としては、メトキシベンジル基または-トロベンジル基等を挙げることができる。
[0034] 式 (XXV)で表される化合物において、 R3、R2，または R6，で表される Cl〜6アルキ ルスルホ -ル基は、好ましくは Cl〜 3アルキルスルホ-ル基であり、より好ましくは、メ タンスルホ-ル基であり、さらに好ましくはメタンスルホ-ル基である。
[0035] さらに、 R3、R2'または R6'で表される Cl〜6アルキルスルホ-ル基の 1以上の水素 原子は、置換されていてもよいフエ-ル基 (フエ-ル基、トリル基)等で置換されてい てもよく、置換された Cl〜6アルキルスルホ-ル基の具体例としては、ベンジルスル ホニル基またはトルエンスルホ-ル基等を挙げることができる。
[0036] また、 R3、 R2'または R6，で表されるァリールスルホ-ル基の 1以上の水素原子は、 メチル基等で置換されて 、てもよく、置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ル基の具 体例としては、ベンジルスルホ -ル基またはトルエンスルホ-ル基等を挙げることがで きる。
[0037] 式 (XXV)で表される化合物において、 R3、R2，または R6，で表される Cl〜6アルキ ルォキシカルボ-ル基は、好ましくは Cl〜4アルキルォキシカルボ-ル基であり、より 好ましくは、メトキシカルボ-ル基、 tert—ブトキシカルボ-ル基である。
[0038] さらに、 R3、 R2'または R6'で表される Cl〜6アルキルォキシカルボ-ル基の 1以上 の水素原子は、置換されていてもよいフエ-ル基（例えば、フエ-ル基、メトキシフエ -ル基、ニトロフエ-ル基）等で置換されていてもよぐ置換された Cl〜6アルキルォ キシカルボ-ル基の具体例としては、ベンジルォキシカルボ-ル基、 tert—ブトキシ カルボ-ル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボ-ル基または p— -トロベンジルォ キシカルボ二ル基等を挙げることができる。
[0039] 式 (XXV)で表される化合物にぉ 、て、 Eで表される Cl〜6アルキルォキシカルボ -ル基は、好ましくは Cl〜3アルキルォキシカルボ-ル基であり、より好ましくは、メト キシカルボ-ル基またはエトキシカルボ-ル基であり、さらに好ましくはメトキシカルボ -ル基である。
[0040] さらに、 Eで表される Cl〜6アルキルォキシカルボ-ル基の 1以上の水素原子は、 置換されていてもよいフエ-ル基（例えば、フエ-ル基、メトキシフエ-ル基、ニトロフ ェ-ル基）等で置換されていてもよい。したがって、置換されていてもよいフエ-ル基 で置換された C 1〜6アルキルォキシカルボ-ル基の具体例としては、ベンジルォキ シカルボ-ル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボ-ル基、 p— -トロべンジルォキ シカルボ二ル基等を挙げることができる。
[0041] 式 (XXV)で表される化合物において、 Gで表される Cl〜6アルキルカルボ-ル基 は、好ましくは Cl〜3アルキルカルボ-ル基であり、より好ましくはァセチル基である
[0042] さらに、 Gで表される Cl〜3アルキルカルボ-ル基の 1以上の水素原子は、塩素、 臭素、フッ素等のハロゲン原子等で置換されていてもよぐ置換された Cl〜3アルキ ルカルボ-ル基の具体例としては、トリクロロアセチル基またはトリフルォロアセチル 基等を挙げることができる。
[0043] 式 (XXV)で表される化合物にお!、て、 Gで表されるァリールカルボ-ル基は、好ま しくは、ベンゾィル基である。
[0044] さらに、 Gで表されるァリールカルボ-ル基の 1以上の水素原子は、フエ-ル基、塩 素、臭素、フッ素等のハロゲン原子、ニトロ基またはメトキシ基等で置換されていても よぐ置換されたァリールカルボ-ル基の具体例としては、 p—フエ-ルペンゾィル基 、 p—ブロモベンゾィル基、 p— -トロベンゾィル基、 p—メトキシべンゾィル基等を挙 げることができる。
[0045] 式 (XXV)で表される化合物において、 Gで表されるァリール Cl〜3アルキル基は、 好ましくはァリール Cl〜2アルキル基であり、より好ましくは、ベンジル基またはトリフ ェ-ルメチル基である。
[0046] さらに、 Gで表されるァリール Cl〜3アルキル基の 1以上の水素原子は、メトキシ基 等で置換されて 、てもよく、置換された Cl〜3アルキルスルホ-ル基の具体例として は、 P—メトキシベンジル基等を挙げることができる。
[0047] また、式 (XXV)で表される化合物において、 nは 1〜4であり、好ましくは 1〜3であ り、さらに好ましくは 1〜2である。
[0048] また、本発明のより好ま 、態様によれば、上記式 (XXV)で表される化合物にお いて、
R2力 メトキシ基もしくは-トロ基で置換されていてもよいァリール Cl〜3アルキル基 を表し、
R3、R2，および R6， 力 同一または異なっていてもよぐ
置換されて 、てもよ 、フエ-ル基で置換されて 、てもよ 、C1〜6アルキルスルホ ニル基、
メチル基で置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ル基、または
置換されて 、てもよ 、フエ-ル基で置換されて 、てもよ 、C1〜6アルキルォキシ カノレボニノレ基
を表し、
Eが、置換されて!、てもよ 、フエ-ル基で置換されて 、てもよ 、C 1〜6アルキルォ キシカルボ-ル基を表し、
Gが、水素原子、
C 1〜6アルキルカルボ-ル基、
ァリールカルボ-ル基、
または
メトキシ基で置換されて 、てもよ 、ァリール Cl〜3アルキル基
を表す。
[0049] また、本発明のさらに好ましい態様によれば、上記式 (XXV)で表される化合物に おいて、
R2が、メトキシ基もしくは-トロ基で置換されていてもよいァリール Cl〜2アルキル 基を表し、
R3、R2，および R6， I 同一または異なっていてもよぐ
置換されて 、てもよ 、フエ-ル基で置換されて 、てもよ 、C1〜3アルキルスルホ ニル基、
メチル基で置換されてレ、てもよ 、ァリールスルホニル基、または
置換されてレ、てもよレ、フエニル基で置換されてレ、てもよレ、C1〜4アルキルォキシ カノレボニノレ基
を表し、
Eが、置換されて!、てもよ 、フエ-ル基で置換されて 、てもよ 、C 1〜4アルキルォ キシカルボ-ル基を表し、
Gが、水素原子、
Cl〜3アルキルカルボニル基、
ァリールカルボニル基、または
メトキシ基で置換されて 、てもよ 、ァリール Cl〜 2アルキル基
を表す。
[0050] また、本発明のさらに好ましい態様によれば、上記式 (XXV)で表される化合物に おいて、
R2が、置換されて 、てもよ!/、ァリール Cl〜3アルキル基を表し、
R3、 R2' 、 R6，および Eがいずれも、置換されていてもよい Cl〜6アルキルォキシ力 ノレボニノレ基を表し、
G力 置換されて!、てもよ 、ァリール Cl〜3アルキル基を表す。
[0051] また、本発明のさらに好ましい態様によれば、上記式 (XXV)で表される化合物に おいて、
R2が、置換されて 、てもよ!/、ァリール Cl〜2アルキル基を表し、
R3、 R2' 、 R6，および Eがいずれも、置換されていてもよい Cl〜4アルキルォキシ力 ノレボニノレ基を表し、
G力 置換されてレ、てもよ 、ァリール Cl〜2アルキル基を表す。
[0052] また、本発明のさらに好ましい態様によれば、上記式 (XXV)で表される化合物に おいて、
R2力 メトキシ基もしくは-トロ基で置換されていてもよいァリール Cl〜2アルキル 基を表し、
R2' 、 R6'および Eがいずれも、メトキシ基もしくはニトロ基で置換されていてもよ V、フエニル基で置換されて!、てもよ 、C 1〜4アルキルォキシカルボ-ル基を表し、 G力 メトキシ基で置換されていてもよいァリール Cl〜2アルキル基を表す。
[0053] また、本発明の別の好ま 、態様によれば、上記式 (XXV)で表される化合物にお いて、
R2が、ベンジル基、メトキシベンジル基またはニトロベンジル基を表し、 R3、R2，および R6， 力 同一または異なっていてもよぐ
R3、 R2，および R6，力
メタンスルホ-ル基、ベンジルスルホ-ル基、
p―トノレエンス/レホニノレ基、
ベンジルォキシカルボ-ル基、 tert—ブトキシカルボニル基、 p—メトキシベンジル ォキシカルボニル基または ρ—二トロペンジノレオキシカルボニル基
を表し、
Eが、ベンジルォキシカルボ-ル基を表し、
Gが、水素原子、
ァセチル基、
ベンゾィル基
ベンジノレ基、 p—メトキシベンジノレ基、またはトリフエ-ルメチル基
を表す。
[0054] また、本発明のより好ま 、態様によれば、上記式 (XXV)で表される化合物にお いて、
R2が、ベンジル基、メトキシベンジル基またはニトロベンジル基を表し、 R3、 R2' 、 R6，および Eがいずれも、ベンジルォキシカルボ二ル基を表し、 G力 ベンジル基を表す。
[0055] 製造方法 本発明において、式 (la)で表される化合物の製造方法としては、例えば、以下の 二つが挙げられる。
第一の 1¾告 法
本発明による第一の製造方法にぉ 、ては、上述の式 (Xa)および式 (Xb)で表され る化合物が合成中間体として用いられる。
そして、本発明の一つの態様によれば、式 (la)で表される化合物の製造方法であ つて、
[化 8]
Figure imgf000016_0001
〔式中、 R5axおよび R5eqは、同一または異なっていてもよぐ水素原子または水酸基を 表し、
R4" および R4"eqは、同一または異なっていてもよぐ水素原子または水酸基を表 し、
nは 1〜4の整数を表し、
*の炭素原子の立体配置は Rまたは Sを表す〕
式 (Xa)で表される化合物のァミノ基に保護基を導入し、
[化 9]
Figure imgf000016_0002
〔式中、 R5axおよび R5eqは、上記式 (la)に定義される通りである〕 該式 (Xa)で表される化合物と、式 (Xc)で表される化合物とを反応させ、
[化 10]
Figure imgf000017_0001
〔式中、 Wは脱離基を表し、 および Yeqは、同一または異なっていてもよぐ -OR4" 基または水素原子を表し、 R2"、 R4"および R6"は水酸基の保護基を表し、 *の炭素 原子の立体配置は Rまたは Sを表す〕
得られる化合物の保護基を除去し、かつ該化合物のアジド基をァミノ基に変換し、 式 (Xb)で表される化合物を得、
[化 11]
Figure imgf000017_0002
(Xb)
〔式中、 R5a\ R5eq、 および R4"eqは、上記式 (la)に定義される通りである〕 式 (Xb)で表される化合物の 1位のアミノ基以外の官能基に、所望により保護基を導 入し、
得られる化合物と、式 (XVII)で表される化合物とを反応させ、
[化 12]
Figure imgf000017_0003
〔式中、 Eはァミノ基の保護基を表し、 Gは水酸基の保護基を表し、 Fは水素原子また はカルボン酸活性ィ匕基を表し、 nが 1〜4の整数を表し、 *の炭素原子の立体配置は Rまたは Sを表す〕
得られる化合物の保護基を除去し、式 (la)で表される化合物を得ること を含んでなる方法が提供される。
[0056] 本発明による第一の製造方法においては、式 (XVII)で表される化合物は、その * の炭素原子についてのェナンチォマー混合物を用いてもよい。したがって、本発明 の第一の製造方法によれば、式 (la)で表される化合物の *の炭素原子につ!、ての ジァステレオマー混合物を製造することができ、本発明にはカゝかる態様も包含される
[0057] また、本発明の第一の製造方法においては、式 (la)で表される化合物において、 5 位および 4"位に水酸基が存在することが好ましい。したがって、本発明の好ましい態 様によれば、本発明の第一の製造方法においては、 R5axおよび R¾qが、互いに異なり 、水素原子または水酸基を表し、 および R4"eqが、互いに異なり、水素原子また は水酸基を表す。
[0058] また、本発明の第一の製造方法によれば、式 (la)で表される化合物において、 5位 の水酸基が存在する場合、該水酸基の立体配置はェカトリアルであってもよい。した がって、本発明の別の好ましい態様によれば、本発明の第一の製造方法においては 、 R5axが水素原子を表し、 R qが水酸基を表す。
[0059] また、本発明の第一の製造方法によれば、式 (la)で表される化合物において、 5位 の水酸基が存在する場合、該水酸基の立体配置はアキシアルであってもよい。した がって、本発明の別の好ましい態様によれば、本発明の第一の製造方法においては 、 R5axが水酸基を表し、 R qが水素原子を表す。
[0060] 本発明の第一の製造方法にぉ 、て、式 (Xa)で表される化合物のァミノ基に導入さ れる保護基は、式 (Xa)で表される化合物の 1、 3、 2'、 6'位に導入することが好まし い。該保護基としては、例えば、上述する式 (XXV)で表される化合物における R3、 R 2，、 R6，で表される保護基、あるいは後述するスキーム 2
Figure imgf000018_0001
R3、 R2，、 R6，で 示されるものが挙げられる。より具体的には、式 (Xa)で表される化合物の 1、 3、 2'、 6'位のアミノ基に導入される保護基は、好ましくは、置換されていてもよいアルキルス ルホニル基、置換されていてもよいァリールスルホ-ル基、または置換されていてもよ いアルキルォキシカルボ-ル基等であり、より好ましくは、置換されていてもよい Cl〜 6アルキルスルホ-ル基、置換されていてもよいァリールスルホ-ル基、または置換さ れていてもよい Cl〜6アルキルォキシカルボ-ル基であり、さらに好ましくは、置換さ れて 、てもよ 、フエ-ル基で置換されて 、てもよ 、C1〜6アルキルスルホ-ル基、メ チル基で置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ル基、または置換されて!、てもよ!/ヽ フエ-ル基で置換されて 、てもよ 、C1〜6アルキルォキシカルボ-ル基であり、さら に好ましくは、置換されて 、てもよ 、フエ-ル基で置換されて 、てもよ 、C1〜3アル キルスルホ-ル基、メチル基で置換されていてもよいァリールスルホ-ル基、または 置換されて 、てもよ 、フエ-ル基で置換されて 、てもよ 、C1〜4アルキルォキシカル ボニル基であり、さらに好ましくはメタンスルホ-ル基、ベンジルスルホ-ル基、 p—ト ルエンスルホ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 tert—ブトキシカルボ-ル基、 p ーメトキシベンジルォキシカルボ-ル基または p— -トロベンジルォキシカルボ-ル基 等の有機合成化学において汎用される保護基であり、さらに好ましくは P—トルエンス ルホ -ル基またはべンジルォキシカルボ-ル基である。
[0061] また、式 (Xb)で表される化合物の 1位のアミノ基以外の官能基に導入される保護 基は、式 (Xb)で表される化合物の 2'、 6'、 3"位のアミノ基に導入することが好ましい 。 2'、 6'位に導入される保護基は、上記式 (Xa)で表される化合物の 2'、 6'位に導 入されるものと同様である。また、 3"位のアミノ基に導入される保護基は、後述するス キーム 3で示される R3"と同様であり、有機合成化学において汎用される保護基を用 いることができ、好ましくは置換されていてもよいアルキルカルボ-ル基であり、より好 ましくはハロゲン原子で置換されていてもよい Cl〜3アルキルカルボ-ル基、さらに 好ましくはトリフルォロアセチル基である。
[0062] また、式 (Xc)で表される化合物において、 Wで表される脱離基は、塩素、臭素、ョ ゥ素等のハロゲン原子、アルキルチオ基またはァリールチオ基であり、より好ましくは ハロゲン原子または Cl〜3アルキルチオ基またはァリールチオ基であり、さらに好ま しくは臭素またはフエ-ルチオ基である。 また、 R2"で表される水酸基の保護基は、好ましくは置換されていてもよいァリール アルキル基であり、より好ましくは、ニトロ基等で置換されていてもよいァリール Cl〜2 アルキル基であり、さらに好ましくはべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p— -トロべ ンジル基であり、さらに好ましくはべンジル基である。
[0063] また、 R4"および R6"で表される水酸基の保護基は、同一であっても異なっていても よぐ例えば、エステル型保護基またはエーテル型保護基等が挙げられるが、好まし くは、アルキルカルボ-ル基、ァリールアルキルカルボ-ル基、または置換されてい てもよぃァリールアルキル基であり、より好ましくは Cl〜6アルキルカルボ-ル基、ァリ ール Cl〜 3アルキルカルボ-ル基、またはメトキシ基で置換されて 、てもよ 、ァリー ル Cl〜3アルキル基であり、さらに好ましくはァセチル基、ベンゾィル基、ベンジル基 、 p—メトキシベンジル基またはトリフエ-ルメチル基等である。
さらに、 R4"および R6"で表される水酸基の保護基は、一緒になつて環状の保護基 を形成してもよい。力かる環状の保護基は、好ましくは C3〜8であり、具体的には、ァ セタールゃケタール等の環状の保護基 (例えば、シクロへキシリデンァセタール、イソ プロピリデンァセタール、ベンジリデンァセタール等）が挙げられる
[0064] また、式 (XVII)で表される化合物にぉ 、て、 Eで表されるァミノ基の保護基は、例 えば、上述の式 (XXV)において示されるものが挙げられる。より具体的には、 Eで表 されるァミノ基の保護基は、好ましくは置換されて 、てもよ 、ァリールアルキルォキシ カルボ-ル基であり、より好ましくは、置換されていてもよいァリール Cl〜6アルキル ォキシカルボ-ル基であり、さらに好ましくは、置換されていてもよいフエ-ル基で置 換されていてもよいァリール Cl〜6アルキルォキシカルボ-ル基であり、さらに好まし くはべンジルォキシカルボ-ル基である。
また、 Fで表されるカルボン酸活性ィ匕基は、カルボキシル基を活性ィ匕してペプチド 結合の形成を行う反応 (活性エステルイ匕法）において用いられるものであり、好ましく はスクシンイミド基、 p— -トロフエ-ル基、ペンタフルオロフ工-ル基または 1ーヒドロ キシベンゾトリアゾール基等であり、より好ましくはスクシンイミド基である。
[0065] また、 Gで表される水酸基の保護基は、エステル型保護基またはエーテル型保護 基等であってよぐ例えば、上述の式 (XXV)において示されるものが挙げられる。よ り具体的には、 Gで表される水酸基の保護基は、好ましくは、置換されていてもよいァ ルキルカルボ-ル基、置換されていてもよいァリールアルキルカルボ-ル基、または 置換されて 、てもよ 、ァリールアルキル基であり、より好ましくは置換されて 、てもよ！/ヽ Cl〜6アルキルカルボ-ル基、置換されて!、てもよ 、ァリールアルキルカルボ-ル基 、または置換されていてもよいァリール Cl〜3アルキル基であり、さらに好ましくは、 C 1〜6アルキルカルボ-ル基、ァリールカルボ-ル基、またはメトキシ基等で置換され ていてもよいァリール Cl〜3アルキル基であり、さらに好ましくはァセチル基、ベンゾ ィル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、トリフエ-ルメチル基等である。
なお、本発明の第一の製造方法の各工程の反応条件のさらになる詳細は、後述す る（1)、（4)、（5)において記載する。
第二の ¾告方法
また、本発明の第二の製造方法においては、上述の式 (Xa)で表される化合物に 加え、式 (XXV)で表される化合物が合成中間体として用いられる。かかる方法は、 式 (la)で表される化合物のうち、 5位の水酸基の立体配置がェカトリアルである化合 物の製造に好適である。
そして、本発明の別の態様によれば、下記の式 (la)で表される化合物の製造方法 であって、
[化 13]
Figure imgf000021_0001
〔式中、 Rbaxは水素原子を表し、
R5eqは水酸基を表し、
R4" および R4"eqは、同一または異なっていてもよぐ水素原子または水酸基を表 し、 nは 1〜4の整数を表し、
*の炭素原子の立体配置は Rまたは Sを表す〕
式 (Xa)で表される化合物の 3、 2'および 6'位のアミノ基および 2位の水酸基に保 護基を導入し、
[化 14]
Figure imgf000022_0001
〔式中、 R5axおよび R¾qは上記式 (la)に定義される通りである〕
得られる化合物と、式 (XVII)で表される化合物とを反応させ、式 (XXV)で表される 化合物を得、
[化 15]
Figure imgf000022_0002
〔式中、 Eはァミノ基の保護基を表し、 Gは水酸基の保護基を表し、 Fは水素原子また はカルボン酸活性ィ匕基を表し、 nは 1〜4の整数を表し、 *の炭素原子の立体配置は Rまたは Sを表す〕
[化 16]
Figure imgf000022_0003
〔式中、 R2は水酸基の保護基を表し、 R3、 R2'および R6はァミノ基の保護基を表し、 E 、 G、 nおよび *の炭素原子の立体配置は、上記式 (XVII)に定義される通りである〕 式 (XXV)で表される化合物と、式 (Xc)もしくは (Xd)で表される化合物とを反応さ せ、
[化 17]
Figure imgf000023_0001
〔式中、 Wは脱離基を表し、 および Yeqは、同一または異なっていてもよぐ -OR4" 基または水素原子を表し、 R2"、 R4"および R6"は水酸基の保護基を表し、 *の炭素 原子の立体配置は Rまたは Sを表す〕
[化 18]
Figure imgf000023_0002
〔式中、 W、 \ R2"、 R。"および *の炭素原子の立体配置は式 (Xc)に定義さ れる通りであり、 はァミノ基の保護基を表す〕
得られる化合物の保護基を除去し、かつ式 (Xc)で表される化合物を用いる場合、 前記化合物のアジド基をァミノ基に変換し、式 (la)で表される化合物を得ること を含んでなる方法が提供される。
本発明による第二の製造方法においては、式 (XVII)で表される化合物は、その * の炭素原子についてのェナンチォマー混合物を用いてもよい。したがって、本発明 の第二の製造方法によれば、式 (la)で表される化合物の *の炭素原子につ!、ての ジァステレオマー混合物を製造することができ、本発明にはカゝかる態様も包含される [0068] また、本発明の第二の製造方法においては、式 (la)で表される化合物において、 4 "位に水酸基が存在することが好ましい。したがって、本発明の好ましい態様によれ ば、本発明の第二の製造方法において、 R4"axおよび R4"eqは、互いに異なり、水素原 子または水酸基を表す。
[0069] また、本発明の第二の製造方法において、上記 3、 2'および 6'位のアミノ基および 2位の水酸基に導入される保護基 R2、 R3、 R2'および R6'の具体的態様は、上記の通 りである。また、 W、 Y 、 R2"、 R6"は、第一の製造方法と同様である。
また、本発明の第二の製造方法の各工程の反応条件の詳細は、後述する（2)およ び（3)において記載する。
[0070] 合 巾 : (Xa)の観告丁.程
また、本発明による式 (la)で表される化合物は、製造原料の一つとして式 (Π)で表 される化合物： 0— 3—デォキシ— 4— C—メチル—3— (メチルァミノ） - β— L—ァラ ビノピラノシルー（1→6)—Ο— [2,6—ジアミノー 2,3,4,6—テトラデォキシー a—D —エリス口一ダルコピラノシル一（1→4)]— D—ストレプタミン（以下、「2—ヒドロキシ ゲンタミシン Cla」という）を用い、合成することができる。式 (Π)で表される化合物は、 上述の二つの製造方法において、（Xa)で表される化合物を製造する原料として有 利に用いられる。
[化 19]
Figure imgf000024_0001
式 (Π)で表される化合物（2—ヒドロキシゲンタミシン Cla)は、ゲンタミシン類縁体の ゲンタミシン Claにおいて、その部分構成要素である 2—デォキシストレプタミンをスト レプタミンで置換したィ匕合物である。該化合物は、公知の手法、すなわち、アミノグリ コシドのデォキシストレプタミン依存性生産株に、デォキシストレプタミンの類似物質 を添加し、該生産株を培養し、得られた培養物から、添加した類似物質でアミノグリコ シドの構成要素の一部が置換された新規アミノグリコシド抗生物質を単離することに より製造することができる。より具体的には、式 (Π)で表される化合物は、ゲンタミシン Claのデォキシストレプタミン依存性生産株に、ストレプタミンを添加'培養することに より製造することができる。力かる生産株としては、例えば、ミクロモノスポラプルプレ ァ（Micromonospora purpurea) ATCC 31119等力挙げられる。さらに、上記製造方 法の詳細は、特開昭 51— 108041号公報に記載されており、その全内容は引用す ることにより本明細書の一部とされる。さらに、上述の様なアミノグリコシド抗生物質誘 導体の製造方法およびそれに用いる生産株の取得法は、例えば、ネオマイシンを対 象とする、 Shier, W.T., K.L. Rinehart Jr. & D. Gottlieb et al, Proc. Nat. Acad. Sci. 63: 198-204, (1969)や、リボスタマイシンおよびカナマイシンを対象とする、 Kojima M, Sato A et.al, J. Antibiot 26(12):784-6 (1973)に記載されている。
そして、本発明による製造方法にぉ 、て、式 (la)で表される化合物であって、 5位 の水酸基がェカトリアルである化合物を製造する場合、式 (Π)で表される化合物を加 水分解し、式 (Xa)で表される化合物を得ることが好ましい。力かる加水分解の条件 の詳細は、後述のスキーム 2の第 1—6工程において記載する。
[化 20]
Figure imgf000025_0001
[化 21]
Figure imgf000025_0002
〔式中、 R5axが水素原子であり、 R5eqが水酸基である〕
また、本発明による製造方法において、式 (la)で表される化合物であって、 5位の 水酸基の立体配置がアキシアルである化合物を製造する場合、式 (Π)で表される化 合物において、 5位の水酸基の立体配置は反転させる。したがって、別の態様によれ ば、式 (la)で表される化合物の製造方法は、式 (Π)で表される化合物の 4"および 5 位の水酸基以外の水酸基およびァミノ基に保護基を導入し、
得られる化合物の 5位の水酸基の立体配置を反転し、
得られる化合物の保護基を除去し、かつ加水分解を行い、式 (Xa)で表される化合 物を得ることを含んでなる。
[化 22]
Figure imgf000026_0001
〔式中、 R5axが水酸基であり、 R5eqが水素原子である〕
[0074] また、好ま 、態様によれば、上記製造方法は、 5位の水酸基の立体配置を反転 する前にまたは同時に、 4"位の水酸基を脱離させることをさらに含んでなる。このェ 程の詳細は、後述のスキーム 10の第 5 - 3工程力も第 5 - 5工程にぉ 、て記載されて いる。
また、式 (Π)で表される化合物の 4"および 5位の水酸基以外の水酸基およびアミノ
Figure imgf000026_0002
R2、 R3、 R2，、 R6，、 R2"、 R3"は、上述の通りである。
[0075] 以下、本発明による製造方法を、 5位および 4"位の水酸基の立体配置および製造 方法の種類に従って分類し、さらに具体的に説明する。
(1 ) 5ぁ、よび 4" ヱカトリアル化 ·の観告:第一の観告 去
本発明の第一の製造方法によれば、式 (la)で表される化合物のうち、 R5axおよび R4 "axがともに水素原子であり、 R¾qおよび R4"eqがともに水酸基である化合物は、以下に 示す 3つのスキーム、すなわち、スキーム 1 (第 1— 1工程力も第 1— 5a工程および第 1 - 5b工程）、スキーム 2 (第 1—6工程力ら第 1— 7工程)およびスキーム 3 (第 1— 8 工程力も第 1— 14工程）に沿って製造することができる。
スキーム 1においては、本発明による製造方法で用いられる、式 (Xc)で表される化 合物の製造方法を具体的に説明する。
[化 23]
Figure imgf000027_0001
〔式中、 Wが脱離基を表し、 が水素原子を表し、 Yeqが- OR4"基を表し、 R2"、 R4" および R6"が水酸基の保護基を表し、 *の炭素原子の立体配置が Rまたは Sを表す〕 スキーム 1
先ず、スキーム 1にお 、て、第 1— 1工程力ら第 1— 5a工程および第 1— 5b工程に ついて説明する。なお、以下のスキーム 1では、式 (Xc)で表される化合物は、 Wで表 される脱離基の種類によって、式 (VIII)で表される化合物または式 (IX)で表される 化合物に分類されている。
[化 24]
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
スキーム 1
[0078] (上記スキーム 1中、 Bは、メチルチオ基、ェチルチオ基またはフエ-ルチオ基等の硫 黄原子を含有する脱離基であり、好ましくはフ -ルチオ基であり、 Xは、塩素、臭素 、ヨウ素等のハロゲン原子であり、好ましくは臭素原子であり、 R1"は、水酸基の保護 基であり、好ましくはァセチル基、ベンゾィル基等のエステル型保護基等であり、より 好ましくはァセチル基であり、 R2"は、水酸基の保護基であり、好ましくはベンジル基 、 p—メトキシベンジル基、 p -トロベンジル基等の接触水素還元反応により除去が 可能であるベンジル型保護基であり、より好ましくはべンジル基であり、
R4"および R6"は、各々独立して水酸基の保護基を表し、同一であっても異なって いてもよぐ例えば、ァセチル基ゃベンゾィル基等のエステル型保護基、あるいは、 ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、トリフエ-ルメチル基等のエーテル型保護基が 挙げられ、好ましくは、ァセチル基ゃベンゾィル基等のエステル型保護基であり、ある いは、 R4"と R6"が一緒になつて 2個の水酸基を同時に保護するァセタールゃケター ル等の環状の保護基を示し、例えば、シクロへキシリデンァセタール、イソプロピリデ ンァセタール、ベンジリデンァセタール等などが挙げられる）。
[0079] 簠1 1工程 第 1 1工程は、式 (III)で表される化合物の 4位および 6位の 2つの水酸基に保護 基を導入し、式 (IV)で表される化合物を製造する工程である。保護基は R4"と R6"が 一つになって保護基を形成するァセタールまたはケタール型保護基が挙げられるが 、好ましくはイソプロピリデン基である。この工程は、酸存在下、式 (III)で表されるィ匕 合物と、アセトンで代表されるケトン、または 2,2—ジメトキシプロパンに代表されるァ セタールを反応させることにより達成される。
[0080] 本工程で使用される溶媒としては、例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、塩化メチ レン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタンまたは酢酸ェチル等が挙げられ、好ましくは N, N ジメチルホルムアミドである。使用される酸としては、 p トルエンスルホン酸、 ピリジ -ゥム p—トルエンスルホナート、カンファースルホン酸または塩酸等が挙げら れ、好ましくは p トルエンスルホン酸である。
反応温度は 20°C〜還流温度の範囲である。また、反応時間は、例えば、 1〜24時 間である。
本反応において 2, 2—ジメトキシプロパンに代表されるァセタール等を用いる場合、 反応を促進するために副生する当該のアルコールを減圧下に反応系内から留去し ながら反応を行うこともできる。
[0081] 第 1—2工程
第 1 2工程は、式 (IV)で表される化合物の 2位の水酸基に保護基 (R2")を導入し 、式 (V)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式 (IV) で表される化合物と、 R2"X(R2"はべンジル基、 p—メトキシベンジル基または p -ト 口ベンジル基等を表し、 Xとしては塩素、臭素またはヨウ素等を表す）とを反応させる こと〖こより達成される。
[0082] 本工程で使用される溶媒としてはピリジン、 N, N ジメチルホルムアミド、テトラヒド 口フラン、 1, 4 ジォキサンまたは塩化メチレン等が挙げられ、好ましくは N, N ジメ チルホルムアミドである。使用される塩基としては、ピリジン、ルチジン、コリジン、トリエ チルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジンまたは水素化ナト リウム、水酸ィ匕カリウム等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は 20°C〜50°Cである。また、反応時間は 1〜24時間である。 [0083] 第 1—3工程
第 1 3工程は、式 (V)で表される化合物の 4位および 6位の保護基を除去して式（ VI)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式 (V)で表される化合物 を、酸と反応させることにより達成される。
[0084] 本工程で使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 1, 4 ジ ォキサン、メタノール、塩化メチレン、クロ口ホルム、酢酸、水またはこれらの混合溶媒 等が挙げられ、好ましくは酢酸と水との混合溶媒である。使用される酸としては、酢酸 、トリフルォロ酢酸、塩酸、硫酸、 p—トルエンスルホン酸または三塩ィ匕ホウ素等が挙 げられ、好ましくは酢酸である。
反応温度は 0°C〜還流温度の範囲である。また、反応時間は 0. 1〜12時間である
[0085] 第 1—4工程
第 1 4工程は、式 (VI)で表される化合物の 4位、 6位の水酸基に各々保護基を導 入し、さらに、式 (VI)で表される化合物の 1位のメトキシ基をァシルォキシ基に変換す ることにより、式 (VII)で表される化合物を製造する工程である。
この工程は、例えば、酸触媒存在下に、酢酸等の RlwOHで表されるカルボン酸お よび無水酢酸等の R4"20 (あるいは R6"20)で表される酸無水物を、式 (VI)で表さ れる化合物と同時に反応させることにより達成される。
[0086] 上記工程で使用される溶媒としては、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2 ジクロロェ タン、酢酸、無水酢酸またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは酢酸と無水 酢酸との混合溶媒である。使用される酸としては、塩ィ匕水素または硫酸等が挙げられ
、好ましくは硫酸である。
反応温度は 20°C〜50°Cである。また、反応時間は 1〜24時間である。
[0087] また、上記第 1 4工程を 2つの工程に分けて実施することも可能である。この場合
、はじめに 4位、 6位の水酸基に各々保護基を導入する前半の工程を行い、続いて 1 位のメトキシ基をァシルォキシ基に変換する後半の工程を行う。
[0088] 上記前半の工程は、塩基存在下、式 (VI)で表される化合物と、無水酢酸等の酸無 水物あるいはァセチルクロリド等の酸ハライドとを反応させることにより実施される。使 用される溶媒としては、ピリジン、 N, N ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロ口 ホルムまたは 1, 2—ジクロロェタン等が挙げられ、好ましくはピリジンである。使用され る塩基としては、トリェチルァミン、ピリジンまたは 4—ジメチルァミノピリジン等が挙げ られ、好ましくはピリジンである。反応温度は 20°C〜50°Cである。反応時間は 1〜 24時間である。
[0089] 上記後半の工程では、上記前半の工程で得られた化合物と、酸触媒存在下、 R1" OHで表される酢酸等のカルボン酸および Rlw20で表される無水酢酸等の酸無水物 とを反応させる。後半の工程で使用される溶媒としては、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロ口エタン、酢酸、無水酢酸またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ま しくは酢酸と無水酢酸との混合溶媒である。使用される酸としては、塩化水素または 硫酸等が挙げられ、好ましくは硫酸である。
反応温度は 20°C〜50°Cである。また、反応時間は 1〜24時間である。
[0090] 第 1— 5a工程
第 1— 5a工程は、式 (VII)で表される化合物の 1位のァシルォキシ基 (OR1")をノヽロ ゲン原子に変換し、式 (VIII)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、 式 (VII)で表される化合物と、 HXで表されるハロゲン化水素または TiX4 (Xは、塩素 原子または臭素原子を表す)で表されるハロゲンィ匕チタンとを反応させることにより達 成される。
[0091] 本工程で使用される溶媒としては塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2 ジクロロェタン 、酢酸ェチルまたはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは塩化メチレンと酢酸 ェチルとの混合溶媒である。
反応温度は 20°C〜50°Cである。また、反応時間は 1〜24時間である。
[0092] 第 1— 5b工程
第 1— 5b工程は、ルイス酸存在下、式 (VII)で表される化合物の 1位のァシルォキ シ基 (OR1")をチォアルキル基またはチオアリール基に変換し、式 (IX)で表されるィ匕 合物を製造する工程である。具体的には、ルイス酸存在下、式 (VII)で表される化合 物と、 BH (Bはメチルチオ基、ェチルチオ基、フエ-ルチオ基等である）で表されるチ オールまたは TMS— B (TMSはトリメチルシリル基であり、 Bは上記の通りである）で 表されるトリメチルシリルイ匕されたチオールとを反応させることにより達成される。
[0093] 本工程で使用される溶媒としては、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロ口エタ ン、酢酸ェチルまたはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは塩化メチレンであ る。使用するルイス酸としては、トリメチルシリルトリフラ一トまたは塩化スズ等が挙げら れ、好ましくはトリメチルシリルトリフラートである。反応温度は 20°C〜還流温度の範 囲である。また、反応時間は 1〜48時間である。
[0094] なお、スキーム 1に示された化合物の 1位の置換基はいずれも、アキシアル体とェカ トリアル体の 2種類の立体配置を取りうる。スキーム 1において、それらを個々に分離 して反応に用いてもよぐまた、混合物のまま反応を行ってもよい。さらには、スキーム 1で得られる式 (VIII)と式（IX)で示される化合物は、アキシアル体とェカトリアル体を 分離して、別々にスキーム 3で用いることもでき、また、混合物のまま用いることもでき る。
[0095] 次に、スキーム 2は、第 1—6工程力 第 1—7工程について、式 (Xa)で表される化 合物の製造方法を具体的に説明する。なお、スキーム 2では、 5位の水素原子の立 体配置がェカトリアルである式 (Xa)で表される化合物は、式 (X)で表される化合物 に相当する。
[化 25]
Figure imgf000032_0001
〔式中、 R5axが水素原子を表し、 R qが水酸基を表す〕
[0096] [化 26]
Figure imgf000033_0001
スキーム 2
(上記スキーム 2中、
R3、 R2，および R6，は、ァミノ基の保護基であり、好ましくはメタンスルホ-ル基、 ベンジルスルホ-ル基、 p トルエンスルホ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 te rt ブトキシカルボ-ル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボ-ル基または p -トロ ベンジルォキシカルボ-ル基等の有機合成化学において汎用される保護基であり、 より好ましくは -トルエンスルホ-ル基およびべンジルォキシカルボ-ル基である。 ) [0097] 第 1—6工程
第 1—6工程は、製造原料として上述した式 (II)で表される化合物（2 ヒドロキシゲ ンタミシン Cla)を加水分解し、式 (X)である化合物を製造する工程である。この工程 は、酸の存在下、式 (Π)で表される化合物を加温することにより達成される。
[0098] 上記工程で使用される溶媒としては水が好ましい。使用する酸としては、塩酸、硫 酸、硝酸または臭化水素酸等が挙げられ、好ましくは 3〜5Mの塩酸である。
反応温度は 20°C〜還流温度の範囲である。また、反応時間は 0. 5〜24時間であ る。
[0099] 第 1—7工程
第 1—7工程は、式 (X)で表される化合物の 4個のアミノ基に保護基を導入し、式 (X I)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式 (X)で表さ れる化合物と、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸 p—メトキシベンジルまたはクロロギ酸 p -トロベンジル等のクロロギ酸エステル、炭酸ジ tert ブチル等の炭酸ジエステル あるいは塩化メタンスルホニル、塩化べンジルスルホニルゃ塩化 p トルエンスルホ
-ル等のスルホニル化剤とを反応させることにより達成される。
[0100] 本工程で使用される溶媒としては、水、 N, N ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ ラン、 1, 4ージォキサン、アセトンまたはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは水 と 1, 4 ジォキサンとの混合溶媒である。使用される塩基としては、水酸ィ匕ナトリウム 、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリェチルァミン、ピリジンまたは 4—ジメチルァミノピリ ジンを挙げることができ、好ましくは炭酸ナトリウムである。
反応温度は 20°C〜50°Cである。また、反応時間は 1〜24時間である。
[0101] 次に、スキーム 3は、第 1—8工程力も第 1— 14工程において、本発明の第一の製 造方法を具体的に説明する。スキーム 3においては、式 (la)で表される化合物は、そ の鍵中間体である式 (XIV)で表される化合物を経て最終的に合成される。
[化 27]
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
スキーム 3 (スキーム 3中、
B、 X、
Figure imgf000035_0003
R3、 R2'、 R6，、 R2"、 R4"、 R6"、 nおよび *の炭素原子の立体配置は、 上記スキーム 1、 2に記載の通りであり、
Eは、ァミノ基の保護基であり、好ましくは有機合成化学において汎用されるァミノ 基の保護基であり、より好ましくはべンジルォキシカルボ-ル基であり、
Fは、水素原子、あるいは、カルボキシル基を活性ィ匕してペプチド結合の形成を行 う反応 (活性エステル化法）において用いられるカルボン酸活性ィ匕基であり、好ましく はスクシンイミド基、 p -トロフエ-ル基、ペンタフルオロフ工-ル基または 1ーヒドロ キシベンゾトリアゾール基等であり、より好ましくはスクシンイミド基であり、
Gは、水素原子、あるいは、水酸基の保護基であり、例えばァセチル基やべンゾィ ル基等のエステル型保護基、あるいは、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、トリフエ -ルメチル基等のエーテル型保護基が挙げられる。
R3"は、ァミノ基の保護基であり、好ましくは有機合成化学において汎用されるァミノ 基の保護基であり、より好ましくはトリフルォロアセチル基である。 )
[0103] 第 1—8工程
第 1—8工程は、式 (XI)で表される化合物の 6位水酸基に、第 1— 5a工程で得られ る式 (VIII)または第 1 5b工程で得られる式 (IX)で表される化合物を縮合し、式 (XII )で表される化合物を製造する工程である。この工程は、触媒および脱水剤存在下、 式 (XI)で表される化合物と、式 (VIII)または式 (IX)で表される化合物とを反応させる こと〖こより達成される。
[0104] 上記工程で使用される溶媒としては、例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、塩化メ チレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン、ジェチルエーテルまたは酢酸ェチル等 が挙げられ、好ましくは 1, 2—ジクロロェタンである。使用される触媒としては、トリフ ルォロメタンスルホン酸、シアン化第二水銀、 N—ョードスクシンイミド、トリフルォロ酢 酸、臭化水銀または黄色酸ィ匕水銀等が挙げられ、好ましくはシアンィ匕第二水銀であ る。使用される脱水剤としては、モレキユラ—シ—ブス 4Aまたはドライライト等が挙げ られ、好ましくはドライライトである。
反応温度は 20°C〜60°Cである。また、反応時間は 1〜24時間である。
[0105] 第 1— 5a工程で得られる式 (VIII)の Xが臭素原子である場合、上記工程は、 Koenig s- Knorrのグリコシル化反応（Chem. Ber. , Vol. 34, 957 (1901) )と称される、臭 素化された糖供与体を用いる公知のグリコシルイ匕反応を応用して実施することができ る。力かる反応条件は、例えば、 H. Paulsenらの総説（Angew. Chem. Int. Ed. Engl, Vol. 21, pp 155-173 (1982))、 R. R. Schmidtの総説（Angew. Chem. Int. Ed. Engl, V ol. 25, pp 212-235 (1986))等を参考にして適切に設定することができる。
[0106] 一方、第 1 5b工程で得られる式 (IX)の Bがチオフェニル基である場合、上記工程 は、 G. H. Veenemanらの報告（Tetrahedron Letters, Vol. 31, pp 1331-1334 (1990)) や P. Konradssonらの報告（Tetrahedron Letters, Vol. 31, pp 4313-4316 (1990))を参 考にして実施することができる。
[0107] 第 1—9工程
第 1 9工程は、式 (XII)で表される化合物の 4"位の保護基 (R4")と 6"位の保護基 (R6")を除去し、式 (XIII)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（ XII)で表される化合物と塩基とを反応させることにより達成される。
[0108] 上記工程で使用される溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー ル、 tert ブチルアルコール、塩化メチレン、クロ口ホルムまたはこれらの混合溶媒等 が挙げられ、好ましくはメタノ―ルである。使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭 酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキ シドまたは tert— BuOK等が挙げられ、好ましくはナトリウムメトキシドである。
反応温度は 20°C〜60°Cである。また、反応時間は 1〜24時間である。
[0109] 第 1— 10工程
第 1— 10工程は、上述した鍵中間体である式 (XIV)で表される化合物を製造する 工程である。式 (XIV)で表される化合物は、式 (la)で表される化合物の基本骨格を 構成するものである。したがって、式 (XIV)で表される化合物は、式 (la)で表される化 合物、さらにはその誘導体の製造のための中間体として使用することができ、本発明 には力かる態様も包含される。
第 1 10工程にぉ 、ては、式 (XIII)で表される化合物のすべての保護基を除去し 、さらに 3"位のアジド基をァミノ基に変換して、式 (XIV)で表される化合物を製造する 。この工程は、式 (XIII)で表される化合物をアルカリ金属とラジカル反応させ、すべて のァミノ基および 2"位水酸基の保護基を除去し、 3"位のアジド基をァミノ基に変換す ること、すなわち、いわゆる Birch還元の条件により達成される。
[0110] 上記工程で使用される溶媒としては、液体アンモニア、メチルァミン、ェチルァミン、 へキサメチルホスホアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランまたはこれらの混合 溶媒等が挙げられ、好ましくは液体アンモニアである。使用されるアルカリ金属として は、リチウム、ナトリウムまたはカリウム等が挙げられ、好ましくはナトリウムである。 反応温度は 60°C〜20°Cである。また、反応時間は 0. 5〜24時間である。
[0111] 式 (XIII)で表される化合物のァミノ基の保護基力 ベンジルォキシカルボニル基、 p ーメトキシベンジルォキシカルボ-ル基または p -トロベンジルォキシカルボ-ル基 等の接触水素還元反応により除去できる保護基である場合には、式 (XIII)で表され る化合物を、接触水素還元触媒の存在下に水素と反応させることによつても、上記ェ 程を実施することができる。使用される接触水素還元触媒としては、ノ ラジウム—炭 素、ノラジウムブラック、水酸化パラジウムまたは酸ィ匕白金等を挙げることができ、好 ましくは、パラジウム—炭素である。使用される溶媒としては、本反応に関与しないも のであれば特に限定はないが、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、またはこれらの混合溶媒力、あるいはこれらの有機溶媒と水との 混合溶媒である。
また、反応温度は 10°C〜30°Cである。また、反応時間は通常 1〜8時間である。
[0112] 式 (XIII)で表される化合物のァミノ基の保護基力 tert ブトキシカルボ-ル基であ る場合には、式 (XIII)で表される化合物を、接触水素還元触媒の存在下に水素と反 応させることによって 2"位水酸基の保護基の除去と 3"位のアジド基のアミノ基への変 換を行い、その後、得られた化合物を酸と反応させて tert ブトキシカルボ二ル基を 除去することもできる。この場合、ァミノ基の保護基を除去する工程で使用される溶媒 としては、酢酸ェチル、塩化メチレン、ァセトニトリル、アセトン、ァ-ソールまたは水ま たはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは水である。使用される酸としては、 p トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸またはトリフルォロ酢酸等が挙げられ、 好ましくはトリフルォロ酢酸である。
反応温度は通常 0°C〜30°Cである。また、反応時間は 1〜12時間である。
[0113] 第 1— 11工程
第 1 11工程は、式 (XIV)で表される化合物の 2 '位および 6，位のアミノ基に選択 的に保護基 ，と '）を導入し、式 (XV)で表される化合物を製造する工程である。 この工程は、金属塩存在下、式（XIV)の化合物と、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸 p ーメトキシベンジルまたはクロロギ酸 p -トロベンジル等のクロロギ酸エステル、炭酸 ジ tert ブチルエステル等の炭酸ジエステルある!/ヽは N （ベンジルォキシカルボ- ルォキシ)スクシンイミドとを反応させることにより達成される。
[0114] 本工程で使用される溶媒としては、例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチル スルホキシド、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール等が挙げられ、好 ましくはメタノールである。使用される遷移金属塩としては、酢酸亜鉛、酢酸ニッケル または酢酸コバルト等が挙げられ、好ましくは酢酸ニッケルである。
反応温度は 20°C〜50°Cである。また、反応時間は 1〜24時間である。
[0115] 第 1— 12工程
第 1— 12工程は、式 (XV)で表される化合物の 3"位ァミノ基に選択的に保護基 (R3 ")を導入し、式 (XVI)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式 (XV) で表される化合物と、無水トリフルォロ酢酸または無水トリクロ口酢酸等のハロゲンィ匕 カルボン酸の無水物、トリフルォロ酢酸メチルまたはトリフルォロ酢酸ェチル等のハロ ゲン化カルボン酸のエステル、あるいはハロゲン化カルボン酸の酸ハライド等とを反 応させること〖こより達成できる。
[0116] 上記工程において、使用される反応剤としては、好ましくはトリフルォロ酢酸ェチル である。
本工程で使用される溶媒としては、例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチル スルホキシド、テトラヒドロフランまたは 1 , 4 ジォキサン等が挙げられ、好ましくは N, N ジメチノレホノレムアミドである。
反応温度は 20°C〜50°Cである。また、反応時間は 1〜24時間である。
[0117] 第 1— 13工程
第 1— 13工程は、式 (XVI)で表される化合物の 1位のアミノ基に、式 (XVII)で表さ れる ω アミノー exーヒドロキシカルボン酸の誘導体を反応させ、式 (XVIII)で表され る化合物を製造する工程であり、いわゆるペプチド結合形成反応である。式 (XVII)で 表される化合物は、適切な出発原料を選択し通常の有機合成により調製することが できる、例えば、 4 ァミノ 2 ヒドロキシブチリル酸誘導体が挙げられる力 H. Kaw aguchiらにより報告されている方法（Journal of Antibiotics, Vol. 25, pp. 695-708 (19 72))を参考にして合成することができる。本工程の式 (XVII)において Fが水素原子で ある化合物を用いる場合には、有機合成において汎用されるペプチド縮合剤を用い る。ペプチド縮合剤として、例えば、ジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピル カルボジイミド、 N ェチルー N'—ジメチルァミノプロピルカルボジイミドおよびその塩 酸塩、ベンゾトリァゾール— 1—ィル—トリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフル ォロリンィ匕物塩およびジフエ-ルホスホリルアジド等を単独で用いることができ、更に は、 N ヒドロキシスクシンイミドゃ 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール等と組み合わせて 用いることもできる。また、カルボキシル基を活性ィ匕してペプチド結合の形成を行う反 応 (活性エステルイ匕法)を用いる場合には、式 (XVII)において Fはスクシンイミド基、 p -トロフエ-ル基、ペンタフルォロフエ-ル基または 1ーヒドロキシベンゾトリァゾー ル基等カゝら選択されるカルボン酸活性ィ匕基であり、 V、わゆる活性エステルと称される 化合物を形成する。この活性エステルは単離して用いることもある。
[0118] 上記工程で使用される溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド、テトラヒドロフランまたは 1, 4 ジォキサン等が挙げられ、好ましくはテトラヒド 口フランである。
反応温度は 20°C〜50°Cである。また、反応時間は 1〜48時間である。
[0119] 第 1— 14工程
第 1— 14工程は、式 (XVIII)で表される化合物の保護基を除去し、本発明による式 (la)で表され、 R5axおよび R4"axがともに水素原子であり、 R¾qおよび R4"eqがともに水 酸基である化合物を製造する工程である。この工程は、式 (XVIII)で表される化合物 と、塩基とを反応させて 3"位ァミノ基の保護基を除去し、次いで得られたィ匕合物を、 接触水素還元触媒存在下に水素と反応させることによって、残るアミノ基の保護基を 除去することにより達成される。
[0120] 3"位ァミノ基の保護基を除去する上記工程で使用される溶媒としては、メタノール、 エタノール、イソプロピルアルコール、 tert ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフ ランと水との混合溶媒である。使用される塩基としては、アンモニア水、炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウムまたは水酸ィ匕ナトリウム等が挙げられ、好ましくはアン モニァ水である。
反応温度は 0°C〜50°Cである。また、反応時間は 1〜48時間である。 [0121] 上記 3"位ァミノ基以外の残存するァミノ基の保護基を除去する工程において、使 用される接触水素還元触媒としては、ノ ラジウム一炭素、ノ ラジウムブラック、水酸ィ匕 ノ ラジウム、ラネーニッケルまたは酸ィ匕白金等を挙げることができ、好ましくはパラジゥ ムブラックである。使用される溶媒としては本反応に関与しないものであれば特に限 定はないが、好ましくはメタノ一ル、ェタノ一ル、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン 、酢酸またはこれらの混合溶媒かあるいはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒である 。添加する水素は、水素ガスを用いることができ、水素ガスは大気圧と同じ latmから、 必要に応じて加圧して使用することもできる。水素ガスとは異なる水素源としては、ギ 酸、ギ酸の塩、シクロへキセンなども必要に応じて用いることができる。
反応温度は 10°C〜30°Cである。また、反応時間は通常 1〜8時間である。
[0122] 式 (XVIII)で表される化合物のァミノ保護基が tert—ブトキシカルボ-ル基ゃ p—メ トキシベンジルォキシカルボ-ル基等の酸性条件下で除去できる保護基である場合 には、 3"位ァミノ基の保護基を除去して得られた化合物を酸と反応させることによつ ても上記 3"位ァミノ基以外の残存するァミノ基の保護基を除去することができる。この 場合、ァミノ基の保護基を除去する工程で使用される溶媒としては、酢酸ェチル、塩 ィ匕メチレン、ァセトニトリル、アセトン、ァ-ソール、水またはこれらの混合溶媒が挙げ られ、好ましくは水である。使用される酸としては、 p—トルエンスルホン酸、メタンスル ホン酸、酢酸またはトリフルォロ酢酸等が挙げられ、好ましくはトリフルォロ酢酸である 反応温度は通常 0°C〜30°Cである。また、反応時間は 1〜12時間である。
[0123] (2) 5および 4"位ェカトリアル化合物の製造:第二の製造方法
また、本発明の第二の製造方法によれば、式 (la)で表される化合物であって、 R5ax および R4" がともに水素原子であり、 R5eqおよび R4"eqがともに水酸基である化合物は 、以下に示すスキーム 4 (第 2— 1工程力 第 2— 7工程）、スキーム 5 (第 2— 8工程か ら第 2— 10工程）に沿って製造することができる。ここで、出発化合物 (X)は、上述の スキーム 2において式 (Π)で表される化合物（2—ヒドロキシゲンタミシン Cla)力 合 成される化合物と同一である。
[化 28]
Figure imgf000042_0001
第 2— 2工程
Figure imgf000042_0002
第 2— 6工程
Figure imgf000042_0003
スキーム 4
(スキーム 4中、
R3、 R2，、 R6，、 E、 F、 G、 nおよび *の炭素原子の立体配置は上記スキーム 1, 2に記載した通りであり、 R2は有機合成にお 、て汎用される水酸基の保護基であり、 好ましくはべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p— -トロベンジル基等の接触水素 還元反応により除去が可能であるベンジル型保護基であり、より好ましくはべンジル 基であり、 R5と R6は水酸基の保護基であり、各々独立して水酸基の保護基を表すか 、あるいは、 R5と R6が一緒になつて 2個の水酸基を同時に保護するァセタールゃケタ ール等の環状の保護基を示し、好ましくはシクロへキシリデンァセタールである）。 スキーム 4のうち、第 2—1工程力 第 2— 6工程までは、式 (X)で表される化合物の 3、 2'および 6'位のアミノ基および 2位の水酸基に保護基を導入する工程である。 第 2—1工程
第 2— 1工程は、スキーム 2で合成された式 (X)で表される化合物の 4つのアミノ基 に同一の保護基を導入して式 (XI)で表される化合物を製造する工程である。このェ 程は、塩基存在下、式 (X)で表される化合物と、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸 p—メ トキシベンジルまたはクロロギ酸 p -トロべンジル等のクロロギ酸エステル、炭酸ジ t ert ブチルエステル等の炭酸ジエステルある!/、は N— (ベンジルォキシカルボ-ル ォキシ)スクシンイミドとを反応させることにより達成される。
[0125] 本工程で使用される溶媒としては、例えば、 1, 2 ジメトキシェタン、 N, N ジメチ ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ一 ル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ジェチルエーテル、塩化メチレン、クロロホ ルムおよび水等が挙げられ、これらを混合して混合溶媒として用いることもできる。好 ましくは 1, 2 ジメトキシェタンまたは 1, 4 ジォキサンと水の混合溶媒である。使用 する塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリ ン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの 無機塩基を用いることができ、好ましくはトリエチルァミンである。
反応温度は 20°C〜50°Cである。また、反応時間は 1〜24時間である。
[0126] 第 2— 2工程
第 2— 2工程は、式 (XI)で示される化合物の 5位と 6位にある隣接する水酸基に保 護基 (R5と R6)を導入して式 (XX)で示される化合物を合成する工程である。選択さ れる水酸基の保護基としては、 R5と R6が各々独立して水酸基の保護基となす保護基 であっても良いが、 R5と R6がひとつになって環状の保護基を形成する水酸基の保護 基が好ましい。例えば、シクロへキシリデンァセタール、イソプロピリデンァセタール、 ベンジリデンァセタール等などが挙げられ、本スキームにおいて好ましくはシクロへキ シリデンァセタールである。
[0127] 本工程で使用される溶媒としては、例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、塩化メチ レン、クロ口ホルム、 1, 2—ジメトキシェタン、 1, 2—ジクロロェタンまたは酢酸ェチル 等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよぐ好ましくは 1, 2—ジメトキシェタンで ある。使用される酸としては、 p トルエンスルホン酸、ピリジ-ゥム p トルエンスル ホナート、カンファースルホン酸または塩酸等が挙げられ、好ましくはピリジ-ゥム P トルエンスルホナ トである。
反応温度は 20°C〜還流温度の範囲である。また、反応時間は、例えば、 1〜24時 間である。
本反応において 2, 2—ジメトキシプロパンゃシクロへキサノンジメチルァセタールな どのァセタールを用いる場合、反応を促進するために、副生する当該のアルコール を減圧下に反応系内から留去しながら反応を行うこともできる。
[0128] 第 2— 3工程
第 2— 3工程は、式 (XX)で表される化合物の 2位の水酸基に保護基 (R2)を導入し 、式 (XXI)で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（ XX)で表される化合物と、 R2-X(R2"はべンジル基、 p—メトキシベンジル基または p —ニトロベンジル基等を表し、 Xとしては塩素、臭素またはヨウ素等を表す)とを反応さ せること〖こより達成される。
[0129] 本工程で使用される溶媒としてはピリジン、 N, N ジメチルホルムアミド、テトラヒド 口フラン、 1, 4 ジォキサンまたは塩化メチレン等が挙げられ、好ましくは N, N ジメ チルホルムアミドゃテトラヒドロフランである。使用される塩基としては、ピリジン、ルチ ジン、コリジン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジ ンまたは水素化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム である。
本反応において、反応を加速することを目的として、ナトリウムョーダイドゃテトラブ チルアンモ -ゥムョーダイド等のヨウ化物、酸ィ匕銀や硝酸銀などの銀塩、さらには、ク ラウンエーテル等を添加することもできる。
反応温度は 20°C〜50°Cである。また、反応時間は 1〜24時間である。
[0130] 第 2— 4工程
第 2— 4工程は、第 2— 3工程で導入した R5と R6の水酸基の保護基を脱保護して式 (XXII)で表される化合物を得る工程である。用いる反応条件は、 R5と R6に導入した 保護基に対応して、有機合成において汎用される条件が選択される。 式 (XXI)で R5と R6がひとつになって環状の保護基を形成する水酸基の保護基であ る場合には、式 (XXI)で表される化合物を酸と反応させることにより達成される。
[0131] 本工程で使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 1, 4 ジ ォキサン、メタノール、塩化メチレン、クロ口ホルム、酢酸、水またはこれらの混合溶媒 等が挙げられ、好ましくはクロ口ホルムとメタノールの混合溶媒、あるいは、酢酸と水と の混合溶媒である。使用される酸としては、酢酸、トリフルォロ酢酸、塩酸、硫酸、 p— トルエンスルホン酸または三塩ィ匕ホウ素等が挙げられ、好ましくはトリフルォロ酢酸、 あるいは酢酸である。
反応温度は 0°C〜還流温度の範囲である。また、反応時間は 0. 1〜12時間である
[0132] 第 2— 5工程
第 2— 5工程は、式 (XXI)で表される化合物の 1位ァミノ基の保護基 (R1)を脱保護 しながら、隣接する 6位水酸基との間で環状の力ルバメートを形成させ、式 (ΧΧΙΠ)を 得る工程である。
本工程は、式 (XXI)で表される化合物を塩基で処理することにより達成されるが、 使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等が挙げられ、好ましくは 水素化ナトリウムである。使用される溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミド、テト ラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンまたは塩化メチレン等が挙げられ、好ましくは N, N ジメチルホルムアミドである。
[0133] 第 2— 6工程
第 2— 6工程は、式 (ΧΧΙΠ)の 1位と 6位の間で形成されている環状力ルバメートを 開裂させて式 (XXIV)で表される化合物を得る工程であり、式 (ΧΧΙΠ)で表される化 合物を塩基で処理することにより達成される。
使用できる塩基としては、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等の無機塩基、ナトリウムメト キシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシドなどが例として
挙げられる。
使用される溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジ ォキサン、塩化メチレンおよび水等が挙げられ、それらの混合溶媒であっても良く、 好ましくは 1, 4—ジォキサンと水の混合溶媒である。
反応温度は 0°C〜還流温度の範囲である。また、反応時間は 0. 1〜12時間である。
[0134] 第 2— 7工程
第 2— 7工程は、第 2— 6工程で得られた式 (XXIV)で表されたィ匕合物の 1位ァミノ 基に式 (XVII)で表される化合物を縮合して式 (XXV)で表される化合物を得る工程 である。
本工程は、スキーム 3の第 1— 13工程で説明した反応条件と同様の反応条件で、 あるいは、類似の条件にて達成することができる。
[0135] 次に、スキーム 5は、式 (XXV)で表される化合物と、式 (Xc)で表される化合物とを 反応させる工程 (第 2— 8工程)、
[化 29]
Figure imgf000046_0001
〔式中、 W、 \ R6"および R2" *の炭素原子の立体配置が上記の通りである〕 [0136] 得られる化合物の保護基を除去する工程 (第 2— 9工程力も第 2— 10工程)、化合 物のアジド基を還元し、式 (la)で表される化合物を得る工程 (第 2— 10工程）につい て説明する。
[化 30]
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
スキーム 5
(スキーム 5中、
R2、 R3、 R2，、 R6，、 R2，，、 R4，，、 R6，，、 B、 X、 E、 G、 nおよび *で示した炭素原子の立 体配置は、上記の通りである）。
[0137] 第 2— 8工程
第 2— 8工程は、上記のスキーム 4で得た式 (XXV)で表された化合物に、式 (Xc) で表される化合物（式 (VIII)で表される化合物または式 (IX)で表される化合物）を縮 合させて式 (XXVI)で表される化合物を合成する工程である。
本工程は、スキーム 3の第 1—8工程で説明した反応条件と同様の反応条件で、 あるいは、類似の条件にて達成することができる。
[0138] 第 2— 9工程
第 2— 9工程は、式 (XXVI)で表される化合物の 2つの水酸基の保護基 (R4"と R6") を脱保護して、式 (XXVII)で表される化合物を得る工程である。
本工程は、塩基性条件下あるいは酸性条件下での加水分解により達成することが でき、また、無水条件下では求核性のある塩基、例えば、ナトリウムメトキシドゃナトリ ゥムエトキシド等の処理により達成することができる。
反応溶媒としては、加水分解の場合には、水にカ卩えて、メタノールやエタノールなど のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや 1、 4一ジォキサンなどの水と混和する溶媒 が使用でき、あるいは酢酸ェチルや塩化メチレンなどの水と混和しない溶媒も水との 二層系の反応とすることで使用することができる。無水条件下で使用する溶媒につい ては、通常の有機合成で使用される溶媒が使用できる。
[0139] 第 2— 10工程
第 2— 10工程は、第 2— 9工程で得た式 (XXVII)で表される化合物のアジド基を 還元してアミノ基とし、さらに、 3つのアミノ基の保護基 (R3、 R2，、 R6，）と 2位水酸基の 保護基 (R2)を脱保護して、式 (la)で表され、 R5axと が共に水素原子であり、 R5eq と R4"eqが共に水酸基である式 (XIX)で表される化合物を得る工程である。
[0140] 本反応は、アジド基の還元反応と脱保護を個々に段階を経て実施することができる 力 同一の反応条件で両反応が実施できる場合には、単一の反応により実施しても よい。
アジド基を還元してァミノ基に変換する反応としては、接触水素還元触媒存在下に 水素と反応させる方法があり、使用される接触水素還元触媒としては、パラジウム 炭素、ノラジウムブラック、水酸化パラジウム、ラネーニッケルまたは酸ィ匕白金等を挙 げることができ、好ましくはパラジウムブラックである。使用する溶媒としては本反応に 関与しないものであれば特に限定はしないが、好ましくはメタノール、エタノール、テト ラヒドロフラン、ジォキサン、酢酸またはこれらの混合溶媒かあるいはこれらの有機溶 媒と水との混合溶媒である。添加する水素は、水素ガスを用いることができ、水素ガス は大気圧と同じ latmから、必要に応じて加圧して使用することもできる。水素ガスとは 異なる水素源としては、ギ酸、ギ酸の塩、シクロへキセンなども必要に応じて用いるこ とがでさる。
アジド基を還元してァミノ基に変換する方法としては、アジドィ匕合物にホスフィンや ホスファイトを作用させて生成するィミノホスホランを加水分解してァミノ基に変換する Staudingerらの方法（Helvetica Chemica Acta, Vol. 2, pp. 635 (1919) )を用 、ることもできる。この方法で使用するホスフィン試薬としてはトリフエニルホスフィンや トリメチルホスフィン等が挙げられ、ホスファイト試薬としてはトリメチルホスファイト等が 挙げられる。反応に用いる溶媒としては、、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ジ ェチルエーテル、ァセトニトリル、塩化メチレンおよび水等が挙げられ、それらの混合 溶媒であってもよ 、。中間体として生成するィミノホスホランは単離してから加水分解 をしてもよぐ反応溶媒に水をカ卩えることによりィミノホスホランの生成と加水分解を一 段階で行うことも可能である。
[0141] 3つのアミノ基の保護基 (R3、 R2，、 R6，）と 2位水酸基の保護基 (R2)を脱保護する 方法は、保護基の種類に対応して有機合成で汎用される脱保護の条件から選択さ れる。その工程は段階的に行ってもよぐ一段階で行ってもよい。
3つのアミノ基の保護基 (R3、 R2'、 R6，）と 2位水酸基の保護基 (R2)に共に接触水 素添加反応により脱保護できる保護基を選択した場合、例えば、具体的には R3、 R2' 、 R6'に共にベンジルォキシカルボ-ル基を選択し、 R2にはベンジル基を選択した場 合はアジド基のアミノ基への還元反応も同時に一段階の接触水素添加反応で達成 することができるので、好適である。
[0142] (3) 5：¾よび 4" ヱカトリアル化 ·の観告 二の観告 法
また、本発明による第二の製造方法によれば、本式 (la)で表される化合物は、式（ Xc)の化合物の代わりに、式 (Xd)で表される化合物を用いても製造することができる
[化 31]
Figure imgf000049_0001
〔式中、 W、 Y R2"、 R3"、 R6"および" *の炭素原子の立体配置が上記の通り である〕
以下に、第二の製造方法をスキーム 6 (第 3— 1工程力 第 3— 4工程）とスキーム 7 ( 第 3— 5工程力 第 3 - 7工程)で説明する。
[0143] 以下のスキーム 6では、式 (Xd)で表される化合物であって、 が水素原子を表し、 Yeqが水酸基を表し、 Wが脱離基 (B)を表す化合物を式 (XXXI)で表される化合物と して記載し、その製造方法を説明する。
[化 32]
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
(XXXI) POOQ スキーム 6
(スキーム 6中、
R2，，、 R3，，、 R4，，、 R6，，、 Bは、上記の通りであり、 R4"と R6"はエステル型保護基が好 ましい)。
[0144] 第 3—1工程
第 3—1工程は、式 (IX)で表される化合物の 2つの水酸基の保護基 (R4"、 R6")を 脱保護して式 (XXVIII)を得る工程である。
R4"と R6"がエステル型保護基である場合、加水分解反応あるいは、加溶媒分解反 応を適用することができ、より好ましくは加溶媒分解反応である。
より具体的な加溶媒分解反応の条件としては、ナトリウムメトキシドゃナトリウムェトキ シドなどを用いて実施することができる。使用する溶媒としては、本反応に影響を与え な 、範囲であれば制限されることはな 、が、メタノールある 、はエタノール等のアルコ ール系溶媒が好ましい。
反応温度は 20°C〜還流温度の範囲である。また、反応時間は 0. 1〜12時間であ る。
[0145] 第 3— 2工程
第 3— 2工程は、式 (XXVIII)で表される化合物のアジド基を還元してアミノ基として 式 (XXIX)で表される化合物を得る工程である。
スキーム 5の第 2— 10工程にアジド基を還元してアミノ基とする工程について詳述し ているが、第 3— 2工程においても同様な条件を適用することができ、スキーム 6にお いては Staudingerらの方法（Helvetica Chemica Acta, Vol. 2, pp. 635 (1919) )を用いることがより好ましい。本工程で得られる式 (XXIX)で表される化合物は、単 離して第 3— 3工程に用いることもできるが、単離することなく引き続いて第 3— 3工程 の原料として使用することもできる。
[0146] 第 3— 3工程
第 3— 3工程は、式 (XXIX)で表される化合物のアミノ基を保護して式 (XXX)で表 される化合物を得る工程である。
保護基としては、有機合成において汎用されるァミノ保護基が用いられるが、好まし くは、接触水素添加反応で脱保護できる保護基であり、具体的には、ベンジルォキシ カルボニル基等のベンジル型保護基が挙げられる。保護基の導入の方法は、スキー ム 2の第 1— 7工程で記した方法やスキーム 4の第 2— 1工程で示したクロロギ酸エス テルを用いる方法、あるいは、 N べンジルォキシカルボ-ルスクシンイミド等のベン ジルォキシカルボニル化試薬を用 V、る方法も適用できる。
[0147] 第 3— 4工程
第 3— 4工程は、式 (XXX)で表される化合物の 4位水酸基と 6位水酸基を同時に保 護して式 (XXXI)で表される化合物を得る工程である。スキーム 6における R4"、 R6" は、エステル型保護基が好ましぐ特にァセチル基が好適である。
エステル型保護基の導入は、通常の有機合成において汎用される方法を用いるこ とができ、当該の酸無水物あるいは酸ノヽライドを用いて、塩基の存在下あるいは塩基 を使用することなぐ行うことができる。使用する溶媒は、反応を妨げないものであれ ば制限はないが、ピリジン等の塩基を兼ねた溶媒が好適である。
反応温度は 20°C〜還流温度の範囲である。また、反応時間は 0. 1〜72時間で ある。
[0148] 次に、スキーム 7では、式 (XXV)で表される化合物と、式 (XXXI)で表される化合 物とを反応させる工程 (第 3— 5工程)、得られる化合物の保護基を除去し、式 (XIX) で表される化合物を得る工程 (第 3— 6工程力も第 3 - 7工程）につ 、て説明する。
[化 33]
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
スキーム Ί
(スキーム 7中、 R2、 R3、 R2，、 R6，、 R2，，、 R3，，、 R4，，、 R6，，、 B、 E、 G、 nおよび *で示し た炭素原子の立体配置は、上記の通りである)。
[0149] 第 3— 5工程
第 3— 5工程は、スキーム 4で得た式 (XXV)で表される化合物をスキーム 6の式 (X XXI)で表される化合物と縮合させて式 (ΧΧΧΠ)で表される化合物に誘導する工程 である。
具体的な方法は、スキーム 5の第 2— 8工程と同様に行うことができる。
[0150] 第 3— 6工程
第 3— 6工程は、上記第 3— 5工程で得られた式 (ΧΧΧΠ)で表される化合物の 2つ の水酸基の保護基 (R4"と R6")を脱保護して式 (XXXIII)で表される化合物に変換 する工程である。
具体的な方法は、スキーム 5の第 2— 9工程と同様に行うことができる。
[0151] 第 3— 7工程
第 3— 7工程は、上記第 3— 6工程で得られた式 (XXXIII)で表される化合物のす ベての保護基 (R2、 R3、 R2，、 R6，、 R2，，、 R3，，、 E、 G)を脱保護して、式 (la)で表され 、 R5axと が共に水素原子であり、 R5eqと R4"eqが共に水酸基である式 (XIX)で表さ れる化合物を得る工程である。
式 (ΧΧΧΙΠ)で表される化合物のすべての保護基 (R2、 R3、 R2，、 R6，、 R2"、 R3"、 E 、 G)は、通常の有機合成における脱保護の条件を用いて、段階的に、あるいは、可 能であれば 1工程で行うことが出来る力 例えば、式 (ΧΧΧΙΠ)で表される化合物の すべての保護基が接触水素添加反応による脱保護できる保護基である場合、スキー ム 3の第 1— 14工程で詳述した接触水素添加反応の条件あるいは類似の条件を適 用して 1工程で達成することができる。
[0152] (4) 5位ェカトリアル 4"位アキシアル化合物の製造:第二の製造方法
また、本発明の第二の製造方法によれば、式 (la)で表される化合物であって、 R5ax および R4"eqがとも水素原子であり、 R5eqおよび がともに水酸基である化合物は、 次のスキーム 8 (第 4 - 1工程力も第 4 - 5a工程および第 4 - 5b工程）とスキーム 9に より製造することができる。
[0153] スキーム 8においては、以下の式 (Xc)で表される化合物の製造方法を具体的に説 明する。
[化 34]
Figure imgf000053_0001
〔式中、 Wが脱離基を表し、 が- OR4"基を表し、 Y eqが水素原子を表し、 R2"、 R4" および R6"が水酸基の保護基を表し、 *の炭素原子の立体配置が Rまたは Sを表す〕 なお、以下のスキーム 8では、式 (Xc)で表される化合物は、 Wで表される脱離基の 種類によって、式 (XXXVIII)で表される化合物または式 (XXXIX)で表される化合 物に分類されている。
[0154] [化 35]
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
スキーム 8
(スキーム 8中、
R2"は水酸基の保護基を表し、好ましくは、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基等 のべンジルエーテル型保護基カゝら選択され、 R4"と R6"は異なって、水酸基の保護基 を表し、例えばァセチル基ゃベンゾィル基等のエステル型保護基、 p トルエンスル ホ-ル基、メタンスルホ -ル基やトリフルォロメタンスルホ -ル基等のスルホ -ル型保 護基から各々選択され、 B、 Xは、上記の通りである）。
第 4—1工程
第 4 1工程は、スキーム 1の式 (VI)で表される化合物の 2つの水酸基のうち、 6位 の水酸基のみに選択的に保護基 (R6")を導入して式 (XXXIV)で表される化合物を 得る工程である。
導入される保護基としては、有機合成において水酸基の保護基として使用される保 護基のうちで、構造的に嵩高い大きな保護基が好ましぐ具体的にはベンゾィル基あ るいは置換ベンゾィル基が好適である。
反応の条件としては、スキーム 6の第 3— 4工程に記載の条件と同様に実施すること ができる。 [0156] 第 4— 2工程
第 4— 2工程は、式 (XXXIV)で表される化合物の 4位水酸基に脱離基を導入し、 4 位水酸基が反転した式 (XXXVI)を合成するための第 4 3工程の原料である式 (X XXV)で表される化合物を合成する工程である。
導入される脱離基としては、有機合成において水酸基の脱離基として使用される脱 離基のうちで、第 4 2工程で R6"に導入した保護基よりも脱離能が高い脱離基が選 択される。具体的には、スルホニル型の脱離基が選択され、より具体的に例示するな らば、式 (XXXV)における R4"はトリフルォロメタンスルホ-ル基が好ましい。
反応の条件としては、スキーム 6の第 3— 4工程に記載の条件と同様に実施すること ができる。
[0157] 第 4— 3工程
第 4 3工程は、式 (XXXV)の 4位の脱離基を利用して、 4位の立体配置が反転し た式 (XXXVI)で表される化合物を得る工程である。
式 (XXXVI)で示される化合物の R4"は 4位水酸基の保護基となり、 6位水酸基の R 6"と同一の条件下で脱保護できる保護基が好ましい。従って、 R4"はエステル型の保 護基が選択され、好適にはァセチル基である。
式 (XXXVI)で示される化合物を得る反応では、当該カルボン酸の金属塩を式 (X XXV)の化合物と反応させることにより達成される。 R4"の好適であるァセチル基を導 入する場合には、酢酸セシウムなどの酢酸の塩を用いることにより達成される。
使用する溶媒としては、反応を妨げないものであれば制限はないが、好ましくは N, N ジメチノレホノレムアミドである。
反応温度は 20°C〜還流温度の範囲である。また、反応時間は 0. 1〜72時間で ある。
[0158] 第 4— 4工程
第 4 4工程は、式 (XXXVI)で表される化合物の 1位のメトキシ基をァシルォキシ 基 (OR1")に変換することにより、式 (XXXVII)で表される化合物を製造する工程で ある。
この工程は、スキーム 1の第 1—4工程と同様の条件を用いることにより達成される。 [0159] 第 4 5a工程
第 4 - 5a工程は、式 (XXXVII)で表される化合物の 1位のァシルォキシ基 (OR1") をハロゲン原子に変換し、式 (xxxvm)で表される化合物を製造する工程である。 この工程は、スキーム 1の第 1― 5a工程と同様の条件を用いることにより達成される
[0160] 第 4— 5b工程
第 4— 5b工程は、ルイス酸存在下、式 (XXXVII)で表される化合物の 1位のァシル ォキシ基 (OR1")をチォアルキル基またはチオアリール基に変換し、式 (XXXIX)で 表される化合物を製造する工程である。
この工程は、スキーム 1の第 1― 5b工程と同様の条件を用いることにより達成される
[0161] スキーム 8に示された化合物の 1位の置換基は、ェカトリアルとアキシアルの 2種類 の立体配置を取りうる。スキーム 8において、それらを個々に分離して反応に用いても よぐまた、混合物のまま反応を行ってもよい。更には、スキーム 8で得られる式 (XXX VIII)と式 (XXXIX)で示される化合物は、ェカトリアルとアキシアルを分離して、別々 にスキーム 9で用いることもでき、また、混合物のまま用いることもできる。
[化 36]
Figure imgf000056_0001
スキーム 9 (スキーム 9中、
R2、 R3、 R2'、 R6，、 R2"、 R4"、 R6"、 B、 E、 G、 X、 nおよび *の炭素原子の立体配置 は、上記の通りである）。
[0162] 第 4— 6工程
第 4 6工程は、スキーム 4で得た式 (XXV)で表される化合物をスキーム 8の式 (X XXVIII)または式 (XXXIX)で表される化合物と縮合させて式 (XXXX)で表される 化合物に誘導する工程である。
具体的な方法は、スキーム 5の第 2— 8工程と同様に行うことができる。
[0163] 第 4— 7工程
第 4 7工程は、上記第 4 6工程で得られた式 (XXXX)で表される化合物の 2つ の水酸基の保護基 (R4"と R6")を脱保護して式 (XXXXI)で表される化合物に変換 する工程である。
具体的な方法は、スキーム 5の第 2— 9工程と同様に行うことができる。
[0164] 第 4— 8工程
第 4 8工程は、上記第 4 7工程で得られた式 (XXXXI)で表される化合物のす ベての保護基 (R2、 R3、 R2，、 R6，、 R2"、 E、 G)を脱保護して、式 (la)で表され、 R5ax と R 4"eqが共に水素原子であり、 R5eqおよび R4"axがともに水酸基であり式 (ΧΧΧΧΠ)で 表される化合物を得る工程である。
具体的な方法は、スキーム 5の第 2— 10工程と同様に行うことができる。
[0165] (5) 5位アキシァルー 4"位ェカトリアル化合物の製造:第一の製造方法
また、本発明の第一の製造方法によれば、式 (la)で表される化合物であって、 R5eq および R4" がともに水素原子であり、 R5axおよび R4"eqがともに水酸基である化合物は 、次のスキーム 10 (第 5 - 1工程力も第 5— 6工程）とスキーム 11 (第 5 - 7工程力も第 5— 13工程）に沿って製造することができる。
[0166] スキーム 10では、第 5—1工程力も第 5— 6工程において、式 (Xa)で表される化合物 であって、 5位の水酸基の立体配置がアキシアルである化合物の製造方法を具体的 に説明する。なお、スキーム 10では、 5位の水酸基の立体配置がアキシアルである 式 (Xa)で表される化合物は、式 (XXXXVIII)で表される化合物に相当する。 [化 37]
Figure imgf000058_0001
(Xa)
〔式中、 R5Mが水酸基を表し、 R qが水素原子を表す〕
[化 38]
Figure imgf000058_0002
スキーム 1 0
(スキーム 10中、 R R3、 R2，、 R6，、 R3"は、上記の通りである。また、 R5は水酸基の 保護基を表し、例えばァセチル基ゃベンゾィル基等のエステル型保護基、 P—トルェ ンスルホニル基、メタンスルホ -ル基やトリフルォロメタンスルホニル基等のスルホェ ル型保護基カゝら選択される。また、 R2、 R2"はエステル型保護基が好ましい)。
[0168] 第 5—1工程
第 5— 1工程は、式 (Π)で表される 2—ヒドロキシゲンタミシン C laの 5つのアミノ基に 保護基を導入する工程である。
導入される保護基としては、スキーム 2において例示した保護基が好ましぐとりわけ 式 (ΧΧΧΧΠΙ)を得るこの工程では tert -ブトキシカルボニル基が好ましく、その導入 条件はスキーム 2の第 1—7工程に詳述した条件を適用することができる。
[0169] 第 5— 2工程
第 5— 2工程は、式 (ΧΧΧΧΙΠ)で表される化合物の 2つの水酸基に保護基 (R2と R2" )を導入する工程である。導入する保護基としては、共にァセチル基などのエステル 型の保護基が好ましく、式 (XXXXIV)ではァセチル基が選択される。
ァセチル基を導入する方法としては、スキーム 6の第 3— 4工程の条件が適用できる。
[0170] 第 5— 3工程
第 5— 3工程は、式 (XXXXIV)で表される化合物の 3級水酸基に脱離基を塩基存 在下に導入することにより脱離させて不飽和結合を形成させると同時に、 5位水酸基 にも当該の脱離基を導入して式 (XXXXV)で表される化合物を得る工程である。 導入する脱離基としては、メタンスルホ -ル基やトルフルォロメタンスルホ-ル基な どのアルキルスルホ-ル基、あるいは、 p—トルエンスルホ-ル基などのァリールスル ホニル基が選択されてよぐ式 (XXXXV)で表される化合物の製造においてはメタン スルホニル基が選択されることが好まし 、。反応は塩基の存在下に当該の塩化スル ホニルと式 (XXXXIV)を処理することにより実施される。用いる塩基としては、トリエ チルァミンや 4—ジメチルアミピリジンなどの有機塩基を用いることができ、好ましくは 4 -ジメチルアミピリジンである。
反応溶媒としては、反応を妨げない溶媒であれば限定されないが、好ましくは塩ィ匕 メチレン等のハロゲン化溶媒である。
[0171] 第 5— 4工程
第 5— 4工程は、式 (XXXXV)の 5位の立体配置を反転させて、保護された水酸基 を導入して式 (XXXXVI)で表される化合物を合成する工程である。保護された水酸 基としては、後の脱保護工程を考慮してエステル基が好ましぐ式 (XXXXVI)で表さ れる化合物においてはァセチル基が好適である。
ァセチル基を導入して 5位水酸基を反転させるこの工程は、スキーム 8の第 4 3工程 と同様な反応条件により達成される。
[0172] 第 5— 5工程
第 5— 5工程は、式 (XXXXVI)の 3つの水酸基の保護基 (R2、 R2，，、 )を脱保護し て式 (XXXXVII)で表される化合物を得る工程である。
式 (XXXXVI)において 3つの水酸基の保護基 (R2、 R2，，、 R5)はァセチル基であり 、その脱保護は、スキーム 6の第 3—1工程の条件あるいはそれに準じた条件により 達成できる。
[0173] 第 5— 6工程
第 5— 6工程は、式 (XXXXVII)で表される化合物を酸加水分解して、式 (XXXXV III)で表される化合物を得る工程である。
この工程の反応条件としては、スキーム 2の第 1 6工程の反応条件を参考にして 実施することができ、式 (XXXXVII)で表される化合物の溶解性を高めて反応を促 進させるためにメタノールなどの反応を阻害しな 、溶媒を併用することもできる。
[0174] 第 5— 7工程
第 5— 7工程は、上記の第 5— 6工程で得られた式 (XXXXVIII)で表される化合物 の 4つのアミノ基に保護基を導入し、式 (ΧΧΧΧΙΧ)で表される化合物を得る工程であ る。
導入される保護基としては、好ましくはスキーム 2において例示した保護基であり、 より好ましくは Ρ—トルエンスルホ-ル基であり、その導入条件はスキーム 2の第 1—7 工程に詳述した条件を適用することができる。
[0175] そして、式 (la)で表される化合物であって、 R5eqおよび がともに水素原子を表 し、 R5axおよび R4"eqがともに水酸基を表すィ匕合物は、スキーム 12 (第 5— 8工程から 第 5— 14工程）により製造することができる。スキーム 12では、該化合物は式 (XXXX XVI)で表される。
スキーム 11では、式 (XXXXIX)で表される化合物と、式 (Xc)で表される化合物とを 反応させる工程 (第 5— 8工程)、得られる化合物の保護基を除去し、かつ該化合物 のアジド基をァミノ基に変換する工程 (第 5— 9工程力も第 5— 10工程）、得られる化 合物の 1位のアミノ基以外の官能基に、所望により保護基を導入する工程 (第 5— 11 工程力ゝら第 5— 12工程)、得られる化合物と、式 (XVII)で表される化合物とを反応さ せる工程 (第 5— 13工程)、得られる化合物の保護基を除去し、目的化合物である式 (XXXXXVI)で表される化合物を得る工程 (第 5— 14工程）を含んでいる。なお、ス キーム 11では、式 (Xc)で表される化合物は、式 (VIII)または式 (IX)で表される化 合物に相当する。
[化 39]
Figure imgf000061_0001
スキーム 1 1 (スキーム 11中、 R1 R3、 R2，、 R6，、 R2，，、 B、 E、 F, G、 X、 nおよび *の炭素原子の 立体配置は、上記の通りであり、 R4"、 R6"はスキーム 1で定義した保護基の中で、各 々独立して同一の水酸基の保護基を表し、ァセチル基ゃベンゾィル基等のエステル 型保護基から選択される)。
[0177] 第 5— 8工程
第 5— 8工程は、スキーム 10で得られた式 (XXXXIX)で表される化合物にスキーム 1で得られた式 (VIII)で表される化合物あるいは式 (IX)で表される化合物を縮合さ せて式 (XXXXX)で表される化合物を得る工程である。式 (VIII)あるいは式 (IX)に おいて、エステル型の水酸基の保護基である R4"と R6"は、ァセチル基が好ましい。 本工程の反応は、スキーム 3の第 1 8工程で用いて 、る反応条件ある!/、はそれに 準じた条件により達成することができる。
[0178] 第 5— 9工程
第 5— 9工程は、第 5— 8工程で得られた式 (XXXXX)で表されたィ匕合物の 2つの 水酸基の保護基 (R4"と R6")を脱保護して式 (XXXXXI)で表される化合物を得るェ 程である。
式 (XXXXX)の 2つの水酸基の保護基 (R4"と R6")はァセチル基であり、スキーム 6 の第 3—1工程の条件により脱保護することができる。
[0179] 第 5— 10工程
第 5 - 10工程は、第 5— 9工程で得られた式 (XXXXXI)で表される化合物のアジド 基をァミノ基に還元し、さらに、 4つのアミノ基の保護基 (R R3、 R2，および R6，）と水 酸基の保護基 (R2")を一段階で脱保護して式 (ΧΧΧΧΧΠ)で表される化合物を得る 工程である。
この工程は、スキーム 3の第 1— 10工程と同様であり、その条件のうち Birch還元の 条件が適用できる。
[0180] 第 5— 11工程
第 5— 11工程は、第 5— 10工程で得られた式 (ΧΧΧΧΧΠ)で表される化合物の 2 ' 位および 6'位のアミノ基に選択的に保護基 (R2'および R6' )を導入し、式 (XXXXXI Π)で表される化合物を製造する工程である。式 (ΧΧΧΧΧΙΠ)において ' tR6'は ベンジルォキシカルボ-ル基であり、スキーム 3の第 1— 1 1工程に記載の当該の反 応条件が適用できる。
[0181] 第 5— 12工程
第 5— 12工程は、式 (ΧΧΧΧΧΙΠ)で表される化合物の 3"位ァミノ基に選択的に保 護基 (R3")を導入し、式 (XXXXXIV)で表される化合物を製造する工程である。式（ XXXXXIV)において R3"は、トリフルォロアセチル基が好ましぐその反応条件件は スキーム 3の第 1— 12工程の反応条件を適用することができる。
[0182] 第 5— 13工程
第 5— 13工程は、式 (XXXXXIV)で表される化合物の 1位のアミノ基に、式 (XVII) で表される ω アミノー exーヒドロキシカルボン酸の誘導体を反応させ、式 (ΧΧΧΧΧ V)で表される化合物を製造する工程であり、 V、わゆるペプチド結合形成反応である 。この工程はスキーム 3の第 1— 13工程と同様に実施することができる。
[0183] 第 5— 14工程
第 5 - 14工程は、式 (XXXXXV)で表される化合物のすべての保護基を除去し、 本発明による式 (la)で表され、 R¾qおよび がともに水素原子であり、 R5axおよび R 4"eqがともに水酸基である化合物を製造する工程である。
この工程は、スキーム 3の第 1— 14工程と同様の反応条件により達成される。
[0184] (6) 5位アキシァルー 4"位アキシアル化合物の製诰 : 4"位の立体配置の反転反]^
また、式 (la)で表される化合物であって、 R¾qおよび R4"eqがともに水素原子を表し、 R5axおよび がともに水酸基を表すィ匕合物は、スキーム 12 (第 6—1工程力 第 6 8工程）により製造することができる。スキーム 12では、該化合物は式 (XXXXXXI V)で表される。
スキーム 12は、スキーム 1 1で得られた式 (XXXXXVI)で表される化合物に対し、 4 "位以外の官能基に保護基を導入する工程 (第 6—1工程力ゝら第第 6— 5工程)、 4" 位の水酸基の立体配置を反転する工程 (第 6— 6工程)、および保護基を除去するェ 程 (第 6 - 7工程力も第 6— 8工程)を含んで 、る。
[0185] [化 40]
Figure imgf000064_0001
スキーム 1 2
(スキーム 12中、 R3、 R2'、 R6，、 R3 "および Eは、ァミノ基の保護基であり、好ましくは t —ブトキシカルボ-ル基であり、 R2、 R2"および Gは、ァセチル基ゃベンゾィル基等の エステル型保護基であり、好ましくはァセチル基であり、 R4"は、ァセチル基やべンゾ ィル基等のエステル型保護基、 p—トルエンスルホ-ル基、メタンスルホ -ル基やトリ フルォロメタンスルホ -ル基等のスルホ -ル型保護基力 なる群力 選択されるもの であり、 R6"はトリフエ-ルメチル基などの酸性条件下に脱保護できる水酸基の保護 基であり、 Aは、 C1から 6の低級アルキル基を示す力、 2つの Aが一緒になつて 5員環 力 8員環の環状のアルキル基を形成してもよぐ nと *で示した炭素原子の立体配 置は上記の通りである）。 [0187] 第 6—1工程
第 6— 1工程は、スキーム 11で得られた式 (XXXXXVI)で表される化合物の 5つの ァミノ基に保護基を導入して式 (XXXXXVII)で表される化合物を得る工程である。 本工程はスキーム 2の第 1— 7工程に詳述した方法により実施できる。
[0188] 第 6— 2工程
第 6— 2工程は、式 (XXXXXVII)の 2つの水酸基を環状のァセタールにより保護基 を導入する工程であり、好ましくは、シクロへキシリデンァセタールである。本工程は、 スキーム 4の第 2— 2工程と類似であり、その反応条件を適用して達成することができ る。
[0189] 第 6— 3工程
第 6— 3工程は、第 6— 2工程で得られた式 (XXXXXVIII)で表される化合物の 3つ の水酸基をエステル型保護基で保護する工程である。
本工程は、有機合成における水酸基のエステル型保護基の導入条件が適用でき、 例えば、スキーム 6の第 3— 4工程で用いている条件が適用できる。
[0190] 第 6— 4工程
第 6— 4工程は、第 6— 3工程で得られた式 (ΧΧΧΧΧΙΧ)で表される化合物の環状 ァセタールを脱保護して、式 (ΧΧΧΧΧΧ)で表される化合物を得る工程である。 本工程は、スキーム 4の第 2— 4工程の条件を適用して実施することができる。
[0191] 第 6— 5工程
第 6— 5工程は、第 6— 4工程で得られた式 (ΧΧΧΧΧΧ)で表される化合物の一級 水酸基に選択的に保護基を導入して式 (ΧΧΧΧΧΧΙ)で表される化合物を得る工程 である。
導入される保護基としては、通常の有機合成において水酸基の保護基として使用 される保護基の中からとりわけ嵩高い保護基、具体的にはトリフエニルメチル基等が 選択される。反応は、塩基存在下に、塩ィ匕トリフエ二ルメチルゃ臭化塩ィ匕トリフエニル メチルを作用させることにより実施される。用いる塩基としては、反応を阻害しない塩 基であれば制限はな 、が、ピリジンや 4ージメチルァミノピリジンなどが好まし 、。また 、使用できる溶媒も反応を阻害しな 、溶媒であれば制限はな 、。 [0192] 第 6— 6工程
第 6— 6工程は、第 6 - 5工程で得られた式 (XXXXXXI)で表される化合物の 4"位 の水酸基を反転させて式 (ΧΧΧΧΧΧΠ)で表される化合物を得る工程である。
本工程は、スキーム 8の第 4— 2工程と第 4— 3工程の 2つの工程と類似の工程であ り、その反応条件を適用して実施することができる。また、第 6— 6工程をスキーム 8と 同様に 2段階に分けて実施することも可能である。
[0193] 第 6— 7工程
第 6— 7工程は、第 6— 6工程で得られた式 (XXXXXXII)で表される化合物の水酸 基の保護基のうち 4つのエステル型保護基 (R2、 R2，，、 R4"および G)を脱保護して式 (ΧΧΧΧΧΧΙΠ)で表される化合物を得る工程である。本工程は、スキーム 5の第 2— 9 工程を適用して実施できる。
[0194] 第 6— 8工程
第 6— 8工程は、第 6— 7工程で得られた式 (ΧΧΧΧΧΧΠΙ)で表されるすべての保 護基を脱保護して、式 (XXXXXXIV)で示される化合物、すなわち、本発明による式 (la)で表される化合物であって、 R5eqと R4"eqがともに水素原子であり、 R5axと R4"axがと もに水酸基である化合物を得る工程である。
式 (ΧΧΧΧΧΧΠΙ)において脱保護の反応条件は、選択した保護基に依存するが、例 えば、 R3、 R2，、 R6，、 R3 "および Eカ¾—ブトキシカルボ-ル基であり、 R6"がトリフエ- ルメチル基である場合には、トリフルォロ酢酸などの酸性条件下に脱保護することが できる。
[0195] 上述の通り、スキーム 12の反応によれば、本発明による第一または第二の製造方 法により得られた式 (la)で表される化合物において、 4"位の立体配置の水酸基の立 体配置を反転させ、アキシアルにすることができる。よって、本発明の第一または第 二の製造方法にお!、ては、式 (la)で表される化合物の 4"位の水酸基以外の官能基 に保護基を導入し、 4"位の水酸基の立体配置を反転させ、保護基を除去し、 4"位の 水酸基の立体配置の反転した式 (la)で表される化合物を得ることを含んで!/、てもよく 、本発明には力かる態様も包含される。
[0196] ( 7) 5位アキシアル 4"位アキシアル化合物の製造： 5位アキシアル— 4"J立アキシァ_ ルー合成中間体の 1¾告(第一の i¾告 法）
また、本発明の第一の製造方法によれば、式 (la)で表される化合物であって、 R5eq および R4"eqがともに水素原子を表し、 R5axおよび がともに水酸基を表すィ匕合物 は、スキーム 13に従って得られる合成中間体を用い、製造することができる。
スキーム 13では、式 (XXXXXXVII)で表される化合物は、本発明の第一の製造方 法における合成中間体である、式 (Xb)で表される化合物であって、 5位および 4"位 の水酸基の立体配置がアキシアルである化合物に相当する。
[化 41]
Figure imgf000067_0001
スキーム 1 3 (スキーム 13中、
Figure imgf000068_0001
R3、 R2，、 R6，は、ァミノ基の保護基であり、好ましくは p トルェ ンスルホニル基であり、 R2"は、ベンジル基等のエーテル型保護基であり、好ましくは ベンジル基であり、 R4"は、ァセチル基ゃベンゾィル基等のエステル型保護基であり
、好ましくはァセチル基であり、 R6"は、ァセチル基ゃベンゾィル基等のエステル型保 護基であり、好ましくはベンゾィル基であり、 Bは、メチルチオ基、ェチルチオ基また はフエ-ルチオ基等の硫黄原子を含有する脱離基であり、好ましくはフエ二ルチオ基 であり、 Xは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子であり、好ましくは臭素原子である
) o
[0199] 第 7—1工程
第 7—1工程は、スキーム 10で得られた式 (XXXXIX)で表される化合物をスキーム 8の式 (XXXVIII)で表される化合物あるいは式 (XXXIX)で表される化合物と縮合さ せて式 (XXXXXXV)で表される化合物に誘導する工程である。本工程はスキーム 5 の第 2— 8工程に詳述した方法により実施できる。
[0200] 第 7— 2工程
第 7— 2工程は、式 (XXXXXXV)の 2つのエステル型保護基 (R4"、 R6")を脱保護し て式 (XXXXXXVI)で表される化合物を得る工程である。本工程は、スキーム 11の第 5— 9工程と類似であり、その反応条件を適用して達成することができる。
[0201] 第 7— 3工程
第 7— 3工程は、第 7— 2工程で得られた式 (XXXXXXVI)で表されるすべての保護 基を脱保護し、アジド基を還元してアミノ基とし、式 (XXXXXXVII)で表される化合物 を得る工程である。
式 (XXXXXXVII)において脱保護の反応条件は、選択した保護基に依存するが、例 えば、
Figure imgf000068_0002
R2'、 R6，力 ¾—トルエンスルホ-ル基である場合には、液体アンモニア と金属ナトリウムを用いてラジカル反応させる Birch還元などにより脱保護することがで きる。
[0202] 第 7— 3工程の後、式（XXXXXXVII)で表される化合物に対し、スキーム 3の第 1 1 1工程力も第 1— 14工程を適用することにより、式 (la)で表される化合物を得ることが できるのは、当業者にとって明らかであろう。 [0203] 本発明による化合物およびその製造工程で得られる上述の化合物は、通常の精製 操作により精製単離することができる。精製単離法としては、例えば、分液操作法、 蒸留法、昇華法、沈殿法、結晶化法、順相または逆相のシリカゲルを充填剤とするシ リカゲルカラムクロマトグラフィー法、 Amberlite CG-50、 Dowex 50W X 2または CM— セフアデックス C— 25等のイオン交換樹脂を用いたカラムクロマトグラフィー法、セル ロース等を用いたカラムクロマトグラフィー法、分取薄層クロマトグラフィー法あるいは 高速液体クロマトグラフィー法等を用いることができる。なお、上述の製造工程におい て得られる化合物は単離精製を行うことなしに適宜後続の工程に用いることもできる
[0204] ^m
本発明による式 (la)で表される化合物もしくはその薬理学的に許容されうる塩、ま たはそれらの溶媒和物は、感染症の起因菌 (MRSA、黄色ブドウ球菌、大腸菌、お よび緑膿菌等）に対して優れた抗菌活性を有し、好ましくは抗菌剤、より好ましくは抗 MRSA剤として用いられる。したがって、本発明の別の態様によれば、抗菌剤の製 造のための、本発明による化合物もしくはその薬理学的に許容されうる塩またはそれ らの溶媒和物の使用が提供される。また、本発明の別の好ましい態様によれば、抗 MRSA剤の製造のための、本発明による化合物もしくはその薬理学的に許容されう る塩またはそれらの溶媒和物の使用が提供される。
[0205] B
また、式 (la)で表される化合物もしくはその薬理学的に許容されうる塩、またはそれ らの溶媒和物は、所望により薬学的に許容される添加剤等とともに、医薬として用い ることができる。したがって、本発明の別の態様によれば、式 (la)で表される化合物も しくはそれらの薬理学的に許容されうる塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる組 成物、とりわけ、医薬組成物が提供される。さらに、本発明の別の態様によれば、医 薬組成物の製造のための、式 (la)で表される化合物もしくはその薬理学的に許容さ れうる塩、またはそれらの溶媒和物の使用が提供される。本発明による医薬組成物は 、具体的には、感染症の予防または治療に用いられるものであり、感染症としては、 好ましくは院内感染症、日和見感染症等を挙げられるが、より好ましくは皮膚化膿疾 患、中耳炎、副鼻腔炎、結膜炎、肺炎、気管支炎、敗血症、膀胱炎、腎盂腎炎また は腸炎 (食中毒を含む)等である。
[0206] 本発明による医薬組成物は、病原菌や疾患の種類、患者の性質等に応じて、非経 口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与)または経口のいずれかの 投与経路により患者に投与することができる。また、本発明による医薬組成物は、投 与経路に応じた適当な製剤形態とすることができ、力かる製剤としては、例えば、主と して静注、筋注等に用いられる注射剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、眼軟膏剤、皮膚 粘膜吸収剤、外皮用剤、吸入剤または坐剤等の非経口投与の外用剤、カプセル剤 、錠剤、丸剤細粒剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤またはトロ—チ剤等の経口投与剤等 が挙げられる。
[0207] 上記製剤は、賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性化剤、滑沢 剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定 ィ匕剤等の添加剤を用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上 記添加剤の具体例としては、注射剤、点眼剤、点耳剤および点鼻剤にあっては、水 性あるいは用時溶解型の剤形を構成しうる溶解剤または溶解補助剤 (注射用蒸留水 、生理食塩水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、トウモロコシ油、ゴマ油 等)、 pH調整剤 (無機酸付加塩:オルトリン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等、有 機酸性塩:クェン酸ナトリウム等、有機塩基性塩: L—リジン、 L アルギニン等）、等 張化剤 (塩ィ匕ナトリウム、ブドウ糖、グリセリン等)、緩衝剤 (塩ィ匕ナトリウム、塩化ベン ザルコ-ゥム、タエン酸ナトリム等）、界面活性剤（モノォレイン酸ソルビタン、ポリソル ペート 80等)、分散剤 (D マン-トール等)、安定化剤 (抗酸化剤:ァスコルビン酸、 亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等、キレート剤：クェン酸、酒石酸等)等が挙 げられる。また、眼軟膏剤、皮膚粘膜吸収剤および外皮用剤にあっては、軟膏剤、ク リーム剤、貼付剤として適切な製剤成分（白色ワセリン、マクロゴール、グリセリン、流 動パラフィン、綿布等）が挙げられる。また、液状の吸入剤にあっては、 pH調整剤（ク ェン酸ナトリウム、水酸ィ匕ナトリウム等)、等張化剤 (塩ィ匕ナトリウム、塩化ベンザルコ- ゥム、クェン酸ナトリウム等)および緩衝剤 (塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、ク ェン酸ナトリム等)等が挙げられ、粉末吸入剤にあっては、キャリアーとしての乳糖等 が挙げられる。また、経口投与剤および坐剤にあっては、賦形剤（乳糖、 D マン-ト ール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロー ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロー ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン等）、滑沢剤（ステアリン 酸マグネシウム、タルク等）、コーティング剤（セラック、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、白糖、酸ィ匕チタン等）、可塑剤（グリセリン、ポリエチレングリコール等）、基質（ カカオ脂、ポリエチレングリコール、ハードフアット等）等が挙げられる。
[0208] また、本発明による医薬組成物は、感染症の治療または予防の効果を高めることを 勘案すれば、本発明による化合物の他に、臨床的に有用な 1つ以上の既存の抗菌 剤（例えば、 j8—ラタタム系抗菌剤 (力ルバぺネム類、セファロスポリン類、セファマィ シン類、ペニシリン類）、グリコペプチド系抗菌剤、アンサマイシン系抗菌剤、アミノグ リコシド系抗菌剤、キノロン系抗菌剤、モノパクタム系抗菌剤、マクロライド系抗菌剤、 テトラサイクリン系抗菌剤、クロラムフエ-コール系抗菌剤、リンコマイシン系抗菌剤、 ストレブトグラミン系抗菌剤、ォキサゾリジノン系抗菌剤、ホスホマイシン類、ノボピオ シン類、サイクロセリン類、モエノマイシン類等)を含有してもよぐまたは上記抗菌剤 と共に生体へ投与してもよい。また、本発明による医薬組成物は、グラム陰性菌およ び既存抗菌剤の耐性菌に対する有効性を拡張ないしは向上させることを勘案すれ ば、薬剤排出ポンプ (Efflux pump)阻害剤や既存抗菌剤分解酵素（ β ラタタマ ーゼ等)阻害剤等を含有してもよぐまたはこれら阻害剤等と共に生体へ投与してもよ い。さらに、本発明による医薬組成物は、感染症の治療または予防の効果を高めるこ とを勘案すれば、抗菌活性を持たな ヽ化合物 (例えば合併症を治療するための薬剤 等）と組み合わせて用いることもでき、本発明には力かる態様も包含される。
[0209] 本発明による式 (la)で表される化合物もしくはその薬理学的に許容されうる塩、ま たはそれらの溶媒和物は、上述の通り、感染症の予防または治療において、抗菌剤 または医薬として有利に利用することができる。したがって、本発明の別の態様によ れば、感染症を予防または治療する方法であって、式 (la)で表される化合物もしくは その薬理学的に許容されうる塩、またはそれらの溶媒和物を、ヒトを含む動物に投与 することを含んでなる方法が提供される。ここで、予防または治療の対象とされる動物 は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。また、式 (la)で表される化合 物もしくはその薬理学的に許容されうる塩、またはそれらの溶媒和物の投与量は、用 法、病原菌の種類、患者の年齢、性別、体重、疾患の重篤度等に応じて当業者によ り適宜決定され、とりわけ、その一日の投与量および投与回数は、必要に応じて、適 宜変更することができる。
実施例
[0210] 以下、本発明を実施例によって、より具体的に説明するが、本発明はこれら実施例 に限定されるものでない。
なお、以下の実施例において、すべての温度は摂氏温度を意味する。
また、 H— NMRはプロトン核磁気共鳴スペクトル法を意味し、 13C— NMRはカーボ ン核磁気共鳴スペクトル法を意味する。さらに、それらの化学シフトは、テトラメチルシ ラン (TMS)力ゝらの低磁場側へのシフト (ppm)で表したものである。
また、 MSはマススペクトル法を意味し、エレクトロンスプレーイオン化法 (ESI)、大気 圧イオン化法 (API)、高速原子衝撃法 (FAB)、高速液体クロマトグラフィ一一質量 分析法 (LCMS)で測定した結果を mZz (質量 Z電荷)の単位で示す。
また、薄層クロマトグラフィーにおける Rf値は、 Merck社製 ART5715のシリカゲルプ レートを用いて測定した値を表し、括弧内にその Rf値を与えた展開溶媒を示す。 また、以下の構造式中、 Bnはべンジル基、 Acはァセチル基、 Phはフエ-ル基、 Ts は ρ-トルエンスルホ-ル基、 Cbzはべンジルォキシカルボ-ル基を表す。
[0211] 実施例 1
2—ヒドロキシアルべカシンの製造
[化 43]
Figure imgf000072_0001
[0212] 製诰工程 1 1
メチル 3-アジド- 3-デォキシ- 4,6-0-イソプロピリデン- D -ダルコビラノシド
[化 44]
Figure imgf000073_0001
[0213] C. B. Barlowらの方法（J. Chem. Soc, Abstracts pp3870 - 3871, (June), (1965))の 記載に準じて合成したメチル 3-アジド -3-デォキシ -D-ダルコビラノシド 32.7 gを N, N ジメチルホルムアミド 330 mL〖こ溶解し、 2,2-ジメトキシプロパン 26.8 mLおよび p-ト ルエンスルホン酸 1.92 gをカ卩えて 50° Cで攪拌した。 3時間後、反応液に 2,2-ジメトキ シプロパン 26.8 mLをさらに加えた。 5.5時間後、反応液に p-トルエンスルホン酸 2.10 gをさらに加えた。 6.5時間後、反応液に 2,2-ジメトキシプロパンを 17.9 mLをさらに 加えた。 24時間後、氷冷下、反応液にトリェチルァミン 16.2 mLをカ卩え、真空ポンプを 用いて濃縮乾固した。次に、その残渣にクロ口ホルム 1.5 Lを加えた。そして、得られ た溶液を、飽和重曹水 500 mLで 2回、さらに飽和食塩水 500 mLで 2回洗浄し、芒 硝で乾燥し、濃縮乾固して、褐色シロップ状の表題ィ匕合物（ α体と j8体の混合物： 36 .3 g、収率 96%)を得た。
ESIMS: m/z 282[M+Na]+
[0214] α体
'H-NMR (CDC13)： δ 4.74 (d, IH, J = 4 Hz), 3.88 (dd, IH, J = 5, 10 Hz), 3.72 ( t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.65 (dddd IH, J = 5, 9, 10 Hz), 3.61 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.55 (dt, IH, J = 4, 10, 10 Hz), 3.45 (s, 3H), 3.47 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 2.35 (d, 1 H, J = 10 Hz), 1.51 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)。
[0215]
H-NMR (CDC13)： δ 4.27 (d, IH, J = 8 Hz), 3.95 (dd, IH, J = 5, 10 Hz), 3.78 ( t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.64 (m, IH), 3.56 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.55 (s, 3H), 3.50 ( WW [6 ISO]
°(H£ 's) £fl \H£ 's) If I '(ZH 01 'f = [ Ήΐ 'ΡΡ) ST '(^H Οΐ Όΐ
'z = f Ήΐ '^ρ) 6ε·ε '(Ηε 9ε·ε '(ζΗ ΟΪ 'ΟΪ = f 'HI S9X '(ΖΗ ΟΪ 'ΟΪ = ΓΗΙ ' ) 99·ε '(ΖΗ Οΐ 'Οΐ = f 'Ηΐ ' ) Ζ8τ '(ΖΗ Οΐ '2 = f 'ΡΡ) S8T '(ΖΗ = 1" 'Ηΐ 'Ρ) 23^ ' (ΖΗ ΖΙ = ωθ§Γ Ήζ '¾9Υ) 06"^ - 0Ζ· '(HS 'ω) QVL - 0£'L 9 '· (£\DQD) HPVN-HT
" [8 ISO]
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(ΖΗ ΖΙ = ωθ§Γ Ή2 '¾9Υ) 08"^ - S9' '(HS 'ω) - OS"Z 9 ： (SIつ αつ） HPVN-HT
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(ΖΗ ΖΙ = ωθ§Γ Ήζ '¾9Υ) 88"^ - ΐΖ· '(HS 'ω) VL - 0£'L 9 '· (SIDQD) HPVN-HT
601190/ LOOZdT/lDd ZL 0 ひ動 OAV
Figure imgf000076_0001
[0224] 製造工程 1 3で得た化合物 32.8 gに酢酸 無水酢酸 濃硫酸 (50:50: 1) 164 mL を加え、超音波洗浄器を用いて溶解し、室温で 5時間反応させた。次に、反応液を、 氷冷した 10%酢酸ナトリウム水 1.7 Lに激しく撹拌しながら滴下した。次に、反応液にク ロロホルム 20 mLを 4回加えて、氷冷下に 20分激しく撹拌した。次に、室温に戻してさ らに反応液を 1時間激しく撹拌した後、クロ口ホルム 2.5 L (900 mLで 1回， 800 mLで 2回)で抽出し、得られたクロ口ホルム層を飽和食塩水 500 mLで 1回、飽和重曹水 500 mLで 2回洗浄し、飽和食塩水 500 mLで 1回洗浄した。さらに、得られたクロ口ホルム 層を芒硝で乾燥し、濃縮乾固して 48.4 gの粗生成物を得た。得られた組成生物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー 250 g (へキサン:酢酸ェチル = 5： 1)で精製し、淡黄色 シロップ状の表題ィ匕合物（ α体と j8体の混合物： 41.3 g、収率 92%)を得た。
ESIMS: m/z 444[M+Na]+
[0225] α体
一 NMR (CDC13)： δ 7.30 - 7.40 (m, 5H), 6.32 (d, IH, J = 4 Hz), 4.90 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 4.62 - 4.71 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 4.22 (dd, IH, J = 5, 13 Hz), 4. 01 (dd, IH, J = 2.5, 10 Hz), 3.98 (m, IH), 3.88 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.58 (dd, IH, J = 4, 10 Hz), 2.06, 2.12, 2.17 (each s, each 3H)。
[0226] β体
一 NMR (CDC13)： δ 7.30 - 7.40 (m, 5H), 5.62 (d, IH, J = 9 Hz), 4.91 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 4.72 - 4.82 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 4.25 (dd, IH, J = 5, 13 Hz), 3. 99 (dd, IH, J = 2.5, 13 H), 3.74 (ddd, IH, J = 2.5, 5, 10 Hz), 3.66 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.59 (dd, IH, J = 9, 10 H),2.07, 2.12, 2.22 (each s, each 3H)。
[0227] 製造工程 1— 5a
4,6-ジ- O-ァセチル- 3-アジド- 2-0-ベンジル- 1-ブロモ -3-デォキシ- a - D-グルコピ ラノース [化 48]
Figure imgf000077_0001
[0228] 製造工程 1—4で合成した上記化合物 347 mgを、塩化メチレン 6.2 mLおよび酢酸 ェチル 0.69 mLの混合液に溶解し、該混合液に氷冷撹拌下、四臭化チタン 605 mgを 加えて室温で 14.5時間撹拌した。反応液を氷冷し、氷冷した塩化メチレン 30 mLを 加え、氷冷した水 15 mLで 8回、水層が pH 7になるまで洗浄し、氷冷下に芒硝乾燥 した後、濃縮乾固して淡黄色シロップ状の表題ィ匕合物 (352 mg、収率 97%)を得た。
[0229] NMR(CDC13): δ 7.20 - 7.45 (m, 5H), 6.32 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 4.92 (t, 1H, J
= 10, 10 Hz), 4.68 - 4.74 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 4.5, 12.5 Hz ), 4.17 (ddd, 1H, J = 2.5, 4.5, 10 Hz), 4.03 (dd, 1H, J = 2.5, 12.5 Hz), 3.98 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.43 (dd, 1H, J = 3.5, 10 Hz), 2.13(s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
[0230] 製诰工程 1— 5b
4.6-ジ- O-ァセチル- 3-アジド- 2-0-ベンジル- 3-デォキシ- 1-チォフエ-ル- a - D- ダルコビラ 一ス
[化 49]
Figure imgf000077_0002
[0231] 製造工程 1—4で得た上記化合物 19.9 gを塩化メチレン 200 mLに溶解し、トリメチル シリルチオフエノール 26.8 mLおよびトリメチルシリルトリフラート 11.0 mLをカ卩えて還流 した。 41時間後、反応混合物を氷冷し、さら〖こ氷冷したクロ口ホルム 1.8 Lを加えた。 次に、反応混合物を、氷冷した 5%NaOH水 1 Lで 3回、氷冷した水 1 Lで 2回洗浄し、 芒硝乾燥、濃縮乾固し、粗生成物 (22.1 g)を得た。次に、粗生成物を酢酸ェチル 20 mLに溶解し、さらにへキサン 120 mLを加えて再結晶を行い、得られた結晶を氷冷し た酢酸ェチル：へキサン（1： 9)で洗浄し、表題ィ匕合物（17.7 g、収率 79%)を得た。さら に、母液と結晶の洗液を合わせて濃縮乾固し、表題ィ匕合物 (4.3 g)を得た。
ESIMS: m/z 494[M+Na]+
[0232] 'H-NMR (CDC13)： δ 7.20 - 7.48 (m, 10H), 5.59 (d, 1H, J = 5 Hz), 4.83 (t, 1H,
J = 10, 10 Hz), 4.68 - 4.78 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 4.46 (ddd, 1H, J = 2.5, 5, 10
Hz), 4.22 (dd, 1H, J = 5, 12 Hz), 3.96 (t, 1H, J = 2.5, 12 Hz), 3.86 (t, 1H, J = 10, 1
0 Hz), 3.79 (dd, 1H, J = 5, 10 Hz), 2.13 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。
[0233] 製造工程 1—6
3 ' ,4， -ジデォキシ- 2-ヒドロキシネアミン
[化 50]
Figure imgf000078_0001
[0234] A法： 式（Π)で表される 18.0 gの 2—ヒドロキシゲンタミシン Claを特開昭 51— 1080 41号公報の記載に準じて生産し、精製した。 次に、得られた 2—ヒドロキシゲンタミ シン Claに 3M HC1 360 mLを加え、 1.5時間還流した。反応液を室温に戻した後、氷 冷して 4M NaOHで pH 〜6.8に調整し、水 1.8 Lで希釈して Amberlite CG-50 (事前に 0 .005 Mアンモニア水で平衡化したもの） 500 mLカラムに添カ卩した。上記カラムを 0.0 05Mアンモニア水 1 Lで洗浄した後、 0.1 M, 0.3 Mアンモニア水各 2 Lで溶出し、表 題化合物を含む画分を合わせ、濃縮乾固し、 6.1 gの表題ィ匕合物を得た。さらに不純 物を含む画分を再度 Amberlite CG-50カラムで精製し、 0.6 gの表題ィ匕合物を得た。 合計 6.7 gの表題化合物（1炭酸塩、収率 72%)が得られた。
[0235] B法： 式（Π)で表される 600 gの 2—ヒドロキシゲンタミシン Claを特開昭 51— 10804 1号公報の記載に準じて生産し、精製した。次に、 2—ヒドロキシゲンタミシン Cla (30 0 g, 2.5炭酸塩として 483 mmol)を 3N HC1 (3 L)に溶解し、 95°Cにて 70分間攪拌した 。放冷後、氷冷にて 10°Cに冷却した後、 5N NaOHにて中和し pH 6.88に調整した。さ らに、 2—ヒドロキシゲンタミシン Cla (300 g, 2.5炭酸塩として 483 mmol)を用いて同 様の反応を再度実施した。 2つの反応混合物を合わせ、 Amberlite CG-50 (NH4 type ； 0.005 M NH3で平衡化， 10 L)を用いて精製した。溶出溶媒： 0.1 M→0.2 M→0.3 M NH3。凍結乾燥して、表題の化合物を得た。収量 335.9 g (2炭酸塩として 781 mmol)
。収率 81 %。
[0236] ESIMS: m/z 329[M+Na]+
一 NMR (26%ND3-D20)： δ 5.09 (d, IH, J = 3.5 Hz), 3.82 (m, IH), 3.56 (t, IH,
J = 10, 10 Hz), 3.30 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.35 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.08 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 2.82 (dt, IH, J = 3.5, 3.5, 12 Hz), 2.78 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 2.58 - 2.68 (m, 2H), 2.63 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 1.67 - 1.79 (m, 2H), 1.60 (dq, IH, J =
4, 12, 12, 12 Hz), 1.36 (dq, IH, J = 4, 12, 12, 12 Hz)。
[0237] 製诰工程 1—7
31,4 ' -ジデォキシ -2-ヒドロキシル -1.3.2， .6 '—テトラ— N—トシルネアミン
[化 51]
Figure imgf000079_0001
[0238] 製造工程 1—6で得た上記化合物 6.7 gを水 67 mLに溶解し、炭酸ナトリウム 11.6 g を加え、ジォキサン 134 mLをカ卩えた後、氷冷下に塩化 p—トルエンスルホ-ル 20.8 g を加えて 15分氷冷下に激しく攪拌した。室温に戻して一晩激しく攪拌した後、反応液 にジォキサン 134 mLをカ卩えた。 42.5時間後、反応液に炭酸ナトリウム 3.9 gを加えた 。 88時間後、反応液に塩化 p—トルエンスルホ-ル 3.5 gをさらに加えた。 112.5時間 後、反応液に濃アンモニア水 8.5 mLを加えて 30分攪拌した後、濃縮乾固した。残渣 に酢酸ェチル 700 mLをカ卩え、水 300 mLで 2回洗浄し、芒硝乾燥後に濃縮乾固した。 得られた粗生成物を 250 gのシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロ口ホルム:メタノール =20： 1)で精製し、表題化合物を 3.47 gを得た。不純物を含 む画分についてもまた、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、 7.05gの表題ィ匕合 物をさらに得た。表題ィ匕合物は、合計 10.52 g、収率 63%で得られた。
[0239] ESIMS: m/z 945[M+Na]+ Ή-NMR (Pyridine- d5)： δ 9.20 (d, IH, J = 7 Hz), 9.15 (d, IH, J = 8 Hz), 8.80 (d , IH, J = 8 Hz), 8.46 (t, IH, J = 6, 6 Hz), 7.90 - 8.18 (m, 8H), 7.00 - 7.15 (m, 8H),
5.97 (d, IH, J = 3 Hz), 5.09 (m, IH), 4.14 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 4.07 (t, IH, J = 1 0, 10 Hz), 3.91 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.79 - 3.86 (m, 2H), 3.7
4 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.73 (m, IH), 3.30 - 3.47 (m, 2H), 2.40 (dq, IH, J = 5, 12,
12, 12 Hz), 2.17 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.77 (m, IH), 1.58 - 1.72 (m, 2H)。
[0240] 製造工程 1—8
4", 6"-ジ- O-ァセチル- 3"-アジド- 2"- O-ベンジル- 3"-デォキシ- 2-ヒドロキシル -1,3 .2， .6，-テトラ- N-トシルジべカシン
[化 52]
Figure imgf000080_0001
[0241] A法：製造工程 1 - 7で得た上記化合物 363 mgに製造工程 1 - 5aで得たィ匕合物 35 2 mgの 1.2-ジクロロェタン 7.3 mL溶液を加え、ドライライト 1070 mgをカ卩えて室温で 30 分撹拌した。反応液にシアン化第二水銀 397 mgを加え、製造工程 1— 5aで得たィ匕 合物が TLCの反応追跡において消失するまで、遮光下に 60° Cで撹拌した。反応 液を室温に戻し、セライト濾過を行い、不溶物をクロ口ホルム 73 mLで洗浄した。次に 、濾液と洗液を合わせ、飽和重曹水 36 mLで 3回、 10%ヨウ化ナトリウム水 36 mLで 3 回、水 36 mLで 2回順次洗浄し、芒硝乾燥し、濃縮乾固した。残渣を 36 gのシリカゲ ルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル = 5： 2)で精 製し、表題化合物（190 mg、収率 37.5%)を得た。
[0242] B法：製造工程 1 7で得た上記化合物 10.52 gおよび製造工程 1 5bで得た化 合物 9.67 gを塩化メチレン 210 mLに溶解し、モレキュラーシーブス 4A粉末 31.6 gをカロ えて室温で 30分撹拌した。次に、反応液に、 -20° C、遮光、撹拌下、 N-ョードスクシ ンイミド 5.54 gおよびトリフルォロメタンスルホン酸 0.55 mLの塩化メチレン 9.45 mL溶 液を加え、さらに- 20° Cで遮光しながら 30分撹拌した。次に、反応液にトリェチルアミ ン 3.4 mLをカ卩えてセライト濾過し、不溶物をクロ口ホルム 1.8Lで洗い出した。次に、濾 液と洗液を合わせて飽和重曹水 1 Lで 2回、 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 1 Lで 2回 、水 500 mLで 2回順次洗浄し、芒硝乾燥し、濃縮乾固して粗生成物 20.2 gを得た。 次に、粗生成物を、 500 gのシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム:酢酸ェチル = 5： 2)で精製し、表題ィ匕合物（5.4 g、収率 37%)得た。
[0243] Rf値 0.68 (クロ口ホルム：酢酸ェチル =2： 3)
ESIMS: m/z 1306[M+Na]+
一 NMR (Pyridine- d5)： δ 9.22 (d, IH, J = 7.5 Hz), 8.82 (d, IH, J = 8.5 Hz), 8.7 3 (t, IH, J = 6, 6 Hz), 8.25 (d, IH, J = 8.5 Hz), 7.8 - 8.1 (m, 10H), 7.0 - 7.45 (m, 1 IH), 6.75 (d, IH, J = 3 Hz), 6.09 (d, IH, J = 2 Hz), 5.51 (ABq, IH, Jgem = 11 Hz), 5.23 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 5.03 (m, IH), 4.96 (m, IH), 4.93 (ABq, IH, Jgem = 11 Hz), 4.41 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 4.38 (dd, IH, J = 4, 12 Hz), 4.23 (m, IH), 4.07 - 4 .21 (m, 5H), 3.83 (dd, IH, J = 3, 10 Hz), 3.78 (t, IH, J = 9, 9 Hz), 3.72 (m, IH), 3. 27 (m, IH), 3.17 (m, IH), 2.35 (m, IH), 2.21 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.0 3 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.65 (m, IH), 1.45 - 1.60 (m, 2H)。
[0244] 製诰工程 1—9
3"-アジド- 2"- O-ベンジル- 3"-デォキシ- 2-ヒドロキシル -1.3.2，.6，-テトラ- N-トシル ジべカシン
[化 53]
Figure imgf000081_0001
製造工程 1—8で得た上記化合物 5.91 gに 0.1%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 118 mLをカ卩え、室温で反応させた。 50分後、反応液に 28%ナトリウムメトキシドのメタノ ール溶液 1.74 mLを加えた。 1.5時間後、反応液を Dowex 50W X 2 (H+ form, 200 - 400 mesh, MeOH置換)で中和して pH6〜7とした。次に、反応液からレジンを濾去した 後、不溶物をメタノールで 5回以上洗った。得られた濾液と洗液を合わせて濃縮乾固 し、粗精製の表題化合物 5.2 gを得た。この化合物をそのまま、次の反応に用いた。 Rf値 0.39 (クロ口ホルム：酢酸ェチル =2： 3)
ESIMS: m/z 1222[M+Na]+
[0246] 製造工程 1— 10
2-ヒドロキシジベカシン
[化 54]
Figure imgf000082_0001
[0247] 製造工程 1—9で得た上記化合物 45.7 mgの入ったナスフラスコに- 50° C下に液体 アンモニアを約 10 mL蓄えた。次に、上記ナスフラスコに、 -50° Cで金属ナトリウム 70 mgを加え、ガラス製スターラーバーで 2時間激しく撹拌した。次に、上記ナスフラスコ に、メタノールをラジカルの色が消えるまでゆっくりとカ卩えた後、室温に戻してアンモ- ァを蒸発させ、最後にエバポレーターで濃縮乾固した。さらに、上記ナスフラスコ中に 水 3 mLを加えて、 Dowex 50W X 2 (H+ form)で pH4〜5としてから、同じレジン 2 mLを 充填したカラムにフラスコ内容物をレジンごと添カ卩した。カラムは水 20 mLで洗浄し、 1 Mアンモニア水で溶出し、ニンヒドリン陽性の画分を合わせて濃縮乾固し、粗生成物 20.1 mgを得た。これを水溶液 (10 mL)とし、 CM-セフアデックス C- 25カラム（0.005M アンモニア水で平衡化、 10 mL)に添加し、カラムを水 (10 mL)で洗浄した。次に 0.05 M (50 mL)力 0.2Mアンモニア水 (100 mL、カット 2 mL)まで順次濃度を変えて溶出 し、相当する画分を濃縮乾固し、 16.4 mgの表題ィ匕合物（1炭酸塩 · 1水塩、収率 79% ) を得た。
[0248] Rf値 0.35 (1—ブタノール：エタノール：クロ口ホルム： 17%アンモニア水 =4:7:2:7) W^ ^m^MM、っ^ ¾ 0 x ira Οΐ 'ΐ χ osw^ マ ^ ー Ν ' ω
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60ZT90/.OOZdf/X3d 0 ひ動 OAV 乾固して 1222 mgの粗生成物を得た。
[0252] Rf値 0.60 (1 ブタノール：エタノール：クロ口ホルム： 17%アンモニア水 =4:7:2:7) ESIMS: m/z 758 [M+Na]+
JH - NMR(Pyridine-d5)： δ 8.35 (br. s, IH), 7.90 (d, IH, J = 7.5 Hz), 7.15 - 7.55 (m, 10H), 5.62 (d, IH, J = 3 Hz), 5.41 (d, IH, J = 3 Hz), 5.33 (s, 2H), 5.30 (ABq, 1 H, Jgem = 12 Hz), 5.14 (ABq, IH, Jgem = 12 Hz), 4.64 (m, IH), 4.44 (dd, IH, J = 2 , 12 Hz), 4.42 (m, IH), 4.28 (dd, IH, J = 5, 12 Hz), 4.24 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 4.2 0 (dd, IH, J = 3, 10 Hz), 4.05 (m, IH), 4.04 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.90 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.85 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.68 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.60 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.52 (m IH), 3.39 (m IH), 3.29 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.11 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 2.05 (m, IH), 1.89 (dq, IH, J = 3.5, 13, 13, 13 Hz), 1.64 (m, IH), 1.43 (q, IH, J = 13, 13, 13 Hz)。
[0253] 製诰工程 1—12
2 ' .6 ' -ジ- N-ベンジルォキシカルボニル- 2-ヒドロキシ -3"-N-トリフルォロアセチルジ ベ ¾シン
[化 56]
Figure imgf000084_0001
製造工程 1— 11で得た上記粗生成物 1222 mgを無水 N, N ジメチルホルムアミド 17 mLに溶解し、氷冷撹拌下にトリフルォロ酢酸ェチル 0.15 mLを加え、室温に戻し て 8時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、 1416 mgの生成物を得た。
Rf値 0.42 (クロ口ホルム：メタノール： 15Mアンモニア水 (濃アンモニア水) = 1 : 1 : 1 の溶液の下層部を使用）
[0254] NMR (Pyridine- d5)： δ 10.65 (d, IH, J = 9 Hz), 8.35 (br. s, IH), 7.89 (d, IH,
J = 8.5 Hz), 7.10 - 7.55 (m, 10H), 5.70 (d, IH, J = 3 Hz), 5.41 (d, IH, J = 3 Hz), 5 .33 (s, 2H), 5.30 (ABq, IH, Jgem = 12 Hz), 5.26 (ABq, IH, Jgem = 12 Hz), 5.18 (m, ^Λ^ ^ ^ Ζ ( »止 继缀 O) ΐ： ΐ： ΐ = (氺 ベ 缓)氺 ベ ] SI /— , ：マ fmc^)6S'0 HJ
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'(ΖΗ Οΐ 'Οΐ = f 'Ηΐ '；) 96·ε '(Ηΐ 'ω) Μ)· '(ΖΗ Οΐ 'Οΐ = f 'Ηΐ '；) SVf '(HS 'ω) 9 ·
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60ZT90/.00Zdf/X3d 88 0 ひ動 OAV [化 58]
Figure imgf000086_0001
[0258] 製造工程 1 13で得た反応混合物 571 mg〖こテトラヒドロフラン 22.8 mLおよび 3.5M アンモニア水 17.8 mLを加えて室温で 20時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、得ら れた 624 mgの残渣にテトラヒドロフラン 酢酸一水（4:1:1) 22 mLを加え、さらにパラ ジゥムブラックの水懸濁液を 12滴加えて、常圧で 6時間水素ガスを吹き込みながら撹 拌した。次に、反応液からパラジウムブラックを濾去し、濾去したパラジウムブラックを 水で洗い、濾液と洗液を合わせて濃縮乾固した。得られた残渣に 2Mアンモニア水 1
5 mLをカ卩えて室温で一晩放置した。不溶物を綿栓濾過して除き、濃縮乾固して 467 mgの粗生成物を得た。この粗生成物を水 50 mL溶液とし、 CM-セフアデックス C-25 カラム（0.005Mアンモニア水で平衡化、 50 mL)に添カ卩した。カラムは 0.005Mアンモ -ァ水 100 mLで洗浄し、 0.05 M (250 mL)から 0.5 M (500 mL)、さらには 0.75 M (50 0 mL)のアンモニア水で溶出した。相当する画分を濃縮し、表題ィ匕合物： 2—ヒドロキ シアルべカシン 39.1 mgを得た。
[0259] NMR (26%ND3-D20)： δ 5.13 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.03 (d, 1H, J = 4 Hz), 4.1
6 (dd, 1H, J = 4, 9.5 Hz), 3.98 (m, 1H), 3.83 - 3.90 (m, 2H), 3.65 - 3.77 (m, 4H), 3 .37 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.34 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.32 (dd, 1H, J = 4, 10 Hz), 3.25 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 2.97 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 2.86 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 2.82 (m, 1H), 2.70 - 2.78 (m, 2H), 2.65 (dd, 1H, J = 5, 13 Hz), 2.62 (dd, 1H, J = 7, 13 Hz), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 1.69 -1.80 (m, 3H), 1.61 (dq, 1H, J = 4, 13, 13, 13 H z), 1.37 (dq, 1H, J = 4, 13, 13, 13 Hz)。
[0260] 13C - NMR (26%ND3-D20)： δ 177.84, 102.09, 98.99, 83.65, 78.17, 75.41, 72.87, 72.23, 71.71, 71.28, 70.45, 69.81, 60.79, 56.60, 56.15, 54.88, 50.71, 46.02, 38.26, 37.23, 28.39, 26.94,
[0261] 実施例 2
2 ヒドロキシアルべカシン 2.5硫酸塩 · 3水和物
[化 59]
Figure imgf000087_0001
[0262] 実施例 1の製造工程 1— 14で得た、式 (I)で表される化合物（2 ヒドロキシアルべ カシン） 126.8 mgを水溶液とし、 0.1M硫酸で pH 7.0に調製し、凍結乾燥して表題化 合物の 2.5硫酸塩（3水和物） 147.3 mgを得た。
[0263] Calcd. for C22H44N6011 · 2.5H2S04 · 3H20. C, 30.45; H, 6.39; N, 9.67. Found,
C, 30.41; H, 6.45; N, 9.46.
[0264] 実施例 3： 2 ヒドロキシアルべカシンの製造
[化 60]
Figure imgf000087_0002
[0265] 製诰工程 3—1
1. 3. 2 6'—テトラ一 N ベンジルォキシカルボ-ルー 3' . 4'—ジデォキシ 2— ヒ ロキシネアミ
[化 61]
Figure imgf000088_0001
[0266] A法:製造工程 1 6で得たィ匕合物（16.5g, 38.3 mmol: 2炭酸塩として計算）を水（83 ml)に溶解し、ジメトキシェタン（165 ml )を加え攪拌後、 N-ベンジルォキシカルボ- ルォキシスクシンイミド（66.8g, 268mmol)をカ卩えた後、トリェチルァミン（56.0ml, 402m mol)を加え一晩攪拌した (発熱 45°Cくらいまで)。反応液に酢酸ェチル (490 ml)、水（ 83 mL)を加え分液操作を行い、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2 47 mL)、 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 (247 mL)の順で洗浄した。有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣 (フォーム状）にメタノ ール（133 ml)をカ卩ぇ 60°Cに加温した水浴上で攪拌したところ、結晶の析出がみられ たため、室温で一晩攪拌 (スラリー洗)した。析出した結晶を濾取、 40°Cで一晩減圧 乾燥し表題化合物を得た (収量 33.8 g、定量的)。
[0267] B法:製造工程 1 6で得た化合物（303 g, 2炭酸塩として 704 mmol)を水（1.5 L)に 溶解し、 1, 2—ジメトキシェタン（3.0 L)を加えた。 N-ベンジルォキシカルボ-ルォキ シスクシンイミド（1229 g, 4.93 mol, 7.0 eq.)を加えた後、トリェチルァミン（1013 mL, 7 .40 mol, 10.5 eq.)を加えー晚攪拌した。反応液に酢酸ェチル (9.1 L)および水（1.5 L)を力卩ぇ分液し、水層を酢酸ェチル：1, 2 ジメトキシェタン = 3 : 1 (1.8 L)で再抽出 した。得られた有機層を合わせ、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 (4.6 L)で 1回、 10%チ ォ硫酸ナトリウム水溶液 (4.6 L)で 1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にメタノール (2.4 L)を加え室温で 一晩攪拌した。析出した結晶をろ過し表題の化合物を得た。収量 619.1 g (734 mmol) 。収率 104 %。
[0268] APIMS: m/z 843[M+H]+
NMR (Pyridine— d5)： δ 7.73 (d,lH,J =6.9Hz) ,7.12— 7.56(m,22H),6.82— 6.95(m, 1H),5.67 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 5.12—5.31 (m, 8H), 4.26—4.40 (m, 1H), 3.90-4.30 (m, 7H), 3.35—3.50 (m, 2H), 1.85—2.01 (m, 2H), 1.43—1.65 (m, 2H)。 [0269] 製造工程 3— 2
1. 3. 2，. 6'—テ j^— N—ベンジルォキシカルボ-ルー 5._6— O—シクロへキシ U
[化 62]
Figure imgf000089_0001
[0270] A法：製造工程 3— 1で得た化合物（2.0 g, 2.4 mmol)をジメトキシェタン（40ml)に溶 解し、 1,1-ジメトキシシクロへキサン（0.54 mL, 3.56 mmol)、ピリジ -ゥム p-トルエンス ルホネート (PPTS) (0.060g, 0.24mmol)をカ卩え、モレキュラーシーブス 5A 1/16 (30 g, 40 mL)を入れた滴下ロートの上にジムロートコンデンサーを付けた装置を用いて、ォ ィルバス 110°Cで 2時間攪拌した （内温 85°C)。反応液に酢酸ェチル (40ml)、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 (40ml)をカ卩えた後分液操作を行 、、有機層を飽和 NaCl水 溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1〜 1： 3、クロ口ホルム：メタ ノール =9 : 1)にて精製し、表題化合物を得た (収量 1.75 g, 1.89mmol、収率 80%)。
[0271] B法：製造工程 3— 1で得た化合物（150 g, 178 mmol)を 1, 2—ジメトキシェタン（3.0 L)に懸濁させ、 1, 1—ジメトキシシクロへキサン（38.5 g, 267 mmol, 1.5 eq.)およびピ リジ -ゥム p—トルエンスルホネート（4.47 g, 17.8 mmol, 0.1 eq.)をカ卩え加熱し、モレ キュラーシーブス 5A (1/16) 1.5 kgを通して 4時間還流させた。酢酸ェチル (3 L) で希釈し、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 (4.6 L)で 1回、 10%チォ硫酸ナトリウム水溶 液 (3 L)で 1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒 を留去した。同様の反応をさらに 3回実施した。合わせた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィ一にて精製して表題の化合物を得た。展開溶媒 へキサン:酢酸ェチル = 2:1 →1:1→1:2→1:3。収量 557.93 g(604 mmol)。収率 85 %。
[0272] APIMS: m/z 923[M+H]+
NMR (Pyridine— d5)： δ 7.96 (d,lH,J = 6.2Hz) ,7.68(d,lH,J=6.8Hz), 7.22 - 7.57 (m, 20H), 6.75-7.05(m,2H), 5.57 (s, 1H),5.12 - 5.35 (m, 8H), 3.96 - 4. 45 (m, 6H), 3.92 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.79 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.30 - 3.47 (m, 2H), 1.77 - 2.00 (m, 2H),1.45 - 1.70 (m, 10H), 1.16 - 1.35 (m, 2H)。
[0273] 製造工程 3— 3
2 べンジルォキシ 1. 3, 2，. 6'—テトラー N べンジルォキシカルボ二ルー 5. 6 0 シクロへキシリデン 3 ' . 4'—ジデォキシネアミン
[化 63]
Figure imgf000090_0001
[0274] A法：
製造工程 3— 2で得た化合物（4.970g 5.38mmol)にテトラヒドロフラン（99ml)をカロえ、 内温 4°Cで水素化ナトリウム Dispersion in Paraffin Liquid 60% (0.26g 6.50mmol)、臭 化べンジル（1.15ml 9.67mmol)をカ卩え、内温 7〜8°Cで 21時間攪拌した。内温 4°Cで 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液（10ml)をカ卩えて、 pH7にした。酢酸ェチル 100ml、水 50 mlで分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下にて溶媒を留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸ェチル =3： 1)にて精製し、表題 化合物を得た（収量 4.492g、 4.43mmol、収率 83%)。
[0275] B法：製造工程 3— 2で得た化合物（396 g, 429 mmol)をテトラヒドロフラン (8 L)およ び N, N ジメチルホルムアミド（158 mL)の混合溶液に溶解し、 5°Cに冷却した。水 素化ナトリウム（Dispersion in Paraffin Liquid, 60%; 20.6 g, 515 mmol, 1.2 eq.)、臭ィ匕 ベンジル（91.8 mL, 772 mmol, 1.8 eq.)をカ卩え、同温度で 6時間攪拌した。 10%塩化 アンモ-ゥム水溶液 (8 L)を加えて、反応を停止させた後、酢酸ェチル (8 L)で抽出 した。有機層を 20%食塩水（8 L)で 1回、 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 (8 L)で 1回洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィーにて精製し表題の化合物を得た。展開溶媒 へキサン:酢酸ェチ ル = 1:1→1:3。収量 320.24 g (316 mmol)。収率 74 %。 [0276] APIMS: m/z 1014[M+H]
NMR (Pyridine— d5)： δ 8.08— 8.16(m,lH), 7.88-7.96(m,lH),7.10 - 7.48 (m,25 H), 6.70-6.95(m,2H),5.53 (s, 1H),
5.15 - 5.46 (m, 8H), 4.91 (AB, 2H, Jgem = 11 Hz), 4.40-4.51 (m, 1H),
4.20 - 4.35 (m, 2H), 3.93—4.16 (m, 4H), 3.72 (t, 1H, J = 10, 10 Hz),
3.32-3.50 (m, 2H), 1.77-2.00 (m, 2H), 1.45 -1.72 (m, 10H) , 1.15 -1.35 (m, 2H)。
[0277] 製造工程 3— 4
2 べンジルォキシ 1. 3, 2，. 6'—テトラー N べンジルォキシカルボ二ルー 3，. 4'ージデォキシネアミン
[化 64]
Figure imgf000091_0001
[0278] A法：製造工程 3— 3で得た化合物（22.75 g, 22.5 mmol)をクロ口ホルム（460 mL)とメ タノール (46 mL)の混合溶液に溶解し、 7 ° Cに冷却した。上記溶液に 90 %トリフル ォロ酢酸 (46 mL)を加え、室温にて 2時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、 残渣にメタノール (460 mL)を加え、 2時間スラリー洗した後、濾過して表題化合物を 得た（収量 19.47 g、 0.9 mmol、収率 93 %)。
[0279] B法：製造工程 3— 3で得た化合物（376 g, 371 mmol)をクロ口ホルム（7.5 L)とメタノ ール（750 mL)の混合溶液に溶解し、 10° Cに冷却した。 90 %トリフルォロ酢酸（750 mL)を加え、 20°Cにて 3時間 20分攪拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣にメ タノール (7.5 L)を加え、一晩スラリー攪拌した後、ろ過して表題の化合物を得た。収 量 313 g(335 mmoD o収率 90 %。
[0280] APIMS: m/z 933[M+H]+
一 NMR (Pyridine- d5)： δ 7.86 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.62 - 7.70 (m, 1H),7.10 -1
.55 (m, 26H), 6.80—6.95 (m, 1H), 5.64 (d, 1H, J= 2.9 Hz),
5.13 - 5.37 (m, 8H), 4.91 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 4.29-4.37 (m, 3H), 3.90 - 4.17 (m, 3H), 4.02 (dd, 1H, J = 9.1, 10 Hz), 3.94 (dd, 1H, J = 8.8, 9.0 Hz), 3 .92-3.52 (m, 2H), 1.86—2.04 (m, 2H), 1.47—1.66 (m, 2H)。
[0281] 製造工程 3— 5
2 べンジルォキシ 3. 2，. 6 '—トリー N べンジルォキシカルボ二ルー 1. 6-N, 0 カルボニル 3 ' . 4 ' ジデォキシネアミン
[化 65]
Figure imgf000092_0001
[0282] A法：製造工程 3—4で得た化合物（19.291 g, 20.7 mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド（390 mL)に溶解し、 3。 Cに冷却した。水素化ナトリウム（60 %, in oil; 4.968 g, 0.12 4 mol)をカ卩え、同温度にて 1.5時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 (400 mL)をカ卩えて pH 7程度とし、酢酸ェチル（800 mL)と飽和塩化アンモニゥム水溶 液 (400 mL)を加えて攪拌した後、分液した。有機層を 5 %塩化アンモ-ゥム水溶液（ 800 mL)で 2回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した 。残渣にメタノール (400 mL)をカ卩え、種結晶を加えて緩やかに攪拌しながら目的物 を結晶化させた後、濾過して表題ィ匕合物を得た。母液を減圧下にて濃縮し、メタノー ル Iジイソプロピルエーテル（1/1; 100 mL)のスラリー洗より、さらに表題化合物を得 た（収量 15.70 g、 19.0 mmol、収率 92 %)。
[0283] B法：製造工程 3— 4で得た化合物（293 g, 314 mmol)を N, N ジメチルホルムアミド
(5.9 L)に溶解し、 3 ° Cに冷却した。水素化ナトリウム（Dispersion in Paraffin Liquid, 60%; 75.4 g, 1.88 mol, 6.0 eq.)をカ卩え、同温度にて 1時間攪拌した。氷冷下、 20%塩 化アンモ-ゥム水溶液（12 L)と酢酸ェチル (5 L)の 2層溶液に激しく攪拌しながら反 応混合物を投入し、さらに酢酸ェチル (7 L)を加えて攪拌後、分液した。有機層を 5 % 塩化アンモ-ゥム水溶液（12 L)で 2回洗浄した後、、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、減圧下にて溶媒を留去した。残渣にメタノール (5.9 L)を加えて、一晩スラリー攪拌 した後、ろ過して表題の化合物を得た。収量 248 g (301 mmol)。収率 95 %。 [0284] APIMS: m/z 825[M+H]
^-NMRCPyridine-dS): 6 8.80(s,lH), 8.67(s,lH), 8.17— 8.24(m,lH), 7.75-7.53(m ,1H),7.12 - 7.53 (m, 20H), 6.93— 7.10(m,lH),5.22 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 5.11-5.39 (m, 6H), 4.88 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 3.95—4.38 (m, 7H), 3.73 (t, 1H, J = 10, 10 Hz ), 3.38-3.53 (m, 2H), 1.77-1.95 (m, 2H), 1.45-1.72 (m, 2H)。
[0285] 製造工程 3— 6
2 -ベンジルォキシ 3. 2，. 6'—トリ— N ベンジルォキシカルボニル 3， . 4，— ?ォキシネ_ァミン
[化 66]
Figure imgf000093_0001
[0286] A法：製造工程 3— 5で得た化合物（822 mg, 0.997 mmol)を 1 ,4-ジォキサン（25 mL) と水（25 mL)の混液に溶解し、炭酸ナトリウム（127 mg, 1.20 mmol)をカ卩え、 80。 じに て 5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、クロ口ホルム（50 mL)で 1回、クロ口ホルム（2 5 mL)とメタノール (25 mL)の混液で 1回抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下 にて溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチル（16 mL)に溶解し、種結晶を加え緩やかに 攪拌しながら目的物を結晶化させた後、濾過して化合物 7を得た。母液を減圧下にて 濃縮し、酢酸ェチル Iジイソプロピルエーテル（1/1; 4 mL)のスラリー洗より、さらに 表題化合物を得た（収量 617 mg、 0.772 mmol,収率 77 %)。
[0287] B法：製造工程 3— 5で得た化合物（228 g, 276 mmol)を 1 , 4 ジォキサン（6.8 L)と 水（6.8 L)の混液に溶解し、炭酸ナトリウム（29.30 g, 276 mmol, 1.0 eq.)をカ卩え、 80 ° Cにて 6時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、食塩（1.37 kg)を溶解させ、クロ 口ホルム（13.7 L)で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒 を留去して表題の化合物を得た。収量 157.87 g (198 mmol)。収率 71 %。
[0288] FABMS: m/z 799[M+H]+
一 NMR (Pyridine— d5)： δ 7.10 - 7.60 (m, 22H), 6.65- 6.90(m,lH), 5.66 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 5.34 (s, 2H), 5.24 (ABq, 2H, Jgem = 13 Hz), 5.21 (ABq, 2H, Jgem = 13 Hz), 4.97 (ABq, 2H, Jgem = 11 Hz), 3.64—4.36 (m, 5H), 3.89 (t, IH, J = 9.0, 9.0 H z), 3.54 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.39-3.50 (m, 2H), 3.07 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 1.87 -2.02 (m, 2H), 1.45-1.65 (m, 2H)。
[0289] 製造工程 3— 7
l -N- f (S) ー4一べンジルォキシカルボニルアミノー 2—べンジルォキシブチリル Ί —2—ベンジルォキシ一 3. 2，. 6'—トリ一 N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3，. 4' ージデ才キシネアミン
[化 67]
CbzH
Figure imgf000094_0001
[0290] A法：参考例 1で合成した (S)-2-ベンジルォキシ- 4-ベンジルォキシカルボ-ルァミノ ブチリル酸（9.065 g, 26.4 mmol)をテトラヒドロフランに溶解し、 2。 Cに冷却した。 N- ヒドロキシサクシイミド（3.038 g, 26.4 mmol)とジシクロへキシルカルボジイミド（5.447 g , 26.4 mmol)をカ卩え、室温にて 2時間攪拌し、不溶物を濾過して、活性エステル溶液 とした。製造工程 3— 6で得たィ匕合物（10.552 g, 13.2 mmol)をテトラヒドロフラン（210 mL)に溶解し、トリェチルァミン（3.7 mL, 27 mmol)と上記活性エステル溶液をカ卩え、 5 0 ° Cにて 3.5時間攪拌した。クロ口ホルム (800 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ ム (800 mL)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル = 1 : 1→クロロホ ルム:メタノール = 30 : 1→ 20 : 1)で精製し、表題化合物を得た (収量 11.352 g、 10.1 mmol、収率 76 %)。
[0291] B法：参考例 1で合成した (S)-2-ベンジルォキシ- 4-ベンジルォキシカルボ-ルァミノ ブチリル酸（101.78 g, 296 mmol, 1.5 eq.)をテトラヒドロフラン（2.04 L)に溶解し、 3.4 °Cに冷却した。 N-ヒドロキシサクシイミド（37.53 g, 326 mmol, 1.65 eq.)とジシクロへキ シルカルボジイミド（67.28 g, 326 mmol, 1.65 eq.)をカ卩え、 25°Cにて 3時間攪拌した後 、不溶物を濾過して、活性エステル溶液とした。製造工程 3— 6で得た化合物（157.87 g, 198 mmol)をテトラヒドロフラン（3.16 L)に溶解し、トリエチノレアミン（41.34 mL, 296 mmol, 1.5 eq.)と上記活性エステル溶液を加え、 53 °Cにて 4.5時間攪拌した。クロロホ ルム（12.63 L)で希釈し、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液（12.63 L)で洗浄後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥して減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、表題ィ匕合物を得た。展開溶媒 クロ口ホルム:アセトン =3.5 : 1→ 3 : 1→クロロホノレム：メタノーノレ = 30 : 1→ 20 : 1。収量 158.45 g(140 mmol)。収 率 71 %。
[0292] LCMS: m/z 1124[M+H]+
一 NMR (Pyridine- d5)： δ 8.15 (d, 1Η, J = 8.3 Hz) , 7.60-7.72 (m, 1H), 7.10 - 7 .55 (m, 32H), 6.83- 7.00(m,lH), 5.65 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 5.12—5.36 (m, 8H), 4.98 ( ABq, 2H, Jgem = 11,11 Hz), 4.60 (ABq, 2H, Jgem = 12,12 Hz), 3.90-4.49 (m, 8H), 4.08 (t, 1H, J = 9.8, 9.8 Hz), 3.38-3.70 (m, 4H), 2.20-2.36 (m, 2H), 1.85—2.01 (m, 2H), 1.45-1.65 (m, 2H)。
[0293] 製诰工程 3— 8
4".6"-ジ- O-ァセチル- 3"-アジド- 2". 2" ' -ジ- 0-ベンジル- 1.3.2， .6， -テトラ- N-ベン ジルォキシカルボニル -3"-デォキシ- 2-ヒドロキシルアルべカシン
[化 68]
Figure imgf000095_0001
減圧下に 2時間乾燥させた、製造工程 3— 7で得られたィ匕合物（11.249 g, 10.0 mmol )および 4,6-ジ- 0-ァセチル- 3-アジド- 2-0-ベンジル- 1,3-ジデォキシ- 1-フエ-ル チォ- α -D -ダルコビラノース（9.440 g, 20.0 mmol)を塩化メチレン（225 mL)に溶解し 、減圧下に 2時間乾燥させたモレキュラーシーブス 4A (powder, 33.7 g)を加え、アル ゴン雰囲気下室温にて 1時間攪拌した。反応容器を遮光し、 -20° Cに冷却した後、 N -ョードスクシンイミド（10.811 g, 48.1 mmol)およびトリフルォロメタンスルホン酸（178 mL, 2.01 mmol)をカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。 N-ョードスクシンイミド（5.405 g, 24 .0 mmol)およびトリフルォロメタンスルホン酸（88 mL, 0.99 mmol)を加え、室温にてさ らに 2時間攪拌した後、氷冷下、トリェチルァミン (431 mL, 3.09 mmol)をカ卩ぇ反応を 停止した。不溶物を濾過した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (500 mL) で 1回 10 %チォ硫酸ナトリウム水溶液で 2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧 下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：ァ セトン = 10 : 1→ :/1→クロ口ホルム ：メタノール = 10 : 1)で精製し、表題化合物を 得た（収量 9.388 g、 6.32 mmol,収率 63 %)。なお、未反応の製造工程 3— 7で得られ た化合物を 3.16 g (2.81 mmol)回収した。
[0295] LCMS: m/z 1485[M+H]+
一 NMR (Pyridine- d5)： δ 8.30 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.75-7.83 ( m, 1H),7.20 - 7 .67 (m, 36H), 6.92—7.05 ( m, 1H), 6.75—6.90 ( m, 1H),
5.92 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.65 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 4.94 - 5.35 (m, 12H),
4.62-4.76 (m, 4H), 4.35—4.50 (m, 3H), 3.92—4.35 (m, 9H), 3.71 (dd, 1H, J = 3.4, 10 Hz), 3.34-3.62 (m, 4H), 2.18—2.43 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.80—1.93 ( m, 2H), 1.43-1.65 (m, 2H)。
[0296] 製造工程 3— 9
3"-アジド- 2", 2" ' -ジ- 0-ベンジル- 1 ,3,2 ' ,6 ' -テトラ- N-ベンジルォキシカルボニル -3，，- ォキシ— 2ーヒドロキシルアルべカシン
[化 69]
Figure imgf000096_0001
[0297] 製造工程 3— 8で得られた化合物（8.819 g, 5.94 mmol)をクロ口ホルム（180 mL)とメタ ノール（90 mL)の混液に溶解し、 0.5Mナトリウムメトキシド (メタノール溶液， 3.6 mL, 1 .8 mmol)をカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。酢酸（0.14 mL, 2.4 mmol)をカ卩え、飽和 炭酸ナトリウム水溶液 (250 mL)で洗浄した。水層をクロ口ホルム (200 mL)で再抽出し 、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 30 : 1)で精製し、表 題化合物を得た（収量 7.263 g、 5.18 mmol、収率 87 %)。
[0298] LCMS: m/z 1401[M+H]+
NMR (Pyridine— d5)： δ 8.11 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.50-7.62 (m, 1H),7.10 - 7. 58 (m, 35H), 6.96—7.10 (m, 1H), 6.80—6.96 (m, 1H), 6.14—6.23 (m, 1H), 5.50—5.65 ( m, 3H), 5.12 - 5.33 (m, 8H), 4.91 (ABq, 2H, Jgem = 11, 11 Hz), 4.83 (ABq, 2H, Jg em = 12, 12 Hz), 4.58 (ABq, 2H, Jgem = 12, 12 Hz), 3.85—4.51 (m, 14H), 3.37—3.64 (m, 5H),2.20-2.42 (m, 2H), 1.80—1.95 (m, 2H), 1.45—1.65 (m, 2H)。
[0299] 製诰工程 3— 10
2-ヒドロキシアルべカシン
[化 70]
Figure imgf000097_0001
[0300] 製造工程 3— 9で得られた化合物（154mg, O.llOmmol)を 1,4-ジォキサン：水： IN塩 酸 =40 : 19 : 1の溶液 3mlに溶解し、 pH1.53として、パラジウムブラック粉末（154mg)加え 、水素雰囲気下、激しく攪拌した。 3時間後に反応系の pHが 8.50となったので、 1N 塩酸 (500 1)加え、 pHl.68として、 H2雰囲気下、激しく 15時間攪拌した。パラジウム ブラック粉末を綿濾過にて濾去し、触媒を水で洗い、濾液と洗液を合わせて濃縮乾 固した。水 10ml溶液として Bio Rex 70カラム（0.005M アンモニア水で平衡ィ匕）で精 エつ辛難 べ 、 ( ^9 Hd)つ ¾ψエ^ D （講喜 一 ^ 'uuoj+H) ZX OS
MdS
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HO
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T→W [εοεο]
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Ι'ί腦 βοεο] °(ΖΗ ετ 'ετ 'ετ 'f = f Ήΐ '¾ρ) ζε·ΐ '(ζ
Η ST 'ST 'ST 'f = f 'HI '¾Ρ) Ι9·Ϊ '(Ηε 08·ΐ- 69·ΐ '(Ηΐ 'ω) 96·ΐ - 98·ΐ '(ζΗ ετ
'Ζ = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 29"2 '(ΖΗ ST 'S = f 'Ηΐ 'ΡΡ) S9 '(Η2 'ω) 8 -2 - 0 -2 '(Ηΐ 'ω) 28"2
'(ΖΗ Οΐ 'Οΐ = f 'Ηΐ 98 '(ΖΗ Οΐ 'Οΐ = f 'Ηΐ ') Ζ6 '(ΖΗ Οΐ 'Οΐ = f 'Ηΐ
'(ΖΗ οι ' = f 'ΗΪ 'ρρ) ζζτ '(ΖΗ οτ 'οι = f 'ΗΪ τε '(ζΗ οτ 'οι = f 'ΗΪ ') ζε· ε '(Η 'ω) τ - S9T '(Η2 06·ε - ε8·ε '(Ηΐ 'ω) 86·ε '(ΖΗ S'6 'f = f Ήΐ 'ΡΡ) 9
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601190/ LOOZdT/lDd 96 0 ひ動 OAV タノール (4ml x 5)で洗浄した。濾液と洗液を合わせて濃縮乾固し、粗生成物（2.193 g)を定量的に得た。
[0304] B法：製造工程 1 5bで得た上記化合物（26.0 g)をメタノール 260 mlに懸濁させた 後、 0.5 Mナトリウムメトキシド /メタノール溶液 33.3 mlをカ卩えた。室温にて 30分反応さ せた後、酢酸 1 mlを滴下した。反応液を濃縮乾固し、粗生成物を得、そのまま次の反 応に用いた。
[0305] ESIMS: m/z 388 [M+H]+
一 NMR (CDC13)： δ 7.28 - 7.47 (m, 10H), 5.56 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 4.68 - 4.7 9 (ABq, 2H, Jgem = 11.7, 12.3 Hz), 4.21 (dt, 1H, J = 3.9, 9.7 Hz), 3.70-3.81 (m, 4 H), 3.45 (t, 1H, J = 9.3, 9.5 Hz)。
[0306] 製诰工程 4 2
2-0-ベンジル- 3-ベンジルォキシカルボ-ルアミノ- 1.3-ジデォキシ- 1-フエ-ルチオ — a— D—グルコピラノース
[化 73]
Figure imgf000099_0001
Α法:製造工程 4—1の Α法で得たィ匕合物（2.19 g)を無水テトラヒドロフラン 44 ml (20 v/w)に溶解し、トリフエ-ルホスフィン 7.43 g (5倍 mol)を加え、室温で反応させた。 18.5時間後、水 0.71 ml (7倍 mol)、 N-ベンジルォキシカルボ-ルォキシスクシンイミド (1.83 g、 1.3倍 mol)、トリェチルァミン 2.37 ml (3倍 mol)を加え、室温で攪拌した。 2.5 時間後濃縮乾固し、 12.6 gの粗生成物を得た。
[0307] B法:製造工程 4 1の B法で得たィ匕合物（約 22.0 g)をテトラヒドロフラン/水（1:1)の 混液 550 ml (10 v/mol)に溶解し、トリフエ-ルホスフィン 36.1 g (2.5倍 mol)を加え、 室温で反応させた。 2時間後、 N-ベンジルォキシカルボ-ルォキシスクシンイミド 17.8 4 g (1.3倍 mol),トリェチルァミン 10 ml (1.3倍 mol)をカ卩え、室温で攪拌した。 2.5時間 後濃縮乾固し、酢酸ェチル /へキサンで洗浄することにより 23.7 gの粗生成物を得た 。 3工程収率 87%。
[0308] APIMS: m/z 496 [M+H]+
一 NMR (DMSO)： δ 7.52 (dt, 2H, J = 1.5, 7.0 Hz), 7.23 - 7.36 (m, 13 H), 5.78
(d, 1H, J = 4.9 Hz), 5.18 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.97 - 5.12 (ABq, 2H, Jgem = 12.7, 1
2.9 Hz), 4.48 - 4.71 (ABq, 2H, Jgem = 12.2 Hz), 4.55 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 3.91 (m,
1H), 3.71 (dd, 1H, J = 5.1, 10.7 Hz), 3.53 (m, 2H)。
[0309] 製造工程 4 3
4,6-ジ- O-ァセチル- 2-0-ベンジル- 3-ベンジルォキシカルボ-ルァミノ- 1,3-ジデォ キシ- 1-フエ-ルチオ- a -D -ダルコピ？ノース
[化 74]
Figure imgf000100_0001
Α法:製造工程 4 2の Α法で得られた粗生成物（12.61 g)を無水化した後、無水ピリ ジン 56 mlに溶解し、氷冷下に無水酢酸 5.3 ml (10倍 mol)をカ卩え、室温で 16時間反 応させた。メタノール 4.5 ml (無水酢酸の 2倍 mol)を加え、室温で 30分放置した後、 濃縮乾固した（トルエン共沸 3回)。さらに、クロ口ホルム 330mlを加え、飽和重曹水（1 60ml X 3)、 5 %KHS04水 (160 ml x 3)、蒸留水（160 ml x 1)で順次洗浄し、芒硝乾 燥、濃縮乾固して 13.3 gの粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製した後、クロ口ホルム/へキサンで結晶化し 3.19 gの目的物を結晶として得た。収 率 97%
[0310] B法:製造工程 4 2の B法で得られた粗生成物の一部（4.93 g)を無水化した後、ピ リジン 50 ml (10 v/w)に溶解し、無水酢酸 25 ml (5 v/w)を加え、室温で 3時間反応さ せた。氷冷下メタノール 25 ml (5 v/w)を加え、室温で 30分放置した。次いでクロロホ ルム 150 mlをカロえた、水 (150ml x 1)、 2.5N塩酸 (150ml x 1)、 0.5N塩酸 (150ml x 1)、 飽和重曹水（150ml x 1)で順次洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥、濃縮乾固し、酢酸 ェチル /へキサンで結晶化することで 5.39 gの目的物を結晶として得た。収率 94%。 [0311] FABMS: m/z 580 [M+H]
一 NMR (CDC13)： δ 7.46-7.49 (m, 2H), 7.26 - 7.36 (m, 13 H), 5.67 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 5.12 (bs, 2H), 4.89 (t, 1H, J = 9.9, 10.3 Hz), 4.74-4.50 (ABq, 2H, Jgem =
12.2 Hz), 4.50-4.56 (m, 2H), 4.26 (dd, 1H, J = 5.4, 12.2 Hz), 4.07 (dd, 1H, J = 9.7,
10.3 Hz), 3.96 (dd, 1H, J = 2.2, 12.2 Hz), 3.77 (bs, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)
[0312] 製造工程 4 4
4", 6"-ジ- O-ァセチル- 2", 2"，-ジ- O-ベンジル- 2-ヒドロキシル -3,2，，6，，3"-テトラ- N-ベンジルォキシカルボニルアルべカシン
[化 75]
Figure imgf000101_0001
[0313] A法:減圧下に 2時間乾燥させた製造工程 3— 7で得られたィ匕合物（2.401 g, 2.14 mm ol)および 4,6-ジ- O-ァセチル- 2-0-ベンジル- 3-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 1 , 3-ジデォキシ- 1-フエ-ルチオ- α -D -ダルコビラノース（1.490 g,2.57 mmol)を塩化メ チレン (48 mL)に溶解し、減圧下に 2時間乾燥させたモレキュラーシーブス 4A(powd er, 7.20 g)を加え、アルゴン雰囲気下室温にて 1時間攪拌した。反応容器を遮光し、 -20° Cに冷却した後、 N-ョードスクシンイミド（1.390 g, 6.18mmol)およびトリフルォロ メタンスルホン酸（38mL, 0.43 mmol)をカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。 N_ョードスク シンイミド（0.700 g, 3.09 mmol)およびトリフルォロメタンスルホン酸（19mL, 0.22 mmol )を加え、室温にてさらに 2時間攪拌した後、氷冷下、トリェチルァミン (90 mL, 0.65m mol)を加え反応を停止した。不溶物を濾過した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液（120 mL)で 1回 10 %チォ硫酸ナトリウム水溶液で 2回洗浄し、硫酸マグネシゥ ムで乾燥、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム ： アセトン = 10 : 1→ 7 : 1→クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)で精製し、 表題化合物を得た（収量 2.350 g、 1.47 mmol、収率 69%)。
[0314] B法:減圧下に一晩乾燥させた製造工程 3— 7で得られた化合物（70.0 g, 62.3 mmol )および 4,6-ジ- O-ァセチル- 2-0-ベンジル- 3-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 1 ,3 -ジデォキシ -1-フエ-ルチオ- α -D -ダルコビラノース（43.3 g, 74.7 mmol, 1.2 eq.)と 減圧下にー晚乾燥させたモレキュラーシーブス 4A (powder, 210 g)にジクロロメタン（ 1.4 L)をカ卩え、窒素雰囲気下室温にて 1時間攪拌した。 - 15°Cに冷却した後、 N-ョー ドスクシンイミド（67.2 g, 299 mmol, 4.8 eq.)およびトリフルォロメタンスルホン酸（1.1 mL, 12.5 mmol, 0.2 eq.)をカ卩え、遮光下- 10°Cにて 50分攪拌した。 N-ョードスクシンィ ミド（33.6 g, 149 mmol, 2.4 eq.)およびトリフルォロメタンスルホン酸（0.55 mL, 6.23 m mol, 0.1 eq.)を追加し、 -10°Cにてさらに 50分攪拌した後、トリェチルァミン（3.47 mL, 24.9 mmol, 0.4 eq.)を加え反応を停止した。不溶物を濾過した後（クロ口ホルム 1.4 L で洗浄）、有機層を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 (2.8 L)で 1回、 5%炭酸水素ナトリウ ム水溶液 (2.8 L)で 1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィーにて精製し表題の化合物を得た。展開溶媒 クロ口ホルム： アセトン =7/1→ 5/1。収量 134.11 g (84.2 mmol)。収率 68 %。
[0315] LCMS: m/z 1593 [M+H]+
一 NMR (Pyridine- d5)： δ 8.22 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7. 67-7.77 (m, 1H), 7.13 - 7.56 (m, 40H), 7.05-7.15 (m, 1H),
6.92-7.03 (m, 2H), 6.23- 6.38(m,lH), 5.82 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 5.62 (s, 1H),5.40 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 5.12 - 5.35 (m, 10H), 4.87(ABq, 2H, J = 12,12 Hz),4.95 (ABq, 2H, J = 11 Hz), 4.67 (q, 1H, J = 10, 10, 10 Hz), 4.60 (ABq, 2H, J = 12,12 Hz), 3.92 -4.58 (m, 13H), 3.37—3.61 (m, 4H), 2.18—2.45 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1 .82-1.96 (m, 2H), 1.45-1.68 (m, 2H)。
[0316] 製造工程 4— 5
2", 2"，-ジ- O-ベンジル- 3"-デォキシ- 2-ヒドロキシル -3,2，，6，3"-テトラ- N-ベンジル ォキシカルボニルアルべカシン
[化 76]
Figure imgf000103_0001
[0317] 製造工程 4 4で得られた化合物（0.6422 g, 0.40 mmol)をクロ口ホルム（12.8mL)と メタノール（6.4mL)の混液に溶解し、 0.5Mナトリウムメトキシド (メタノール溶液， 0.26 mL,0.13 mmol)をカロえ、室温にて 2時間攪拌した。酢酸（7.4 L, 0.13 mmol)を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40 mL)で洗浄した。水層をクロ口ホルム (40 mL)で 再抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 30 : 1)で精 製し、表題化合物を得た（収量 0.5798g、 0.38 mmol,収率 95%)。
LCMS: m/z 1509 [M+H]+
[0318] NMR (Pyridine- d5)： δ 8.09 (d, IH, J = 7.8 Hz), 7.60-7.70 (m, 1H),7.57 (d, IH, J = 8.8 Hz), 7.15-7.55 (m, 40H), 6.70-7.10 (m, 2H), 6.65—6.75 (m, IH), 6.04 (s , IH), 5.47-5.58 (m, 3H), 5.15 - 5.35 (m, 10H), 4.93 (ABq, 2H, Jgem = 11, 11 Hz) , 4.79 (ABq, 2H, Jgem = 12, 12 Hz), 4.61 (ABq, 2H, Jgem = 12, 12 Hz), 4.05—4.59 ( m, 13H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.38—3.60 (m, 4H), 2.19—2.48 (m, 2H), 1.85—1.95 (m, 2H), 1.43-1.62 (m, 2H)。
[0319] 製造工程 4— 6
2-ヒドロキシアルべカシン
[化 77]
Figure imgf000103_0002
[0320] 製造工程 4 5で得られた化合物（290.0mg, 0.192mmol)を 1,4-ジォキサン/水/ IN 塩酸 =40/ 19/1の溶液 6mlに溶解し、 pH1.54として、パラジウムブラック粉末（145mg) 加え、水素雰囲気下、激しく攪拌した。 2時間後に反応系の pHが 8.50となったので、 1 N 塩酸 (860 1)加え、 pHl.68として、水素雰囲気下、激しく 39時間攪拌した。パラ ジゥムブラック粉末を綿濾過にて濾去し、触媒を waterで洗い、濾液と洗液を合わせ て濃縮乾固した。水 10ml溶液として AmberliteCG- 50カラム（0.005M NH40Hで平衡 ィ匕）にて精製し、表題ィ匕合物を得た (収量 0.1165g、収率 72%)。
[0321] LCMS: m/z 569[M+H]+
一 NMR (26%ND3-D20)： δ 5.13 (d, IH, J = 3.5 Hz), 5.03 (d, IH, J = 4 Hz), 4.1 6 (dd, IH, J = 4, 9.5 Hz), 3.98 (m, IH), 3.83 - 3.90 (m, 2H), 3.65 - 3.77 (m, 4H), 3 .37 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.34 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.32 (dd, IH, J = 4, 10 Hz), 3.25 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 2.97 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 2.86 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 2.82 (m, IH), 2.70 - 2.78 (m, 2H), 2.65 (dd, IH, J = 5, 13 Hz), 2.62 (dd, IH, J = 7, 13 Hz), 1.86 - 1.96 (m, IH), 1.69 -1.80 (m, 3H), 1.61 (dq, IH, J = 4, 13, 13, 13 H z), 1.37 (dq, IH, J = 4, 13, 13, 13 Hz)。
[0322] 実飾 15
1-N-「12)- 3-ァミノ- 口 ¾シプロピオ-ル t2-t:_K口 ¾シジべ シン
[化 78]
Figure imgf000104_0001
製造工程 5— 1
1-N-「(S)- 2-ァセトキシ- 3-ァミノ- N-ベンジルォキシカルボニルプロピオニル Ί- 2-ベン ジルォキシ -3,2' ,6' -トリ- N-ベンジルォキシカルボニル -3' ,4' -ジデォキシネアミン [化 79]
Figure imgf000105_0001
参考例 2で得た (S)-2-ァセトキシ- 3-ァミノ- N-ベンジルォキシカルボ-ルプロパン酸 2 1.2mgと実施例 3の製造工程 3— 6で調製した 2-ベンジルォキシ -3,2，，6， -トリ- N-ベン ジルォキシカルボ-ル -3' ,4' -ジデォキシ- 2-ヒドロキシネアミン 43.2mgをテトラヒドロ フラン 0.6 mLに溶解し、 2-プロパノール 1.3mL、水 0.1mL、 4-(4,6-ジメトキシ -1,3,5- トリアジン- 2-ィル) -4-メチルモルフオリ-ゥムクロリド（DMT- MM) 22.4mgを加え室温 で 1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、クロ口ホルム 20 mLを加え、飽和重曹 水 15mLで 1回、水 15mLで 3回洗浄し、芒硝乾燥後に濃縮乾固した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3g,クロ口ホルム→クロ口ホルム：メタノール =→ 100： 1→ 100： 5→ 10： 1)で精製し、表題化合物 43.0mg (収率 75%)を得た
[0324] Rf値： 0.57 (クロロホノレム：メタノーノレ = 10： 1)
ESIMS: m/z 1084 [M+Na]+
JH - NMR(pyridine-d5)： δ 9.53 (d, IH, J = 6.5 Hz), 8.08 (d, IH, J = 7.5 Hz), 7.68 (d, IH, J = 7.0 Hz), 7.49 (d, IH, J = 7.5 Hz), 7.21-7.45 (m, 26H), 5.72 (d, IH, J = 5.8 Hz), 5.44 (d, IH, J = 12.3 Hz), 5.39 (d, IH, J = 12.1 Hz), 5.22-5.37 (m, 7H), 5. 17 (d, IH, J = 12.0 Hz), 5.02 (d, IH, J = 10.5 Hz), 4.59 (br, IH), 4.43 (dd, IH, J = 8.9, 9.3 Hz), 4.29-4.39 (m, 3H), 4.19-4.22 (m, 2H), 4.08 (dd, IH, J = 7.9, 9.3 Hz), 4.00-4.06 (m, 2H), 3.58—3.62 (m, IH), 3.50—3.53 (m, IH), 2.01 (br, 2H), 1.75 (s, 3 H), 1.62 (br, 2H)
[0325] 製造工程 5- 2
1- N-「(S)- 3-ァミノ- N-ベンジルォキシカルボニル- 2-ヒドロキシプロピオニル Ί- 2,2"- ジ- 0-ベンジル -3.2' .6' .3"-テトラ- N-ベンジルォキシカルボニル- 2-ヒドロキシジベ カシン
[化 80]
Figure imgf000106_0001
[0326] 製造工程 5 - 1で得た化合物 225mgを塩化メチレン 7.0mLに溶解し、実施例 4の 製造工程 4 3で得た化合物 246mgとモレキュラーシーブス 4A粉末 675mgをカロえ 、室温で 1時間撹拌した。 -20°Cに冷却し N-ョードスクシンイミド 238mg、トリフルォ ロメタンスルホン酸 5.5 Lを加え、遮光し室温で 3時間撹拌した。氷冷下、トリェチ ルァミン 55 Lを加え、反応溶液をセライト濾過し、不溶物をクロ口ホルム 30mLで洗 つた。得られた溶液を飽和重曹水 20mLで 1回、 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 15 mLで 2回洗浄し、芒硝乾燥後に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（16 g,クロロホノレム：酢酸ェチノレ = 30： 1→ 20： 1→クロロホノレム ：メタノール = 20： 1→ 10： 1)で精製し、 目的物 4",6"-ジ- 0-ァセチル- 1- N- [(S)- 2 -ァセトキシ- 3-ァミノ- N-ベンジルォキシカルボニルプロピオ二ル]- 2,2"-ジ- 0-ベン ジル -3,2' ,6' ,3"-テトラ- N-ベンジルォキシカルボニル- 2-ヒドロキシジベカシンを含 む粗生成物 320mgを得た。
Rf値： 0.56 (クロロホノレム：酢酸ェチノレ = 2 : 3) : 目的物
ESIMS: m/z 1553 [M+Na]+： 目的物
[0327] 上記粗生成物 320mgをメタノール 6.0mLに溶解させ、氷冷下に水素化ホウ素ナト リウム 7.1mgを加え、室温にて 1時間攪拌した。氷冷下にアセトン 0.5mLを加え、室 温で 15分攪拌した後クロ口ホルム 30mLで希釈した。水 20mLを力卩ぇ分液し、有機 層を芒硝乾燥後に濃縮乾固する事で粗生成物（4",6"-ジ-0-ァセチル-1- [ )-2 -ァセトキシ- 3-ァミノ- N-ベンジルォキシカルボニルプロピオ二ル]- 2,2"-ジ- 0-ベン ジル -3,2' ,6' ,3"-テトラ- N-ベンジルォキシカルボニル- 2-ヒドロキシジベカシン） 272 mg た。
Rf値： 0.56 (クロロホノレム：酢酸ェチノレ = 2 : 3)
ESIMS: m/z 1553 [M+Na]+ [0328] 上記粗生成物 272mgをクロ口ホルム 5.4mLとメタノール 2.7mLに溶解させ、氷冷下 に 28%ナトリウムメトキシド-メタノール溶液 9 Lを加え、室温で 2時攪拌した。氷冷 下に酢酸 O.lmLを加え、クロ口ホルム 20mLで希釈した後、飽和重曹水 10mLで洗 浄し、芒硝乾燥後に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (20g,クロ口ホルム→クロ口ホルム：メタノール = 99： 1→ 97： 3)で精製し、表題 化合物 141mg (収率 47%)を得た。
[0329] Rf値： 0.18 (クロ口ホルム：酢酸ェチル = 2 : 3)
JH - NMR(pyridine-d5)： δ 8.81 (d, IH, J = 6.6 Hz), 8.40 (d, IH, J = 7.5 Hz), 8.31 (d, IH, J = 7.4 Hz), 7.91 (br, IH), 7.65 (d, IH, J = 7.5 Hz), 7.22-7.51 (m, 36H), 5. 78 (d, IH, J = 5.8 Hz), 5.73 (d, IH, J = 6.1 Hz), 5.44 (d, IH, J = 12.1 Hz), 5.39 (d, IH, J = 12.1 Hz), 5.18-5.38 (m, 10H), 5.11 (m, 1H),5.07 (d, IH, J = 10.5 Hz), 5.01 (d, IH, J = 11.8 Hz), 4.94 (d, IH, J = 10.5 Hz), 4.78 (br, IH), 4.69-4.75 (m, 4H), 4. 45 (br, IH), 4.42 (dd, IH, J = 8.5, 9.2 Hz), 4.37 (m, IH), 4.33 (m, IH), 4.29 (dd, 1 H, J = 7.7, 8.9 Hz), 4.26 (dd, IH, J = 7.9, 9.5 Hz), 4.00—4.05 (m, 2H), 3.82—3.89 ( m, 2H), 3.58-3.62 (m, IH), 3.49—3.53 (m, IH), 1.93—2.00 (m, 2H), 1.58 (br, 2H)
[0330] ESIMS: m/z 1427 [M+Na]+
[0331] 製诰工程 5- 3
1-N-「(S)- 3-ァミノ- 2-ヒドロキシプロピオ-ル Ί- 2-ヒドロキシジベカシン
[化 81]
Figure imgf000107_0001
[0332] 製造工程 5— 2で得た上記化合物 141mgをテトラヒドロフラン：水：酢酸（4 : 1 : 1 ) 7mLに溶解し、触媒としてパラジウムブラック I水 7滴を加え水素雰囲気下、途中 触媒を一度交換し 13時間室温で激しく撹拌した。反応液を綿ろ過し母液を減圧濃 縮した後、水をカ卩ぇ再び減圧乾固した。得られた残渣を水 5mLに溶解させ 0.1Mァ
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[ε ]
60ZT90/.00Zdf/X3d ιον 0 ひ動 0Z OAV 製造工程 6— 2
1-N-「(S)- 5-ァミノ- 2-ベンジルォキシ- N-ベンジルォキシカルボ二ルペンタノィル 1-2 2"-ジ- 0-ベンジル- 3,2，， 6，， 3",-テトラ- N-ベンジルォキシカルボニル- 2-ヒドロキシ ジべカシン
[化 84]
Figure imgf000110_0001
[0340] 製造工程 6 - 1で得た化合物 350mgを塩化メチレン 8.8mLに溶解し、実施例 4の 製造工程 4— 3で得た化合物 364mgとモレキュラーシーブス 4A粉末 lOOOmgをカロ え、室温で 1時間撹拌した。反応溶液を- 20°Cに冷却し N-ョードスクシンイミド 350m g、トリフルォロメタンスルホン酸 8.1 Lを加え、遮光して室温で 5時間撹拌した。氷 冷下、トリェチルァミン 81 Lを加え、反応混合物をセライト濾過し、不溶物をクロ口 ホルム 20mLで洗った。得られた溶液を飽和重曹水 15mLで 1回、 10%チォ硫酸ナ トリウム水溶液 15mLで 2回洗浄し、芒硝乾燥後に濃縮乾固した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（25g,クロ口ホルム：酢酸ェチル = 4： 1→クロロホ ルム：メタノール = 20： 1→ 10： 1)で精製し、 目的物 4",6"-ジ- 0-ァセチル- 1- N- [( S)- 5-ァミノ- 2-ベンジルォキシ- N-ベンジルォキシカルボ二ルペンタノィル] -2,2"-ジ- 0-ベンジル -3,2' ,6' ,3"-テトラ- N-ベンジルォキシカルボニル- 2-ヒドロキシジべカシ ンを含む粗生成物 467 mgを得た。
Rf値： 0.51 (クロロホノレム：酢酸ェチノレ = 2 : 3) : 目的物
ESIMS: m/z 1630 [M+Na]+： 目的物
[0341] 上記粗生成物 467mgをメタノール 9.3mLに溶解させ、氷冷下に水素化ホウ素ナト リウム 20mgを加え、室温にて 1.5時間攪拌した。氷冷下にアセトン l.OmLを加え室 温で 15分攪拌した後、クロ口ホルム 50mLで希釈した。水 25mLを加え分液し、有 機層を芒硝乾燥後に濃縮乾固する事で粗生成物（4",6"-ジ-0-ァセチル-1- [(3) -5-ァミノ- 2-ベンジルォキシ- N-ベンジルォキシカルボ二ルペンタノィル] -2,2"-ジ- O -ベンジル -3,2' ,6' ,3"-テトラ- N-ベンジルォキシカルボニル- 2-ヒドロキシジベカシン ) 381mgを得た。
Rf値： 0.51 (クロロホノレム：酢酸ェチノレ = 2 : 3)
ESIMS: m/z 1630 [M+Na]+
[0342] 上記粗生成物 381mgをクロ口ホルム 7.6mLとメタノール 3.8mLに溶解させ、氷冷下 に 28%ナトリウムメトキシド-メタノール溶液 13 Lを加え、室温にて 2時間反応させ た。氷冷下に酢酸 O.lmLをカ卩え、クロ口ホルム 25mLで希釈した後、飽和重曹水 15m Lで洗浄し、芒硝乾燥後に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (30g,クロ口ホルム→クロ口ホルム：メタノール = 99： 1→ 97： 3)で精製し、 表題化合物 229mg (収率 49%)を得た。
[0343] Rf値： 0.22 (クロ口ホルム：酢酸ェチル = 2 : 3)
ESIMS: m/z 1545 [M+Na]+
JH - NMR(pyridine-d5)： δ 8.69 (br, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.60 (br, 4H), 7.20-7.52 (m, 38H), 5.78 (br, 1H), 5.72 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 5.2
0- 5.39 (m, 13H), 5.09—5.11 (m, 1H), 5.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.01 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 4.89 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.68-4.80 (m, 6H), 4.48 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.15- 4.34 (m, 5H), 4.06 (br, 2H), 3.93 (br, 1H), 3.88 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 3.52—3.59 (m, 1 H), 3.31-3.37 (m, 1H), 1.87-2.20 (m, 5H), 1.78 (br, 1H), 1.62 (br, 2H)
[0344] 製造工程 6- 3
1- N-「(S)-5-ァミノ- 2-ヒドロキシペンタノィル 1- 2-ヒドロキシジベカシン
[化 85]
Figure imgf000111_0001
[0345] 製造工程 6— 2で得た化合物 229mgを 1,4-ジォキサン：水： 1N塩酸（40： 19： 1 ) 9.2 mLに溶解し、触媒としてパラジウムブラック /水 6滴を加え水素ガス雰囲気下 、途中触媒を一度交換し、 14時間室温で激しく撹拌した。反応の進行が止まったた め、反応溶液を綿ろ過し、飽和重曹水 6mLをカ卩ぇ酢酸ェチル 9mLを用いて分液し た。水層を再度酢酸ェチル 9mLにより抽出し、有機層を併せて芒硝乾燥後に濃縮乾 固した。得られた残渣 161mgをテトラヒドロフラン：水：酢酸（4 : 1 : 1) 8mLに溶解し 、触媒としてパラジウムブラック /水 9滴を加え水素ガス雰囲気下、途中触媒を三度 交換し 19時間室温で激しく撹拌した。反応液を綿ろ過し母液を減圧濃縮した後、水 を加え再び減圧濃縮した。得られた残渣を水 5mLに溶解させ 0.1Mアンモニア水に て中和し、 Amberlite CG-50カラム（0.005Mアンモニア水で平衡化、 5mL)にチャージ し、カラムを 0.005Mアンモニア水で洗浄した (5 mL)。 0.10M→ 0.25M→ 0.50M→ 0 • 75Mアンモニア水（各 lOmL)で溶出し、相当する画分を濃縮乾固し、表題化合物（2 .25炭酸塩 · 2.75水塩） 48mg (41%)を得た。
[0346] Rf値： 0.20 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水：エタノール = 4 : 6 : 7 : 2) 1H-NMR(26%ND3-D20)： δ 5.05 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 4.95 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 4. 02 (dd, 1H, J = 3.3, 8.0 Hz), 3.89 (dt, 1H, 2.0, 8.1), 3.81 (t, 1H, J = 10.1 Hz), 3.75 -3.79 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 4H), 3.29 (t, 1H, J = 10.2 Hz), 3.24 (t, 1H, J = 10.2 H z), 3.21 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 3.17 (t, 1H, J = 9.8 Hz), 2.88 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 2.7
8 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 2.75 (dt, 1H, J = 1.7, 12.0 Hz), 2.51-2.59 (m, 4H), 1.70-1.7
9 (m, 1H), 1.59-1.66 (m, 2H), 1.42-1.57 (m, 4H), 1.25—1.32 (m, 1H)
[0347] 13C-NMR(26%ND3-D20)： δ 178.16, 102.70, 99.16, 83.44, 78.36, 75.58, 72.92, 72.59, 72.26, 72.11, 71.48, 70.07, 61.08, 57.19, 56.63, 56.27, 54.97, 50.89, 45.99, 41.06, 32.03, 28.42, 26.94
Calcd. for C23H46N6011 · 2.25H2C03 · 2.75H20： C, 39.30; H, 7.31; N, 10.89. Fo und. C, 39.08; H, 7.14; N, 11.05.
[0348] 実施例 7
l-N-「「(S)-6-ァミノ- 2-ヒドロキシへキサノィル 1- 2-ヒドロキシジベカシン
[化 86]
Figure imgf000113_0001
[0349] 製诰工程 7- 1
1- N-「(S)- 6-アミノ- 2-ベンジルォキシ- N-ベンジルォキシカルボ-ルへキサノィル Ί- 2 -ベンジルォキシ -3,2 ' ,6 ' -トリ- N-ベンジルォキシカルボニル- 3， . -ジ f、ォキシネ Z
[化 87]
Figure imgf000113_0002
CbzHN
[0350] 参考例 4で得た (S)-6-ァミノ- 2-ベンジルォキシ- N-ベンジルォキシカルボ-ルへキ サン酸 160mgと実施例 3の製造工程 3— 6で調製した 2-ベンジルォキシ -3,2， ,6，-トリ -N-ベンジルォキシカルボ-ル -3' ,4' -ジデォキシ- 2-ヒドロキシネアミン 344mgをテト ラヒドロフラン 5.2mLに溶解し、 2-プロパノール 10.3mL、水 0.7mL、 4- (4,6-ジメトキ シ- 1,3,5-トリアジン- 2-ィル) -4-メチルモルフオリ-ゥムクロリド（DMT- MM) 155mgを 加え室温で 2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、クロ口ホルム 50mLを加え、飽 和重曹水 25mLで 1回、水 20mLで 3回洗浄し、芒硝乾燥後に濃縮乾固した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (25g,へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) で精製し、表題化合物 355mg (収率 72%)を得た。
Rf値： 0.62 (クロ口ホルム：メタノール = 10： 1) ESIMS: m/z 1174 [M+Na]
製造工程 7- 2
1-N-「(S)- 6-ァミノ- 2-ベンジルォキシ- N-ベンジルォキシカルボニルへキサノィル 1-2 ,2"- 0-ベンジル- 3,2，， 6，， 3"-テトラ- N-ベンジルォキシカルボニル- 2-ヒドロキシジベ カシン
[化 88]
Figure imgf000114_0001
[0352] 製造工程 7— 1で得た化合物 350mgを塩化メチレン 8.8mLに溶解し、実施例 4の 製造工程 4— 3で得た化合物 352mgとモレキュラーシーブス 4A粉末 lOOOmgをカロ え、室温で 1時間撹拌した。反応溶液を- 20°Cに冷却し N-ョードスクシンイミド 341m g、トリフルォロメタンスルホン酸 7.9 Lを加え、遮光して室温で 3時間撹拌した。氷 冷下、トリェチルァミン 79 Lを加え、反応混合物をセライト濾過し、不溶物をクロ口 ホルム 20mLで洗った。得られた溶液を飽和重曹水 15mLで 1回、 10%チォ硫酸ナト リウム水溶液 15mLで 2回洗浄し、芒硝乾燥後に濃縮乾固した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（25mg,クロ口ホルム：酢酸ェチル = 4： 1→クロ口 ホルム：メタノール = 20： 1→ 10： 1)で精製し、 目的物 4",6"-0-ァセチル- 1-N- [( S)- 6-ァミノ- 2-ベンジルォキシ- N-ベンジルォキシカルボ二ルへキサノィル]- 2,2"- 0 -ベンジル -3,2' ,6' ,3"-テトラ- N-ベンジルォキシカルボニル- 2-ヒドロキシジベカシン を含む粗生成物 433 mgを得た。
Rf値： 0.51 (クロロホノレム：酢酸ェチノレ = 2 : 3) : 目的物
ESIMS: m/z 1643 [M+Na]+： 目的物
[0353] 上記粗生成物 433mgをメタノール 8.7mLに溶解させ、氷冷下に水素化ホウ素ナト リウム 19mgを加え、室温にて 1.5時間攪拌した。氷冷下にアセトン l.OmLを加え室 温で 15分攪拌した後クロ口ホルム 50mLで希釈した。水 25mLを力卩ぇ分液し、有機 層を芒硝乾燥後に濃縮乾固する事で粗生成物（4",6"-0-ァセチル -1-N-KS)- 6-ァ ミノ- 2-ベンジルォキシ- N-ベンジルォキシカルボニルへキサノィル] -2,2"-0-ベンジ ル -3, 2' ,6' ,3"-テトラ- N-ベンジルォキシカルボニル- 2-ヒドロキシジベカシン） 357mg を得た。
ESIMS: m/z 1643 [M+Na]+
[0354] 粗生成物 357mgをクロ口ホルム 7.2mLとメタノール 3.6mLにに溶解させ、氷冷下 に 28%ナトリウムメトキシド-メタノール溶液 13 Lを加え、室温にて 2時間攪拌した 。氷冷下に酢酸 0.5mLを加え、クロ口ホルム 25mLで希釈した後、飽和重曹水 15m Lで洗浄し、芒硝乾燥後に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（28g,クロ口ホルム→クロ口ホルム：メタノール = 99： 1→ 97： 3)で精製し 、表題化合物 207mg (収率 44%)を得た。
[0355] Rf値： 0.22 (クロ口ホルム：酢酸ェチル = 2 : 3)
ESIMS: m/z 1560 [M+Na]+
JH - NMR(pyridine-d5)： δ 8.39 (d, IH, J = 7.9 Hz), 7.76 (d, IH, J = 8.9 Hz), 7.63 (br, 2H), 7.21-7.55 (m, 42H), 5.81 (br, IH), 5.74 (br, IH), 5.40 (br, IH), 5.33—5.3
8 (m, 3H), 5.36 (t, IH, J = 6.4 Hz),5.21— 5.27 (m, 3H), 5.19 (d, IH, J = 11.9 Hz), 4.
79-5.08 (m, 8H), 4.75 (d, IH, J = 11.9 Hz), 4,69 (d, IH, J = 11.9 Hz), 4.22-4.51 (m
, 8H), 3.95-4.13 (m, 4H), 3.50—3.61 (m, 2H), 3.27 (br, 2H), 2.02 (br, 2H), 1.94 (br, 2H), 1.42-1.64 (m, 6H)
[0356] 製造工程 7- 3
l-N-「(S)-6-ァミノ- 2-ヒドロキシへキサノィル 1- 2-ヒドロキシジベカシン
[化 89]
Figure imgf000116_0001
[0357] 製造工程 7— 2で得た上記化合物 180mgをテトラヒドロフラン：水：酢酸（4： 1： 1)
9.0mLに溶解し、触媒としてパラジウムブラック /水 9滴を加え水素ガス雰囲気下、 途中触媒を六度交換し 33時間室温で激しく撹拌した。反応液を綿ろ過し母液を減 圧濃縮した後、水を加え再び減圧濃縮した。得られた残渣を水 5mLに溶解させ 0.1 Mアンモニア水にて中和し、 Amberlite CG- 50カラム（0.005Mアンモニア水で平衡 ィ匕、 5mL)にチャージし、カラムを 0.005Mアンモニア水で洗浄した (5 mL)。 0.10M→0.2 5M→0.50M→0.75Mアンモニア水（各 10mL)で溶出し、相当する画分を濃縮乾固し 、表題化合物（1.5炭酸塩 · 3水塩） 52mg (収率 60%)を得た。
[0358] 1H-NMR(26%ND3-D20)： δ 5.16 (d, IH, J = 3.2 Hz), 5.05 (d, IH, J = 3.3 Hz), 4.
05 (dd, IH, J = 3.5, 8.8 Hz), 4.00 (d, IH, 9.8), 3.90 (t, IH, J = 9.8 Hz), 3.82-3.87 ( m, IH), 3.69-3.79 (m, 4H), 3.40 (t, IH, J = 9.2 Hz), 3.29-3.37 (m, 2H), 3.27 (t, IH , J = 9.8 Hz), 2.98 (t, IH, J = 10.0 Hz), 2.88 (t, IH, J = 9.8 Hz), 2.85 (dt, IH, J = 4 .0, 12.1 Hz), 2.61-2.70 (m, 4H), 1.71—1.83 (m, 3H), 1.59—1.69 (m, 2H), 1.33—1.56 ( m, 5H)
[0359] 13C-NMR(26%ND3-D20)： δ 178.24, 102.02, 99.07, 83.37, 78.30, 76.65, 75.43, 73.62, 72.90, 72.39, 72.07, 71.41, 70.04, 61.06, 56.65, 56.16, 54.96, 50.76, 45.95, 41.06, 34.20, 28.40, 26.98, 23.09
Calcd. for C24H48N6011 - 1.5H2C03 - 3H20： C, 41.18; H, 7.72; N, 11.30. Found. C, 41.20; H, 7.73; N, 11.43.
[0360] 実施例 8
1-N-「(R)- 4-ァミノ- 2-ヒドロキシブチリル 1-2-ヒドロキシジベカシン [化 90]
Figure imgf000117_0001
e r.程 8— ί
2- Ο-ベンジル- l-N-「2- (R)-0-ベンジル- 4-ベンジルォキシカルボ-ルァミノブチリ ル 1-3.2， .6， -トリ- N-ベンジルォキシカルボニル -3 ' .4， -ジデォキシ- 2-ヒドロキシネア
[化 91]
CbzH
Figure imgf000117_0002
実施例 3の製造工程 3— 6で調製した 2-ベンジルォキシ -3,2，，6，-トリ- N-ベンジル ォキシカルボ-ル -3' ,4' -ジデォキシ- 2-ヒドロキシネアミン 420 mgと参考例 5で得た（ R)- 2-ベンジルォキシ- 4-ベンジルォキシカルボ-ルァミノブチリル酸 216 mgを溶媒（ 2-プロパノール：テトラヒドロフラン：水 =30： 10： 3) 18 mLに溶解し、 4- (4,6-ジメトキ シ 1,3,5-トリァジン- 2-ィル) -4-メチルモルフオリ-ゥムクロライド (以下 DMT- MMと表 記） 218 mgをカ卩えて室温で撹拌した。 2時間後 DMT-MM 146 mgをカ卩えて撹拌した。 3.5時間後、反応混合物を濃縮乾固し、クロ口ホルム 50 mLを加え、飽和重曹水 25 m Lで 1回、水で 2回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して 686 mgの粗 生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50 g,クロ口ホルム→クロ口ホルム ：メタノール = 99： 1→97： 3→95： 5→10： 1)で精製し、表題化合物 (528 mg, 85%)を [0363] Rf値： 0.71 (クロ口ホルム：メタノール = 10： 1)
ESIMS： m/z 1146 ([M+Na]+
一 NMR(pyridine- d5 at 80。 C)： δ 8.04 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.55 (br. d, 1H, J = 6 Hz), 7.12 - 7.50 (31H), 7.00 (br. s, 1H), 6.82 (br. s, 1H), 5.64 (d, 1H, J = 3 Hz), 5 .29 (s, 2H), 5.10 - 5.27 (4H), 4.95 (s, 2H), 4.50 - 4.80 (ABq, 2H, Jgem = 11.5 Hz), 4.36 (t, 1H, J = 8, 8 Hz), 4.28 (m, 1H), 4.20 - 4.25 (3H), 4.16 (t, 1H, J = 9, 9 Hz), 4.08 (t, 1H, J = 9, 9 Hz), 3.98 (m, 1H), 3.91 (t, 1H, J = 11, 11 Hz), 3.37 - 3.60 (m, 4H), 2.12 - 2.30 (m, 2H), 1.85 - 2.00 (m, 2H), 1.43 - 1.68 (m, 2H)
[0364] 製造工程 8— 2
2.2"-ジ- O-ベンジル- 1-N-「2- (R)-0-ベンジル- 4-ベンジルォキシカルボ-ルァミノ ブチリル 1-3.2 ' .6 ' .3"-テトラ- N-ベンジルォキシカルボニル- 2-ヒドロキシジベカシン [化 92]
Figure imgf000118_0001
[0365] 実施例 4の製造工程 4 3で得られたィ匕合物 497 mgと上記製造工程 8— 1で得ら れた化合物 482 mgを塩化メチレン 20 mLに溶解し、モレキュラーシーブス 4A粉末 1. 445 gをカ卩えてアルゴン雰囲気下に室温で 2時間撹拌した。 -20° C,撹拌下に N-ョー ドスクシンイミド 482 mg、トリフルォロメタンスルホン酸 7.6 μ Lを加え、室温に戻して遮 光下に 2時間撹拌した。 3時間後、実施例 4の製造工程 4— 3で得られたィ匕合物 248 mg、 N-ョードスクシンイミド 241 mg、トリフルォロメタンスルホン酸 3.8 μ Lを加えた。 4 時間後、氷冷下にトリェチルァミン 27 μ Lを加え、セライト濾過して不溶物を除き、不 溶物をクロ口ホルム 40 mLで洗い、合わせた有機層を飽和重曹水 50 mLで 1回、 10% チォ硫酸ナトリウム水 50 mLで 3回、水 50 mLで 2回洗浄し、芒硝乾燥後、濃縮乾固し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（130 g,クロ口ホルム：アセトン = 10： 1→ 7： 1→3： 1)で精製し、 530 mgの目的物 4",6"-ジ- 0-ァセチル- 2,2"-ジ- O-ベンジル- 1-N- [2- (R)-0-ベンジル- 4-ベンジルォキシカルボ-ルァミノブチリル]- 3,2，，6，，3"_テトラ- N-ベンジルォキシカルボニル- 2_ヒドロキシジベカシンを含む粗生 成物を得た。
Rf値： 0.42 (クロ口ホルム：酢酸ェチル = 2： 3) :目的物
ESIMS： m/z 1615 [M+Na]+:目的物
[0366] この粗生成物 527 mgをメタノール 10.5 mLに溶解し、氷冷撹拌下に水素化ホウ素 ナトリウム 24.2 mgを加え、室温で 1時間撹拌した。氷冷下にアセトン 0.38 mLを加え 、室温で 30分撹拌した。減圧濃縮し、得られた残渣をクロ口ホルム 50 mLに溶解し、 水 25 mLで 3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮乾固して 524 mgの粗生 成物（4",6"-ジ- 0-ァセチル- 2,2"-ジ- 0-ベンジル- 1- N- [2- (R)- 0-ベンジル- 4-ベ ンジルォキシカルボニルアミノブチリル] -3, 2' ,6' ,3"-テトラ- N-ベンジルォキシカルボ -ル- 2-ヒドロキシジベカシン）を得た。
Rf値： 0.42 (クロロホノレム：酢酸ェチノレ = 2 : 3)
ESIMS： m/z 1615 [M+Na]+
[0367] この粗生成物にクロ口ホルム 10.5 mL、メタノール 5 mL、 28%ナトリウムメトキシドーメ タノール 21.2 mg Iメタノール 0.24 mL溶液を加え、室温で撹拌した。 2.5時間後、酢 酸 6.3 μ Lを加え、飽和重曹水 30 mLで洗浄した。水層をクロ口ホルム 30 mLで再抽 出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（50 g,クロ口ホルム:メタノール = 30： 1)で精製し、表題化 合物（337.5 mg,収率 50%)を得た。
[0368] Rf値： 0.56 (クロ口ホルム：メタノール = 10： 1)
ESIMS： m/z 1531 [M+Na]+
一 NMR(pyridine- d5 at 80。 C)： δ 8.01 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.57 (br. s, 1H), 7.55 (br. s, 1H), 7.31 - 7.49 (m, 16H), 7.13 - 7.31 (m, 24H), 6.98 (br. s, 1H), 6.86 (br. s, 1H), 6.80 (br. s, 1H), 5.68 (d, 1H, J = 3 Hz), 5.54 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.12 - 5.3 2 (m, 10H), 4.90 (s, 2H), 4.71 - 4.95 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 4.57 - 4.70 (ABq, 2 H, Jgem = 12 Hz), 4.58 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 4.47 (t, 1H, J = 9, 9 Hz), 4.43 - 4.5 9 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H, J = 6, 7 Hz), 4.24 - 4.37 (m, 2H), 3.87 - 4.1 4 (m, 6 H), 3.54 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.30 (m, IH), 2.24 (m, IH), 1.84 - 1.96 (m 2H), 1.44 - 1.63 (m, 2H)
[0369] 製造工程 8— 3
1-N-「(R)- 4-ァミノ- 2-ヒドロキシブチリル 1-2-ヒドロキシジベカシン
[化 93]
Figure imgf000120_0001
[0370] 製造工程 8— 2で得られた化合物 310 mgをテトラヒドロフラン 酢酸一水（4 : 1 : 1)
21.6 mLに溶解し、水に懸濁させたパラジウムブラック 20滴を加え、室温で水素を吹 き込みながら 6.5時間撹拌した。触媒を濾去し、新たに水に懸濁させたパラジウムブラ ック 20滴を加え、室温で水素を吹き込みながら 12時間撹拌した。触媒を濾去し、新た に水に懸濁させたパラジウムブラック 10滴を加え、室温で水素を吹き込みながら 14. 5時間撹拌した。触媒を濾去、水洗し、濾液と洗液を合わせて濃縮乾固した。残渣を 水 30 mLに溶解し、 AmberliteCG-50カラム (0.005 Mアンモニア水で平衡化、 15 mL )にチャージし、カラムを 0.005 Mアンモニア水 30 mLで洗浄した。 0.1 M (30 mL)→ 0.25 M ( 30 mL)→ 0.5 M (30 mL)→ 0.75 M (30 mL)→ 1.0 Mアンモニア水 (60 m L)で溶出し、相当する画分を濃縮乾固し、表題化合物（112 mg, 0.5H2CO3塩 ·2Η2 0塩として 86%)を得た。
[0371] Rf値： 0.13 (クロ口ホルム：メタノール： 15Mアンモニア水 (濃アンモニア水）：エタノー ル = 4： 6： 7： 2)
1H-NMR(26%ND3-D20)： δ 5.16 (d, IH, J = 3.5 Hz), 5.01 (d, IH, J = 4 Hz), 4.2 1 (dd, IH, J = 3.5, 9 Hz), 3.98 (m IH), 3.93 (t, IH, J = 10.5, 10.5 Hz), 3.87 (m, IH) , 3.75 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.72 - 3.80 (m, 2H), 3.69 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.40 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.35 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.32 (dd, IH, J = 4, 10.5 Hz), 3. 28 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 2.96 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 2.88 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 2 zqo
Figure imgf000121_0001
[ee ]
Figure imgf000121_0002
'9Z'£l 'N l- VL Ή -WZ 'つ ' puno^ -ζζ ΐ 'N ·ΖΖ"Ζ Ή -l 'Zf 'D - SODSHS - ΐ ΐ 09N^H22D 'PTO
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•(HI 'ω) 6ε·ΐ '(ζΗ ετ 'ει
'ετ ' τ = ί 'ΗΪ '&ρ) w\ '(Η ε 8·ΐ - on '(HI Ζ6'1 '(ΖΗ STT 'S'Z = f 'HI
'ΡΡ) WZ '(ΖΗ STT 'S = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 99 '(Η2 'ω) 9 -2 '(ΖΗ ST = f 'Ηΐ '^Ρ)，8·
60ZT90/.00Zdf/X3d 6 0 ひ動 OAV [0374] 実施例 3の製造工程 3— 6で得た 2-0-ベンジル- l-N-[2-(S)-0-ベンジル- 4-ベンジ ルォキシカルボニルアミノブチリル] -3,2' ,6' -トリ- N-ベンジルォキシカルボニル- 3' ,4 ，-ジデォキシ- 2-ヒドロキシネアミン 39 mgを塩化メチレン 1.2 mLに溶解し、実施例 10 の製造工程 10— 5bで得た化合物 50.3 mgとモレキュラーシーブス 4A粉末 117 mgを 加え、室温で 30分撹拌した。 -20° C、撹拌下に N-ョードスクシンイミド 39 mg、トリフル ォロメタンスルホン酸 0.91 Lをカ卩え、遮光して- 20° Cで 3時間撹拌した。- 20° C下 にトリエチルァミン 1.9 μ Lを加え、反応混合物をセライト濾過し、不溶物をクロ口ホル ム 10 mLで洗い、合わせた有機層を飽和重曹水 3 mLで 1回、 10%チォ硫酸ナトリウム 水 3 mLで 2回洗浄し、芒硝乾燥後に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (4 g、クロ口ホルム：酢酸ェチル = 30： 1→20： 1、クロ口ホルム：メタノ 一ル= 20： 1→10： 1)で精製し、粗生成物 41 mgを得た。
Rf値： 0.65 (クロロホノレム：酢酸ェチノレ = 2 : 3)
[0375] 粗生成物 41 mgを氷冷下に塩化メチレン一 0.1%ナトリウムメトキシド-メタノール溶液
(2： 1) 1.2 mLに溶解し、室温に戻して 2時間反応させた。氷冷下に 50%酢酸水 0.8 m Lを加え、クロ口ホルム 10 mLで希釈した後、飽和重曹水 3 mLで洗浄し、芒硝乾燥後 に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (4 g、クロ口ホル ム→クロ口ホルム：メタノール = 99： 1→97： 3)で精製し、表題化合物（24.1 mg,収率 5 1%)を得た。
[0376] Rf値： 0.24 (クロ口ホルム：酢酸ェチル = 2 : 3)
ESIMS: m/z 1423 [M+Na]+
JH - NMR(pyridine-d5)： δ 8.79 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 6, 6 Hz), 7.76 (m, 1H), 7.18 - 7.71 (m, 35H), 7.04 (br. s, 1H), 6.59 (br. s, 1 H), 6.07 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.74 (d, 1H, J = 3 Hz), 5.06 - 5.44 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 5.24 - 5.41 (m, 4H), 5.04 (br. s, 1H), 4.70 - 4.80 (m, 3H), 4.57 (dd, 1H, J = 4, 10 Hz), 4.36 - 4.51 (m, 4H), 4.18 - 4.35 (m, 2H), 4.00 - 4.15 (m, 2H), 3.68 (m , 1H), 3.60 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.61 ( m, 2H)
[0377] 製造工程 9— 2 4"-ェピ- 2-ヒドロキシアルべカシン
[化 96]
Figure imgf000123_0001
[0378] 製造工程 9 1で得た上記化合物 24 mgの入ったナスフラスコに- 50° C下液体アン モユア〜 5 mLをため、 -50° Cで金属ナトリウム 31 mgをカ卩え、ガラス製スターラーバー で 2時間激しく撹拌した。固体の塩ィ匕アンモ-ゥムをラジカルの色が消えるまでゆつく りと加え、室温に戻してアンモニアを蒸発させ、最後にエバポレーターで濃縮乾固し 、水 2.4 mlを加えて 1Mアンモニア水で pH 7としてから、 Amberlite CG- 50カラム（0.0 05Mアンモニア水で平衡化、 3 ml)にチャージし、カラムを 0.005Mアンモニア水で洗 浄した (6 ml)0 0.1M→0.2M→0.3M→0.5M→0.8Mアンモニア水（各 6 ml)で溶出し、 相当する画分を濃縮乾固し、表題化合物 7.3 mg,収率 53%、 2.5炭酸塩 ·4.5水塩とし て)を得た。
[0379] Rf値： 0.16 (クロ口ホルム：メタノール： 15Mアンモニア水 (濃アンモニア水）：エタノー ル = 4： 6： 7： 2)
1H-NMR(26%ND3-D20)： δ 5.08 (br. s, IH), 5.00 (br. s, IH), 4.13 (m, 2H), 3.75 - 3.90 (m, 3H), 3.50 - 3.75 (m, 4H), 3.47 (br. d, IH, J = 10 Hz), 3.20 - 3.40 (m, 2 H), 2.72 - 2.86 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.58 (br. s, 2H), 1.83 (m, IH), 1.48 - 1.75 ( m, 3H), 1.31 (m, IH)
Calcd. for C22H44N6011 -2.5H2C03 -4.5H20. C, 36.57; H, 7.26; N, 10.44. Fou nd, C, 36.65; H, 7.01; N, 10.57.
[0380] 実施例 10
5-ェピ- 2-ヒドロキシアルべカシン
[化 97]
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0002
P体
[0382] メチル 3-アジド- 2-0-ベンジル- 3-デォキシ- D -ダルコビラノシド 93 mgをピリジン 0.8
4 mLに溶解し、 -20° C撹拌下に塩化ベンゾィル 45 μ Lを加え、 -20° Cで 1時間撹 拌した。水 14 μ Lを加え、 -20° Cで 30分撹拌した後濃縮乾固した。クロ口ホルム 10 m Lを加え、飽和重曹水 5 mLで 3回、 5%重硫酸カリウム水 5 mLで 3回、水 5 mLで 3回 洗浄し、芒硝乾燥後に減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (25 g、へキサン:酢酸ェチル = 3： 1)で精製し、表題化合物（97 mg,収率 78%)を 得た。
Rf値： 0.72 (クロロホノレム：メタノーノレ = 20： 1)
[0383] 本
iH— NMR(CDC13)： δ 7.30 - 8.10 (m, 10H), 4.62 - 4.79 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz, ), 4.73 (dd, IH, J = 4, 12 Hz), 4.60 (d, IH, J = 4 Hz), 4.45 (dd, IH, J = 3, 12 Hz), 3 .87 (ddd, IH, J = 3, 4, 10 Hz), 3.85 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.39 (s, 3H), 3.38 (dd, 1 H, J = 4, 10 Hz), 3.31 (dt, IH, J = 4, 10 Hz), 2.95 (d, J = 4 Hz)
[0384] H— NMR(CDC13)： δ 7.30 - 8.10 (m, 10H), 4.70 - 4.91 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz) , 4.74 (dd, IH, J = 4, 12 Hz), 4.53 (dd, IH, J = 4, 12 Hz), 4.38 (d, IH, J = 8 Hz), 3. 59 (s, 3H), 3.57 (dt, IH, J = 4, 4, 12 Hz), 3.50 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.37 (dt, IH,
J = 4, 10 Hz), 3.26 (dd, IH, J = 8, 10 Hz)
[0385] 製造工程 10— 2
メチル 3-アジド- 6-0-ベンゾィル -2-0-ベンジル- 3-デォキシ- 4-0-トリフルォロメタ ンスルホ-ル -D -ダルコピ¾ノシヒ
[化 099]
Figure imgf000125_0001
[0386] 製造工程 10— 1で得た上記化合物 3.30 gを塩化メチレン 40 mLに溶解し、ピリジン 4 .8 mLを加え、 -20° C撹拌下に無水トリフルォロメタンスルホン酸 3.4 mLを加えて- 20 ° Cで 1時間撹拌した。メタノーノレ 0.81 mLを加え、 -20° Cで 20分撹拌した。クロロホ ルム 300 mLを加え、氷冷した飽和重曹水 170 mLで 3回、氷冷した 5%重硫酸カリウム 水 170 mLで 3回、氷冷した半飽和食塩水 170 mLで 3回洗浄し、氷冷下に芒硝乾燥後 、氷冷下に濃縮乾固し、表題化合物（3.60 g, 99%)を得た。この化合物は不安定なた め、直ちに次の反応に用いた。
Rf値： 0.45 (へキサン：酢酸ェチノレ = 3 : 1)
[0387] 製诰工程 10— 3
メチル 3-アジド- 4-0-ァセチル- 6-0-ベンゾィル -2-0-ベンジル- 3-デォキシ- D-ガ ラクトビラノシド
[化 100]
Figure imgf000125_0002
[0388] 製造工程 10— 2で得た化合物 3.60 gを Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 33 mLに溶解し、 酢酸セシウム 7.66 gを加えて室温で 1時間反応させた。酢酸ェチル 330 mLを加え、水 180 mLで 2回、飽和重曹水 180 mLで 2回、半飽和食塩水で 2回洗浄し、芒硝乾燥後 に濃縮乾固して表題ィ匕合物（3.72 g,収率 99%)を得た。
Rf値： 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)
[0389] 本
一 NMR(CDC13)： δ 7.20 - 8.10 (m, 10H), 5.47 (d, IH, J = 4 Hz), 4.72-4.95 (A Bq, 2H, Jgem = 12 Hz,), 4.25 (dd, IH, J = 7, 11 Hz), 4.69 (d, IH, J = 4 Hz), 4.38 (d dd, IH), 4.21 (dd, IH, J = 3, 7 Hz), 3.82 (dd, IH, J = 4, 11 Hz), 4.01 (dd, IH, J = 5 , 11 Hz), 3.65 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
[0390] B it
一 NMR(CDC13)： δ 7.20 - 8.10 (m, 10H), 5.45 (d, IH, J = 4 Hz), 4.62 - 4.82 ( ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 4.50 (dd, IH, J = 7, 12 Hz), 4.39 (d, IH, J = 8 Hz), 4.21 ( ddd, IH), 3.94 (t, IH, J = 7, 7 Hz), 3.64 (dd, IH, J = 8, 10 Hz), 3.61 (dd, IH, J = 4, 10 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
[0391] 製诰工程 10— 4
3-アジド- 1.4-ジ- O-ァセチル- 6-0-ベンゾィル -2-0-ベンジル- 3-デォキシ- D-ガラ クトビラノース
[化 101]
Figure imgf000126_0001
製造工程 10— 3で得た化合物 3.72 gを酢酸：無水酢酸:硫酸（25： 25： 1) 74 mLに 溶解し、室温で 3時間撹拌した。クロ口ホルム 740 mLを加え、飽和重曹水 350 mLで 3 回、水 350 mLで 3回洗浄し、芒硝乾燥後に濃縮乾固して表題ィ匕合物（3.66 g,収率 9 3%)を得た。
Rf値： 0.32 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) [0393] 本
一 NMR(CDC13)： δ 7.30 - 8.10 (m, 10H), 6.46 (d, IH, J = 4 Hz), 5.55 (dd, IH) , 4.64 -4.73 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 4.40 (dd, IH, J = 7, 11 Hz), 4.35 (m, IH), 4. 19 (dd, IH, J = 6, 11 Hz), 3.96 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
[0394] B it
一 NMR(CDC13)： δ 7.30 - 8.10 (m, 10H), 5.69 (d, J = 8 Hz), 5.51 (dd, IH), 4. 74 - 4.86 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 4.42 (m, IH, J = 7, 11 Hz), 4.25 (dd, IH, J = 7 , 11 Hz), 4.11 (m, IH), 3.79 (dd, IH, J = 8, 10 Hz), 3.72 (dd, IH, J = 3, 10 Hz), 2.1 9 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)
[0395] 製诰工程 10— 5a
3-アジド- 4-0-ァセチル- 6-0-ベンゾィル -2-0-ベンジル- 1-ブロモ -3-デォキシ- α -D-ガラクトピラノース
[化 102]
Figure imgf000127_0001
[0396] 製造工程 10— 4で得た化合物 25 mgを溶媒 (塩化メチレン:酢酸ェチル =9： 1) 0.5 mLに溶解し、氷冷撹拌下に四臭化チタン 29 mgをカ卩えた。室温に戻して 1時間撹拌 した。反応液を氷冷し、氷冷した塩化メチレン 2 mLをカ卩えて氷冷した水 2 mLで 6回洗 浄し、芒硝乾燥後に濃縮乾固して表題ィ匕合物（27 mg,収率 83%)を得た。この化合物 は不安定なため、直ちに次の反応に用いた。
Rf値： 0.82 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 2)
[0397] NMR(CDC13)： δ 7.15 - 8.10 (m, 10H), 6.49 (d, IH, J = 4 Hz), 5.54 (dd, IH,
J = 2, 4 Hz), 4.45 (dd, IH, J = 7, 11 Hz), 4.39 -4.43 (ABq, 2H, Jgem = 7 Hz), 4.33 (ddd, IH), 4.27 (dd, IH, J = 6, 11 Hz), 4.06 (dd, IH, J = 4, 11 Hz), 3.74 (dd, IH, J = 4, 11 Hz), 2.16 (s, 3H)
[0398] 製诰工程 10— 5b
3-アジド- 4-0-ァセチル- 6-0-ベンゾィル -2-0-ベンジル- 1.3-ジデォキシ- 1-チオフ ェニノレ— a -D-ガラクトピラノース
[化 103]
Figure imgf000128_0001
[0399] 製造工程 10— 4で得たィ匕合物 300 mgを塩化メチレン 5 mLに溶解し、フエ-ルチオ トリメチルシラン 353 μ L、トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル 135 μ Lを加え 、撹拌しながら還流した。 6時間後、反応液を氷冷し、氷冷した塩化メチレン 24 mLを 加え、氷冷した 5%水酸ィ匕ナトリウム水 10 mLで 2回、氷冷した水 10 mLで 2回洗浄し、芒 硝乾燥後に濃縮乾固した。酢酸ェチル Zへキサンで再結晶化し、表題化合物（204 mg,収率 62%)を得た。
[0400] Rf値： 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1)
iH— NMR(CDC13)： δ 7.0 - 8.0 (m, 15H), 5.76 (d, IH, J = 5.5 Hz), 5.52 (d, IH, J = 3 Hz), 4.82 (br. t, IH, J = 6.5, 6.5 Hz), 4.69 - 4.80 (ABq, 2H, J = 11 Hz), 4.36 ( dd, IH, J = 7.5, 11.5 Hz), 4.25 (dd, IH, J = 5, 11.5 Hz), 4.17 (dd, IH, J = 5.5, 10.5 Hz), 3.92 (dd, IH, J = 3, 10.5 Hz), 2.16 (s, 3H)
[0401] ¾告丁.程 10— 6
1.3.2' .6' .3"-ペンタ- N-tert-ブトキシカルボ-ル- 2-ヒドロキシゲンタミシン Cla
[化 104]
Figure imgf000128_0002
[0402] 2-ヒドロキシゲンタミシン Cla 10.0 g (2.5硫酸塩)を水 140 mL〖こ溶解し、トリエチノレア ミン 30 mLを加え、二炭酸ジ- tert-ブチル 28.1 gの 1,4-ジォキサン溶液（180 mL)を 加えて 60° Cで 2時間撹拌した。濃アンモニア水 17 mLを加えて 60° Cで 30分撹拌 後、室温に戻して濃縮乾固した。残渣に水 1 Lを加えて一晩撹拌した。生じた沈殿を 濾取、水洗、減圧乾燥し、表題化合物（12.4 g,収率 91%)を得た。
Rf値： 0.73 (クロ口ホルム：メタノール： 15Mアンモニア水 (濃アンモニア水） = 1 : 1 : 1 の下層部を用いた）
ESIMS: m/z 988 [M+Na]+
[0403] 製造工程 10— 7
2,2"-ジ- 0-ァセチル- 1,3,2，，6，， 3"-ペンタ- N-tert-ブトキシカルボニル- 2-ヒドロキシ ゲンタミシン C la
[化 105]
Figure imgf000129_0001
[0404] 製造工程 10— 6で得られた上記化合物 12.4 gをピリジン 250 mLに溶解し、氷冷下 に無水酢酸 36.3 mLをカ卩え、室温に戻して反応させた。 88時間後、氷冷下にメタノー ル 31.3 mLを加え、氷冷下に 30分撹拌した。濃縮乾固し、クロ口ホルム 1.2 Lを加え て飽和重曹水 600 mLで 3回、 5%重硫酸カリウム水 600 mLで 3回、水 600 mLで 1回 洗浄し、芒硝乾燥後に減圧濃縮して表題ィ匕合物（13.8 g,定量的)を得た。
[0405] Rf値： 0.81 (クロ口ホルム：メタノール = 10： 1)
ESIMS: m/z 1072 [M+Na]+
[0406] 製诰工程 10— 8
2.2"-ジ- 0-ァセチル- 1.3.2' .6' .3"-ペンタ- N-tert-ブトキシカルボ-ル- 4"-エノ- 5- 0- ンスルホ-ル -2-ヒドロ シゲン シン C la
[化 106]
Figure imgf000129_0002
[0407] 製造工程 10— 7で得られた化合物 13.5 gを塩化メチレン 270 mLに溶解し、氷冷下 に 4-ジメチルァミノピリジン 23.6 g、塩化メタンスルホニル 10.9 mLを加え、室温に戻 して 45時間撹拌した。クロ口ホルム 1 Lで希釈し、飽和重曹水 600 mLで 3回、 5%重硫 酸カリウム水 600 mLで 3回、水 600 mLで 2回洗浄し、芒硝乾燥後に減圧濃縮して 19. 3 gの粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（200 g,クロ口ホルム→クロ 口ホルム:メタノール = 50： 1)で精製し、表題化合物（10.8 g,収率 76%)を得た。
Rf値： 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 30： 1)
ESIMS: m/z 1132 [M+Na]+
[0408] 製造工程 10— 9
2,5,2"-トリ- 0-ァセチル- 1,3,2，，6，， 3"-ペンタ- N-tert-ブトキシカルボ-ル- 4"-エノ- 5-ェピ- 2-ヒビロキシゲンタミシン Cla
[化 107]
Figure imgf000130_0001
[0409] 製造工程 10— 8で得られた化合物 10.5 gを Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 105 mLに溶 解し、酢酸セシウム 16.8 g (120° Cで 6時間乾燥)をカ卩え、 100° Cで 16時間撹拌した 。酢酸ェチル 1.1 Lで希釈し、水 300 mLで 1回、飽和食塩水 300 mLで 2回洗浄し、 芒硝乾燥、濃縮乾固して表題化合物（10.1 g,収率 99%)を得た。
Rf値： 0.36 (クロ口ホルム：メタノール = 30： 1)
ESIMS: m/z 1096 [M+Na]+
[0410] 製诰工程 10— 10
1,3,2，， 6，， 3"-ペンタ- N-tert-ブトキシカルボニル- 4"-エノ- 5-ェピ- 2-ヒドロキシゲン タミシン Cla
[化 108]
Figure imgf000130_0002
[0411] 製造工程 10— 9で得られた上記化合物 10.1 gに 1%ナトリウムメトキシドーメタノール 溶液 240 mLを加え、室温で 41時間反応させた。 Dowex 50W X 2 (H+ form,メタノー ル置換)で中和し、レジンを濾去して濾液を濃縮乾固し、表題化合物（8.2 g,収率 92% )を得た。
Rf値： 0.24 (クロ口ホルム：メタノール = 30： 1)
ESIMS: m/z 970 [M+Na]+
[0412] 製造工程 10— 11
3，，4， -ジデォキシ- 5-ェピ- 2-ヒドロキシネアミン
[化 109]
Figure imgf000131_0001
[0413] 製造工程 10— 10で得られた化合物 8.2 gに 6 M塩酸 メタノール（1： 1) 164 mLを 加え、室温で 7時間反応させた。さらに 70° Cで 14時間反応し、氷冷下に 4 M水酸ィ匕 ナトリウムで pH 6.6に調整した。水 1.3 Lで希釈し、 Amberlite CG- 50 (0.005 Mアン モ-ァ水で平衡化） 900 mLカラムにチャージし、 0.005 M→0.1 M→0.2 M→0.3 M→ 0.4 M→0.5 Mアンモニア水で順次溶出し、表題化合物（1.54 g, 2炭酸塩として 41%) を得た。
[0414] Rf値： 0.16 (クロ口ホルム：メタノール： 15 Mアンモニア水 (濃アンモニア水）：水 = 1：
4 : 1 : 1)
1H-NMR(26%ND3-D20)： δ 4.90 (d, IH, J = 3 Hz), 4.16 (s, IH), 3.76 (m, IH), 3.43 (d, IH, J = 10 Hz), 3.29 (d, IH, J = 10 Hz), 3.04 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.00 (t , IH, J = 10, 10 Hz), 2.90 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 2.76 (m, IH), 2.61 (dd, IH, J = 4. 5, 13.5 Hz), 2.57 (dd, IH, J = 7, 13.5 Hz), 1.6 - 1.75 (m, 3H), 1.35 (m, IH).
13C-NMR(26%ND3-D20)： δ 96.51, 75.99, 75.31, 72.47, 71.09, 68.40, 54.32, 53 .38, 50.32, 45.84, 28.35, 27.01.
[0415] 製造工程 10— 12
二 4， -ジデォキシ -5-ェピ -1.3,2，，6， -テトラ- N-ヒシル -2 -ヒ ロキシネアミン [化 110]
Figure imgf000132_0001
[0416] 製造工程 10— 11で得られた上記化合物 202 mg (0.470 mmol, 2炭酸塩として計算) を水 2.0 mLに溶解し、氷冷下に炭酸ナトリウム 421 mgをカ卩え、 1,4-ジォキサン 4.0 mL, 塩化トシル 541 mgをカ卩えてから室温に戻して反応させた。 2時間後、水 20 mLを加え 、クロ口ホルム 10 mL X 3で抽出し、芒硝乾燥後に濃縮乾固した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（10 g,クロ口ホルム:メタノール = 29： 1)で精製し、表題 化合物（383 mg, 88%)を得た。
[0417] Rf値： 0.43 (クロ口ホルム：メタノール = 10： 1)
ESIMS: m/z 945 [M+Na]+
JH - NMR(pyridine-d5)： δ 9.41 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.88 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.57 (t, 1H, J = 6, 6 Hz), 8.31 (br., 1H), 7.89 - 8.15 (m, 8H), 6.96 - 7.25 (m, 8H), 5.22 (d, 1H, J = 3 Hz), 4.86 (m, 1H), 4.73 (q, 1H, J = 10, 10, 10 Hz), 4.60 (br. s, 1H), 4.43 (dt, 1H, J = 7, 10, 10 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 2, 10.5 Hz), 3.86 (t, 1H, J = 10, 10 Hz
), 3.77 (dd, 1H, J = 2, 10.5 Hz), 3.72 (m, 1H), 3.15 - 3.32 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.
09, 2.13, 2.19, 2.21 (each s, each 3H), 1.51 - 1.69 (m, 3H)
[0418] 製诰工程 10— 13
4".6"-ジ- O-ァセチル- 3"-アジド- 2"- O-ベンジル- 3"-デォキシ- 5-ェピ- 1.3.2，.6，- テトラ- N-トシル- 2-ヒドロキシジベカシン
[化 111]
Figure imgf000132_0002
[0419] A法:製造工程 10— 12で得られたィ匕合物 711 mgに実施例 1の製造工程 1— 5aで 得られる化合物 372 mgの塩化メチレン 21 mL溶液をカ卩え、 Drierite 2.16 gを加えて 室温で 3時間撹拌した。シアン化第二水銀 795 mgをカ卩え、遮光して室温で 104時間 撹拌した。セライト濾過して不溶物を除き、不溶物をクロ口ホルム 50 mLで洗い、合わ せた有機層を飽和重曹水 35 mLで 2回、 10%ヨウ化ナトリウム水 35 mLで 2回、水 35 mL で 1回洗浄し、芒硝乾燥後、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（10 g,クロ口ホルム→クロ口ホルム：酢酸ェチル = 9： 1→1： 1→2： 3)で精 製し、表題化合物（426 mg,収率 44%)を得た。出発物質が 385 mg (54%)回収された。
[0420] B法:製造工程 10— 12で得られたィ匕合物 20.5 mgと実施例 1の製造工程 1— 5bで 得られる化合物 11.4 mgを塩化メチレン 0.4 mUこ溶解し、モレキュラーシーブス 4A粉 末 63 mgをカ卩えて室温で 1時間撹拌した。 -20° C,撹拌下に N-ョードスクシンイミド 5. 9 mg、トリフルォロメタンスルホン酸 0.6 ix 塩化メチレン 0.1 mL溶液を加え、 -20 ° C,遮光下に 15時間撹拌した。セライト濾過して不溶物を除き、不溶物をクロ口ホル ム 2 mLで洗い、合わせた有機層を飽和重曹水 2 mLで 2回、 10%チォ硫酸ナトリウム 水 2 mLで 2回、水 2 mLで 2回洗浄し、芒硝乾燥後、濃縮乾固した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（10 g,クロ口ホルム→クロ口ホルム：酢酸ェチル = 19： 1→9： 1→1： 1→2： 3)で精製し、表題化合物（7.7 mg,収率 27%)を得た。出発物質 が 7.9 mg (38%)回収された。
[0421] Rf値： 0.19 (クロ口ホルム：酢酸ェチル = 5 : 2)
ESIMS: m/z 1306 [M+Na]+
JH - NMR(pyridine-d5)： δ 8.99 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.72 (m, 1H), 8.57 (t, 1H, J = 6, 6 Hz), 8.53 (m, 1H), 7.05 - 8.05 (m, 21H), 5.70 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.49 (d, 1H, J = 3 Hz), 5.29 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 4.84 -5.20 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 5.13 ( br. s, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.65 - 4.77 (m, 3H), 4.55 (dd, 1H, J = 4, 13. 5 Hz), 4.12 - 4.21 (m, 2H), 4.16 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.92 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.79 (dd, 1H, J = 3.5, 10 Hz), 3.63 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.14, 2.17 , 2.21, 2.23 (each s, each 3H), 2.00, 2.05 (each s, each 3H), 1.49 - 1.57 (m, 3H) [0422] 製造工程 10— 14
3，，-アジト: τ2，，- O-ベンジル- 3，，- ォキシ- 5-ェピ- 1. ^6， -テ b2- N- ]：シル- 2-ヒ 口キシジベカシン
[化 112]
Figure imgf000134_0001
[0423] 製造工程 10— 13で得られた上記化合物 673 mgに 0.5%ナトリウムメトキシドーメタノ ール溶液 13.4 mLを加え、室温で 1時間反応させた。 Dowex 50W X 2 (H+ form,メタノ ール置換)で中和し、レジンを濾去して濾液を濃縮乾固し、表題化合物（593 mg,94%) を得た。
Rf値： 0.21 (クロロホノレム：酢酸ェチノレ = 1 : 1)
ESIMS: m/z 1222 [M+Na]+
[0424] 製造工程 10— 15
5-ェピ- 2-ヒドロキシジベカシン
[化 113]
Figure imgf000134_0002
[0425] 製造工程 10— 14で得られた化合物 593 mgの入ったナスフラスコに- 50° C下液体 アンモニア 120 mLをため、 -50° Cで金属ナトリウム 980 mgをカ卩え、ガラス製スターラ 一バーで 2時間激しく撹拌した。メタノールをラジカルの色が消えるまでゆっくりと加え 、室温に戻してアンモニアを蒸発させ、最後にエバポレーターで濃縮乾固し、水 43 mlを加えて Dowex 50W X 2 (H+ form)で pH4〜5としてから、同じレジン 15 mlを充填した カラムにフラスコ内容物をレジンごと添カ卩した。水 160 mlでカラムを洗浄し、 1Mアンモ ユア水で溶出して (カット 80 ml)-ンヒドリン陽性の画分 (Fr 2)を濃縮乾固し、粗生成物 299 mgを得た。水溶液 (60 ml)として CM- Sephadex C- 25カラム（0.005Mアンモニア 水で平衡化、 60 ml)にチャージし、カラムを水洗した (120 ml)。 0.05M (300 ml)→ 0.2 Mアンモニア水（675 ml、カット 12 ml)で溶出し、相当する画分（Fr 38 - 50)を濃縮乾 固し、表題化合物（183 mg,収率 67.5%、 1炭酸塩 · 1水塩として)を得た。
[0426] Rf値： 0.29 (1-ブタノール：エタノール：クロ口ホルム： 17%アンモニア水 = 4 : 7 : 2 :
7)
1H-NMR(26%ND3-D20)： δ 4.99 (d, IH, J = 4 Hz), 4.92 (d, IH, J= 3 Hz), 4.47 ( br. s, IH), 3.84 (br. d, IH, J = 12 Hz), 3.83 (m, IH), 3.79 (m, IH), 3.62 (dd, IH, J = 7.5, 12.5 Hz), 3.49 (dd, IH, J = 2, 10 Hz), 3.42 (dd, IH, J = 4, 10.5 Hz), 3.37 (dd , IH, J = 2, 10 Hz), 3.17 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.15 (t, IH, J = 11, 11 Hz), 3.12 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.10 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.06 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 2.79 ( m, IH), 2.65 (dd, IH, J = 4.5, 13.5 Hz), 2.60 (dd, IH, 7.5, 13.5 Hz), 1.64 - 1.78 (m , 3H), 1.37 (m, IH).
13C-NMR(26%ND3-D20)： δ 102.43, 96.75, 83.11, 76.41, 75.21, 74.00, 72.95, 7 1.40, 71.06, 68.07, 62.13, 55.39, 54.37, 53.69, 50.84, 46.49, 28.92, 27.62.
[0427] 製诰工程 10— 16
2^6' -ジ- Ν-ベンジルォ カルボ-ル- 5-ェピ- 2-ヒ、口キシジべ^シン
[化 114]
Figure imgf000135_0001
[0428] 製造工程 10— 15で得られた化合物 224 mg (1炭酸塩 · 1水塩として計算)に酢酸二 ッケル 4水塩 478 mgを加え、メタノール 9.0 mlをカ卩えて超音波洗浄器で均一溶液とし た (2〜3分、緑色)。氷冷下に N-ベンジルォキシカルボ-ルォキシスクシンイミド 263 mg を 2分かけて少しずつ加え、氷冷下に 1時間撹拌した後、室温に戻してさらに 2.5時間 撹拌した。濃縮乾固し、残渣に塩ィ匕ナトリウム飽和濃アンモニア水 15 mlを加え、 1-ブ タノール 10 mlで 5回抽出した。抽出したブタノール層を濃縮乾固し、得られた 1594 m gの残渣に Ν,Ν-ジメチルホルムアミドをカ卩え、セライト濾過し、セライト上の物質を Ν,Ν- ジメチルホルムアミド (4 ml X 6)で洗浄し、濾液と洗液を濃縮乾固して 512 mgの粗生 成物を得た。
Rf値： 0.41 (クロ口ホルム：メタノール： 15Mアンモニア水 (濃アンモニア水） = 1 : 1 : 1 の下層部を用いた）
[0429] 製造工程 10— 17
2，，6， -ジ- N-ベンジルォキシカルボニル- 5-ェピ- 2-ヒドロキシ- 3"- N-トリフルォロア セチノレジべカシン
[化 115]
Figure imgf000136_0001
[0430] 製造工程 10— 16で得られた上記粗生成物 512 mgを無水 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 7.1 mlに溶解し、氷冷撹拌下にトリフルォロ酢酸ェチル 74 1をカ卩え、室温に戻して 1 6.5時間撹拌した。濃縮乾固し、 609 mgの生成物を得た。
Rf値： 0.49 (クロ口ホルム：メタノール： 15Mアンモニア水 (濃アンモニア水） = 1 : 1 : 1 の下層部を用いた）
[0431] 製诰工程 10— 18
1-N- (4-ベンジルォキシカルボニルアミノ- 2- (S)-ヒドロキシブチリル)- 2 ' .6 ' -ジ- N-ベ ンジルォキシカルボニル- 5-ェピ- 2-ヒドロキシ -3"-N-トリフルォロアセチルジべカシ
[化 116]
Figure imgf000136_0002
製造工程 10— 17で得た粗生成物 609 mgを無水テトラヒドロフラン 12 mLに溶解し た。次に、この溶液に、 Kawaguchiらの報告（Journal of Antibiotics, Vol. 25, pp695 - 708, (1972》に従って合成した N-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-ァミノ- 2-(S)_ヒドロキ シブチリル酸スクシンイミドエステル 219 mgのテトラヒドロフラン溶液（ 6 mL)を氷冷撹 拌下 3分かけて滴下し、室温に戻して撹拌した。 3.5時間後、反応液に氷冷撹拌下 N- ベンジルォキシカルボ-ル- 4-ァミノ- 2-(S)-ヒドロキシブチリル酸スクシンイミドエステ ル 34 mgのテトラヒドロフラン溶液 ( 0.92 mL)を加え、室温に戻して撹拌した。 18.5時 間後、反応液を濃縮乾固し、酢酸ェチル 150 mLをカ卩え、飽和重曹水 30 mLで 2回、 水 30 mLで 2回洗浄し、濃縮乾固して 604 mgの反応混合物を得た。
Rf値： 0.67 (クロ口ホルム：メタノール： 15Mアンモニア水 (濃アンモニア水） = 1 : 1 : 1 の下層部を用いた）
[0433] 製诰工程 10— 19
5-ェピ- 2-ヒドロキシアルべカシン
[化 117]
Figure imgf000137_0001
[0434] 製造工程 10— 18で得た反応混合物 604 mgにテトラヒドロフラン 20.5 mL、 3.5Mァ ンモユア水 15.4 mLを加えて室温で 44時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた 656 mgの残渣にテトラヒドロフラン 酢酸一水（4： 1： 1) 33 mLを加え、さらにパラジ ゥムブラックの水懸濁液を 10滴カ卩えて、常圧で 5時間水素を吹き込みながら撹拌した 。次に、反応液からパラジウムブラックを濾去し、濾去したパラジウムブラックを水で洗 い、濾液と洗液を合わせて濃縮乾固した。得られた残渣に 2Mアンモニア水を加えて 室温で一晩放置した。不溶物を綿栓濾過して除き、濃縮乾固して 466 mgの粗生成物 を得た。この粗生成物を水 60 mL溶液とし、 CM-セフアデックス C-25カラム (0.005 M アンモニア水で平衡化、 60 mL)に添カ卩した。カラムは 0.005 Mアンモニア水 120 mL で洗浄し、 0.05 M (300 mL)力ら 0.5 M (600 mL)、さらには 0.75 M (600 mL)のアンモ ユア水で溶出した。相当する画分を濃縮し、表題ィ匕合物： 5-ェピ -2-ヒドロキシアルべ カシン 65 mg (2.5炭酸塩 · 3水塩として 4工程で 20%)を得た。
[0435] Rf値： 0.11 (1-ブタノール：エタノール：クロ口ホルム： 17%アンモニア水 = 4 : 7 : 2 :
7)
1H-NMR(26%ND3-D20)： δ 4.95 (d, IH, J = 4 Hz), 4.92 (d, IH, J = 3 Hz), 4.44 ( t, IH, J = 2, 2 Hz), 4.17 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 4.16 (dd, IH, J = 4, 10 Hz), 3.85 (d d, IH, J = 2, 12 Hz), 3.79 (dd, IH, J = 2, 10.5 Hz), 3.78 (m, IH), 3.77 (m, IH), 3.6 0 (dd, IH, J = 7, 12 Hz), 3.51 (dd, IH, J = 2, 10.5 Hz), 3.34 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.12 (dd, IH, J = 4, 10 Hz), 3.21 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.14 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 3.02 (t, IH, J = 10, 10 Hz), 2.80 (m, IH), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 2.66 (dd, IH, J = 5, 13.5 Hz), 2.61 (dd, IH, J = 7.5, 13.5 Hz), 1.91 (m, IH), 1.64 - 1.80 (m, 4H), 1.37 (m, IH).
13C-NMR(26%ND3-D20)： δ 178.69, 101.16, 96.93, 78.02, 76.08, 74.06, 73.28, 72.82, 71.34, 70.92, 68.35, 62.01, 55.40, 54.18, 53.77, 50.69, 46.29, 38.64, 37.58, 28.74, 27.43.
[0436] 実施例 11
，，-ジェピ -2-ヒビロキ アルべ シン
[化 118]
Figure imgf000138_0001
[0437] 製造工程 11—1
3,2，，6，，3",4" ' -ペンタ- N-tert-ブトキシカルボニル- 5-ェピ- 2-ヒドロキシアルべカシ
[化 119]
Figure imgf000139_0001
[0438] 実施例 10の製造工程 10— 19で得た化合物 65 mgを水 0.91 mLに溶解し、トリェチ ルァミン 0.16 mLを加え、二炭酸ジ -tert-ブチル 175 mgの 1,4-ジォキサン溶液（1.17 mL)を加えて 60° Cで 1.5時間撹拌した。濃アンモニア水 0.11 mLをカ卩えて 60° Cで 3 0分撹拌後、室温に戻して濃縮乾固した。メタノールで 2回共沸し、表題化合物（103 mg,定量的)を得た。
Rf値： 0.53 (クロ口ホルム：メタノール： 15 Mアンモニア水 (濃アンモニア水） = 5 : 1 : 0.1)
ESIMS: m/z 1091 [M+Na]+
[0439] 製诰工程 11 2
3.2 ' .6' .3".4" ' -ペンタ- N- tert-ブトキシカルボニル- 4".6"- 0-シクロへキシリデン- 5- ェピ- 2-ヒ ロキシアルべ *シン
[化 120]
Figure imgf000139_0002
製造工程 11—1で得た上記化合物 103 mgを Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 2.0 mLに溶 解し、シクロへキサノンジ- i-プロピルァセタール 58 μ L、 p-トルエンスルホン酸 12.4 mgをカ卩え、室温で 1時間反応させた。飽和重曹水 20 mLをカ卩え、生じた沈殿を濾取、 水洗、減圧乾燥し、表題化合物（103 mg, 88%)を得た。
Rf値： 0.53 (クロロホノレム：メタノーノレ = 10： 1) ESIMS: m/z 1171 [M+Na]
[0441] 製造工程 11— 3
2,2",2" ' -トリ- O-ァセチル- 3,2，，6，，3",4" ' -ペンタ- N- tert-ブトキシカルボニル- 4",6 "-0-シクロへキシリデン- 5-ェピ- 2-ヒドロキシアルべカシン
[化 121]
Figure imgf000140_0001
[0442] 製造工程 11— 2で得た上記化合物 103 mgをピリジン 2.1 mLに溶解し、氷冷下に無 水酢酸 0.13 mLを加え、室温に戻して反応させた。 18.5時間後、氷冷下にメタノール 0 .11 mLをカ卩えて室温で 30分放置した。濃縮乾固し、クロ口ホルム 10 mLをカ卩えて飽和 重曹水 3 mLで 2回、 5%重硫酸カリウム水 3 mLで 2回、水 3 mLで 2回洗浄し、芒硝乾燥 後に濃縮乾固して表題化合物（117 mg,定量的)を得た。
Rf値： 0.39 (クロロホノレム：メタノーノレ = 15 ： 1)
ESIMS: m/z 1297 [M+Na]+
[0443] 製造工程 11— 4
2,2",2" ' -トリ- 0-ァセチル- 3,2，，6，，3",4" ' -ペンタ- N- tert-ブトキシカルボニル- 5-ェ ピ- 2-ヒドロキシアルべカシン
[化 122]
Figure imgf000140_0002
[0444] 製造工程 11— 3で得た上記化合物 117 mgをクロ口ホルム一メタノール (10 ： 1) 5.17 mUこ溶解し、氷冷撹拌下に 90%トリフルォロ酢酸水 0.47 mLを加え、室温に戻して撹 拌した。 30分後、クロ口ホルム 5.3 mLを加え、水 3 mLで 1回、飽和重曹水 3 mLで 2回、 半飽和食塩水 3 mLで 2回洗浄し、芒硝乾燥後に濃縮乾固して表題ィ匕合物（107 mg, 定量的)を得た。
Rf値： 0.46 (クロ口ホルム：メタノール = 10： 1)
ESIMS: m/z 1217 [M+Na]+
[0445] 製造工程 11 5
2,2",2" ' -トリ- 0-ァセチル- 3,2，，6，，3",4" ' -ペンタ- N- tert-ブトキシカルボニル- 5-ェ ピ- 2-ヒドロキシ -6"-0-トリチルアルべカシン
[化 123]
Figure imgf000141_0001
[0446] 製造工程 11—4で得た上記化合物 83 mgをピリジン 1.7 mLに溶解し、 4-ジメチルァ ミノピリジン 25 mg、塩化トリチル 116 mgをカ卩え、 65° Cで反応させた。 17時間後、室温 に戻し、メタノール 0.08 mLをカ卩えて 1時間放置した。濃縮乾固し、クロ口ホルム 8 mLを 加えて、飽和重曹水 3 mLで 2回、 5%重硫酸カリウム水 3 mLで 3回、水 3 mLで 3回洗浄 し、芒硝乾燥後に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 3.4 g、トルエン：酢酸ェチル：アセトン = 6 : 1 : 1)で精製し、表題化合物（65 mg, 65%) を得た。
Rf値： 0.57 (クロロホノレム：メタノーノレ = 10： 1)
ESIMS: m/z 1459 [M+Na]+
[0447] 製造工程 11— 6
2,2",4",2" ' -テトラ- 0-ァセチル- 3,2 ' ,6，，3",4" ' -ペンタ- N- tert-ブトキシカルボニル - 5ュ 4， ジェピ - 2-ヒ ロキシ -6' 0- HIチルアルべカシン
[化 124]
Figure imgf000142_0001
[0448] 製造工程 11— 5で得た化合物 112 mgを窒素雰囲気下に塩化メチレン 2.3 mLに溶 解し、ピリジン 0.13 mLをカ卩え、窒素雰囲気下、 -78° Cで撹拌下に無水トリフルォロメ タンスルホン酸 66 Lを加え、 -20° Cで窒素雰囲気下に 1時間撹拌した。 -20° C 下にメタノール 79 μ Lを加え、直ちに氷冷したクロ口ホルム 14 mLを加え、氷冷した 10 %重硫酸カリウム水 7 mLで 2回、氷冷した飽和重曹水 7 mLで 2回、氷冷した水 7 mLで 2 回洗浄し、氷冷下に 10分芒硝乾燥した。氷冷下に減圧濃縮し、シロップ状態で濃縮 を中止した。
[0449] 得られたシロップを Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 1.1 mLに溶解し、酢酸セシウム 150 mg
(120° Cで 6時間乾燥)を加え、窒素雰囲気下に室温で 18時間撹拌した。酢酸ェチ ル 46 mLで希釈し、水 11 mLで 1回、半飽和食塩水 11 mLで 3回洗浄し、芒硝乾燥後 に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（12 g、トルエン： 酢酸ェチル:アセトン = 4 : 1 : 1)で精製し、表題化合物（75 mg,収率 65%)を得た。 Rf値： 0.35 (トルエン：酢酸ェチル：アセトン = 3 : 1 : 1)
ESIMS: m/z 1501 [M+Na]+
[0450] 製诰工程 11— 7
3.2 ' .6' .3".4" ' -ペンタ- N-tert-ブトキシカルボニル- 5.4"-ジェピ -2-ヒドロキシ- 6"- 0 -ト卫チルアルべ シン
[化 125]
Figure imgf000142_0002
[0451] 製造工程 11— 6で得た上記化合物 75 mgを 0.5%ナトリウムメトキシドーメタノール溶 液 2.3 mUこ溶解し、室温で 1時間反応させた。 Dowex 50W X 2 (H+ form,メタノール 置換)で中和し、レジンを濾去して濾液を濃縮乾固し、表題化合物（64 mg, 96%)を得 た。
Rf値： 0.60 (トルエン：酢酸ェチル：アセトン = 1 : 1 : 1)
[0452] 製造工程 11 8
5,4"-ジェピ -2-ヒドロキシアルべカシン
[化 126]
Figure imgf000143_0001
[0453] 製造工程 11 7で得た上記化合物 64 mgを氷冷下に 90%トリフルォロ酢酸水 1.6 mL に溶解し、氷冷下に 2時間反応させた。濃縮乾固し、水 10 mLをカ卩えてジェチルエー テル 3 mLで 3回洗浄し、水層を濃縮乾固した。 0.005 Mアンモニア水 10 mLを加え（ pH 6〜7)、 CM-セフアデックス C- 25カラム (0.005 Mアンモニア水で平衡化、 10 mL) に添加した。カラムは 0.005 Mアンモニア水 30 mLで洗浄し、 0.2 M (50 mL)から 0.5 M (200 mL)のアンモニア水で溶出した。相当する画分を濃縮し、表題ィ匕合物： 5-ェピ -2-ヒドロキシアルべカシン 28.6 mgを得た。（2.5炭酸塩 · 3水塩として 73%)
[0454] Rf値： 0.09 (クロ口ホルム：メタノール： 15Mアンモニア水 (濃アンモニア水）：エタノー ル = 4： 6： 7： 2)
1H-NMR(DC1-D20, pD〜3)： δ 5.44(1H, J = 3.5 Hz), 5.16 (d, IH, J = 4 Hz), 4.7 7 (d, IH, J = 3 Hz), 4.35 (dd, IH, J = 4.5, 9 Hz), 4.31 (t, IH, J = 11, 11 Hz), 4.17 ( d , IH, J = 3 Hz), 4.14 (m, IH), 4.13 (d, IH, J = 3, 11 Hz), 4.11 (m, IH), 4.02 (dd, IH, J = 3, 11 Hz), 3.98 (dd, J = 4, 11 Hz), 3.81 (t, IH, J = 11, 11 Hz), 3.75 - 3.80 ( m, 2H), 3.71 (t, IH, J = 11, 11 Hz), 3.67 (dd, IH, J = 3, 11 Hz), 3.63 (m, IH), 3.28 (dd, IH, J = 3.5, 13.5 Hz), 3.21 (t, 2H, J = 7, 7 Hz), 3.11 (dd, IH, J = 7.5, 13.5 Hz) , 2.23 (m, IH), 2.05 - 2.13 (m, 2H), 2.00 (m, IH), 1.94 (m, IH), 1.64 (m, IH).
13C-NMR(DC1-D20, pD〜3)： δ 177.13, 100.42, 90.53, 76.63, 71.90, 70.56, 70. 02, 68.33, 66.26, 66.20, 66.18, 65.57, 61.72, 53.73, 53.49, 52.59, 48.59, 42.96, 37. 36, 31.34, 25.86, 21.32.
Calcd. for C22H44N6011 · 2.5H2C03 - 3H20. C, 37.84; H, 7.13; N, 10.81. Found , C, 37.51; H, 7.49; N, 10.96.
[0455] 実施例 12
5,4"-ジェピ -2-ヒドロキシジベカシン
[化 127]
Figure imgf000144_0001
[0456] 製造工程 12— 1
4"- 0-ァセチル- 3"-アジド- 6"- 0-ベンゾィル -2"- 0-ベンジル- 3"-デォキシ- 5,4"- ジェピ -1,3,2，，6，-テトラ- N-トシル- 2-ヒドロキシジベカシン
[化 128]
Figure imgf000144_0002
[0457] 製造工程 10— 12で得られた化合物 1.16 gに製造工程 10— 5aで得られたィ匕合物 6 67 mg I塩化メチレン 34 mL溶液をカ卩え、 Drierite 3.43 gをカ卩えて室温で 3時間撹拌し た。シアンィ匕第二水銀 1.27 gを加え、遮光して室温で 42時間撹拌した。セライト濾過 して不溶物を除き、不溶物をクロ口ホルム 90 mLで洗い、合わせた有機層を飽和重曹 水 60 mLで 2回、 10%ヨウ化ナトリウム水 60 mLで 2回、水 60 mLで 1回洗浄し、芒硝乾燥 後、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（40 g,クロロホ '镙べ rw ベ-ェっ ffl缀 氺 べ m、つ マ έ oz 。 っ
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601190/ LOOZdT/lDd 0 ひ動 OAV の画分を濃縮乾固し、粗生成物を得た。水溶液 (40 ml)として CM- Sephadex C- 25カラ ム（0.005 Mアンモニア水で平衡化、 20 ml)にチャージし、カラムを水洗した (40 ml)。 0 .05 M→0.2 M→0.5 Mアンモニア水（各 40 ml)で溶出し、相当する画分を濃縮乾固 し、表題化合物（104 mg, 43%、 1炭酸塩 · 1水塩として)を得た。
[0461] Rf値： 0.15 (1-ブタノール：エタノール：クロ口ホルム： 17%アンモニア水 = 4 : 7 : 2 :
7)
ESIMS: m/z 468 [Μ+Η]+ , 490 [M+Na]+
1H-NMR(26%ND3-D20)： δ 5.03, (d, 1H, J = 4 Hz), 4.92 (d, 1H, J = 3 Hz), 4.51 (t, 1H, J = 2, 2 Hz), 4.08 (m, 1H), 3.85 (d, 1H, J = 2 Hz), 3.80 (m, 1H), 3.68 (d, 2H , J = 5.5 Hz), 3.60 (dd, 1H, J = 4, 10.5 Hz), 3.49 (dd, 1H, J = 2, 10 Hz), 3.36 (dd, 1 H, J = 2, 10 Hz), 3.14 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.12 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.10 (t, 1
H, J = 10, 10 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 3, 10.5 Hz), 2.79 (m, 1H), 2.64 (dd, 1H, J = 4, 13.5 Hz), 2.60 (dd, 1H, J = 7.5, 13.5 Hz), 1.64 - 1.77 (m, 3H), 1.36 (m, 1H).
13C-NMR(26%ND3-D20)： δ 102.91, 96.82, 82.89, 76.46, 75.24, 73.81, 71.40, 7
I.07, 70.02, 68.09, 62.70, 54.36, 53.70, 52.49, 50.87, 46.51, 28.95, 27.61.
[0462] 参者例 1
(S)-2-ベンジルォキシ- 4-ベンジルォキシカルボニルアミノブチリル酸の合成
[化 130]
Cbz
Figure imgf000146_0001
[0463] Kawaguchiらの報告（Journal of Antibiotics, Vol. 25, pp695- 708 (1972))に従って 合成した (S)-4-ベンジルォキシカルボ-ルァミノ- 2-ヒドロキシ^!^ 酸 (5.25g, 20.7 mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 60mlに溶解した。氷浴下、酸化バリウム（15.9g, 10 3.7mmol)を加え、 2分後氷浴下水酸化バリウム 8水和物（13.4g, 42.5mmol)を加え、 10 分後氷浴下臭化べンジル (7.5ml, 63.1mmol)をカ卩え、 5分後に、室温に昇温させ、激 しく攪拌した。 1.5時間後、 TLC (展開溶媒系クロ口ホルム：酢酸ェチル:酢酸 =10 : 5 : 1 )にて反応終了を確認し、氷浴下で、水（0.5ml)をカ卩えた。クロ口ホルム（165ml)を加え て希釈し、 4N HC1 (70ml)をカ卩え、更に、水（25ml)力！]えて、分液を行った。水層をクロ 口ホルム（50ml)にて抽出した。有機層と抽出した有機層を併せ、飽和 NaCl水溶液で 洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60、中性球状、 160g) (クロ口ホルム：酢酸ェチル = 4: 1→クロロホルム：メタノール = 10 : 1→クロロホルム：メタノール：酢酸 =10 : 1 : 0.1 (600ml))で精製し、（S)-2-ベンジルォキシ- 4-ベンジルォキシカルボ-ルァミノ之 ϋ k酸 (2.86g, 8.34mmol)を得た。
[0464] LCMS: m/z 344[M+H]+
一 NMR (DMSO- d6)： δ 12.8 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 10H), 7.26(d,lH,J=4.2Hz), 5.01 (s, 2H), 4.49 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 3.97 (dd, 1H, J = 3.7, 8.8 Hz), 3.08-3.18(m, 2H), 1.67—1.93 (m, 2H)。
[0465] 参者例 2
(S)-2-ァセトキシ- 3-ァミノ- N-ベンジルォキシカルボ-ルプロパン酸
[化 131]
Figure imgf000147_0001
[0466] 工程 1
(S)-3-ァミノ- N-ベンジルォキシカルボ-ル- 2-ヒドロキシプロパン酸ジフエ-ルメチル エステル
[化 132]
Figure imgf000147_0002
R. D. Westlandらの報告（Carbohydr. Res., Vol. 28, pp268- 280, (1973))に従って 合成した N-ベンジルォキシカルボ-ルイソセリン 20mgをテトラヒドロフラン 0.6mLに 溶解し、ジフエ-ルメチルアジド 24mgを加え室温で 2時間攪拌した。反応溶液を減 圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（2g,へキサン：酢酸ェ チル = 5： 1→ 4： 1→ 3： 1)で精製し、表題化合物 33 mg (定量的）を得た。
[0468] Rf値： 0.54 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)
iH— NMR(CDC13)： δ 7.25-7.35 (m, 15H), 6.91 (s, 1H), 5.05 (br, 2H), 4.39 (s, 1 H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.49—3.58 (dd, 1H, J = 6.1, 6.9 Hz), 3.21 (m, 1H)
[0469] 工程 2
(S)-2-ァセトキシ- 3-ァミノ- N-ベンジルォキシカルボニルプロパン酸
[化 133]
Figure imgf000148_0001
製造工程 1で得た上記化合物 26.3mgを塩化メチレン l.OmLに溶解し、ピリジン 7 0 Lを加えた後 0°Cで無水酢酸 20 Lと 4-ジメチルァミノピリジン 0.8mgを加え、 室温へ昇温し 2.5時間撹拌した。メタノール 100 Lを加え室温で 20分撹拌し、反 応を終了した。クロ口ホルム 20mLを力卩ぇ水 15mLで洗浄し、芒硝乾燥後濃縮乾固し、 ( S)-3-ァミノ- 2-ァセトキシ- N-ベンジルォキシカルボ-ルプロパン酸ジフエ-ルメチル エステル 28.6mg (99%)を得た。
[0470] Rf値： 0.62 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)
iH— NMR(CDC13)： δ 7.25-7.37 (m, 15H), 6.87 (s, 1H), 5.26 (dd, 1H, J = 4.8, 5.2 Hz), 5.06 (br, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.66—3.75 (m, 2H), 2.11 (s, 3H)
[0471] 上記化合物 28.6mgをクロ口ホルム 0.6mLに溶解し、 0°Cでトリフルォロ酢酸 0.6mL を加えた後、室温で 2時間撹拌した。トルエン共沸三回により減圧乾固し粗生成物と して表題化合物 21.2mgを得た。
Rf値： 0.44 (クロ口ホルム：酢酸ェチル：酢酸 = 10： 5： 1)
iH— NMR(CDC13)： δ 7.26-7.35 (m, 5H), 5.25 (dd, 1H, J = 4.8, 5.1 Hz), 5.09 (br, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.62—3.70 (m, 2H), 2.12 (s, 3H)
[0472] 参考例 3
(2 -5-ァミノ- 2-ベンジルォキシ- N-ベンジルォキシカルボ-ルペンタン酸
[化 134]
Figure imgf000149_0001
[0473] R. D. Westlandらの報告（Carbohydr. Res., Vol. 28, pp268- 280, (1973))に従って 合成した（S)-5-ァミノ- N-ベンジルォキシカルボ-ル- 2-ヒドロキシペンタン酸 21mg を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 0.24mLに溶解した。氷冷下、酸化バリウム 64 mgを加 え 2分攪拌し、次いで水酸化バリウム 5.4 mgを加え同温で更に 10分攪拌した後、 ベンジルブロミド 30 Lを加えた。 5分後に室温へと昇温し、 1.5時間激しく攪拌した 。氷冷下、水 15mLを加えた後、クロ口ホルム 30mLで希釈し、 4N HC1 0.28mLをカロ え 5分攪拌した。反応溶液を分液した後、水層をもう一度クロ口ホルム 20mLで抽出 し先の有機層と併せ硫酸マグネシウムにより乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（30g,へキサン：酢酸ェチル = 4： 1→ク ロロホルム：メタノール = 10： 1)で精製し、表題化合物 llmg (39%)を得た。
[0474] Rf値： 0.46 (クロ口ホルム：酢酸ェチル：酢酸 = 10： 5： 1)
iH— NMR(CDC13)： δ 7.32-7.35 (m, 10H), 5.08 (br, 2H), 4.70 (d, IH, J = 11.5 Hz ), 4.46 (d, IH, J = 11.5 Hz), 4.00 (t, IH, J = 4.99 Hz), 3.19 (br, 2H), 1.84 (dt, 2H, J = 4.99, 7.0 Hz), 1.66 (tt, 2H, J = 7.0, 7.2 Hz)
[0475] 参者例 4
(21-6-ァミノ- 2-ベンジルォキシ- N-ベンジルォキシカルボ-ルへキサン酸
[化 135]
Figure imgf000149_0002
CbzHN
R. D. Westlandらの報告（Carbohydr. Res., Vol. 28, pp268- 280, (1973))に従って 合成した（S)-6-ァミノ- N-ベンジルォキシカルボ-ル- 2-ヒドロキシへキサン酸 450mg を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 5.4mLに溶解した。氷冷下、酸化バリウム 1230mgをカロ え 2分攪拌し、次いで水酸化バリウム 1061mgを加え同温で更に 10分攪拌した後 ベンジルブロミド 0.57mLを加えた。 5分後に室温へと昇温し、 1.5時間激しく攪拌し た。氷冷下、水 15mLをカ卩えた後、クロ口ホルム 30mLで希釈し、 4N HC1 6.0mLを 加え 5分攪拌した。反応溶液を分液した後、水層をもう一度クロ口ホルム 25 mLで 抽出し先の有機層と併せ硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶液を減圧濃縮し、得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (32mg,へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) で精製し、表題化合物 196mg (33%)を得た。
[0477] Rf値： 0.47 (クロ口ホルム：酢酸ェチル：酢酸 = 10： 5： 1)
一 NMR(CDC13): d 7.29-7.34 (m, 10H), 5.09 (br, 2H), 4.74 (d, 1H, J = 11.7 Hz) , 4.46 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.97 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 3.16 (br, 2H), 1.77-1.83 (m, 2 H), 1.41-1.50 (m, 4H)
[0478] 参者例 5
(R)- 2-ベンジルォキシ- 4-ベンジルォキシカルボニルアミノブチリル酸
[化 136]
Figure imgf000150_0001
[0479] H. Naitoらの方法（J. Antibiot., Vol. 26, p 297 - 301, (1973》の記載に準じて合成 した 4-ベンジルォキシカルボ-ルァミノ- 2-(R)-ヒドロキシブチリル酸 2.245 gを N, N- ジメチルホルムアミド 25.6 mLに溶解し、氷冷撹拌下に酸化バリウム 6.795 gを加えて 2分間激しく撹拌した。水酸化バリウム 8水和物 5.593 gを加え、氷冷下に 10分間激し く撹拌した。臭化べンジル 3.16 mLを加え、氷冷下に 5分間激しく撹拌した。室温に 戻して、反応混合物を 1.5時間激しく撹拌した。氷冷下に水 0.48 mLを加え、クロロホ ルム 70 mLで希釈して 4 M塩酸 31 mLをカ卩えた後に水 11 mLをカ卩えて分液操作を行 つた。水層をクロ口ホルム 22 mL + 10 mLで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 3 0 mLで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して 4.54 gの粗生成物を得た。 上記生成物を 70 gの中性シリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ ロホノレム→クロ口ホノレム：酢酸ェチノレ = 4： 1→クロ口ホノレム：メタノーノレ = 10： 1→クロ 口ホルム：メタノール一酢酸 = 10： 1： 0.1)で精製し、表題化合物（1.107 g, 36%)を得 た。
[0480] Rf値： 0.57 (クロ口ホルム：酢酸ェチル：酢酸 = 10： 5： 1)
ESIMS： m/z 342 [M- H]—
一 NMR(CDC13)： δ 7.25 - 7.40 (10H), 5.06 (s, 2H), 4.94 (br. s, 1H), 4.40 - 4.7 6 (ABq, 2H, Jgem = 11 Hz), 4.06 (t, 1H, J = 5.5, 5.5 Hz), 3.35 (m, 2H), 2.02 (m, 2 H).
[0481] 試験例 1
杭菌活件
日本化学療法学会標準法（Chemotherapy, 29卷， 76〜79頁， 1981年）に準じた寒 天平板希釈法により、アルべカシンに対し低感受性の臨床分離 MRSA株 (n=9)であ り、アルべカシンの最小発育阻止濃度（MIC、 iu gZmL)カS4〜8でぁるMRSA株に っ 、て、実施例 1で得た式 (I)で表される化合物の MICを測定した。
その結果、式 (I)で表される化合物は MIC値 0. 5〜2を示した。アルべカシンへ低 感受性の上記 MRS A株に対し、式 (I)で表される化合物はアルべカシンより高い抗 菌活性を示した。
[0482] 試験例 2
杭菌活件
日本化学療法学会標準法（Chemotherapy, 29卷， 76〜79頁， 1981年）に準じた寒 天平板希釈法により、アルべカシンへ高度耐性を示す、試験例 1とは別の臨床分離 MRSA株であり、アルべカシンの MIC ( μ g/mL)が 128である MRS A株につ!/、て 、実施例 1〜4で得た 2—ヒドロキシアルべカシン、および実施例 5、 6、 8、 9、 10およ び 11で得られたィ匕合物の MICを測定した。
その結果、これらの化合物は MIC値 2〜32を示した。アルべカシンへの高度耐性 を示す上記 MRS A株に対し、式 (I)で表される化合物はアルべカシンより高!、抗菌 活性を示すことが確認された。
[0483] 試験例 3
正常マウスの腎に及ぼす影響の評価 ゲンタミシンを使った腎疾患モデルの作成法（「腎と透析 Vol. 31 1991年 臨時 増刊号 '腎疾患モデル' J、 423頁「薬剤性腎障害とその検査法」、腎と透析編集委 員会編集、東京医学社発行)を参考にして、腎に及ぼす影響の評価系を構築した。 この評価系を用いて、実施例 1で得た式 (I)で表される化合物の腎に及ぼす影響を 評価した。なお、対照群としては、生理食塩水投与群およびアルべカシン投与群を 設定した。また、各群は、 1群 4匹 (Crj:CD-l (ICR)系 8週齢の雌マウス）とした。
[0484] 上記評価系においては、 NAGを指標として腎毒性評価を実施した。 NAGは、ヒト や動物の各組織のリソノームに存在し、例えば j8— N—ァセチルー D ダルコサミニ ドを ι8—N—ァセチルー D—ダルコサミンに変換する等、ムコ多糖類を糖蛋白に変換 する酵素であり、特にアミノグリコシド系抗生物質が蓄積する腎の近位尿細管上皮細 胞に豊富に存在する。腎、とりわけその近位尿細管が障害されると NAGが尿中に放 出されて尿中の NAG量が増加する。したがって、尿中の NAG量の増加は近位尿細 管障害を反映すると考えられ、腎機能障害の程度を推し量る生化学マーカーのひと つとして臨床検査項目に採用されている。 NAGの量は、 MCP—NAG法（「最新内 科学大系 第 4卷 臨床検査 検査の進め方とデータの読み方 <内科総論 4 >」274頁、井村ら編集、株式会社中山書店発行、 1994年)等の検査方法により測 定される。
[0485] 上記各群のマウスに、濃度 12mgZmLの本発明による化合物の生理食塩水溶液 を、 120mg/kg/日の投与量で、 2回分割 (午前、午後)して 4日間反復腹腔内投 与した。 4日目の午前の投与終了後から約 24時間の自然排泄尿を蓄尿して、 MCP NAG法によりその NAG量を測定した。生理食塩水投与群およびアルべカシン投 与群についても同様の処理を行った。
結果は表 1に示される通りであった。表 1には各群の NAG量の平均値を示す。
[0486] [表 1] 表 1 正常マウスの腎に及ぼす影響
投与物質 尿中の N A Gの量 （m l U)
式 （I ) で表される化合物 74.7
アルべカシン 135.0
生理食塩水 19.7
[0487] 表 1に示される通り、式 (I)で表される化合物の投与群における尿中の NAGの量は 、アルべカシン投与群の NAGの量よりも低!、値を示した。
[0488] 参者試験例 1
試験例 3と同様の手法により、アルべカシン、および WO2005Z070945号公報の 記載に準じて得られたアルべカシン類縁体 TS2037 (5, 4" ジェピアルべカシン）の 腎に及ぼす影響を評価した。その結果、 TS2037投与群の尿中の NAG量は 358. 8 ( mlU)であったのに対して、アルべカシン投与群の尿中の NAG量は 168. 5 (mlU) であった。アルべカシン類縁体 TS2037の NAG量は、アルべカシンのそれよりも高値 を示した。

Claims

請求の範囲 式 (la)で表される化合物
[化 1]
Figure imgf000154_0001
〔式中、 R5axおよび R5eqは、同一または異なっていてもよぐ水素原子または水酸基 を表し、
R4" および R4"eqは、同一または異なっていてもよぐ水素原子または水酸基を表 し、
nは 1〜4の整数を表し、
*の炭素原子の立体配置は Rまたは Sを表す〕
もしくは薬理学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはそれらの上記 *の炭素原子に つ!/、てのジァステレオマー混合物。
[2] R5axおよび R5eqが、互いに異なり、水素原子または水酸基を表し、
および R4"eqが、互いに異なり、水素原子または水酸基を表す、請求項 1に記 載の化合物もしくは薬理学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはそれらの上記 *の 炭素原子にっ 、てのジァステレオマー混合物。
[3] R5 が水素原子を表し、
R5eqが水酸基を表す、
請求項 2に記載の化合物もしくは薬理学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはそ れらの上記 *の炭素原子にっ 、てのジァステレオマー混合物。
[4] R5axが水酸基を表し、
R5eqが水素原子を表す、
請求項 2に記載の化合物もしくは薬理学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはそ れらの上記 *の炭素原子にっ 、てのジァステレオマー混合物。
式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
[化 2]
Figure imgf000155_0001
[6] 式 (Xa)で表される化合物:
[化 3]
Figure imgf000155_0002
(Xa)
〔式中、 R5axおよび R5eqは、互いに異なり、水素原子または水酸基を表す〕( 式 (XXV)で表される化合物：
[化 4]
Figure imgf000155_0003
〔式中、 R2および Gは、水酸基の保護基を表し、
R3、 R2'、 R6'および Eは、ァミノ基の保護基を表し、
nは 1〜4の整数を表し、 *の炭素原子の立体配置は Rまたは Sを表す〕 またはその上記 *の炭素原子につ!、てのジァステレオマー混合物。 [8] R2が、置換されていてもよいァリール Cl〜3アルキル基を表し、
R2'および R6， 力 同一または異なっていてもよぐ
置換されて 、てもよ 、C1〜6アルキルスルホ-ル基、
置換されていてもよいァリールスルホ-ル基、または
置換されて 、てもよ 、C1〜6アルキルォキシカルボ-ル基
を表し、
Eが、置換されて!、てもよ 、C1〜6アルキルォキシカルボ-ル基を表し、 Gが、水素原子、
置換されて 、てもよ 、C1〜6アルキルカルボ-ル基、
置換されて 、てもよ 、ァリールカルボ-ル基、または
置換されて 、てもよ 、ァリール Cl〜3アルキル基
を表す、請求項 7に記載の化合物またはその *の炭素原子についてのジァステレオ マー混合物。
[9] R2が、メトキシ基もしくは-トロ基で置換されていてもよいァリール Cl〜3アルキル 基を表し、
R3、 R2，および R6， 力 同一または異なっていてもよぐ
置換されて 、てもよ 、フエ-ル基で置換されて 、てもよ 、C1〜6アルキルスルホ ニル基、
メチル基で置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ル基、または
置換されて 、てもよ 、フエ-ル基で置換されて 、てもよ 、C1〜6アルキルォキシ カノレボニノレ基
を表し、
Eが、置換されて!、てもよ 、フエ-ル基で置換されて 、てもよ 、C 1〜6アルキルォ キシカルボ-ル基を表し、
Gが、水素原子、
C 1〜6アルキルカルボ-ル基、
ァリールカルボ-ル基、
または メトキシ基で置換されて 、てもよ 、ァリール Cl〜3アルキル基
を表す、請求項 7に記載の化合物またはその *の炭素原子にっ 、てのジァステレ ォマー混合物。
[10] R2が、ベンジル基、メトキシベンジル基または-トロベンジル基を表し、
R2'および R6， 力 同一または異なっていてもよぐ
R3、 R2，および R6，力
メタンスルホ-ル基、ベンジルスルホ-ル基、
p—トルエンスノレホニル基、
ベンジルォキシカルボ-ル基、 tert—ブトキシカルボ-ル基、 p—メトキシベンジル ォキシカルボ-ル基または p— -トロベンジルォキシカルボ-ル基
を表し、
Eが、ベンジルォキシカルボ-ル基を表し、
Gが、水素原子、
ァセチル基、
ベンゾィル基、 ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、またはトリフエ-ルメチル 基
を表す、請求項 7に記載の化合物またはその *の炭素原子についてのジァステレオ マー混合物。
[11] 式 (Xb)で表される化合物：
[化 5]
Figure imgf000157_0001
(Xb)
〔式中、 R5AXおよび R5EQは、互いに異なり、水素原子または水酸基を表し、 および R4"EQは、互いに異なり、水素原子または水酸基を表す〕。 [12] 式 (XIV)で表される化合物
[化 6]
Figure imgf000158_0001
(XIV)
[13] 式 (la)で表される化合物の製造方法であって、
[化 7]
Figure imgf000158_0002
〔式中、 R5axおよび R5eqは、同一または異なっていてもよぐ水素原子または水酸基を 表し、
および R4"eqは、同一または異なっていてもよぐ水素原子または水酸基を表 し、
nは 1〜4の整数を表し、
*の炭素原子の立体配置は Rまたは Sを表す〕
式 (Xa)で表される化合物のァミノ基に保護基を導入し、
[化 8]
Figure imgf000158_0003
(Xa) 〔式中、 R5axおよび R5eqは、上記式 (la)に定義される通りである〕
該式 (Xa)で表される化合物と、式 (Xc)で表される化合物とを反応させ、
[化 9]
Figure imgf000159_0001
〔式中、 Wは脱離基を表し、 および Yeqは、同一または異なっていてもよぐ -OR4" 基または水素原子を表し、 R2"、 R4"および R6"は水酸基の保護基を表し、 *の炭素 原子の立体配置は Rまたは Sを表す〕
得られる化合物の保護基を除去し、かつ該化合物のアジド基をァミノ基に変換し、 式 (Xb)で表される化合物を得、
[化 10]
Figure imgf000159_0002
(Xb)
〔式中、 R5a\ R5eq、 および R4"eqは、上記式 (la)に定義される通りである〕 式 (Xb)で表される化合物の 1位のアミノ基以外の官能基に、所望により保護基を導 入し、
得られる化合物と、式 (XVII)で表される化合物とを反応させ、
[化 11]
Figure imgf000159_0003
〔式中、 Eはァミノ基の保護基を表し、 Gは水酸基の保護基を表し、 Fは水素原子また はカルボン酸活性ィ匕基を表し、 nが 1〜4の整数を表し、 *の炭素原子の立体配置は Rまたは Sを表す〕
得られる化合物の保護基を除去し、式 (la)で表される化合物を得ること を含んでなる、方法。
[14] R5axおよび R5eqが、互いに異なり、水素原子または水酸基を表し、
および R4"eqが、互いに異なり、水素原子または水酸基を表す、請求項 13に記 載の方法。
[15] R5axが水素原子を表し、 R5eqが水酸基を表す、請求項 13に記載の方法。
[16] R5axが水酸基を表し、 R5eqが水素原子を表す、請求項 13に記載の方法。
[17] 下記の式 (la)で表される化合物の製造方法であって、
[化 12]
Figure imgf000160_0001
〔式中、 R5axは水素原子を表し、
R5eqは水酸基を表し、
R4" および R4"eqは、同一または異なっていてもよぐ水素原子または水酸基を表 し、
nは 1〜4の整数を表し、
*の炭素原子の立体配置は Rまたは Sを表す〕
式 (Xa)で表される化合物の 3、 2'および 6'位のアミノ基および 2位の水酸基に保 護基を導入し、
[化 13]
Figure imgf000161_0001
(Xa)
〔式中、 R5axおよび R5eqは式 (la)に定義される通りである〕
得られる化合物と、式 (XVI で表される化合物とを反応させ、式 (XXV)で表される 化合物を得、
[化 14]
Figure imgf000161_0002
〔式中、 Eはァミノ基の保護基を表し、 Gは水酸基の保護基を表し、 Fは水素原子また はカルボン酸活性ィ匕基を表し、 nは 1〜4の整数を表し、 *の炭素原子の立体配置は Rまたは Sを表す〕
[化 15]
Figure imgf000161_0003
〔式中、 R2は水酸基の保護基を表し、 R3、 R2'および R6'はァミノ基の保護基を表し、 E 、 G、 nおよび *の炭素原子の立体配置は、上記式 (XVII)に定義される通りである〕 式 (XXV)で表される化合物と、式 (Xc)もしくは (Xd)で表される化合物とを反応さ せ、
[化 16]
Figure imgf000162_0001
〔式中、 Wは脱離基を表し、 および Yeqは、同一または異なっていてもよぐ -OR4" 基または水素原子を表し、 R2"、 R4"および R6"は水酸基の保護基を表し、 *の炭素 原子の立体配置は Rまたは Sを表す〕
[化 17]
Figure imgf000162_0002
〔式中、 W、 R"'、 R6"および *の炭素原子の立体配置は式 (Xc)に定義さ れる通りであり、 はァミノ基の保護基を表す〕
得られる化合物の保護基を除去し、かつ式 (Xc)で表される化合物を用いる場合、 前記化合物のアジド基をァミノ基に変換し、式 (la)で表される化合物を得ること を含んでなる、方法。
式 (Π)で表される化合物を加水分解し、式 (Xa)で表される化合物を得ることを含ん でなる、請求項 15または 17に記載の方法。
[化 18]
Figure imgf000162_0003
式 (Π)で表される化合物の 4"および 5位の水酸基以外の水酸基およびアミノ基に 保護基を導入し、
[化 19]
Figure imgf000163_0001
得られる化合物の 5位の水酸基の立体配置を反転し、
得られる化合物の保護基を除去し、かつ加水分解を行い、式 (Xa)で表される化合 物を得ることを含んでなる、請求項 16に記載の方法。
[20] 5位の水酸基の立体配置を反転する前にまたは同時に、 4"位の水酸基を脱離させ ることをさらに含んでなる、請求項 19に記載の方法。
[21] 請求項 1に記載の化合物もしくは薬理学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはそ れらの上記 *の炭素原子についてのジァステレオマー混合物を含んでなる、医薬組 成物。
[22] 請求項 5に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を 含んでなる、医薬組成物。
[23] 請求項 1に記載の化合物もしくは薬理学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはそ れらの上記 *の炭素原子についてのジァステレオマー混合物を含んでなる、抗菌剤
[24] 請求項 5に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を 含んでなる、抗菌剤。
[25] 請求項 1に記載の化合物もしくは薬理学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはそ れらの上記 *の炭素原子にっ 、てのジァステレオマー混合物を含んでなる、抗 MR SA剤。
[26] 請求項 5に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を 含んでなる、抗 MRS A剤。
[27] 感染症を予防または治療する方法であって、請求項 1に記載の化合物もしくは薬理 学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはそれらの上記 *の炭素原子についてのジ ァステレオマー混合物を、ヒトを含む動物に投与することを含んでなる方法。
[28] 前記感染症が MRSAに起因する、請求項 27に記載の方法。
[29] 感染症を予防または治療する方法であって、請求項 5に記載の化合物またはその 薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物を、ヒトを含む動物に投与することを含ん でなる方法。
[30] 前記感染症が MRSAに起因する、請求項 29に記載の方法。
[31] 医薬組成物の製造のための、請求項 1に記載の化合物もしくは薬理学的に許容さ れうる塩、溶媒和物、またはそれらの上記 *の炭素原子についてのジァステレオマー 混合物の使用。
[32] 医薬組成物の製造のための、請求項 5に記載の化合物またはその薬理学的に許 容される塩もしくは溶媒和物の使用。
[33] 抗菌剤の製造のための、請求項 1に記載の化合物もしくは薬理学的に許容されうる 塩、溶媒和物、またはそれらの上記 *の炭素原子についてのジァステレオマー混合 物の使用。
[34] 抗菌剤の製造のための、請求項 5に記載の化合物またはその薬理学的に許容され る塩もしくは溶媒和物の使用。
[35] 抗 MRSA剤の製造のための、請求項 1に記載の化合物もしくは薬理学的に許容さ れうる塩、溶媒和物、またはそれらの上記 *の炭素原子についてのジァステレオマー 混合物の使用。
[36] 抗 MRSA剤の製造のための、請求項 5に記載の化合物またはその薬理学的に許 容される塩もしくは溶媒和物の使用。
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