MX2008015280A

MX2008015280A - Antibiotico de aminoglicosido novedoso.

Info

Publication number: MX2008015280A
Application number: MX2008015280A
Authority: MX
Inventors: Yoshihiko Kobayashi; Yoshihisa Akiyama
Original assignee: Meiji Seika Kaisha
Priority date: 2006-06-02
Filing date: 2007-06-01
Publication date: 2009-01-28
Also published as: CN101495493B; RU2008152358A; JP5160419B2; WO2007142150A1; AU2007255856A1; CA2654561A1; BRPI0712312A2; CN102942603B; ZA200810676B; US20160152653A1; KR20090014309A; AU2007255856B2; US20120165283A1; EP2036917B1; CN102942603A; RU2458931C2; US20130345411A1; KR101458223B1; CN101495493A; US8541394B2

Abstract

Se divulgan: un antibiótico de aminoglicósido novedoso que tiene una excelente actividad antibacteriana contra una bacteria inductora de infecciones, particularmente MRSA, y tiene también una baja toxicidad renal; y un proceso para la producción del antibiótico. Más específicamente, se divulgan: un compuesto representado por la fórmula (la) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla diastereomérica del compuesto, la sal o el solvato; un agente antibacteriano que comprende el compuesto, la sal, el solvato o la mezcla diastereomérica; y un proceso para la producción del compuesto. [Fórmula química 1] (la).

Description

ANTIBIÓTICO DE AMINOGLICÓSIDO NOVEDOSO SOLICITUD RELACIONADA La presente solicitud reclama prioridad de la solicitud de patente japonesa No. 155062/2006 presentada el 2 de junio de 2006, cuya divulgación entera se incorpora aquí por referencia . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a antibióticos novedosos de aminoglicósido caracterizados porque son efectivos contra bacterias que inducen enfermedades infecciosas clínicamente severas, en particular contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) , y tienen un bajo nivel de nefrotoxicidad . La presente invención se refiere también a intermedios útiles para la producción de los antibióticos de aminoglicósido . ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA En años recientes, han surgido bacterias resistentes a fármacos que resisten a agentes antimicrobianos utilizados para el tratamiento de enfermedades infecciosas y el tratamiento de enfermedades infecciosas inducidas por bacterias resistentes se ha vuelto un problema mayor en la práctica clínica. En particular, se sabe que MRSA es una de las principales bacterias resistentes a fármacos que se propagan rápidamente a través de infección nosocomial e inducen enfermedades infecciosas clínicamente severas, y se ha desarrollado enérgicamente agentes terapéuticos para las enfermedades infecciosas. Antibióticos de aminoglicósidos tienen un amplio espectro antimicrobiano desde bacterias gram-positivas hasta bacterias gram-negativas y tienen un poder esterilizador potente. Por consiguiente, se espera que los antibióticos de aminoglicósidos funcionen como fármacos promisorios que puedan vencer varias bacterias resistentes, incluyendo MRSA, y se ha estado efectuando continuamente estudios sobre sus derivados . Por ejemplo, Journal of Antibiotics, Vol. 24, 1971, p. 485 divulga que varios derivados de la canamicina, que es un antibiótico de aminoglicósido, podrían ser sintetizados y se pudo descubrir 3' , 4 ' -desoxicanamicina B (dibecacina) entre los derivados de la canamicina. La dibecacina es ampliamente utilizada como agente quimioterapéutico eficaz para luchar contra bacterias resistentes desde 1975. Journal of Antibiotics, Vol. 26, 1973, p. 412 divulga (S)-l-N- (4-amino-2-hidroxibutiril) dibecacina (arbecacina) obtenida mediante la acilación del grupo amino en posición 1 de la dibecacina con un ácido aminohidroxibutírico . Además, la publicación de patente japonesa No. 10719/1988 divulga un proceso de producción de arbecacina. La arbecacina ha sido utilizada como agente terapéutico para enfermedades infecciosas causadas por MRSA desde finales de 1990. Se sabe que la arbecacina tiene un amplio espectro antimicrobiano desde bacterias gram-positivas incluyendo MRSA hasta bacterias gram-negativas incluyendo Pseudomonas aeruginosa. Diez años o más han pasado desde que se ha utilizado la arbecacina como agente terapéutico para enfermedades infecciosas causadas por MRSA. A pesar de este hecho, no hay reporte sobre una resistencia severamente incrementada. Por otro lado, JAPANESE SOCIETY OF CHEMOTHERAPY, Vol . 50, 2002, p. 494 reporta que ciertos MRSAs clínicamente aislados tienen una sensibilidad reducida a la arbecacina . Estudios sobre varios análogos de arbecacina han sido efectuados de manera continua. Por ejemplo, el documento WO 2005/070945 divulga que un grupo de compuestos, caracterizados porque la configuración estérica del sitio que corresponde a la posición 5 de la arbecacina ha sido invertida y varios sustituyentes han sido introducidos, tienen una actividad antimicrobiana contra MRSA. Por otro lado, se sabe desde hace mucho tiempo que la nefrotoxicidad es un efecto colateral de los antibióticos de aminoglicósido . Existe también un reporte sobre la influencia clínica de la arbecacina (patente abierta japonesa No. 164696/1980) sobre el riñon (JAPANESE SOCIETY OF CHEMOTHERAPY, Vol. 51, 2003, p. 717). En el tema No. F-716 en la 44a Conferencia Intercientifica sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (2004), los presentes inventores describen, sobre un análogo de arbecacina (Compuesto No. TS2037: 5, 4"-diepiarbecacina) descrito en el documento O 2005/070945, los resultados de la evaluación de la nefrotoxicidad utilizando células epiteliales de túbulo urinifero próximo del riñon de cerdos y utilizando ß-?-acetil-D-glucosamina (se conoce a continuación como "NAG") como índice. Los resultados muestran que la nefrotoxicidad del análogo de arbecacina es mayor que la nefrotoxicidad de la arbecacina. Estudios sobre varios métodos para reducir la nefrotoxicidad de antibióticos de aminoglicósido han sido efectuados hasta ahora. El uso combinado de un antibiótico de aminoglicósido y un compuesto para reducir la nefrotoxicidad se reporta como uno de tales métodos. Por ejemplo, se sabe que la fosfomicina reduce la nefrotoxicidad de ciertos antibióticos de aminoglicósido. Además, en una prueba utilizando ratas, existe un reporte en el sentido que el uso combinado de fosfomicina y arbecacina reduce la nefrotoxicidad (The Japanese Journal of Antibiotics, Vol. 47, 1994, p. 664). Un método utilizando lo que se conoce como TDM (monitoreo de fármaco terapéutico) , en donde se realiza un alto nivel de efecto terapéutico mientras se suprime el efecto colateral elaborando un plan de administración de fármaco basado en farmacocinética y farmacodinamia, ha sido estudiado recientemente. Por ejemplo, existe un reporte en el sentido que TDM es también utilizado para tratamiento anti-MRSA con la arbecacina (JAPANESE SOCIETY OF CHEMOTHERAPY, Vol. 51, 2003, p. 717) . Cuando antibióticos de aminoglicósido convencionales que son utilizados clínicamente, se emplean individualmente, sin embargo, se requiere todavía reducir la nefrotoxicidad mientras se mantiene un amplio espectro antimicrobiano y una actividad antimicrobiana potente contra bacterias que inducen enfermedades infecciosas severas, incluyendo MRSA. Por consiguiente, en antibióticos de aminoglicósido, el desarrollo de un compuesto novedoso que tiene un amplio espectro antimicrobiano y un poder esterilizante potente y, al mismo tiempo, un bajo nivel de nefrotoxicidad, ha sido deseado. Además, para los antibióticos de aminoglicósido convencionales, el surgimiento de bacterias resistentes a fármaco se ha vuelto un problema, y compuestos que tienen una excelente actividad antimicrobiana también contra las bacterias resistentes a fármacos han sido requeridos. Además, cuando la producción de antibióticos excelentes se toma en cuenta, estudios sobre la producción estable de los antibióticos son también un asunto crítico. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han logrado ahora producir un compuesto novedoso representado por la fórmula (la) que tiene un amplio espectro antimicrobiano y una excelente actividad antimicrobiana asi como un bajo nivel de nefrotoxicidad. Los presentes inventores han encontrado además que el compuesto novedoso tiene un alto nivel de actividad antimicrobiana contra cepas encontradas en RSAs clínicamente aislados que tienen un bajo nivel de sensibilidad contra la arbecacina. Los presentes inventores han encontrado además un proceso de producción útil para la producción estable de los compuestos novedosos, y un intermedio importante para la producción de los compuestos novedosos. La presente invención se ha efectuado con base en dicho hallazgo . Por consiguiente, un objeto de la presente invención es ofrecer compuestos novedosos que tienen un amplio espectro antimicrobiano y una excelente actividad antimicrobiana así como un bajo nivel de nefrotoxicidad, así como intermedios sintéticos de los compuestos. De conformidad con la presente invención, se proporciona un compuesto representado por la fórmula (la) o su mezcla diastereomérica con relación al átomo de carbono unido con *, o bien sus sales o solvatos farmacológicamente aceptables . [Fórmula química 1] en donde R5ax y R5eq, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo, R"ax y R4"eq, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo, n es un número entero de 1 a 4, y la configuración del átomo de carbono unido con * representa R ó S. Además, de conformidad con la presente invención, se proporciona un intermedio útil para la síntesis del compuesto representado por la fórmula da) . El compuesto representado por la fórmula (la) de conformidad con la presente invención presenta un espectro antimicrobiano amplio y una excelente actividad antimicrobiana y puede evitar una nefrotoxicidad severa. Además, el compuesto representado por la fórmula (la) puede también presentar una excelente actividad antimicrobiana contra MRSAs que tiene un bajo nivel de sensibilidad contra la arbecacina. El hecho que la nefrotoxicidad del compuesto representado por la fórmula (la) sea inferior a la nefrotoxicidad de la arbecacina es de provecho en la aplicación del compuesto, por ejemplo a pacientes que adolecen de enfermedades infecciosas. Por consiguiente, el compuesto representado por la fórmula (la) de conformidad con la presente invención puede ser utilizado de manera provechosa en el tratamiento de enfermedades infecciosas incluyendo RSAs . Además, el compuesto representado por la fórmula (la) puede ser suministrada de manera estable a través de compuestos representados por la fórmula (Xa) , (Xb) , o (XXV) que se describirán más adelante, y puede utilizarse de manera provechosa como agente terapéutico para enfermedades infecciosas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "alquilo" como se utiliza aquí como grupo o parte de un grupo se refiere a alquilo de cadena recta, alquilo de cadena ramificada o alquilo cíclico a menos que se indique lo contrario. El término "arilo" se refiere a fenilo o naftilo, a menos que se especifique lo contrario. El término "arilalquilo" se refiere a alquilo en donde uno o varios átomos de hidrógeno están sustituidos por arilo. Compuestos representados por la fórmula (la) Es una característica de los compuestos representados por fórmula (la) tener un grupo hidroxilo en su posición 2. [Fórmula química 2] El compuesto que tiene la estructura arriba posee un bajo nivel de nefrotoxicidad y, al mismo tiempo, posee un amplio espectro antimicrobiano abarcando bacterias gram-positivas incluyendo MRSAs hasta bacterias gram-negativas incluyendo Pseudomonas aeruginosa y una excelente actividad antimicrobiana . En los compuestos representados por la fórmula (la) en una modalidad preferida la presente invención, R5ax y R5eq son diferentes entre ellos y representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo, y R4"ax y R4"eq son diferentes entre ellos y representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo. En los compuestos representados por la fórmula (la), n es preferentemente de 1 a 3, con mayor preferencia de 1 a 2. Además, en los compuestos representados por la fórmula (la), en una modalidad preferida de la presente invención, la configuración estérica del grupo hidroxilo en posición 5 es ecuatorial. Por consiguiente, en los compuestos representados por la fórmula (la) en la modalidad arriba, R5ax representa un átomo de hidrógeno, y R5eq representa hidroxilo. En los compuestos representados por la fórmula (la) en una modalidad más preferida de la presente invención, R4"ax y R4"eq son diferentes entre ellos y representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo . En una modalidad más preferida de la presente invención, se proporcionan compuestos representados por la fórmula (I) o sus sales o solvatos farmacológicamente aceptables. [Fórmula química 3] Además, en los compuestos representados por la fórmula (la) en otra modalidad de la presente invención, la configuración estérica del grupo hidroxilo en la posición 5 es axial. Por consiguiente, en los compuestos representados por la fórmula (la) en la modalidad arriba, R5ax representa hidroxilo, y R5eq representa un átomo de hidrógeno. En los compuestos representados por la fórmula (la) en una modalidad más preferida de la presente invención, R"ax y R4"eq son . diferentes entre ellos, y representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo. Los compuestos representados por la fórmula (la) pueden existir en forma de una sal. Ejemplos de tales sales incluyen sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables. Ejemplos específicos incluyen hidrohaluros tales como hidrofloruros, hidrocloruros, hidrobromuros e hidroyoduros, sales de ácido inorgánico tales como sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, y carbonatos, sales de ácidos carboxílicos tales como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido butírico, ácido maleico, ácido propiónico, ácido fórmico, y ácido málico, sales de aminoácidos tales como ácido algínico, ácido aspártico y ácido glutámico, y sales de ácido sulfónico tales como ácido metansulfónico y ácido p-toluensulfónico . Se prefieren sales de ácido inorgánico tales como sulfatos. Los compuestos representados por la fórmula (la) o sus sales farmacológicamente aceptables pueden existir en forma de sus solvatos. Solvatos preferidos incluyen hidratos o etanolatos. De conformidad con lo descrito arriba, los compuestos representados por la fórmula (la) pueden tener la forma de una mezcla diastereomérica con relación al átomo de carbono unido con *, y la presente invención incluye esta modalidad también . Intermedios sintéticos Los compuestos representados por la fórmula (la) pueden ser producidos a través de los dos procesos siguientes. Según estos procesos, los compuestos representados por la fórmula (la) pueden ser producidos provechosamente a través de intermedios sintéticos que se describirán más adelante. Intermedios sintéticos en el primer proceso de producción En el primer proceso de producción de conformidad con la presente invención, se utilizan compuestos representados por la fórmula (Xa) y fórmula (Xb) como intermedios sintéticos. Por consiguiente, en una modalidad de la presente invención, se proporcionan compuestos representados por la fórmula (Xa) . [Fórmula química 4] (Xa) en donde R5ax y R5eq son diferentes entre ellos y representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo. En otra modalidad de la presente invención, se proporcionan compuestos representados por la fórmula (Xb) . [Fórmula química 5] en donde R5ax y R5eq son diferentes entre ellos y representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo, y R4"ax y R4"eq son diferentes entre ellos y representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo. En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos representados por la fórmula (Xb) son compuestos representados por la fórmula (XIV) . [Fórmula química 6] (XIV) Intermedios sintéticos en el segundo proceso de producción de conformidad con la presente invención En el segundo proceso de producción de conformidad con la presente invención, compuestos representados por la fórmula (XXV) o sus mezclas diastereoméricas con relación al átomo de carbono unido con * se utilizan como intermedios sintéticos. En los compuestos representados por la fórmula (XXV) en este proceso de producción, la configuración esférica del grupo hidroxilo en posición 5 es ecuatorial. Por consiguiente, el segundo proceso de producción es adecuado para la producción de compuestos representados por la fórmula (la) y cuya configuración esférica en el grupo ' hidroxilo en posición 5 es ecuatorial . [Fórmula química 7] en donde R2 y G representan un grupo protector para grupo hidroxilo; R3, R 2 ' R6' y E representan un grupo protector para grupo amino; n es un número entero de 1 a 4 ; y la configuración esférica del átomo de carbono unido con * representa R ó S. En los compuestos representados por la fórmula (XXV) en una modalidad más preferida de la presente invención, R2 representa arilalquilo Cl-3 opcionalmente sustituido, R3, R2' y R6' , que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilsulfonilo Cl-6 opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, o alquiloxicarbonilo Cl-6 opcionalmente sustituido, E representa alquiloxicarbonilo Cl-6 opcionalmente sustituido, y G representa un átomo de hidrógeno, alquilcarbonilo Cl-6 opcionalmente sustituido, o arilcarbonilo opcionalmente sustituido. En los compuestos representados por la fórmula (XXV) , grupo arilalquilo Cl-3 representado por R2 es preferentemente arilalquilo Cl-2, con mayor preferencia bencilo. Uno o varios átomos de hidrógeno en el grupo arilalquilo Cl-3 representado por R2 están opcionalmente sustituidos, por ejemplo, por metoxi o nitro. Ejemplos específicos de arilalquilo Cl-3 sustituido incluyen metoxibencilo nitrobencilo . En los compuestos representados por la fórmula (XXV) , el grupo alquilsulfonilo Cl-6 representado por R3, R2' o R6' es preferentemente alquilsulfonilo Cl-3, con mayor preferencia metansulfonilo . Uno o varios átomos de hidrógeno en el grupo alquilsulfonilo Cl-6 representado por R3, R2' , R6' están opcionalmente sustituidos, por ejemplo, por fenilo opcionalmente sustituido (fenilo o tolilo) . Ejemplos de grupos alquilsulfonilo Cl-6 sustituidos incluyen bencilsulfonilo o toluensulfonilo . Uno o varios átomos de hidrógeno en el grupo arilsulfonilo representado por R3, R2' ó R6' están opcionalmente sustituidos, por ejemplo, por metilo. Ejemplos específicos de grupos arilsulfonilo opcionalmente sustituido incluyen bencilsulfonilo o toluensulfonilo . En los compuestos representados por la fórmula (XXV) , preferentemente, el grupo alquiloxicarbonilo Cl-6 representado por R3, R2' ó R6' es alquiloxicarbonilo Cl-4, con mayor preferencia metoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo .

Uno o varios átomos de hidrógeno en el grupo alquiloxicarbonilo Cl-6 representado por R3, R2' ó R6' están opcionalmente sustituidos, por ejemplo, por fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, metoxifenilo o nitrofenilo) . Ejemplos específicos de los grupos alquiloxicarbonilo Cl-6 sustituido incluyen benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-nitrobenciloxicarbonilo . En los compuestos representados por la fórmula (XXV) , los grupos alquiloxicarbonilo Cl-6 representados por E son preferentemente alquiloxicarbonilo Cl-3, con mayor preferencia metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, con preferencia aún mayor metoxicarbonilo. Uno o varios átomos de hidrógeno en el grupo alquiloxicarbonilo Cl-6 representado por E están opcionalmente sustituidos, por ejemplo, por fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, metoxifenilo o nitrofenilo) . Por consiguiente, ejemplos específicos del grupo alquiloxicarbonilo Cl-6 sustituido por fenilo opcionalmente sustituido incluyen benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, y p-nitrobenciloxicarbonilo. En los compuestos representados por la fórmula (XXV) , el grupo alquilcarbonilo Cl-6 representado por G es preferentemente alquilcarbonilo Cl-3, con mayor preferencia acetilo.

Uno o varios átomos de hidrógeno en el grupo alquilcarbonilo Cl-3 representado por G están opcionalmente sustituidos, por ejemplo, por un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, bromo, o flúor y ejemplos específicos del grupo alquilcarbonilo Cl-3 sustituido incluye tricloroacetilo y trifluoroacetilo . En los compuestos representados por la fórmula (XXV) , el grupo arilcarbonilo representado por G es preferentemente benzoilo . Uno o varios átomos de hidrógeno en el grupo arilcarbonilo representado por G están opcionalmente sustituidos, por ejemplo, por fenilo, un átomo de halógeno como por ejemplo cloro, bromo o flúor, nitro o metoxi. Ejemplos específicos del grupo arilcarbonilo sustituido incluyen p-fenilbenzoilo, p-bromobenzoilo, p-nitrobenzoilo, y p-metoxibenzoilo . En los compuestos representados por la fórmula (XXV) , el grupo arilalquilo Cl-3 representado por G es preferentemente arilalquilo Cl-2, con mayor preferencia bencilo o tri enilmetilo . Además, uno o varios átomos de hidrógeno en el grupo arilalquilo Cl-3 representado por G están opcionalmente sustituidos, por ejemplo, por metoxi. Ejemplos específicos del grupo alquilsulfonilo Cl-3 sustituido incluyen p-metoxibencilo . En los compuestos representados por la fórmula (XXV) , n es de 1 a 4, preferentemente de 1 a 3, con mayor preferencia 1 ó 2.

En los compuestos representados por la fórmula (XXV) en una modalidad más preferida de la presente invención, R2 representa arilalquilo Cl-3 opcionalmente sustituido por metoxi o nitro. R3, R2' y R6' , que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilsulfonilo Cl-6 opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido por metilo, o alquiloxicarbonilo Cl-6 opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido, E representa alquiloxicarbonilo Cl-6 opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido, y G representa un átomo de hidrógeno, alquilcarbonilo Cl-6, arilcarbonilo, o arilalquilo Cl-3 opcionalmente sustituido por metoxi. En los compuestos representados por la fórmula (XXV) en una modalidad preferida adicional de la presente invención, R2 representa arilalquilo Cl-2 opcionalmente sustituido por metoxi o nitro, R3, R2' y R6' , que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilsulfonilo Cl-3 opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido por metilo, o alquiloxicarbonilo Cl-4 opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido, E representa alquiloxicarbonilo Cl-4 opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido, y G representa un átomo de hidrógeno, alquilcarbonilo Cl-3, arilcarbonilo, o arilalquilo Cl-2 opcionalmente sustituido por metoxi . En los compuestos representados por la fórmula (XXV) en una modalidad preferida adicional de la presente invención, R2 representa arilalquilo Cl-3 opcionalmente sustituido, todos los R3, R2', R6' y E representan alquiloxicarbonilo Cl-6 opcionalmente sustituido, y G representa arilalquilo Cl-3 opcionalmente sustituido. En los compuestos representados por la fórmula (XXV) en una modalidad preferida adicional de la presente invención, R2 representa arilalquilo Cl-2 opcionalmente sustituido, todos los R3, R2' y R6' y E representan alquiloxicarbonilo Cl-4 opcionalmente sustituido, y G representa arilalquilo Cl-2 opcionalmente sustituido. En los compuestos representados por la fórmula (XXV) en una modalidad preferida adicional de la presente invención, R2 representa arilalquilo Cl-2 opcionalmente sustituido por metoxi o nitro, todos los R3, R2' y R6' y E representan alquiloxicarbonilo Cl-4 opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido por metoxi o nitro, y G representa arilalquilo Cl-2 opcionalmente sustituido por metoxi . En los compuestos representados por la fórmula (XXV) en otra modalidad de la presente invención, R2 representa bencilo, metoxibencilo o nitrobencilo, R3, R2' y R6' , que pueden ser iguales o diferentes, representan metansulfonilo, bencilsulfonilo, p-toluensulfonilo, benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-nitrobenciloxicarbonilo, E representa benciloxicarbonilo, y G representa un átomo de hidrógeno, acetilo, benzoilo, bencilo, p-metoxibencilo, o trifenilmetilo . En los compuestos representados por la fórmula (XXV) en una modalidad más preferida de la presente invención, R2 representa bencilo, metoxibencilo o nitrobencilo, todos los R3, R2' y R6' y E representan benciloxicarbonilo, y G representa bencilo. Proceso de producción En la presente invención, por ejemplo, los siguientes dos procesos de producción pueden ser mencionados como procesos de producción para compuestos representados por la fórmula da) . Primer proceso de producción En el primer proceso de producción de conformidad con la presente invención, se utilizan compuestos representados por la fórmula (Xa) y la fórmula (Xb) como intermedios sintéticos . De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (la): [Fórmula química 8] en donde R5ax y R5eq, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo, R"ax y R4"eq, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo, y n es un número entero de 1 a 4, la configuración de carbono unido con * representa R ó S, el proceso comprende los pasos de introducir grupos protectores en grupos amino en un compuesto representado por la fórmula (Xa) : [Fórmula química 9] (Xa) en donde R5ax y R5eq son de conformidad con lo definido en la fórmula (la) , hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (Xa) con un compuesto representado por la fórmula (Xc) : [Fórmula química 10] en donde W representa un grupo lábil; Yax y Yeq, que pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo -OR4" o un átomo de hidrógeno; R2", R4 y R6 representan un grupo protector para grupo hidroxilo, y la configuración del átomo de carbono unido con * representa R ó S, remover los grupos de protección del compuesto resultante y convertir un grupo azida en el compuesto en un grupo amino con el objeto de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (Xb) : [Fórmula química 11] en donde R5ax, R5eq, R4"ax y R4"eq son de conformidad con lo definido en la fórmula (la) , introducir opcionalmente grupos protectores en grupos funcionales diferentes del grupo amino en la posición 1 del compuesto representado por la fórmula (Xb) , hacer reaccionar el compuesto resultante con un compuesto representado por la fórmula (XVII): [Fórmula química 12] en donde E representa un grupo protector para grupo amino; G representa un grupo protector para grupo hidroxilo; F representa un átomo de hidrógeno o un grupo de activación de ácido carboxílico; n es un número entero de 1 a 4; y la configuración estérica del átomo de carbono unido con * representa R ó S, y remover los grupos protectores del compuesto resultante para proporcionar el compuesto representado por la fórmula (la). En el primer proceso de producción de conformidad con la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (XVII) puede ser una mezcla de enantiómeros con relación al átomo de carbono unido con *. Por consiguiente, de conformidad con el primer proceso de producción de la presente invención, una mezcla de diastereómeros con relación al átomo de carbono unido con * en el compuesto representado por la fórmula (la) puede ser producida. La presente invención incluye también esta modalidad. En el primer proceso de producción de la presente invención, preferentemente, hidroxilo existe en posiciones 5 y 4" en el compuesto representado por la fórmula (la). Por consiguiente, en el primer proceso de producción de la presente invención, en una modalidad preferida de la presente invención, R5ax y R5eq, que son diferentes entre ellos, representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo; R4"ax y R4"eq, que son diferentes entre ellos, representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo. De conformidad con el primer proceso de producción de la presente invención, en el compuesto representado por la fórmula (la), cuando hidroxilo existe en posición 5, la configuración estérica del grupo hidroxilo puede ser ecuatorial. Por consiguiente, en el primer proceso de producción de la presente invención, en otra modalidad preferida de la presente invención, R5ax representa un átomo de hidrógeno y R5eq representa hidroxilo. Según el primer proceso de producción de la presente invención, en el compuesto representado por la fórmula (la) , cuando hidroxilo existe en la posición 5, la configuración estérica del grupo hidroxilo puede ser axial. Por consiguiente, en el primer proceso de producción de la presente invención, en otra modalidad preferida de la presente invención, R5ax representa hidroxilo, y R5eq representa un átomo de hidrógeno. En el primer proceso de producción de conformidad con la presente invención, preferentemente, el grupo protector introducido en el grupo amino del compuesto representado por la fórmula (Xa) es introducido en la posición 1, 3, 2', y 6' del compuesto representado por la fórmula (Xa) . Tales grupos protectores incluyen, por ejemplo, grupos protectores representados por R3, R2' y R6' en el compuesto representado por la fórmula (XXV) , o bien grupos protectores representados por R1, R3, R2' y R6' en el Esquema 2 que se describirá más adelante. Más específicamente, los grupos protectores introducidos en el grupo amino en las posiciones 1, 3, 2 ' y 6' del compuesto representado por la fórmula (Xa) son preferentemente grupos protectores comúnmente utilizados en química orgánica sintética, por ejemplo, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, o bien alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, con mayor preferencia alquilsulfonilo Cl-6 opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, o bien alquiloxicarbonilo Cl-6 opcionalmente sustituido, con preferencia aún mayor alquilsulfonilo Cl-6 opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido por metilo, o bien alquiloxicarbonilo Cl-6 opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido, con preferencia adicional alquilsulfonilo Cl-3 opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido por metilo, o bien alquiloxicarbonilo Cl-4 opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido, con preferencia aún mayor metansulfonilo, bencilsulfonilo, p-toluensulfonilo, benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-nitrobenciloxicarbonilo . Se prefieren especialmente p-toluensulfonilo o benciloxicarbonilo . El grupo protector introducido en un grupo funcional diferente del grupo amino en posición 1 del compuesto representado por la fórmula (Xb) es introducido preferentemente en el grupo amino en las posiciones 2' , 6' y 3" del compuesto representado por la fórmula (Xb) . El grupo protector introducido en las posiciones 2' y 6' es el mismo que el grupo protector introducido en las posiciones 2 ' y 6' del compuesto representado por la fórmula (Xa) . El grupo protector introducido en el grupo amino en la posición 3" es el mismo que R3" mostrado en el Esquema 3 que se describirá más adelante. Tales grupos protectores pueden ser iguales a los grupos protectores comúnmente utilizados en química orgánica sintética, preferentemente alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, con mayor preferencia alquilcarbonilo Cl-3 opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, con preferencia aún mayor trifluoroacetilo . En los compuestos representados por la fórmula (Xc) , el grupo lábil representado por W es un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, bromo, o yodo, alquiltio o ariltio, con mayor preferencia un átomo de halógeno, alquiltio Cl-3 o ariltio, con preferencia aún mayor bromo o feniltio. El grupo protector para hidroxilo representado por R2 es preferentemente arilalquilo opcionalmente sustituido, con mayor preferencia arilalquilo Cl-2 opcionalmente sustituido, por ejemplo, por nitro, con preferencia aún mayor bencilo, p-metoxibencilo, o p-nitrobencilo, especialmente bencilo. Los grupos protectores para hidroxilo representados por R4 y R6" pueden ser iguales o diferentes y ejemplos de los mismos incluyen grupos protectores de tipo éster o grupos protectores de tipo éter, preferentemente alquilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, o arilalquilo opcionalmente sustituido, con mayor preferencia alquilcarbonilo Cl-6, arilalquilcarbonilo Cl-3, o arilalquilo Cl-3 opcionalmente sustituido por metoxi, con mayor preferencia acetilo, benzoilo, bencilo, p-metoxibencilo o trifenilmetilo . El grupo protector para grupo hidroxilo representado por R4" y R6" pueden formar conjuntamente un grupo protector cíclico. El grupo protector cíclico es preferentemente C3-8. Ejemplos específicos de los mismos incluyen grupos protectores cíclicos como por ejemplo acétales o quetales, por ejemplo, ciclohexilideno acetal, isopropilideno acetal o bencilideno acetal . En los compuestos representados por la fórmula (XVII), por ejemplo, grupos protectores representados por la fórmula (XXV) puede mencionarse como el grupo protector para grupo amino representado por E. Más específicamente, el grupo protector para amino representado por E es preferentemente arilalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, con mayor preferencia arilalquiloxicarbonilo Cl-6 opcionalmente sustituido, con preferencia aún mayor arilalquiloxicarbonilo Cl-6 opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido, con preferencia adicional benciloxicarbonilo . El grupo de activación de ácido carboxílico representado por F es un grupo utilizado para una reacción para formar un enlace péptido por activación de carboxilo (un método de esterificación activa) , preferentemente un grupo succinimida, p-nitrofenilo, pentafluorofenilo o 1-hidroxibenzotriazol , con mayor preferencia un grupo succinimida.

Además, el grupo protector para grupo hidroxilo representado por G puede ser, por ejemplo, un grupo protector de tipo éster o un grupo protector de tipo éter, y ejemplos de los mismos incluyen grupos protectores representados por la fórmula (XXV) . Más específicamente, el grupo protector para grupo hidroxilo representado por G es preferentemente alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo opcionalmente sustituido, con mayor preferencia alquilcarbonilo Cl-6 opcionalmente sustituido, arilalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, o bien arilalquilo Cl-3 opcionalmente sustituido, con preferencia aún mayor alquilcarbonilo Cl-6; arilcarbonilo; o bien arilalquilo Cl-3 opcionalmente sustituido, por ejemplo, por metoxi, preferentemente, por ejemplo, acetilo, benzoilo, bencilo, p-metoxibencilo, o trifenilmetilo . Condiciones de reacción para cada paso en el primer proceso de producción de conformidad con la presente invención se describirán con mayores detalles en (1), (4) y (5), que se describirán más adelante. Segundo proceso de producción En el segundo proceso de producción de conformidad con la presente invención, además de los compuestos representados por la fórmula (Xa) , los compuestos representados por la fórmula (XXV) pueden utilizarse como intermedios sintéticos.

Este proceso es adecuado para la producción de compuestos cuya configuración estérica del grupo hidroxilo en posición 5 es ecuatorial, entre los compuestos representados por la fórmula ( la) . Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (la) : [Fórmula química 13] en donde R5ax representa un átomo de hidrógeno, R5eq representa hidroxilo, R4'ax y R4"eq, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo, n es un número entero de 1 a , y la configuración estérica del átomo de carbono unido con * representa R ó S, el proceso comprende los pasos de introducir grupos protectores en grupos amino en las posiciones 3, 2' y 6' y un grupo hidroxilo en la posición 2 de un compuesto representado por la fórmula (Xa) : [Fórmula química 14] (Xa) en donde R5ax y R5eq son de conformidad con lo definido en la fórmula ( la) , hacer reaccionar el compuesto resultante con un compuesto representado por la fórmula (XVII) : [Fórmula química 15] (XVII) en donde E representa un grupo protector para grupo amino; G representa un grupo protector para grupo hidroxilo; F representa un átomo de hidrógeno o un grupo de activación de ácido carboxílico; n es un número entero de 1 a 4 ; y la configuración esférica del átomo de carbono unido con * representa R ó S, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXV) : [Fórmula química 16] en donde R2 representa un grupo protector para grupo hidroxilo; R3, R2' y R6' representan un grupo protector para grupo araino, y E, G, n y la configuración estérica del átomo de carbono unido con * son de conformidad con lo definido en la fórmula (XVII) , hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (XXV) con un compuesto representado por la fórmula (Xc) o (Xd) : [Fórmula química 17] (Xc) en donde W representa un grupo lábil, Yax e Yeq, que pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo -OR4" o un átomo de hidrógeno; R2", R4" y R6" representan un grupo protector para grupo hidroxilo; y la configuración estérica de átomo de carbono unido con * representa R ó S, [Fórmula química 18] (Xd) en donde W, Yax, Yeq, R2", R6", y la configuración estérica del átomo de carbono unido con * son de conformidad con lo definido en (Xc) , 3" representa un grupo protector para grupo amino, y remover los grupos protectores del compuesto resultante y, cuando el compuesto representado por la fórmula (Xc) se utiliza, convertir un grupo azida en el compuesto en un grupo amino, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula ( la) . En el segundo proceso de producción de conformidad con la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (XVII) puede ser una mezcla de enantiómeros con relación al átomo de carbono unido con *. Por consiguiente, de conformidad con el segundo proceso de producción de la presente invención, una mezcla de diastereómeros con relación al átomo de carbono unido con * en el compuesto representado por la fórmula (la) puede ser producida. La presente invención incluye también esta modalidad. En el segundo proceso de producción de la presente invención, preferentemente hidroxilo existe en la posición 4" en el compuesto representado por la fórmula (la) . Por consiguiente, en el segundo proceso de producción de la presente invención, en una modalidad preferida de la presente invención, R"ax y R4 eq, que son diferentes entre ellos, representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo. En el segundo proceso de producción de conformidad con la presente invención, modalidades especificas de grupos protectores R2, R3, R2' y R6' introducidos en los grupos amino en posición 3, 2' y 6 y el grupo hidroxilo en posición 2 son de conformidad con lo descrito arriba. Además, W, Yax, Yeq y R6" son iguales que los del primer proceso de producción. Las condiciones de reacción para cada paso en el segundo proceso de producción de conformidad con la presente invención se describirán con detalles en (2) y (3) que se describirán más adelante. Paso de producción de intermedio sintético (Xa) Los compuestos representados por la fórmula (la) de conformidad con la presente invención pueden ser sintetizados mediante la utilización del compuesto representado por la fórmula (II): 0-3-desoxi-4-C-metil-3- (metilamino) -ß-L-arabinopiranosil- ( 1 6) -0- [2 , 6-diamino-2 , 3 , 4 , 6-tetradesoxi-a-D-eritro-glucopiranosil- ( 1 4 ) ] -D-estreptamina (se conoce a continuación como "2-hidroxigentamicina Cía") como uno de los materiales iniciales para la producción de los compuestos. El compuesto representado por la fórmula (II) puede ser utilizado provechosamente como material inicial para la producción de compuestos representados por la fórmula (Xa) en los dos procesos de producción arriba. [Fórmula química 19] El compuesto representado por la fórmula (II) 2-hidroxigentamicina Cía) es un compuesto obtenido sustituyendo 2-desoxiestreptamina, que es un elemento constituyente parcial en la gentamicina Cía como análogo de gentamicina, por la estreptamina . Este compuesto puede ser producido por un método convencional, es decir, mediante adición de un análogo de desoxiestreptamina a una cepa productora dependiente de desoxiestreptamina de un aminoglicósido, cultivar la cepa productora, y aislar la sustancia antibiótica de aminoglicósido novedoso que es una sustancia obtenida sustituyendo una parte del elemento constituyente del aminoglucósido por el análogo agregado a partir del cultivo resultante. Más específicamente, el compuesto representado por la fórmula (II) puede ser producido mediante la adición de estreptamina a una cepa productora dependiente de desoxiestreptamina de gentamicina Cía y cultivar la mezcla. Tales cepas productoras incluyen, por ejemplo, Micromonospora purpurea ATCC 31119. El proceso de producción arriba se describe con detalles en la patente abierta japonesa No. 108041/1976 cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia, el proceso de producción del derivado de sustancia antibiótica de aminoglicósido y el método para obtener una cepa productora para uso en el proceso de producción se describe, por ejemplo, en Shier, W.T., K.L. Rinehart Jr . & D. Gottlieb et al., Proc . Nat . Acad. Sci. 63: páginas 198 a 204, (1969) en donde la neomicina es un compuesto objeto, y en Kojima M, Sato A et al., J. Antibiot 26 (12) : páginas 784-6 (1973) en donde la ribostamicina y la canamicina son compuestos objetos. En el proceso de producción de conformidad con la presente invención, cuando un compuesto representado por la fórmula (la) y cuyo grupo hidroxilo en posición 5 es ecuatorial, es producido, preferentemente, el compuesto representado por la fórmula (II) es hidrolizado para producir un compuesto representado por la fórmula (Xa) . Condiciones de hidrólisis se describen con detalles en el primer al sexto paso del Esquema 2 que se describirá más adelante. [Fórmula química 20] [Fórmula química 21] (Xa) en donde R 5ax representa un átomo de hidrógeno 5eq representa hidroxilo. En el proceso de producción de conformidad con la presente invención, cuando se produce un compuesto representado por la fórmula (la) , y cuya configuración esférica del grupo hidroxilo en posición 5 es axial, la configuración esférica del grupo hidroxilo en posición 5 del compuesto representado por la fórmula (II) es invertida. Por consiguiente, en otra modalidad de la presente invención, el proceso para producir el compuesto representado por la fórmula (la) comprende la introducción de grupos protectores en los grupos hidroxilo diferentes de los grupos hidroxilo en posiciones 4" y 5, y los grupos amino del compuesto representado por la fórmula (II) , invertir la configuración esférica del grupo hidroxilo en la posición 5 del compuesto resultante, remover grupos protectores del compuesto resultante e hidrolizar el compuesto para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (Xa) .

[Fórmula química 22] (Xa) en donde R5ax representa hidroxilo; y R5eq representa un átomo de hidrógeno. En una modalidad preferida de la presente invención, el proceso de producción comprende además la eliminación del grupo hidroxilo en la posición 4" antes o simultáneamente con la inversión de la configuración estérica del grupo hidroxilo en la posición 5. Este paso se describe con detalles en el Paso 5-3 hasta el Paso 5-5 en el Esquema 10 que se describirá más adelante. Los grupos protectores introducidos en los grupos hidroxilo diferentes del grupo hidroxilo en las posiciones 4" y 5, y los grupos amino del compuesto representado por la fórmula (II), es decir, R1, R2, R3, R2' , R6' R2", y R3" son de conformidad con lo definido arriba. Los procesos de producción de conformidad con la presente invención se clasifican de conformidad con la configuración estérica de los grupos hidroxilo en las posiciones 5 y 4" y el tipo de proceso de producción se describirá con mayores detalles . (1) Producción de compuestos en los cuales las posiciones 5 y 4" son ecuatoriales: primer proceso de producción En el primer proceso de producción de conformidad con la presente invención, entre los compuestos representados por la fórmula (la), compuestos en donde tanto R5ax como R4"ax representan un átomo de hidrógeno, tanto R5eq como R4"eq representan hidroxilo, pueden ser producidos de conformidad con los siguientes tres esquemas, es decir, Esquema 1 (Paso 1-1 hasta el Paso l-5a y Paso l-5b) , Esquema 2 (Paso 1-6 hasta el Paso 1-7), y Esquema 3 (Paso 1-8 hasta el Paso 1-14) . En el Esquema 1, se describirá específicamente el proceso para la producción de compuestos representados por la fórmula (Xc) utilizados en el proceso de producción de conformidad con la presente invención. [Fórmula química 23] (Xc) en donde W representa un grupo lábil; Yax representa un átomo de hidrógeno; Yeq representa un grupo -OR4"; R2", R4" y R6" representan un grupo protector para grupo hidroxilo; y la configuración esférica del átomo de carbono unido con * representa R ó S.

Esquema 1 El Esquema 1 describe los Pasos 1-1 hasta el Paso l-5a y el Paso l-5b. En el Esquema 1, compuestos representados por la fórmula (Xc) están clasificados en compuestos representados por la fórmula (VIII) y compuestos representados por la fórmula (IX) de conformidad con el tipo de grupo lábil representado por W. [Fórmula química 24] Esquema 1 en donde B representa un grupo lábil que contiene un átomo de azufre como por ejemplo metiltio, etiltio, o feniltio, preferentemente feniltio; X representa un átomo de halógeno como por ejemplo cloro, bromo o yodo, preferentemente un átomo de bromo; R1" representa un grupo protector para grupo hidroxilo, preferentemente, por ejemplo, un grupo protector de tipo éster, como por ejemplo acetilo o benzoilo, con mayor preferencia acetilo; R2" representa un grupo protector para grupo hidroxilo, preferentemente un grupo protector de tipo bencilo, que puede ser removido por un método de reducción de hidrógeno catalítico, por ejemplo bencilo, p-metoxibencilo o p-nitrobencilo, con mayor preferencia bencilo; y R4" y R6", que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno, independientemente, un grupo protector para hidroxilo, por ejemplo, un grupo protector de tipo éster, como por ejemplo acetilo o benzoilo, o un grupo protector de tipo éter, como por ejemplo bencilo, p-metoxibencilo, o trifenilmetilo, preferentemente un grupo protector de tipo éster como por ejemplo acetilo o benzoilo, o bien R4' y R6 conjuntamente representan un grupo protector cíclico como por ejemplo acetal o quetal para proteger simultáneamente dos grupos hidroxilo, por ejemplo ciclohexilideno acetal, isopropilideno acetal, o bencilideno acetal. Paso 1-1 El Paso 1-1 es un paso en el cual un grupo protector es introducido en dos grupos hidroxilo en posiciones 4 y 6 del compuesto representado por la fórmula (III) para proporcionar el compuesto representado por la fórmula (IV). El grupo protector es un grupo protector de tipo acetal o quetal en donde R4" y R6" se combinan para formar un grupo protector, preferentemente un grupo isopropilideno . Este paso se logra mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula (III) con una cetona tipificada por acetona o un acetal tipificado por 2 , 2-dimetoxipropano en presencia de un ácido . Solventes adecuados en este paso incluyen, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, o bien acetato de etilo. Entre ellos, se prefiere N, N-dimetilformamida . Ácidos que pueden ser utilizados aquí incluyen ácido p-toluensulfónico, sulfonato de piridinio p-tolueno, ácido canforsulfónico o ácido clorhídrico. Entre ellos, se prefiere el ácido p-toluensulfónico . La temperatura de reacción está dentro del rango de 20°C hasta la temperatura de reflujo. El tiempo de reacción, por ejemplo, es de 1 a 24 horas. En esta reacción, por ejemplo, cuando se utiliza un acetal tipificado por 2 , 2-dimetoxipropano, se puede adoptar también un método en el cual la reacción se efectúa mientras se está removiendo el alcohol producido como sub-producto por destilación bajo presión reducida a partir del sistema de reacción con el objeto de acelerar la reacción. Paso 1-2 En el Paso 1-2 es un paso de producir el compuesto representado por la fórmula (V) mediante la introducción de un grupo protector (R2") en el grupo hidroxilo en la posición 2 del compuesto representado por la fórmula (IV) . Este paso se logra mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula (IV) con R2"x, en donde R2" representa, por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo o p-nitrobencilo, y X representa, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, en presencia de una base. Solventes adecuados en este paso incluyen piridina, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, o cloruro de metileno. Entre ellos, se prefiere N , N-dimetilformamida . Bases adecuadas aquí incluyen piridina, lutidina, colidina, trietilamina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina, hidruro de sodio, e hidróxido de potasio. Entre estas bases, se prefiere el hidruro de sodio. La temperatura de reacción está dentro de un rango de -20 °C hasta 50°C. El tiempo de reacción es de 1 a 24 horas. Paso 1-3 El Paso 1-3 es un paso de remover el grupo protector en las posiciones 4 y 6 del compuesto representado por la fórmula (V) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (VI). Este paso se logra mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula (V) con un ácido. Solventes utilizables en este paso incluyen tetrahidrofurano, éter dietilico, 1,4-dioxano, metanol, cloruro de metileno, cloroformo, ácido acético, agua, o un solvente mixto conformado por ellos. Entre ellos, se prefiere un solvente mixto conformado por ácido acético y agua. Ácidos utilizables aquí incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluensulfónico o tricloruro de boro. Entre ellos, se prefiere el ácido acético . La temperatura de reacción está dentro de un rango de 0°C hasta la temperatura de reflujo. El tiempo de reacción es de 0.1 a 12 horas. Paso 1-4 El Paso 1-4 es un paso de introducir un grupo protector en cada grupo hidroxilo en las posiciones 4 y 6 del compuesto representado por la fórmula (VI) y convertir el grupo metoxi en la posición 1 del compuesto representado por la fórmula (VI) en un grupo aciloxi con el objeto de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (VII). Este paso puede lograrse, por ejemplo, mediante la reacción simultánea de un ácido carboxílico representado por R1"0H, como por ejemplo ácido acético y un anhídrido de ácido representado por R4"20 (o R6"20) como por ejemplo anhídrido acético con el compuesto representado por la fórmula (VI) en presencia de un catalizador de ácido. Solventes que pueden ser utilizados en el paso arriba incluyen, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, 1,2- dicloroetano, ácido acético, anhídrido acético, o un solvente mixto conformado por ellos. Entre ellos, se prefiere un solvente mixto conformado por ácido acético y anhídrido acético. Ácidos que pueden emplearse aquí incluyen cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico. Se prefiere el ácido sulfúrico. La temperatura de reacción está dentro de un rango de -20 °C hasta 50°C. El tiempo de reacción es de 1 a 24 horas. El Paso 1-4 puede efectuarse en dos pasos divididos. En este caso, al principio, se efectúa un primer paso de introducir grupos protectores en los grupos hidroxilo en las posiciones 4 y 6, y se lleva a cabo un segundo paso de convertir el grupo metoxi en la posición 1 en el grupo aciloxi. El primer paso se lleva a cabo mediante la reacción de un compuesto representado por la fórmula (VI) con un anhídrido de ácido, como por ejemplo anhídrido acético o un haluro de ácido como por ejemplo cloruro de acetilo, en presencia de una base. Solventes que pueden ser utilizados aquí incluyen, por ejemplo, piridina, N, -dimetilformamida, cloruro de metileno, cloroformo, o 1 , 2-dicloroetano . Entre ellos, se prefiere piridina. Bases adecuadas aquí incluyen trietilamina, piridina, o 4-dimetilaminopiridina . Entre estas bases, se prefiere piridina. La temperatura de reacción es de -20°C a 50°C. El tiempo de reacción es de 1 a 24 horas. En el segundo paso, el compuesto producido en el primer paso reacciona con un ácido carboxilico representado por R1"OH como por ejemplo ácido acétido y un anhídrido de ácido representado por R1"20 como por ejemplo anhídrido acético en presencia de un catalizador de ácido. Solventes adecuados en el segundo paso incluyen cloruro de metileno, cloroformo, 1 , 2-dicloroetano, ácido acético, anhídrido acético o un solvente mixto conformado por ellos. Entre ellos, se prefiere un solvente mixto conformado de ácido acétido y anhídrido acético. Ácidos que pueden ser utilizados aquí incluyen cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico. Se prefiere el ácido sulfúrico. La temperatura de reacción está dentro de un rango de -20 °C hasta 50°C. El tiempo de reacción es de 1 a 24 horas. Paso l-5a El Paso l-5a es un paso de convertir el grupo aciloxi (OR1") en la posición 1 del compuesto representado por la fórmula (VII) en un átomo de halógeno para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (VIII) . Este paso se logra haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (VII) con un haluro de hidrógeno representado por HX o un haluro de titanio representado por TiX4 en donde X representa un átomo de cloro o un átomo de bromo. Solventes que pueden ser utilizados en este paso incluyen cloruro de metileno, cloroformo, 1, 2-dicloroetano, acetato de etilo, o bien un solvente mixto conformado por ellos. Entre ellos, se prefiere un solvente mixto conformado de cloruro de metileno y acetato de etilo. La temperatura de la reacción es de -20°C hasta 50°C. Además, el tiempo de reacción es de 1 a 24 horas. Paso l-5b El Paso l-5b es un paso de convertir el grupo aciloxi (OR1") en la posición 1 del compuesto representado por la fórmula (VII) en tioalquilo o tioarilo en presencia de un ácido de Lewis para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (IX) . Específicamente, este paso se logra mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula (VII) con un tiol representado por BH, en donde B representa, por ejemplo, metiltio, etiltio, o bien feniltio, o un tiol trimetilsililado representado por TMS-B, en donde TMS representa trimetilsililo, y B es de conformidad con lo definido arriba, en presencia de un ácido de Lewis. Solventes utilizables en este paso incluyen, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, 1, 2-dicloroetano, acetato de etilo, o un solvente mixto conformado por ellos. Entre ellos, se prefiere cloruro de metileno. Ácidos de Lewis utilizables aquí incluyen triflato de trimetilsililo o cloruro de estaño. Se prefiere el triflato de trimetilsililo. La temperatura de reacción está dentro del rango de 20 °C hasta la temperatura de reflujo. El tiempo de reacción es de 1 a 48 horas. Todos los sustituyentes en la posición 1 del compuesto ilustrado en el Esquema 1 pueden tomar dos configuraciones estéricas, es decir, una forma axial y una forma ecuatorial. En el Esquema 1, estas dos configuraciones estéricas pueden estar separadas entre ellas antes de su uso en la reacción o bien alternativamente, las dos configuraciones estéricas en una forma mixta pueden utilizarse asi en la reacción. Además, el compuesto representado por la fórmula (VIII) y el compuesto representado por la fórmula (IX) producidos en el Esquema 1 pueden estar separados en una forma axial y una forma ecuatorial que se utilizan después separadamente entre ellas en el Esquema 3. Alternativamente, estos compuestos pueden ser utilizados como una mezcla de la forma axial con la forma ecuatorial. A continuación, se describirá un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (Xa) que comprende el Paso 1-6 y el Paso 1-7, según el Esquema 2. En el Esquema 2, el compuesto representado por la fórmula (Xa) en donde la configuración esférica del átomo de hidrógeno en la posición 5 es ecuatorial corresponde al compuesto representado por la fórmula (X) . [Fórmula química 25] (Xa) en donde R representa un átomo de hidrógeno; y R representa hidroxilo. [Fórmula química 26] Esquema 2 en donde R1, R3, R2' y R6' representan un grupo protector para grupo amino, preferentemente un grupo protector comúnmente utilizado en química sintética orgánica como por ejemplo metansulfonilo, bencilsulfonilo, p-toluensulfonilo, benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo ó p-nitrobenciloxicarbonilo, con mayor preferencia p-toluensulfonilo o benciloxicarbonilo. Paso 1-6 El Paso 1-6 es un paso para hidrolizar el compuesto representado por la fórmula (II) (2-hidroxigentamicina Cía) como compuesto inicial para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (X) . Este paso se logra mediante el calentamiento del compuesto representado por la fórmula (II) en presencia de un ácido. En el paso arriba, se utiliza preferentemente agua como solvente. Ácidos que pueden ser utilizados aquí incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido bromhídrico. Entre ellos, se prefiere ácido clorhídrico 3 a 5 M. La temperatura de reacción está dentro del rango de 20 °C hasta la temperatura de reflujo. El tiempo de reacción es de 0.5 a 24 horas. Paso 1-7 El Paso 1-7 es un paso para introducir grupos protectores en cuatro grupos amino en el compuesto representado por la fórmula (X) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XI) . Este paso puede lograrse mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula (X) con un éster clorofórmico como por ejemplo cloroformato de bencilo, cloroformato de p-metoxibencilo, o cloroformato de p-nitrobencilo, un diéster carbónico como por ejemplo dicarbonato de di-terc-butilo o un agente de sulfonilación como por ejemplo cloruro de metansulfonilo, cloruro de bencilsulfonilo, o cloruro de p-toluensulfonilo en presencia de una base. Solventes adecuados en este paso incluyen agua, N,N-dimetilformamida , tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetona, o un solvente mixto conformado por ellos. Entre ellos, se prefiere un solvente mixto conformado por agua y 1,4-dioxano. Bases que pueden ser utilizadas aquí incluyen hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, trietilamina, piridina, o 4-dimetilaminopiridina . Se prefiere carbonato de sodio. La temperatura de reacción es de -20°C hasta 50°C y el tiempo de reacción es de 1 a 24 horas. El primer proceso de producción de conformidad con la presente invención se describirá con mayores detalles según el Esquema 3 que muestra el Paso 1-8 hasta el Paso 1-14. En el Esquema 3, el compuesto representado por la fórmula (la) es finalmente sintetizado a través de un compuesto representado por la fórmula (XIV) que es un intermedio clave del compuesto representado por la fórmula (la). [Fórmula química 27] PASO 1-11 Esquema 3 en donde B, X, R1, R3, R2' , R6' , R2", R4", R6", n, y la configuración estérica del átomo de carbono unido con * son de conformidad con lo descrito en los Esquemas 1 y 2, E representa un grupo protector para amino, preferentemente un grupo protector para un grupo amino comúnmente utilizado en química sintética orgánica, con mayor preferencia benciloxicarbonilo, F representa un átomo de hidrógeno o un grupo de activación de ácido carboxílico utilizado en una reacción que activa el carboxilo para formar un enlace péptido (un método de esterificación activo) , preferentemente un grupo succinimida, p-nitrofenilo, pentafluorofenilo, o 1-hidroxibenzotriazol, con mayor preferencia un grupo succinimida, G representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para grupo hidroxilo, por ejemplo, un grupo protector de tipo éster, por ejemplo acetilo o benzoilo, o un grupo protector de tipo éter como por ejemplo bencilo, p-metoxibencilo, o trifenilmetilo, y R3" representa un grupo protector para grupo amino, preferentemente un grupo protector para grupo amino comúnmente utilizado en química sintética orgánica, con mayor preferencia trifluoroacetilo . Paso 1-8 El Paso 1-8 es un paso de condensar el grupo hidroxilo en posición 6 del compuesto representado por la fórmula (XI) con el compuesto representado por la fórmula (VIII) producido en el Paso l-5a o el compuesto representado por la fórmula (IX) producido en el Paso l-5b para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XII) . Este paso puede lograrse mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula (XI) con el compuesto representado por la fórmula (VIII) o fórmula (IX) en presencia de un catalizador y un agente de deshidratación . Solventes que pueden ser utilizados en este paso incluyen, por ejemplo, N, N-dimetilformamida, cloruro de metileno, cloroformo, 1, 2-dicloroetano, éter dietílico, o acetato de etilo, preferentemente 1, 2-dicloroetano. Catalizadores que pueden ser utilizados aquí incluyen ácido trifluorometansulfónico, cianuro mercúrico, N-yodosuccinimida , ácido trifluoroacético, bromuro de mercurio o bien óxido de mercurio amarillo. Se prefiere cianuro mercúrico. Agentes deshidratantes que pueden ser utilizados aquí incluyen, por ejemplo, tamices moleculares 4A o bien Drierita, preferentemente Drierita. La temperatura de reacción es de -20°C hasta 60°C. El tiempo de reacción es de 1 a 24 horas. Cuando X en la fórmula (VIII) producida en el Paso l-5a es un átomo de bromo, el paso puede ser efectuado mediante la aplicación de una reacción de glicosilacion convencional utilizando un donador de sacárido brominado que se conoce como reacción de glicosilacion de Koenigs-Knorr (Chem. Ver., Vol. 34, p. 957 (1901)). Condiciones para esta reacción pueden determinadas apropiadamente por referencia a una reseña de H. Paulsen et al. (Angew. Chem. Int. Ed. Engl . , Vol. 21, páginas 155-173 (1982)), una reseña de R. R. Schmidt (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 25, páginas 212-235 (1986) ) y similares. Por otro lado, cuando B en la fórmula (IX) producido en el Paso l-5b es tiofenilo, el paso puede efectuarse por referencia a un reporte de G. H. Veeneman et al. (Tetrahedron Letters, Vol. 31, páginas 1331-1334 (1990)), un reporte de P. Konradsson et al. (Tetrahedron Letters, Vol. 31, páginas 4313-4316 (1990)) y similares. Paso 1-9 El Paso 1-9 es un paso de remover el grupo protector (R4') en la posición 4" y el grupo protector (R6") en la posición 6" del compuesto representado por la fórmula (XII) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XIII) . Este paso puede lograrse mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula (XII) con una base. Solventes que pueden ser utilizados en este paso incluyen metanol, etanol, alcohol isopropilico, alcohol terc-butilico, cloruro de metileno, cloroformo, o un solvente mixto conformado por ellos. Entre ellos, se prefiere el metanol. Bases que pueden utilizarse aquí incluyen carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, o terc-BuOK. Se prefiere el metóxido de sodio. La temperatura de la reacción está dentro de un rango de -20°C hasta 60°C, y el tiempo de reacción es de 1 a 24 horas. Paso 1-10 El Paso 1-10 es un paso de producir el compuesto representado por la fórmula (XIV) como intermedio clave. El compuesto representado por la fórmula (XIV) constituye un esqueleto básico del compuesto representado por la fórmula (la) . Por consiguiente, el compuesto representado por la fórmula (XIV) puede ser utilizado como un intermedio para la producción del compuesto representado por la fórmula (la) y sus derivados, y la presente invención incluye esta modalidad. En el Paso 1-10, todos los grupos protectores en el compuesto representado por la fórmula (XIII) están removidos y, además, el grupo azido en la posición 3" es convertido en amino para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XIV) . Este paso puede lograrse mediante la reacción radical del compuesto representado por la fórmula (XIII) con un metal alcalino para remover los grupos protectores para todos los grupos amino y un grupo hidroxilo en la posición 2" y convertir el grupo azido en la posición 3" en grupo amino, es decir, mediante la adopción de lo que se conoce como "condiciones de reducción de Birch". Solventes que pueden ser utilizados en el paso antes mencionado incluyen amoniaco liquido, metilamina, etilamina, hexametilfosforamida, éter dietilico, tetrahidrofurano, o un solvente mixto conformado por ellos, preferentemente amoniaco liquido. Metales alcalinos adecuados para su uso aqui incluyen litio, sodio, o potasio, preferentemente sodio. La temperatura de reacción se encuentra dentro de un rango de -60°C hasta 20°C, y el tiempo de reacción es de 0.5 a 24 horas . Cuando el grupo protector para grupo amino en el compuesto representado por la fórmula (XIII) es un grupo protector que puede ser removido por la reacción catalítica de reducción de hidrógeno, por ejemplo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o p-nitrobenciloxicarbonilo, el paso arriba puede también ser efectuado por medio de la reacción del compuesto representado por la fórmula (XIII) con hidrógeno en presencia de un catalizador de reducción de hidrógeno catalítico. Los catalizadores de reducción de hidrógeno catalítico que pueden ser utilizados aquí incluyen paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, y óxido de platino. Entre ellos, se prefiere paladio-carbono. En reacción, se puede utilizar cualquier solvente sin limitación particular en la medida en que el solvente no está involucrado en la reacción. Se prefieren metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, un solvente mixto conformado por ellos, o un solvente mixto conformado por el solvente orgánico arriba y agua. La temperatura de la reacción es de 10°C a 30°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 a 8 horas. Cuando el grupo protector para amino en el compuesto representado por la fórmula (XIII) es terc-butoxicarbonilo, se puede adoptar también un método en el cual el compuesto representado por la fórmula (XIII) reacciona con hidrógeno en presencia de un catalizador de reducción de hidrógeno catalítico para remover el grupo protector para grupo hidroxilo en posición 2 " y para convertir el grupo azido en la posición 3" en un grupo amino, seguido por una reacción del compuesto resultante con un ácido para remover terc-butoxicarbonilo . En este caso, solventes que pueden ser utilizados para remover el grupo protector para grupo amino incluyen acetato de etilo, cloruro de metileno, acetonitrilo, acetona, anisol, agua, o un solvente mixto conformado por ellos. Entre ellos, se prefiere agua. Ácidos que pueden ser utilizados aquí incluyen ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido acético, o ácido trifluoroacético, preferentemente ácido trifluoroacético . La temperatura de reacción es generalmente de 0°C a 30 °C. El tiempo de reacción es de 1 hora a 12 horas. Paso 1-11 El Paso 1-11 es un paso de introducir selectivamente un grupo protector (R2' y R6' ) en los grupos amino en las posiciones 2' y 6' del compuesto representado por la fórmula (XIV) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XV) . Este paso puede lograrse a través del compuesto representado por la fórmula (XIV) con un éster clorofórmico como por ejemplo cloroformato de bencilo, cloroformato de p-metoxibencilo, o cloroformato de p-nitrobencilo, un diéster carbónico como por ejemplo dicarbonato de di-terc-butilo o una N- (benciloxicarboniloxi ) succinimida en presencia de una sal de metal. Solventes que pueden ser utilizados en este paso incluyen, por ejemplo, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, metanol, etanol, o alcohol isopropílico, preferentemente metanol. Sales de metales de transición que pueden ser utilizados aquí incluyen acetato de zinc, acetato de níquel, o acetato de cobalto, preferentemente acetato de níquel. La temperatura de la reacción es de -20°C hasta 50°C, y el tiempo de reacción es de 1 hora a 24 horas. Paso 1-12 El Paso 1-12 es un paso de introducir selectivamente un grupo protector (R3 ) en el grupo amino en la posición 3" del compuesto representado por la fórmula (XV) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XVI) . Este paso puede lograrse mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula (XV), por ejemplo, con un anhídrido carboxílico halogenado como por ejemplo anhídrido trifluoroacético o anhídrido tricloroacético, un éster carboxílico halogenado como por ejemplo trifluoroacetato de metilo o trifluoroacetato de etilo, o un haluro de ácido de un ácido carboxílico halogenado. En el paso mencionado arriba, reactivos preferidos que pueden ser utilizados aquí incluyen trifluoroacetato de etilo. Solventes que pueden ser utilizados en este paso incluyen, por ejemplo, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, o bien 1,4-dioxano, preferentemente N,N-dimetilformamida . La temperatura de reacción es de -20 °C hasta 50°C y el tiempo de reacción es de 1 hora a 24 horas.

Paso 1-13 El Paso 1-13 es un paso de hacer reaccionar el grupo amino en la posición 1 del compuesto representado por la fórmula (XVI) con un derivado de ácido co-amino-oc-hidroxicarboxílico representado por la fórmula (XVII) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XVIII), es decir, un paso de efectuar una reacción que forma un enlace péptido. El compuesto representado por la fórmula (XVII) es, por ejemplo, un derivado de ácido 4-amino-2-hidroxibutírico que puede ser preparado mediante síntesis orgánica convencional utilizando un compuesto inicial apropiado. Alternativamente, el compuesto puede ser sintetizado por referencia al proceso reportado por Kawaguchi et al. (Journal of Antibiotics, Vol. 25, páginas 695-708 (1972)). En este paso, cuando un compuesto representado por la fórmula (XVII) en donde F representa un átomo de hidrógeno es utilizado, se emplea un agente de condensación de péptido comúnmente empleado en síntesis orgánica. Agentes de condensación de péptido incluyen, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida , diisopropilcarbodiimida, N-etil-N' -dimetil aminopropilcarbodiimida y su hidrocloruro, hexafluorofosfuro de benzotriazol-l-il-tris (dimetilamino) fosfonio y difenilfosforilazida . Pueden emplearse individualmente o bien alternativamente pueden utilizarse en combinación con N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol o similares. Cuando se utiliza una reacción que activa el grupo carboxilo para formar un enlace péptido (un método de esterificación activa), en la fórmula (XVII), F representa un grupo de activación de ácido carboxilico seleccionado entre un grupo succinimida, p-nitrofenilo, pentafluorofenilo, 1-hidroxibenzotriazol o similares. Es decir, se forma un compuesto conocido como "éster activo". En algunos casos, este éster activo es aislado antes de uso. Solventes que pueden ser utilizados en el paso arriba incluyen N, -dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, o 1,4-dioxano. Entre ellos, se prefiere tetrahidrofurano . La temperatura de la reacción es de -20°C a 50°C, y el tiempo de la reacción es de 1 hora a 48 horas. Paso 1-14 El Paso 1-14 es un paso de remover el grupo protector en el compuesto representado por la fórmula (XVIII) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (la), en donde tanto R5ax como R4"ax representan un átomo de hidrógeno; y tanto R5eq como R4"eq representan hidroxilo. Este paso puede lograrse mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula (XVIII) con una base para remover el grupo protector para el grupo amino en posición 3" y hacer reaccionar después el compuesto resultante con hidrógeno en presencia de un catalizador de reducción de hidrógeno catalítico para remover el grupo protector restante para grupo amino. Solventes que pueden ser utilizados en el paso arriba de remover el grupo protector para amino en la posición 3" incluyen metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol tere-butírico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, agua, o un solvente mixto conformado por ellos. Entre ellos, se prefiere un solvente mixto conformado por tetrahidrofurano y agua. Bases que pueden ser utilizadas aquí incluyen amoníaco acuoso, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de sodio. Entre ellos, se prefiere amoníaco acuoso. La temperatura de reacción es de 0°C a 50°C, y el tiempo de reacción es de 1 hora a 48 horas. Catalizadores de reducción de hidrógeno catalítico utilizables en el paso de remoción del grupo protector restante para el grupo amino diferente del grupo amino en posición 3" incluyen paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, níquel Raney, o bien óxido de platino. Entre ellos se prefiere el negro de paladio. Cualquier solvente puede ser utilizado sin limitación particular en la medida en que el solvente es inerte a la reacción. Solventes preferidos incluyen metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, ácido acético, un solvente mixto conformado por ellos, o un solvente mixto conformado de solvente orgánico y agua. Un gas hidrógeno puede ser utilizado como hidrógeno agregado. La presión del gas hidrógeno puede ser de una atmósfera que es la presión atmosférica. En caso necesario, se puede utilizar también un gas hidrógeno presurizado. Con relación a fuentes de hidrógeno diferentes del gas hidrógeno, en caso necesario, se puede utilizar también ácido fórmico, una sal de ácido fórmico, ciclohexeno o similares. La temperatura de la reacción es de 10°C a 30°C, y el tiempo de la reacción es generalmente de 1 hora a 8 horas. Cuando el grupo protector para grupo amino en el compuesto representado por la fórmula (XVIII) es, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo o p-metoxibenciloxicarbonilo que puede ser removido en condiciones ácidas, el grupo protector restante para grupo amino diferente del grupo amino en la posición 3" puede también ser removido mediante la reacción del compuesto, producido por remoción del grupo protector para amino en la posición 3", con un ácido. En este caso, solventes que pueden ser utilizados en el paso de remoción del grupo protector para el grupo amino incluyen acetato de etilo, cloruro de metileno, acetonitrilo, acetona, anisol, agua, o un solvente mixto conformado por ellos. Entre ellos, se prefiere agua. Ácidos utilizables aquí incluyen ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido acético o ácido trifluoroacético . Entre ellos se prefiere el ácido trifluoroacético .

La temperatura de la reacción es generalmente de 0°C a 30°C, y el tiempo de la reacción es de 1 hora a 12 horas. (2) Producción de compuestos en los cuales las posiciones 5 y 4" son ecuatoriales: segundo proceso de producción En el segundo proceso de producción de conformidad con la presente invención, entre los compuestos representados por la fórmula (la), compuestos en donde tanto R5ax como R4"ax representan un átomo de hidrógeno y tanto R5eq como R4"eq representan hidroxilo pueden ser producidos de conformidad con el siguiente Esquema 4 (Paso 2-1 hasta el Paso 2-7), Esquema 5 (Paso 2-8 hasta el Paso 2-10) . En este caso, el compuesto inicial (X) es el mismo que el compuesto sintetizado a partir del compuesto representado por (2-hidroxigentamicina Cía) representado por la fórmula (II) en el Esquema 2. [Fórmula química 28] PASO 2-2 (XX) PASO 2-4 Esquema 4 en donde R1, R3, R2' , R6' , E, F, G, n, y la configuración estérica del átomo de carbono unido con * son de conformidad con lo definido en los Esquemas 1 y 2; R2 representa un grupo protector para grupo hidroxilo comúnmente utilizado en síntesis orgánica, preferentemente un grupo protector de tipo bencilo que puede ser removido por una reacción de reducción de hidrógeno catalítica como por ejemplo bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, con mayor preferencia bencilo; R5 y R6 representan un grupo protector para grupo hidroxilo y cada uno representa independientemente un grupo protector para grupo hidroxilo, o bien R5 y R6 conjuntamente representan un grupo protector cíclico que protege simultáneamente dos grupos hidroxilo, por ejemplo un acetal o un quetal, preferentemente ciclohexilideno acetal. En el Esquema 4, los Pasos 2-1 a 2-6 son pasos de introducción de un grupo protector en los grupos amino en las posiciones 3, 2' y 6' y el grupo hidroxilo en la posición 2 del compuesto representado por la fórmula (X) . Paso 2-1 El Paso 2-1 es un paso de introducir un grupo protector idéntico en cuatro grupos amino en el compuesto representado por la fórmula (X) sintetizado en el Esquema 2 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XI) . Este paso puede lograrse mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula (X) con un éster clorofórmico como por ejemplo cloroformato de bencilo, cloroformato de p-metoxibencilo, o bien cloroformato de p-nitrobencilo, un diéster carbónico como por ejemplo dicarbonato de di-terc-butilo, o N- (benciloxicarboniloxi ) succinimida en presencia de una base. Solventes adecuados en este paso incluyen, por ejemplo, 1,2-dimetoxietano, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, metanol, etanol, alcohol isopropilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietilico, cloruro de metileno, cloroformo, y agua. Pueden mezclarse para usarse como solvente mixto. Un solvente mixto conformado por 1, 2-dimetoxietano o 1,4-dioxano y agua se prefiere. Bases que pueden utilizarse aquí incluyen bases orgánicas como por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, y piridina, y bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, e hidrogencarbonato de sodio. Entre estas bases, se prefiere trietilamina . La temperatura de la reacción es de -20°C a 50°C, y el tiempo de la reacción es de 1 hora a 24 horas. Paso 2-2 El Paso 2-2 es un paso de introducir grupos protectores (R5 y R6) en el grupo hidroxilo adyacente a las posiciones 5 y 6 del compuesto representado por la fórmula (XI) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XX) . El grupo protector para hidroxilo a seleccionar puede ser tal que R5 y R6 sirvan independientemente cada uno como grupo protector para grupo hidroxilo. El grupo protector para grupo hidroxilo es preferentemente tal que R1 y R6 conjuntamente formen un grupo protector cíclico. Tales grupos protectores incluyen ciclohexilideno acetal, isopropilideno acetal, y bencilideno acetal. En este esquema se prefiere ciclohexilideno acetal. Solventes que pueden ser utilizados en este paso incluyen, por ejemplo, N, N-dimetilformamida, cloruro de metileno, cloroformo, 1, 2-dimetoxietano, 1 , 2-dicloroetano, acetato de etilo, o bien un solvente mixto conformado por ellos. Entre ellos, se prefiere 1, 2-dimetoxietano . Ácidos que pueden ser utilizados aquí incluyen ácido p-toluensulfónico, sulfonato de piridinio p-tolueno, ácido canforsulfónico, o bien ácido clorhídrico. Entre ellos, se prefiere el sulfonato de piridinio p-tolueno. La temperatura de la reacción está dentro de un rango de 20 °C hasta la temperatura de reflujo, y el tiempo de la reacción es, por ejemplo de 1 hora a 24 horas. En esta reacción, cuando se utiliza un acetal como por ejemplo 2 , 2-dimetoxipropano o ciclohexanona dimetilacetal , la reacción puede ser efectuada mientras se remueve el alcohol como subproducto del sistema de la reacción por destilación bajo presión reducida con el objeto de acelerar la reacción. Paso 2-3 El Paso 2-3 es un paso de introducir un grupo protector (R2) en el grupo hidroxilo en la posición 2 del compuesto representado por la fórmula (XX) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXI). Este paso puede lograrse mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula (XX) con R2-X, en donde R2" representa bencilo, p-metoxibencilo, o bien p-nitrobencilo, y X representa cloro, bromo, yodo o similares, en presencia de una base. Solventes adecuados que pueden emplearse en este paso incluyen piridina, N, -dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o bien cloruro de metileno. Entre ellos, se prefieren N, N-dimetilformamida y tetrahidrofurano . Bases que pueden utilizarse aquí incluyen piridina, lutidina, colidina, trietilamina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina, hidruro de sodio o hidróxido de potasio. Entre estas bases, se prefiere el hidruro de sodio. En esta reacción, por ejemplo, yoduros tales como yoduro de sodio y yoduro de tetrabutilamonio, sales de plata como por ejemplo óxido de plata o nitrato de plato, o bien éter de crown pueden agregarse desde la perspectiva de acelerar la reacción . La temperatura de la reacción es de -20 °C hasta 50 °C, y el tiempo de la reacción es de 1 hora a 24 horas. Paso 2-4 El Paso 2-4 es un paso de remover los grupos protectores para grupo hidroxilo en R5 y R6 introducidos en el Paso 2-3 con el objeto de proporcionar el compuesto representado por la fórmula (XXII). Condiciones de reacción utilizadas son las condiciones comúnmente utilizadas en síntesis orgánica según los grupos protectores introducidos en R5 y R6. Cuando el grupo protector para hidroxilo es tal que R y R en la fórmula (XXI) formen conjuntamente un grupo protector cíclico, este paso puede lograrse mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula (XXI) con un ácido. Solventes que pueden ser utilizados en este paso incluyen tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, metanol, cloruro de metileno, cloroformo, ácido acético, agua, o un solvente mixto conformado por ellos. Entre estos solventes se prefiere un solvente mixto conformado de cloroformo y metanol o un solvente mixto conformado de ácido acético y agua. Ácidos que pueden ser utilizados aquí incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluensulfónico o bien tricloruro de boro. Entre ellos, se prefiere el ácido trifluoroacético o el ácido acético . La temperatura de la reacción está dentro del rango de 0°C hasta la temperatura de reflujo. El tiempo de reacción es de 0.1 hora a 12 horas. Paso 2-5 El Paso 2-5 es un paso de remover el grupo protector (R1) para el grupo amino en posición 1 del compuesto representado por la fórmula (XXI) y, al mismo tiempo, formar un carbamato cíclico entre el grupo amino y un grupo hidroxilo adyacente en posición 6 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXIII) . Este paso se logra mediante el tratamiento del compuesto representado por la fórmula (XXI) con una base. Bases que pueden ser utilizadas aquí incluyen hidruro de sodio e hidróxido de potasio. Entre estas bases, se prefiere el hidruro de sodio. Solventes que pueden ser utilizados aquí incluyen N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, o bien cloruro de metileno. Entre estos solventes, se prefiere N, -dimetilformamida .

Paso 2-6 El Paso 2-6 es un paso de disociar el carbamato cíclico formado entre la posición 1 y la posición 6 del compuesto representado por la fórmula (XXIII) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXIV) . Este paso puede lograrse mediante el tratamiento del compuesto representado por la fórmula (XXIII) con una base. Bases que pueden ser utilizadas aquí incluyen bases inorgánicas como por ejemplo carbonato de sodio y carbonato de potasio, y los alcóxidos de metal, como por ejemplo metóxido de sodio y etóxido de sodio. Solventes que pueden ser utilizados aquí incluyen N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, cloruro de metileno, agua, y un solvente mixto conformado por ellos. Entre ellos, se prefiere un solvente mixto conformado de 1,4-dioxano y agua. La temperatura de la reacción está dentro de un rango de 0°C hasta la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es de 0.1 hora a 12 horas. Paso 2-7 El Paso 2-7 es un paso de condensar el grupo amino en la posición del compuesto representado por la fórmula (XXIV) producido en el Paso 2-6 con el compuesto representado por la fórmula (XVII) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXV) .

Este paso puede lograrse en las mismas condiciones de reacción que las condiciones de reacción descritas en el Paso 1-13 o condiciones de reacción similares a las condiciones de reacción descritas en el Paso 1-13 en el Esquema 3. El Esquema 5 muestra el paso de hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (XXV) con el compuesto representado por la fórmula (Xc) (Paso 2-8) [Fórmula química 29] (Xc) en donde , Yax, Yeq, R6", R2", y la configuración esférica del átomo de carbono unido con * son de conformidad con lo definido arriba, y el paso de remover el grupo protector del compuesto resultante (Paso 2-9 y Paso 2-10) y el paso de reducir el grupo azido del compuesto para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (la) (Paso 2-10) se explican a continuación . [Fórmula química 30] Esquema 5 en donde R2, R3, R2', R6' , R2 ', R4 ", R6", B, X, E, G, n, y la configuración estérica del átomo de carbono unido con * son de conformidad con lo definido arriba. Paso 2-8 El Paso 2-8 es un paso de condensar el compuesto representado por la fórmula (XXV) producido en el Esquema 4 con el compuesto representado por la fórmula (Xc) (el compuesto representado por la fórmula (VIII) o el compuesto representado por la fórmula (IX)) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXVI). Este paso puede lograrse en las mismas condiciones de reacción que las condiciones de reacción descritas en el Paso 1-8 o condiciones de reacción similares a las condiciones de reacción descritas en el Paso 1-8 en el Esquema 3. Paso 2-9 El Paso 2-9 es un paso de remover dos grupos protectores ( R4" y R6") del grupo hidroxilo en el compuesto representado por la fórmula (XXVI) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXVII) . Este paso puede lograrse por hidrólisis en condiciones básicas o en condiciones ácidas o bien mediante el tratamiento del compuesto con una base nucleofilica, por ejemplo, metóxido de sodio o etóxido de sodio en condiciones anhidras . En el caso de hidrólisis, además de agua, solventes de alcohol, como por ejemplo metanol o etanol, y solventes miscibles con agua, por ejemplo, con tetrahidrofurano o 1,4-dioxano pueden utilizarse como el solvente de la reacción. Además, solventes no miscibles con agua, por ejemplo acetato de etilo y cloruro de metileno pueden utilizarse para adoptar una reacción de tipo de dos capas con agua. Solventes comúnmente utilizados en síntesis orgánica pueden ser empleados como el solvente en condiciones anhidras. Paso 2-10 El Paso 2-10 es un paso de reducir el grupo azido en el compuesto representado por la fórmula (XXVII) producido en el Paso 2-9 a grupo amino y remover además tres grupos protectores (R3, R2' y R6' ) para grupo amino y el grupo protector (R2) para grupo hidroxilo en la posición 2 con el objeto de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XIX) que es un compuesto representado por la fórmula (la) en donde tanto R5ax como R4"ax representan un átomo de hidrógeno y tanto R5eq como R4"eq representan hidroxilo.

En esta reacción, la reacción de reducción del grupo azido y la desprotección pueden efectuarse separadamente entre ellas a través de varias etapas. Alternativamente, cuando ambas reacciones pueden efectuarse en las mismas condiciones de reacción, este paso puede efectuarse como una sola reacción. Una reacción con hidrógeno en presencia de un catalizador de reducción de hidrógeno catalítico puede mencionarse como la reacción a través de la cual el grupo azido es reducido y convertido en grupo amino. Catalizadores de reducción de hidrógeno catalítico que pueden utilizarse aquí incluyen paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, níquel de Raney, o bien óxido de platino. Entre ellos, se prefiere el negro de paladio. Cualquier solvente puede ser utilizado sin limitación particular en la medida en que el solvente es inerte a esta reacción. Solventes preferidos incluyen metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, ácido acético, un solvente mixto conformado por ellos, o un solvente mixto conformado de solvente orgánico y agua. Un gas hidrógeno puede ser utilizado como hidrógeno a agregar. La presión del gas hidrógeno puede ser de una atmósfera que es la presión atmosférica. En caso necesario, se puede utilizar también gas hidrógeno presurizado. Fuentes de hidrógeno diferentes de gas hidrógeno, por ejemplo ácido fórmico, sales de ácido fórmico, y ciclohexeno pueden también utilizarse según la necesidad.

Métodos para reducir el grupo azido para conversión en grupo amino incluyen el método de Staudinger et al, en el cual el compuesto azido reacciona con fosfina o fosfito con el objeto de proporcionar iminofosforano que es después hidrolizado para conversión en amino (Helvética Chemica Acta, Vol. 2, p. 635 (1919) ) . Reactivos de fosfina que pueden ser utilizados en este método incluyen trifenilfosfina y trimetilfosfina . Por ejemplo, se puede mencionar fosfito de trimetilo como el reactivo de fosfito. Solventes adecuados en la reacción incluyen tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietilico, acetonitrilo, cloruro de metileno, agua, y un solvente mixto conformado de ellos. El iminofosforano producido como producto intermedio puede ser aislado antes de hidrólisis. La producción de iminofosforano e hidrólisis pueden efectuarse en una etapa mediante adición de agua a un solvente de reacción . El método para remover los tres grupos protectores (R3, R2' y R6' ) para grupo amino y el grupo protector (R2) para grupo hidroxilo en posición 2 puede seleccionarse tomando en cuenta condiciones de desprotección comúnmente utilizadas en la síntesis orgánica según el tipo de grupo protector. El método puede ser efectuado en varios pasos o bien en un solo paso. Cuando se selecciona un grupo protector que puede ser removido por reacción de hidrogenación catalítica para ambos grupos protectores (R3, R2' y R6' ) para grupo amino y el grupo protector (R2) para grupo hidroxilo en posición 2, en este caso, cuando todos los R3, R2' y R6' representan benciloxicarbonilo mientras que R2 representa bencilo, una reacción de reducción para convertir el grupo azido en grupo amino puede también efectuarse simultáneamente provechosamente a través de una reacción de hidrogenación catalítica de un paso. (3) Producción de compuestos en donde la posición 5 y la posición 4" son ecuatoriales: segundo proceso de producción En el segundo proceso de producción de conformidad con la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (la) puede también ser producido mediante la utilización del compuesto representado por la fórmula (Xd) en lugar de utilizar el compuesto representado por la fórmula (Xc) . [Fórmula química 31] en donde W, Yax, Yeq, R2", R3", R6", y la configuración esférica del átomo de carbono unido con * son de conformidad con lo definido arriba. El segundo proceso de producción se describirá con referencia al Esquema 6 (Paso 3-1 hasta el Paso 3-4) y Esquema 7 (Paso 3-5 hasta el Paso 3-7) .

En el siguiente Esquema 6, compuestos representados por la fórmula (Xd) , en donde Yax representa un átomo de hidrógeno, Yeq representa hidroxilo, y W representa un grupo lábil (B) , se describen como compuestos representados por la fórmula (XXXI), y se describirá el proceso de producción. [Fórmula química 32] (IX) (XXVIII) (XXIX) PASO 3-3 Esquema 6 en donde R2", R3", R4", R6" y B son de conformidad con lo definido arriba; y R4" y R6" representan preferentemente un grupo protector de tipo éster. Paso 3-1 El Paso 3-1 es un paso de remover los dos grupos protectores (R4" y R6") para grupo hidroxilo en el compuesto representado por la fórmula (IX) para proporcionar un compuesto proporcionado por la fórmula (XXVIII). Cuando R4" y R6" representan un grupo protector de tipo éster, se puede aplicar una reacción de hidrólisis o una reacción de solvolisis. Se prefiere una reacción de solvolisis. Más específicamente, la reacción de solvolisis puede ser efectuada utilizando metóxido de sodio, etóxido de sodio o similares. Cualquier solvente puede ser utilizado sin limitación en la medida en que el solvente es inerte para la reacción. Preferentemente son solventes de alcohol como por ejemplo metanol y etanol. La temperatura de la reacción se encuentra dentro del rango de -20°C hasta la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es de 0.1 hora a 12 horas. Paso 3-2 El Paso 3-2 es un paso para reducir el grupo azido en el compuesto representado por la fórmula (XXVIII) en grupo amino para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXIX) . En el Paso 2-10 en el Esquema 5, se describe con detalles el paso de reducir el grupo azido en grupo amino. Las mismas condiciones pueden ser aplicadas al Paso 3-2. En el Esquema 6, preferentemente, se usa el método de Staudinger et al. (Helvética Chemica Acta, Vol. 2, p. 635 (1919)). El compuesto representado por la fórmula (XXIX) producido en este paso puede ser aislado para su uso en el Paso 3-3.

Alternativamente, se puede utilizar subsiguientemente el compuesto sin modificación como un compuesto inicial para el Paso 3-3, sin aislamiento. Paso 3-3 El Paso 3-3 es un paso de proteger un grupo amino del compuesto representado por la fórmula (XXIX) para proporcionar el compuesto representado por la fórmula (XXX) . Grupos protectores para grupo amino comúnmente utilizados en síntesis orgánica pueden utilizarse como el grupo protector. Preferentemente, el grupo protector puede ser un grupo que puede ser removido por una reacción de hidrogenación catalítica. Específicamente grupos protectores de tipo bencilo como por ejemplo benciloxicarbonilo pueden ser mencionados como el grupo protector. El grupo protector puede ser introducido, por ejemplo, a través de un método descrito con relación al Paso 1-7 en el Esquema 2, un método que utiliza un éster clorofórmico descrito con relación al Paso 2-1 en el Esquema 4, o bien un método que utiliza un reactivo de benciloxicarbonilación como por ejemplo un grupo N-(benciloxicarboniloxi ) succinimida . Paso 3-4 El Paso 3-4 es un paso para proteger simultáneamente el grupo hidroxilo en la posición 4 y el grupo hidroxilo en la posición 6 en el compuesto representado por la fórmula (XXX) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXI) . R4' y R6" en el Esquema 6 representan preferentemente un grupo protector de tipo éster, de manera particularmente preferible, acetilo. El grupo protector de tipo éster puede ser introducido por un método comúnmente utilizado en síntesis orgánica empleando el anhídrido de ácido o el haluro de ácido en presencia o ausencia de una base. Cualquier solvente puede ser utilizado sin limitación particular en la medida en que el solvente es inerte para la reacción. Preferentemente, es un solvente que puede servir como solvente y también como base como por ejemplo piridina. La temperatura de la reacción está dentro de un rango de -20°C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es de 0.1 hora a 72 horas. A continuación, el Esquema 7 muestra el paso de hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (XXV) con el compuesto representado por la fórmula (XXXI) (Paso 3-5) y el paso de remover el grupo protector del compuesto resultante para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XIX) (Paso 3-6 y 3-7). [Fórmula química 33] (XXXI) I PASO 3-6 Esquema 7 en donde R2, R3, R2' , R6' , R2", R3", R ', R6", B, E, G, n, y la configuración estérica del átomo de carbono unido con * son de conformidad con lo definido arriba. Paso 3-5 El Paso 3-5 es un paso de condensar el compuesto representado por la fórmula (XXV) producido en el esquema con el compuesto representado por la fórmula (XXXI) en el Esquema 6 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXII) . Específicamente, la condensación puede efectuarse de la misma manera que en el Paso 2-8 en el Esquema 5. Paso 3-6 El Paso 3-6 es un paso de remover los dos grupos protectores (R4 y R6") para grupo hidroxilo en el compuesto representado por la fórmula (XXXII) producido en el Paso 3-5 para convertir el compuesto representado por la fórmula (XXXIII) . Específicamente este paso puede ser efectuado de la misma manera como en el Paso 3-9 en el Esquema 5. Paso 3-7 El Paso 3-7 es un paso de remover todos los grupos protectores (R2, R3, R2' , R6' , R2", R3", F y G) en el compuesto representado por la fórmula (XXXIII) producido en el paso 3-6 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XIX) que es un compuesto representado por la fórmula (la) en donde tanto R5ax como R4"ax representan un átomo de hidrógeno y tanto R5eq como R4"eq representan hidroxilo. Todos los grupos protectores (R2, R3, R2' , R6' , R2", R3", E y G) en el compuesto representado por la fórmula (XXXIII) pueden ser removidos en varios pasos o bien en un solo paso (de ser posible) bajo condiciones de desprotección en síntesis orgánica convencional. Por ejemplo, cuando todos los grupos protectores en el compuesto representado por la fórmula (XXXIII) pueden ser removidos por una reacción de hidrogenación catalítica, los grupos protectores pueden ser removidos en un paso mediante la aplicación de las mismas condiciones de reacción de hidrogenación catalítica que en el Paso 1-14 en el Esquema 3 o condiciones similares a las condiciones de reacción de hidrogenación catalítica en el Paso 1-14 en el Esquema 3. (4) Producción de compuestos cuya posición 5 es ecuatorial y cuya posición 4" es axial: segundo proceso de producción Además, de conformidad con el segundo proceso de producción de la presente invención, compuestos representados por la fórmula (la) , en donde tanto R5ax como R"eq representan un átomo de hidrógeno y tanto R5eq como R4"ax representan hidroxilo, pueden ser producidos según el Esquema 8 (Paso 4-1 hasta el Paso 4-5a y Paso 4-5b) y Esquema 9. El proceso para la producción de compuestos representados por la fórmula (Xc) se describirá con detalles con referencia al Esquema 8. [Fórmula química 34] Oto) en donde W representa un grupo lábil; Yax representa un grupo -OR4"; Yeq representa un átomo de hidrógeno; R2", R4" y R6' representan un grupo protector para grupo hidroxilo; y la configuración esférica del átomo de carbono unido con * representa R ó S. En el Esquema 8, los compuestos representados por la fórmula (Xc) están clasificados según el tipo del grupo lábil representado por W en compuestos representados por la fórmula (XXXVIII) y compuestos representados por la fórmula (XXXIX) . [Fórmula química 35] (VI) (XXXI V) (XXXV) I PASO 4-3 (XXXVl!l) (XXXIX) Esquema 8 en donde R2" representa un grupo protector para grupo hidroxilo, preferentemente un grupo seleccionado entre grupos protectores de tipo éter bencílico como por ejemplo bencilo y p-metoxibencilo; R4" y R6', que son diferentes entre ellos, representan un grupo protector para grupo hidroxilo, por ejemplo, se seleccionan entre grupos protectores de tipo éster como por ejemplo acetilo y benzoilo, grupos protectores de tipo sulfonilo tales como p-toluensulfonilo, metansulfonilo, y trifluorometansulfonilo; y B y X son de conformidad con lo definido arriba. Paso 4-1 El Paso 4-1 es un paso de introducir selectivamente un grupo protector (R6') solamente en el grupo hidroxilo localizado en la posición 6 en los dos grupos hidroxilo en el compuesto representado por la fórmula (VI) en el Esquema 1 para producir el compuesto representado por la fórmula (XXXIV) . El grupo protector introducido es preferentemente un grupo protector estructuralmente voluminoso entre los grupos protectores utilizados como grupo protector para grupo hidroxilo en síntesis orgánica, de manera específicamente preferible benzoilo o benzoilo sustituido. La reacción puede efectuarse de la misma manera que en el Paso 3-4 en el Esquema 6. Paso 4-2 El Paso 4-2 es un paso de introducir un grupo lábil en el grupo hidroxilo en la posición 4 del compuesto representado por la fórmula (XXXIV) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXV) que es un compuesto inicial en el Paso 4-3 para sintetizar un compuesto representado por la fórmula (XXXVI) en donde el grupo hidroxilo en la posición 4 ha sido invertido. Un grupo lábil que tiene una capacidad de remoción más elevada que el grupo protector introducido en R6' en el Paso 4-2 entre grupos lábiles para grupo hidroxilo en síntesis orgánica se selecciona como el grupo lábil introducido. Específicamente, se selecciona un grupo lábil de tipo sulfonilo. Más específicamente, por ejemplo, R4" en la fórmula (XXXV) es preferentemente trifluorometansulfonilo . La reacción puede efectuarse de la misma manera que en el Paso 3-4 en el Esquema 6.

Paso 4-3 El Paso 4-3 es un paso de utilizar el grupo lábil en la posición 4 del compuesto representado por la fórmula (XXXV) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXVI) cuya configuración estérica en la posición 4 ha sido invertida . R4" en el compuesto representado por la fórmula (XXXVI) es preferentemente un grupo protector que sirve como grupo protector para grupo hidroxilo en la posición 4 y que puede ser removido de la misma manera que en R6 como grupo protector para grupo hidroxilo en la posición 6. R4 es un grupo protector de tipo éster, preferentemente acetilo. La reacción que puede proporcionar el compuesto representado por la fórmula (XXXVI) puede lograrse mediante la reacción de la sal de metal de un ácido carboxilico con el compuesto representado por la fórmula (XXXV) . El grupo acetilo que es preferido como R4" puede ser introducido exitosamente mediante la utilización de una sal de ácido acético como por ejemplo acetato de cesio. Cualquier solvente puede ser utilizado sin limitación particular en la medida en que el solvente es inerte para esta reacción. El solvente es preferentemente N,N-dimetilformamida . La temperatura de la reacción está dentro del rango de -20°C hasta la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es de 0.1 hora a 72 horas. Paso 4-4 El Paso 4-4 es un paso de convertir el grupo metoxi en la posición 1 del compuesto representado por la fórmula (XXXVI) en aciloxi (OR1") para proporcionar el compuesto representado por la fórmula (XXXVII). Este paso puede lograrse de la misma manera que en el Paso 1-4 en el Esquema 1. Paso 4-5a El Paso 4-5a es un paso de convertir el grupo aciloxi (OR1 ) en la posición 1 del compuesto representado por la fórmula (XXXVII) en un átomo de halógeno para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXVIII) . Este paso puede efectuarse de la misma manera que en el Paso l-5a en el Esquema 1. Paso 4-5b El Paso 4-5b es un paso de convertir el grupo aciloxi (OR ) en la posición 1 del compuesto representado por la fórmula (XXXVII) en tioalquilo o tioarilo en presencia de ácido de Lewis con el objeto de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXIX) . Este paso puede llevarse a cabo de la misma manera que en el Paso 1-5 en el Esquema 1. El sustituyente en la posición 1 del compuesto mostrado en el Esquema 8 puede asumir dos configuraciones estéricas, es decir, una forma ecuatorial y una forma axial. En el Esquema 8, pueden estar separadas entre ellas antes de uso en la reacción o bien alternativamente las dos configuraciones estéricas pueden utilizarse en la reacción en una forma mixta. Además, el compuesto representado por la fórmula (XXXVIII) y el compuesto representado por la fórmula (XXXIX) producido en el Esquema 8 pueden estar separados en una forma axial y una forma ecuatorial que son entonces utilizadas separadamente entre ellas en el Esquema 9. Alternativamente, estos compuestos pueden ser utilizados como una mezcla de la forma axial con la forma ecuatorial. [Fórmula química 36] Esquema 9 en donde R2, R3, R2' , R6' , R2", R4 ", R6 ", B, E, G, X, n y la configuración estérica del átomo de carbono unido con * son de conformidad con lo definido arriba. Paso 4-6 El Paso 4-6 es un paso de condensar el compuesto representado por la fórmula (XXV) producido en el Esquema 4 con el compuesto representado por la fórmula (XXXVIII) o fórmula (XXXIX) en el Esquema 8 para introducir un compuesto representado por la fórmula (XXXX) . La condensación puede efectuarse de la misma manera que en el Paso 2-8 en el Esquema 5. Paso 4-7 El Paso 4-7 es un paso de remover dos grupos protectores (R4" y R6 ') para grupo hidroxilo en el compuesto representado por la fórmula (XXXX) producido en el Paso 4-6 y convertir el compuesto representado por la fórmula (XXXXI) . Específicamente, este paso puede efectuarse de la misma manera que en el Paso 2-9 en el Esquema 5. Paso 4-8 El Paso 4-8 es un paso de remover todos los grupos protectores (R2, R3, R2' , R6' , R2 ", E y G) en el compuesto representado por la fórmula (XXXXI) producido en el Paso 4-7 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXXII) que es un compuesto representado por la fórmula (la) en donde R5ax y R4"eq representa un átomo de hidrógeno y R5eq y R4"ax representan un hidroxilo . Específicamente, este paso puede ser efectuado de la misma manera que en el Paso 2-10 en el Esquema 5. (5) Producción de compuestos cuya posición 5 es axial y cuya posición 4" es ecuatorial: primer proceso de producción En el primer proceso de producción de conformidad con la presente invención, un compuesto representado por la fórmula (la), en donde tanto Req como R4"ax representan un átomo de hidrógeno y tanto R5ax como R4"eq representan hidroxilo, puede ser producido de conformidad con el Esquema siguiente 10 (Paso 5-1 hasta el Paso 5-6) y Esquema 11 (Paso 5-7 hasta el Paso 5-13) . El proceso de producción de compuestos representados por la fórmula (Xa) , en donde la configuración esférica del grupo hidroxilo en la posición 5 es axial, se describirá específicamente con referencia al Paso 5-1 hasta el Paso 5-6 en el Esquema 10. En el Esquema 10, el compuesto representado por la fórmula (Xa) , en donde la configuración esférica del grupo hidroxilo en la posición 5 es axial, corresponde al compuesto representado por la fórmula (XXXXVIII) . [Fórmula química 37] (Xa) en donde, R5ax representa hidroxilo; y R5eq representa un átomo de hidrógeno. [Fórmula química 38] Esquema 10 en donde, R1, R3, R2' , R6' y R3" son de conformidad con lo definido arriba; R5 representa un grupo protector para grupo hidroxilo y se selecciona, por ejemplo, entre grupos protectores de tipo éster, como por ejemplo acetilo o benzoilo y grupos protectores de tipo sulfonilo, por ejemplo p-toluensulfonilo, metansulfonilo, o trifluorometansulfonilo; y R2 y R2" son preferentemente un grupo protector de tipo éster . Paso 5-1 El Paso 5-1 es un paso de introducir grupos protectores en cinco grupos amino en 2-hidroxigentamicina Cía representada por la fórmula (II) · El grupo protector introducido es preferentemente el grupo protector ejemplificado en el Esquema 2. En este paso para la producción del compuesto representado por la fórmula (XXXXIII), se prefiere particularmente terc-butoxicarbonilo. El grupo protector puede ser introducido en condiciones descritas con mayores detalles con relación al Paso 1-7 en el Esquema 2. Paso 5-2 El Paso 5-2 es un paso de introducir grupos protectores (R2 y R2') en dos grupos hidroxilo en el compuesto representado por la fórmula (XXXXIII) . Un grupo protector de tipo éster como por ejemplo acetilo es preferido como grupo protector introducido, y el acetilo es seleccionado para el compuesto representado por la fórmula (XXXXIV) . El grupo acetilo puede ser introducido de la misma manera que en el Paso 3-4 en el Esquema 6. Paso 5-3 El Paso 5-3 es un paso para introducir un grupo lábil en el grupo hidroxilo terciario del compuesto representado por la fórmula (XXXXIV) en presencia de una base para provocar la eliminación y por consiguiente para formar un enlace insaturado y, al mismo tiempo, introducir un grupo lábil en el grupo hidroxilo en la posición 5 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXXV) . El grupo lábil a introducir puede seleccionarse entre grupos alquilsulfonilo tales como metansulfonilo y triflourometansulfonilo, o grupos arilsulfonilo tales como p-toluensulfonilo . En la producción del compuesto representado por la fórmula (XXXXV), se prefiere metansulfonilo . La reacción se efectúa mediante el tratamiento de cloruro de sulfonilo y el compuesto representado por la fórmula (XXXXIV) en presencia de una base. Bases utilizables en la reacción incluyen bases orgánicas tales como trietilamina o 4- dimetilaminopiridina . Se prefiere 4-dimetilaminopiridina . En la reacción se puede utilizar cualquier solvente sin limitación particular en la medida en que el solvente sea inerte para la reacción. Se prefieren solventes de haluro tales como cloruro de metileno. Paso 5-4 El Paso 5-4 es un paso de invertir la configuración estérica en la posición 5 del compuesto representado por la fórmula (XXXXV) para introducir grupo hidroxilo protegido y por consiguiente para sintetizar un compuesto representado por la fórmula (XXXXIV) . Se prefiere un grupo éster como grupo hidroxilo protegido en consideración de un paso de desprotección que se describirá más adelante. En el compuesto representado por la fórmula (XXXXVI), se prefiere acetilo. Este paso de introducir acetilo para invertir el grupo hidroxilo en la posición 5 puede efectuarse de la misma manera en el Paso 4-3 en el Esquema 8. Paso 5-5 El Paso 5-5 es un paso para remover los tres grupos protectores (R2, R2", R5) para los grupos hidroxilo en el compuesto representado por la fórmula (XXXXVI) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXXVII) . En el compuesto representado por la fórmula (XXXXVI) , los tres grupos protectores (R2, R2", R5) para grupos hidroxilo son acetilo. La desprotección puede efectuarse en las mismas condiciones que en el Paso 3-1 del Esquema 6 o bien en condiciones similares a las condiciones imperantes en el Paso 3-1 del Esquema 6. Paso 5-6 El Paso 5-6 es un paso de someter el compuesto representado por la fórmula (XXXXVII) a una reacción de hidrólisis con ácido con el objeto de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXXVIII) . Está reacción puede efectuarse por referencia a las condiciones de reacción del Paso 1-6 en el Esquema 2. Un solvente, que no inhibe la reacción, como por ejemplo metanol, puede también utilizarse adicionalmente desde la perspectiva de mejorar la solubilidad del compuesto representado por la fórmula (XXXXVII) para acelerar la reacción . Paso 5-7 El Paso 5-7 es un paso para introducir grupos protectores en los cuatro grupos amino en el compuesto representado por la fórmula (XXXXVIII) producido en el Paso 5-6 con el objeto de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXXIX) . El grupo protector a introducir es preferentemente un grupo protector ejemplificado en el Esquema 2, con mayor preferencia p-toluensulfonilo . Las condiciones descritas con detalles en el Paso 1-7 del Esquema 2 pueden aplicarse a la introducción del grupo protector. El compuesto representado por la fórmula (la) , en donde R5eq como R4"ax representan un átomo de hidrógeno y tanto R5ax como R4"eq representan hidroxilo, puede ser producido de conformidad con el Esquema 12 (Paso 5-8 a Paso 5-14). En el Esquema 12 el compuesto está representado por la fórmula (XXXXXVI) . El Esquema 11 incluye el paso de hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (XXXXIX) con el compuesto representado por la fórmula (Xc) (Paso 5-8), el paso de remover los grupos protectores del compuesto resultante y convertir el grupo azido en el compuesto en un grupo amino (Paso 5-9 y Paso 5-10), el paso de introducir opcionalmente un grupo protector en grupos funcionales, diferente del grupo amino en la posición 1 en el compuesto resultante (Paso 5-11 y Paso 5-12), el paso de hacer reaccionar el compuesto resultante con el compuesto representado por la fórmula (XVII) (Paso 5-13), y el paso de remover los grupos protectores en el compuesto resultante para proporcionar un compuesto contemplado representado por la fórmula (XXXXXVI) (Paso 5-14). En el Esquema 11, el compuesto representado por la fórmula (Xc) corresponde al compuesto representado por la fórmula (VIII) o fórmula (IX). [Fórmula Química 39] R1 OH HO Paso 5-9 Esquema 11 donde R1, R3, R2' , R6' , R2", B, E, F, G, X, n, y la configuración estérica de átomo de carbono unido con * son de conformidad con lo definido arriba; y, R4" y R6" representan independientemente grupos protectores para hidroxilo, que son respectivamente los mismos grupos protectores para grupos hidroxilo de conformidad con lo definido en el Esquema 1, y se seleccionan entre grupos protectores de tipo éster tales como acetilo y benzoilo. Paso 5-8 El Paso 5-8 es un paso para condensar el compuesto representado por la fórmula (XXXXIX) producido en el Esquema 10 con el compuesto representado por la fórmula (VIII) producido en el Esquema 1 o el compuesto representado por la fórmula (IX) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXXX) . En la fórmula (VIII) o en la fórmula (IX), R4" y R6" son un grupo protector de tipo éster para grupo hidroxilo y preferentemente son acetilo. La reacción en este paso puede lograrse en las mismas condiciones utilizadas en el Paso 1-8 en el Esquema 3 o bien en condiciones similares a las condiciones imperantes utilizadas en el Paso 1-8 en el Esquema 3. Paso 5-9 El Paso 5-9 es un paso de remover los dos grupos protectores (R4 y R6') para grupos hidroxilo en el compuesto representado por la fórmula (XXXXX) producido en el Paso 5-8 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXXXI) . Los dos grupos protectores (R4" y R6") para grupos hidroxilo en el compuesto representado por la fórmula (XXXXX) son acetilo y pueden ser removidos de la misma manera que en el Paso 3-1 Esquema 6. Paso 5-10 El Paso 5-10 es un paso de reducir un grupo azido en el compuesto representado por la fórmula (XXXXXI) producido en el Paso 5-9 en grupo amino y remover además los cuatro grupos protectores (R1, R3, R2' y R6' ) para grupos amino y el grupo protector (R2") para el grupo hidroxilo en un paso para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXXXII) . Este paso es el mismo que el Paso 1-10 en el Esquema 3, y se pueden aplicar condiciones para reducción de Birch en las condiciones para el Paso 1-10. Paso 5-11 El Paso 5-11 es un paso para introducir selectivamente grupos protectores (R2' y R6' ) en los grupos amino en las posiciones 2' y 6' en el compuesto representado por la fórmula (XXXXXII) producido en el Paso 5-10 para dar un compuesto representado por la fórmula (XXXXXIII) . En la fórmula (XXXXXIII), R2' y R6' representan bencilocarbonilo, y se pueden aplicar las condiciones de reacción descritas en el Paso 1-11 Esquema 3. Paso 5-12 El Paso 5-12 es un paso de introducir selectivamente un grupo protector (R3") en el grupo amino en la posición 3" del compuesto representado por la fórmula (XXXXXIII) para dar un compuesto representado por la fórmula (XXXXXIV) . En la fórmula (XXXXXIV) , preferentemente, R3" representa trifluoroacetilo, y las condiciones de reacción para el Paso 1-12 en el Esquema 3 pueden aplicarse a la reacción. Paso 5-13 El Paso 5-13 es un paso de hacer reaccionar el grupo amino en la posición 1 del compuesto representado por la fórmula (XXXXXIV) con un derivado de ácido a-amino- -hidroxicarboxilico representado por la fórmula (XVII) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXXXV) , es decir, un paso de efectuar una reacción para formación de enlace péptido. Este paso puede efectuarse de la misma manera que en el Paso 1-13 en el Esquema 3. Paso 5-14 El Paso 5-14 es un paso para remover todos los grupos protectores en el compuesto representado por la fórmula (XXXXXV) para proporcionar un compuesto representado (la) donde tanto R5eq y R"ax representan un átomo de hidrógeno y tanto R5ax y R4"eq representan hidroxilo. Este paso puede lograrse de la misma manera que en el Paso 1-14 en el Esquema 3. (6) Producción de compuesto en donde la posición 5 es axial y la posición 4" es axial: reacción de inversión de configuración estérica en la posición 4" El compuesto representado por la fórmula (la), en donde tanto R5eq y R4"eq representan un átomo de hidrógeno y tanto R5ax y R4"ax representan hidroxilo, puede ser producido según el Esquema 12 (Paso 6-1 a 6-8) . En el Esquema 12, este compuesto está representado por la fórmula (XXXXXXIV) . El Esquema 12 incluye el paso de introducir grupos protectores en los grupos funcionales diferentes del grupo funcional en posición 4" del compuesto representado por la fórmula (XXXXXVI) producido en el Esquema 11 (Paso 6-1 hasta el Paso 6-5), el paso de invertir la configuración estérica del grupo hidroxilo en posición 4" (Paso 6-6) , y el paso de remover los grupos protectores (Paso 6-7 y Paso 6-8). [Fórmula Química 40] Esquema 12 en donde R3, R2' , R6' , R3 ", y E representan un grupo protector para grupo amino, preferentemente t-butoxicarbonilo; R2, R2", y G representan un grupo protector de tipo éster como por ejemplo acetilo y benzoilo, preferentemente acetilo; R4 representa un grupo seleccionado dentro del grupo que consiste de grupo protectores de tipo éster como por ejemplo acetilo y benzoilo y grupos protectores de tipo sulfonilo como por ejemplo p-toluensulfonilo, metansulfonilo y trifluorometansulfonilo; R6" representa un grupo protector para grupo hidroxilo que puede ser removido en condición ácida como por ejemplo trifenilmetilo; A representa alquilo inferior de Cl-6, o bien dos de A conjuntamente pueden formar un alquilo cíclico de cinco miembros o de ocho miembros; y "n" y la configuración estérica de átomo de carbono unido con * son de conformidad con lo definido arriba. Paso 6-1 El Paso 6-1 es un paso de introducir grupos protectores en los cinco grupos amino en el compuesto representado por la fórmula (XXXXXVI) producido en el Esquema 11 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXXXVII) . Este paso puede efectuarse a través del método descrito con detalles en el Paso 1-7 en el Esquema 2. Paso 6-2 El Paso 6-2 es un paso para introducir acetal cíclico, preferentemente ciclohexidileno acetal, como grupo protector en los dos grupos hidroxilo en el compuesto representado por la fórmula (XXXXXVII) . Este paso es similar al Paso 2-2 en el Esquema 4 y puede lograrse mediante la aplicación de las condiciones de reacción adoptadas en el Paso 2-2 en el Esquema . Paso 6-3 El Paso 6-3 es un paso de proteger los tres grupos hidroxilo en el compuesto representado por la fórmula (XXXXXVIII) producido en el Paso 6-2 por grupos protectores de tipo éster . Condiciones para introducir un grupo protector de tipo éster para grupo hidroxilo en síntesis orgánica, por ejemplo, las condiciones aplicadas en el Paso 3-4 en el Esquema 6, pueden aplicarse a este paso. Paso 6-4 El Paso 6-4 es un paso de remover el acetal cíclico como grupo protector en el compuesto representado por la fórmula (XXXXXIX) producido en el Paso 6-3 para producir un compuesto representado por la fórmula (XXXXXX) . Las condiciones adoptadas en el Paso 2-4 en el Esquema 4 pueden aplicarse a este paso. Paso 6-5 El Paso 6-5 es un paso de introducir selectivamente un grupo protector en el grupo hidroxilo primario en el compuesto representado por la fórmula (XXXXXX) producido en el Paso 6-4 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXXXXI) . Un grupo protector particularmente voluminoso seleccionado entre grupos protectores utilizados como grupos protectores para grupo hidroxilo en síntesis orgánica convencional, específicamente, por ejemplo trifenilmetilo, se selecciona como el grupo protector a introducir. La reacción se lleva acabo permitiendo que el cloruro de trifenilmetilo o el cloruro bromuro de trifenilmetilo actúen sobre el compuesto representado por la fórmula (XXXXXX) en presencia de una base. Se puede utilizar cualquier base sin limitación particular en la medida en que la base es inerte para la reacción. Bases preferidas son, por ejemplo,- piridina y 4-dimetilaminopiridina . Además, en está reacción, se puede utilizar cualquier solvente sin limitación particular en la medida en que el solvente es inerte para la reacción.

Paso 6-6 El Paso 6-6 es un paso de invertir el grupo hidroxilo en la posición 4" en el compuesto representado por la fórmula (XXXXXXI) producido en el Paso 6-5 para dar un compuesto representado por la fórmula (XXXXXXII). Este paso es un paso similar a los dos pasos, Paso 4-2 y Paso 4-3, en el Esquema 8 y puede llevarse a cabo aplicando las condiciones de reacción. El Paso 6-6 puede también dividirse en dos pasos como en el Esquema 8. Paso 6-7 El Paso 6-7 es un paso de remover los cuatro grupos protectores de tipo éster (R2, R2", R4 ', y G) entre los grupos protectores para grupo hidroxilo en el compuesto representado por la fórmula (XXXXXXII) producido en el Paso 6-6 para dar un compuesto representado por la fórmula (XXXXXXIII). Este paso puede efectuarse aplicando las condiciones del Paso 2-9 en el Esquema 5. Paso 6-8 El Paso 6-8 es un paso de remover todos los grupos protectores en el compuesto representado por la fórmula (XXXXXXIII) producido en el Paso 6-7 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXXXXIV) que es un compuesto representado por la fórmula (la) en donde tanto R5eq como R4'eq representan un átomo de hidrógeno y tanto R5ax como R4"ax representan hidroxilo.

En la fórmula (XXXXXXIII), las condiciones de de reacción para la desprotección dependen del grupo protector seleccionado. Por ejemplo, cuando R3, R2' , R6' , R3" y E representan tanto t-butoxicarbonilo mientras que R6" representa trifenilmetilo, la desprotección puede efectuarse en condiciones ácidas, por ejemplo, utilizando ácido trifluoroacético . De conformidad con lo descrito arriba, según la reacción mostrada en el Esquema 12, el compuesto representado por la fórmula (la) producido en el primer proceso de producción o en el segundo proceso de producción de conformidad con la presente invención, la configuración estérica del hidroxilo en la posición 4" puede ser invertida a axial. Por consiguiente, el primer proceso de producción o el segundo proceso de producción de conformidad con la presente invención puede comprender la introducción de un grupo protector en el grupo funcional diferente del grupo hidroxilo en la posición 4" del compuesto representado por la fórmula (la), invertir la configuración estérica del grupo hidroxilo en la posición 4", y remover el grupo protector para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (la) en donde la configuración estérica del grupo hidroxilo en la posición 4" ha sido invertida. La presente invención incluye esta modalidad también. (7) Producción de compuesto en donde la posición 5 es axial y la posición 4" es axial: producción de intermedio sintético en donde la posición es axial y la posición 4" es axial (primer proceso de producción) En el primer proceso de producción de conformidad con la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (la) , en donde tanto R5eq como R4"eq representado en el átomo de hidrógeno y tanto R5ax como R"ax representa hidroxilo, puede ser producido utilizando un intermedio sintético producido de conformidad con al Esquema 13. En el Esquema 13, el compuesto representado por la fórmula (XXXXXXVII) corresponde a un compuesto representado por la fórmula (Xb) que es un intermedio sintético en el primer proceso de producción de conformidad con la presente invención y cuya configuración estérica del grupo hidroxilo en la posición 5 y en la posición 4" es axial. [Fórmula química 41] en donde R5eq y R"eq representan un átomo de hidrógeno tanto R5ax como R4"ax representan hidroxilo. [Fórmula química 42] (XXXVIII) (XXXIX» Paso 7-2 Esquema 13 en donde R1, R3, R2' , y R6' representan grupos protectores para grupos amino, preferentemente, p-toluensulfonilo; R2 representa un grupo protector de tipo éter como por ejemplo bencilo, preferentemente bencilo, R4 representa un grupo protector de tipo éster, por ejemplo acetilo o benzoilo, preferentemente acetilo; R6" representa un grupo protector de tipo éster como por ejemplo acetilo o benzoilo, preferentemente benzoilo; B representa un grupo lábil que contiene un átomo de azufre como por ejemplo metiltio, etiltio, o feniltio, preferentemente feniltio; y X representa un átomo de halógeno como por ejemplo cloro, bromo, o yodo, preferentemente un átomo de bromo. Paso 7-1 El Paso de 7-1 es un paso de condensar el compuesto representado por la fórmula (XXXXIX) producido en el Esquema 10 con el compuesto representado por la fórmula (XXXVIII) o el compuesto representado por la fórmula (XXXIV) en el Esquema 8 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXXXXV) . Este paso puede ser efectuado a través del método que ha sido descrito con detalles en el Paso 2-8 en el Esquema 5. Paso 7-2 El Paso 7-2 es un paso de remover los dos grupos protectores de tipo éster (R4" y R6") en el compuesto representado por la fórmula (XXXXXXV) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXXXXVI) . Este paso es similar al Paso 5-9 en el Esquema 11 y puede lograrse mediante la aplicación de las condiciones de reacción adoptadas en el Paso 5-9 en el Esquema 11. Paso 7-3 El Paso 7-3 es un paso de remover todos los grupos protectores en el compuesto representado por la fórmula (XXXXXXVI) producido en el Paso 7-2, reducir el grupo azido a amino para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXXXXXVII) . Las condiciones de reacción para la desprotección del compuesto representado por la fórmula (XXXXXXVII) varían según el grupo protector seleccionado. Por ejemplo, cuando R1, R3, R2' y R6' representan toluen-sulfonilo, la desprotección puede efectuarse, por ejemplo, mediante reducción de Birch en donde una reacción de radicales es efectuada empleando amoniaco liquido y sodio metálico. Será aparente a una persona con conocimientos ordinarios en la materia que, después del Paso 7-3, el compuesto representado por la fórmula (la) puede ser producido mediante la aplicación del Paso 1-11 al Paso 1-14 en el Esquema 3 al compuesto representado por la fórmula (XXXXXXVII). Los compuestos de conformidad con la presente invención y los compuestos producidos en los pasos de producción pueden ser purificados y aislados por una operación de purificación convencional. La purificación y el aislamiento pueden efectuarse, por ejemplo, mediante separación liquida, destilación, sublimación, precipitación, cromatografía en columna en gel de sílice en donde gel de sílice en fase normal o fase reversa está empacado, cromatografía en columna utilizando una resina de intercambio de iones como por ejemplo Amberlite CG-50, Dowex 50 W x 2, o CM-Sephadex C-25, cromatografía en columna utilizando celulosa o similar, cromatografía de capa delgada de preparación o bien cromatografía líquida de alto desempeño. Alternativamente, los compuestos producidos los pasos de producción mencionados arriba pueden también utilizarse apropiadamente en pasos subsiguientes sin aislamiento ni purificación. Agente antimicrobiano Los compuestos representados por la fórmula (la) de conformidad con la presente invención o sus sales farmacológicamente aceptables, o sus solvatos tienen una actividad antimicrobiana excelente contra bacterias que provocan enfermedades infecciosas, por ejemplo, MRSA, Staphylococcus aureus, colibacilos, y Pseudomonas aeruginosa, y se utilizan preferentemente como agentes antimicrobianos, con mayor preferencia agentes anti-MRSA. Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de conformidad con la presente invención o su sal farmacológicamente aceptable o sus solvatos para la fabricación de un agente antimicrobiano. Además, de conformidad con otro aspecto preferido de la presente invención, se proporciona el uso de compuesto de conformidad con la presente invención o sus sales farmacológicamente aceptables o sus solvatos para la fabricación de un agente anti-MRSA. Agentes farmacéuticos Los compuestos representados por la fórmula (la) de conformidad con la presente invención o sus sales farmacológicamente aceptables o sus solvatos opcionalmente conjuntamente con aditivos farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como agentes farmacéuticos. Por consiguiente, de conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición, especialmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (la) o su sal farmacológicamente aceptable, o su solvato. Además, de conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto representado por la fórmula (la) o su sal farmacológicamente aceptable, o su solvato para la fabricación de una composición farmacéutica. La composición farmacéutica de conformidad con la presente invención puede ser utilizada específicamente para prevenir o tratar una enfermedad infecciosa. Enfermedades infecciosas preferidas para las cuales la composición farmacéutica de conformidad con la presente invención es muy efectiva para el tratamiento o prevención incluyen enfermedades infecciosas nosocomiales así como enfermedades infecciosas oportunistas. Con mayor preferencia, podemos mencionar enfermedades supurativas cutáneas, timpanitis, sinusitis, conjuntivitis, neumonía, bronquitis, sepsis, cistitis, pielonefritis , enteritis (incluyendo envenenamiento por alimentos) y similares . La composición farmacéutica de conformidad con la presente invención puede ser administrada a pacientes de manera parenteral u oral mediante vías de administración, por ejemplo, administración parenteral (por ejemplo administración intravenosa, administración intramuscular, administración subcutánea, administración rectal o administración percutánea) , o bien administración oral por ejemplo según el tipo de bacterias patogénicas y enfermedades y según la naturaleza del paciente. Además, la composición farmacéutica de conformidad con la presente invención puede formularse en una forma de dosificación adecuada según la vía de administración. Ejemplos de tales formas de dosificación incluyen, por ejemplo, inyecciones empleadas principalmente, por ejemplo, para administración intravenosa y administración intramuscular; preparaciones externas para administración parenteral, por ejemplo, gotas para los ojos, gotas para los oídos, gotas nasales, ungüentos oftálmicos, absorbedores de mucosa cutánea, preparaciones dermatológicas, inhalantes, o supositorios; y preparaciones para administración oral, por ejemplo, cápsulas, tabletas, pildoras, gránulos, polvos, jarabes o grageas. Las preparaciones mencionadas arriba pueden ser producidas a través de un método convencional utilizando aditivos, por ejemplo, excipientes, extendedores, aglomerantes, agentes humectantes, agentes de desintegración, surfactantes, lubricantes, agentes de dispersión, amortiguadores, conservadores, solubilizadores , antisépticos, agentes suavizantes y estabilizadores. Ejemplos específicos de aditivos no tóxicos que pueden ser utilizados aquí, para inyecciones, gotas para los ojos, gotas para los oídos, y gotas nasales, incluyen agentes de disolución o solubilizadores que pueden constituir formas de dosificación acuosa o de disolución antes de uso (por ejemplo, agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, etanol, glicerina, propilenglicol, aceites de maíz, y aceites de sésamo) , ajustadores del pH (por ejemplo, sales de adición de ácido inorgánico tales como ortofosfato trisódico e hidrogencarbonato sódico, sales de adición de ácido orgánico como por ejemplo citrato de sodio, y sales básicas orgánicas tales como L-lisina y L-arginina) , agentes de ajuste de la tonicidad (por ejemplo cloruro de sodio, glucosa y glicerina), agentes amortiguadores (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de benzalconio, y citrato de sodio) , surfactantes (por ejemplo, monooleato de sorbitano y polisorbato 80), agentes de dispersión (por ejemplo, D-manitol), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes tales como ácido ascórbico, sulfito de sodio, y pirosulfito de sodio, y agentes de quelación como por ejemplo ácido cítrico y ácido tartárico) ; para ungüentos oftálmicos, absorbedores de mucosa cutánea, y preparaciones dermatológicas incluyen, por ejemplo, componentes de preparación adecuados como ungüentos, cremas y preparaciones de parches (por ejemplo, petrolato blanco, macrogol, glicerina, parafina líquida, y telas de algodón) ; para inhalantes líquidos incluyen, por ejemplo, ajustadores de pH (por ejemplo, citrato de sodio e hidróxido de sodio) , agentes de ajuste de la tonicidad (por ejemplo cloruro de sodio, cloruro de benzalconio y citrato de sodio) , y agentes amortiguadores (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de benzalconio, y citrato de sodio) ; para inhalantes en polvo, incluyen, por ejemplo, lactosa como vehículo; y, para preparaciones para administración oral y supositorios, incluyen, por ejemplo, excipientes (por ejemplo, lactosa, D-manitol, almidón de maíz, y celulosa cristalina) , agentes de desintegración (por ejemplo, carboxilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa calcio) , aglomerantes (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y polivinil pirrolidona) , lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio y talco) , agentes de recubrimiento (por ejemplo, laca, hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, y óxido de titanio) , plastificantes (por ejemplo, glicerina y polietilenglicol ) y sustratos (por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol y grasa dura) . Además, cuando se toma en cuenta una mejora del efecto terapéutico o de prevención de enfermedades infecciosas, la composición farmacéutica de conformidad con la presente invención puede contener, además del compuesto de conformidad con la presente invención, uno o varios agentes antimicrobianos convencionales clínicamente útiles (por ejemplo, agentes antimicrobianos de ß-lactama (por ejemplo, carbapenemos , cefalosporinas, cefamicinas, y penicilinas), agentes antimicrobianos de glicopéptido, agentes antimicrobianos de ansamicina, agentes antimicrobianos de aminoglicósido, agentes antimicrobianos de quinolona, agentes antimicrobianos de monobactama, agentes antimicrobianos de macrólido, agentes antimicrobianos de tetraciclina, agentes antimicrobianos de cloranfenicol , agentes antimicrobianos de lincomicina, agentes antimicrobianos de estreptogramina, agentes antimicrobianos de oxazolidinona, fosfomicinas, novobiocinas , cicloserinas , y moenomicinas ) .

Alternativamente, la composición farmacéutica conjuntamente con el agente antimicrobiano indicado arriba puede administrarse al cuerpo vivo. Además, cuando el hecho que la composición farmacéutica de conformidad con la presente invención puede ampliar o mejorar la efectividad contra bacterias gram-negativas y bacterias resistentes contra agentes antimicrobianos existentes, la composición farmacéutica de conformidad con la presente invención puede contener, por ejemplo, un inhibidor de bomba de descarga de fármaco (bomba de eflujo) y un inhibidor de enzima degradante de agente antimicrobiano existente (por ejemplo, ß-lactamasa, por ejemplo. Alternativamente, la composición farmacéutica de conformidad con la presente invención, conjuntamente con estos inhibidores o similares puede administrarse al cuerpo vivo. Además, cuando se toma en cuenta el hecho que la composición farmacéutica de conformidad con la presente invención puede incrementar el efecto terapéutico o el efecto de prevención de enfermedades infecciosas, la composición farmacéutica de conformidad con la presente invención puede utilizarse en combinación con compuestos que no tienen ninguna actividad antimicrobiana (por ejemplo, fármacos para el tratamiento de complicaciones) . La presente invención incluye esta modalidad. De conformidad con lo descrito arriba, el compuesto representado por la fórmula (la) de conformidad con la presente invención o su sal farmacológicamente aceptable, o su solvato puede utilizarse de manera provechosa como agente antimicrobiano o bien como sustancia farmacéutica en la prevención o el tratamiento de enfermedades infecciosas. Por consiguiente, de conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para prevenir o tratar una enfermedad infecciosa, que comprende la administración del compuesto representado por la fórmula (la) o su sal farmacológicamente aceptable, o su solvato a un animal, incluyendo un ser humano. Animales candidatos para la prevención o el tratamiento son preferentemente mamíferos, con mayor preferencia seres humanos. La dosis del compuesto representado por la fórmula (la) o su sal farmacológicamente aceptable, o su solvato puede determinarse apropiadamente por una persona con conocimientos ordinarios en la materia, por ejemplo, tomando en cuenta el régimen de dosis, el tipo de bacterias patogénicas, y la edad, sexo y peso de pacientes asi como la severidad de la enfermedad de los pacientes. En particular, la dosis por día y el número de dosis por dia pueden variarse apropiadamente en caso necesario. EJEMPLOS La presente invención se ilustra adicionalmente a través de los ejemplos siguientes que no se contemplan como una limitación de la invención. En la descripción siguiente, todas las temperaturas se expresan en grados Celsius. 1H-NMR se refiere a un método espectral de resonancia magnética nuclear de protones, y 13C-NMR se refiere a un método espectral de resonancia magnética nuclear de carbono.

Además, desplazamientos químicos obtenidos a partir de ahí son expresados en desplazamientos (ppm) desde el tetrametilsilano (TMS) hasta un lado de campo magnético inferior . MS se refiere a un método de espectrometría de masa, y los resultados por un método de ionización por rociado de electrones (ESI), un método de ionización a presión atmosférica (API), un método de bombardeo de átomos rápido (FAB), y un método de cromatografía líquida de alto desempeño-análisis de masa (LCMS) se expresan en m/z (masa/carga) . Valores Rf en cromatografía de capa delgada son valores medidos con una placa de gel de sílice de ART5715 fabricada por Merck, y un solvente de revelado, que proporcionó los valores Rf, se describen entre paréntesis. En las fórmulas estructurales siguientes, Bn representa bencilo, Ac representa acetilo, Ph representa fenilo, Ts representa t-toluensulfonilo, y Cbz representa benciloxicarbonilo . Ejemplo 1 Producción de 2-hidroxiarbecacina [Fórmula química 43] Paso de producción 1-1 3-azido-3-desoxi-4 , 6-O-isopropiliden-D-glucopiranósido de metilo [Fórmula química 44] forma a forma ß 3-azido-3-desoxi-D-glucopiranósido de metilo (32.7 g) sintetizado de conformidad con la descripción del método de C. b. Barlow et al. (J. Chem. Soc, Abstracts pp. 3870 -3871, (junio), (1965)) fue disuelto en 330 mi de N,N-dimetilformamida . Se agregaron 2 , 2-dimetoxipropano (26.8 mi) y 1.92 g de ácido p-toluensulfónico a la solución, y la mezcla fue agitada a 50°C. Tres horas después del inicio de la agitación, se agregaron 26.8 mi adicionales de 2,2-dimetoxipropano a la solución de reacción; después de 5.5 horas, se agregaron 2.10 g adicionales de ácido p-toluensulfónico a la solución de reacción; después de 6.5 horas, . se agregaron 17.9 mi adicionales de 2,2-dimetoxipropano a la solución de reacción; y después de 24 horas se agregaron 16.2 mi de trietilamina bajo enfriamiento con hielo a la solución de reacción, y la mezcla fue concentrada hasta sequedad con una bomba de vacio. Se agregó cloroformo (1.5 1) al residuo. La solución fue lavada dos veces con 500 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y fue lavada adicionalmente dos veces con 500 mi de salmuera saturada, fue secada en sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad para proporcionar el compuesto del titulo (una mezcla de una forma a y una forma ß, 36.3 g, rendimiento 96%) en forma de un jarabe de color café . ESIMS: m/z 282 [M + Na]+ Forma a 1H-NMR (CDCI3) : d 4.74 (d, 1H, J = 4 Hz) , 3.88 (dd, 1H, J = 5, 10 Hz), 3.72 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.65 (dddd 1H, J = 5, 9, 10 Hz), 3.61 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.55 (dt, 1H, J = 4, 10, 10 Hz), 3.45 (s, 3H) , 3.47 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 2.35 (d, 1H, J = 10 Hz), 1.51 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) . Forma ß 1H-NMR (CDCI3) : d 4.27 (d, 1H, J = 8 Hz) , 3.95 (dd, 1H, J = 5, 10 Hz), 3.78 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.64 (m, 1H) , 3.56 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.55 (s, 3H) , 3.50 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.37 (dd, 1H, J = 8, 10 Hz), 2.67 (br. s, 1H) , 1.51 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) . Paso de producción 1-2 3-azido-2-Q-bencil-3-desoxi-4 , 6-O-isopropiliden-D- glucopiranósido de metilo [Fórmula química 45] forma oc forma ß El compuesto arriba (46.0 g) producido en el Paso de producción 1-1 fue disuelto en 690 mi de N,N- dimetilformamida . Se agregó 11.4 g de hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60%) a la solución con agitación bajo enfriamiento con hielo y una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla fue agitada adicionalmente bajo enfriamiento con hielo y una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se agregó bromuro de bencilo (27.4 mi) a la solución de reacción y la mezcla fue agitada bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La solución de reacción fue entonces enfriada con hielo y fue ajustada a pH 4 a 5 mediante la adición de una solución de ácido acético acuoso al 50%. La mezcla de la reacción fue entonces concentrada hasta sequedad y se agregaron 2.0 litros de cloroformo. La solución fue lavada dos veces con 500 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y fue lavada una vez con 500 mi de agua. La solución lavada fue secada en sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad para proporcionar 73.4 g de un producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 7:1 a 3:1) utilizando 350 g de gel de sílice neutral para proporcionar el compuesto del título (una mezcla de una forma a y una forma ß: 55.1 g, rendimiento 89%) . ESIMS: m/z 372 [M + Na]+ Forma 1H-N R (CDC13) : d 7.30 - 7.40 (m, 5H) , 4.70 - 4.90 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz) , 4.52 (d, 1H, J = 4 Hz) , 3.85 (dd, J = 2, 10 Hz), 3.82 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.66 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.65 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.36 (s, 3H) , 3.39 (dt, 1H, J = 2, 10, 10 Hz), 3.37 (dd, 1H, J = 4, 10 Hz) , 1.47 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H) . Forma ß 1H-NMR (CDC13) : d 7.30 - 7.40 (m, 5H) , 4.71 - 4.88 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz) , 4.38 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.93 (dd, J = 5, 10 Hz), 3.75 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.56 (s, 3H) , 3.51 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.45 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.27 (dd, 1H, J = 8, 10, Hz), 3.26 (dt, 1H, J = 5, 10, 10 Hz), 1.49 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) . Paso de producción 1-3 3-azido-2-Q-bencil-3-desoxi-D-glucopiranósido de metilo [Fórmula química 46] orma oc forma Se agregó una solución acuosa de ácido acético al 80% (186 mi) a 37.3 g del compuesto producido en el Paso de producción 1-2. Se permitió que la reacción se efectuara a 80°C y 30 minutos después del inicio de la reacción, la solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y fue concentrada hasta sequedad para proporcionar 32.9 g del compuesto del título (una mezcla de una forma a y una forma ß) en un rendimiento cuantitativo.

ESIMS: m/z 332 [ + Na]+ Forma a 1H-NMR (CDCI3) : d 7.30 - 7.45 (m, 5H) , 4.63 - 4.80 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz) , 4.57 (d, 1H, J = 3.5 Hz) , 3.78 - 3.85 (m, 2H) , 3.63 (dt, 1H, J = 4, 4, 10 Hz), 3.44 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.40 (dd, 1H, J = 3.5, 10 Hz) , 3.38 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.37 (s, 3H, ) 2.44 (d, 1H, J = 3.5 Hz) , 1.82 (dd, 1H, J = 6, 7.5 Hz) . Forma ß ^"H-NMR (CDCI3) : d 7.30 - 7.45 (m, 5H) , 4.71 - 4.92 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz) , 4.39 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.91 (m, 1H) , 3.78 -3.85 (m, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 3.45 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.39 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.27 (dd, 1H, J = 8, 10, Hz) , 2.50 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 1.97 (dd, 1H, J = 6, 7.5 Hz). Paso de producción 1-4 1, 4, 6-tri-Q-acetil-3-azido-2-Q-bencil-3-desoxi-D-glucopiranosa [Fórmula química 47] forma a forma Se agregó ácido acético-anhidrido acético-ácido sulfúrico concentrado (50:50:1) (164 mi) a 32.8 g del compuesto producido en el Paso de producción 1-3 y se disolvió en dicho compuesto con un limpiador ultrasónico, y se permitió que la reacción se efectuar a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción fue vaciada con agitación vigorosa a 1.7 litros de una solución acuosa al 10% de acetato de sodio enfriada en hielo. Se agregó cloroformo (20 mi) a la solución de reacción y la mezcla fue agitada vigorosamente bajo enfriamiento con hielo durante 20 minutos. La solución de reacción fue retornada a temperatura ambiente y agitada vigorosamente adicionalmente durante 1 hora. La solución de reacción fue entonces extraída con 2.5 L de cloroformo (una vez con 900 mi y dos veces con 800 mi) . La capa de cloroformo fue lavada una vez con 500 mi de salmuera saturada, dos veces con 500 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 500 mi de salmuera saturada. La capa de cloroformo fue secada adicionalmente en sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad para proporcionar 48.4 g de un producto crudo. El producto crudo obtenido de esta manera fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (250 g) (hexano : acetato de etilo = 5:1) para proporcionar el compuesto del título (una mezcla de una forma a y una forma ß: 41.3 g, rendimiento 92%) en forma de un jarabe de color amarillo claro. ESIMS: m/z 444 [M + Na]+ Forma a 1H-NMR (CDC13) : d 7.30 - 7.40 (m, 5H) , 6.32 (d, 1H, J = 4 Hz) , 4.90 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 4.62 - 4.71 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 4.22 (dd, 1H, J = 5, 13 Hz) , 4.01 (dd, 1H, J = 2.5, 10 Hz), 3.98 (m, 1H) , 3.88 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.58 (dd, 1H, J = 4, 10 Hz), 2.06, 2.12, 2.17 (cada s, cada 3H) . Forma ß ^"H-N R (CDC13) : d 7.30 - 7.40 (m, 5H) , 5.62 (d, 1H, J = 9 Hz) , 4.91 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 4.72 - 4.82 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 4.25 (dd, 1H, J = 5, 13 Hz), 3.99 (dd, 1H, J = 2.5, 13 Hz), 3.74 (ddd, 1H J = 2.5, 5, 10 Hz), 3.66 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.59 (dd, 1H, J = 9, 10 Hz), 2.07, 2.12, 2.22 (cada s, cada 3H) . Paso de producción l-5a 4 , 6-di-0-acetil-3-azido-2-0-bencil-l-bromo-3-desoxi-a-D-glucopiranosa [Fórmula química 48] El compuesto (347 mg) sintetizado en el Paso de producción 1-4 fue disuelto en una solución mixta que consistía de 6.2 mi de cloruro de metileno y 0.69 mi de acetato de etilo. Se agregó tetrabromuro de titanio (605 mg) a la solución mixta con agitación con enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 14.5 horas. La solución de reacción fue enfriada en hielo, y se agregaron 30 mi de cloruro de metileno enfriado con hielo. La solución fue lavada 8 veces con 15 mi de agua enfriada con hielo hasta que la capa de agua alcanzara un pH de 7. La solución fue entonces secada en sal de Glauber bajo enfriamiento con hielo y fue concentrada hasta sequedad para proporcionar el compuesto del titulo (352 mg, rendimiento: 97%) en forma de un jarabe de color amarillo claro. XH NMR (CDC13) : d 7.20 - 7.45 (m, 5H) , 6.32 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 4.92 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 4.68 - 4.74 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 4.5, 12.5 Hz), 4.17 (ddd, 1H, J = 2.5, 4.5, 10 Hz), 4.03 (dd, 1H, J = 2.5, 12.5 Hz) , 3.98 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.43 (dd, 1H, J = 3.5, 10 Hz), 2.13 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) . Paso de producción l-5b , 6-di-Q-acetil-3-azido-2-0-bencil-3-desoxi-l-tiofenil-g-D- glucopiranosa El compuesto (19.9 g) producido en el Paso de producción 1-4 fue disuelto en 200 mi de cloruro de metileno. Se agregaron timetilsililtiofenol (26.8 mi) y 11.0 mi de trimetilsililtriflato a la solución, y la mezcla fue sometida a reflujo. La mezcla de la reacción fue enfriada con hielo 41 horas después del inicio del reflujo. Además, se agregó cloroformo enfriado con hielo (1.8 L) . La mezcla de la reacción fue entonces lavada 3 veces con 1 L de una solución acuosa al 5% de NaOH enfriada con hielo y dos veces con 1 L de agua enfriada con hielo. La mezcla de la reacción fue entonces secada en sal de Glauber, concentrada hasta sequedad para proporcionar un producto crudo (22.1 g) . El producto crudo fue entonces disuelto en 20 mi de acetato de etilo. Se agregó hexano (120 mi) adicional a la solución para recristalización. El cristal resultante fue lavado con acetato de etilo enfriado en hielo : hexano (1:9) para proporcionar el compuesto del titulo (17.7 g, rendimiento 79%) . Además, el licor madre y el liquido de lavado para el cristal fueron combinados y concentrados hasta sequedad con el objeto de proporcionar el compuesto del título (4.3 g) . ESIMS: m/z 494 [M + Na]+ 1H-NMR (CDC13) : d 7.20 - 7.48 (m, 10H) , 5.59 (d, 1H, J = 5 Hz), 4.83 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 4.68 - 4.78 ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 4.46 (ddd, 1H, J = 2.5, 5, 10 Hz) , 4.22 (dd, 1H, J = 5, 12 Hz), 3.96 (t, 1H, J = 2.5, 12 Hz) , 3.86 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.79 (dd, 1H, J = 5, 10 Hz), 2.13, (s, 3H) , 1.99 (s 3H) . Paso de producción 1-6 3' , 4' -didesoxi-2-hidroxinamina [Fórmula química 50] Proceso A: se produjo 2-hidroxigentamicina Cía (18.0 g) representado por la fórmula (II) de conformidad con la descripción de la patente japonesa abierta No. 108041/1976 y se purificó. Después, se agregó HC1 3 M (360 mi) a la 2-hidroxigentamicina Cía resultante, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1.5 horas. La solución de reacción fue retornada a temperatura ambiente y después enfriada con hielo, fue entonces ajustada a pH aproximadamente 6.8 mediante adición de NaOH 4 M, fue diluida con 1.8 litros de agua, y fue agregada a una columna Amberlite CG-50 (previamente equilibrada con amoníaco acuoso 0.005 M) 500 mi. Esta columna fue lavada con 1 litro de amoníaco acuoso 0.005 M. La elución fue efectuada con 2 litros de amoníaco acuoso 0.1 M y 2 litros de amoníaco acuoso 0.3 . Las fracciones que contenían el compuesto del título fueron combinadas y concentradas hasta sequedad para proporcionar 6.1 g del compuesto del título. Fracciones que contenían impurezas fueron otra vez purificada por la columna Amberlite CG-50 para formar 0.6 g del compuesto del título. De esta manera se obtuvieron en total 6.7 g del compuesto del título (monocarbonato, rendimiento 72%) .

Proceso B: 2-hidroxigentamicina Cía (600 g) representado por la fórmula (II) fue producida y purificada de conformidad con la descripción de la patente japonesa abierta No. 108041/1976. Después se disolvió 2-hidroxigentamicina Cía (300 g, 483 mmol como 2.5 carbonato) en HC1 3 M (3 litros) y la solución fue agitada a una temperatura de 95°C durante 70 minutos. Después de enfriamiento, la solución fue enfriada con hielo a 10°C y neutralizada y ajustada a pH 6.88 por adición de NaOH 5 N. Además, la misma reacción fue efectuada otra vez utilizando 2-hidroxigentamicina Cía (300 g, 483 mmol como 2.5 carbonato). Las dos mezclas de reacción resultantes fueron combinadas y purificadas con Amberlite CG-50 (tipo NH4; equilibrado con NH3 0.005, 10 L) . Solvente de elución: 0.1 M - 0.2 M -> 0.3 M NH3. El producto purificado fue liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo (335.9 g; 781 mmol en forma de dicarbonato; rendimiento 81%) . ESIMS: m/z 329 [M + Na]+ XH-NMR (26% ND3-D20: d 5.09 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 3.82 (m, 1H) , 3.56 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.30 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.35 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.08 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) 2.82 (dt, 1H, J = 3.5, 3.5, 12 Hz) , 2.78 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 2.58 - 2.68 (m, 2H) , 2.63 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 1.67 - 1.79 (m 2H) , 1.60 (dd, 1H, J = 4, 12, 12, 12, Hz), 1.36 (dq, 1H, J = 4, 12, 12, 12 Hz) . Paso de producción 1-7 3' , 4' -didesoxi-2-hidroxil-l, 3, 2' , 6' -tetra-N-tosilenamina [Fórmula química 51] El compuesto (6.7 g) producido en el Paso de producción 1-6 fue disuelto en 67 mi de agua. Se agregó carbonato de sodio (11.6 g) a la solución, y se agregaron 134 mi de dioxano adicionales. Se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (20.8 g) a la mezcla bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada vigorosamente durante 15 minutos bajo enfriamiento con hielo. La solución fue retornada a temperatura ambiente y fue agitada vigorosamente durante la noche. Se agregó entonces dioxano (134 mi) a la solución de reacción; después de 42.5 horas, se agregaron 3.9 g de carbonato de sodio a la solución de reacción; después de 88 horas, se agregaron 3.5 g de cloruro de p-toluensulfonilo a la solución de reacción; y después de 112.5 horas, se agregaron 8.5 mi de amoníaco acuoso concentrado a la solución de reacción, y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. La mezcla de la reacción fue concentrada hasta sequedad. Se agregó acetato de etilo (700 mi) al residuo, y la mezcla fue lavada dos veces con 300 mi d agua, fue secada en sal de Glauber y fue entonces concentrada hasta sequedad. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo : metanol = 20:1) en 250 g de gel de sílice para proporcionar 3.47 g del compuesto del título. Una fracción que contenía impurezas fue también sometida a cromatografía en columna en gel de sílice para proporcionar 7.05 g del compuesto del título. Como resultado, se produjeron 10.52 g (cantidad total; rendimiento 63%) del compuesto del título. ESIMS: m/z 945 [M + Na]+ 1H-NMR (Piridin-d5) : d 9.20 (d, 1H, J = 7 Hz) , 9.15 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.80 (d, 1H, J = 8 Hz) , 8.46 (t, 1H, J = 6, 6 Hz), 7.90 - 8.18 (m, 8H) , 7.00 - 7.15 (m, 8H) , 5.97 (d, 1H, J = 3 Hz), 5.09 (m, 1H) , 4.14 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 4.07 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.91 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.79 - 3.86 (m, 2H), 3.74 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.73 (m, 1H) , 3.30 - 3.47 (m, 2H) , 2.40 (dq, 1H, J = 5, 12, 12, 12 Hz), 2.17 (s 6H) , 2.16 (s 3H) , 2.11 (s, 3H) , 1.77 (m, 1H) , 1.58 - 1.72 (m, 2H) . Paso de producción 1-8 4", 6"-di-0-acetil-3"-azido-2"-0-bencil-3"-desoxi-2-hidroxil-1, 3, 2' , 6' -tetra-N-tosildibecacina [Fórmula química 52] Proceso A: Una solución de 352 mg del compuesto producido en el Paso de producción l-5a en 7.3 mi de 1 , 2-dicloroetano fue agregada a 363 mg del compuesto producido en el Paso de producción 1-7. Se agregó drierita (1070 mg) aquí, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó cianuro mercúrico (397 mg) a la solución de reacción, y la mezcla fue agitada bajo protección contra la luz a 60 °C hasta que el compuesto producido en el Paso de producción l-5a desapareciera cuando la reacción fue rastreada por TLC. La solución de reacción fue retornada a temperatura ambiente y fue filtrada a través de Celite. Los insolubles fueron lavados con 73 mi de cloroformo. El filtrado y el liquido de lavado fueron combinados, lavados tres veces con 36 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, tres veces con 36 mi de una solución acuosa de yoduro de sodio al 10% y dos veces con 36 mi de agua, en este orden, fueron secados en una sal de Glauber y fueron concentrados hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo : acetato de tilo = 5:2) en 36 g de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (190 mg, rendimiento 37.5%). Proceso B: El compuesto (10.52 g) producido en el Paso de producción 1-7 y el compuesto (9.67 g) producido en el Paso de producción l-5b fueron disueltos en 210 mi de cloruro de metileno. Se agregó polvo de tamiz molecular 4A (31.6 g) a la solución, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se agregó una solución de 5.54 g de N-yodosuccinimida y 0.55 mi de ácido trifluorometansulfónico en 9.45 mi de cloruro de metileno a la solución de reacción con agitación a -20°C bajo protección de la luz. Además, la mezcla fue agitada a -20°C durante 30 minutos bajo producción contra la luz. Después, se agregaron 3.4 mi de trietilamina a la solución de reacción y la mezcla fue filtrada a través de Celite, y los insolubles fueron lavados con 1.8 L de cloroformo. Después, el filtrado y el liquido de lavado fueron combinados, fueron lavados dos veces con 1 litro de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, dos veces con un litro de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10%, y dos veces con 500 mi de agua, en este orden, fueron secados en una sal de Glauber, y fueron concentrados hasta sequedad para proporcionar 20.2 g de un producto crudo. Después, el producto crudo fue purificado por cromatografía en columna en 500 g de gel de sílice (cloroformo: acetato de etilo = 5:2) para proporcionar el compuesto del título (5.4 g, rendimiento 37%). Valor Rf 0.68 (cloroformo : acetato de etilo = 2:3). ESIMS: m/z 1306 [M + Na]+ 1H-NMR (Piridina-d5) : d 9.22 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.82 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.73 (t, 1H, J = 6, 6 Hz) , 8.25 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.8 - 8.1 (m, 10H) , 7.0 - 7.45 (m, 11H) , 6.75 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.09 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.51 (ABq, 1H Jgem = 11 Hz), 5.23 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 5.03 (m, 1H) , 496 (m, 1H) , 493 (ABq, 1H Jgem = 11 Hz) , 4.41 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 4.38 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4.23 (m, 1H) , 4.07 - 4.21 (m, 5H) , 3.83 (dd, 1H, J = 3, 10 Hz) , 3.78 (t, 1H, J = 9, 9 Hz) , 3.72 (m, 1H), 3.27 (m, 1H) , 3.17 (m, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 2.21 (s 3H) , 2.20 (s, 6H) , 2.19 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.65 (m, 1H) , 1.45 - 1.60 (m, 2H) . Paso de producción 1-9 3"-azido-2"-0-bencil-3"-desoxi-2-hidroxil-l, 3, 2' , ß' -tetra-N-tosildibecacina [Fórmula química 53] Una solución al 0.1% (118 mi) de metóxido de sodio en metanol fue agregado a 5.91 g del compuesto producido en el Paso de producción 1-8, y se permitió que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente. Se agregó una solución al 28% (1.74 mi) de metóxido de sodio en metanol a la solución de reacción 50 minutos después del inicio de la reacción. Después de 1.5 horas, la solución de reacción fue neutralizada y ajustada a pH 6 a 7 con Dowex 50W x 2 (forma H+, malla 200-400, sustituida con MeOH) . Después, la resina fue removida de la solución de reacción por filtración, y los elementos insolubles fueron lavados 5 veces o más con metanol. El filtrado y el liquido de lavado fueron combinados y fueron concentrados hasta sequedad para proporcionar 5.2 g del compuesto del titulo crudo. Este compuesto como tal fue utilizado en la reacción siguiente. Valor Rf 0.39 (cloroformo: acetato de etilo = 2:3) ESIMS: m/z 1222 [M + Na]+ Paso de producción 1-10 2-hidroxidibecacina [Fórmula química 54] Se almacenó amoníaco líquido (aproximadamente 10 mi) a una temperatura de -50°C en un frasco de tipo berenjena que contenía 45.7 mg del compuesto producido en el Paso de producción 1-9. Después, se agregaron 70 mg de sodio metálico al frasco de tipo berenjena a una temperatura de -50°C y la mezcla fue vigorosamente agitada con una barra agitadora de vidrio durante 2 horas. El metanol fue agregado lentamente al frasco de tipo berenjena hasta la desaparición del color de radicales. La mezcla fue retornada a temperatura ambiente para evaporar el amoníaco y fue finalmente concentrada hasta sequedad con un evaporador. Se agregó agua (3 mi) al frasco de tipo berenjena y los contenidos del frasco fueron ajustados a pH 4 a 5 con Dowex 50W x 2 (forma H+) . Los contenidos del frasco junto con la resina fueron agregados a una columna con 2 mi de la misma resina. La columna fue lavada con 20 mi de agua, fue eluida con amoniaco acuoso 1 M. Se combinaron fracciones positivas de ninhidrina y se concentraron hasta sequedad para proporcionar 20.1 mg del producto crudo. Esto fue llevado a una solución acuosa (10 mi) que fue después agregada a una columna CM-Sephadex C-25 (equilibrada con amoniaco acuoso 0.005 M, 10 mi). La columna fue lavada con agua (10 mi) . Después se efectuó la elución mientras se cambiaba sucesivamente la concentración del amoniaco acuoso de 0.05 M (50 mi) a 0.2 M (100 mi, corte 2 mi) , y la fracción correspondiente fue concentrada hasta sequedad para proporcionar 16.4 mg del compuesto del titulo (monocarbonato •monohidrato, rendimiento 79%). Valor Rf 0.35 (1-butanol : etanol : cloroformo : amoniaco acuoso al 17% = 4 : 7 : 2 : 7). ESIMS: m/z 490 [ + Na]+ 1H-NMR (26% ND3-D20) : d 5.15 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.01 (d, 1H, J = 4 Hz), 3.88 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 3.75 (dd, 1H, J = 2.5, 12 Hz), 3.68 (dd, 1H, J = 5, 12 Hz) 3.66 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) 3.46 (dd, 1H, J = 4, 10 Hz) , 3.35 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.28 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.27 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.10 (t, 1H, J = 10, 10, Hz), 2.99 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 2.83 (t. 1H, J = 10, 10 Hz)), 2.80 (ra, 1H) , 2.79 (t 1H, J = 10, 10 Hz), 2.66 (dd, 1H, J = 4.5, 13 Hz), 2.62 (dd, 1H, J = 7, 13 Hz), 1.68 - 1.77 (m, 2H) , 1.60 (m, 1H) , 1.37 (ra, 1H) . 13C-NMR (26% ND3-D2-O) : d 102.62, 101.41, 85.70, 84.53, 75.36, 74.00, 73.67, 72.89, 71.83, 70.35, 61.35, 57.67, 56.81, 55.65, 51.35, 46.60, 28.97, 27.45 Paso de producción 1-11 2' , 6' -di-N-benciloxicarbonil-2-hidroxidibecacina [Fórmula química 55] Se agregó tetrahidrato de acetato de níquel (1136 mg) al compuesto (625 mg; según lo calculado como monocarbonato»monohidrato) producido en el Paso de producción 1-10. Se agregó metanol (25 mi) y la mezcla fue tratada con un limpiador ultrasónico para proporcionar una solución homogénea. Se agregó N-benciloxicarboniloxisuccinimida (626 mg) poco a poco a la solución bajo enfriamiento con hielo durante un lapso de tiempo de aproximadamente 2 minutos. La mezcla fue agitada bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora, fue retornada a temperatura ambiente, y fue agitada adicionalmente durante 2.5 horas. Después, se agregaron 57 mg de N-benciloxicarboniloxisuccinimida a la solución de reacción con enfriamiento con hielo, se retornó a temperatura ambiente, y se agitó adicionalmente durante 2 horas. La solución de la reacción fue concentrada hasta sequedad. Se agregó al residuo amoniaco acuoso concentrado (30 mi) saturado con cloruro de sodio, y la mezcla fue extraída tres veces con 20 mi de 1-butanol. La capa de butanol obtenida de esta manera fue concentrada hasta sequedad. Se agregó N,N-dimetilformamida a 1423 mg del residuo y se filtró a través de Celite. La sustancia en el Celite fue lavado con N,N-dimetilformamida (20 mi x 1, 10 mi x 4) . El filtrado y el líquido de lavado fueron concentrados hasta sequedad para proporcionar 1222 mg de un producto crudo. Valor Rf 0.60 (1-butanol : etanol : cloroformo : amoníaco acuoso al 17% = 4: 7 : 2 : 7). ESIMS: m/z 758 [M + Na]+ 1H-NMR (Piridin-d5) : d 8.35 (br. s, 1H) ) , 7.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.15 - 7.55 (m, 10H) , 5.62 (d, 1H, J = 3 Hz) , 5.41 (d, 1H, J = 3 Hz), 5.33 (s, 2H) , 5.30 (ABq, 1H, Jgem = 12 Hz), 5.14 (ABq, 1H Jgem = 12 Hz) , 4.64 (m, 1H) , 4.44 (dd, 1H, J = 2, 12 Hz), 4.42 (m, 1H) , 4.28 (dd, 1H, J = 5, 12 Hz), 4.24 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 3, 10 Hz) , 4.05 (m, 1H), 4.04 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.90 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.85 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.68 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.6 (t 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.52 (m, 1H) , 3.39 (m, 1H), 3.29 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.11 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 2.05 (m, 1H) , 1.89 (dd, 1H, J = 3.5, 13, 13, 13 Hz) , 1.64 (m, 1H) , 1.43 (q, 1H, J = 13, 13, 13 Hz) . Paso de producción 1-12 2' , 6' -di-N-benciloxicarbonil-2-hidroxi-3"-N- trifluoroacetildibecacina [Fórmula química 46] El producto crudo (1222 mg) producido en el Paso de producción 1-11 fue disuelto en 17 mi de N, N-dimetilformamida anhidra. Se agregó trifluoroacetato de etilo (0.15 mi) a la solución con agitación con enfriamiento con hielo. La mezcla fue retornada a temperatura ambiente y fue agitada durante 8 horas. La solución de la reacción fue concentrada hasta sequedad para proporcionar 1416 mg del producto. Valor Rf 0.42 (parte de capa inferior de una solución de cloroformo : metanol : amoníaco acuoso 15 M (amoníaco acuoso concentrado) = 1 : 1 : 1 fue utilizada) . 1H-NMR (Piridin-d5) : d 10.65 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.35 (br. S, 1H, ) 7.89 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.10 - 7.55 (m, 10H) , 5.70 (d, 1H, J = 3 Hz), 5.41 (d, 1H, J = 3 Hz), 5.33 (s, 2H) , 5.30 (ABq, 1H Jgem = 12 Hz) , 5.26 (ABq, 1H Jgem = 12 Hz) , 5.18 (m, 1H), 477 (m, 1H) , 4.58 (t, 1H J = 10, 10 Hz) , 4.50 (dd, 1H, J = 3, 10 Hz), 4.31 - 4.46 (m, 3H) , 4.18 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 4.04 (m, 1H) , 3.96 (t. 1H, J = 10, 10 Hz), 3.82 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.71 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.51 (m, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 3.31 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.10 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 2.05 (m 1H) , 1.89 (m, 1H) , 1.64 (m, 1H) , 1.43 (m, 1H) . Paso de producción 1-13 1-N- ( 4-benciloxicarbonilamino-2- (S) -hidroxibutiril) -2 ' , 6' -di-N-benciloxicarbonil-2-hidroxi-3"-N-trifluoroacetildibecacina [Fórmula química 57] El producto (438 mg) producido en el Paso de producción 1-12 fue disuelto en 6.2 mi de tetrahidrofurano . Una solución (2 mi) de 149 mg de un éster de succinimida de ácido (S)-4-N-benciloxicarbonilamino-2-hidroxibutírico sintetizado de conformidad con un reporte de Kawaguchi et al. (Journal of Antibiotics, Vol . 25, páginas 695 a 708 (1972)) en tetrahidrofurano fue agregado gota a gota a la solución con agitación bajo enfriamiento con hielo durante un período de 2 minutos. Y la mezcla fue retornada a temperatura ambiente y fue agitada. Se agregó una solución (2 mi) de 149 mg de un +éster de succinimida de ácido nucleico-benciloxicarbonil-4-amino-2- (S) -hidroxibutirilico en tetrahidrofurano a la solución de reacción con agitación con enfriamiento con hielo 19 horas después del inicio de la agitación, y la mezcla fue retornada a temperatura ambiente y fue agitada. Después de 20.5 horas, la solución de reacción fue concentrada hasta sequedad . Se agregó acetato de etilo (70 mi) al residuo, y la mezcla fue lavada dos veces con 14 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y dos veces con 14 mi de agua y fue concentrada hasta sequedad para proporcionar 571 mg de la mezcla de la reacción. Valor Rf 0.59 (se utilizó la parte inferior de una solución de cloroformo : metanol : amoniaco acuoso 15 M (amoniaco acuoso concentrado) = 1 : 1 : 1) Paso de producción 1-14 2-hidroxiarbecacina [Fórmula química 58] Se agregaron tetrahidrofurano (22.8 mi) y 17.8 mi de amoníaco acuoso 3.5 M a 571 mg de la mezcla de la reacción producida en el Paso de producción 1-13, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de reacción fue concentrada hasta sequedad. Se agregó tetrahidrofurano-ácido acético-agua (4 : 1 : 1) (22 mi) a 624 mg del residuo. Además, se agregaron 12 gotas de una suspensión de negro de paladio en agua, y la mezcla fue agitada bajo presión atmosférica durante 6 horas mientras se estaba soplando gas hidrógeno en el sistema. Después, se removió el negro de paladio de la solución de reacción mediante filtración. El negro de paladio removido fue lavado con agua, y el filtrado y el liquido de lavado fueron combinados y concentrados hasta sequedad. Se agregó amoniaco acuoso 2 M (15 mi) al residuo, y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. Las partes insolubles fueron removidas por filtración a través de un tapón de algodón, seguido por concentración hasta sequedad para proporcionar 467 mg de un producto crudo. El producto fue disuelto en agua para proporcionar 50 mi de una solución acuosa, y la solución acuosa fue agregada a una columna CM-Sephadex C-25 (equilibrada con amoniaco acuoso 0.005 M, 50 mi) . La columna fue lavada con 100 mi de amoniaco acuoso 0.005 M, y se efectuó elución con amoniaco acuoso con 0.05 M (250 mi) a 0.5 (500 mi) y además 0.75 M (500 mi). Las fracciones correspondientes fueron concentradas para proporcionar 39.1 mg del compuesto del titulo: 2-hidroxiarbecacina . 1H-NMR (26% ND3-D20) : d 5.13 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.03 (d, 1H, J = 4 Hz), 4.16 (dd, 1H, J = 4, 9.5 Hz), 3.98 (m, 1H) 3.83 -3.90 (m, 2H), 3.65 - 3.77 (m, 4H) , 3.37 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.34 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.32 (dd, 1H, J = 4, 10 Hz), 3.25 (t, 1H, J = 10, 10, Hz), 2.97 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 2.86 (t. 1H, J = 10, 10 Hz) ) , 2.82 (m, 1H) , 2.70 - 2.78 (m 2H) , 2.65 (dd, 1H, J = 5, 13 Hz) , 2.62 (dd, 1H, J = 7, 13 Hz), 1.86 - 1.96 (m, 1H) , 1.69 - 1.80 (m, 3H) , 1.61 (dq, 1H, J = 4, 13, 13, 13 Hz), 1.37 (dq, 1H, J = 4, 13, 13, 13 Hz). 13C-NMR (26% ND3-D2O) : d 177.84, 102.09, 98.99, 83.65, 78.17, 75.41, 72.87, 72.23, 71.71, 71.28, 70.45, 69.81, 60.79, 56.60, 56.15, 54.88, 50.71, 46.02, 38.26, 37.23, 28.39, 26.94. Ejemplo 2 Trihidrato de 2.5 sulfato de 2-hidroxiarbecacina [Fórmula química El compuesto (2-hidroxiarbecacina; 126.8 mg) representado por la fórmula (I) producido en el Paso de producción 1-14 del Ejemplo 1 fue llevado a una solución acuosa. La solución acuosa fue ajustada a pH 7.0 mediante la adición de ácido sulfúrico 0.1 M y fue liofilizada para proporcionar 147.3 mg de 2.5 sulfato (trihidrato) del compuesto del titulo. Calculado para C22H44N6Ou»2.5H2S04»3H20. C, 30.45; H, 6.39; N, 9.67. Encontrado, C, 30.41; H, 6.45; N, 9.46. Ejemplo 3: Producción de 2-hidroxiarbecacina [Fórmula química 60] Paso de producción 3-1 1, 3, 2' , 6' -tetra-N-benciloxicarbonil-3' , 4' -didesoxi-2-hidroxinamina [Fórmula química 61] Proceso A: El compuesto (16.5 g, 38.3 mmol: calculado como bicarbonato) producido en el Paso de producción 1-6 fue disuelto en agua (83 mi) . Se agregó dimetoxietano (165 mi) a la solución, y la mezcla fue entonces agitada. Se agregó ahí N-benciloxicarboniloxisuccinimida (66.8 g, 268 mmol), trietilamina (56.0 mi, 402 mmol) fue agregada entonces, y la mezcla fue agitada durante la noche (un calor de hasta aproximadamente 45°C fue generado) . Se agregaron acetato de etilo (490 mi) y agua (83 mi) a la solución de reacción seguido por separación. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio (247 mi) y una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% (247 mi), en este orden. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro, fue filtrada y después concentrada bajo presión reducida. Se agregó metanol (133 mi) al residuo (en forma de una espuma) , y la mezcla fue agitada en un baño maria calentado a 60°C. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche (lavado de pasta) . Los cristales precipitados fueron recogidos por filtración y secados bajo presión reducida a 40°C durante la noche para proporcionar el compuesto del titulo (rendimiento 33.8 g, cuantitativo). Proceso B: El compuesto (303 g, 704 mmol en forma de dicarbonato) producido en el Paso de producción 1-6 fue disuelto en agua (1.5 L) , y se agregó 1 , 2-dimetoxietano (3.0 L) a la solución. Se agregó N-benciloxicarboniloxisuccinimida (1229 g, 4.93 mol, 7.0 eq.) y trietilamina (1013 mi, 7.40 mol, 10.5 eq. ) se agregó entonces, y la mezcla fue agitada durante la noche. Se agregaron acetato de etilo (9.1 L) y agua (1.5 L) a la solución de la reacción, seguido por separación. La capa acuosa fue extraída otra vez con acetato de etilo: 1, 2-dimetoxietano = 3 : 1 (1.8 L) . Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas una vez con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio al 5% (4.6 L) y una vez con una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% (4.6 L). La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue entonces removido por destilación bajo presión reducida. Se agregó metanol (2.4 L) al residuo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El cristal precipitado fue filtrado para proporcionar el compuesto del titulo (619.1 g, 734 mmol, rendimiento 104%) . APIMS: m/z 843 [M + H]+ ^- MR (Piridin-d5) : d 7.73 (d, 1H, J = 6.9 Hz) , 7.12 - 7.56 (m, 22H) , 6.82 - 6.95 (m, 1H) , 5.67 (d, 1H, J = 2.9 Hz) , 5.12 - 5.31 (m, 8H), 4.26 - 4.40 (m, 1H) , 3.90 - 4.30 (m, 7H) , 3.35 -3.50 (m, 2H) , 1.85 - 2.01 (m, 2H) , 1.43 - 1.65 (m, 2H) .

Paso de producción 3-2 1,3,2' , 6' -tetra-N-benciloxicarbonil-5, 6-O-ciclohexiliden-3' , 4' -didesoxi-2-hidroxinamina [Fórmula química 62] Proceso A: El compuesto (2.0 g, 2.4 mmol) producido en el Paso de producción 3-1 fue disuelto en dimetoxietano (40 mi) .

Se agregaron 1, 1-dimetoxiciclohexano (0.54 mi, 3.56 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (PPTS) (0.060 g, 0.24 mmol) a la solución, y la mezcla fue agitada en un baño de aceite a una temperatura de 110 °C durante 2 horas con un aparato que comprendía un embudo de goteo que contenía tamices moleculares 5A 1/16 (30 g, 40 mi) y un condensador Dimroth proporcionado en el embudo de goteo (temperatura interna 85°C) . Se agregaron acetato de etilo (40 mi) y una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio (40 mi) a la solución de reacción, seguido por separación. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de NaCl y fue secada en sulfato de magnesio anhidro y fue entonces concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2 : 1, 1: 3, cloroformo : metanol = 9 : 1) para proporcionar el compuesto del título (1.75 g, 1.89 mmol, rendimiento 80%) . Proceso B: El compuesto (150 g, 178 mmol) producido en el Paso de producción 3-1 fue suspendido en 1 , 2-dimetoxietano (3.0 L) . Se agregaron 1 , 1-dimetoxiciclohexano (38.5 g, 267 mmol, 1.5 eq.) y p-toluensulfonato de piridinio (4.47 g, 17.8 mmol, 0.1 eq. ) , y la mezcla fue calentada y fue sometida a reflujo mientras pasaba a través de 1.5 kg de tamices moleculares 5A (1/16) durante 4 horas. La mezcla de la reacción fue diluida con acetato de etilo (3 L) y fue lavado una vez con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio al 5% (4.6 L) y una vez con una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% (3 L) . La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue entonces removido por destilación bajo presión reducida. La misma reacción fue efectuada adicionalmente tres veces adicionales. Los residuos fueron combinados y purificados por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. Solvente de desarrollo = hexano : acetato de etilo = 2 : 1 -> 1 : 1 -> 1 : 2 -> 1 : 3. (557.93 g, 604 mmol, rendimiento 85%). APIMS: m/z 923 [M + H]+ 1H-NMR (Piridin-d5) : d 7.96 (d, 1H, J = 6.2 Hz) , 7.68 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.22 - 7.57 (m, 20H) , 6.75 - 7.05 (m, 2H) , 5.57 (s, 1H), 5.12 - 5.35 (m, 8H) , 3.96 - 4.45 (m, 6H) , 3.92 (t, 1H, J = 10, 10 Hz)- 3.79 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.30 -3.47 (m, 2H) , 1.77 - 2.00 (m, 2H) , 1.45 - 1.70 (m, 10H) , 1.16 -1.35 (m, 2H) . Paso de producción 3-3 2-benciloxi-l , 3, 2' , 6' -tetra-N-benciloxicarbonil-5 , 6-0-ciclohexiliden-3' , ' -didesoxinamina Fórmula química Proceso A: Se agregó tetrahidrofurano (99 mi) al comp (4.970 g, 5.38 mmol) producido en el Paso de producción 3-2. Se agregaron una dispersión de hidruro de sodio al 60% (0.26 g, 6.50 mmol) en parafina liquida y bromuro de bencilo (1.15 mi, 9.67 mmol) a una temperatura interna de 4°C, y la mezcla fue agitada a una temperatura interna de 7 a 8°C durante 21 horas. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mi) fue agregada a una temperatura interna de 4°C, y la mezcla fue ajustada a pH, seguida por separación con 100 mi de acetato de etilo y 50 mi de agua. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio, y el solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (tolueno : acetato de etilo : 3 : 1) para proporcionar el compuesto del título (4.492 g, 4.43 mmol, rendimiento 83%). Proceso B: El compuesto (396 g, 429 mmol) producido en el Paso de producción 3-2 fue disuelto en una solución mixta compuesta de tetrahidrofurano (8 L) y N, N-dimetilformamida (158 mi), y la solución fue enfriada a 5°C, Se agregaron a la solución hidruro de sodio (dispersión en parafina líquida, 60%, 20.6 g, 515 mmol, 1.2 eq.) y bromuro de bencilo (91.8 mi, 772 mmol, 1.8 eq.) y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 6 horas. Se agregó una solución acuosa de cloruro de amonio al 10% (8 L) para detener la reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (8 L) . la capa orgánica fue lavada una vez con salmuera al 20% (8 L) y una vez con una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% (8 L) y fue secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue entonces removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. Solvente de desarrollo = hexano : acetato de etilo = 1 : 1 -^ 1 : 3 (320.2 g, 316 mmol, rendimiento 74%). API S: m/z 1014 [M + H]+ 1H-N R (Piridin-d5) : d 8.08 - 8.16 (m, 1H) , 7.88 - 7.96 (m, 1H) , 7.10 - 7.48 (m, 25H) , 6.70 - 6.95 (m, 2H) , 5.53 (s, 1H) , .15 - 5.46 (m, 8H) , 4.91 (AB, 2H Jgem = 11 Hz), 4.40 - 4.51 (m, 1H), 4.20 - 4.35 (m, 2H) , 3.93 - 4.16 (m, 4H) 3.72 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.32 - 3.50 (m, 2H) , 1.77 - 2.00 (m, 2H) , 1.45 - 1.72 (m, 10H) , 1.15 - 1.35 (m, 2H) , Paso de producción 3-4 2-benciloxi, 1, 3, 2 ' , 6' -tetra-N-benciloxicarbonil-3' , 4' -didesoxinamina [Fórmula química 64] Proceso A: El compuesto (22.75 g, 22.5 mmol) producido en el Paso de producción 3-3 fue disuelto en una solución mixta conformada por cloroformo (460 mi) y metánol (46 mi), y la solución fue enfriada a 7°C. Se agregó ácido trifluoroacético al 90% (46 mi) a la solución enfriada, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. Se agregó metanol (460 mi) al residuo, y la mezcla fue sometida a lavado de pasta durante 2 horas, seguido por filtración para proporcionar el compuesto del titulo (19.47 g, 0.9 mmol, rendimiento 93%). Proceso B: El compuesto (376 g, 371 mmol) producido en el Paso de producción 3-3 fue disuelto en una solución mixta conformada por cloroformo (7.5 L) y metanol (750 mi), y la mezcla fue enfriada 10°C. Se agregó ácido trifluoroacético al 90% (750 mi) a la solución enfriada, y la mezcla fue agitada a 20°C durante 3 horas con 20 minutos. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. Se agregó metanol (7.5 L) al residuo, y la pasta fue agitada durante la noche y filtrada para proporcionar el compuesto del titulo (313 g, 335 mmol, rendimiento 90%) . APIMS: m/z 933 [M + H]+ 1H-NMR (Piridin-d5) : d 7.86 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.62 - 7.70 (m, 1H) , 7.10 - 7.55 (m, 26H) , 6.80 - 6.95 (m, 1H) , 5.64 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 5.13 - 5.37 (m, 8H) , 4.91 (ABq, 2H Jgem = 12 Hz), 4.29 - 4.37 (m, 3H) , 3.90 - 4.17 (m, 3H) , 4.02 (dd, 1H, J = 9.1. 10 Hz)) 3.94 (dd, 1H, J = 8.8, 9.0 Hz), 3.92 - 3.52 (m, 2H) , 1.86 - 2.04 (m, 2H) , 1.47 - 1.66 (m, 2H) . Paso de producción 3-5 2-benciloxi-3, 2 ' , 6' -tri-N-benciloxicarbonil-1, 6-N-O-carbonil-3' , 4 ' -didexosinamida [Fórmula química 65] Proceso A: El compuesto (19.291 g, 20.7 mmol) producido en el Paso de producción 3-4 fue disuelto en N, N-dimetilformamida (390 mi), y la solución fue enfriada a 3°C. Se agregó hidruro de sodio (60%, en aceite; 6.968 g, 0.124 mol) a la solución enfriada, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 1.5 horas. La mezcla de la reacción fue ajustada a pH aproximadamente 7 con enfriamiento con hielo mediante adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (400 mi). Se agregaron acetato de etilo (800 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (400 mi) , y la mezcla fue agitada, seguido por separación. La capa orgánica fue lavada dos veces con una solución acuosa de cloruro de amonio al ¦ 5% (800 mi) y fue entonces secada en sulfato de magnesio. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. Se agregó metanol (400 mi) al residuo. Se agregó un cristal de semilla y un producto contemplado fue cristalizado con agitación suave. Los cristales fueron recogidos por filtración para proporcionar los compuestos del título. El licor madre fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue sometido a lavado de pasta con metanol/éter diisopropilico (1/1; 100 mi) para proporcionar adicionalmente el compuesto del titulo (15.70 g, 19.0 mmol, rendimiento 92%). Proceso B: El compuesto (293 g, 314 mmol) producido en el Paso 3-4 fue enfriado en N, N-dimetilformamida (5.9 L) , y la solución fue enfriada a 3°C. Se agregó hidruro de sodio (dispersión en parafina liquida, 60%; 75.4 g, 1.88 mmol, 6.0 eq.) a la solución enfriada, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 1 hora. Se vació la mezcla de la reacción en una solución de dos capas de una solución acuosa de cloruro de amonio al 20% (12 L) y acetato de etilo (5 L) con agitación vigorosa bajo enfriamiento con hielo. Además, se agregó acetato de etilo (7 L) y la mezcla fue agitada, seguido por separación. La capa orgánica fue lavada dos veces con una solución acuosa de cloruro de amonio al 5% (12 L) y fue secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. Se agregó metanol (5.9 L) al residuo, y la pasta de mezcla fue agitada durante la noche y después filtrada para proporcionar el compuesto del titulo (248 g, 301 mmol, rendimiento 95%). APIMS: m/z 825 [M + H]+ XH-NMR (Piridin-d5) : d 8.80 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.17 -8.24 (m, 1H) , 7.75 - 7.53 (m, 1H) , 7.12 - 7.53 (m, 20H) , 6.93 - 7.10 (m, 1H) , 5.22 (d, 1H, J = 3.1 Hz) , 5.11 6H), 4.88 (ABq, 2H Jgem = 12 Hz) , 3.95 - 4.38 (m, (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.38 - 3.53 (m, 2H) , 1.77 2H) , 1.45 - 1.72 (m, 2H) . Paso de producción 3-6 2-benciloxi-3, 2 ' , 6' -tri-N-benciloxicarbonil-3 ' , 4' -didesoxinamina Fórmula química Proceso A: El compuesto (822 mg, 0.997 mmol) producido en el Paso de producción 3-5 fue disuelto en un líquido mixto conformado por 1,4-dioxano (25 mi) y agua (25 mi). Se agregó carbonato de sodio (127 mg, 1.20 mmol) a la solución, y la mezcla fue agitada a 80°C durante 5 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada y fue extraída una vez con cloroformo (50 mi) y una vez con un líquido mixto conformado por cloroformo (25 mi) y metanol (25 mi). El extracto fue secado en sulfato de magnesio. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (16 mi) . Un cristal de semilla fue agregado a la solución, y el producto contemplado fue cristalizado con agitación suave, seguido por filtración para proporcionar el compuesto 7. El licor madre fue concentrado bajo presión reducida, y el residuo fue sometido a lavado de pasta con acetato de etilo/éter diisopropilico (1/1; 4 mi) para proporcionar el compuesto del titulo (617 mg, 0.772 mmol, rendimiento 77%). Proceso B: El compuesto (228 g, 276 mmol) producido en el Paso de producción 3-5 fue disuelto en un liquido mixto conformado por 1,4-dioxano (6.8 L) y agua (6.8 L) . Se agregó carbonato de sodio (29.30 g, 276 mmol, 1.0 eq.) a la solución, y la mezcla fue agitada a 80°C durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de la reacción y se disolvió ahi cloruro de sodio (1.37 kg) , y la mezcla fue extraída con cloroformo (13.7 L) . El extracto fue secado en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue entonces removido por destilación bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (157.87 g, 198 mmol, rendimiento 71%). FABMS: m/z 799 [M + H]+ 1H-NMR (Piridin-d5) : d 7.10 - 7.60 (m, 22H) , 6.65 - 6.90 (m, 1H), 5.66 (d, 1H, J = 2.9 Hz) , 5.34 (s, 2H) , 5.24 (ABq, 2H Jgem = 13 Hz), 5.21 (ABq, 2H Jgem = 13 Hz), 4.97 (ABq, 2H Jgem = 11 Hz) , 3.64 - 4.36 (m, 5H) , 3.89 (t, 1H, J = 9.0, 9.0 Hz), 3.54 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.39 - 3.50 (m, 2H) , 3.07 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 1.87 - 2.02 (m, 2H) , 1.45 - 1.65 (m, 2H) . Paso de producción 3-7 1-N- [ (S) -4-benciloxicarbonilamino-2-benciloxibutiril] -2-benciloxi-3, 2 ' , 6' -tri-N-benciloxicarbonil-3' , 4 ' -didesoxinamina [Fórmula química 67] CbzH Proceso A: El ácido (S) -2-benciloxi-4-benciloxicarbonilamino-butírico (9.065 g, 26.4 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 1 fue disuelto en tetrahidrofurano y la solución fue enfriada a 2°C. Se agregaron N-hidroxisuccinimida (3.038 g, 26.4 mmol) y diciclohexilcabodiimida (5.447 g, 26.4 mmol) a la solución, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Las partes insolubles fueron filtradas para proporcionar una solución de éster activo. El compuesto (10.552 g, 13.2 mmol) producido en el Paso de producción 3-6 fue disuelto en tetrahidrofurano (210 mi) . Se agregaron trietilamina (3.7 mi, 27 mmol) y la solución de éster activo a la solución, y la mezcla fue agitada a 50°C durante 3.5 horas. La mezcla de la reacción fue diluida con cloroformo (800 mi) , lavada con una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio (800 mi) y fue entonces secada en sulfato de magnesio. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo : acetato de etilo = 1 : 1 - cloroformo : metanol = 30 : 1 20 : 1) para proporcionar el compuesto del título (11.352 g, 10.1 mmol, rendimiento 76%). Proceso B: El ácido (S) -2-benciloxi-4-benciloxicarbonilamino-butírico (101.78 g, 296 mmol, 1.5 eq. ) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 1 fue disuelto en tetrahidrofurano (2.04 L) , y la solución fue enfriada a 3.4°C. Se agregaron N-hidroxisuccinimida (37.53 g, 326 mmol, 1.65 eq. ) y diciclohexilcarbodiimida (67.28 g, 326 mmol, 1.65 eq. ) a la solución enfriada, y la mezcla fue agitada a 25°C durante 3 horas. Las partes insolubles fueron filtradas para proporcionar una solución de éster activo. El compuesto (157.87 g, 198 mmol) producido en el Paso de producción 3-6 fue disuelto en tetrahidrofurano (3.16 L) . Se agregaron trietilamina (41.34 mi, 296 mmol, 1.5 eq. ) y la solución de éster activo a la solución, y la mezcla fue agitada a 53°C durante 4.5 horas. La mezcla agitada fue entonces diluida con cloroformo (12.63 L) , y la solución diluida fue lavada con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio al 5% (12.63 L) y fue entonces secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. Solvente de desarrollo = cloroformo : acetona ' = 3.5 : 1 - 3 : 5 - cloroformo : metanol = 30 : 1 - 20 : 1. (158.45 g, 140 mmol, rendimiento 71%). LCMS: m/z 1124 [M + H]+ ^H-NMR (Piridin-d5) : d 8.15 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.60 - 7.72 (m, 1H), 7.10 - 7.55 (m, 32H) , 6.83 - 7.00 (m, 1H) , 5.65 (d, IH, J = 2.9 Hz), 5.12 - 5.36 (m, 8H) , 4.98 (ABq, 2H Jgem = II, 11 Hz), 4.60 (ABq, 2H Jgem = 12, 12 Hz) , 3.90 - 4.49 (m, 8H) , 4.08 (t, 1H, J = 9.8, 9.8 Hz) , 3.38 - 3.70 (m, 4H) , 2.20 - 2.36 (m, 2H) , 1.85 - 2.01 (m, 2H) , 1.45 - 1.65 (m, 2H) . Paso de producción 3-8 4", 6"-di-0-acetil-3"-azido-2", 2,,-di-0-bencil-l , 3, 2 ' , 6' -tetra-N-benciloxicarbonil-3"-desoxi-2-hidroxilarbecacina [Fórmula química 68] El compuesto (11.249 g, 10.0 mmol) producido en el Paso de producción 3-7 y 4 , 6-di-0-acetil-3-azido-2-0-bencil-l, 3- didesoxi-l-feniltio-oc-D-glucopiranosa (9.440 g, 20.0 mmol), que había sido secada bajo presión reducida durante 2 horas, fueron disueltos en cloruro de metileno (225 mi) . Tamices moleculares 4A (polvo, 33.7 g) , que habían sido secados bajo presión reducida durante 2 horas, fueron agregados a la solución, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante una hora. El recipiente de la reacción fue llevado a un estado protegido contra la luz y fue enfriado a -20°C. Se agregaron N-yodosuccinimida (10.881 g, 48.1 mmol) y ácido trifluorometansulfónico (178 mi, 2.01 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron N-yodosuccinimida (5.405 g, 24.0 mmol) y ácido trifluorometansulfónico (88 mi, 0.99 mmol), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante dos horas adicionales. Se agregó trietilamina (431 mi, 3.09 mmol) bajo enfriamiento con hielo para suspender la reacción. Las partes insolubles fueron filtradas, y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio (500 mi) y dos veces con una solución acuosa de tiosulfato de sodio y fue secada en sulfato de magnesio. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo : acetona = 10 : 1 : /l cloroformo : metanol = 10 : 1) para proporcionar el compuesto del título (9.388 g, 6.32 mmol, rendimiento 63%). El compuesto (3.16 g, 2.81 mmol) producido en Paso de producción 3-7 que permaneció sin reaccionar fue recuperado. LCMS: m/z 1485 [M + H]+ 1H-NMR (Piridin-d5) : d 8.30 (d, 1H, J = 8.5 Hz) , 7.75 - 7.83 (m, 1H) , 7.20 - 7.67 (m, 36H) , 6.92 - 7.05 (m, 1H) , 6.75 - 690 (ra, 1H) , 5.92 (d, 1H, J = 3.4 Hz) , 5.65 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 4.94 - 5.35 (ra, 12H) , 4.62 - 4.76 (m, 4H) 4.35 - 4.50 (m, 3H) , 3.92 - 4.35 (m, 9H) , 3.71 (dd, 1H, J = 3.4, 10 Hz), 3.34 - 3.62 (m, 4H) , 2.18 - 2.43 (m, 2H) , 2.00 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) , 1.80 - 1.93 (m, 2H) , 1.43 - 1.65 (m, 2H) . Paso de producción 3-9 3"-azido-2", 2"-di-Q-bencil-l , 3, 2 ' , 6' -tetra-N-benciloxicarbonil-3"-desoxi-2-hidroxilarbecacina [Fórmula química El compuesto (8.819 g, 5.94 mmol) producido en el Paso de producción 3-8 fue disuelto en un líquido mixto conformado por cloroformo (180 mi) y metanol (90 mi). Se agregó metóxido de sodio 0.5 (una solución de metanol, 3.6 mi, 1.8 mmol) a la solución, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó ácido acético (0.14 mi, 2.4 mmol) ahí, y la mezcla fue lavada con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (250 mi) . La capa de agua fue extraída otra vez con cloroformo (200 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato de magnesio, y el solvente fue removido por destilación bajo presión reducida.

El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo : metanol = 30 : 1) para proporcionar el compuesto del título (7.263 g, 5.18 mmol, rendimiento 87%) . LCMS: m/z 1401 [ + H]+ 1H-NMR (Piridin-d5) : d 8.11 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.50 - 7.62 (m, 1H), 7.10 - 7.58 (m, 35H) , 6.96 - 7.10 (m, 1H) , 6.80 - 6.96 (m, 1H) , 6.14 - 6.23 (m, 1H) , 5.50 - 5.65 (m, 3H) , 5.12 - 5.33 (m, 8H) 4.91 (ABq, 2H, Jgem = 11, 11 Hz), 4.83 (ABq, 2H, Jgem = 12, 12 Hz) , 4.58 (ABq, 2H, Jgem = 12, 12 Hz), 3.85 - 4.51 (m, 14H), 3.37 - 3.64 (m, 5H) , 2.20 - 2.42 (m, 2H) , 1.80 - 1.95 (m, 2H) , 1.45 - 1.65 (m, 2H) . Paso de producción 3-10 2-hidroxiarbecacina [Fórmula química 70] El compuesto (154 mg, 0.110 mmol) producido en el Paso de producción 3-9 fue disuelto en 3 mi de una solución de 1,4- dioxano : agua : ácido clorhídrico 1 N = 40 : 19 : 1. La solución fue ajustada a pH 1.53, se agregó un polvo negro de paladio (154 mg) , y la mezcla fue vigorosamente agitada bajo una atmósfera de hidrógeno. El valor de pH del sistema de la reacción alcanzó 8.50 tres horas después del inicio de la agitación vigorosa. La mezcla de la reacción fue ajustada a pH 1.68 por adición de ácido clorhídrico 1 N (500 µ?) y fue vigorosamente agitada bajo una atmósfera de H2 durante 15 horas. El polvo negro de paladio fue removido por filtración a través de algodón, y el catalizador fue lavado con agua. El filtrado y el líquido de lavado fueron combinados y concentrados hasta sequedad. El concentrado fue disuelto en agua para proporcionar una solución de 10 mi que fue entonces purificada en una columna Bio Rex 70 (equilibrado con amoníaco acuoso 0.005 M) para proporcionar el compuesto del título (51.1 mg, 0.079 mmol, rendimiento 72%). LC S: m/z 569 [M + H] + 1H-NMR (26% ND3-D20) : d 5.13 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.03 (d, 1H, J = 4 Hz), 4.16 (dd, 1H, J = 4, 9.5 Hz) , 3.98 (m, 1H) , 3.83 -3.90 (m, 2H) , 3.65 - 3.77 (m, 4H) , 3.37 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.34 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.32 (dd, 1H, J = 4, 10 Hz), 3.25 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 2.97 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 2.86 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 2.82 (m, 1H) , 2.70 - 2.78 (m, 2H), 2.65(dd, 1H, J = 5, 13 Hz) , 2.62 (dd, 1H, J = 7, 13 Hz), 1.86 - 1.96 (m, 1H) , 1.69 - 1.80 (m, 3H) , 1.61 (dq, 1H, J = 4, 13, 13, 13 Hz), 1.37 (dq, 1H, J = 4, 13, 13, 13 Hz). Ejemplo 4 Producción de 2-hidroxiarbecacina [Fórmula química Paso de producción 4-1 3-azido-2-0-bencil-3-desoxi-l-tiofenil-a-D-glucopiranosa [Fórmula química 72] Proceso A: Se agregaron una solución de metóxido de sodio/metanol al 0.13% (40.5 mi) y 13.5 mi de cloroformo al compuesto (2.67 g) del Paso de producción l-5b, y se permitió que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de la reacción fue neutralizada (pH 6 a 7) por adición de Dowex 5 W x 2 (forma H+, sustituido por metanol) . La resina fue removida por filtración seguida por lavado con metanol (4 mi x 5) . El filtrado y el líquido de lavado fueron combinados y concentrados hasta sequedad para proporcionar un producto crudo (2.193 g, cuantitativo).

Proceso B: El compuesto (26.0 g) producido en el Paso de producción l-5b fue suspendido en 260 mi de metanol, y se agregaron 33.3 mi de una solución de metóxido de sodio/metanol 0.5 M. Se permitió que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se agregó 1 mi de ácido acético gota a gota. La solución de reacción fue concentrada hasta sequedad para proporcionar un producto crudo que, como tal fue utilizando en una reacción siguiente. ESIMS: m/z 388 [M + H]+ 1H-NMR (CDC13) : d 7.28 - 7.47 (m, 10H) , 5.56 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 4.68 - 4.69 (ABq, 2H, Jgem = 11.7, 12.3 Hz) , 4.21 (dt, 1H, J = 3.9. 9.7 Hz), 3.70 - 3.81 (m, 4H) , 3.45 (t, 1H, J = 9.3, 9.5 Hz) . Paso de producción 4-2 2-0-bencil-3-benciloxicarbonilamino-l , 3-didesoxi-l-feniltio-oc-D-glucopiranosa [Formula química 73] Proceso A: El compuesto (2.19 g) producido por el proceso A en el Paso de producción 4-1 fue disuelto en 44 mi (20 volumen/peso) de tetrahidrofurano anhidro. Se agregó trifenilfosfina (7.43 g, 5 veces por mol) a la solución, y se permitió que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente. Se agregaron agua (0.71 mi, 7 veces por mol), N-benciloxicarboniloxisuccinimida (1.83 g, 1.3 veces por mol), y trietilamina (2.37 mi, 3 veces por mol) 18.5 horas después del inicio de la reacción, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción fue concentrada hasta sequedad 2.5 horas después del inicio de la agitación a temperatura ambiente para proporcionar 12.6 g de un producto crudo. Proceso B: El compuesto (aproximadamente 22.0 g) producido por el proceso B en el Paso de producción 4-1 fue disuelto en un liquido mixto (550 mi, 10 v/mol) de tetrahidrofurano/agua (1 : 1). Se agregó trifenilfosfina (36.1 g, 2.5 veces por mol) a la solución, y se permitió que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente. Se agregaron N-benciloxicarboniloxisuccinimida (17.84 g, 1.3 veces por mol) y 10 mi (1.3 veces por mol) de trietilamina ahi 2 horas después del inicio de la reacción, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción fue concentrada hasta sequedad 2.5 horas después del inicio de la agitación, y fue lavada con acetato de etilo/hexano para proporcionar 23.7 g de un producto crudo (rendimiento en tres pasos : 87% ) . APIMS: m/z 496 [M + H]+ ^"H-NMR (DMSO) : d 7.52 (dt, 2H, J = 1.5, 7.0 Hz), 7.23 - 7.36 (m, 13H) , 5.78 (d, 1H, J = 4.9 Hz) , 5.18 (d, 1H, J = 6.8 Hz) , 4.97 - 5.12 (ABq, 2H, Jgem = 12.7, 12.9 Hz), 4.48 - 4.71 (ABq, 2H, Jgem = 12.2 Hz) , 4.55 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 3.91 (m, 1H) , 3.71 (dd, 1H, J = 5.1, 10.7 Hz) , 3.53 (m, 2H) . Paso de producción 4-3 4, 6-di-0-acetil-2-0-bencil-3-benciloxicarbonilamino-l, 3- didesoxi-l-feniltio-a-D-glucopiranosa [Fórmula química 74] Proceso A: El producto crudo (12.61 g) producido por el proceso A en el Paso de producción 4-2 fue tornado anhidro y disuelto en 56 mi de piridina anhidra. Se agregó anhídrido acético (5.3 mi, 10 veces por mol) a la solución bajo enfriamiento con hielo, y se permitió que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó metanol (4.5 mi) (2 veces por mol en comparación con anhídrido acético) , y se permitió que la mezcla reposara a temperatura ambiente durante 30 minutos y fue concentrada hasta sequedad (destilación azeotrópica con tolueno: tres veces) . Además, se agregaron 330 mi de cloroformo al residuo, • y la mezcla fue lavada con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (160 mi x 3), una solución acuosa de KHS04 al 5% (160 mi x 3) , y agua destilada (160 mi x 1) en este orden, fue secada en una sal de Glaubert y fue concentrada hasta sequedad para proporcionar 13.3 g de un producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna den gel de sílice y fue entonces cristalizado a partir de cloroformo/hexano para proporcionar 3.19 g de un producto contemplado como cristal (rendimiento: 97%) . Proceso B: Una parte (4.93 g) de un producto crudo producido por el proceso B en el Paso de producción 4-2 fue tornada anhidra y fue disuelta en 50 mi (10 volumen/peso) de piridina. Se agregó anhídrido acético (25 mi, 5 volumen/peso) a la solución, y se permitió que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó metanol (25 mi, 5 volumen/peso) ahí bajo enfriamiento con hielo, y se permitió que la mezcla reposara a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se agregó 150 mi de cloroformo, y la mezcla fue lavada con agua (150 mi x 1), ácido clorhídrico 2.5 N (150 mi x 1), ácido clorhídrico 0.5 N (150 mi x 1) , y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (150 mi x 1) en este orden, fue secada en sulfato de magnesio, fue concentrada hasta sequedad, y fue cristalizada a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 5.39 g del producto contemplado (rendimiento: 94%) . FABMS: m/z 580 [M + H]+ 1H-NMR (CDCI3) : d 7.46 - 7.49 (m, 2H) , 7.26 - 7.36 (m, 13H) , 5.67(d, 1H, J = 5.4 Hz) , 5.12 (bs, 2H) , 4.89 (t, 1H, J = 9.9, 10.3 Hz), 4.74 - 4.50 (ABq, 2H, Jgem = 12.2 Hz) , 4.50 - 4.56 (m, 2H), 4.26 (dd, 1H, J = 5.4, 12.2 Hz) , 4.07 (dd, 1H, J = 9.7, 10.3 Hz), 3.96 (dd, 1H, J = 2.2, 12.2 Hz) , 3.77 (bs, 1H) , 1.98 (s, 3H(, 1.94 (s, 3H) . Paso de producción 4-4 4", 6"-di-0-acetil-2", 2"-di-0-bencil-2-hidroxil-3, 2' , 6' , 3"-tetra-N-benciloxicabonilarbecacina [Fórmula química 75] Proceso A: El compuesto (2.401 g, 2.14 mmol) producido en el Paso de producción 3-7 y 4 , 6-di-0-acetil-2-0-bencil-3-benciloxicarbonilamino-1, 3-didesoxi-l-feniltio-a-D-glucopiranosa (1.490 g, 2.57 mmol), que había sido secada bajo presión reducida durante 2 horas, fueron disueltos en cloruro de metileno (48 mi) . Los tamices moleculares 4A (polvo, 7.20 g) secados bajo presión reducida durante 2 horas fueron agregados a la solución, y la mezcla fue agitada bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 1 hora.

El recipiente de la reacción fue llevado a un estado protegido contra la luz y fue enfriado a -20°C. Se agregaron N-yodosuccinimida (1.390 g, 6.18 ramol) y ácido trifluorometansulfónico (38 mi, 0.43 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron N-yodosuccinimida (0.700 g, 3.09 mmol) y ácido trifluorometansulfónico (19 mi, 0.22 mmol) a la mezcla de la reacción, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Se agregó trietilamina (90 mi, 0.65 mmol) bajo enfriamiento con hielo para suspender la reacción. Las materias insolubles fueron filtradas, y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio (120 mi) y dos veces con una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10%, y fue secada en sulfato de magnesio. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo : acetona = 10 : 1 7 : 1 -> cloroformo : metanol = 10 : 1) para proporcionar el compuesto del título (2.350 g, 1.47 mmol, rendimiento 69%). Proceso B: Se agregó diclorometano (1.4 L) al compuesto (70.0 g, 62.3 mmol) producido en el Paso de producción 3-7 y 4,6-di-0-acetil-2-0-bencil-3-benciloxicarbonilamino-l , 3-didesoxi-1-feniltio-a-D-glucopiranosa (43.3 g, 74.7 mmol, 1.2 eq.), que había sido secada bajo presión reducida durante la noche y tamices moleculares 4A (polvo, 210 g) , que habían sido secados bajo presión reducida durante la noche. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de la reacción fue enfriada a -15°C. Se agregaron N-yodosuccinimida (67.2 g, 299 mmol, 4.8 eq.) y ácido trifluorometansulfónico (1.1 mi, 12.5 mmol, 0.2 eq.) y la mezcla fue agitada bajo protección contra la luz a una temperatura de -10 °C durante 50 minutos. Se agregaron N-yodosuccinimida (33.6 g, 149 mmol, 2.4 eq.) y ácido trifluorometansulfónico (0.55 mi, 6.23 mmol, 0.1 eq.) y la mezcla fue agitada a una temperatura de -10 °C durante 50 minutos adicionales. Se agregó trietilamina (3.47 mi, 2.49 mmol, 0.4 eq. ) a la mezcla de la reacción para detener la reacción. Los materiales insolubles fueron filtrados (lavados con 1.4 L de cloroformo), y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% (2.8 L) y una vez con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio al 5% (2.8 L) , y fue secada en sulfato de magnesio anhidro. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. Solvente de desarrollo = cloroformo : acetona = 7/1 -> 5/1 (134.11 g, 84.2 mmol, rendimiento 68%). LCMS: m/z 1593 [M + H]+ ^-NMR (Piridin-d5) : d 8.22 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.67 - 7.77 (m, 1H) , 7.13 - 7.56 (m, 40H) , 7.05 - 7.15 (m, 1H) , 6.92 - 7.03 (m, 2H) , 6.23 - 6.38 (m, 1H) , 5.82 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 5.62 (s, 1H) , 5.40 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 5.12 - 5.35 (m, 10H) , 4.87 (ABq, 2H, J = 12, 12 Hz), 4.95 (ABq, 2H, J = 11 Hz), 4.67 (q, 1H; J = 10, 10, 10 Hz), 4.60 (ABq, 2H, J = 12, 12 Hz) . 3.92 -4.58 (m, 13H) , 3.37 -3.61 (m, 4H), 2.18 - 2.45 (m, 2H) , 2.00 (s, 3H) , 1.87 (s, 3H) , 1.82 - 1.96 (m, 2H) , 1.45 - 1.68 (m, 2H) . Paso de producción 4-5 2", 2,,-di-Q-bencil-3,,-desoxi-2-hidroxil-3, 2 ' , 6' , 3"-tetra-N-benciloxicarbonilarbecacina [Fórmula química 76] El compuesto (0.6422 g, 0.40 mmol) producido en el Paso de producción 4-4 fue disuelto en un líquido mixto compuesto de cloroformo (12.8 mi) y metanol (6.4 mi). Se agregó metóxido de sodio 0.5 M (solución de metanol, 0.26 mi, 0.13 mmol) a la solución, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó ácido acético (7.4 µ?, 0.13 mmol) y la mezcla fue lavada con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio (40 mi). La capa de agua fue extraída otra vez con cloroformo (40 mi) , y las capas orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato de magnesio. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo : metanol = 30 : 1) para dar el compuesto del título (0.5798 g, 0.38 mmol, rendimiento 95%) . LC S: m/z 1509 [M + H]+ 1H-NMR (Piridin-d5) : d 8.09 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.60 - 7.70 (m, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.15 - 7.55 (m, 40H) , 6.70 - 7.10 (m, 2H), 6.65 - 6.75 (m, 1H) , 6.04 (s, 1H) , 5.47 -5.58 (m, 3H), 5.15 - 5.35 (m, 10H) , 4.93 (ABq, 2H, J = 11, 11 Hz), 4.79 (ABq, 2H, J = 12, 12 Hz) , 4.61 (ABq, 2H, J = 12, 12 Hz) . 4.05 - 4.59 (m, 13H) , 3.90 - 3.98 (m, 2H) , 3.38 - 3.60 (m, 4H) , 2.19 - 2.48 (m, 2H) , 1.85 - 1.95 (m, 2H) , 1.43 -1.62 (m, 2H) . Paso de producción 4-6 2-hidroxiarbecacina [Fórmula química 77] El compuesto (290.0 mg, 0.192 mmol) producido en el Paso de producción 4-5 fue disuelto en 6 mi de una solución de 1,4-dioxano/agua/ácido clorhídrico 1 N = 40/19/1. La solución fue ajustada a pH 1.54, se agregó un polvo de negro de paladio (145 mg) , y la mezcla fue vigorosamente agitada bajo una atmósfera de hidrógeno. El valor de pH del sistema de la reacción alcanzó 8.50 2 horas después del inicio de la agitación vigorosa. El sistema de la reacción fue ajustado a pH 1.68 mediante adición de ácido clorhídrico 1 N (860 µ?) y fue vigorosamente agitada bajo una atmósfera de hidrógeno durante 39 horas. El polvo de negro de paladio fue removido por filtración a través de algodón y el catalizador fue lavado con agua. El filtrado y el líquido de lavado fueron combinados y concentrados hasta sequedad. El residuo fue disuelto en 10 mi de agua, y la solución fue purificad por una columna Amberlite CG-50 (equilibrada con NH4OH 0.005 M) para proporcionar el compuesto del título (0.1165 g, rendimiento 72%) . LCMS: m/z 569 [ + H]+ 1H-NMR (26% ND3-D20) : d 5.15 (d, 1H, J = 3.5 Hz) , 5.03 (d, 1H, J = 4 Hz), 4.16 (dd, 1H, J = 4, 9.5 Hz), 3.98 (m, 1H) , 3.83 -3.90 (m, 2H) , 3.65 - 3.77 (m, 4H) , 3.37 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.34 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.32 (dd, 1H, J = 4, 10 Hz), 3.25 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 2.97 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 2.86 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 2.82 (m, 1H) , 2.70 -2.78 (m, 2H) , 2.65 (dd, 1H, J = 5, 13 Hz) , 2.62 (dd, 1H J = 7, 13 Hz), 1.86 - 1.96 (m, 1H) , 1.69 - 1.80 (m, 3H) , 1.61 (dq, = 4, 13, 13, 13 Hz), 1.37 (dq, 1H, J = 4, 13, 13, 13 Hz). Ejemplo 5 1-N- [ (S) -3-amino-2-hidroxipropionil] -2-hidroxidibecacina [Fórmula química 78] Paso de producción 5-1 1-N- [ (S) -2-acetoxi-3-amino-N-benciloxicarbonilpropionil ] -2-benciloxi-3, 2' , 6' -tri-N-benciloxicarbonil-3' , 4' -didexosinamina [Fórmula química 79] El ácido (S) -2-acetoxi-3-amino-N-benciloxicarbonilpropanoico (21.2 mg) producido en el Ejemplo de Referencia 2 y 43.2 mg de 2-benciloxi-3 , 2' , 6' -tri-N-benciloxicarbonil-didesoxi-2-hidroxinamina producido en el Paso de producción 3-6 del Ejemplo 3 fueron disueltos en 0.6 mi de tetrahidrofurano . A la solución se agregaron 2-propanol (1.3 mi), 0.1 mi de agua y 22.4 mg de cloruro de 4- (4 , 6-dimetoxi-1, 3, 5-triazin-2-il) -4-metilmorfolinio (D T-MM) , y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción fue concentrada bajo presión reducida, se agregaron 20 mi de cloroformo de residuo, y la mezcla fue lavada una vez con 15 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y tres veces con 15 mi de agua y fue secada en sal de Glaubert y fue concentrada hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (3 g, cloroformo -> cloroformo : metanol = -> 100 : 1 -> 100 : 5 - 10 : 1) para proporcionar el compuesto del título (43.0 g, rendimiento 75%). Valor Rf : 0.57 (cloroformo : metanol = 10 : 1) ESIMS: m/z 1084 [M + Na]+ XH-NMR (Piridin-d5) : d 9.53 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 7.49 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.21 - 7.45 (m, 26H) , 5.72 (d, 1H, J = 5.8 Hz) , 5.44 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 5.39 (d, 1H, J = 12.1 Hz) , 5.22 - 5.37 (m, 7H) , 5.17 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 5.02 (d, 1H, J = 10.5 Hz) , 4.59 (br, 1H) , 4.43 (dd, 1H, J = 8.9, 9.3 Hz), 4.29 - 4.39 (m, 3H) , 4.19 - 4.22 (m, 2H) , 4.08 (dd, 1H, J = 7.9, 9.3 Hz), 4.00 - 4.06 (m, 2H) , 3.58 - 3.62 (m, 1H) , 3.50 - 3.53 (m, 1H), 2.01 (br, 2H), 1.75 (s, 3H) , 1.62 (br, 2H) . Paso de producción 5-2 1-N- [ (S) -3-amino-N-benciloxicarbonil-2-hidroxipropionil] - 2, 2"-0-bencil-3, 2 ' , 6' , 3"-tetra-N-benciloxicarbonil-2-hidroxidibecacina [Fórmula química 80] El compuesto (225 mg) producido en el Paso de producción 5-1 fue disuelto en 7.0 mi de cloruro de metileno. El compuesto (246 mg) producido en el Paso de producción 4-3 del Ejemplo 4 y 675 mg de un polvo de tamices moleculares 4A fueron agregados a la solución y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla agitada fue enfriada a -20°C, se agregaron 238 mg de N-yodosuccinimida y 5.5 µ? de ácido trifluorometansulfónico, y la mezcla fue agitada en condiciones de protección contra la luz a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó trietilamina (55 µ?) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción fue filtrada a través de Celite y las materias insolubles fueron lavadas con 30 mi de cloroformo. La solución obtenida de esta manera fue lavada una vez con 20 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 2 veces con 15 mi de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10%, fue secada en una sal de Glauber, y fue concentrada hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (16 g, cloroformo : acetato de etilo = 30 : 1 -> 20 : 1 -> cloroformo : metanol = 20 : 1 -> 10 : 1) para proporcionar 320 mg de un producto crudo que contenía 4" , 6"-di-0-acetil-l-N- [ (S) -2-acetoxi-3-amino-N-benciloxicarbonilpropionil] -2,2"-di-O-bencil-3, 2' , 6' , 3"-tetra-N-benciloxicarbonil-2-hidroxidibecacina como producto contemplado. Valor Rf: 0.56 (cloroformo : acetato de etilo = 2 : 3): producto contemplado. ESIMS: m/z 1553 [M + Na]+: producto contemplado. El producto crudo (320 mg) fue disuelto en 6.0 mi de metanol. Se agregó borohidruro de sodio (7.1 mg) a la solución bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó acetona (0.5 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla fue entonces diluida con 30 mi de cloroformo, se agregó 20 mi de agua a la solución diluida, seguido por separación. La capa orgánica fue secada en una sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad para proporcionar 272 mg de un producto crudo (4", 6"-di-0-acetil-l-N- [ (S) -2-acetoxi-3-amino-N-benciloxicarbonil] -2, 2"-di-0-bencil-3, 2' , 6' , 3"-tetra-N-benciloxicarboni1-2-hidroxidibecacina) . Valor Rf : 0.56 (cloroformo : acetato de etilo = 2 : 3) ESIMS: m/z 1553 [M + Na]+ El producto crudo (272 mg) fue disuelto en 5.4 mi de cloroformo y 2.7 mi de metanol. Una solución al 28% (9 µ?) de metóxido de sodio en metanol fue agregado a la solución bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó ácido acético (0.1 mi) bajo enfriamiento con hielo, la mezcla fue diluida con 20 mi de cloroformo, y la solución de dilución fue lavada con 10 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, fue secada en sal de Glauber, y fue concentrada hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (20 g, cloroformo -> cloroformo : metanol = 99 : 1 97 : 3) para proporcionar el compuesto del título (141 mg, rendimiento 97%) . Valor Rf: 0.18 (cloroformo: acetato de etilo = 2 : 3) 1H-NMR (Piridin-d5) : d 8.81 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 7.4 Hz) , 7.91 (br, 1H) , 7.65 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.22 - 7.51 (m, 36H) , 5.78 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 5.73 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 5.44 (d, 1H, J = 12.1 Hz) , 5.39 (d, 1H, J = 12.1 Hz) , 5.18 - 5.38 (m, 10H) , 5.11 (m, 1H) , 5.07 (d, 1H, J = 10.5 Hz) , 5.01 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.94 (d, 1H, J = 10.5 Hz) , 4.78 (br, 1H) , 4.69 - 4.75 (m, 4H) , 4.45 (br, 1H) , 4.42 (dd, 1H, J = 8.5, 9.2 Hz), 4.37 (m, 1H) , 4.33 (m, 1H) , 4.29 (dd, 1H, J = 7.7, 8.9 Hz), 4.26 (dd, 1H, J = 7.9, 9.5 Hz), 4.00 - 4.05 (m, 2H) , 3.82 - 3.89 (m, 2H) , 3.58 - 3.62 (m, 1H) , 3.49 -3.53 (m, 1H) , 1.93 - 2.00 (m, 2H) , 1.58 (br, 2?) . ESI S: m/z 1427 [M + Na]+ Paso de producción 5-3 1-N- [ (S) -3-amino-2-hidroxipropionil] -2-hidroxidebecacina [Fórmula química 81] El compuesto (141 mg) producido en el Paso de producción 5-2 fue disuelto en 7 mi de tetrahidrofurano : agua : ácido acético (4 : 1 : 1). Después, se agregaron siete gotas de negro de paladio/agua como catalizador, y la mezcla fue vigorosamente agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas en donde el catalizador fue reemplazado una vez en el periodo de 13 horas. La solución de reacción fue filtrada a través de un algodón y el licor madre fue concentrado bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, y la solución fue concentrada otra vez hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 5 mi de agua. La solución fue neutralizada con amoniaco acuoso 0.1 M y fue cargada en una columna Amberlite CG-50 (equilibrada con amoniaco acuoso 0.005 , 5 mi), y la columna fue lavada con amoniaco acuoso 0.005 M (5 mi). La elución fue efectuada con amoniaco acuoso 0.10 M - 0.25 M -> 0.50 M - 0.75 M (10 mi en cada caso). Las fracciones correspondientes fueron concentradas hasta sequedad para proporcionar el compuesto del titulo (1.5 carbonato 0.75 hidrato, 47 mg (71%)). Valor Rf : 0.18 (cloroformo : metanol : amoniaco acuoso al 28% : etanol = 4 : 6 : 7 : 2). 1H-NMR (DCI-D20, pD ~3): d 5.86 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.17 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 4.56 (dd, 1H, J = 4.4, 7.8 Hz), 4.25 (dt, 1H, 4.0, 12.5), 4.16 (t, 1H, J = 10.1 Hz) , 4.13 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 4.05(m, 1H) , 3.97 (dd, 1H, J = 1.9, 8.9 Hz) , 3.94 (dd, 1H, J = 1.8, 9.6 Hz), 3.88 (dd, 1H, J = 3.1, 8.9 Hz) , 3.77 - 3.84 (m, 3H) , 3.72 (t, 1H, J = 10.1 Hz) , 3.60 - 3.64 (m, 1H), 3.49 (t, 1H, J = 10.5 Hz), 3.37 - 3.45 (m, 2H) , 3.33 (dd, 1H, J = 2.1, 8.0 Hz) , 3.27 (dd, 1H, J = 1.9, 6.5 Hz) , 3.16 (dd, 1H, J = 6.9, 13.4 Hz) , 2.07 - 2.13 (m, 2H) , 1.92 -1.98 (m, 1H) , 1.60 - 1.66 (m, 1H) . 13C-NMR (DCI-D20, pD ~3): d 174.06, 98.72, 95.19, 78.33, 74.95, 74.57, 72.41, 68.23, 68.06, 67.55, 66.38, 65.89, 60.10, 55.83, 55.50, 55.19, 49.07, 42.92, 42.22, 25.65, 20.84 Calculado para C2iH42N60n» 1.5H2C03» 0.75H20: C, 40.87; H, 7.09; N, 12.71. Encontrado. C, 40.99, H, 7.07; N, 12.65 Ejemplo 6 1-N- [ (S) -5-amino-2-hidroxipentanoil] -2-hidroxidibecacina [Fórmula química 82] i83 Se agregó cloroformo (20 mL) al residuo, y la solución fue lavada una vez con 10 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y tres veces con 10 mL de agua, fue secada en una sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (5. g, cloroformo ? cloroformo: metanol = 99 : 1 ? 97 : 3 ? 10 : 1 ) para proporcionar el compuesto del título (22 mg, rendimiento 72%) . Valor Rf : 0.60 (cloroformo: metanol = 10 : 1) ESIMS: m/z 1160 [M + Na]+ 1H-N R (Piridina-d5) : & 8.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.87 (br, 1H) , 7.70 (br, 1H) , 7.60 (d, 2H, J = 7.4 Hz) , 7.39 - 7.51 (m, 8H) , 7.21 - 7.31 (m, 20H) , 5.79 (d, 1H, J = 5.8 Hz) , 5.41 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 5.38 (d, 1H, J = 9.9 Hz) , 5.31 - 5.35 (m, 2H) , 5.28 (br, 2H) , 5.21 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 5.03 - 5.19 (m, 4H), 4.78 (d, 1H, J = 11.8 Hz) , 4.65 (q, 1H, J = 9.4 Hz), 4.52 (t, 1H, J = 9.5 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 11.8 Hz) , 4.37 (b, 2H) , 4.19 - 4.22 (m, 1H) , 4.17 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 4.10 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 4.06 (dd, 1H, J = 7.7, 9.6 Hz) , 3.60 - 3.67 (m, 1H) , 3.52 - 3.55 (m, 1H, 3.34 (m, 2H) , 2.13 (br, 2H) , 1.99 - 2.09 (m, 3H) , 1.90 (dt, 1H, J = 5.9, 8.0 Hz) , 1.62 (br, 2H) . Paso de producción 6-2 1-N- [ (S) -5-Amino-2-benciloxi-N-benciloxicabonilpentanoil ] -2- 2"di-0-bencil-3, 2' , 6' , 3"-tetra-N-benciloxicarbonil-2' -hidroxidibecacina [Fórmula química 84] El compuesto (350 mg) producido en el Paso de producción 6-1 fue disuelto en 8.8 mL de cloruro de metileno. El compuesto (364 mg) producido en el Paso de producción 4-3 del Ejemplo 4 y 1000 mg de un polvo de tamiz molecular 4 A fueron agregados a la solución, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción fue enfriada a una temperatura de -20°C, se agregaron 350 mg de N-yodosuccinimida y 8.1 ]xL de ácido trifluorometansulfónico a la solución enfriada, y la mezcla fue agitada en condiciones de protección contra la luz a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó trietilamina (81 iL) en condición de enfriamiento con hielo, y la mezcla de la reacción fue filtrada a través de Celite. Las partes insolubles fueron lavadas con 20 mL de cloroformo. La solución obtenida de esta manera una vez con 15 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y dos veces con 15 mL de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10%, fue secada en una sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (25 g, cloroformo: acetato de etil = ? cloroformo: metanol = 20 : 1 ? 10 : 1) para proporcionar 467 mg de un producto crudo que contenía 4", 6"-di-0-acetyl-l-N- [ (S) -5-amino-2-benciloxi-N-benciloxicarbonilpentanoil] -2, 2"-di-0-bencil-3, 2' , 6' , 3"-tetra-N-benciloxicarbonil-2-hidroxidibecacina como producto contemplado . Valor Rf : 0.51 (cloroformo: acetato de etil = 2 : 3): producto contemplado ESI S: m/z 1630 [M + Na]+: producto contemplado El producto crudo (467 mg) fue disuelto en 9.3 mL de metanol, se agregaron 20 mg de borohidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo a temperatura ambienta durante 1.5 horas. Se agregó acetona (1.0 mL) en condición de enfriamiento con hielo, la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos, y la mezcla fue diluida con 50 mL de cloroformo. Se agregó agua (25 mL) seguido por separación. La capa orgánica fue secada en una sal de Glauber y fue después concentrada hasta sequedad para proporcionar 381 mg de un producto crudo (4", 6"-di-0-acetil-l-N- [ (S) -5-amino-2-benciloxi-N-benciloxicarbonilpentanoil] -2, 2"-di-0-bencil-3 , 2' , 6' , 3"-tetra-N-benciloxicarbonil-2-hidroxidibecacina) . Valor Rf: 0.51 (cloroformo: acetato de etil - 2 :3) ESIMS: m/z 1630 [M + Na]+ El producto crudo (381 mg) fue disuelto en 7.6 mL de cloroformo y 3.8 mL de metanol. Se agregó una solución al 28% (13 µ?) de metóxido de sodio en metanol a la solución bajo enfriamiento con hielo, y se permitió que la reacción reaccionara a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó ácido acético (0.1 mL) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue diluida con 25 mL de cloroformo. Después, la solución diluida fue lavada con 15 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, fue secada en una sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad. El más residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (30 g, cloroformo ? cloroformo: metanol = 99 : 1 ? 97 : 3) para proporcionar el compuesto del título 229 mg (rendimiento: 49%) . Valor Rf: 0.22 (cloroformo: acetato de etil = 2 : 3) ESIMS: m/z 1545 [M + Na]+ 1H-NMR (Piridina-d5) : d 8.69 (br, 1H) , 8.38 (d, 1H, J - 7.9 Hz), 7.65 - 7.72 (m, 2H) , 7.60 (br, 4H) , 7.20 - 7.52 (m, 38H) , 5.78 (br, 1H) , 5.72 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 5.20 - 5.39 (m, 13H) , 5.09 - 5.11 (m, 1H) , 5.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.01 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 4.89 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.68 - 4.80 (m, 6H) , 4.48 (d, 1H, J = 12.1 Hz) , 4.15 - 4.34 (m, 5H) , 4.06 (br, 2H), 3.93 (br, 1H) , 3.88 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 3.52 -3.59 (m, 1H), 3.31 - 3.37 (m, 1H) , 1.87 - 2.20 (m, 5H) , 1.78 (br, 1H) , 1.62 (br, 2H) .

Paso de producción 6-3 1-N- [ (S) -5-Amino-2-hidroxipentanoil] -2-hidroxidibecacina [Fórmula química 85] El compuesto (229 mg) producido en el Paso de producción 6-2 fue disuelto en 9.2 mL de 1,4-dioxano: agua: ácido clorhídrico 1 N (40 : 19 : 1), y se agregaron 6 gotas de negro de paladio/agua como catalizador. La mezcla fue vigorosamente agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 14 horas. En este caso, el catalizador fue remplazado una vez en el periodo de 14 horas. De la suspensión del progreso de la reacción, la solución de reacción fue filtrada a trasvés de un algodón, se agregaron 6 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio seguido por separación con 9 mL de acetato de etilo. La capa de agua fue extraída otra vez con 9 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas en una sal de Glauber y concentradas hasta sequedad. El residuo (161 mg) fue disuelto en 8 mL de tetrahidrofurano : agua: ácido acético (4 : 1 : 1) . Se agregó negro de paladio/agua (9 gotas) como catalizador, y la mezcla fue vigorosamente agitada bajo una atmósfera de gas hidrógeno a temperatura ambiente durante 19 horas. En este caso, el catalizador fue remplazado 3 veces en el periodo de 1'9 horas. La solución de reacción fue filtrada a través de un algodón y el licor madre fue concentrado bajo presión reducida. Después, se agregó agua otra vez, y la mezcla fue concentrada otra vez bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 5 mL de agua. La solución fue neutralizada con amoniaco acuoso 0.1 N y fue cargada en una columna Amberlite CG-50 (equilibrada con amoniaco acuoso 0.005 M 5 mL) y la columna fue lavada con amoniaco acuosa 0.005 M (5 mL) . La ilusión fue efectuada con amoniaco acuoso 0.10 M ? 0.25 M ? 0.50 M ? 0.75 M (10 mL en cada uno). Las fracciones correspondientes fueron concentradas hasta sequedad para proporcionar 48 mg (41%) del compuesto del titulo (2.25 carbonato 2.75 hidrato). Valor Rf : 0.20 (cloroformo: metanol: amoniaco acuoso al 28%: etanol = 4 : 6 : 7 : 2) ^-NMR (26% ND3-D20) : d 5.05 (d, 1H, J = 3.3 Hz) , 4.95 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 4.02 (dd, 1H, J = 3.3, 8.0 Hz), 3.89 (dt, 1H, 2.0, 8.1), 3.81 (t, 1H, J = 10.1 Hz), 3.75 - 3.79 (m, 1H) , 3.61 - 3.70 (m, 4H) , 3.29 (t, 1H, J = 10.2 Hz), 3.24 (t, 1H, J = 10.2 Hz), 3.21 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 3.17 (t, 1H, J = 9.8 Hz), 2.88 (t, 1H, J = 10.0 Hz) , 2.78 (t, 1H, J = 10.0 Hz) , 2.75 (dt, 1H, J = 1.7, 12.0 Hz) , 2.51 -2.59 (m, 4H) , 1.70 - 1.79 (m, 1H), 1.59 - 1.66 (m, 2H) , 1.42 - 1.57 (m, 4H) , 1.25 - 1.32 (m, 1H) . 13H-NMR (26% ND3-D20) : d 178.16, 102.70, 99.16, 83.44, 78.36, 75.58, 72.92, 72.59, 72.26, 72.11, 71.48, 70.07, 61.08, 57.19, 56.63, 56.27, 54.97, 50.89, 45.99, 41.06, 32.03, 28.42, 26.94 Calculado para C23H46 6O11 · 2.25H2C03»2.75H20: C, 39.30; H, 7.31; N, 10.89. Encontrado C, 39.08; H, 7.14; N, 11.05. Ejemplo 7 1-N- [ (S) -6-Amino-2-hidroxihexanoil] -2-hidroxidibecacina [Fórmula química 86] Paso de producción 7-1 1-N- [ (S) -5-Amino-2-benciloxi-N-benciloxicarbonilhexanoil] -2 benciloxi-3, 2 ' , 6' -tri-N-benciloxicarbonil-3 ' , 4' -dideoxineamina [Fórmula química 87] CbzH El ácido (S) -6-amino-benciloxi-N-benciloxicarbonil hexanoico (160 mg) producido en Ejemplo de referencia 4 y 344 mg de 2-benciloxi-3, 2' , 6' -tri-N- benciloxicarbonil-3' , 4-dideoxi-2-hidroxinamina producida en el Paso de producción 3-6 de Ejemplo 3 fueron disueltos en 5.2 mL de tetrahidrofurano . Se agregaron 2- propanol (10.3 mL) , 0.7 mL de agua, y 155 mg de cloruro de 4- (4 , 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazin-2-il) -4-metilmorfolinio (DMT-MM) a la solución, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante dos horas. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida. Se agregó cloroformo (50 mL) al residuo y la mezcla fue lavada una vez con 25 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y tres veces con 20 mL de agua, fue secada en una sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (25 g, hexano: a acetato de etil = 3 : 1) para proporcionar el compuesto del título (355 mg, rendimiento 72%) . Valor Rf : 0.62 (cloroformo: metanol = 10 :1) ESIMS: m/z 1174 [M + Na]+ Paso de producción 7-2 1-N- [ (S) -5-Amino-2-benciloxi-N-benciloxicarbonilhexanoil ] -2, 2"-0-bencil-3, 2' , 6' , 3"-tetra-N-benciloxicarbonil-2-hidroxidibecacina [Fórmula química 88] C El compuesto (350 mg) producido en el Paso de producción 7-1 fue disuelto en 8.8 mL de cloruro de metileno. El compuesto (352 mg) , producido en el Paso de producción 4-3 de Ejemplo 4 y 1000 mg de un polvo de tamices moleculares 4A fueron agregados a la solución, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. La solución de la reacción fue enfriada a una temperatura de -20°C. Se agregaron N-yodosuccinimida (341 mg) y 7.9 L de ácido trifluorometansulfónico a la solución enfriada. La mezcla fue agitada bajo condiciones de protección contra la luz a temperatura ambiente durante tres horas. Se agregó trietilamina (79 i~L) ahí bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de la reacción fue filtrada a través de Celite, y las sustancias insolubles fueron lavadas con 20 mL de cloroformo. La solución obtenida de esta manera fue lavada una vez con 15 mm de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y dos veces con 15 mL de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10%, fue secada en una sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice 25 mg, cloroformo: acetato de etilo = 4 : 1 -» cloroformo: metanol = 20 : 1 ? 10 : 1) para proporcionar 433 mg de un producto crudo que contenía 4", 6"-0-acetil-l-N- [ (s) -6-amino-2-benciloxi-N-benciloxicarbonilexanolil ] -2.2"-0-bencil-3, 2' , 6' , 3"-tetra-N-benciloxicarbonil-2-hidroxidibecacina como un producto contemplado . Valor Rf: 0.51 (cloroformo: acetato de etilo = 2 : 3): producto contemplado. ESIMS: m/z 1643 [M + Na]+ : producto contemplado El producto crudo (433 mg) fue disuelto en 8.7 mL de metanol. Se agregó borohidruro de sodio (19 mg) a la solución bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó acetona (1.0 mL) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después la mezcla de la reacción fue diluida con 50 mL de cloroformo. Se agregó agua (25 mL) ahí, seguido por separación. La capa orgánica fue secada en una sal de Glauber y fue después concentrada hasta sequedad para proporcionar 357 mg de un producto crudo 4", 6"-0-acetil-l-N- [ (S) -6-amino-2-benciloxi-N-benciloxi-carbonilexanolil] -2.2"-0-bencil-3 , 2 ' , 6' , 3"-tetra-N-benciloxicarbonil-2-hidroxidibecacina) . ESIMS: m/z 1643 [M + Na]+ · El producto crudo (357 mg) fue disuelto en 7.2 mL de cloroformo y 3.6 mL de metanol. Una solución de metóxido de sodio-metanol al 28% (13 pL) fue agregada a la solución con enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó ácido acético (0.5 mL) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue diluida con 25 mL de cloroformo. La solución diluida fue lavada con 15 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y fue secada en la sal Glauber y fue concentrada hasta sequedad. Los residuos fueron purificados por cromatografía en columna en gel de sílice (28 g, cloroformo ? cloroformo: metanol = 99 : 1 ? 97 : 3) para proporcionar el compuesto en título (207 mg, rendimiento 44%) . Valor Rf: 0.22 (cloroformo: acetato de etilo = 2 : 3): ESIMS: m/z 1560 [M + Na]+ 1H-NMR (Piridina-d5) : d 8.39 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.63 (br, 2H) , 7.21 - 7.55 (m, 42H) , 5.81 (br, 1H), 5.74 (br, 1H) , 5.40 (br, 1H) , 5.33 - 5.38 (m, 3H) , 5.36 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 5.21 - 5.27 (m, 3H) , 5.19 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.79 - 5.08 (m, 8H) , 4.75 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 11.9 Hz) , 4.22 - 4.51 (m, 8H) , 3.95 - 4.13 (m, 4H), 3.50 - 3.61 (m, 2H) , 3.27 (br, 2H) , 2.02 (br, 2H) , 1.94 (br, 2H) , 1.42 - 1.64 (m, 6H) . Paso de producción 7-3 1-N- [ (S) -6-Amino-2-hidroxihexanoil] -2-hidroxidibecacina [Fórmula química 89] El compuesto (180 mg) producido en el Paso de producción 7-2 fue disuelto en 9.0 mL tetrahidrofurano : agua: ácido acético (4 : 1 : 1) . Se agregó negro de paladio/agua (9 gotas) como catalizador. La mezcla fue vigorosamente agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 14 horas. En este caso, el catalizador fue remplazado una vez en el periodo de 14 horas. De la suspensión del progreso de la reacción, la solución de reacción fue filtrada a trasvés de un algodón, se agregaron 6 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio seguido por separación con 9 mL de acetato de etilo. La capa de agua fue extraída otra vez con 9 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas en una sal de Glauber y concentradas hasta sequedad. El residuo (161 mg) fue disuelto en 8 mL de tetrahidrofurano : agua: ácido acético (4 : 1 : 1). Se agregó negro de paladio/agua (9 gotas) como catalizador, y la solución, y la mezcla fue vigorosamente agitada bajo una atmósfera de gas hidrógeno a temperatura ambiente durante 33 horas. En este caso, el catalizador fue remplazado 6 veces en el periodo de 33 horas. La solución de reacción fue filtrada a través de un algodón, y el licor madre fue concentrado bajo presión reducida. Después, se agregó agua otra vez al residuo, y la solución fue concentrada otra vez bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 5 mL de agua. La solución fue neutralizada con amoniaco acuoso 0.1 N y fue cargada en una columna Amberlite CG-50 (equilibrada con amoniaco acuoso 0.005 M 5 mL) , y la columna fue lavada con amoniaco acuosa 0.005 M (5 mL) . La ilusión fue efectuada con amoniaco acuoso 0.10 M ? 0.25 M ? 0.50 M ? 0.75 M (10 mL en cada uno) . Las fracciones correspondientes fueron concentradas hasta sequedad para proporcionar el compuesto del titulo (un hidrato de 1.5 carbonato, 52 mg, rendimiento 60%) . 1H-NMR (26% ND3-D20) : d 5.16 (d, 1H, J = 3.2 Hz) , 5.05 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 4.05 (dd, 1H, J = 3.5, 8.8 Hz) , 4.00 (d, 1H, 9.8,), 3.90 (t, 1H, J = 9.8 Hz), 3.82 - 3.87 (m, 1H) , 3.69 -3.79 (m, 4H) , 3.40 (t, 1H, J = 9.2 Hz) , 3.29 - 3.37 (m, 2H) , 3.27 (t, 1H, J = 9.8 Hz), 2.98 (t, 1H, J = 10.0 Hz) , 2.88 (t, 1H, J = 9.8 Hz), 2.85 (dt, 1H, J = 4.0, 12.1 Hz) , 2.61 -2.70 (m, 4H) , 1.71 - 1.83 (m, 3H) , 1.59 - 1.69 (m, 2H) , 1.33 -1.56 (m, 5H) . 13H-NMR (26% ND3-D2O) : d 178.24, 102.02, 99.07, 83.37, 78.30, 76.65, 75.43, 73.62, 72.90, 72.39, 72.07, 71.41, 70.04 61.06, 56.65, 56.16, 54.96, 50.76, 45.95, 41.06, 34.20, 28.40, 26.98, 23.09 Calculado para C2 H48N60ii» 1.5H2C03» 3H20: C, 41.18; H, 7. 11.30. Encontrado C, 41.20; H, 7.73; N, 11.43. Ejemplo 8 1-N- [ (R) -4-Amino-2-hidroxibutiril] -2-hidroxidibecacina [Fórmula química 90] Paso de producción 8.1 2-0-Bencil-l-N- [2- (R) -0-bencil-4- benciloxicarbonilaminobutiril] -3, 2' , 6' -tri-N- benciloxicarbonil-3' , 4' -dideoxi-2-hidroxinamina [Fórmula química 91] La 2-benciloxi-3, 2' , 6' -tri-N-benciloxicarbonil-3' , 4 ' - didesoxi-2-hidroxinamina (429 mg) producida en el Paso de producción 3-6 de Ejemplo 3 y 216 mg de ácido (R)-2- benciloxi-4-benciloxicarbonilaminobutírico producido en el Ejemplo de Referencia 5 fueron disueltos en 18 mL de un solvente (2-propanol; tetrahidrofurano; agua = 30 : 10 : 3) . Se agregó cloruro de 4- (4, 6-Dimetoxi-l , 3, 5-*triazin-2-il) -4- metilmorfolinio (se conoce a continuación como "DMT-MM") (218 mg) a la solución, y la mezcla fue agitada as temperatura ambiente. Se agregó DMT-MM (146 mg) dos horas después del inicio de la agitación, y 1 mezcla fue agitada y, después de 3.5 horas la mezcla de la reacción fue concentrada hasta sequedad. Se agregó cloroformo (50 mm) al residuo y la solución fue lavada una vez con 25 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y dos veces con agua. La solución lavada fue secada en sulfato de magnesio y fue concentrada hasta sequedad para proporcionar 686 mg de un producto crudo. El producto crudo fue solicitado por cromatografía en columna en gel de sílice (50 g, cloroformo ? cloroformo: metanol = 99 : 1 ? 97 : 3 - 95 : 5 - 10 : 1) para proporcionar el compuesto del título (528 Mg, 85%). Valor Rf : 0.71 (cloroformo: metanol = 10 : 1) ESIMS: m/z 1146 [M + Na]+ 1H-NMR (Piridina-d5 a 80°C): d 8.40 (d, 1H, J = 7 Hz) , 7.55 (br. d, 1H, J = 6 Hz) , 7.12 - 7.50 (31H), 7.00 (br. s, 1H) , 6.82 (br. s, 1H) , 5.64 (d, 1H, J = 3 Hz), 5.29 (s, 2H) , 5.10 - 5.27 (4H), 4.95 (s, 2H) , 4.50 - 4.80 (ABq, 2H, Jgem = 11.5 Hz), 4.36 (t, 1H, J = 8.8 Hz) , 4.28 (m, 1H) , 4.20 - 4.25 (3H), 4.16 (t, 1H, J = 9,9 Hz) , 4.08 (t, 1H, J = 9,9 Hz) , 3.98 (m, 1H), 3.91 (t, 1H, J = 11, 11 Hz) , 3.37 4H) , 2.12 - 2.30 (m, 2H) , 1.85 - 2.00 (m, 2H) , 1 (m, 2H) . Paso de producción 8-2 2, 2"-Di-0-bencil-l-N- [2- (R) -O-bencil benciloxicarbonilaminobutiril] -3, 2 ' , 6' , 3"-tetra-N-benciloxicarbonil-2-hidroxidibecacina [Fórmula química 92] El compuesto (497 mg) producido en el Paso de producción 4-3 del Ejemplo 4 y 482 mg del compuesto producido en el Paso de producción 8-1 fueron disueltos en 20 mL de cloruro de metileno. Un polvo de tamices moleculares 4A (1.445 g) fue agregado a la solución, y la mezcla fue agitada bajo un atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron N-yodosuccinimida (482 mg) y 7.6 yL de ácido trifluorometansulfónico a la solución agitada a una temperatura de -20°C con agitación. La mezcla de la reacción fue retornada a temperatura ambiente y fue agitada bajo condiciones de protección contra la luz durante dos horas. El compuesto (248 mg) producido en el Paso de producción 4-3 del Ejemplo 4, 241 mg de N-yodosuccinimida, y 3.8 µL de ácido trifluorometansulfónico fueron agregados a la solución de reacción tres horas después del inicio de la agitación y, después de cuatro horas, se agregaron 27 L de trietilamina bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue filtrada a través de Celite para remover las sustancias insolubles. Las sustancias insolubles fueron lavadas con 40 mL de cloroformo. Las capas orgánicas combinadas lavadas una vez con 50 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, tres veces con 50 mL de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% y dos veces con 50 mL de agua, fue secada en una sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en el de sílice (130 g, cloroformo : acetona = 10 : 1 ? 7 : 1 ? 3 : 1) para proporcionar 530 mg de un producto crudo que contenía 4", 6"-di-O-acetil-2, 2"-di-0-bencil-l-N- [2- (R) -O-bencil-4-benciloxicarbonilaminobutiril ] -3,2', 6' 3"-tetra-N-benciloxicarbonil-l-2-hidroxidibecacina como producto contemplado . Valor Rf: 0.42 (cloroformo: acetato de etilo = 2 : 3): producto contemplado ESI S: m/z 1615 [M + Na]+: producto contemplado: El producto crudo (527 mg) fue disuelto en 10.5 mL de metanol. Se agregó borohidruro de sodio (24.2 Mg) a la solución con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó acetona (0.38 mL) y bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de la reacción fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 50 mL de cloroformo, y la solución fue lavada tres veces con 25 mL de agua, fue secada en sulfato de magnesio, y fue concentrada hasta sequedad para proporcionar 524 mg de un producto crudo (4", 6"-di-0-acetil-2,2"-di-0-bencil-l-N- [2- (R) -O-bencil-4-benciloxicarbonilaminobutiril] -3, 2' , 6' 3"-tetra-N-benciloxicarbonil-l-2-hidroxidibecacina) . Valor Rf: 0.42 (cloroformo: acetato de etilo = 2 : 3): ESIMS: m/z 1615 [M + Na]+ Se agregaron cloroformo (10.5 mL) , 5 mL de metanol, y una solución de metóxido de sodio-metanol (21.2 mg) /metanol (0.24 mL) al 28% al producto crudo y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. Se agregaron ácido acético (6.3 L) y 2.5 horas después del inicio de la agitación, y la mezcla fue lavada con 30 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa fue extraída otra vez con 30 mL de cloroformo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato de magnesio y concentradas hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (50 g, cloroformo: metanol = 30 : 1) para proporcionar el compuesto del título (337.5 mg, rendimiento 50%) . Valor Rf : 0.56 (cloroformo: metanol = 10 : 1): ESIMS: m/z 1531 [M + Na]+ 1H-NMR (Piridina-d5 a 80°C) : d 8.01 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.57 (br. s, 1H) , 7.55 (br. s, 1H) , 7.31 - 7.49 (m, 16H) , 7.13 -7.31 (m, 24H) , 6.98 (br. s, 1H) , 6.86 (br, s, 1H) , 6.80 (br. s, 1H) , 5.68 (d, 1H, J = 3 Hz), 5.54 (d, 1H, J = 2.5 Hz) , 5.12 - 5.32 (m, 10H) , 4.90 (s, 2H) , 4.71 -4.95 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 4.57 - 4.70 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 4.58 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 4.47 (t, 1H, J = 9, 9 Hz), 4.43 - 4.59 ( (m, 2H), 4.31 (m, 1H) , 4.27 (dd, 1H, J = 6, 7 Hz) , 4.24 - 4.37 (m, 2H), 3.87 - 4.14 (m, 6H) , 3.54 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 2.30 (m, 1H), 2.24 (m, 1H) , 1.84 - 1.96 (m, 2H) , 1.44 -1.63 (m, 2H) . Paso de producción 8-3 1-N- [ (R) -4-Amino-2-hidroxibutiril] -2-hidroxidibecacina [Fórmula química 93] El compuesto (310 mg) producido en el Paso de producción 8-2 fue disuelto en 21.6 mL de tetrahidrofurano-ácido acético-agua (4 : 1 : 1) . Se agregó negro de paladio (20 gotas) suspendido en agua a la solución, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 6.5 horas mientras se estaba soplando oxigeno en el sistema. El catalizador fue removido por filtración, se agregó negro de paladio (20 gotas) recientemente suspendido en agua, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante doce horas soplando oxigeno en el sistema. El catalizador fue removido por filtración, se agregó negro de paladio (10 gotas) recientemente suspendido en agua, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 14.5 horas mientras se estaba soplando hidrógeno en el sistema. El catalizador fue removido por filtración, y lavado con agua. El filtrado y el liquido de lavado fueron combinados y concentrados hasta sequedad. El residuo fue disuelto en 30 mL de agua. La solución fue cargada en la columna Amberlite CG-50 (equilibrada con amoniaco acoso 0.005 M, 15 mL) , y la columna fue lavada con 30 mL de amoniaco acuoso 0.005 M. La ilusión fue efectuada con amoniaco acoso 0.1 M (30 mL) ? 0.25 M (30 mL) ? 0.5 M (30 mL) ? 0.75 M (30 mL) ? 1.0 M (60 mL) , y las fracciones correspondientes fueron concentradas hasta sequedad para proporcionar el compuesto del titulo (112 mg, dihidrato 0.5 carbonato, 86%). Valor Rf : 0.13 (cloroformo: metanol: amoniaco acuoso 15 M (amoniaco acuoso concentrado) : etanol = 4 : 6 : 7 : 2) 1H-NMR (26% ND3-D20) : d 5.16 (d, 1H, J = 3.5 Hz) , 5.01 (d, 1H, J = 4 Hz), 4.21 (dd, 1H, J = 3.5, 9 Hz) , 3.98 (m, 1H) , 3.93 (t, 1H, J = 10.5, 10.5 Hz), 3.87 (m, 1H) , 3.75 (t, 1H, J = , 10 Hz), 3.72 - 3.80 (m, 2H) , 3.69 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.40 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.35 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.32 (dd, 1H, J = 4, 10.5 Hz), 3.28 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 2.96 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 2.88 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 2.84 (dt, 1H, J = 4, 4, 13 Hz) , 2.76 (m, 2H) , 2.66 (dd, 1H, J = 5, 13.5 Hz), 2.64 (dd, 1H, J = 7.5, 13.5 Hz) , 1.92 (m, 1H) , 1.70 - 1.84 (m, 3H) , 1.64 (dq, 1H, J = 3.5, 13, 13, 13 Hz) 1.39 (m, 1H) . 13C-N R (26% ND3-D20) : d 178.39, 102.05, 99.61, 83.52, 79.21, 75.49, 72.90, 72.38, 71.72, 71.47, 70.78, 70.02, 60.97, 56.33, 56.27, 54.97, 50.78, 45.98, 37.96, 37.08, 28.41, 26.94. Calculado para C22H44N60ii · 0.5H2C03 · 2H20. C, 4251; H, 7.77; N, 13.22 encontrado C 42.51; H, 7.74; N, 13.26. Ejemplo 9 Producción de 4"-epi-2-hidroxiarbecacina] [Fórmula química 94] Paso de producción 9.1 3-Azido-3, 2 ' , 6' ,4"' -tetra-N-benciloxicarbonil-2 , 2", 2 '" -tri-O-bencil-3"-desoxi-4-epi-hidroxiarbecacina [Fórmula química 95] C 2-O-Bencil-l-N- [2- (S) -O-bencil-4-benciloxicarbonilaminobutiril] -3,2' ,6' -tri-N-benciloxicarbonil-3' , ' -dedeoxi-2-hidroxinamina (39 mg) producida en el Paso de producción 3-6 de Ejemplo 3 fue disuelta en 1.2 mL de cloruro de metileno. El compuesto (50.3 mg) producido en el Paso de producción 10-5b de Ejemplo 10 y 117 mg de un polvo de tamices moleculares 4A fueron agregados a la solución y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron N-yodosuccinimida (39 mg) y 0.691 pL de trifluorometansulfónico a una temperatura de -20°C con agitación, y la mezcla fue agitada bajo condiciones de protección contra la luz a una temperatura de -20°C durante tres horas. Se agregó trietilamina (1.9 pL) y a una temperatura de -20°C, y la mezcla de la reacción fue filtrada a través de Celite. Las sustancias insolubles fueron lavadas con 10 mL de cloroformo. Las capas orgánicas" combinadas fueron lavadas una vez con 3 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y dos veces con 3 mL de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10%, reflejada en una sal de Glauber, y fue concentrada hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (4 g, cloroformo: acetato de etil = 30 : 1 ? 20 : 1, cloroformo: metanol = 20 : 1 ? 10 : 1) para proporcionar 41 mg de un producto crudo. Valor Rf: 0.65 (cloroformo: acetato de etil = 2 : 3) El producto crudo (41 mg) fue disuelto en 1.2 mL de un líquido mixto conformado con cloruro de metileno y una solución al 0.1% de metóxido de sodio en metanol (cloruro de metileno: solución = 2 : 1) bajo enfriamiento con hielo, y la solución fue retornada a temperatura ambiente, y se permitió que la reacción prosiguiera durante dos horas. Se agregó una solución de ácido acético acuoso al 50% (0.8 mL) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue diluida con 10 mL de cloroformo, y la solución diluida fue lavada con 3 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, fue secada en una sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (4 g, cloroformo ? cloroformo: metanol = 99 : 1 ?91 : 3) para proporcionar el compuesto del título (24.1 mg, rendimiento: 51%) . Valor Rf : 0.24 (cloroformo : acetato de etilo = 2 :3) ESIMS: m/z 1423 [M + Na] + 1H-NMR (piridina-d5) : d 8.79 (d, 1H, J = 7 Hz) , 8.43 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 6, 6 Hz) , 7.76 (m, 1H) , 7.18 -7.71 (m, 35H) , 7.04 (br. s, 1H) , 6.59 (br. s, 1H) , 6.07 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.74 (d, 1H, J = 3 Hz), 5.06 - 5.44 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz) , 5.24 - 5.41 (m, 4H) , 5.04 (br. s, 1H) , 4.70 - 4.80 (m, 3H) , 4.57 (dd, 1H, J = 4, 10 Hz), 4.36 - 4.51 (m, 4H) , 4.18 - 4.35 (m, 2H) , 4.00 - 4.15 (m, 2H) , 3.68 (m, 1H) , 3.60 (m, 2H) , 3.51 (m, 1H) , 2.48 (m, 1H) , 2.34 (m, 1H) , 1.95 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) . Paso de Producción 9-2 4,-Epi-2-hidroxiarbecacina [Fórmula química 96] Se conservó amoníaco líquido (aproximadamente 5 mL) a una temperatura de -50°C en un frasco de tipo berenjena que contenía 24 mg del compuesto producido en el Paso de producción 9-1. Se agregó sodio metálico (31 mg) a una temperatura de -50°C, y la mezcla fue agitada vigorosamente con una barra agitadora de vidrio durante 2 horas. Se agregó gradualmente cloruro de amonio sólido hasta que el color de los radicales desapareciera. El sistema fue retornado a temperatura ambiente para evaporar el amoniaco. Finalmente, el contenido del frasco fue concentrado hasta sequedad por un evaporador. Se agregó agua (2.4 mL) al residuo, y la solución fue ajustada a pH 7 por adición de amoniaco acuoso 1 M. La solución neutralizada fue cargada en una columna Amberlite CG-50 (equilibrada con amoniaco acuoso 0.005 M, 3 mL) , y la columna fue lavada con amoniaco acuoso 0.005 (6 mL) . La elusión fue efectuada con amoniaco acuoso 0.1 M ? 0.2 M ? 0.3 M ? 0.5 M ? 0.8 M (6 mL en cada caso). Las fracciones correspondientes fueron concentradas hasta sequedad para proporcionar 7.3 mg del compuesto del titulo (rendimiento: 53%, 2.5 carbonato 4.5 hidrato). Valor Rf: 0.16 ((cloroformo : metanol : amoniaco acuoso 15 M (amoniaco acuoso concentrado) : etanol = 4 : 6 : 7 : 2) 1H-NMR (26% ND3-D2O) : d 5.08 (br. s, 1H) , 5.00 (br. S, 1H) , 4.13 (m, 2H) , 3.75 - 3.90 (m, 3H) , 3.50 - 3.75 (m, 4H) , 3.47 (br. d, 1H, J = 10, Hz) , 3.20 - 3.40 (m, 2H) , 2.72 - 2.86 (m, 3H), 2.68 (m, 2H) , 2.58 (br. s, 2H) , 1.83 (m, 1H) , 1.48 -1.75 (m, 3H) , 1.31 (m, 1H) . Calculado para C22H44 60ii»2.5H2C03»4.5H20. C, 36.57; H, 7.26; N, 10.44. Encontrado, C, 36.65; H, 7.01; N, 10.57. Ejemplo 10 5-Epi-2- hidroxiarbecacina [Fórmula quimica 97] Paso de Producción 10-1 3-azido-6-Q-benzoilo-2-0-bencilo-3-desoxi-D-glucopiranósido de metilo [Fórmula química 98] forma a forma ß Se disolvió 3-azido-2-0-bencilo-3-desoxi-D-glucopiranósido de metilo (93 mg) en 0.84 mL de piridina. Se agregó cloruro de benzoilo (45 L) a la solución a una temperatura de menor 20°C con agitación, y la mezcla fue agitada a -20°C durante 1 hora. Se agregó agua (14 \i ) y la mezcla fue agitada a -20°C durante 30 minutos. Los contenidos fueron concentrados hasta sequedad. Se agregó cloroformo (10 mL) , y la mezcla fue lavada tres veces con 5 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, tres veces con 5 mL de una solución acuosa de bisulfato de potasio al 5% y tres veces con 5 mL de agua, fue secada en una sal de Glauber y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (25 g, hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para proporcionar el compuesto del título (97 mg, rendimiento: 78%). Valor Rf : 0.72 (cloroformo : metanol = 20 : 1) Forma a 1H-NMR (CDC13) : d 7.30 - 8.10 (m, 10H) , 4.62 - 4.79 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 4.73 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz) , 4.60 (d, 1H, J = 4 Hz), 4.45 (dd, 1H, J = 3, 12 Hz), 3.87 (ddd, 1H, J = 3, 4, 10 Hz), 3.85 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.39 (s, 3H) , 3.38 (dd, 1H, J = 4, 10 Hz), 3.31 (dt, 1H, J = 4, 10 Hz), 2.95 (d, J = 4 Hz) Forma ß 1H-NMR (CDCI3) : d 7.30 - 8.10 (m, 10H) , 4.70 - 4.91 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz) , 4.74 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4.53 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 8 Hz) , 3.59 (s, 3H) , 3.57 (dt, 1H, J = 4, 4, 12 Hz), 3.50 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.37 (dt, 1H, J = 4, 10 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 8, 10 Hz). Paso de Producción 10-2 3-azido-6-Q-benzoilo-2-0-bencilo-3-desoxi-4-0-trifluorometanoulfonil-D-glucopiranosido de metilo [Fórmula química 099] forma a forma ß El compuesto (3.30 g) producido en el Paso de Producción 10-1 fue disuelto en 40 mL de cloruro de metileno. Se agregó piridina (4.8 mL) a la solución, se agregó 3.4 mL de ácido trifluorometansulfónico anhidro a una temperatura de -20°C con agitación, y la mezcla fue agitada a -20°C durante 1 hora. Se agregó metanol (0.81 mL) , y la mezcla fue agitada a -20°C durante 20 minutos. Se agregó cloroformo (300 mL) , y la mezcla fue lavada tres veces con 170 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio enfriada con hielo tres veces con 170 mL de solución acuosa de bisulfato de potasio al 5% enfriada con hielo y tres veces con 170 mL de salmuera semisaturada enfriada con hielo. La solución lavada fue secada en una sal de Glauber bajo enfriamiento con hielo y fue concentrada hasta sequedad bajo enfriamiento con hielo para proporcionar el compuesto del titulo (3.60 g, 99%). Este compuesto estaba inestable y por consiguiente fue utilizado inmediatamente en la reacción siguiente. Valor Rf: 0.45 (hexano : acetato de etilo = 3 : 1) Paso de Producción 10-3 3-azido-4-0-acetilo-6-0-benzoilo-2-0-bencilo-3-desoxi-D-galactopiranosido de metilo [Fórmula química 100] forma forma ß El compuesto (3.60 g) producido en el Paso de Producción 10-2 fue disuelto en 33 mL de N, N-dimetilformamida . Se agregó acetato de Cesio (7.66 g) a la solución, y se permitió que la mezcla reaccionará a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó acetato de etilo (330 mL) , y la mezcla fue lavada dos veces con 180 mL de agua, dos veces con 180 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y dos veces con salmuera semisaturada, fue secada en una sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad para proporcionar el compuesto del titulo (3.72 g, rendimiento: 99%). Valor Rf : 0.40 (hexano : acetato de etilo = 3 : 1) Forma 1H-N R (CDC13) : d 7.20 - 8.10 (m, 10H) , 5.47 (d, 1H, J = 4, Hz), 4.72 - 4.95 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 4.25 (dd, 1H, J = 7, 11 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 4 Hz) , 4.38 (ddd, 1H) , 4.21 (dd, 1H, J = 3, 7 Hz), 3.82 (dd, 1H, J = 4, 11 Hz) , 4.01 (dd, 1H, J = 5, 11 Hz), 3.65 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) . Forma ß 1H-NMR (CDCI3) : d 7.20 - 8.10 (m, 10H) , 5.45 (d, 1H, J = 4, Hz), 4.62 - 4.82 (ABq, 2H, Jgem - 12 Hz) , 4.50 (dd, 1H, J = 7, 12 Hz), 4.39 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.21 (ddd, 1H) , 3.94 (t, 1H, J = 7, 7 Hz) , 3.64 (dd, 1H, J = 8, 10 Hz), 3.61 (dd, 1H, J = 4, 10 Hz), 3.39 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) . Paso de Producción 10-4 3-Azido-l, 4-di-0-acetilo-6-0-benzoilo-2-0-bencilo-3-desoxi-D-galactopirañosa [Fórmula química 101] forma a forma ß El compuesto (3.72 g) producido en el Paso de Producción 10-3 fue disuelto en 64 mL de ácido acético : anhídrido acético : ácido sulfúrico (25 : 25 : 1), y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó Cloroformo (740 mL) , y la mezcla fue lavada tres veces con 350 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y tres veces con 350 mL de agua, fue secada en una sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad para proporcionar el compuesto del líquido (3.66 g, rendimiento: 93%). Valor Rf: 0.32 (hexano : acetato de etilo = 3 : 1) Forma a ^"H-NMR (CDC13) : d 7.30 - 8.10 (m, 10H) , 6.46 (d, 1H, J = 4, Hz), 5.55 (dd, 1H) , 4.64 - 4.73 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 4.40 (dd, 1H, J = 7, 11 Hz), 4.35 (m, 1H) , 4.19 (dd, 1H, J = 6, 11 Hz), 3.96 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) . Forma ß XH-NMR (CDCI3) : d 7.30 - 8.10 (m, 10H) , 5.69 (d, J = 8, Hz) , 5.51 (dd, 1H) , 4.74 - 4.86 (ABq, 2H, Jgem = 12 Hz), 4.42 (m, 1H, J = 7, 11 Hz), 4.25 (dd, 1H, J = 7, 11 Hz) , 4.11 (m, 1H) , 3.79 (dd, 1H, J = 8, 10 Hz) , 3.72 (dd, 1H, J = 3, 10 Hz) , 2.19 (s, 3H) , 2.09 (s 3H) . Paso de Producción 10-5a 3-Azido-4-0-acetilo-6-0-benzoilo-2-0-bencilo-l-bromo-3-desoxi-g-D-galactopiranosa [Fórmula química 102] El compuesto (25 mg) producido en el Paso de Producción 10-4 fue disuelto en 0.5 mL de un solvente (cloruro de metileno : acetato de etilo = 9 : 1) . Se agregó tetrabromuro de titanio (29 mg) bajo enfriamiento con hielo con agitación. La mezcla fue retornada a temperatura ambiente y fue agitada durante 1 hora. La solución de la reacción fue enfriada con hielo. Se agregó cloruro de metileno enfriado con hielo (2 mL) a la solución enfriada, y la mezcla fue lavada seis veces con 2 mL de agua enfriada con hielo, fue secada en una sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título (27 mg, rendimiento: 83%). El compuesto estaba inestable y, por consiguiente, fue utilizado inmediatamente en la reacción siguiente. Valor Rf: 0.82 (hexano : acetato de etilo = 3 : 2) -NMR (CDC13) : d 7.15 - 8.10 (m, 10H) , 6.49 (d, 1H, Hz), 5.54 (dd, 1H, J = 2, 4 Hz) , 4.45 (dd, 1H, J = 7, 11 Hz) , 4.39 - 4.43 (ABq, 2H, Jgem = 7 Hz), 4.33 (ddd, 1H) , 4.27 (dd, 1H, J = 6, 11 Hz), 4.06 (dd, 1H, J = 4, 11 Hz), 3.74 (dd, 1H, J = 4, 11 Hz) , 2.16 (s, 3H) . Paso de Producción 10-5b 3-Azido-4-0-acetilo-6-0-benzoilo-2-Q-bencilo-l , 3-didesoxi-l- tiofenilo-ot-D-galactopiranosa [Fórmula química 103] El compuesto (300 mg) producido en el Paso de Producción 10-4 fue disuelto en 5 mL de cloruro de metileno. Se agregaron feniltiotrimetilsilano (353 L) y 135 µ?, de trifluorometansulfonato de trimetilsililo a la solución, y la mezcla fue sometida a reflujo con agitación. La solución de la reacción fue enfriada con hielo 6 horas después del inicio del reflujo. Se agregó cloruro de metileno enfriado con hielo (24 mL) a la solución enfriada, y la mezcla fue lavada dos veces con 10 mL de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 5% enfriada con hielo y dos veces con 10 mL de agua enfriada con hielo, fue secada en una sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad, lo que fue seguido por recristalización con acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (204 mg, rendimiento: 62%) . Valor Rf: 0.33 (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) 1H-NMR (CDC13) : d 7.0 - 8.0 (m, 15H) , 5.76 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.52 (d, 1H, J = 3 Hz) , 4.82 (br. t, 1H, J = 6.5, 6.5 Hz), 4.69 - 4.80 (ABq, 2H, J = 11 Hz), 4.36 (dd, 1H, J = 7.5, 11.5 Hz), 4.25 (dd, 1H, J = 5, 11.5 Hz), 4.17 (dd, 1H, J = 5.5, 10.5 Hz), 3.92 (dd, 1H, J = 3, 10.5 Hz) ,2.16 (s, 3H) . Paso de Producción 10-6 1, 3, 2' , 6' , 3"-Penta-N-terc-butoxycarbonilo-2-hidroxigentamicina Cía [Fórmula química 104] Se disolvió 2-Hidroxigentamicina Cía (10.0 g) (2.5 sulfato) en 140 mL de agua. Se agregó Trietilamina (30 mL) a la solución. Se agregó una solución (180 mL) a 28.1 g de dicarbonato de di-terc-butilo en 1,4-dioxano, y la mezcla fue agitada durante 2 horas a una temperatura de 60°C. Se agregó amoníaco acuoso concentrado (17 mL) , y la mezcla fue agitada a una temperatura de 60°C durante 30 minutos. La mezcla de la reacción fue retornada a temperatura ambiente y fue concentrada hasta sequedad. Se agregó agua (1 L) al residuo, y la solución fue agitada durante la noche. El precipitado resultante fue recogido por filtración, lavado con agua, y secado bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (12.4 g, rendimiento: 91%). Valor Rf : 0.73 (se utilizo la parte de capa inferior de cloroformo : metanol : amoniaco acuoso 15 M (amoniaco acuoso concentrado) = 1 : 1 : 1) ESIMS: m/z 988 [M + Na]+ Paso de Producción 10-7 2, 2/,-Di-0-acetil-l, 3, 2' , 6' , 3,,-penta-N-terc-butoxicarbonil-2-hidroxigentamicina Cía [Fórmula química 105] El compuesto (12.4 g) producido en el Paso de Producción 10-6 fue disuelto en 250 mL de piridina. Se agregó anhídrido acético (36.3 mL) a la solución bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue retornada a temperatura ambiente y se permitió que reaccionará. Después de transcurrir 88 horas desde el inicio de la reacción, se agregaron 31.3 mL de metanol a la mezcla de la reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. La mezcla de la reacción fue concentrada hasta sequedad. Se agregó cloroformo (1.2 L) al residuo, y la solución fue lavada tres veces con 600 mL de una solución acuosa concentrada de bicarbonato de sodio, tres veces con 600 mL de una solución acuosa de bisulfato de potasio al 5% y una vez con 600 mL de agua, fue secada en una sal de Glauber y fue concentrada bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (13.8 g, cuantitativo). Valor Rf : 0.81 (cloroformo : metanol = 10 : 1) ESIMS: m/z 1072 [M + Na]+ Paso de Producción 10-8 2, 2,,-Di-0-acetil-l, 3, 2' , 6' , 3"-penta-N-terc-butoxycarbonilo-4"-eno-5-O-metanesulfonilo-2-hidroxigentamicina Cía [Fórmula química 106] El compuesto (13.5 g) producido en el Paso de Producción 10-7 fue disuelto en 270 mL de cloruro de metileno. Se agregaron 4-Dimetilaminopiridina (23.6 g) y 10.9 mL de cloruro de metansulfonilo a la solución bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue retornada a temperatura ambiente y agitada durante 45 horas. La mezcla de la reacción fue diluida con 1 L de cloroformo y la solución diluida fue lavada tres veces con 600 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, tres veces con 600 mL de una solución acuosa de bisulfato de potasio al 5% y dos veces con 600 mL de agua, fue secada en sal de Glauber y fue entonces concentrada bajo presión reducida para proporcionar 19.3 g de un producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (200 g, cloroformo ? : metanol = 50 1) para proporcionar el compuesto del título (10.8 g, rendimiento: 76%) Valor Rf: 0.44 (cloroformo : metanol = 30 : 1) ESIMS: m/z 1132 [M + Na]+ Paso de Producción 10-9 2, 5, 2"-Tri-0-acetilo-l, 3, 2 ' , 6' , 3"-penta-N-terc-butoxicarbonil-4"-eno-5-epi-2-hidroxigentamicina Cía [Fórmula química 107] El compuesto (10.5 g) producido en el Paso de Producción 10-8 fue disuelto en 105 mL de N, N-dimetilformamida . Se agrego acetato de cesio (16.8 g, secado a 120°C durante 6 horas) a la solución, y la mezcla fue agitada a 100°C durante 16 horas. La mezcla de la reacción fue diluida en 1.1 L de acetato de etilo, fue lavada una vez con 300 mL de agua, dos veces con 300 mL de salmuera saturada, fue secada en una sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título (10.1 g, rendimiento: 99%). Valor Rf : 0.36 (cloroformo : metanol = 30 : 1) ESIMS: m/z 1096 [ + Na]+ Paso de Producción 10-10 1, 3, 2' , 6' , 3"-Penta-N-terc-butoxicarbonil-4"-eno-5-epi-2-hidroxigentamicina Cía [Fórmula química 108] Una solución al 1% (240 mL) de metóxido de sodio en metanol fue agregada al compuesto (10.1 g) producido en el Paso de Producción 10-9, y se permitió que la mezcla reaccionará a temperatura ambiente durante 41 horas. La mezcla de la reacción fue neutralizada con Dowex 50 W x 2 (H+, sustituida con metanol) . La resina fue removida por filtración, y el filtrado fue concentrado hasta sequedad para proporcionar el compuesto de título (8.2 g, rendimiento: 92%). Valor Rf: 0.24 (cloroformo : metanol = 30 : 1) ESIMS: m/z 970 [M + Na]+ Paso de producción 10-11 3' , 4' -Didesoxy-5-epi-2-hidroxinamina [Fórmula, química 109] agregó ácido clorhídrico-metanol (1 : 1) (164 mL) compuesto (8.2 g) producido en el Paso de Producción 10-10, y se permitió que la mezcla reaccionará a temperatura ambiente durante 7 horas. Se permitió que la mezcla de la reacción reaccionará adicionalmente durante 14 horas a una temperatura de 70°C. La solución de la reacción fue ajustada a pH 6.6 mediante la adición de hidróxido de sodio 4 M bajo enfriamiento con hielo. La solución fue entonces diluida con 1.3 L de agua, y la solución diluida fue cargada en una columna Amberlite CG-50 (equilibrada con amoniaco acuoso con 0.005 M) (900 mL) , y la elusión fue efectuada sucesivamente con amoniaco acuoso 0.005 M ? 0.1 M ? 0.2 M ? 0.3 M ? 0.4 M ? 0.5 M para proporcionar el compuesto del titulo (1.54 g, 41% en forma de dicarbonato) . Valor Rf: 0.16 (cloroformo : metanol : amoniaco acuoso 15 M (amoniaco acuoso) : agua = 1 : 4 : 1 : 1). 1H-NMR (26% ND3-D2O) : d 4.90 (d, 1H, J = 3 Hz) , 4.16 (S, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.43 (d, 1H, J = 10 Hz), 3.29 (d, 1H, J = 10 Hz), 3.04 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.00 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 2.90 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 2.76 (m, 1H) , 2.61 (dd, 1H, J = 4.5, 13.5, Hz), 2.57 (dd, 1H, J = 7, 13.5 Hz), 1.6 - 1.75 (m, 3H) , 1.35 (m, 1H) . 13C-NMR (26% ND3-D2O) : d 96.51, 75.99, 75.31, 72.47, 71.09, 68.40, 54.32, 53.38, 50.32, 45.84, 28.35, 27.01. Paso de Producción 10-12 3' , 4' -Didesoxi-5-epi-l, 3, 2 ' , 6' -tetra-N-tosil-2-hidroxinamina [Fórmula química 110] El compuesto (202 mg, 0.470 mmol, calculado como dicarbonato) producido en el Paso de Producción 10-11 fue disuelto en 2.0 mL de agua. Se agregó carbonato de sodio (421 mg) a la solución bajo enfriamiento con hielo. Se agregaron 1,4-Dioxano (4.0 mL) y 541 mg de cloruro de tosilo, y la mezcla fue retornada a temperatura ambiente y se permitió que reaccionará. Después de transcurrir 2 horas desde el inicio de la reacción, se agregaron 20 mL de agua a la mezcla de la reacción. La mezcla fue extraída tres veces con 10 mL de cloroformo, fue secada en una sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (10 g, cloroformo : metanol = 29 : 1) para proporcionar el compuesto del título (383 mg, 88%) . Valor Rf: 0.43 (cloroformo : metanol = 10 : 1) ESIMS: m/z 945 [M + Na]+ 1H-N R (Piridina-d5) : d 9.41 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.88 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.57 (t, 1H, J = 6, 6 Hz), 8.31 (br., 1H) , 7.89 -8.15 (m, 8H) , 6.96 - 7.25 (m. 8H) , 5.22 (d, 1H, J = 3 Hz) , 4.86 (m, 1H) , 4.73 (q, 1H, J = 10, 10, 10 Hz) , 4.60 (br. s, 1H) , 4.43 (dt, 1H, J = 7, 10, 10 Hz), 4.00 (dd, 1H, J 10.5 Hz), 3.86 (t. 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.77 (dd, 1H, J 10.5 Hz), 3.72 (m, 1H) , 3.15 - 3.32 (m, 2H) , 2.26 (m, 2.09, 2.13, 2.19, 2.21 (para cada s, para cada 3H) , 1. 1.69 (m, 3?) . Paso de Producción 10-13 4", 6"-Di-0-acetil-3"-azido-2"-0-bencil-3"-desoxi-5-epi-1,3,2' ,6' -tetra-N-tosil-2-hidroxidibecacina [Fórmula química 111] Proceso A: una solución del compuesto (372 mg) producido en el Paso de producción 1-5 del Ejemplo 1 en 21 mL de cloruro de metileno fue agregada al compuesto (711 mg) producido en el Paso de producción 10-12. Se agregó drierita (2.16 mg) , y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante tres horas. Se agregó cianuro mercúrico (795 mg) , y la mezcla fue agitada en condiciones de protección contra la luz a temperatura ambiente durante 104 horas. La mezcla de la reacción fue filtrada a través de Celite para remover las materias insolubles. Las materias insolubles fueron lavadas con 50 mL de cloroformo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas dos veces con 35 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, dos veces con 35 mL de una solución acuosa de yoduro de sodio al 10% y una vez con 35 mL de agua, fueron secadas en las sal Glauber, y fueron entonces concentradas hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (10 g cloroformo ? cloroformo; acetato de etil = 9 : l ? l : l -? 2 : 3) para proporcionar el compuesto del título (426 mg, rendimiento: 44%). En este caso se recupero 385 mg (54%) del compuesto inicial . Proceso B: el compuesto (20.5 mg) producido en el Paso de producción 10-12 y 11.4 mg del compuesto producido en el Paso de producción l-5b del Ejemplo 1 fueron disueltos en 0.4 mL de cloruro de metileno. Se agregó a la solución un polvo de tamiz molecular 4A (63 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. Se agregaron N-yodosuccinimida (5.9) y una solución de 0.6 L de ácido trifluorometansulfónico en 0.1 mL de cloruro de metileno a -20°C con agitación, seguido por agitación a -20°C bajo condiciones de protección contra la luz durante quince horas. La mezcla de la reacción fue filtrada a través de Celite para remover las materias insolubles. Las materias insolubles fueron lavadas con 2 mL de cloroformo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas dos veces con 2 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, dos veces con 2 mL de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10%, y dos vez con 2 mL de agua, fueron secadas en las sal Glauber, y fueron entonces concentradas hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (10 g cloroformo ? cloroformo; acetato de etil = 19 : 1 ? 9 : 1 ? 1 ? 2: 3) para proporcionar el compuesto del título (7.7 mg, rendimiento: 22%) . En este caso se recupero 7.9 mg (38%) del compuesto inicial. Valor Rf: 0.19 (cloroformo: acetato de etil = 5 : 2) ESIMS: m/z 1306 [M + Na]+ 1H-NMR (Piridina-d5) : d 8.99 (d, 1H, J = 9 Hz) , 8.72 (m, 1H) , 8.57 (t, 1H, J = 6, 6 Hz), 8.53 (m, 1H) , 7.05 - 8.05 (m, 21H), 5.70 (d, 1H, J = 3.5 Hz) , 5.49 (d, 1H, J = 3 Hz) , 5.29 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 4.84 - 5.20 (ABq, 2H, Jgem = 12, Hz), 5.13 (br. s. 1H) , 4.86 (m, 1H) , 4.73 (m, 1H) , 4.65 - 4.77 (m, 3H) , 4.55 (dd, 1H, J = 4, 13.5 Hz), 4.12 - 4.21 (m, 2H) , 4.16 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.92 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.79 (dd, 1H, J = 3.5, 10 Hz), 3.63 (m, 1H) , 3.27 (m. 2H) , 2.20 (m, 1H) , 2.14, 2.17, 2.21, 2.23 (cada s, cada 3H) , 2.00, 2.05 (cada s, cada 3H) , 1.49 - 1.57 (m, 3H) . Paso de producción 10-14 3"-Azido-2"-0-bencil-3"-desoxi-5-epi-l, 3, 2' , 6' -tetra-N-tosil-2-hidroxidibecacina [Fórmula química 112] Se agregó una solución al 0.5% (13.4 mL) de metóxido de sodio En metanol al compuesto (673 mg) producido en el Paso de producción 10-13, y se permitió que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de la reacción fue de neutralizada con Dowex 50 W x 2 (forma, H+, sustituida con metanol) . La resina fue removida por filtración y el filtrado fue concentrado hasta sequedad para proporcionar el compuesto del titulo (593 mg, 94%). Valor Rf: 0.21 (cloroformo: acetato de etil = 1 : 1) ESIMS: m/z 1222 [M + Na]+ Paso de producción 10-15 5-epi-hidroxidibecacina [Fórmula química 113] Se conservó amoníaco líquido (120 mL) a -50°C en un frasco de tipo berenjena que contenía 593 mL del compuesto producido en el Paso de producción 10-14. Se agregó sodio metálico (980 mg) a una temperatura de -50°C, y la mezcla fue agitada vigorosamente con una barra agitadora de vidrio durante dos horas. Se agregó gradualmente metanol hasta la desaparición del color de los radicales. La mezcla fue retornada a temperatura ambiente para evaporar amoniaco y fue finalmente concentrada hasta sequedad por un evaporador. Se agregó agua (43 mL) al residuo, y la solución fue ajustada a pH 4 a 5 Dowex 50 W x 2 (Forma H+) . Los contenidos del frasco que incluían la resina como tal fueron agregados a una columna empacada con 15 mL de la misma resina. La columna fue lavada 160 mL de agua, y la ilusión fue efectuada con amoníaco acuoso 1 (corte 80 mL) . Se concentro una fracción positiva de ninhidrina (Fr 2) hasta sequedad para proporcionar 299 mg de un producto crudo. El producto crudo fue llevado a una solución acuosa (60 mL) . La solución acuosa fue cargada en una columna CM-Sephadex C-25 (equilibrada con amoníaco acuoso 0.0005 M, 60 mL) , y la columna fue lavada con agua (120 mL) . La ilusión fue efectuada con amoníaco acuoso 0.05 M (300 mL) ? 0.2 M (675 mL, corte 12 mL) . La fracción correspondiente (Fr 38 - 50) fue concentrada hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título (183 mg, rendimiento 67.5%, como monocarbonato-monohidrato) . Valor Rf : 0.29 (1-butanol: etanol: cloroformo: amoníaco acuoso al 17% = 4 : 7 : 2 : 7) 1H-N R (26% ND3-D20) : d 4.99 (d, 1H, J = 4 Hz) , 4.92 (d, 1H, J = 3 Hz), 4.47 (br. s, 1H) , 3.84 (br. d, 1H, J = 12 Hz), 3.83 (m, 1H), 3.79 (m, 1H) , 3.62 (dd, 1H, J = 7.5, 12.5 Hz) , 3.49 (dd 1H, J = 2, 10 Hz), 3.42 (dd, 1H, J = 4, 10.5 Hz) , 3.37 (dd, 1H, J = 2, 10 Hz), 3.17 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.15 (t, 1H, J = 11, 11 Hz), 3.12 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.10 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.06 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 2.79 (m, 1H) , 2.65 (dd, 1H, J = 4.5, 13.5 Hz), 2.60 (dd, 1H, J = 7.5, 13.5 Hz), 1.64 - 1.78 (m, 3H) , 1.37 (m, 1H) . 13C-N R (26% ND3-D20) : d 102.43, 96.75, 83.11, 76.41, 75.21, 74.00, 72.95, 71.40, 71.06, 68.07, 62.13, 55.39, 54.37, 53.69, 50.84, 46.49, 28.92, 27.62. Paso de producción 10-16 2 ' , 6-Di-N-benciloxicarbonil-5-epi-2 , hidroxidibecacina [Fórmula química 114] Se agregó tetrahidrato de acetato de níquel (478 mg) a 224 mg (calculado como monocarbonato monohidrato) del compuesto producido en el Paso de producción 10-15. Se agregó metanol (9.0 mL), y la mezcla fue llevada a una solución homogénea con un limpiador ultrasónico (2 a 3 minutos, color verde) . Se agregó N- benciloxicaboniloxisuccinimida (263 mg) en porciones bajo enfriamiento con hielo durante un periodo de dos minutos. La mezcla fue agitada bajo enfriamiento con hielo duran te una hora. La mezcla fue retornada a temperatura ambiente y fue agitada adicionalmente durante 2.5 horas. La mezcla de la reacción fue concentrada hasta sequedad. Se agregó el residuo una solución acuosa de amoniaco concentrado saturado con cloruro de sodio (15 mL) y la mezcla fue extraída cinco veces con lo mL de 1-butanol. La capa de butanol extraída fue concentrada hasta sequedad. Se agregó N, N-Dimetilformamida a 1594 mg del residuo, y la mezcla fue filtrada a través de Celite. La sustancia en Celite fue lavada con N, N-dimetilformamida (4 mL x 6) . El filtrado y el líquido de lavado fueron concentrados hasta sequedad para proporcionar 512 mg de un producto crudo. Valor Rf : 0.41 (se utilizo la parte de capa inferior de cloroformo: metanol: amoníaco acuoso 15 M (amoníaco acuoso concentrado) = 1 : 1 : 1) Paso de producción 10-17 2 ' , 6' -Di-N-benciloxicarbonil-5-epi-2-hidroxi-3"-N-trifluoroacetildibecacina [Fórmula química 115] El producto crudo (512 mg) producido en el Paso de producción 10-16 fue disuelto en 7.1 mL de N, -dimetilformamida anhidra. Se agregó trifluoroacetato de etilo (74 µ?, ) a la solución bajo enfriamiento con hielo con agitación. La mezcla fue retornada a temperatura ambiente y fue agitada durante 16.5 horas. La solución de la reacción fue concentrada hasta sequedad para proporcionar 609 mg de un producto. Valor Rf: 0.49 (se utilizo la parte de capa inferior de cloroformo: metanol: amoniaco acuoso 15 M (amoniaco acuoso concentrado) = 1 : 1 : 1) Paso de producción 10-18 1-N- ( 4-Benciloxicarbonilamino-2- (S) -hidroxibutiril ) -2' , 6' -di-N-benciloxicarbonil-5-epi-2-hidroxi-3"-N-trifluoroacetildibecacina [Fórmula química 116] El producto crudo (609 mg) producido en el Paso de producción 10-17 fue disuelto en 12 mi de tetrahidrofurano anhidro. Después, una solución (6 mi) de 219 mg de éster de succinimida de ácido N-benciloxicarbonil-4-amino-2- (S) - hidroxibutírico en tetrahidrofurano sintetizado de conformidad con el reporte de Ka aguchi et al (Journal of Antibiotics, Vol. 25, páginas 695-708 (1972)) fue agregada gota a gota a la solución durante un periodo de 3 minutos bajo enfriamiento con hielo con agitación. La mezcla fue retornada a temperatura ambiente y fue agitada. Después de transcurrir 3.5 horas desde el inicio de la agitación, se agregó una solución (0.92 mi) de 34 mg de éster de succinimida de ácido nucleico-benciloxicarbonil-4-amino-2- (S) -hidroxibutírico en tetrahidrofurano a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo con agitación, y la mezcla fue retornada a temperatura ambiente y fue agitada. Después de transcurrir 18.5 horas desde el inicio de la agitación, la solución de reacción fue concentrada hasta sequedad. Se agregó acetato de etilo (150 mi) al residuo, y la mezcla fue lavada dos veces con 30 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y dos veces con 30 mi de agua, y fue concentrada hasta sequedad para proporcionar 604 mg de la mezcla de la reacción. Valor Rf : 0.67 (se utilizó la parte de capa inferior de cloroformo : metanol : amoníaco acuoso 15 M (amoníaco acuoso concentrado) = 1 : 1 : 1) . Paso de producción 10-19 5-epi-hidroxiarbecacina [Fórmula química 117] Se agregaron tetrahidrofurano (20.5 mi) y 15.4 mi de amoniaco acuoso 3.5 M a la mezcla de la reacción (604 mg) producida en el Paso de producción 10-18, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 44 horas. La solución de la reacción fue concentrada hasta sequedad. Se agregó tetrahidrofurano-ácido acético-agua (4 : 1 : 1) (33 mi) a 656 mg del residuo. Además, se agregaron 10 gotas de una suspensión de negro de paladio en agua, y la mezcla fue agitada a presión atmosférica durante 5 horas mientras se estaba soplando hidrógeno en el sistema. Después, se removió negro de paladio de la solución de la reacción por filtración. El negro de paladio fue lavado con agua, y el filtrado y el liquido de lavado fueron combinados y concentrados hasta sequedad. Se agregó amoniaco acuoso 2 M al residuo, y se permitió que la mezcla reposara a temperatura ambiente durante la noche. Las materias insolubles fueron removidas por filtración a través de un tapón de algodón y concentradas hasta sequedad para proporcionar 466 mg de un producto crudo. Este producto crudo fue disuelto en 60 mi de agua para proporcionar una solución acuosa. La solución acuosa fue agregada a una columna CM-Sephadex C-25 (equilibrada con amoniaco acuoso 0.005 M, 60 mi). La columna fue lavada con 120 mi de amoniaco acuoso 0.005 M. La elución fue efectuada con amoniaco acuoso con la concentración variando de amoniaco acuoso 0.05 M (300 mi) a 0.5 M (600 mi), y 0.75 M (600 mi). Las fracciones correspondientes fueron concentradas para proporcionar el compuesto del titulo: 5-epi-2-hidroxiarbecacina (65 mg, 2.5 trihidrato de carbonato, 20% en cuatro etapas) . Valor Rf : 0.11 (1-butanol : etanol : cloroformo : amoniaco acuoso al 17% = 4 : 7 : 2 : 7) 1H-NMR (26% ND3-D20) : d 4.95 (d, 1H, J = 4 Hz) , 4.92 (d, 1H, J = 3 Hz), 4.44 (t, 1H, J = 2, 2 Hz) , 4.17 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 4.16 (dd, 1H, J = 4, 10 Hz) , 3.85 (dd 1H, J = 2, 12 Hz) , 3.79 (dd, 1H, J = 2, 10.5 Hz) , 3.78 (m, 1H) , 3.77 (m, 1H) , 3.60 (dd, 1H, J = 7, 12 Hz) , 3.51 (dd, 1H, J = 2, 10.5· Hz), 3.34 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.12 (dd, 1H, J = 4, 10 Hz) , 3.21 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.14 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 3.02 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 2.80 (m, 1H) , 2.70 - 2.80 (m, 2H) , 2.66 (dd, 1H, J = 5, 13.5 Hz) , 2.61 (dd, 1H, J = 7.5. 13.5 Hz), 1.91 (m, 1H) , 1.64 - 1.80 (m, 4H) , 1.37 (m, 1H) . 13C-NMR (26% ND3-D2O) : d 178.69, 101.16, 96.93, 78.02, 76.08, 74.06, 73.28, 72.82, 71.34, 70.92, 68.35, 62.01, 55.40, 54.18, 53.77, 50.69, 46.29, 38.64, 37.58, 28.74, 27.43. Ejemplo 11 , 4"-diepi-2-hidroxiarbecacina [Fórmula química 118] Paso de producción 11-1 3, 2' , 6' , 3", 4'" -penta-N-terc-butoxicarbonil-5-epi-2-hidroxiarbecacina [Fórmula química 119] El compuesto (65 mg) producido en el Paso de producción 10-19, del Ejemplo 10 fue disuelto en 0.91 mi de agua. Se agregó trietilamina (0.16 mi) a la solución, una solución de 175 mg de dicarbonato de di-terc-butilo en 1,4-dioxano (1.17 mi) fue agregada, y la mezcla fue agitada a 60 °C durante 1.5 horas. Se agregó amoníaco acuoso concentrado (0.11 mi) y la mezcla fue agitada a una temperatura de 60 °C durante 30 minutos. La mezcla de la reacción fue retornada a temperatura ambiente y fue concentrada hasta sequedad. El residuo fue sometido a destilación azeotrópica dos veces con metanol para proporcionar el compuesto del titulo (103 mg, cuantitativo) . Valor Rf : 0.53 (cloroformo : metanol : amoniaco acuoso 15 (amoniaco acuoso concentrado) = 5 : 1 : 0.1) ESI S: m/z 1091 [M + Na]+ Paso de producción 11-2 3, 2' , 6' , 3" , 4"' -penta-N-terc-butoxicarbonil-4", 6"-0- ciclohexiliden-5-epi-2-hidroxiarbecacina [Fórmula química 120] El compuesto (103 mg) producido en el Paso de producción 11-1 fue disuelto en 2.0 mi de N, -dimetilformamida . Se agregaron ciclohexanona di-i-propil acetal (58 µ?) y 12.4 mg de ácido p-toluensulfónico a la solución, y se permitió que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mi) , y el precipitado resultante fue recogido por filtración, lavado con agua, y secado bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (103 mg, 88%). Valor Rf : 0.53 (cloroformo : metanol = 10 : 1) .

ESIMS: m/z 1171 [M + Na]+ Paso de producción 11-3 2, 2", 2"' -tri-0-acetil-3, 2 ' , 6' , 3", 4'" -penta-N-terc-butoxicarbonil-4", 6"-0-ciclohexiliden-5-epi-2-hidroxiarbecacina [Fórmula química 121] El compuesto (103 mg) producido en el Paso de producción 11-2 fue disuelto en 2.1 mi de piridina. Se agregó anhídrido acético (0.13 mi) a la solución bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue retornada a temperatura ambiente y se permitió que reaccionara. Después de transcurrir 18.5 horas desde el inicio de la reacción, se agregó 0.11 mi de metanol bajo enfriamiento con hielo, y se permitió que la mezcla reposara a temperatura ambiente durante 30 minutos y fue concentrada hasta sequedad. Se agregó cloroformo (10 mi) al residuo. La solución fue lavada dos veces con 3 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, dos veces con 3 mi de una solución acuosa de bisulfato de potasio al 5% y dos veces con 3 mi de agua y fue secada en una sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad para proporcionar compuesto del título (117 mg, cuantitativo) . Valor Rf: 0.39 (cloroformo : metanol = 15 : 1) Paso de producción 11-4 2, 2" , 2"-tri-0-3, 2' , 6' , 3", 4"-penta-N-terc-butoxicarbonil-5-epi-2-hidroxiarbecacina [Fórmula química 122] El compuesto (117 mg) producido en el Paso de producción 11-3 fue disuelto en 5.17 mi de cloroformo : metanol (10 : 1) . Se agregó una solución acuosa al 90% de ácido trifluoroacético (0.47 mi) a la solución bajo enfriamiento con hielo con agitación, y la mezcla fue retornada a temperatura ambiente y fue agitada. Después de transcurrir 30 minutos desde el inicio de la agitación, se agregaron 5.3 mi de cloroformo. La mezcla fue lavada una vez con 3 mi de agua, dos veces con 3 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y dos veces con 3 mi de salmuera semi-saturada y fue secada en una sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título (107 mg, cuantitativo) Valor Rf : 0.46 (cloroformo : metanol = 10 : 1) ESIMS: m/z 1217 [M + Na]+ Paso de producción 11-5 2,2" ,2"' -tri-0-acetil-3, 2' , 6' , 3", 4'" -penta-N-terc-butoxicarbonil-5-epi-2-hidroxi-6 -0-tritilbecacina [Fórmula química 123] El compuesto (83 mg) producido en el Paso de producción 11-4 fue disuelto en 1.7 mi de piridina. Se agregaron 4-dimetilaminopiridina (25 mg) y 116 mg de cloruro de tritilo a la solución, y se permitió que la mezcla reaccionara a 65°C. Después de transcurrir 17 horas desde la reacción, la mezcla fue retornada a temperatura ambiente. Se agregó metanol (0.08 mi) y se permitió que la mezcla reposara durante 1 hora. La mezcla fue entonces concentrada hasta sequedad. Se agregó cloroformo (8 mi) al residuo. La solución fue lavada dos veces con 3 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, tres veces con 3 mi de una solución acuosa de bisulfato de potasio al 5% y tres veces con 3 mi de agua, fue secada en una sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (3.4 g, tolueno : acetato de etilo : acetona = 6 : 1 : 1) para proporcionar el compuesto del titulo (65 mg, 65%). Valor Rf: 0.5 (cloroformo : metanol = 10 : 1) ESIMS: m/z 1459 [M + Na]+ Paso de producción 11-6 2, 2 " , 4", 2 " ' -tetra-O-acetil-3, 2 ' -3", '" -penta-N-terc-butoxicarbonil-5 , 4 "-diepi-2-hidroxi-6"-0-tritilarbecacina [Fórmula química 124] El compuesto del título (112 mg) producido en el Paso de producción 11-5 fue disuelto en 2.3 mi de cloruro de metileno bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó piridina (0.13 mi) a la solución. Se agregó anhídrido de ácido trifluorometansulfónico (66 µ?) bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de -78°C con agitación. La mezcla fue agitada a una temperatura de -20°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se agregó metanol (79 µ?) a una temperatura de -20 °C, y se agregaron inmediatamente 14 mi de cloroformo enfriado con hielo. La mezcla fue lavada dos veces con 7 mi de una solución acuosa de bisulfato de potasio al 10% enfriada con hielo, dos veces con 7 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, enfriada con hielo y dos veces con 7 ral de agua enfriada con hielo, seguido por secado en una sal de Glauber, bajo enfriamiento con hielo durante 10 minutos. La solución secada fue concentrada bajo presión reducida bajo enfriamiento con hielo. Cuando la solución se volvió un jarabe, se detuvo la concentración. El jarabe resultante fue disuelto en 1.1 mi de N,N-dimetilformamida . Se agregó acetato de cesio (150 mg) (secado a 120° durante 6 horas) a la solución, y la mezcla fue agitada bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de la reacción fue diluida con 46 mi de acetato de etilo, y la solución diluida fue lavada una vez con 11 mi de agua y tres veces con 11 mi de salmuera semi-saturada, fue secada en la sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografia en columna en gel de sílice (12 g, tolueno : acetato de etilo = acetona = 4 : 1 : 1} para proporcionar el compuesto del título (75 mg, rendimiento: 65%). Valor Rf: 0.35 (tolueno : acetato de etilo : acetona = 3 : 1 : 1) ESIMS: m/z 1501 [M + Na]+ Paso de producción 11-7 3, 2' , 6' , 3", 4'" -penta-N-terc-butoxicarbonil-5, 4"-diepi-2-hidroxi-6"-0-tritilarbecacina [Fórmula química 125] El compuesto (75 mg) producido en el Paso de producción 11-6 fue disuelto en 2.3 mi de una solución de metóxido de sodio al 0.5% en metanol, y se permitió que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción fue neutralizada con Dowex 50 W x 2 (forma H+, sustituida con metanol), y la resina fue removida por filtración. El filtrado fue concentrado hasta sequedad para proporcionar el compuesto del titulo (64 mg, 96%) . Valor Rf: 0.60 (tolueno : acetato de etilo : acetona = 1 : 1 : 1) Paso de producción 11-8 5, 4"-diepi-2-hidroxiarbecacina [Fórmula química 126] El compuesto (64 mg) producido en el Paso de producción 11-7 fue disuelto en 1.6 mi de una solución acuosa de ácido trifluoroacético al 90% bajo enfriamiento con hielo. Se permitió que la solución reaccionara bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas. La mezcla de la reacción fue concentrada hasta sequedad. Se agregó agua (10 mi) al residuo, y la solución fue lavada tres veces con 3 mi de éter dietilico. La capa de agua fue concentrada hasta sequedad. Se agregó amoniaco acuoso 0.005 M (10 mi) al residuo (pH 6 a 7), y la mezcla fue agregada a una columna CM-Sephadex C-25 (equilibrada con amoniaco acuoso 0.005 M, 10 mi). La columna fue lavada con 30 mi de amoniaco acuoso 0.005 M, y la elución fue efectuada por amoniaco acuoso con la concentración variando de 0.2 M (50 mi) a 0.5 M (200 mi). Las fracciones correspondientes fueron concentradas para proporcionar 28.6 mg del compuesto del titulo: 5-epi-2-hidroxiarbecacina (73% como 2.5 carbonato trihidrato) . Valor Rf : 0.09 (cloroformo : metanol : amoniaco acuoso 15 M (amoniaco acuoso concentrado) : etanol = 4 : 6 : 7 : 2). 1H-N R (DCI-D20, pD ~3) : d 5.44 (1H, J = 3.5 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 4 Hz), 4.77 (d, 1H, J = 3 Hz), 4.35 (dd, 1H, J = 4.5, 9 Hz), 4.31 (t, 1H, J = 11. 11 Hz), 4.17 (d, 1H, J = 3 Hz) , 4.14 (m, 1H) , 4.13 (d, 1H, J = 3, 11 Hz) , 4.11 (m, 1H) , 4.02 (dd, 1H, J = 3, 11 Hz), 3.98 (dd, J = 4, 11 Hz) , 3.81 (t, 1H, J = 11, 11 Hz), 3.75 - 3.80 (m, 2H) , 3.71 (t, 1H, J = 11, 11 Hz), 3.67 (dd, 1H, J = 3, 11 Hz) , 3.63 (m, 1H) , 3.28 (dd, 1H, J = 3.5. 13.5 Hz), 3.21 (t, 2H, J = 7, 7 Hz), 3.11 (dd, 1H, J = 7.5, 13.5 Hz), 2.23 (m, 1H) , 2.05 - 2.13 (m, 2H) , 2.00 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.64 (m, 1H) . 13C-N R (DCI-D20, pD~3) : d 177.13, 100.42, 90.53, 76.63, 71.90, 70.56, 70.02, 68.33, 66.26, 66.20, 66.18, 65.57, 61.72, 53.73, 53.49, 52.59, 48.59, 42.96, 37.36, 31.34, 25.86 21.32. calculado para C22H 4 6Oii»2.5H2OC03» 3H20. C, 37.84; H, 7.13; N, 10.81. Encontrado, C, 37.51; H, 7.49; N, 10.96. Ejemplo 12 5, 4"-diepi-2-hidroxidibecacina [Fórmula química 127] Paso de producción 12-1 4"-0-acetil-3"-azido-6"-0-benzoil-2"-0-bencil-3"-desoxi-5, 4"-diepi-1, 3,2' ,6' -tetra-N-tosil-2-hidroxidibecacina [Fórmula química 128] Una solución de 667 mg del compuesto producido en el Paso de producción 10-5a en 34 mi de cloruro de metileno fue agregada al compuesto (1.16 g) producido en el Paso de producción 10-12. Se agregó drierita (3.43 g) , y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas . Se agregó cianuro mercúrico (1.27 g) a la solución de reacción, y la mezcla fue agitada bajo condiciones de protección contra la luz a temperatura ambiente durante 42 horas. La solución de reacción fue filtrada a través de Celite para remover las materias insolubles. Las materias insolubles fueron lavadas con 90 mi de cloroformo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas dos veces con 60 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato, dos veces con 60 mi de una solución acuosa de yoduro de sodio al 10% y una vez con 60 mi de agua, fueron secadas en una sal de Glauber y fueron concentradas hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de sílice (40 g, cloroformo -> cloroformo : acetato de etilo = 1 : 1 -^ acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (529 mg, 31%). En este caso, se recuperaron 423 mg (36%) del compuesto inicial. Valor Rf: 0.20 (cloroformo : acetato de etilo = 5 : 2) ESIMS: m/z 1368 [M + Na]+ 1H-NMR (Piridin-d5) : d 9.02 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.83 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.50 (m, 1H) , 8.48 (t, 1H, J = 6, 6 Hz) , 7.03 - 8.28 (m, 26H), 6.00 (d, 1H, J = 3 Hz), 5.85 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.58 (br. s, 1H) , 4.81 - 5.26 (ABq, 2H, Jgem = 12, Hz) , 5.20 (br. s. 1H) , 5.07 (m, 1H) , 4.80 - 4.95 (m, 4H) , 4.77 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 4.72 (m, 1H) , 4.68 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 4.35 (m, 1H), 4.26 (br. d, 1H, J = 11 Hz), 4.23 (dd, 1H, J = 4, 10 Hz), 3.90 (t. J = 10, 10 Hz), 3.63 (m, 1H) , 3.29 (m, 2H), 2.26 (m, 1H) , 2.00, 2.07, 2.15, 2.18, 2.22 (cada s, cada 3H) , 1.48 - 1.64 (m, 3H) . Paso de producción 12-2 5, 4,-diepi-2-hidroxidibecacina [Fórmula química 129] Se agregó una solución 0.5 M (12 mi) de metóxido de sodio en metanol al compuesto (529 mg) producido en el Paso de producción 12-1, y se permitió que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción fue neutralizada con Dowex 50 W x 2 (forma H+, sustituida con metanol) . La resina fue removida por filtración, y el filtrado fue concentrado hasta sequedad para proporcionar un producto crudo. ESIMS: m/z 1222 [M + Na]+ Se conservó amoniaco liquido (aproximadamente 25 mi) a una temperatura de -50 °C en un frasco de tipo berenjena que contenia el producto crudo, y se agregaron 732 mg de sodio metálico a una temperatura de -50°C. La mezcla fue agitada vigorosamente con una barra agitadora de vidrio durante 2 horas. Se agregó gradualmente metanol hasta que el color de los radicales desapareciera. La mezcla fue retornada a temperatura ambiente para evaporar el amoniaco y fue finalmente concentrada hasta sequedad por un evaporador. Se agregó agua (32 mi) al residuo, y la solución fue ajustada a pH 4 a 5 con Dowex 50 x 2 (forma H+) , y los contenidos del frasco incluyendo la resina como tal fueron agregados a una columna empacada con 10 mi de la misma resina. La columna fue lavada con 120 mi de agua, y la elución fue efectuada con amoniaco acuoso 1 M. Se concentró hasta sequedad la fracción positiva de ninhidrina para proporcionar un producto crudo. El producto crudo fue llevado a una solución acuosa (40 mi) . La solución acuosa fue cargada en una columna CM-Sephadex C-25 (equilibrada con amoniaco acuoso 0.005 M, 20 mi), y la columna fue lavada con agua (40 mi) . La elución fue efectuada con amoniaco acuoso 0.05 M -> 0.2 M - 0.5 M (40 mi en cada caso) , y la fracción correspondiente fue concentrada hasta sequedad para proporcionar el compuesto del titulo (104 mg, 43%, como monocarbonato monohidrato) . Valor Rf: 0.15 (1-butanol : etanol : cloroformo : amoniaco acuoso al 17% = 4 : 7 : 2 : 7). ESIMS: m/z 468 [M + H]+, 490 [M + Na]+ 1H-N R (26% ND3-D20) : d 5.03 (d, 1H, J = 4 Hz), 4.92 (d, 1H, J = 3 Hz), 4.51 (t, 1H, J = 2, 2 Hz) , 4.08 (m, 1H) , 3.85 (d, 1H, J = 2 Hz), 3.80 (m, 1H) , 3.68 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.60 (dd 1H, J = 4, 10.5 Hz), 3.49 (dd, 1H, J = 2, 10 Hz), 3.36 (dd, 1H, J = 2, 10 Hz), 3.14 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.12 (t, 1H, J = 10, 10 Hz), 3.10 (t, 1H, J = 10, 10 Hz) , 2.98 (dd, 1H, J = 3, 10.5 Hz), 2.79 (m, 1H) , 2.64 (dd, 1H, J = 4, 13.5 Hz), 2.60 (dd, 1H, J = 7.5, 13.5 Hz), 1.64 - 1.77 (m, 3H) , 1.36 (m, 1H) . 13C-NMR (26% ND3-D20) : d 102.91, 96.82, 82.89, 76.46, 75.24, 73.81, 71.40, 71.07, 70.02, 68.09, 62.70, 54.36, 53.70, 52.49, 50.87, 46.51, 28.95, 27.61. Ejemplo de Referencia 1 Síntesis de ácido (S) -2-benciloxi-4-benciloxicarbonilaminobutírico [Fórmula química 130] El ácido (S) -4-benciloxicarbonilamino-2-hidroxibutírico (5.25 g, 20.7 mmol) sintetizado de conformidad con el reporte de Kawaguchi et al. (Journal of Antibiotics, Vol . 25, páginas 695-708 (1972)) fue disuelto en 60 mi de N, -dimetilformamida . Se agregó óxido de bario (15.9 g, 103.7 mmol) bajo un baño de hielo. Después de transcurrir 2 minutos a partir de la adición de óxido de bario, se agregó octahidrato de hidróxido de bario (13.4 g, 42.5 mmol) en baño de hielo. Después de 10 minutos, se agregó bromuro de bencilo (7.5 mi, 63.1 mmol) en un baño de hielo. Después de 5 minutos, la solución de la reacción fue retornada a temperatura ambiente y fue agitada vigorosamente. Después de 1.5 horas, se confirmó la terminación de la reacción por TLC (sistema de solvente de desarrollo = cloroformo : acetato de etilo : ácido acético = 10 : 5 : 1), y agua (0.5 mi) se agregó en un baño de hielo. La mezcla fue diluida con cloroformo (165 mi), y se agregó HC1 4 N (70 mi). Además, se agregó agua (25 mi) seguido por separación. La capa de agua fue extraída con cloroformo (50 mi) . La capa orgánica y la capa orgánica extraída fueron combinadas y lavadas con una solución acuosa saturada de NaCl. La solución lavada fue secada en sulfato de magnesio. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (gel de sílice 60, esferas neutrales, 160 g) (cloroformo : acetato de etilo = 4 : 1 cloroformo : metanol = 10 : 1 cloroformo : metanol : ácido acético = 10 : 1 : 0.1 (600 mi) para proporcionar ácido ( S ) -2-benciloxi-4-benciloxicarbonilaminobutirílico (2.86 g, 8.34 mmol). LCMS: m/z 344 [M + H]+ 1H-N R (DMSO-d6) : d 12.8 (s, 1H) , 7.25 - 7.35 (m, 10H) , 7.26 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 5.01 (s, 2H) , 4.49 (ABq, 2H, Jgem = 12, Hz), 3.97 (dd, 1H, J = 3.7, 8.8 Hz) , 3.08 (m, 2H) , 1.67 - 1.93 (m, 2H) . Ejemplo de Referencia 2 Ácido (S) -2-acetoxi-3-amino-N-benciloxicarbonilpropanoico [Fórmula química 131] Paso 1 Ester difenilmetílico de ácido (S) -3-amino-N-benciloxicarbonil-2-hidroxipropanoico [Fórmula química 132] HQ OCHPh2 CbzHN — O La N-benciloxicarbonilisoserina (20 mg) sintetizada de conformidad con el reporte de R.D. Westland et al. (Carbohydr. Res., Vol. 28, páginas 268-280 (1973)) fue disuelta en 0.6 mi de tetrahidrofurano . Se agregó difenilmetilazida (124 mg) a la solución y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de la reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (2 g, hexano : acetato de etilo = 5 : 1 -^ -: 1 -^ 3 : 1) para proporcionar el compuesto del título (33 mg, cuantitativo) .

Valor Rf: 0.54 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1). 1H-N R (CDC13) : d 7.25 - 7.35 (m, 15H) , 6.91 (s, 1H) , 5.05 (br, 2H), 4.39 (s. 1H) , 3.68 - 3.71 (m, 1H) , 3.49 - 3.58 (dd, 1H, J = 6.1, 6.9 Hz), 3.21 (m, 1H) . Paso 2 Ácido (S) -2-acetoxi-3-amino-N-benciloxicarbonilpropanoico [Fórmula química 133] El compuesto (26.3 mg) producido en el Paso de producción 1 fue disuelto en 1.0 mi de cloruro de metileno. Se agregó piridina (70 µ?) a la solución. Se agregaron anhídrido acético (20 µ?) y 0.8 mg de 4-dimetilaminopiridina a una temperatura de 0°C. La mezcla de la reacción fue retornada a temperatura ambiente y fue agitada durante 2.5 horas. Se agregó metanol (100 µ?), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos para terminar la reacción. Se agregó cloroformo (20 mi) , y la mezcla fue lavada con 15 mi de agua, fue secada en una sal de Glauber y fue concentrada hasta sequedad para proporcionar éster difenilmetílico de ácido ( S ) -3-amino-2-acetoxi-N-benciloxicarbonilpropanoico (28.6 mg (99%)). Valor Rf : 0.62 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1) 1H-N R (CDCI3) : d 7.25 - 7.37 (m, 15H) , 6.87 (s, 1H) , 5.26 (dd, 1H, J = 4.8, 5.2 Hz), 5.06 (br. 2H) , 4.93 (s, 1H) , 3.66 - 3.75 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H) . El compuesto arriba (28.6 mg) fue disuelto en 0.6 mi de cloroformo. Se agregó ácido trifluoroacético (0.6 mi) a la solución a una temperatura de 0°C, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción fue sometida a destilación azeotrópica tres veces con tolueno bajo presión reducida hasta sequedad para proporcionar el compuesto del titulo (21.2 mg) en forma de un producto crudo. Valor Rf : 0.44 (cloroformo : acetato de etilo : ácido acético = 10 : 5 : 1) . 1H-NMR (CDC13) : d 7.26 - 7.35 (m, 5H) , 5.25 (dd, 1H, J = 4.8, 5.1 Hz), 5.09 (br, 2H) , 4.86 (s, 1H) , 3.62 - 3.70 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) . Ejemplo de Referencia 2 Ácido (S) -5-amino-2-benciloxi-N-benciloxicarbonilpentanoico [Fórmula química 134] El ácido ( S ) -5-amino-N-benciloxicarbonil-2-hidroxipentanoico (21 mg) sintetizado de conformidad con el reporte de R.D. estland et al. (Carbohydr. Res. Vol. 28, páginas 268-280 (1973)) fue disuelto en 0.24 mi de N, N-dimetilformamida . Se agregó óxido de bario (64 mg) a la solución bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada durante 2 minutos. Después, se agregó hidróxido de bario (5.4 mg) , y la mezcla fue agitada adicionalmente a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó cloruro de bencilo (30 µ?) . Después de transcurridos 5 minutos desde el inicio de la agitación, la mezcla de la reacción fue retornada a temperatura ambiente y la mezcla fue vigorosamente agitada durante 1.5 horas. Se agregó agua (15 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue diluida con 30 mi de cloroformo. Se agregó HC1 4 N (0.28 mi) a la solución diluida, y la mezcla fue agitada durante 5 minutos. La solución de reacción fue separada y la capa de agua fue extraída otra vez con 20 mi de cloroformo. La capa orgánica y la capa orgánica arriba fueron combinadas y secadas en sulfato de magnesio. La solución obtenida de esta manera fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo fue purificado en cromatografía en columna en gel de sílice (30 g, hexano : acetato de etilo = 4 : 1 -^ cloroformo : metanol = 10 : 1) para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 39%) . Valor Rf: 0.46 (cloroformo : acetato de etilo : ácido acético = 10 : 5 : 1) . ^"H-NMR (CDCI3) : d 7.32 - 7.35 (m, 10H) , 5.08 (br, 2H) , 4.70 (d. 1H, J = 11.5 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.00 (t, 1H, J = 4.99 Hz), 3.19 (br, 2H) , 1.84 (dt, 2H, J = 4.99, 7.0 Hz) , 1.66 (tt, 2H, J = 7.0, 7.2 Hz). Ejemplo de Referencia 4 Ácido (S) -6-amino-2-benciloxi-N-benciloxicarbonilhexanoico [Fórmula química 135] CbzH El ácido (S) -6-amino-N-benciloxicarbonil-2-hidroxihexanoico (450 mg) sintetizado de conformidad con reporte de R. D. Westland et al (Carbohydr. Res., Vol. 28, páginas 268-280 (1973)) fue disuelto en 5.4 mi de N, N-dimetilformamida . Se agregó óxido de bario (1230 mg) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada durante 2 minutos. Después, se agregó hidróxido de bario (1061 mg) , y la mezcla fue agitada adicionalmente a la misma temperatura durante 10 minutos. Después, se agregó 0.57 mi de bromuro de bencilo. Después de transcurrir 5 minutos de la adición de bromuro de bencilo, la mezcla fue retornada a temperatura ambiente y la mezcla fue agitada vigorosamente durante 1.5 horas. Se agregó agua "15 mi" bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue diluida con 30 mi de cloroformo. Se agregó HC1 4 N (6.0 mi), y la mezcla fue agitada durante 5 minutos. La solución de la reacción fue separada por filtración. La capa de agua fue extraída otra vez con 25 mi de cloroformo. La capa orgánica y la capa orgánica arriba fueron combinadas y fueron secadas en sulfato de magnesio. La solución fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (32 mg, hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para proporcionar el compuesto del titulo (196 mg, 33%) . Valor Rf; : 0.47 (cloroformo : acetato de etilo : ácido acético = 10 : 5 : 1) . 1H-NMR (CDC13) : d 7.29 - 7.34 (m, 10H) , 5.09 (br, 2H) , 4.74 (d. 1H, J = 11.7 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.97 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 3.16 (br, 2H) , 1.77 - 1.83 (m, 2H) , 1.41 - 1.50 (m, 4H) . Ejemplo de referencia 5 Ácido (R) -2-benciloxi-4-benciloxicarbonilaminobutirico [Fórmula química 136] El ácido 4-benciloxicarbonilamino-2- (R) -hidroxibutírico (2.245 g) sintetizado de conformidad con el método de H. Naito et al. (J. Antibiot., Vol. 26, páginas 297-301 (1973)) fue disuelto en 25.6 mi de N, -dimetilformamida . Se agregó óxido de bario (6.795 g) a la solución bajo enfriamiento con hielo con agitación y la mezcla fue vigorosamente agitada durante 2 horas. Se agregó octahidrato de hidróxido de bario (5.593 g) a la mezcla de la reacción, y la mezcla fue agitada vigorosamente bajo enfriamiento con hielo durante 10 minutos. Se agregó bromuro de bencilo (3.16 mi), y la mezcla fue agitada vigorosamente bajo enfriamiento con hielo durante 5 minutos. La mezcla de la reacción fue retornada a temperatura ambiente y fue agitada vigorosamente durante 1.5 horas. Se agregó agua (0.48 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue diluida con 70 mi de cloroformo. Se agregó ácido clorhídrico 4 M (31 mi) a la solución diluida. Se agregó entonces agua (11 mi) seguido por separación. La capa de agua fue extraída con 22 mi + 10 mi de cloroformo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con 30 mi de salmuera saturada, fueron concentradas en sulfato de magnesio y fueron concentradas hasta sequedad para proporcionar 4.54 g de un producto crudo. El producto fue purificado por cromatografía en columna en 70 g de gel de sílice neutral (cloroformo cloroformo : acetato de etilo = 4 : 1 - cloroformo : metanol = 10 : 1 cloroformo : metanol-ácido acético = 10 : 1 : 0.1) para proporcionar el compuesto del título (1.107 g, 36%) . Valor Rf : 0.57 (cloroformo : acetato de etilo : ácido acético = 10 : 5 : 1) ESIMS: m/z 342 [M -H]~ 1H-N R (CDC13) : d 7.25 - 7.40 (10H), 5.06 (s, 2H) , 4.94 (br. s, 1H) , 4.40 - 4.76 (ABq, , 2H, Jgem = 11 Hz) ) , 4.06 (t, 1H, J =5.5, 5.5 Hz), 3.35 (m, 2H) , 2.02 (m, 2H) . Ejemplo de Prueba 1 Actividad antimicrobiana La MIC del compuesto representado por la fórmula (I) producido en el Ejemplo 1 contra una cepa de MRSA, específicamente una cepa de MRSA aislada clínicamente (n = 9) que tiene baja sensibilidad a la arbecacina y contra la cual la concentración inhibidora mínima (MIC, µ?/?t??) es 4 a 8, fue medida por el método de dilución en placas de agar de conformidad con el método estándar de la Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy, Vol. 29, páginas 76 a 79; 1981). Como resultado, el compuesto representado por la fórmula (I) tiene un valor MIC de 0.5 a 2. El compuesto representado por la fórmula (I) presentó una mayor actividad antimicrobiana que la arbecacina, contra la cepa de MRSA arriba que tiene baja sensibilidad a la arbecacina. Ejemplo de Prueba 2 Actividad antimicrobiana La MIC de las 2-hidroxiarbecacinas producidas en los Ejemplos 1 a 4, y los compuestos producidos en los Ejemplos 5, 6, 8, 9, 10 y 11, contra una cepa MRSA, específicamente una cepa de MRSA aislada clínicamente, que es diferente de la cepa utilizada en el Ejemplo de Prueba 1 y tiene una alta resistencia a la arbecacina y contra la cual el valor de MIC (µg/ l) es 128, fue medida por un método de dilución de placas de agar según el método estándar de la Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy, Vol. 29, páginas 76 a 79, 1981) . Como resultado, estos compuestos presentaron un valor MIC de 2 a 32, lo que indica que los compuestos representados por la fórmula (I) tenían una actividad antimicrobiana más alta que la arbecacina, contra la cepa de MRSA que muestra alta resistencia a la arbecacina. Ejemplo de Prueba 3 Evaluación de la influencia sobre el riñon de ratones normales Se construyó un sistema de evaluación de la influencia sobre el riñon con base en un método de preparación de modelo de enfermedad renal utilizando gentamicina (KIDNEY AND DIALYSIS, Vol. 31, 1991, edición especial, "Renal Disease Model", página 243 "Drug-induced Renal Damage and its Examination Method", Kidney and Dialysis Editorial Committee, publicado por TOKYOIGAKUSYA) . La influencia del compuesto representado por la fórmula (I) producido en el Ejemplo 1 sobre el riñon fue evaluada utilizando este sistema de evaluación. Un grupo de administración de solución salina fisiológica y un grupo de administración de arbecacina fueron formados como grupos de control. Cada grupo consistía de cuatro ratones (Crj : ratones hembras CD-1 (ICR) de ocho semanas de edad) . En el sistema de evaluación arriba, la evaluación de la nefrotoxicidad fue efectuada utilizando NAG como índice. NAG existe en lisosoma, en cada tejido de humanos y animales, es una enzima que convierte un mucopolisacárido en una glicoproteína como por ejemplo, convierte ß-?-acetil-D-glucosaminida en ß-?-acetil-D-glucosamina y está presente en forma abundante en las células epiteliales de túbulos uriníferos próximos del riñon en donde se acumulan particularmente los antibióticos de aminoglicósido . Cuando el riñon, especialmente su túbulo urinifero próximo está dañado, se libera NAG en la orina con el objeto de incrementar la cantidad de NAG en la orina. Por consiguiente, el incremento de la cantidad de NAG en la orina se considera como un reflejo de un daño túbulos uriníferos próximos y se adopta como uno de los marcadores bioquímicos para estimar el nivel de insuficiencia renal en elementos de prueba clínica. La cantidad de NAG se mide mediante un método de examen, por ejemplo, un método MCP-NAG (Outline of Latest Infernal Medicine, Vol. 4, Clinical Laboratory - Kensa No Susumekata to Det No Yomikata (How to Forward Examination and How to Read Data) - <Naika Soron 4 (General Remarks of Interna! Medicine 4> p. 274, Imura et al. (ed.), publicado por Nakayama Syoten Co., Ltd., 1994). Una solución salina fisiológica del compuesto de conformidad con la presente invención que tiene una concentración de 12 mg/ml fue administrada a los ratones de cada grupo en una dosis de 120 mg/kg/dia (en dos dosis divididas; mañana y tarde) durante 4 días mediante administración intraperitoneal repetida. La orina excretada naturalmente fue recogida durante aproximadamente 24 horas después del fin de la administración en la mañana del dia 4, y la cantidad de NAG en la orina fue medida por el método MCP-NAG. El mismo tratamiento fue efectuado en el caso del grupo de administración de solución salina fisiológica y el grupo de administración de arbecacina. Los resultados se muestran en la Tabla 1. La Tabla 1 muestra el valor medio de la cantidad de NAG para cada grupo. [Tabla 1] Tabla 1: Influencia sobre el riñon de ratones normales De conformidad con lo descrito en la Tabla 1, la cantidad de NAG en la orina para el grupo al cual se administró el compuesto representado por la fórmula (I) fue menor que la cantidad de NAG para el grupo al cual se administró arbecacina .

Ejemplo de Prueba de Referencia 1 La influencia de la arbecacina y un análogo de arbecacina TS2037 (5, "-diepiarbecacina) producido de conformidad con la descripción de WO 2005/070945 sobre el riñon fue evaluada de la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 3. Como resultado, la cantidad de NAG en la orina para el grupo de administración de TS2037 fue 358.8 (mUI), mientras que la cantidad de NAG en la orina para el grupo de administración de arbecacina fue de 168.5 (mUI) . Es decir, la cantidad de NAG para análogo de arbecacina TS2037 fue mayor que en el caso de la arbecacina.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula (la) o su sal o solvato farmacológicamente aceptable, o su mezcla diastereomérica con relación al átomo de carbono unido con *: [Fórmula química 1] en donde R5ax ^ R5e¾, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo, R4"ax y R"eq, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidroxilo, n es un número entero de 1 a 4 , y la configuración estérica de átomo de carbono unido con * representa R ó S.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o su sal o solvato farmacológicamente aceptable, o su mezcla diastereomérica con relación al átomo unido con *, en donde R5ax y R5eq, que son diferentes entre ellos, representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo, y R4"ax y R"eq, que son diferentes entre ellos, representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o su sal o solvato farmacológicamente aceptable, o su mezcla diastereomérica con relación al átomo de carbono unido con *, en donde R5ax representa un átomo de hidrógeno y R5eq representa hidroxilo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o su sal o solvato farmacológicamente aceptable, o su mezcla diastereomérica con relación al átomo de carbono unido con *, en donde R5ax representa hidroxilo y R5eq representa un átomo de hidrógeno.
5. Un compuesto representado por la fórmula (I) o su sal o solvato farmacológicamente aceptable: [Fórmula química 2]
6. Un compuesto representado por la fórmula (Xa) : [Fórmula química 3]
(Xa) en donde R5'ax y R 5eq que son diferentes entre ellos, representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo. 7. Un compuesto representado por la fórmula (XXV): [Fórmula química 4] en donde R2 y G representan un grupo protector para hidroxilo, R3, R2' , R6' y E representan un grupo protector para amino, n es un número entero de 1 a 4, y la configuración estérica de átomo de carbono unido con * representa R ó S, o su mezcla diastereomérica con relación al átomo de carbono unido con * . 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 o su mezcla diastereomérica con relación al átomo de carbono unido con *, en donde R2 representa arilalquilo Cl-3 opcionalmente sustituido,
R3, R2' y R6' , que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilsulfonilo Cl-6 opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, o alquiloxicarbonilo Cl-6 opcionalmente sustituido, E representa alquiloxicarbonilo Cl-6 opcionalmente sustituido, y G representa un átomo de hidrógeno, alquilcarbonilo Cl-6 opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo Cl-3 opcionalmente sustituido.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 o su mezcla diastereomérica con relación al átomo de carbono unido con *, en donde R2 representa arilalquilo Cl-3 opcionalmente sustituido por metoxi o nitro, R3, R2' y R6' , que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilsulfonilo Cl-6 opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido por metilo, o alquiloxicarbonilo Cl-6 opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido, E representa alquiloxicarbonilo Cl-6 opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido, y G representa un átomo de hidrógeno, alquilcarbonilo Cl-6, arilcarbonilo, o arilaquilo Cl-3 opcionalmente sustituido por metoxi.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 o su mezcla diastereomérica con relación al átomo de carbono unido con *, en donde R2 representa bencilo, metoxibencilo o nitrobencilo R3, R2' y R6' , que pueden ser iguales o diferentes, representan metansulfonilo, bencilsulfonilo, p-toluensulfonilo, benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o p-nitrobenciloxicarbonilo, E representa benciloxicarbonilo, y G representa un átomo de hidrógeno, acetilo, benzoilo, bencilo, p-metoxibencilo, o trifenilmetilo .
11. Un compuesto representado por la fórmula (Xb) : [Fórmula química 5] en donde R5ax y R5eq, que son diferentes entre ellos, representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo, y R4"ax y R4"eq, que son diferentes entre ellos, representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo.
12. Un compuesto representado por la fórmula (XIV): [Fórmula química 6] (XiV)
13. Un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (la) : [Fórmula química 7] en donde R5 x y R5eq, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo, R4"ax y R"eq, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo, n es número entero de 1 a 4, y la configuración esférica de átomo de carbono unido con * representa R ó S, el proceso que comprende los pasos de introducir grupos protectores en grupos amino en un compuesto representado por la fórmula (Xa) : [Fórmula química 8] (Xa) en donde R5ax y R5eq son de conformidad con lo definido en la fórmula (la) , hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (Xa) con un compuesto representado por la fórmula (Xc) : [Fórmula química 9] (Xc) en donde W representa un grupo lábil; Yax e Yeq, que pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo -0R4" o un átomo de hidrógeno; R2", R4" y R6" representan un grupo protector para hidroxilo; y la configuración estérica de átomo de carbono unido con * representa R ó S, remover el grupo protector del compuesto resultante y convertir un grupo azido en el compuesto en un grupo amino con el objeto de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (Xb) : [Fórmula química 10] (Xb) en donde R5ax, R5eq, R"ax y R4"eq son de conformidad con lo definido en la fórmula (la), introduciendo opcionalmente grupos protectores en grupos funcionales diferentes del grupo amino en posición 1 del compuesto representado por la fórmula (Xb) , hacer reaccionar el compuesto resultante con un compuesto representado por la fórmula (XVII) : [Fórmula química 11] (XVII) en donde E representa un grupo protector para grupo amino; G representa un grupo protector para grupo hidroxilo; F representa un átomo de hidrógeno o un grupo activador de ácido carboxílico; n es un número entero de 1 a 4 ; y la configuración estérica de átomo de carbono unido con * representa R ó S, y remover los grupos protectores del compuesto resultante para proporcionar el compuesto representado por la fórmula (la) .
14. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, en donde R5ax y R5eq^ gUe son diferentes entre ellos, representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo, R4'ax y R4"eq, que son diferentes entre ellos, representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo. 15. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, en donde R5ax representa un átomo de hidrógeno, y R5eq representa hidroxilo . 16. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, en donde R5ax representa hidroxilo, y R5eq representa un átomo de hidrógeno . 1 . Un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (la) [Fórmula química 12] en donde R5ax representa un átomo de hidrógeno,
R5eq representa hidroxilo, R4"ax y R4"eq, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o hidroxilo, n es un número entero de 1 a 4, y la configuración estérica de átomo de carbono unido con * representa R ó S, el proceso que comprende los pasos de introducir grupos protectores en grupos amino en las posiciones 3, 2' y 6' y el grupo hidroxilo en la posición 2 de un compuesto representado por la fórmula (Xa) : [Fórmula química 13]
(Xa) en donde R5ax y R5eq son de conformidad con lo definido en la fórmula ( la) , hacer reaccionar el compuesto resultante con un compuesto representado por la fórmula (XVII): [Fórmula química 14]
{XVI!) en donde E representa un grupo protector para grupo amino; G representa un grupo protector para grupo hidroxilo; F representa un átomo de hidrógeno o un grupo activador de ácido carboxílico; n es un número entero de 1 a 4; y la configuración estérica de átomo de carbono unido con * representa R ó S, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XXV) : [Fórmula química 15] en donde R2 representa un grupo protector para grupo hidroxilo; R3, R2' y R6' representan un grupo protector para grupo amino; y E, G, n y la configuración estérica del átomo de carbono unido con * son de conformidad con lo definido en la fórmula (XVII) , hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (XXV) con un compuesto representado por la fórmula (Xc) o (Xd) : [Fórmula química 16] en donde W representa un grupo lábil; Yax y Yeq, que pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo -0R4" o un átomo de hidrógeno; R2", R4" y R6" representan un grupo protector para grupo hidroxilo; y la configuración estérica de átomo de carbono unido con * representa R ó S, [Fórmula química 17] <Xd) en donde W, Yax, Yeq, R2" y R6", y la configuración estérica de átomo de carbono unido con * son de conformidad con lo definido en (Xc) ; y R3" representa un grupo protector para grupo amino, y remover los grupos protectores del compuesto resultante y, cuando se utiliza el compuesto representado por la fórmula (Xc) , convertir un grupo azido en el compuesto en un grupo amino, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (la) .
18. El proceso de conformidad con la reivindicación 15 ó 17, en donde el compuesto representado por la fórmula (Xa) es producido mediante la hidrolización del compuesto representado por la fórmula (II) : [Fórmula química 18]
19. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el compuesto representado por la fórmula (Xa) es producido mediante la introducción de grupos protectores en grupos hidroxilo diferentes de los localizados en posiciones 4" y 5 y grupos amino en un compuesto representado por la fórmula ( II ) : [Fórmula química 19] revertir la configuración esférica del grupo hidroxilo en la posición 5 del compuesto resultante, y remover el grupo protector del compuesto resultante, e hidrolizar adicionalmente el compuesto para proporcionar el compuesto representado por la fórmula (Xa) .
20. El proceso de conformidad con la reivindicación 19, que comprende además, antes o simultáneamente con la inversión de la configuración estérica del grupo hidroxilo en posición 5, eliminar el grupo hidroxilo en posición 4".
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal o solvato farmacológicamente aceptable, o su mezcla diastereomérica con relación al átomo de carbono unido con *.
22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o su sal o solvato farmacológicamente aceptable.
23. Un agente antimicrobiano que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal o solvato farmacológicamente aceptable, o su mezcla diastereomérica con relación al átomo de carbono unido con *.
24. Un agente antimicrobiano que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o su sal o solvato farmacológicamente aceptable.
25. Un agente anti-MRSA que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal o solvato farmacológicamente aceptable, o su mezcla diastereomérica con relación al átomo de carbono unido con *.
26. Un agente anti-MRSA que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o su sal o solvato farmacológicamente aceptable.
27. Un método para prevenir o tratar una enfermedad infecciosa, que comprende la administración del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o su sal o solvato farmacológicamente aceptable, o su mezcla diastereomérica con relación al átomo de carbono unido con * a un animal, incluyendo un ser humano.
28. El método de conformidad con la reivindicación 27, en donde la enfermedad infecciosa es derivada de MRSA.
29. Un método para prevenir o tratar una enfermedad infecciosa, que comprende la administración del compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o su sal o solvato farmacológicamente aceptable a un animal, incluyendo un ser humano .
30. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde la enfermedad infecciosa es derivada de MRSA.
31. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal o solvato farmacológicamente aceptable, o su mezcla diastereomérica con relación al átomo de carbono unido con * para la fabricación de una composición farmacéutica.
32. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o su sal o solvato farmacológicamente aceptable para la fabricación de una composición farmacéutica.
33. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal o solvato farmacológicamente aceptable, o su mezcla diastereomérica con relación al átomo de carbono unido con * para la fabricación de un agente antimicrobiano .
34. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o su sal o solvato farmacológicamente aceptable para la fabricación de un agente antimicrobiano.
35. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o su sal o solvato farmacológicamente aceptable, o su mezcla diastereomérica con relación al átomo de carbono unido con * para la fabricación de un agente anti-MRSA.
36. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o su sal o solvato farmacológicamente aceptable para la fabricación de un agente anti- RSA.