JP2019001717A - アミノグリコシド系抗生物質の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシンを安定的に製造する新規な方法の提供。
【解決手段】本発明によれば、２−ヒドロキシカナマイシンＣまたは２−ヒドロキシカナマイシンＢを原料または合成中間体として用いることを特徴とする（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシンの製造方法が提供される。
【選択図】なし

Description

本発明は、アミノグリコシド系抗生物質の新規な製造方法に関する。

近年、感染症の治療に用いられる抗菌剤に対して抵抗性を示す薬剤耐性菌が出現し、その耐性菌を起因菌とする感染症の治療が医療現場で大きな問題となっている。特にＭＲＳＡは、院内感染により急速に伝播し、臨床上重篤な感染症を引き起こす主要な薬剤耐性菌のひとつであることが知られており、その治療薬剤の開発が盛んに行われている。

このような技術状況下、アミノグリコシド系抗生物質は、グラム陽性菌からグラム陰性菌までの幅広い抗菌スペクトラムを有しかつ優れた殺菌力を有することから、ＭＲＳＡを含めた各種耐性菌を克服する有望な薬剤になるものと期待され、その誘導体の研究が継続的に行われている。

特許文献１には、幅広い抗菌スペクトラムと優れた抗菌活性とを発揮しかつ重篤な腎毒性を回避しうるアミノグリコシド系抗生物質として（２Ｓ）−２-ヒドロキシアルベカシンが本発明者らの一部により開示されている。特許文献１では、合成中間体（２Ｓ）−２―ヒドロキシジベカシンを用いて、最終物質（２Ｓ）−２-ヒドロキシアルベカシンを製造したことが記載されている。

ＷＯ２００７/１４２１５０

しかしながら、特許文献１に記載の方法では、未反応物質の混入等によって、純度の高い合成中間体（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシンを安定的に供給することが困難となる場合があり、最終物質（２Ｓ）−２−ヒドロキシアルベカシンの収率や力価の低下に影響を及ぼすことが本発明者らの検討から明らかとなった。最終物質の工業的生産の観点からは、合成中間体（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシンを安定的に製造することが好ましい。したがって、合成中間体（２Ｓ）−２―ヒドロキシジベカシンを安定に製造するための新たな方法を創出することが望まれているといえる。

したがって、本発明は、（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシンを安定的に製造する新規な方法を提供することをその目的としている。

本発明者らは、今般、鋭意検討した結果、２−ヒドロキシカナマイシンＣ（以下、「式１で表される化合物」ともいう）または２−ヒドロキシカナマイシンＢ（以下、「式１３で表される化合物」ともいう）を原料または合成中間体として用いると、純度の高い（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン（以下、「式１２で表される化合物」ともいう）を安定的に製造しうることを見出した。本発明は、かかる知見に基づくものである。

本発明によれば、式１で表される化合物を原料または合成中間体として用いることを特徴とする、式１２で表される化合物の製造方法が提供される。

また、本発明によれば、式１２で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式１で表される化合物の使用が提供される。

また、本発明によれば、式１３で表される化合物を原料または合成中間体として用いることを特徴とする、式１２で表される化合物の製造方法。

また、本発明によれば、式１２で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式１３で表される化合物の使用が提供される。

本発明によれば、２−ヒドロキシカナマイシンＣまたは２−ヒドロキシカナマイシンＢを原料または合成中間体として用いることにより、純度の高い（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシンを安定的に製造することができる。

以下、２−ヒドロキシカナマイシンＣまたは２−ヒドロキシカナマイシンＢを用いた（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシンを具体的に説明する。なお、本発明の製造方法における反応試薬および条件の詳細は、特段の記載がない限り、後述する実施例およびGreene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第５版、２０１４ P.G.M. Wuts, T. Green編)の記載に準じ、当業者が適宜設定することができる。

２−ヒドロキシカナマイシンＣ（式１で表される化合物）から（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン（式１２で表される化合物）を製造する方法
本発明の好ましい態様によれば、２−ヒドロキシカナマイシンＣ（式１で表される化合物）を原料または合成中間体として、（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン（式１２で表される化合物）を以下の工程に従い製造することができる。

まず、（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン（式１２で表される化合物）を製造する方法において、原料または合成中間体である２−ヒドロキシカナマイシンＣ（式１で表される化合物）は、ＷＯ２００９／０６９８００号に記載の方法に準じて取得する。

次に、式１で表される化合物のアミノ基をベンジルオキシカルボニル基で保護して、式２で表される化合物を得る。

次に、式２で表される化合物の６’位および６”位の水酸基をトリチル基（トリフェニルメチル基）で保護して、式３で表される化合物を得る。

次に、式３で表される化合物の３’および４’位の水酸基をシクロヘキシリデン基で保護して、式４で表される化合物を得る。

次に、式４で表される化合物の２、２”および４”位の水酸基をアセチル基で保護して、式５で表される化合物を得る。

次に、式５で表される化合物の３’、４’および６’位の水酸基を脱保護して、式６で表される化合物を得る。該脱保護処理は、後述する実施例の工程e-1にも記載の通り、有機溶媒（好ましくは極性有機溶媒）中、式５で表される化合物に酸（好ましくは、p-トルエンスルホン酸等の有機酸）を添加して実施することができる。

次に、式６で表される化合物の３’、４’ および６’位の水酸基にメシル基を導入して、式７で表される化合物を得る。

次に、式７で表される化合物の６’位にアジド基を導入して、式８で表される化合物を得ることができる。アジド基導入工程は、後述する実施例の工程g-1にも記載の通り、有機溶媒（好ましくは、ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒）中、式７で表される化合物にアジ化金属塩を添加して実施することができる。

次に、式８で表される化合物の３’および４’位のメシルオキシ基を脱離させて、式９で表される化合物を得る。該脱保護処理は、後述する実施例の工程h-1にも記載の通り、有機溶媒（好ましくは、ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒）中、式８で表される化合物に塩基（好ましくは、炭酸水素ナトリウムをはじめとする有機塩基塩）を添加して実施することができる。

次に、式９で表される化合物の２， ２”および４”位を脱保護して水酸基とし、式１０で表される化合物を得る。該脱保護処理は、後述する実施例の工程i-1にも記載の通り、有機溶媒（好ましくは、メタノール等の極性有機溶媒）中、式９で表される化合物に塩基（好ましくは、炭酸水素ナトリウムをはじめとする有機塩基塩）を添加して実施することができる。

次に、式１０で表される化合物の６”位を脱保護して水酸基とし、式１１で表される化合物を得る。該脱保護処理は、後述する実施例の工程j-1にも記載の通り、有機溶媒（好ましくは、メタノール等の極性有機溶媒）中、式１０で表される化合物に酸（好ましくは、p-トルエンスルホン酸等の有機酸）を添加して実施することができる。

次に、式１１で表される化合物を還元反応により処理して、式１２で表される化合物を得る。該還元反応は、後述する実施例の工程k-1にも記載の通り、水素雰囲気下、有機溶媒（好ましくは、プロパノール等の極性有機溶媒）中パラジウム-炭素を用いて実施することができる。

２−ヒドロキシカナマイシンＢ（式１３で表される化合物）から（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン（式１２で表される化合物）を製造する方法
本発明の好ましい態様によれば、２−ヒドロキシカナマイシンＢ（式１３で表される化合物）を原料または合成中間体として、（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン（式１２で表される化合物）を以下の工程に従い製造することができる。

まず、（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン（式１２で表される化合物）を製造する方法において、原料または合成中間体である２−ヒドロキシカナマイシンＢ（式１３で表される化合物）は、ＷＯ２００９／０６９８００号に記載の方法に準じて取得する。

本発明の製造方法では、まず、式１３で表される化合物の４”および６”位の水酸基をシクロヘキシリデン基で保護して、式１４で表される化合物を得る。該保護基導入は、後述する工程a-2に記載の通り、有機溶媒（好ましくは、ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒）中、式１３で表される化合物に酸（好ましくは、p-トルエンスルホン酸等の有機酸）およびシクロヘキサノンジアルキルアセタールを添加して実施することができる。

次に、式１４で表される化合物の１, ３, ２’, ６’, ３”位のアミノ基および３’, ４’, ２”位の水酸基をベンジルスルホニル化して、式１５で表される化合物を得る。該保護記導入は、後述する工程b-2に記載の通り、塩基（好ましくはピリジンおよび／またはジメチルアミノピリジン）存在下、ベンジルスルホニルクロリドと式１４で表される化合物とを反応させることにより実施することができる。

次に、式１５で表される化合物の３’および４’位のベンジルスルホニルオキシ基を脱離させて、式１６で表される化合物を得る。該脱離処理は、後述する工程c-2に記載の通り、有機溶媒（好ましくは、ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒）中、式１５で表される化合物にハロゲン化金属塩（好ましくは、ヨウ化カリウム等のヨウ化金属塩）を添加して実施することができる。

次に、式１６で表される化合物の４”および６”位の水酸基を脱保護して、式１７で表される化合物を得る。該脱保護処理は、後述する工程d-2に記載の通り、有機溶媒（好ましくは、ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒）中、式１６で表される化合物に有機酸（好ましくは、酢酸）を添加して実施することができる。

次に、式１７で表される化合物の１, ３, ２’, ６’, ３”のアミノ基および２”位の水酸基を脱保護して、式１８で表される化合物を得る。該脱保護処理は、後述する工程e-2に記載の通り、塩基（液体アンモニア）およびアルカリ金属（好ましくは、ナトリウム）と、式１７で表される化合物とを反応させることにより実施することができる。

次に、式１８で表される化合物を還元反応により処理して、(2S)-2-ヒドロキシジベカシン（式１２）で表される化合物を得る。該還元反応は、後述する実施例の工程f-2にも記載の通り、水素雰囲気下、水中、白金化合物（好ましくは、酸化白金）を用いて実施することができる。

以下、本発明を下記実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。

実施例１：（２Ｓ）−２−ヒドロキシカナマイシンＣ（化合物１）からの（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン（化合物１２）の合成
工程a−１

ジメチルスルホキシド １７５Ｌに（２Ｓ）−２−ヒドロキシカナマイシンＣ（化合物１）水溶液２４．６Ｌ（１０ｋｇＢ）、トリエチルアミン １６．７ＬおよびＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（Ｃｂｚ−ＯＳｕ）２９．８８ｋｇを順次投入し、２５℃で３時間攪拌した。反応終了後水１０００Ｌを投入し、２５℃で一晩攪拌し、１次結晶化を行った。得られた結晶を遠心分離機で分離後、アセトニトリル−水（１：１）混液１５０Ｌで結晶を洗浄した。得られた粗結晶をピリジン２４０Ｌを加え、４０℃に加熱溶解した。溶解確認後、得られたピリジン溶液をアセトニトリル９６０Ｌに添加し、−５℃で一晩攪拌し、２次結晶化を行った。結晶を遠心分離機で分離し、アセトニトリル１５０Ｌで洗浄後、２次結晶を４０℃で減圧乾燥処理し、化合物２を１８．６５ｋｇ（収率８９．９％）得た。

工程b−１

ピリジン 185Lに18.5kgの化合物２およびトリフェニルメチルクロリド19.9kgを加え、70℃で4時間攪拌した。さらに、反応液にメタノール18.5L加え、同温にて30分間攪拌した。冷却後、反応液に酢酸エチル460Lおよび水93Lを加え、25℃以下で5N塩酸でpH=2.8に調整した。得られた混合液を分液後、有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液および10%食塩水で順次洗浄した。次に、有機層を67Lまで濃縮し、ジメチルホルムアミド148Lを加え、70Lまで濃縮した。

工程c-1

工程b-1で得られた化合物３を含有する濃縮液にジメチルホルムアミド50L、シクロヘキサノンジメチルアセタール80.4Lおよびカンファースルホン酸622gを順次加え、減圧度1.33KPaに調整し、35℃にて10時間攪拌した。得られた反応液にトリエチルアミン1.3Lを加え、10分間攪拌後、60Lまで濃縮した。

工程d-1

工程c-1で得られた化合物４を含有する濃縮液にピリジン185Lおよび無水酢酸50.5Lを加え、約25℃にて16.5時間攪拌した。得られた反応液に6℃に冷却後、メタノール46.3Lを加え、30分間攪拌した。次に、反応液に酢酸エチル460L、水95Lを加え冷却後、25℃以下で5N塩酸を加え、pH=2.8に調整した。分液後、有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液および10%食塩水で順次洗浄した。得られた反応液の有機層を74Lまで濃縮した。

工程e-1

工程ｄ−１で得られた化合物５を含有する濃縮液およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物３．３ｋｇをエタノール７４０Ｌに順次加え６時間攪拌した。次に、得られた反応液にトリエチルアミン４．７Ｌを加え、ｐＨ＝８．０に調整後、濾過を行った。次に、得られた反応液を７４Ｌまで濃縮後、酢酸エチル１８５Ｌ加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％食塩水で順次洗浄した。得られた反応液の有機層を１１０Ｌまで濃縮後、ヘプタン２１９Ｌを３回に分けて滴下し、結晶化を行った。得られた結晶を遠心分離機で分離後、酢酸エチル−ヘプタン（１：２）１５Ｌで２回洗浄した。得られた精製物を無過熱で１晩減圧乾燥後、２５℃、４０℃に順次昇温して減圧乾燥し、１０．５５ｋｇ（化合物２からの収率２６．２％）の化合物６を得た。

工程f-1

工程ｅ−１で得られた１２ｋｇの化合物６およびトリエチルアミン１０．７Ｌをテトラヒドロフラン１２０Ｌに加え、５℃以下に冷却した。得られた反応液にメタンスルホニルクロリド３．９７Ｌを１０℃以下で８分割して加え、計２時間攪拌した。次に、反応液に酢酸エチル１２０Ｌ加え、５％硫酸水素カリウム、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％食塩水で有機層を順次洗浄した。次に、有機層を４８Ｌまで濃縮し、ジメチルホルムアミド９６Ｌを加え、４８Ｌまで濃縮した。

工程g-1

工程ｆ−１で得られた化合物７を含有する濃縮液にジメチルホルムアミド ７２Ｌを加え、さらにアジ化ナトリウム２．２２ｋｇを加え、８０℃で６．５時間攪拌した。得られた反応液を冷却し、酢酸エチル２４０Ｌを加え、水、１０％食塩水で有機層を順次洗浄した。次に、有機層を４８Ｌまで濃縮し、ジメチルホルムアミド９６Ｌを加え、４８Ｌまで濃縮した。

工程h-1

工程ｆ−１で得られた化合物８を含有する濃縮液にジメチルホルムアミド７２Ｌ、炭酸水素ナトリウム２．９ｋｇおよびヨウ化カリウム２８．４ｋｇを加え１００℃で８時間攪拌した。反応液を冷却し、酢酸エチル２４０Ｌを加えた後、水、１０％チオ硫酸ナトリウムおよび１０％食塩水で有機層を順次洗浄した。次に、有機層を４８Ｌまで濃縮後、メタノール９６Ｌを加え４８Ｌまで濃縮した。

工程i-1および工程j-1

工程ｈ−１で得られた化合物９を含有する濃縮液にメタノール７２Ｌおよび２８％ナトリウムメトキシド溶液８２３ｍＬを加え、２５℃で１８時間攪拌した。次に、得られた反応液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物２．４４ｋｇを加え、２時間攪拌した。次に、反応液を４８Ｌまで濃縮し、エタノール１３２Ｌを加え、５℃で一晩攪拌した。得られた結晶を遠心分離機で分離し、メタノール−エタノール（１：３）混液１５Ｌで２回洗浄した。次に、結晶を無過熱で１晩減圧乾燥し、２５℃、４０℃に順次昇温して減圧乾燥し、５．３８ｋｇ（４．８１ｋｇ、化合物６からの収率５４．８％）の化合物１１を得た。

工程k-1：（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン（式１２）の製造

８９５ｇ（８００ｇ）の化合物１１に２−プロパノール１２Ｌ、水３．５Ｌ、濃塩酸４９０ｍＬおよび１０％パラジウム−炭素（５０％含水）４００ｇを加え、攪拌した。水素置換後、反応液を４２時間攪拌した。次に、反応液に濃アンモニア水を加え、ｐＨ＝７に調整後、セライト濾過を行い、水２４Ｌで洗浄し、濾過液を８Ｌまで濃縮した。次に、濃縮液をＷＫ−１００レジンにて精製し、凍結乾燥を行い、（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン（化合物１２）を２７２．６ｇ（力価９７９．２μｇ（力価）／ｍｇ、２５８．７５ｇＢ、収率７１．１％）得た。
化合物１２：MS (FAB) m/z: 468(M⁺+1)

実施例２：（２Ｓ）−２−ヒドロキシカナマイシンＢ（式１３）からの（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン（式１２）の合成
工程a-2

（２Ｓ）−２−ヒドロキシカナマイシンＢ（式１３）０．９０ｇにシクロヘキサノンジメチルアセタール７ｍＬ、ジメチルホルムアミド９ｍＬおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．６ｇを加え、２３ｈＰａ減圧下、２．５時間攪拌した。次に、反応液に水５ｍＬを加え、濃アンモニア水にてｐＨ＝７．５に調整した。得られた反応液をＣＧ−５０で精製し、化合物１４を０．７３ｇ（収率６７．８％）得た。
化合物１４：MS (FAB) m/z: 581(M⁺+1)

工程b-2

０．３０ｇの化合物１４にピリジン１２ｍＬおよびジメチルアミノピリジン０．８５ｇ加え、−１５℃に冷却し、ベンジルスルホニルクロリド１．０６ｇ加え、同温にて２４時間攪拌した。反応液にクロロホルムを７ｍＬおよび水８．４ｍＬを加え、分液を行い、クロロホルム０．６ｍＬで水層の再抽出を行った。次に、有機層を水で洗浄し、分液し、クロロホルムにて再抽出を行い、炭酸ナトリウム−炭酸水素ナトリウム水溶液で有機層を洗浄し、水層を再抽出した。次に、有機層を水で洗浄し、クロロホルムで水層を再抽出した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１５を０．４７ｇ（収率５０％）得た。
化合物１５：MS (FAB) m/z: 1829(M⁺+1)

工程c-2

０．１６ｇの化合物１５にジメチルホルムアミド５ｍＬおよびヨウ化カリウム０．７３ｇを加え、９０℃で３時間攪拌した。反応液を冷却し、酢酸エチル２０ｍＬを加え、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液および水で有機層を順次洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固して化合物１６を０．１４ｇ（収率１００％）得た。
化合物１６：MS (FAB) m/z: 1488(M⁺+1)

工程d-2

０．１２ｇの化合物１６にジメチルホルムアミド０．２６ｍＬ、８０％酢酸１．０５ｍＬ加え、７５℃で６．５時間攪拌した。得られた反応液を濃縮し、ジメチルホルムアミド０．２６ｍＬおよび水６ｍＬを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１０ｍＬ加え、ｐＨ＝５．４に調整した。得られた反応液を濾過し、濃縮乾固を行い、化合物１７を０．１１ｇ（収率９８．７％）得た。
化合物１７：MS (FAB) m/z:1391(M⁺+1)

工程e-2

１００ｍｇの化合物１７に−６０℃にて液体アンモニア２５ｍＬおよびナトリウム０．２２ｇを加え、１時間攪拌した。塩化アンモニウム０．５７ｇ加え、反応を停止後、室温まで昇温した。得られた反応液を減圧乾燥し、水１０ｍＬを加え、さらに１Ｎ塩酸３．３ｍＬを加え、ｐＨ＝６．８に調整した。得られた溶液をＣＧ−５０にて精製を行い、２４．２ｍｇ（収率７２．３％）の化合物１８を得た。
化合物１８：MS (FAB) m/z: 466.5 (M⁺+1)

工程f-2：（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン（式１２）の製造

１９ｍｇの化合物１８に水１．３ｍＬおよび酸化白金１９ｍｇを加え、水素置換を行い、４．５時間攪拌した。得られた反応液を濾過し、水洗し、得られた溶液をＣＧ−５０にて精製を行い、（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン（化合物１２）を１６．７ｍｇ（収率８７．８％）得た。
化合物１２：MS (FAB) m/z: 468(M⁺+1)

参考例：（２Ｓ）−２−ヒドロキシアルベカシンの製造

前記化合物１２をＷＯ２００７／１４２１５０に準じて製造し、表記化合物を生成することを確認した。

Claims (6)

1. 式１で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いることを特徴とする、式１２で表される化合物またはその塩の製造方法。
   

   

   
2. 式１で表される化合物のアミノ基をベンジルオキシカルボニル基で保護して、式２で表される化合物を得、
   

   

   式２で表される化合物の６’位および６”位の水酸基をトリチル基で保護して、式３で表される化合物を得、
   

   

   式３で表される化合物の３’および４’位の水酸基をシクロヘキシリデン基で保護して、式４で表される化合物を得、
   

   

   式４で表される化合物の２、２”および４”位の水酸基をアセチル基で保護して、式５で表される化合物を得、
   

   

   式５で表される化合物の３’、４’および６’位の水酸基を脱保護して、式６表される化合物を得、
   

   

   式６で表される化合物の３’、４’ および６’位の水酸基にメシル基を導入して、式７で表される化合物を得、
   

   

   式７で表される化合物の６’位にアジド基を導入して、式８で表される化合物を得、
   

   

   式８で表される化合物の３’および４’位のメシルオキシ基を脱離させて、式９で表される化合物を得、
   

   

   式９で表される化合物の２， ２”および４”位の水酸基を脱保護して、式１０で表される化合物を得、
   

   

   式１０で表される化合物の６”位の水酸基を脱保護して、式１１で表される化合物を得、
   

   

   式１１で表される化合物を還元反応により処理して、式１２で表される化合物を得ること
   

   

   を含んでなる、請求項１に記載の方法。
3. 式１２で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式１で表される化合物の使用。
   

   

   
4. 式１３で表される化合物を原料または合成中間体として用いることを特徴とする、式１２で表される化合物の製造方法。
   

   

   
5. 式１３で表される化合物の４”および６”位の水酸基をシクロヘキシリデン基で保護して、式１４で表される化合物を得、
   

   

   式１４で表される化合物の１, ３, ２’, ６’, ３”位のアミノ基および３’, ４’, ２”位の水酸基をベンジルスルホニル化して、式１５で表される化合物を得、
   

   

   式１５で表される化合物の３’および４’位のベンジルスルホニルオキシ基を脱離させて、式１６で表される化合物を得、
   

   

   式１６で表される化合物の４”および６”位の水酸基を脱保護して、式１７で表される化合物を得、
   

   

   式１７で表される化合物の１, ３, ２’, ６’, ３”のアミノ基および２”位の水酸基を脱保護して、式１８で表される化合物を得、
   

   

   式１８で表される化合物を還元反応により処理して、式１２で表される化合物を得ること
   

   

   を含んでなる、請求項４に記載の方法。
6. 式１２で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式１３で表される化合物の使用：