KR100525882B1 - 5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논과 이의 제조 공정 - Google Patents

5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논과 이의 제조 공정 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광학적 활성 3-하이드록시-4-트라이틸옥시 부티르아마이드로부터 일-단계로 보호된 키랄성의 5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논을 직접적으로 제조하는 방법에 관한다. 이런 옥사졸리디논은 제약산업, 특히 항균제 분야와 행동 질환에서 매우 중요하다.

Description

5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논과 이의 제조 공정{5-TRITYLOXYMETHYL- OXAZOLIDINONE AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 3-하이드록시-4-트라이틸옥시 부티르아마이드에서 5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논으로의 일-단계 루트에 관한다. 특히, 본 발명은 키랄 형태의 5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논의 제조에 관한다.
광학적으로 순수한 옥사졸리디논은 포스겐, 에틸 클로로포메이트, 카보닐 이미다졸과 같은 시약으로 이웃자리(vicinal) 아미노 알코올을 카보닐화반응(carbonylation)시켜 수득할 수 있다. 광학적으로 순수한 5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논의 제조는 상응하는 광학적으로 순수한 5-하이드록시메틸-옥사졸리디논의 제조 및 후속으로 5-트라이틸옥시메틸 옥사졸리디논을 생산하는 트라이틸화 반응(tritylation) 단계를 필요로 한다.
옥사졸리디논은 약물 개발, 특히 항균제 분야(Diekema, D. J., et al., Drugs 59 7-16(2000))와 행동 질환(Brenner, R., et al., Clin. Therapeut. 22 4 411-419(2000))에서 매우 중요한 화합물류로 부상하고 있다. 이들은 반코마이신 내성 장구균(vancomycin-resistent enterococci), 메티실린-저항성 스태필로코커스 아우레스(methicillin-resistant Staphylococcus aureus), 세팔로스포린-저항성 스트렙토코커스 뉴모니아(Cephalosporin-resistant Streptococcus pneumoniae) 및 페니실린 저항성을 갖는 몇몇 미생물(Diekema, D. J., et al., Drugs 59 7-16(2000))을 비롯한 저항성이 강한 일부 인체 병원균에 특히 효과적이다. 하기의 화학식을 갖는 리네졸리드는 특히, 반코마이신에 저항성을 보이는 항생제 저항성 박테리아 균주로부터 감염 치료에 권고되었다.
광학적 활성 3,4-다이하이드록시부탄산과 이들의 γ-락톤은 키랄성의 중요한 근원이 된다. 이들은 산화 분해로 전분, 락토오스, 말토덱스트린, 셀룰로오스, 아라비노즈와 같은 탄수화물로부터 상업적 함량으로 수득할 수 있다(Hollingsworth, R. I. Biotechnology Annual Review 2 281-291(1996); Hollingsworth, R. I., J. Org. Chem. 64 7633-7634(1999); U.S. Patent 5,292,939, 5,808,107, 5,319,110, 5,374,773). 키랄성 아미노 프로판 디올은 광학적 활성 3,4-다이하이드록시부틸산 아마이드의 아이소프로필리덴 아세탈의 호프만(hoffman) 분해로 만들 수 있다(Wang, G., et al., J. Org. Chem. 64 1036-1038(1999)).
본 발명의 요약
본 발명은 5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논의 제조 공정에 관하는데, 상기 공정은 다음과 같이 구성된다:
(a) 반응 혼합물에서 알칼리 또는 알칼리성 토류 금속 하이드록사이드와 유기용매의 존재하에 3,4-다이하이드록시부티르아마이드의 4-트라이틸 에테르는 교반하면서 물에 용해된 알칼리 또는 알칼리성 토류 하이포할라이트와 반응시키고;
(b) 5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논은 유기 용매에서 반응 혼합물로부터 분리하고;
(c) 유기 용매를 제거하여 5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논을 얻는다.
또한, 본 발명은 상기 공정에 의해 만들어진 신규한 5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논(화합물 1)에 관한다. 바람직하게는, 화합물은 키랄성이다.
목적
따라서, 본 발명의 목적은 아마이드의 트라이틸 에테르로부터 신규한 5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논의 생산을 가능하게 하는 일-단계 공정을 제시하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 키랄성 산물을 제조하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 선행 기술과 비교하여 좀더 단순하고 경제적이며 높은 수율과 순도로 산물을 생산하는 공정을 제시하는 것이다. 이런 목적은 다음의 상세한 설명을 참고하면 더욱 명확하다.
적절한 구체예의 설명
본 발명에 따른 공정에 관여하는 반응은 반응식 I에 설명한다:
여기서, Tr은 트라이틸(트라이페닐메틸)기이다. 괄호로 묶인 화합물(화합물 3)은 가상의 아이소시아네이트 중간물질인데, 이는 불안정하고 출발 물질 3-하이드록시-4-트라이틸옥시부티르아마이드(화합물 2)로부터 고리 구조의 5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논(화합물 1)을 형성한다. 바람직한 산물은 키랄성 (S)-5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논이다.
반응식 I에서, 알칼리 금속 하이드록사이드는 나트륨, 칼륨 또는 리튬 하이드록사이드일 수 있다. 알칼리성 토류 금속 하이드록사이드는 칼슘 또는 마그네슘 하이드록사이드일 수 있다. 가급적, OH-는 상기 아마이드의 4-트라이틸 에테르의 몰에 비하여 2 내지 6 몰의 과량으로 사용된다.
하이포할라이트(OCl- 또는 OBr-) 역시 염기에 대하여 전술한 바와 같이 알칼리 금속 또는 알칼리성 토류 금속 하이포할라이트일 수 있다. 일반적으로, 알칼리성 토류 금속은 OH-과 OCl- 또는 OBr- 에서 동일하다; 하지만 상이할 수도 있다.
좀더 바람직하게는, (a) 단계에서 반응은 반응 조건하에 물과 2-상 시스템을 형성하는 유기 용매로 실행시킨다. 테트라하이드로퓨란이외에 다른 용매는 다이옥산, 프로판올, 에테르이다. 수율은 유기 용매에서 좀더 우수한데, 그 이유는 생성된 산물(화합물 1)이 유기 용매로 분리되기 때문이다. 반응은 10 내지 80℃의 온도와 대기압에서 실행시킨다. 반응은 55 내지 60℃에서 6 내지 8시간이내에 완결된다.
산물(화합물 1)은 증발이나 다른 수단에 의한 혼화성 유기 용매의 제거 및 2차 유기 용매로부터 재결정화로 정제한다. 다이클로로메탄이 적합하다; 하지만, 다른 용매, 예를 들면 클로로폼, 헥산, 알코올 또는 이들의 혼합물을 사용할 수도 있다.
(a) 단계에서 3,4-다이하이드록시부티르아마이드의 4-트라이틸 에테르는 과량의 트라이틸 클로라이드로 반응시켜 준비한다(바람직하게는, 아마이드에 기초하여 1.1 내지 1.5 대 1의 몰 비율로). Br, F 또는 I와 같은 다른 할라이드를 사용할 수 있다. 아민 염기는 바람직하게는 피리딘이지만, 트라이에틸아민과 같은 다른 아민을 사용하여 반응중에 생성된 HCl이나 다른 산과 반응시킬 수 있다. 유기 용매는 바람직하게는 물이 배제된 디메틸 폼아마이드와 테트라하이드로퓨란의 혼합물이다. 용매는 가급적 진공으로 제거하고, 이후 에테르는 헥산으로 세척하여 과량의 트라이에틸 클로라이드를 제거한다. 온도는 5 내지 40℃이고, 압력은 대기압이다. 반응은 24 내지 48시간이내에 완결된다. 생성된 트라이틸 에테르는 옥사졸리디논을 형성하는데 사용된다.
따라서, 본 발명은 출발 물질로 키랄성 3,4-다이하이드록시부트르아마이드의 4-O-트라이틸 에테르를 이용한 단순하고 높은 수율의 공정으로 광학적 활성 3-하이드록시-γ-부티로락톤으로부터 트라이틸 보호되고 광학적으로 순수한 5-하이드록시메틸-옥사졸리디논, 예를 들면 (S)-5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논(화합물 1)을 제공한다.
물에 의해 가수분해되는 아이소시아네이트가 호프만 재정렬에서 중간물질이 되기 때문에, 원칙적으로 이웃자리 하이드록실기는 옥사졸리디논 체계를 형성시키는 고리화반응(cyclization)을 결과하는 친핵체로 작용할 수 있다. 본 발명에서, 포스겐, 에틸 클로로포메이트 또는 다른 유사한 시약을 이용한 별도의 카보닐화 반응은 회피할 수 있다. 이는 반응식 I에서 아이소시아네이트(화합물 3)를 통한 (S)-3,4-다이하이드록시부틸산 아마이드(화합물 2)의 4-트라이틸 에테르에서 예시한다.
전체 공정에는 단지 2가지 단계만 필수적으로 포함되는데, 이들중 한 단계만 옥사졸리디논(화합물 1)의 형성에 관여한다. 첫 번째 단계는 공지된 화합물인 다이하이드록시부트르아마이드(화합물 2)로부터 트라이틸 에테르의 제조이다. 상기 아마이드는 실온에서 3-하이드록시-γ-부티로락톤을 수성 암모니아와 반응시켜 정량적 수율로 수득한다. 두 번째 단계는 중간물질 아이소시아네이트(화합물 3)가 물로부터 보호되는 조건하에 에스터의 재정렬인데, 이는 이웃한 하이드록실기가 참여할 수 있도록 하고 최종 산물을 염기 가수분해로부터 보호한다. 2-상 용매 시스템, 특히 테트라하이드퓨란/물을 이용한 호프만 재정렬은 >90% 분리 수율과 >99% 광학순도로 보호된 하이드록시메틸 옥사졸리디논(화합물 1)을 산출한다. 이는 필수적인 4가지 단계를 통한 전분, 말코오스, 락토오스 또는 유사한 4-결합된 탄수화물 공급원으로부터 광학적으로 순수한 보호된 5-(하이드록시메틸)-2-옥사졸리디논의 합성에서보다 엄청난 경제적 이점을 결과한다. 트라이틸기는 선별적으로 제거하여, 하이드록시메틸기능기가 다양한 치환체로 전환될 수 있도록 할 수 있다. 고리 질소 역시 알킬화 또는 아세틸화 반응으로 수소를 대체할 수 있다. 이들 2가지 특징은 다양한 약물 후보에 대한 신속한 접근을 가능하게 한다.
다음은 보호된 5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논을 제조하는 단계이다.
3-하이드록시-4-트라이틸옥시 부티르아마이드(화합물 2)의 제조: 11.9g(0.10 mol) (S)-3,4-다이하이드록시-부티르아마이드는 50 ㎖ 테트라하이드로퓨란, 50 ㎖ 다이메틸폼아마이드, 10 ㎖ 피리딘에 용해시키고, 이후 플라스크에 30.6 g(0.11 mol) 트라이틸 클로라이드를 첨가한다. 수분을 배제하기 위하여 염화칼슘으로 채워진 건조 튜브를 사용한다. 반응 혼합물은 실온에서 36시간동안 교반한다. 이후, 여과하고 고체를 제거한다. 액체는 감압하에 농축하여 대부분의 용매를 제거한다. 용액은 얼음물에 붓고 30분동안 교반하며, 수층은 트라이틸 보호된 아마이드로부터 제거한다. 반결정성 고체로 수득되는 산물은 진공하에 건조시킨다. 과량의 트라이틸 클로라이드는 헥산으로 연화(trituration)하여 씻어낸다. 수율은 33.0 g(91%)이었다. 물리적 데이터: m.p. 59.0-60.0 ℃(용매: 다이클로로메탄:헥산:아세톤=6:3:0.5). α25 D=-53.5˚(c=0.5, 메탄올). 1H NMR(300 MHz, CDCl 3) δppm: 7.50-7.20(m, 15H), 6.17(s, 1H), 5.62(s, 1H), 4.19(m, 1H), 3.17(d, 2H, J=5.7 Hz), 2.41(m, 2H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δppm: 174.8, 143.5, 128.3, 127.5, 126.7, 86.3, 67.4, 39.2. FTIR ㎝-1 3345, 1667, 1600, 1490, 1448, 1218, 1074, 763, 703.
(S)-5-트라이틸옥시메틸-2-옥사졸리디논(화합물 1)의 제조: 3-하이드록시-4-트라이틸옥시 부티르아마이드(화합물 3) 3.61 g(0.01 mol)은 30 ㎖ THF에 용해시킨다. 상기 용액에 15 ㎖의 13% 하이포아염소산염 나트륨을 첨가하고, 혼합물은 활발하게 교반하고, 이후 10 ㎖ 물에 용해된 1.6 g 수산화나트륨을 첨가한다. 반응물은 55-60℃에서 8시간동안 교반하고, 이후 TLC와 1H NMR 분광법으로 재정렬의 완결을 확인한다. THF 층은 수층과 분리시킨다. 수층은 THF로 3회 추출한다. 모아진 유기층은 농축시켜 용매를 제거한다. 잔류물은 다이클로로메탄에 넣고, 용액은 황산나트륨에서 건조시킨다. 이는 한번 더 농축하여 용매를 제거하는데, 백색 결정으로 옥사졸리디논(3.4 g, 수율 95%)이 수득된다. 상기 산물은 일반적으로 추가적인 정제를 필요로 하지 않는다. m.p. (용매: 클로로폼:헥산:아세톤=6:3:1), 206.0-207.0 ℃. α25 D=+35.5˚(c=1.0, 메탄올). 1H NMR(300 MHz, CDCl 3) δppm: 7.50-7.20(m, 15H), 5.88(s, 1H), 4.75(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.40(dd, 1H, J=10.2, 4.5 Hz), 3.23(dd, 1H, J=10.2, 4.5 Hz). 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δppm: 159.8, 143.4, 128.6, 127.9, 127.2, 86.8, 75.4, 64.2, 42.6. IR ㎝-1 3272, 1753, 1489, 1448, 1085, 748.5, 705.5. MS(FAB) low res. MH+ 360.19. HRMS:MH+ C23H22NO3, 360.1590, 이론적 분자량 360.1600. 상기 산물의 광학적 순도는 HBr/아세트산으로 탈보호(deprotection)이후 (S)-(-)-α-메톡시-α-(트라이플루오르메틸)페닐아세트산(Mosher's acid) 유도체의 GC 분석에서 >99.9% e.e이었다.
당업자는 통상적 방법(예, 가수소분해 또는 HBr 처리)으로 5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논을 탈보호하고, 이를 5-아세트아미도메틸 옥사졸리디논의 제조에 사용할 수 있다(예, Pearlman et al U.S. patent No. 5,837,870). 하이드록실기는 공지된 임의의 방법으로 질소-보유 기능기로 전환시킬 수 있다. 이런 방법에는 반응식 2에 도시된 바와 같은 메실화반응(mesylation) 또는 토실화반응(tosylation) 및 이후 암모니아, 아자이드, 벤질아민, 다른 질소 친핵체로 치환이 포함된다.
전술한 내용은 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본원 발명을 제한하지 않으며, 본원 발명은 하기에 첨부된 특허청구범위에 의해서만 한정된다.

Claims (13)

  1. 5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논의 제조 공정에 있어서, 다음과 같이 구성되는 것을 특징으로 하는 공정:
    (a) 반응 혼합물에서 알칼리 또는 알칼리성 토류 금속 하이드록사이드와 유기용매의 존재하에 3,4-다이하이드록시부티르아마이드의 4-트라이틸 에테르는 교반하면서 물에 용해된 알칼리 또는 알칼리성 토류 하이포할라이트와 반응시키고;
    (b) 5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논은 유기 용매에서 반응 혼합물로부터 분리하고;
    (c) 유기 용매를 제거하여 5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논을 얻는다.
  2. 제 1 항에 있어서, 알칼리 또는 알칼리성 토류 금속 하이드록사이드는 나트륨 하이드록사이드인 것을 특징으로 하는 공정.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 유기 용매는 (b) 단계에서 층 분리로 분리되는 것을 특징으로 하는 공정.
  4. 제 1 항에 있어서, 유기 용매는 증발로 제거되는 것을 특징으로 하는 공정.
  5. 제 1 항에 있어서, (c) 단계이후 5-트라이틸메틸-옥사졸리디논은 건조제에서 다이클로로메탄에 용해시켜 정제하고, 이후 다이클로로메탄을 제거하는 것을 특징으로 하는 공정.
  6. 제 1 항에 있어서, (a) 단계에서 3,4-다이하이드록시부티르아마이드의 4-트라이틸 에테르는 아민 염기의 존재하에 유기 용매에서 과량의 트라이틸 클로라이드와 3,4-다이하이드록시부티르아마이드를 반응시켜 준비하고, 이렇게 준비된 4-트라이틸 에테르는 물로 세척하고, 이후 과량의 트라이틸 클로라이드는 용매 추출로 제거하는 것을 특징으로 하는 공정.
  7. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항, 제 5 항, 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논은 광학적으로 순수한 것을 특징으로 하는 공정.
  8. 제 1 항에 있어서, 유기 용매는 테트라하이드로퓨란인 것을 특징으로 하는 공정.
  9. 제 1 항에 있어서, 유기 용매는 다이옥산인 것을 특징으로 하는 공정.
  10. 제 1 항에 있어서, 하이포할라이트는 하이포아염소산염인 것을 특징으로 하는 공정.
  11. 제 1 항에 있어서, 하이포할라이트는 하이포아브롬산염인 것을 특징으로 하는 공정.
  12. 제 1 항에 있어서, 유기 용매는 물-불용성 알코올인 것을 특징으로 하는 공정.
  13. 5-트라이틸옥시메틸-옥사졸리디논.
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