JP5546539B2 - バリオールアミンの立体選択的合成を行うための物質及び方法 - Google Patents
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Description
粉末X線回折(Cu)において、2θ=4.70±0.2°、6.52±0.2°、8.38±0.2°、9.40±0.2°、13.06±0.2°、15.64±0.2°、16.14±0.2°、16.82±0.2°、18.40±0.2°、20.60±0.2°、22.64±0.2°、23.24±0.2°、24.02±0.2°、25.36±0.2°、及び27.12±0.2°に特徴的なピークを有し、
示差走査熱量測定(DSC)分析において、約173.8℃に特徴的な吸収ピークを持ち、
赤外線(IR)スペクトル分析において、図4に示されるような赤外線スペクトルを与え、
168〜172℃の融点を有する。
核磁気共鳴装置
核磁気共鳴装置は、Bruker社製AVANCE AV500超電導核磁気共鳴装置である。
元素分析装置
元素分析装置は、ELEMENTAR社製vario EL元素分析装置である。
旋光計
POLARTRONIC HHW5旋光計
粉末X線回折
粉末X線回折装置は、Rigaku社(日本)のD/max−rC型である。
X線は、銅ターゲット(銅ターゲットアノードを備えたX線管)より発せられる。
発散スリット1°、受光スリット0.15mm、散乱スリット1°、管電圧40KV、管電流50mA
示差走査熱量測定
示差走査熱量測定器は、NETZSCH DSC204型である。
試料重量:3.11mg
温度範囲:30〜200℃
加熱速度:10℃/min
赤外線(IR)スペクトル
赤外線(IR)分光計は、Bruker EQUINOX55型であり、臭化カリウム錠剤法による測定を採用している。
J.Org.Chem.1992,57,3651−3658の方法を参照し、50gの化合物(12)、100gの塩酸ヒドロキシルアミン、及び50gの無水酢酸ナトリウムを1000mlのメタノール中で混合し、一晩撹拌しながら反応させた。次いで、反応液を濃縮し、2000mlの酢酸エチル及び500mlの水により層分離させた。酢酸エチル層を2N塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び飽和塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。酢酸エチルを回収し、得られた無色の油を500mlのメタノールに溶解し、15gのラネーニッケルを加え、10気圧水素下で5時間水素化させた。反応液をろ過し、そのろ液を濃縮して50gの赤褐色の油、すなわち、産物(14’)を得た。産物(14’)は、次の反応に直接用いることができる。
上で得られた50gの化合物(14’)を500mlの二塩化メチレンに溶解し、100mlのトリエチルアミンを加え、12gのビス(トリクロロメチル)炭酸塩をゆっくり滴下した後、2時間撹拌しながら反応させた。反応液を氷水に注入し、二塩化メチレン層を分離し、2N塩酸溶液、5%炭酸ナトリウム溶液、及び飽和塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。二塩化メチレンを回収し、得られた結晶を化合物(21’)の粗産物とした。この粗産物を1000mlの無水エタノールで再結晶化させ、40gの白色針状結晶を得た。HPLC純度:99.8%、融点:170−172℃、1H−NMR(CDCl3,500MHz):δ1.92(2H,m,9−CH2),δ3.46(1H,dd,J=2.7,8.7Hz,6−CH),δ3.38(1H,d,J=8.9,1−CH2OBn),δ3.64(1H,m,5−CH),δ3.68(1H,d,J=9.4,8−CH),δ3.79(1H,d,J=8.9,1−CH2OBn),δ3.93(1H,d,J=9.1,7−CH),δ4.39(1H,d,J=11.7,1−OCH2Ph),δ4.42(1H,d,J=11.7,1−OCH2Ph),δ4.58(1H,d,J=11.5,8−OCH2),δ4.61(1H,d,J=12.0,6−OCH2),δ4.65(1H,d,J=10.8,7−OCH2),δ4.69(1H,d,J=11.4,6−OCH2),δ4.80(1H,d,J=10.8,7−OCH2),δ4.86(1H,d,J=11.4,8−OCH2),δ6.81(1H,d,J=4.5,−NH),δ7.15−7.35(20H,m,Ar−H)、13C−NMR(CDCl3,125MHz):δ27.5,47.5,71.2,72.1,73.3,75.2,75.9,81.8,81.9,82.4,83.2,137.5,137.9,138.4,138.5,153.2、[α]20 D+34.0°(c1,CHCl3);元素分析:C36H37NO6,計算値(%)C,74.59;H,6.43;N,2.42;実験値(%)C,74.20;H,6.39;N,2.33;赤外線(IR)(KBr)ν3302,3086,3063,3031,2916,2865,1714,1673,1453,1331,1087,1067,735,697;MS(EI)m/e:580(M++1),579(M+.),488,91(100);粉末X線回折グラフを図1に示し、関連データを表1に示す。化合物の赤外線(IR)スペクトルを図4に示し、1H−NMRスペクトルを図5に示し、示差走査熱量測定パターンを図6に示す。
実施例1で得られた25gの化合物(14’)を250mlのクロロホルムに溶解し、60gの炭酸カリウムを加えた後、0℃で撹拌しながら5gのトリクロロメチルクロロギ酸エステルを一滴ずつゆっくり添加し、2時間撹拌しながら反応させた。反応液を氷水に注入し、クロロホルム層を分離し、それを2N塩酸溶液、5%炭酸ナトリウム溶液、及び飽和塩水で連続的に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。クロロホルムを回収し、得られた結晶を化合物(21’)の粗産物とした。この粗産物を800mlのメタノールを用いて再結晶化させ、約18gの白色針状結晶を得た。融点:169〜171℃、HPLC純度:99.7% その構造確認に関するデータは、実施例2のものと同一である。その粉末X線回折パターンを図2に示し、関連するデータを表2に示す。
実施例1で得られた25gの化合物(14’)を250mlのクロロホルムに溶解し、50mlのピリジンを加え、−10℃で撹拌しながらホスゲンガスをゆっくりと加えた。薄層クロマトグラフィ(TLC)で開始物質(14’)の消失を確認した後、反応液を氷水に注入し、クロロホルム層を分離し、これを2N塩酸溶液、5%炭酸ナトリウム溶液、及び飽和塩水で連続的に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。クロロホルムを回収し、得られた結晶を化合物(21’)の粗産物とした。この粗産物を300mlのn−プロパノールを用いて再結晶化させ、約19gの白色針状結晶を得た。融点:168〜170℃、HPLC純度:99.6% その構造確認に関するデータは、実施例2のものと同一である。その粉末X線回折パターンを図3に示し、関連するデータを表3に示す。
テトラベンジル−バリオールアミン(22’)の調製
126gの化合物(21’)、80gの水酸化ナトリウム、800mlの水、及び3400mlのエタノールを混合し、24時間還流させた。反応終了後、エタノールを回収し、それを1000mlトルエンで抽出した。そのトルエン層を、水、2N塩酸溶液、5%炭酸ナトリウム溶液、及び飽和塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。トルエンを回収し、得られた無色の粘性の高い油(約120g)を産物(22’)とした。この産物(22’)は、次の反応に直接用いることができる。
得られた約50gの油(22’)を1000mlのメタノールに溶解し、50mlの94%ギ酸、5gのパラジウムブラックを加え、撹拌しながら室温で18時間反応させ、反応液をろ過した。そのろ液を濃縮し、強酸性イオン交換樹脂カラムにロードし、水、次いで0.5Nアンモニア水で溶出した。溶出された液体を乾燥するまで濃縮し、メタノールを加えて白色結晶、すなわち、バリオールアミンを分離させた。このバリオールアミンは、更にメタノールを用いて再結晶化させることにより、HPLCによる測定で99.6%の純度を有する白色結晶とすることができる。
バリオールアミン−1,5−カルバミン酸塩(6)(化学名称:(1S,5S,6S,7R,8S)6,7,8−トリヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)の調製
20gのテトラベンジルバリオールアミン−1,5−カルバミン酸塩(21’)を500mlのテトラヒドロフラン/エタノール(1:1)(v/v)に溶解し、5gの10%パラジウム/炭素を加え、室温、10気圧水素下で水素化脱ベンジル化反応を10時間行った。この反応終了後、反応液をろ過し、そのろ液を減圧下で濃縮し、反応溶媒を回収した。これをメタノールで再結晶化させ、約8gの白色結晶、すなわち、バリオールアミン−1,5−カルバミン酸塩(6)を得た。
5gのバリオールアミン−1,5−カルバミン酸塩を150mlの水に溶解し、20gの苛性バリタを加え、70〜80℃の温度に保持したまま撹拌しながら3時間反応させた。その反応液を20℃まで冷却し、30分間二酸化炭素を添加した。生成した沈殿を除去し、水で洗浄した。そのろ液及び洗液を合わせ、減圧下で蒸発させて水分を除いた。その産物をメタノールを用いて再結晶化させ、4gの白色粉末結晶状のバリオールアミンを得た。HPLC純度:99.8%
上記実施例5で得られた2.0gのバリオールアミンを50mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、3.4gの1,3−ジヒドロキシアセトン、1.5mlの2mol/L HCl、及び2.6gのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、撹拌しながら室温で16時間反応させた。その反応液を濃縮し、その濃縮物を100mlの水に溶解して、2mol/L HClで酸性化、30〜40分間撹拌して冷却した後、250mlのDowex 50W×8(H+)クロマトグラフィカラムへとロードした。水で洗浄した後、その産物を0.5mol/Lのアンモニア水で完全に溶出させた。その溶出液を減圧下で濃縮し、それを400mlの無水エタノール中で30分間還流し、少し冷却させてから0.2gの活性炭を加え、15分間還流した後ろ過した。そのろ液を室温まで冷却して、得られた白色粉末をろ過し、40℃で12時間真空乾燥させ、結晶性粉末として1.9gのボグリボースを得た。融点:164.1〜165.7℃、HPLC純度:99.8%
上記実施例6で得られた3.0gのバリオールアミンを75mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、5.1gの1,3−ジヒドロキシアセトン、2.3mlの2mol/L HCl、及び4gのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、撹拌しながら室温で16時間反応させた。その反応液を濃縮し、その濃縮物を150mlの水に溶解、2mol/L HClで酸性化させ、30〜40分間撹拌して冷却した後、375mlのDowex 50W×8(H+)クロマトグラフィカラムへとロードした。水で洗浄した後、その産物を0.5mol/Lのアンモニアで完全に溶出させた。その溶出液を減圧下で濃縮し、それを600mlの無水エタノール中で30分間還流し、少し冷却させてから0.3gの活性炭を加え、15分間還流した後ろ過した。そのろ液を室温まで冷却して、得られた白色粉末をろ過し、40℃で12時間真空乾燥させ、結晶性粉末として2.8gのボグリボースを得た。融点:164.3〜165.8℃、HPLC純度:99.9%
Claims (9)
- 前記式(14)の化合物は、非プロトン性極性溶媒又は非極性溶媒に溶解された後、塩基を加えられ、非プロトン性極性溶媒又は非極性溶媒中で−20〜50℃の温度範囲においてC−アシル化試薬を添加され、1〜24時間反応させられることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記非プロトン性極性溶媒は、二塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、2−ブタノン、シクロヘキサノン、及びジメチルスルホキシドより構成される群から1つ又は複数選択され、
前記非極性溶媒は、四塩化炭素、シクロヘキサン、及びn−ヘキサンより構成される群から選択され、
前記塩基は、有機塩基又は無機塩基であり、
前記有機塩基は、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、及びDMAPより構成される群から選択され、
前記無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、及び炭酸リチウムより構成される群から選択され、
前記C−アシル化試薬は、ホスゲン、トリクロロメチルクロロギ酸エステル、及びビス(トリクロロメチル)炭酸塩より構成される群から選択されることを特徴とする請求項2に記載の方法。 - 前記C−アシル化試薬は、ビス(トリクロロメチル)炭酸塩であることを特徴とする請求項3に記載の方法。
- 前記化合物(21’)は、更に再結晶化により精製され、化合物(21’)の結晶を与えることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記結晶は、粉末X線回折(Cu)において、2θ=4.70±0.2°、6.52±0.2°、8.38±0.2°、9.40±0.2°、13.06±0.2°、15.64±0.2°、16.14±0.2°、16.82±0.2°、18.40±0.2°、20.60±0.2°、22.64±0.2°、23.24±0.2°、24.02±0.2°、25.36±0.2°、及び27.12±0.2°に特性ピークを与えることを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 前記結晶は、示差走査熱量(DSC)分析において、173.8℃に吸収ピークを与えることを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 前記結晶は、168〜172℃に融点を有することを特徴とする請求項5に記載の方法。
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