CN110317142B - 一种伏格列波糖的制备方法 - Google Patents

一种伏格列波糖的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110317142B
CN110317142B CN201910649822.5A CN201910649822A CN110317142B CN 110317142 B CN110317142 B CN 110317142B CN 201910649822 A CN201910649822 A CN 201910649822A CN 110317142 B CN110317142 B CN 110317142B
Authority
CN
China
Prior art keywords
voglibose
preparation
compound
solvent
volume
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910649822.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110317142A (zh
Inventor
邓祥林
代毅
卢冲
仝佳琪
李大明
黄超民
谢乔
何艳
匡敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhien Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Zhien Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhien Biotechnology Co ltd filed Critical Zhien Biotechnology Co ltd
Priority to CN201910649822.5A priority Critical patent/CN110317142B/zh
Publication of CN110317142A publication Critical patent/CN110317142A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110317142B publication Critical patent/CN110317142B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种用于伏格列波糖的制备方法，该制备方法包括：以四苄基伏格列波糖为原料，在卤化硼的存在下，在非质子类溶剂中反应，反应完成后，加入碱性物质析晶、抽滤，重结晶，得到高纯度、高收率的伏格列波糖。本发明整个合成工艺，具有原材料成本极为低廉、反应时间短、产物收率高质量好等优点，适合工业化生产。

Description

一种伏格列波糖的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种伏格列波糖 5-(1,3-二羟基丙烷-2-基氨基)-1-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇的制备工艺。
背景技术
伏格列波糖片由日本武田公司研制成功，于1994年首次在日本上市，商品名为Basen(倍欣)。伏格列波糖用于改善糖尿病饭后高血糖，本品只适用于患者接受饮食疗法、运动疗法没有得到明显效果时，或者患者除饮食疗法、运动疗法外还用口服降血糖药物或胰岛素制剂而没有得到明显效果时。禁忌使用于严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前的患者，严重感染、手术前后、严重创伤的患者。其疗效确切，副作用低，具有良好的市场前景。
目前，由以四苄基伏格列波糖生成伏格列波糖制备方法主要有以下报道。分别为JP2007277238、WO2005049547A1、CN101279925B报道。
上述专利的方法均采用以四苄基伏格列波糖为原料，钯碳为催化剂，在酸性条件下，在质子类溶剂中，以氢气为还原剂，生成伏格列波糖。反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
上述方法使用了钯，钯价格昂贵，毒性大，容易造成重金属污染，同时使用易燃易爆的氢气，安全风险高，不利于工业化生产。
发明内容
本发明人在伏格列波糖合成试验的过程中，发现采用在卤化硼存在下，在非质子性溶剂中，在15~30℃温度范围内，以化合物I为原料，反应得到目标化合物II。本发明较专利JP2007277238、WO2005049547A1、CN101279925B而言，减少了有毒及昂贵试剂的使用，消除了使用氢气的安全风险，同时极大降低了原材料成本，环境友好，更适宜工业化生产。
本发明的目的是提供一种用制备于伏格列波糖的新方法，该方法对有毒昂贵重金属钯进行替代，大幅降低了原材料成本；同时避免了重金属污染，降低了产品质量风险；同时不再使用易燃易爆的氢气，降低了生产过程中的安全风险，同时也有利于提高产品质量，减少杂质产生，更适宜工业化生产。
本发明所涉及的反应，可以用如下方程式所表述：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
具体而言，本发明提供了一种用于制备伏格列波糖 （即化合物Ⅱ）的新方法，其包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
/>
Figure DEST_PATH_IMAGE008
化合物Ⅰ 化合物Ⅱ
a. 在卤化硼的存在下，在非质子类溶剂中，化合物Ⅰ为原料，经反应得到目标化合物Ⅱ的反应液；
b. 将步骤a得到的反应液碱化、析晶、过滤，重结晶后得到化合物Ⅱ。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种用于制备伏格列波糖 （即化合物Ⅱ）的新方法，其中，所述的卤化硼为三溴化硼、或三氟化硼乙醚。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种用于制备伏格列波糖 （即化合物Ⅱ）的新方法，其中，所述卤化硼与化合物I摩尔比为1.0~7.0:1，优选地为4.5~5.0:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种用于制备伏格列波糖 （即化合物Ⅱ）的新方法，其中，所非质子类溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二甲酰胺、二氯甲烷、异丙醚、甲苯和四氢呋喃中一种或多种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种用于制备伏格列波糖 （即化合物Ⅱ）的新方法，其中，所非质子类溶剂与化合物Ⅰ的体积质量比（ml:mg）为5~20:1，优选地8~15:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种用于制备伏格列波糖 （即化合物Ⅱ）的新方法，其中，步骤a所述反应的温度为10℃~40℃，优选地15℃~30℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种用于制备伏格列波糖 （即化合物Ⅱ）的新方法，其中，所述碱化用试剂为二异丙胺、三乙胺、二异丙基乙胺和三甲胺中的一种或多种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种用于制备伏格列波糖 （即化合物Ⅱ）的新方法，其中，所述碱化用试剂与化合物I的摩尔比为5.0~10.0:1，优选地为6.0~8.0:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种用于制备伏格列波糖 （即化合物Ⅱ）的新方法，其中，所述重结晶用溶剂为C1-C3烷醇与水的混合溶剂，这里，所述C1-C3烷醇为甲醇、乙醇、正丙醇、或异丙醇；这里，所述C1-C3烷醇与水的混合溶剂的体积比为70~99:1，优选地，为85~95:1，更优选地为90:1；特别优选地，为90体积%乙醇水溶液、90体积%甲醇水溶液、或90体积%异丙醇水溶液。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种用于制备伏格列波糖 （即化合物Ⅱ）的新方法，其中，所述重结晶用溶剂与化合物Ⅰ的体积质量比为（ml:mg）为3.0~10.0:1，优选地6~10:1。
本发明的有益结果在于：本发明提供的伏格列波糖的制备方法，减少了有毒及昂贵试剂的使用，降低了生产过程中的安全风险和产品质量风险，极大降低了原材料成本，同时提高了产品质量，较传统的钯碳脱苄所的产品质量更优，更适宜工业化生产。
具体实施方式
下面通过本发明实施例进行具体描述本发明的实施方案。
实施例1 伏格列波糖（化合物Ⅱ）的制备
将100g四苄基伏格列波糖投入到3L三口瓶中，加入1000ml二氯甲烷溶解，控温15~30℃，滴加180g三溴化硼，滴毕，反应60~90min，反应完成后，控温15~30℃，缓慢滴加三乙胺96.7g，滴毕，降温至0~5℃，抽滤，向滤饼中加入400ml 90%异丙醇加热至80~86℃溶清后，自然降温至室温，抽滤，40℃减压干燥得到33g白色固体。收率：77.6%，纯度99.939%，炽灼残渣0.08%。
高效液相检测条件
Figure DEST_PATH_IMAGE010
结果：
<峰表>
检测器A Ex：350nm, Em：430
峰号 保留时间 面积 高度 面积% 理论塔板数（USP） 拖尾因子 分离度（USP）
1 9.573 134401 5024 0.057 2830 1.106
2 14.500 10292 263 0.004 2408 1.529 5.178
3 20.923 237619808 6138349 99.9399 6595 1.163 5.807
总计 237764502 6143635 100.000
实施例2 伏格列波糖（化合物Ⅱ）的制备
取100g四苄基伏格列波糖投入到3L三口瓶，加入1200ml四氢呋喃，开起搅拌溶解后，控温至15~30℃，滴加三氟化硼乙醚104g，滴毕，反应完全后，控温15~30℃，滴入二异丙胺105g，降温至0~5℃，抽滤，向滤饼中加入90%乙醇450ml，加热至78~85℃，保温搅拌30~40min，降温至0~5℃，抽滤，40℃减压干燥滤饼，得到35.3g白色固体，纯度99.930%，收率82.86%。
高效液相检测条件
Figure DEST_PATH_IMAGE010A
结果：
<峰表>
检测器A Ex：350nm, Em：430
峰号 保留时间 面积 高度 面积% 理论塔板数（USP） 拖尾因子 分离度（USP）
1 9.576 166339 6176 0.065 2814 1.103
2 14.562 11512 293 0.005 2658 1.361 5.384
3 20.944 254269652 6509531 99.930 6461 1.171 5.877
总计 254447504 6516000 100.000
实施例3 伏格列波糖（化合物Ⅱ）的制备
取100g四苄基伏格列波糖投入到2L氢化釜，加入600ml四氢呋喃，600ml甲醇，10g5%钯碳，加氢气至压力达6-8kg，开起搅拌，控温至15~30℃反应24小时，反应完全后，控温15~30℃，滴入二异丙胺105g，降温至0~5℃，抽滤，向滤饼中加入90%乙醇450ml，加热至78~85℃，保温搅拌30~40min，降温至0~5℃，抽滤，40℃减压干燥滤饼，得到34.0g白色固体，纯度99.4%，收率79.8%。
高效液相检测条件
Figure DEST_PATH_IMAGE010AA
结果：
<峰表>
检测器A Ex：350nm, Em：430
峰号 保留时间 面积 面积% 理论塔板数（USP） 拖尾因子 分离度（USP）
1 7.227 9689 0.004 404 - -
2 7.308 3705 0.002 84 - 0.035
3 8.432 1136764 0.525 788 0.909 0.512
4 10.636 5656 0.003 2269 1.030 2.104
5 12.502 3844 0.002 1510 - 1.712
6 12.990 9517 0.004 2412 - 0.416
7 14.498 2244 0.001 8579 0.849 1.445
8 15.013 5151 0.002 6494 1.173 1.201
9 20.820 215394200 99.445 6159 1.158 6.429
10 31.678 8670 0.004 12828 0.998 9.962
11 42.543 16885 0.008 14887 - 8.646
总计 216596325 100.000
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作为各种各样的改变，而不偏离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。

Claims (18)

1.一种用于制备伏格列波糖的方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0003978814410000011
a.在卤化硼的存在下，在非质子类溶剂中，以如下化合物Ⅰ为原料，经反应得到目标化合物Ⅱ的反应液；
b.将步骤a得到的反应液碱化、析晶、过滤，重结晶后得到化合物Ⅱ。
2.如权利要求1所述的用于制备伏格列波糖的方法，其中，所述的卤化硼为三溴化硼、三氟化硼乙醚。
3.如权利要求1或2所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所述卤化硼与化合物I摩尔比为1.0～7.0:1。
4.如权利要求3所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所述卤化硼与化合物I摩尔比为为4.5～5.0:1。
5.如权利要求1所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所非质子类溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二甲酰胺、二氯甲烷、异丙醚、甲苯和四氢呋喃中一种或多种。
6.如权利要求1或5所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所非质子类溶剂与化合物Ⅰ的体积质量比(ml:mg)为5～20:1。
7.如权利要求6所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所非质子类溶剂与化合物Ⅰ的体积质量比(ml:mg)为8～15:1。
8.如权利要求1所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，步骤a所述反应的温度为10℃～40℃。
9.如权利要求8所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，步骤a所述反应的温度为15℃～30℃。
10.如权利要求1所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所述碱化用试剂为二异丙胺、三乙胺、二异丙基乙胺和三甲胺中的一种或多种。
11.如权利要求1或10所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所述碱化用试剂与化合物I的摩尔比为5.0～10.0:1。
12.如权利要求11所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所述碱化用试剂与化合物I的摩尔比为6.0～8.0:1。
13.如权利要求1所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所述重结晶用溶剂为C1-C3烷醇与水的混合溶剂，这里，所述C1-C3烷醇为甲醇、乙醇、正丙醇、或异丙醇；这里，所述C1-C3烷醇与水的混合溶剂的体积比为70～99:1。
14.如权利要求13所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所述C1-C3烷醇与水的混合溶剂的体积比为85～95:1。
15.如权利要求14所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所述C1-C3烷醇与水的混合溶剂的体积比为90:1。
16.如权利要求13所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所述重结晶用溶剂为90体积％乙醇水溶液、90体积％甲醇水溶液、或90体积％异丙醇水溶液。
17.如权利要求1所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所述重结晶用溶剂与化合物Ⅰ的体积质量比为(ml:mg)为3.0～10.0:1。
18.如权利要求17所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所述重结晶用溶剂与化合物Ⅰ的体积质量比为6～10:1。
CN201910649822.5A 2019-07-18 2019-07-18 一种伏格列波糖的制备方法 Active CN110317142B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910649822.5A CN110317142B (zh) 2019-07-18 2019-07-18 一种伏格列波糖的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910649822.5A CN110317142B (zh) 2019-07-18 2019-07-18 一种伏格列波糖的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110317142A CN110317142A (zh) 2019-10-11
CN110317142B true CN110317142B (zh) 2023-03-28

Family

ID=68123887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910649822.5A Active CN110317142B (zh) 2019-07-18 2019-07-18 一种伏格列波糖的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110317142B (zh)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4824943A (en) * 1986-03-05 1989-04-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inosose derivatives and production thereof
WO2005049547A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 1,2,3,4-cyclohexanetetrol derivatives
CN1861574A (zh) * 2005-05-09 2006-11-15 上海三维制药有限公司 伏格列波糖纯化方法
CN1931826A (zh) * 2006-07-17 2007-03-21 深圳市药兴生物科技开发有限公司 四苄基伏格列波糖的结晶及制备方法
CN101007771A (zh) * 2007-01-26 2007-08-01 深圳市药兴生物科技开发有限公司 伏格列波糖半水合结晶、制备方法及其在药物制剂中的应用
JP2007277238A (ja) * 2006-04-05 2007-10-25 Hanmi Pharm Co Ltd ボグリボースの製造方法
CN101279925A (zh) * 2008-05-30 2008-10-08 雷云 四苄基伏格列波糖盐及其制备方法和应用
WO2010015107A1 (zh) * 2008-08-08 2010-02-11 无锡药兴医药科技有限公司 立体选择性合成井冈霉醇胺

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4824943A (en) * 1986-03-05 1989-04-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inosose derivatives and production thereof
WO2005049547A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 1,2,3,4-cyclohexanetetrol derivatives
CN1861574A (zh) * 2005-05-09 2006-11-15 上海三维制药有限公司 伏格列波糖纯化方法
JP2007277238A (ja) * 2006-04-05 2007-10-25 Hanmi Pharm Co Ltd ボグリボースの製造方法
CN1931826A (zh) * 2006-07-17 2007-03-21 深圳市药兴生物科技开发有限公司 四苄基伏格列波糖的结晶及制备方法
CN101007771A (zh) * 2007-01-26 2007-08-01 深圳市药兴生物科技开发有限公司 伏格列波糖半水合结晶、制备方法及其在药物制剂中的应用
CN101279925A (zh) * 2008-05-30 2008-10-08 雷云 四苄基伏格列波糖盐及其制备方法和应用
WO2010015107A1 (zh) * 2008-08-08 2010-02-11 无锡药兴医药科技有限公司 立体选择性合成井冈霉醇胺
CN102105455A (zh) * 2008-08-08 2011-06-22 无锡药兴医药科技有限公司 立体选择性合成伏格列波糖关键中间体井冈霉醇胺

Also Published As

Publication number Publication date
CN110317142A (zh) 2019-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6852215B2 (ja) ボグリボース不純物ｉ塩酸塩の調製方法
CN114315614A (zh) 一种重酒石酸间羟胺的制备方法
CN101942001B (zh) 一种氯替泼诺的提纯方法
WO2022151615A1 (zh) 一种泰格列净中间体的合成方法
CN110317142B (zh) 一种伏格列波糖的制备方法
CN113956197A (zh) 一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法
US9447067B2 (en) Method of preparing intermediate of salmeterol
CN108863822B (zh) 一种精制盐酸异丙肾上腺素的方法
CN105461580B (zh) 一种异丙甲草胺的合成方法
CN113912507A (zh) 一种沙丁胺醇杂质的制备方法
CN115260053A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法与它的用途
CN113816858B (zh) 一种反式-1,2-二氨甲基环丁烷及其盐酸盐的制备方法
CN106117104B (zh) 一种维格列汀的制备方法
CN113956293A (zh) 一种富马酸丙酚替诺福韦杂质ta-q5的盐及其制备方法和应用
CN108484484B (zh) 2-氧-3-哌啶甲酸乙酯的制备方法
CN113354647A (zh) 一种更昔洛韦钠的合成工艺
CN106977569A (zh) 6‑亚甲基‑17α‑羟基孕酮醋酸酯的制备方法
CN113549040A (zh) 一种吗替麦考酚酯杂质d的制备方法
CN111039919A (zh) 一种l-苹果酸二聚体杂质及其制备方法
CN105330580B (zh) 一种维格列汀化合物及其制备方法
CN104744291B (zh) N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺及其用途
CN109134479A (zh) 结晶聚乙二醇纳洛酮草酸盐及制备方法
CN114685383B (zh) 一种右雷佐生的制备方法
CN116836069B (zh) 一种盐酸左沙丁胺醇的制备方法
CN108530375B (zh) 4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷或其盐的中间体及制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: Room 1-6, Jinfeng biomedical industrial park, No. 28, Gaoxin Avenue, Jiulongpo District, Chongqing

Applicant after: Zhien Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: 400039 no.1-8, 11 / F, 38 Yingbin Avenue, Jiulongpo District, Chongqing

Applicant before: Chongqing Zen Pharmaceutical Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant