JP6852215B2 - ボグリボース不純物ｉ塩酸塩の調製方法 - Google Patents

Description

本発明は、医薬技術の分野に関し、特に、ボグリボース不純物I塩酸塩の調製方法に関する。

ボグリボースは、化学名が（＋）−１Ｌ−［１（ヒドロキシ）、２ ，４ ，５／３］−５−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−１ ，２，３，４−シクロヘキサンテトロールであり、ＣＡＳ：８３４８０−２９−９であり、次の式で示す化学構造を有する。

ボグリボースは、最初に日本のＴａｋｅｄａ社により開発され、１９９４年に日本で初めて商品名「Ｂａｓｅｎ」で発売され、１９９８年に韓国で発売され、１９９９年に中国で発売されており、糖尿病患者の食後の血糖値上昇を治療するために使用されている。２００９年に、ボグリボースは、中国の《国家基本医療保険、工商保険及び生育保険薬品の目録》に登録された。現在、ボグリボースは、１型、２型糖尿病の予防、治療及び併用薬物療法に幅広く使用されている。スルホニル尿素系と比較して、ボグリボースはインスリン分泌を刺激しない。ビグアナイド系と比較して、ボグリボースは糖の消化と吸収を抑制するのではなく、緩和することができる。アカルボースと比較して、ボグリボースは、投与量が少なく、腹部膨満などの副作用が少ない。

ボグリボースの品質基準は、日本薬局方ＪＰ１７及び韓国薬局方の第１０版に既に収載され、現在、中国薬局方が審議版を発行している。日本薬局方ＪＰ１７と韓国薬局方の第１０版では、不純物を含む可能性のある構造を明確に指摘していないが、ボグリボースに対して約１ ．７、２．０及び２．３の保持時間を持つ３つの不純物を指定している。ボグリボースの日本IＦ文書と２０２０版《中国薬局方》の最初の公開バージョンでは、ボグリボースに３つの不純物の構造が含まれる可能性があることを明確に指摘している。構造式は次のとおりである。

上記の３つの不純物について、システム適合性実験と不純物制御を混合参照法で実施した。不純物Iと不純物IIは、異性体である。現在、不純物Iの調製に関する報告はない。ボグリボース不純物Iは、ボグリボースの品質基準で注目されている不純物であり、ボグリボース関連物質の研究にとって非常に重要であるため、ボグリボース不純物Iの調製方法の提供は重要である。

本発明の目的は、プロセスが簡単で、現在のボグリボース不純物Iの調製における技術的空白を埋めるボグリボース不純物I塩酸塩の調製方法を提供することである。調製されたボグリボース不純物I塩酸塩は、ボグリボース生産中の不純物の定性的及び定量的研究に使用でき、ボグリボースの品質基準が向上し、さらにボグリボースの薬物使用の安全性が向上する。

上記の目的を実現するために、本発明は、ボグリボース不純物I塩酸塩の調製方法を提供する。この方法は、次のステップを含む。

ステップ１：（Ｓ）−（オキシラニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとテトラベンジルバリオラミンを反応させることによりエポキシドをアミノ化して、式IIIの化合物を取得する。

ステップ２：式IIIの化合物のヒドロキシ基をベンジル基で保護して、式IVの化合物を取得する。

ステップ３：式IVの化合物のアミノ基の保護基を脱保護して、式Vの化合物を取得する。

ステップ４：式Vの化合物と（２Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−シクロヘキサノンを縮合還元反応させて、式VIの化合物を取得する。

ステップ５：式VIの化合物のヒドロキシ基の保護基を脱保護して塩を形成し、高純度のボグリボース不純物I塩酸塩を取得する。全体的な反応プロセスは以下のとおりである。

幾つかの実施形態では、ステップ２において、アルカリ性条件下で式IIIの化合物のヒドロキシ基をベンジルで保護して、式IVの化合物を取得する

幾つかの実施形態では、ステップ２において、使用されるアルカリは水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである。

幾つかの実施形態では、ステップ２において、使用されるヒドロキシ保護試薬は塩化ベンジル又は臭化ベンジルである。

幾つかの実施形態では、ステップ３において、式IVの化合物のアミノ基の保護基を酸の作用下で脱保護して、式Vの化合物を取得する。

幾つかの実施形態では、ステップ３において、使用される酸はトリフルオロ酢酸又は塩酸である。

幾つかの実施形態では、ステップ４において、使用される還元剤はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。

幾つかの実施形態では、ステップ５において、式VIの化合物のヒドロキシ基の保護基を接触水素化により脱保護した後、塩を形成し、高純度のボグリボース不純物I塩酸塩を取得する。

幾つかの実施形態では、ステップ５において、使用される触媒はパラジウム炭素である。

幾つかの実施形態では、ステップ５において、塩形成試薬は塩化水素ガスである。

従来技術と比較して、本発明の利点は次のとおりである。本発明により提供されるボグリボース不純物I塩酸塩の調製方法は、プロセスが簡単で、現在のボグリボース不純物Iの調製における技術的空白を埋める。調製されたボグリボース不純物I塩酸塩は、ボグリボース生産中の不純物の定性的及び定量的研究に使用でき、ボグリボースの品質基準が向上でき、さらにボグリボースの薬物使用の安全性が向上できる。

ボグリボース不純物I塩酸塩の質量スペクトルである。 ボグリボース不純物I塩酸塩の質量スペクトルである。 ボグリボース不純物I塩酸塩の核磁気共鳴スペクトル（１Ｈスペクトル）である。

以下、図示の実施形態を参照しながら本発明を詳細に説明する。なお、これらの実施形態は、本発明を限定するものではない。これらの実施形態に従って当業者によって行われる機能、方法、又は構造的に同等の変更又は置換は、本発明の保護範囲内にある。

本発明はボグリボース不純物I塩酸塩の調製方法を開示する。全体的な反応プロセスは以下のとおりである。

具体的には、以下のステップが含まれる。

ステップ一：（Ｓ）−（オキシラニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとテトラベンジルバリオラミンを反応させることによりエポキシドをアミノ化して、式IIIの化合物、即ち、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）−２ ，３ ，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを取得する。

具体的な方法は以下のとおりである。

反応フラスコにテトラベンジルバリオラミン５．５３ｇ、（Ｓ）−（オキシラニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．７７ｇ、及びメタノール１４０ｍｌを加え、１８時間加熱還流し、真空で濃縮乾固し、残留物をトルエンに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、５．３ｇの油状物、即ち、式IIIの化合物をモル収率７３％で取得した。

ステップ２：式IIIの化合物のヒドロキシ基をベンジル基で保護して、式IVの化合物、即ち、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−（（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）−２ ，３ ，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを取得する。

ステップ２では、式IIIの化合物のヒドロキシ基をアルカリ性条件下でベンジル基により保護して、式IVの化合物を取得する。使用されるアルカリは水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムであり、使用されるヒドロキシ保護試薬は塩化ベンジル又は臭化ベンジルである。

具体的な方法は以下のとおりである。

反応フラスコに式IIIの化合物７．２７ｇ、塩化ベンジル１．４ｇ、ヨウ化カリウム０．１ｇ、水酸化ナトリウム０．５ｇ、及びアセトニトリル１００ｍｌを加え、加熱還流し、反応後、濾過し、濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムで精製して、５．３９ｇの油状物、即ち、式IVの化合物をモル収率６６％で取得した。

ステップ３：式IVの化合物のアミノ基の保護基を脱保護して、式Vの化合物、即ち、（１Ｓ、２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−５−（（（Ｓ）−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）アミノ）−２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサノールを取得する。

ステップ３では、式IVの化合物のアミノ基の保護基を酸の作用下で脱保護して、式Vの化合物を取得する。使用される酸はトリフルオロ酢酸又は塩酸である。

具体的な方法は以下のとおりである。

反応フラスコに式IVの化合物８．１７ｇ、ＴＨＦを加え、撹拌して溶解し、反応が完了するまで４％の塩酸を９ｍｌ滴下し、真空でＴＨＦを除去して濃縮し、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水で３回洗浄し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、５．８８ｇの固体、即ち、式Vの化合物をモル収率８７％で取得した。

ステップ４：式V化合物と（２Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−シクロヘキサノンを縮合還元反応させて、式VIの化合物を取得する。ステップ４において、使用される還元剤はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。

具体的な方法は以下のとおりである。

反応フラスコに式Vの化合物７．１７ｇ、（２Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−シクロヘキサノン７．１７ｇ、及びメタノール７０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌し、０℃に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．８８ｇを加え、反応終了後、真空濃縮してメタノールを除去した。残留物にＤＣＭと２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて、ｐＨ＝５〜６に調整した。分液し、水相を維持した。水酸化ナトリウムを使用して、ｐＨ＝約８に調整した。分液し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。石油エーテルでパルプ化して、７．０１ｇの固体、即ち、式VIの化合物をモル収率５５％で取得した。

ステップ５：式VIの化合物のヒドロキシ基の保護基を脱保護して塩を形成し、高純度のボグリボース不純物I塩酸塩、即ち、（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（（Ｒ）−３−ヒドロキシプロピル−１，２−ジイル）ビス（イミノ）ビス（（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル−１，２，３，４−テトロール）塩酸塩を取得する。

ステップ５では、式VIの化合物のヒドロキシ基の保護基を接触水素化で脱保護した後、塩を形成し、高純度のボグリボース不純物I塩酸塩を取得する。使用される触媒はパラジウム炭素であり、塩形成試薬は塩化水素ガスである。

具体的な方法は以下のとおりである。

反応フラスコに式VIの化合物１２．５ｇ、ＴＨＦ、メタノール１３０ｍｌ、及びパラジウム炭素１２．５ｇを加え、室温、４気圧下で水素化還元し、水素吸収がなくなった後、１時間撹拌を続け、濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮し、無水エタノールを使用して微量の水を除去し、酢酸エチルに溶解した後、塩化水素ガスを導入して、４．３８ｇのボグリボース不純物I塩酸塩の白色固体を、モル収率８５％で取得した。

［Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ］^＋＝４４３ ．２７；［Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｃｌ］^＋＝４７７．２６；^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ＝３．９１６４〜３．９５８１（ｄｄ、１Ｈ）；δ＝３．２６５６〜３．３３２３（ｔ、１Ｈ）；δ＝３．４１２９〜３．９２７（ｂｓ、１６Ｈ）。

（Ｓ）−（オキシラニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｒ）−（オキシラニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、上記の方法に従って、ボグリボース不純物IIの塩酸塩を調製することができる。

調製されたボグリボース不純物I塩酸塩を質量分析により測定した。測定結果を図１及び図２に示す。調製されたボグリボース不純物I塩酸塩を核磁気共鳴分光法で測定した。測定結果を図３に示す。

調製されたボグリボース不純物I塩酸塩を質量分析により測定した。測定結果を図１及び図２に示す。調製されたボグリボース不純物I塩酸塩を核磁気共鳴分光法で測定した。測定結果を図３に示す。

図１の分子イオンピーク（［Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ］^＋）４４３．２７及び図２の分子イオンピーク（［Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｃｌ］^＋）４７７．２６によると、測定された分子イオンピークは、ボグリボース不純物I塩酸塩の分子量（５１４．７７）と一致することがわかる。

図３のスペクトルを分析すると、合計２５個の水素原子があり（δ＝３．９１６４〜３．９５８１、ｄｄ、１Ｈ；δ＝３．２６５６〜３．３３２３、１Ｈ；δ＝３．４１２９〜３．９２７７、ｂｓ、１６Ｈ）、ボグリボース不純物I塩酸塩には合計１５個の活性水素がある（１１個のアルコール性水酸基水素、２個のアミノ基水素、及び２個の塩酸水素）。スペクトルの分析結果は、ボグリボース不純物I塩酸塩の分子式（Ｃ_１７Ｈ _３６Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_１１）の結果と一致する。

上記の一連の詳細な説明は、本発明の実現可能な実施形態の説明にすぎず、本発明の保護の範囲を制限するものではない。本発明の技術的精神から逸脱することなく行われるあらゆる同等の実施形態又は変更は、本発明の保護範囲に含まれるべきである。

また、この明細書は実施形態に従って説明されているが、各実施形態は独立した１つの技術的解決手段だけを含むだけではなく、明細書におけるこのような説明の方法は明確化のためだけであり、当業者は、明細書を全体として見なすべきであり、各実施形態における技術的解決手段はまた、当業者が理解できる他の実施形態を形成するために適切に組み合わせることができることを理解されたい。

Claims (10)

1. ボグリボース不純物I塩酸塩の調製方法であって、次のステップを含み、
   ステップ１：（Ｓ）−（オキシラニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとテトラベンジルバリオラミンを反応させることによりエポキシドをアミノ化して、式IIIの化合物を取得する：
   ステップ２：式IIIの化合物のヒドロキシ基をベンジル基で保護して、式IVの化合物を取得する：
   ステップ３：式IVの化合物のアミノ基の保護基を脱保護して、式Vの化合物を取得する：
   ステップ４：式Vの化合物と（２Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−シクロヘキサノンを縮合還元反応させて、式VIの化合物を取得する：
   ステップ５：式VIの化合物のヒドロキシ基の保護基を脱保護して塩を形成し、高純度のボグリボース不純物I塩酸塩を取得する：
   全体的な反応プロセスは以下のとおりである、ことを特徴とするボグリボース不純物I塩酸塩の調製方法。
   

   
2. ステップ２では、アルカリ性条件下で式IIIの化合物のヒドロキシ基をベンジルで保護して、式IVの化合物を取得する、ことを特徴とする請求項１に記載のボグリボース不純物I塩酸塩の調製方法。
3. ステップ２において、使用されるアルカリは、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである、ことを特徴とする請求項２に記載のボグリボース不純物I塩酸塩の調製方法。
4. ステップ２において、使用されるヒドロキシ基の保護試薬は、塩化ベンジル又は臭化ベンジルである、ことを特徴とする請求項２に記載のボグリボース不純物I塩酸塩の調製方法。
5. ステップ３では、式IVの化合物のアミノ基の保護基を酸の作用下で脱保護して、式Vの化合物を取得する、ことを特徴とする請求項１に記載のボグリボース不純物I塩酸塩の調製方法。
6. ステップ３において、使用される酸は、トリフルオロ酢酸又は塩酸である、ことを特徴とする請求項５に記載のボグリボース不純物I塩酸塩の調製方法。
7. ステップ４において、使用される還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムである、ことを特徴とする請求項１に記載のボグリボース不純物I塩酸塩の調製方法。
8. ステップ５では、式VIの化合物のヒドロキシ基の保護基を接触水素化により脱保護した後、塩を形成し、高純度のボグリボース不純物I塩酸塩を取得する、ことを特徴とする請求項１に記載のボグリボース不純物I塩酸塩の調製方法。
9. ステップ５において、使用される触媒はパラジウム炭素である、ことを特徴とする請求項８に記載のボグリボース不純物I塩酸塩の調製方法。
10. ステップ５において、塩形成試薬は塩化水素ガスである、ことを特徴とする請求項８に記載のボグリボース不純物I塩酸塩の調製方法。

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