FI88030C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fenoxiaettiksyraderivat - Google Patents

Description

1 88030

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenoksietikkahappo-johdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien fenyylieetterei-5 den tarkemmin sanottuna fenoksietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, jotka sisältävät (2-hydroksi-3-fenoksi-propyyli)aminoryhmän. Nämä yhdisteet stimuloivat lämmön-tuottoa lämminverisissä eläimissä ja ovat käyttökelpoisia liikalihavuuden ja vastaavien tilojen hoidossa, esimerkik-10 si hoidettaessa liikalihavuuteen aikuisena sairastuneita diabeetikotta. Keksintö koskee myös tässä menetelmässä käyttökelpoista välituoteyhdistettä.

EP-hakemusjulkaisusa nro 140243 on kuvattu joukko fenoksietikkahappojohdannaisia, joiden sanotaan olevan 15 käyttökelpoisia liikalihavuuden hoidossa. Lisäksi esimerkiksi julkaisuista DE-A-1957706 ja GB-1589838 tunnetaan yhdisteitä, jotka sisältävät 2-hydroksi-3-fenoksipropyyli-aminoryhmiä. Nämä yhdisteet tunnetaan beeta-adrenergisinä salpaajina ja/tai inotrooppisina aineina ja ne ovat käyt-20 tökelpoisia hoidettaessa sydäntauteja, kuten sydämen rytmihäiriöitä, angina pectoris -tautia, sydänvikaa ja korkeaa verenpainetta.

Esillä olevassa keksinnössä oli tarkoituksena saada aikaan tehokkaita ja selektiivisiä aineita liikalihavuuden 25 hoitoon ja jäljempänä esitetty menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi ratkaisee tämän ongelman. Sen sijaan ratkaisua tähän ongelmaan ei voida löytää edellä mainituista julkaisuista.

Liikalihavuus liittyy kohonneeseen verenpaineeseen, 30 veren liikarasvaisuuteen, iskeemiseen sydäntautiin ja insuliinista riippumattomaan sokeritautiin. Liikalihavuuden aiheuttamat terveysvaarat ovat hyvin dokumentoituja ja tunnettuja.

Eräs liikalihavuuden hoitomuoto on liikunta ja/tai 35 ruokavalio. Nämä menetelmät eivät kuitenkaan sovi kovin- 2 83030 kaan monille potilasryhmille ja tulokset aiheuttavat usein pettymyksen, eikä potilaan terveydentila parane. Toisessa menetelmässä liikalihavuuden hoitamiseksi käytetään ruokahalua vähentäviä aineita (anorektisia aineita), jotka vai-5 kuttavat hypotalamukseen. Valitettavasti näillä aineilla on useita huonoja puolia: ne eivät esimerkiksi ole tehokkaita, niitä voidaan käyttää väärin ja niillä on sivuvaikutuksia, kuten masennus.

Pyrittäessään löytämään liikalihavuuden hoitoon 10 sopivaa ainetta tässä keksinnössä käytettiin erilaista lähestymistapaa eli pyrittiin valmistamaan yhdisteitä, jotka suurentavat energian kulutusta lisäämällä lämmön tuotantoa. Termogeeniset aineet vähentävät rasvan kerääntymistä eläinmalleissa, joita käytetään liikalihavuuden 15 tutkimiseen, ja ne ovat laihduttavia ihmisellä, vaikka jo olemassa olevien lääkkeiden (tyroksiini, efedriini) käyttöä rajoittaa niiden epäspesifisyys ja epäselektiivisyys.

Nyt on keksitty menetelmä, jolla valmistetaan joukko suppeasti määriteltyjä yhdisteitä, jotka selektiivises-20 ti lisäävät energian kulutusta ruskeassa rasvakudoksessa.

Yllättäen tietyillä uusilla, jäljempänä kuvatun kaavan I mukaisilla yhdisteillä, jotka eroavat mainitusta EP-hake-musjulkaisusta tunnetuista yhdisteistä siinä, että niissä on happisidos alkyleeniketjun ja fenoksietikkahappo-osan 25 välissä, on merkittäviä termogeenisiä ominaisuuksia annoksina, jotka aiheuttavat suhteellisen vähän sydänsitmulaa- tiota, kun tiedetään, että termogeenisen vaikutuksen se-lektiivisyys on tärkeä vaatimus aineelle, joka on hyödyllinen esimerkiksi liikalihavuuden ja vastaavien tilojen : 30 hoidossa.

Keksinnön kohteena on siten menetelmä fenoksietik-kahappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 35 3 8 8 n 30 R1 / OH R2

/T\ 1 1 ί/ n\^0CH2Z

(' NV- OCH CHCH„NH.C CH^O-A (I) 5 \=/ \=y jossa R1 on vety tai fluori; R2 on vety tai Cx_3-alkyyli; R3 on vety; ja Z on hydroksimetyyli tai ryhmä, jolla on 10 kaava -CO.R4, jossa R4 on hydroksi, Cx_6-alkoksi tai amino; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että (a) fenolijohdannainen, jolla on kaava 15

__/ OH R2 - OH

f/ \Λ I I (ID

^ V)_ och2chch2nh.c ch2o-^ J

20 jossa R1, R2 Ja R3 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan alkyloivan aineen kanssa, jolla on kaava X.CH2Z, jossa Z on edellä määritelty ja X on sopiva poistuva ryh-25 mä; (b) amiinijohdannainen, jolla on kaava

: R2 _ OCH2Z

: 30 H2N'^ CH2° \ / (VI) R3 jossa R2, R3 ja Z ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan epoksidin kanssa, jolla on kaava ·. 35

4 8803Q

R1 /°\ // n—och9ch—ch0 5 \_/ 2 2 (IV) jossa R1 on edellä määritelty; (c) suojatusta johdannaisesta, jolla on kaava 10 R1

κ 2 OCH-Z

/ OH Q R y_ / 2

I I i /rK

r xVoch2chch2n-c ch2o—/7 m (vii) is v=y w jossa R1, R2, R3 ja Z ovat edellä määriteltyjä ja Q on sopiva suojaryhmä, poistetaan suojaryhmä; 20 (d) kaavan I mukainen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z on karboksyyli, hajotetaan kaavan I mukainen esteri tai amidi, jossa Z on korvattu kaavan -CO.R6 mukaisella radikaalilla, jolloin R6 on amino, C1.6-alkoksi, fenoksi tai bentsyylioksi; 25 (e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z on karbamoyyli, kaavan I mukainen esteri, jossa Z :.· on korvattu kaavan -CO.R7 mukaisella radikaalilla, jolloin • ·,· R7 on Cx.6-alkoksi, fenoksi tai bentsyylioksi, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa; 30 (f) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z on hydroksimetyyli, pelkistetään vastaava kaavan I mukainen happo, jossa Z on karboksyyli, tai kaavan I mukainen esteri, jossa Z on korvattu edellä kohdassa (e) kuvatulla kaavan -CO.R7 mukaisella radikaalilla; 35 5 88030 (g) amiini, jolla on kaava R1

/ OH R8 ._ °C"2Z

5 1 1 /ΓΧ (VIII) (' '\_OCHjCH CH2N=C CIi20—( 10 jossa R1 ja Z ovat edellä määriteltyjä ja R8 on vety tai Cj.j-alkyyli, pelkistetään; minkä jälkeen kaavan I mukainen happo, jossa Z on karboksyyli, muutetaan haluttaessa vastaavaksi amidiksi (R4 on amino) tai esteriksi (R4 on C1.6-alkoksi) tavanomai-15 sella amidiflkaatio- tai esteröintimenetelmällä ja kaavan I mukainen alkoholi, jossa Z on hydroksimetyyli, hapetetaan haluttaessa tavanomaisella menetelmällä vastaavaksi hapoksi (Z on karboksyyli); ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yh-20 diste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen saattamalla kaavan I mukainen yhdiste vapaana emäksenä tai, kun .·. Z on karboksyyli, kahtaisionina, reagoimaan sopivan hapon Γ.! tai emäksen kanssa käyttäen tavanomaisia menetelmiä, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan 1 mukainen yhdiste 25 enantiomeerikseen hajottamalla vastaava kaavan 1 mukaisten yhdisteiden raseeminen seos käyttäen tavanomaisia menetelmiä tai suorittamalla jokin edellä kuvatuista vaiheista käyttäen optisesti aktiivista lähtöainetta.

Huomattakoon, että kaavan I mukaiset yhdisteet si-30 sältävät yhden tai useampia epäsymmetrisiä hiiliatomeja ja voivat esiintyä optisesti aktiivisina enantiomeereina tai optisesti epäaktiivisina raseemislna yhdisteinä. Tämä keksintö sisätää minkä tahansa termogeenisiä ominaisuuksia lämminverisissä eläimissä omaavan enantiomeerin, raseemi-35 sen yhdisteen ja/tai (kun on kaksi asymmetristä hiiliato- 88030 6 mia) diastereoisomeerin valmistuksen, sillä kemian alalla tiedetään, kuinka yksittäisiä enantiomeerejä valmistetaan esimerkiksi raseemisen yhdisteen erotuksella tai stereo-spesifisellä synteesillä, ja kuinka termogeeniset ominai-5 suudet määritetään esimerkiksi jäljempänä kuvatuilla stan darditesteillä.

Keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä ryhmä -OCH2Z sijaitsee yleensä meta- tai para-asemassa ok-sietyyliaminosivuketjuun nähden, joista asemista para-10 asema on edullisempi.

R*:n edullinen merkitys on vety.

R2:n merkitys on esimerkiksi vety, metyyli, etyyli tai propyyli, joista vety tai metyyli ovat yleensä edullisimpia.

15 R4:n merkitys, kun se on C^-alkoksi, on esimerkiksi metoksi, etoksi, butoksi tai t-butoksi.

Edullinen Z:n merkitys on ryhmä, jolla on kaava -CO.R4.

Edullisia R*:n merkityksiä ovat hydroksi, amino, 20 metoksi ja t-butoksi.

Tyypillisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä esitetään , jäljempänä olevissa esimerkeissä ja näistä esimerkissä 1 kuvattu yhdiste on erityisen kiinnostava ja on farmaseuttisesti hyväksyttävine happoadditiosuoloineen edullinen 25 keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste.

Edullinen keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ryhmä käsittää kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety, R2 on vety tai metyyli, Z on kaavan -CO.R5 mukainen ryhmä, jossa R5 on hydroksi C1.4-alkoksi 30 (kuten metoksi, etoksi tai t-butoksi) tai amino ja ryhmät -OCH2Z ja -OCH2R2R3NH- ovat para-asemassa, sekä niiden sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat emäksisiä ja niitä voidaan käyttää ja eristää joko vapaina tai farmaseutti-35 sesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloinaan. Lisäksi ne 7 88030 kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 (tai R5) on hydrok-syyli, ovat amfoteerisia ja ne voidaan eristää ja käyttää zwitterlonimuodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuolana tai suolana emäksen kanssa, jossa on 5 farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi.

Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä kationeista ovat esimerkiksi suolat epäorgaanisten happojen, kuten vetyhalogenidien (erityisesti vetykloridien tai ve-tybromidien), sulfaattien ja fosfaattien kanssa ja suolat 10 orgaanisten happojen, kuten sukkinaattien, sitraattien, laktaattimen, tartraattien ja oksalaattien kanssa, ja happamien polymeeristen hartsien, kuten sulfonoidun polysty-reenin vapaan hapaman muodon kanssa.

Esimerkkejä suoloista emästen kanssa, joissa on 15 farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, ovat esimerkiksi alkalimetalllen ja alkalisten maametallien suolat, kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesiumsuolat, sekä ammo-niumsuolat ja suolat sopivien orgaaniten emästen, kuten trietanoliamiinin kanssa.

20 Menetelmävaihtoehdossa (a) käytetty poistuva ryhmä on esimerkiksi kloori-, bromi-, jodimetaanisulfonyylioksi tai p-tolueenisulfonyylioksiryhmä. Menetelmä suoritetaan helposti ulkopuolisen emäksen, esimerkiksi epäorgaanisen emäksen, kuten alkalimetallikarbonaatin tai -asetaatin 25 (esim. kaliumkarbonaatin tai natriumasetaatin) tai alkali- metallihydridin (esim. natriumhydridin) läsnäollessa ja esimerkiksi 10 - 120 eC:n lämpötilassa. Sopivaa liuotinta, esimerkiksi asetonia, metyylietyyliketonia, propan-2-olia, 1,2-dimetoksietaania tai t-butyylimetyylieetteriä, voidaan 30 hyvin käyttää. Sivureaktioiden minimoimiseksi prosessi voidaan suorittaa myös antamalla kaavan II mukaisen fenolin eslreagoida sopivan emäksen kanssa, jolloin muodostuu vastaava suola, joka lisätään kaavan X.CH2Z mukaiseen alky-loivaan aineeseen.

35 Lähtöaineina käytettyjä kaavan II mukaisia fenoli- johdannaisia saadaan orgaanisen kemian tavanomaisilla me- 8 88030 netelmillä. Niinpä ne voidaan esimerkiksi saada aikaan kaavan III mukaisen fenolin ja kaavan IV mukaisen epoksi-din reaktiolla sopivassa lluottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi alkoholissa, kuten etanolissa tai propan-2-5 olissa, lämpötilan ollessa esimerkiksi 10 - 110 °C ja kätevimmin lähellä reaktioseoksen kiehumispistettä.

Yleensä on edullista antaa kaavan IV mukaisen epok-sidin reagoida suojatun kaavan V mukaisen fenolijohdannaisen, jossa Q on sopiva suojaryhmä, kuten bentsyyli, kansio sa. Tässä tapauksessa yhdisteiden IV ja V reaktion jälkeen suojaryhmä poistetaan, esimerkiksi bentsyylin tapauksessa hydrogenolyysillä, esimerkiksi käyttäen hydrausta paineessa, joka on esimerkiksi 3-30 baaria, palladlum-hiilika-talysaattorin läsnäollessa inertissä laimentimessa tai 15 luottimessa, esimerkiksi C^-alkanolissa (kuten metanolis- sa, etanolissa tai t-butyylialkoholissa) Ja esimerkiksi 20 - 80 °C:n lämpötilassa.

On huomattava, että kaavojen IV mukaisia epoksideja voidaan käyttää raseemisissa tai enantiomeerisissa muo-20 doissaan.

Menetelmävaihtoehdon (b) mukainen reaktio on muunnelma edellä kuvatusta menetelmästä kaavan II lähtöaineiden tuottamiseksi ja sen tähden voidaan käyttää yleensä samantapaisia reaktio-olosuhteita.

. : 25 Kaavan VI mukaiset tarvittavat lähtöaineet voidaan tehdä vastaavista kaavan III mukaisista fenoleista reaktiolla kaavan X.CH2Z mukaisen yhdisteen kanssa, kuten edellä on kuvattu, käyttäen menetelmävaihtoehdon (a) kanssa analogisia reaktio-olosuhteita.

30 Menetelmävaihtoehdosta (c) käytettävä sopiva suoja- ryhmä on esimerkiksi hydrogenolysoitava ryhmä, kuten bentsyyli, 4-metoksibentsyyli tai 3,4-dimetoksibentsyyli, joka voidaan poistaa esimerkiksi hydraamalla käyttäen edellä menetelmävaihtoehdon (a) lähtöaineiden tuottamisessa ku-35 vattujen kaltaisia olosuhteita. Vedyn paineena voidaan g 3S030 käyttää esimerkiksi 3-30 baaria lämpötilassa, joka on esimerkiksi alueella 20 - 80 °C.

Kaavan VII mukaisia suojattuja johdannaisia voidaan saada aikaan käyttämällä menetelmävaihtoehtoa (a) tai (b) 5 sopivien lähtöaineiden kanssa, joissa aminoryhmä on suojattu sopivalla suojaryhmällä. Kun Q on bentsyyli, vastaavat bentsyloidut kaavan VI mukaisten yhdisteiden kanssa analogiset lähtöaineet voidaan helposti saada aikaan esimerkiksi kaavan VI mukaisten yhdisteiden pelkistävällä 10 alkyloinnilla bentsaldehydillä natriumboorihydridin läsnäollessa liuottimessa, joka voi olla esim. metanoli, 0 -25 eC:ssa.

Menetelmävaihtoehdossa (d) edullinen hajotustapa on hydrolyysi käyttäen happamia tai emäksisiä olosuhteita. 15 Sopivat happamet olosuhteet ovat esimerkiksi vahva mine-raalihappo, kuten suola-, rikki- tai fosforihappo, käytän-nöllisimmin lämpötila-alueella esimerkiksi 20 - 110 °C, ja polaarisessa liuottimessa, kuten vedessä, C^-alkanolissa (esimerkiksi metanolissa tai etanolissa) tai etikkahapos-20 sa. Sellaisissa tapauksissa voidaan helposti eristää vastaava kaavan I yhdisteen, jossa Z on karboksyyli, mineraa-lihapposuola. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää emäksisiä oloja, esimerkiksi litium-, natrium- tai kaliumhydroksi-dia, käytännöllisimmin sopivassa liuottimessa tai laimen-: 25 timessa, kuten Cj^-alkanolin vesiliuoksessa, lämpötila-alueella esimerkiksi 10 - 110 °C.

Lisävaihtoehtona voidaan, kun R6 on t-butoksi, hajotus suorittaa esimerkiksi termolyysillä lämpötila-alaueel-la esimerkiksi 100 - 220 °C, sellaisenaan tai sopivan lai-30 mentimen, kuten difenyylieetterin, läsnäollessa; tai kun R6 on bentsyylioksi, hydrogenolyysillä esimerkiksi kuten on kuvattu edellä menetelmävaihtoehdon (c) yhteydessä.

Menetelmävaihtoehto (e) suoritetaan yleensä sopivassa inertissä liuottimessa tai laimentimessa, esimerkik-35 si Cj.^-alkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa, ja 10 83,0.50 lämpötila-alueella esimerkiksi 0-60 eC, mahdollisesti paineastiassa ammoniakinhäviön estämiseksi.

Tarvittavat lähtöesterit ovat joko kaavan I mukaisia yhdisteitä tai ne voidaan saada aikaan analogisesti 5 näiden yhdisteiden kanssa, käyttäen menetelmävaihtoehtojen (a), (b) tai (c) kanssa analogisia menetelmiä.

Menetelmävaihtoehdossa (f) käytetyt sopivat pelkistävät olosouhteet ovat mitä tahansa sinänsä tunnettuja, joilla pelkistetään karboksyylihappoja tai estereitä vas-10 taaviksi hydroksimetyylijohdannaisiksi. Esimerkiksi voidaan käyttää alumiini- tai boorihydridijohdannaisia, kuten litiumalumiinihydridiä, natriumboorihydridiä, natriumsyaa-niboorihydridiä tai natriumdihydro-bis-(2-metoksietoksi)-aluminaattia, tai muuta alkalimetallisuolaa.

15 Menetelmä suoritetaan käytännöllisesti sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi C1.4-alkanolis-sa tai eetterissä, kuten metanolissa, etanolissa, tetra-hydrofuraanissa, 1,2-dimetoksietaanissa tai t-butyylime-tyylieetterissä, mahdollisesti yhdessä hiilivedyn, kuten 20 tolueenin tai ksyleenin kanssa. Menetelmä suoritotaan yleensä alimmassa alueella esimerkiksi -15 - 80 °C olevassa lämpötilassa, jolla reaktionopeus on kohtuullinen.

Menetelmävaihtoehdon (g) mukainen pelkistys voidaan suorittaa käyttäen mitä tahansa reagenssia, jonka tiede-25 tään pelkistävän atsometiiniryhmiä vaikuttamatta muihin reaktiivisiin ryhmiin, kuten CO.R4-ryhmään, kun sellaisia on läsnä. Esimerkiksi vetyä voidaan käyttää sopivan katalysaattorin, kuten platinakatalysaattorin läsnäollessa ja sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, kuten C^-alkano-30 lissa, mahdollisesti veden kanssa ja lämpötila-alueella esimerkiksi 10 - 30 °C. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää esimerkiksi alkalimetallisyaaniboorihydridiä, kuten nat-riumsyaaniboorihydridiä, sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, kuten asetonitriilissä, metanolissa, etanolis-. 35 sa tai propan-2-olissa, ja lämpötila-alueella esimerkiksi n 8 S 0 30 -20 - 30 °C. Kun käytetään alkalimetallisyaaniboorihydri-diä, reaktio voidaan käytännöllisesti suorittaa pH:ssa noin 4 esimerkiksi etikkahapon läsnäollessa.

Kaavan VIII mukaisia imiinejä voidaan helposti saa-5 da kondensoimalla kaavan IX mukainen amiini kaavan X mukaiseen ketonijohdannaiseen, jossa R8:lla on edellä määritelty merkitys. Kondensointi voidaan suorittaa käyttäen mitä tahansa tunnettua standardimenetelmää, esimerkiksi poistamalla vettä atseotrooppisella tislauksella sopivassa 10 liuottimessa, kuten tolueenissa. Joissakin tapauksissa on helpompaa suorittaa kondensointireaktio, joka muodostaa imiinin, ja seuraava pelkistys in situ, esimerkiksi antamalla kaavan IX mukaisen amiinin reagoida kaavan X mukaisen ketonijohdannaisen, kuten edellä on kuvattu, (tai sen 15 hydraatin tai hemiasetaatin kanssa, kun R8 on vety), alka-limetalliboorihydridin tai syaaniboorihydridin kanssa, ja tällainen muunnettu prosessi sisältyy myös keksintöön.

Keksinnön mukaisen menetelmän lisäreaktioista kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z on karboksyyli, voidaan 20 muuttaa vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Z on karbamoyyli tai (C^-alkoksi)karbonyyli tavallisella amidifikaatio- tai esteröintimenetelmällä. Samalla tavoin, kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z on hydroksimetyyli, voidaan haluttaessa hapettaa vastaavaksi kaavan I mukai-25 seksi hapoksi, jossa Z on karboksyyli, tavanomaisella ha-petusmenetelmällä, esimerkiksi käyttäen platinaa ja happea asetonissa ja vedessä tai tetrahydrofuraanissa lämpötila-alueella esimerkiksi 10 - 50 °C.

Kun tarvitaan farmaseuttisesti hyväksyttävää suo-30 laa, kaavan I mukaisen vapaan (tai kun R4 on hydroksi, zwitterionimuotoisen) yhdisteen annetaan reagoida sopivan hapon tai emäksen kanssa käyttäen tavanomaisia menetelmiä. Esimerkiksi kun halutaan vetyhalogenidisuola, se voidaan helposti saada aikaan hydraamalla vapaa yhdiste yhdessä 35 stökiometrisen määrän kanssa vastaavaa bentsyylihalogeni-dia.

12 Μ?. Π 30

Kun halutaan enantiomeeri, voidaan jakaa vastaava raseemlnen yhdiste esimerkiksi reaktiolla sopivan optisesti aktiivisen hapon kanssa käyttäen tavanomaisia menetelmiä.

5 Joidenkin välituotteista, esimerkiksi kaavan II mu kaisten välituotteiden, uskotaan olevan uusia ja ne ovat myös keksinnön kohteena.

Kuten edellä on mainittu, kaavan I mukaisilla yhdisteillä on termogeenisiä ominaisuuksia ja niitä voidaan 10 käyttää hoidettaessa liikalihavuutta ja/tai siihen liittyviä metaboliahäirlötauteja, kuten diabetes mellitus varsinkin aikuisena saatuna. Lisäksi joissakin tapauksissa kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla arvokkaita ruhon koostumuksen muuttamisessa esimerkiksi lisäämällä rasvan-15 hajotusta lihaa tuottavissa eläimissä, kuten nauhoissa, sioissa, lampaissa, vuohissa ja/tai kaneissa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden termogeenisiä ominaisuuksia voidaan demonstroida seuraavilla standarditesteillä: 20 (a) Rottia totutetaan kylmään pitämällä niitä kyl mässä ympäristössä (4 °C) 10 päivää niiden lämmöntuotanto-kyvyn lisäämiseksi. Sitten ne siirretään lämpöneutraaliin ympäristöön (29 °C). Kolme tuntia myöhemmin mitataan ruumiinlämpö pohjalukeman määrittämiseksi Ja kokeiltavaa yh-25 distettä annetaan ihonalaisesti tai suun kautta liuoksena tai suspensiona 0,45 % w/v natriumkloridin vesiliuoksessa, 0,25 % w/v Polysorbate 80:ssä. Tunnin kuluttua mitataan jälleen ruumiinlämpö. Tässä kokeessa yhdisteen, joka aiheuttaa tilastollisesti merkitsevän >0,3 °C:n lisäyksen 30 ruumiinlämmössä annostuksella 15 mg/kg tai vähemmän, katsotaan olevan merkitsevästi aktiivinen. Tämä koe toimii laihdutettaessa tapahtuvan lämmöntuotannon vähenemisen mallina.

(b) Rottia totutetaan kylmään pitämällä niitä kyl-35 mässä ympäristössä (4 °C) 4 päivää niiden lämmöntuotantoky- 13 $ C030 vyn lisäämiseksi. Sitten ne siirretään lämpimään ympäristöön (23 °C) kahdeksi vuorokaudeksi. Seuraavana päivänä annetaan kokeiltavaa yhdistettä subkutaanisesti tai suun kautta kuten kohdassa (a). Tunnin kuluttua eläimet tape-5 taan ja lapaluidenvälinen ruskea rasvakudos (BAT) poistetaan. Preparoidaan BAT-mitokondrioita differentiaalisen-trifugoimalla ja mitataan GDP-sitoutuminen (Holloway et al.# International Journal of Obesity, 1984, 8, 295) ter-mogeenisen aktivaation mittamiseksi.

10 Jokainen testi sisältää verrokin, joka saa vain liuos/suspensiopohjaa, ja positiivisen verrokin, joka saa isoprenaliinia (sulfaattina) 1 mg/kg. Testattavia aineita annetaan tavallisesti 0,1, 1,0 ja 10 mg/kg ja tulokset ilmaistaan suhteessa isoprenaliinin vaikutukseen GDP:n si-15 toutumiseen. Näistä tuloksista lasketaan lineaarisella regressioanalyysillä annostus (ED50), joka tarvitaan tuottamaan 50 % isoprenaliinin vaikutuksesta. Yhdisteiden katsotaan tässä testissä olevan aktiivisia, jos ne aiheuttavat merkitsevän lisäyksen GDP:n sitoutumisessa verrokkei-20 hin verrattuna. Tällä testillä voidaan osoittaa, että testissä (a) havaitut termogeeniset vaikutukset johtuvat vaikutuksesta BAT:hen, eivätkä jostakin epäspesifisestä tai toksisesta mekanismista.

(c) Rottia pidetään termoneutraalissa ympäristössä 25 (29 °C) 2 viikkoa, jotta niiden BAT-vaikutteinen, ei vapi- semisesta johtuva lämmöntuottokyky vähenisi. Viimeisten 3 päivän aikana eläimet totutetaan käyttämään laitteistoa, joka mittaa sydämen lyöntinopeuden ulkoisesti jalan antu-raelektrodeilla, jotka on kytketty ECG-integraattoriin, 30 joka antaa jatkuvan sydämen lyöntinopeuslukeman. Testattavaa yhdistettä annetaan ihonalaisesti kokeessa (b) määritettynä ED50-annoksena ja sydämen lyöntinopeus mitataan 15 minuutin kuluttua. Toimenpiteet toistetaan seuraavissa kokeissa käyttäen suurenevia, kokeessa (b) määritetyn ED50-35 annoksen kerrannaisia, kunnes sydämen lyöntinopeus (HR) 14

M C o 3 O

saavuttaa tai ylittää 500 lyöntiä minuutissa, jolloin voidaan laskea annos, joka tuottaa sydämen lyöntinopeuden 500 lyöntiä minuutissa (D500-annos).

D500:n suhde ED50:n kokeessa (b) tunnetaan selek-5 tiivisyysindeksinä (SI) ja se mittaa yhdisteen selektiivi-syyttä BAT:lie kardiovaskulaarisen systeemin sijaan. Yhdisteiden, joiden SI on >1 katsotaan olevan merkitsevästi selektiivisiä. Ei-selektiivisten yhdisteiden SI on <1 (esimerkiksi isoprenaliini = 0,06).

10 Yllä olevissa testeissä kaavan I mukaiset yhdisteet yleensä tuottavat seuraavan suuruusluokan vaikutuksia olematta liian myrkyllisiä:

Testi (a): Lämmön nousu >0,5 °C ihonalaisella annoksella 15 mg/kg.

15 Testi (b): Subkutaaninen ED50 GDP-sitoutumiselle BAT-mito- kondrioissa 0,01 - 10 mg/kg.

Testi (c): SI >50.

Esimerkiksi esimerkissä 1 kuvattu yhdiste tuotti seuraavanlaiset vaikutukset yllämainituissa testeissä:

20 (a) 1,4 °C

(b) subkutaaninen ED50: 0,428 mg/kg (c) D500: 42,8 mg/kg; SI 100.

Käytettäessä termogeenisten vaikutusten aikaansaamiseen lämminverisissä eläimissä, ihminen mukaanlukien, 25 kaavan I mukaista yhdistettä tai sen sopivaa farmaseuttisesti kelvollista suolaa annetaan yleensä 0,002 - 20 mg/kg suuruisena annoksena ja edullisimmin 0,02 - 10 mg/kg, sitä annetaan päivittäin, yhtenä annoksena tai jaettuina annoksina tarpeen mukaan. Alaa tuntevat kuitenkin huomaavat, 30 että annostusta on vaihdeltava tarpeen mukaan, tunnettujen lääketieteellisten periaatteiden mukaisesti, riippuen hoidettavan tilan vakavuudesta sekä potilaan iästä ja sukupuolesta.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään yleensä lää-35 ketieteellisiin (tai eläinlääketieteellisiin) tarkoituksiin farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät kaavan

is 3 G Π 3 O

I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti (tai eläin-lääketieteellisesti) kelvollista suolaa, aktiivisena aineena yhdessä farmaseuttisesti (tai eläinlääketieteelli-sesti) kelvollisen laimentimen tai kantajan kanssa. Sel-5 laiset valmisteet on tyypillisesti valmistettu suun kautta annettavaksi (sisältäen tabletit, kapselit, pillerit, jauheet, liuokset, suspensiot ja muut vastaavat) tai parente-raalisesti annettavaksi (sisältäen steriilit liuokset, suspensiot ja emulsiot). Yleensä edullisimpia ovat suun 10 kautta käytettävät valmisteet.

Valmisteita voidaan tuottaa sinänsä tunnetuilla standardimenetelmillä. Kuitenkin tulisi yleensä välttää märkägranulointitekniikoita ja korkeampien alkoholien käyttöä, jotta minimoitaisiin interaktion mahdollisuus 15 -0CH2Z-ryhmän kanssa. Kerta-annos sellaisessa tabletissa tai kapselissa sisältää tavallisesti esimerkiksi 0,1 -250 mg aktiivista ainetta. Valmisteet voivat myös sisältää muita aktiivisia aineita, jotka tunnetaan liikalihavuuden ja siihen liittyvien tilojen hoitoon, esimerkiksi ruokaha-20 lunvähentäjiä, vitamiineja ja hypoglykeemisia aineita.

Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä, joissa ellei toisin mainita: (a) kaikki operaatiot suoritettiin huoneenlämmössä, Joka on lämpötila välillä 18 - 26 °C; 25 (b) haihdutukset suoritettiin alipaineessa pyörivässä haihduttimessa; (c) kromatografia suoritettiin Merck Kieselgel (Art 7734):11a, valmistaja E. Merck, Darmstadt, Saksan liittotasavalta; 30 (d) saannot ovat vain havainnollistamistarkoituksiin ja niitä ei pidä tulkita suurimmaksi mahdolliseksi, joka voidaan saavuttaa huolellisella prosessin kehittämisellä; (e) ydinmagneettiresonanssi (NMR)-spektrit määritettiin 200 MHz:ssä liuottimena d6-DMS0 käyttäen tetrametyylisi-35 laania (TMS) sisäisenä standardina ja ne ilmaistaan delta-arvoina (miljoonasosina) protoneille suhteessa TMS:ään, ie m no so käyttäen tavanomaisia lyhennyksiä signaalityyppien kuvaamiseen.

Esimerkki 1 N-bentsyyli-N-( 2-p-hydroksifenoksietyyli )-2-hydrok-5 si-3-fenoksipropyyliamiinin (4,0 g), metyylibromiasetaa-tin (1,56 g), vedettömän kaliumkarbonaatin (1,7 g) ja ka-liumjodidin (0,05 g) seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen kuivassa asetonissa (50 ml) 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja 10 liuotin haihdutettiin. Metyyli-2-p-(2-[N-bentsyyli-(2-hyd- roksi-3-fenoksipropyyli )amino] -etoksi )-fenoksiasetaatti-jäämä liuotettiin metanoliin (90 ml) ja etikkahappoon (30 ml). Saatu liuos hydrattiin 10 % w/w palladium-hiilen (0,4 g) läsnäollessa noin 20 bar ja 60 °C 48 tunnin ajan. 15 Seos jäähdytettiin, kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin metanoliin ja sitä käsiteltiin vetykloridilla kyllästetyllä eetteriliuoksella. Saostunut kiinteä aine kiteytettiin kahdesti metanolista, jolloin saatiin metyyli-2-p-(2-[(2-20 hydroksi-3-fenoksipropyyli)amino]-etoksi)-fenoksiasetaat- tivetykloridia, 0,22 g, sp. 170 °C; mikroanalyysi: löydetty C 58,2, H 6,3, N 3,6, Cl 8,8 %. Vaadittu C20H26NC106 varten: C 58,3, H 6,3, N 3,4, Cl 8,6 %. NMR: 3,08 (dd, 1H, CHCH2NH), 3,26 (dd, 1H, CHCH2NH), 3,36 (t, 2H, NHCH2CH2), 25 3,7 (s, 3H, C02CH3), 4,0 (d, 2H, OCH2CH), 4,25 (m, 3H, 0CH2.CH0H-), 4,74 (s, 2H, 0CH2C0), 6,8 - 7,05 (m, 7 aromaattista H), 7,31 (m, 2 aromaattista H).

Lähtöaineet valmistettiin seuraavasti: (a) 2-p-hydroksifenoksietyyliamiinin (4,0 g) ja 30 bentsaldehydin (5,0 g) seosta metanolissa (50 ml) jäähdytettiin jäissä ja lisättiin natriumboorihydridiä (2,0 g) annoksittain yhden tunnin aikana. Kun seosta oli sekoitettu vielä 18 tuntia, liuotin haihdutettiin. Jäämä jaettiin 2M suolahapon (200 ml) ja etyyliasetaatin (100 ml) välil-35 lä. Happokerros erotettiin, tehtiin emäksiseksi kaliumkar- 17 ^ η π 3 o bonaatilla ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuoksen läpi johdettiin vedetöntä suolahappoa, kunnes kiinteän aineen saostuminen 5 lakkasi. Saostuma kerättiin ja kiteytettiin uudelleen me-tanolista ja etyyliasetaatista, jolloin saatiin N-bentsyy-li-2-p-hydroksifenoksietyyliamiinivetykloridia, 2,3 g, sp. 182 -184 °C.

(Lähtöaineena käytettävä N-bentsyyli-2-p-hydroksi-10 fenoksietyyliamiinivetykloridi voidaan valmistaa myös seuraavasti : p-(2-bromietoksi)fenolin (2,2 g), bentsyyliamiinin (1,07 g) ja trietyyliamiinin (1,01 g) seosta etanolissa (30 ml) lämmitettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Liuo-15 tin haihdutettiin ja jäämä jaettiin 2M suolahapon (100 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) välillä. Happokerros erotettiin, tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uutteet kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 20 etyyliasetaattiin. Liuoksen läpi johdettiin vedetöntä suolahappoa, kunnes kiinteän aineen saostuminen lakkasi. Saostuma kerättiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanolista ja etyyliasetaatista, jolloin saatiin N-bent-syyli-2-p-hydroksifenoksietyyliamiinivetykloridia, 0,9 g 25 sp. 182 -184 °C.

(b) N-bentsyyli-2-p-hydroksifenoksietyyliamiini-vetykloridia (3,5 g) ravistettiin IM natriumhydroksidi-liuoksen (20 ml) ja dikloorimetaanin (20 ml) kanssa. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä (10 ml), 30 kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin N-bentsyyli-2-p-hydroksifenoksietyyliamiinia öljynä.

(c) N-bentsyyli-2-p-hydroksifenoksietyyliamiinin (2,5 g) ja 1,2-epoksi-3-fenoksipropaanin (1,54 g) seosta propan-2-olissa (50 ml) lämmitettiin palautusJäähdyttäen 35 72 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin 18 '^:03ΰ saatiin N-bentsyyli-N-(2-p-hydroksifenoksietyyli)-2-hydr-oksi-3-fenoksipropyyliaraiinia öljynä, joka oli lähes puhdasta, kuten osoitettiin ohutkerroskromatografiällä (TLC) [käyttäen piilevyjä ja 5 % metanolia dikloorimetaanissa 5 eluointiaineena] ja sitä käytettiin puhdistamattoraana.

Esimerkki 2

Metyyli-2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)ami-no]-etoksi)-fenoksiasetaatin (0,92 g) ja (-)-di-p-toluoli-viinihapon monohydraatin (0,991 g) seosta metanolissa 10 (15 ml) haihdutettiin keittämällä, kunnes tilavuus oli 5 ml. Lisättiin metyyliasetaattia (10 ml) ja seos konsentroitiin taas 5 ml tilavuuteen. Tämä käsittely toistettiin vielä kerran. Seos jätettiin huoneenlämpötilaan 18 tunniksi. Muodostunut kiinteä aine kerättiin ja kiteytettiin me-15 tanolista ja metyyliasetaatista, jolloin saatiin (-)-me-tyyli-2-p-( 2- [ ( 2-hydroksi-3-fenoksipropyyli )amino] -etoksi )-fenoksiasetaatti-(-)-di-p-toluolitartraattia, (0,337 g); sp. 146 - 148 °C; 25[a]D - -80,3° (C = 0,97; metanoli).

20 (- )-metyyli-2-p-(2- [ (2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)- amino]-etoksi)-fenoksiasetaatti-(-)-di-p-toluolitartraat-tia (0,33 g) jaettiin 5 % w/v natriumvetykarbonaattiliuok-sen (10 ml) ja dikloorimetaanin (10 ml) välillä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja liuotin haih-25 dutettiin. Kiinteä jäämä, (0,148 g), sp. 114 - 116 °C, 23[a]D = -7,8° (C = 0,97; dikloorimetaani), liuotettiin me-tyyliasetaattiin. Vedetöntä vetykloridia johdettiin liuoksen läpi, kunnes kiinteän aineen saostuminen lakkasi. Saostuma kerättiin ja kiteytettiin metanolista ja metyyli-30 asetaatista, jolloin saatiin (-)-metyyli-2-p-(2-[(2-hydr-oksi-3-fenoksipropyyli) -amino] -etoksi )-fenoksiasetaatti-vetykloridia, (0,092 g), sp. 156 - 157 °C, 23[a]D = -12,1° (C = 1,0; metanoli).

Esimerkki 3 35 N-bentsyyli-N- ( 2-p-hydroksifenoksietyyli ) -3-o-f luo- rifenoksi-2-hydroksipropyyliamiinin (5,4 g), metyylibromi- 19 83030 asetaatin (2,0 g), vedettömän kaliumkarbonaatin (1,79 g) ja kaliumjodidin (0,05 g) seosta sekoitettiin palautus-jäähdyttäen kuivassa asetonissa (80 ml) 24 tuntia. Reaktio-seos jäähdytettiin, kiinteä aine poistettiin suodatta-5 maila ja liuotin haihdutettiin. Jäämä liuotettiin dikloo-rimetaaniin (40 ml) ja pestiin 10 % w/v natriumbikarbo-naattiliuoksella (20 ml) ja vedellä (20 ml), kuivattiin sitten (MgS04) ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Saatu öljy (6,18 g) puhdistettiin kromatografisesti piillä, 10 eluoiden 1 % v/v metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin metyyli-2-p-(2-[N-bentsyyli-(3-o-fluorifenoksi-2-hydroksipropyyli)-amino]-etoksi)-fenoksiasetaattia värittömänä öljynä. Tämä liuotettiin metanoliin (100 ml) ja sekoitettiin väriä poistavan hiilen (1 g) kanssa 1 tunnin 15 ajan. Hiili poistettiin suodattamalla ja suodos hydrattiin bentsyylikloridin (0,71 g) ja 10 % w/w palladium-hiilen läsnäollessa 2 tuntia normaalipaineessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin suodokses-ta. Kiinteä jäämä kiteytettiin kahdesti metanolin ja ve-20 dettömän eetterin seoksesta, jolloin saatiin metyyli-2-p-(2- [ (3-o-f luorif enoksi-2-hydroksipropyyli) -amino] -etoksi) -fenoksiasetaattivetykloridia (0,55 g), sp. 120 - 122 °C; mikroanalyysi: C 55,7, H 5,9, N 3,2, Cl 8,3 %; vaadittu C20H25NC1F06 varten: C 55,9, H 5,9, N 3,3, Cl 8,2 %; NMR: . . 25 3,1 (dd, 1H, CHCH2NH), 3,27 (m alle HOD huipun, 1H, CH.CH2NH), 3,41 (t, 2H, NHCH2CH2), 3,68 (s, 3H, C02CH3), 4,05 (d, 2H, OCHjCH), 4,25 (d + m, 3H, 0CH2.CH0H-), 4,71 (s, 2H, 0CH2C0), 5,93 (d, 1H, CHOH), 6,8 - 7,0 (m, 5 aromaattista H), 7,1 - 7,3 (m, 3 aromaattista H), 9,12 (laaja 30 s, 2H, NH2+).

Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: N-bentsyyli-2-p-hydroksifenoksietyyliamiinivety-kloridin (5,6 g), 1,2-epoksi-3-o-fluorifenoksipropaanin (3,6 g) ja vedettömän kaliumkarbonaatin (2,7 g) seosta 35 kuumennettiin palautusjäähdyttäen propan-2-olissa (100 ml) 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, kiinteä aine pois- 20 3 3 030 tettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin suodokses-ta. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kromatografisesti piillä eluoiden 1 % v/v metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin N-bentsyyli-N-(2-p-hydroksifenoksietyyli)-5 3-o-fluorifenoksi-2-hydroksipropyyliamiinia värittömänä öljynä; NMR: 2,27 - 3,15 (m, 4H, CH2NCH2), 3,8 (dd, 2H, NCH2Ph), 3,9 - 4,2 (m, 5H, OCH2.CHOH, o-F-Ph.OCH2), 6,7 (s, 4 aromaattista H), 7,3 (m, 5H, CH2Ph).

Esimerkki 4 10 Metyyli-p-(2-oksopropoksi)fenoksiasetaatin (15,3 g)

ja 2-hydroksi-3-fenoksipropyyliamiinin (10,75 g) seosta kuivassa tolueenissa (250 ml) sekoitettiin palautusjääh-dyttäen 18 tuntia laitteessa, jolla tislataan vettä atseo-trooppisesti. Liuotin haihdutettiin ja jäljelle jäänyt 15 öljy (kaavan VIII R1=H; R8=CH3; 0CH2Z«p-0CH2C02CH3) liuotettiin metanoliin (150 ml). Tämä liuos lisättiin esipelkis-tettyyn suspensioon, jossa oli Adamin katalyyttiä (0,25 g) metanolissa (100 ml), Ja syntynyttä seosta hydrattiin ilmakehän paineessa kuusi tuntia. Katalyytti poistettiin 20 suodattamalla ja suodos konsentroitiin in vacuo. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kromatografisesti piillä käyttäen 1 % v/v metanolia dikloorimetaanissa eluointiin. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen metyyliasetaatista, jolloin saatiin metyyli-2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksipro-25 pyyli)amino]-propoksi)-fenoksiasetaattia (U) (2,88 g), sp. 115 - 116 °C, mikroanalyysi, löydetty: C 64,9, H 7,1, N

3,6 %, vaadittu C21H27N06 varten: C 64,8, H 6,9, N 3,6 %; NMR (400 MHz): 1,17 (2d, 3H, CHCH3), 2,82 (m, 1H, NHCH2), 2,95 (m, 1H, NHCH2), 3,11 (dd, 1H, CHCH3), 3,8 (s, 3H, 30 COOCH3), 3,80 (m, 1H, OCH2CH3), 3,88 (m, 1H, OCH2CH3), 4,0 (m, 3H, 0CH2CH0H), 4,58 (m, 2H, OCH2.CO) 6,8 - 7,0 (m, 7 aromaattista H), 7,28 (m, 2 aromaattista H) (Huom: se, että l,17:ssä on 2 duplettia osoittaa, että läsnä on U:n molemmat mahdolliset diastereoisomeeriset muodot (A, B), 35 suunnilleen 50:50 seoksena, sen perusteella, että mitattiin kaksi dupletin dupletti-signaalia 3,11 deltassa; kum- 2i 3 0030 pikin diastereoisomeerinen muoto on raseeminen ja koostuu vastakkaisten optisten enantiomeerien muodostamasta parista ).

Yhdisteen U diastereoisomeeristen muotojen seos 5 erotettiin seuraavasti: (i) U:n yllämainittu 50:50 seos (2,8 g) liuotettiin meta-noliin (20 ml) ja siihen lisättiin vedettömän oksaalihapon (0,65 g) metanoliliuos (20 ml). Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäämä kiteytettiin metanolista, jolloin saa-

10 tiin yhdisteen U yksi diastereoisomeerinen muoto oksalaat-tisuolanaan, sp. 191 - 192 °C. Tämä suola jaettiin 10M nat-riumhydroksidin (0,5 ml), suolaliuoksen (20 ml) ja dikloo-rimetaanin (40 ml) välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäämä ki-15 teytettiin metyyliasetaatista, jolloin saatiin yhdisteen U

diastereoisomeerinen muoto A kiinteänä ja vapaana (0,53 g), sp. 103,5 - 105,5 °C, mikroanalyysin mukaan ana-lyysipuhdasta ja 95-prosenttisesti puhdasta isomeeriä (perustuen vain yhden dupletin dupletin läsnäoloon 400 MHz 20 NMR-spektrissä 3,11 deltassa).

(ii) U:n oksalaattisuolan metanolista kiteyttämisvaiheen emoliuokset kohdasta (i) haihdutettiin. Kiinteä jäämä kiteytettiin sen jälkeen fraktioittain metyyliasetaatista, jolloin saatiin toinen oksalaattisuola, sp. 125 - 127 °C.

25 Tämä suola muutettiin vapaaseen muotoon, kuten on kuvattu kohdassa (i). Saatu kiinteä jäämä kiteytettiin kahdesti metanolin ja metyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin yhdisteen U vapaa muoto kahden diastereoisomeerin A ja B seoksena (0,15 g), sp. 116 - 117 °C, mikroanalyyttisesti 30 puhdasta ja sisältäen suunnilleen 25 % diastereoisomeeriä A ja 75 % diastereoisomeeriä B (perustuen kahden dupletin dupletin mittaukseen 400 MHz NMR-spektrissä 3,11 deltassa).

Esimerkki 5 35 Käyttäen samanlaista menetelmää, kuin on kuvattu esimerkissä 1, mutta lähtien N-bentsyyli-N-(2-m-hydroksi- 22 8 G 030 fenoksietyyli)-2-hydroksi-3-fenoksipropyyliamiinista (1,6), metyylibromiasetaatista (0,58 g), vedettömästä kaliumkarbonaatista (0,6 g) ja kaliumjodidista (0,05 g) asetonissa (80 ml) ja metyyli-2-m-(2-[N-bentsyyli-(2-hydrok-5 si-3-fenoksipropyyli)-amino]-etoksi)-fenoksiasetaatin(1,1 g) vällerlstyksellä saatiin metyyli-2-m-(2-[(2-hydroksi- 3-fenoksipropyyli)amino]-etoksi)-fenoksiasetaattivetyklo-ridia (0,35 g), sp. 164 - 167 °C; mikroanalyysi: löydetty C 58,0, H 6,5, N 3,3, Cl 8,7 %; vaadittu C20H26NC106 varten: 10 C 58,3, H 6,4, N 3,4, Cl 8,6 %; NMR: 3,1 (dd, 1H, CHCH2NH), 3,25 (dd, 1H, CHCH2NH), 3,4 (t, 2H, NHCH2CH2), 3,7 (s, 3H, C02CH3), 3,9 - 4,1 (m, 2H, 0CH2CH), 4,2 - 4,4 (m, 3H, OCH2.CHOH-), 4,78 (s, 2H, 0CH2C0), 5,98 (d, 1H, CHOH), 6,5 - 6,7 (m, 2 aromaattista H), 6,9 - 7,0 (m, 3 aromat-15 tista H), 7,1 - 7,4 (m, 3 aromaattista H), 9,1 (s, 2H, NH2+).

Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: (a) Resorsinolin (88 g), 1,2-dibromietaanin (180 g) ja kaliumhydroksidin (44,8 g) seosta sekoitettiin palau- 20 tusjäähdyttäen metanolissa (600 ml) 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin. Kiinteä jäämä poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 3-(2-bromietoksi)-fenolia öljynä, joka oli lähes puhdasta, kuten osoitti ohutkerroskromatografia (tie) (käyttäen piilevyjä ja 10 % 25 v/v metanolia dikloorimetaanissa eluointiin) ja käytettiin puhdistamatta.

(b) 3-(2-bromietoksi)fenolin (40 g) ja bentsyyli-amiinin (39,2 g) seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen etanolissa (800 ml) 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 30 ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin etyyliasetaattiin (200 ml). Liuos pestiin 2M suolahapolla (100 ml). Vesikerros tehtiin emäksiseksi kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja uutettiin eetterillä (2 x 100 ml). Uutteet pestiin vedellä (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml) 35 ja kuivattiin (MgS04). Kuivaa eetteriliuosta käsiteltiin vetykloridillä kyllästetyllä eetteriliuoksella. Saostunut 23 n .τι; kiinteä aine kiteytettiin kahdesti metanoli/etyyliasetaat-ti-seoksesta, jolloin saatiin N-bentsyyli-2-(m-hydroksife-noksi)etyyliamiinivetykloridia (19,2 g), sp. 148 - 149 °C; NMR: 3,2 (t, 2H, CH2NH), 4,22 (s + t, 4H, CH20, NCH2Ph), 5 6,4 (m, 3 aromaattista H), 7,1 (t, 1 aromaattinen H), 7,3 - 7,8 (m, 5 aromaattista H).

(c) N-bentsyyli-2-(m-hydroksifenoksi)etyyliamiini-vetykloridin (2,79 g), 1,2-epoksifenoksipropaanin (1,5 g) ja vedettömän kaliumkarbonaatin (2,0 g) seosta kuumennet-10 tiin palautusjäähdyttäen propan-2-olissa 18 tuntia. Reak-tioseos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin N-bentsyyli-N-(2-m-hydroksifenoksietyyli)-2-hydr-oksi-3-fenoksipropyyliamiinia öljynä, joka oli lähes puhdasta, kuten osoitti tie (käyttäen piilevyjä ja 5 % me-15 tanolia dikloorimetaanissa eluointiin) ja käytettiin puhdistamatta.

Esimerkki 6

Metyyli-2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)ami-no]-etoksi)-fenoksiasetaattivetykloridia (0,015 g) suspen-20 siona 2M suolahapossa (1 ml) kuumennettiin 95 - 100 °C 30 minuuttia. Saadun kirkkaan liuoksen annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan, jolloin saatiin 2-p-(2-[(2-hydrok-si-3-fenoksipropyyli )-amino]-etoksi )-fenoksietikkahappo-vetykloridia (0,011 g), sp. 180 - 182 °C.

25 Esimerkki 7

Metyyli-2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)ami-no]-etoksi)-fenoksiasetaattivetykloridin (0,507 g) ja nat-riumhydroksidin (100 mg) seosta metanolissa (5 ml) ja vedessä (15 ml) kuumennettiin 95 - 100 °C 18 tuntia. Metanoli 30 poistettiin tislaamalla ja jäämäkerroksen pH säädettiin arvoon 6 2M suolahapolla. Kertyi öljyä, joka vähitellen jähmettyi. Kiinteä aine kiteytettiin vedestä, jolloin saatiin 2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)amino]etoksi)-fenoksietikkahappoa, sp. 186 - 188 °C; mikroanalyysi, löy-35 tynyt: C 62,2, H 6,2, N 3,5, H20, 0,9 %; vaadittu ci9H23N06· 1/4H2° varten: C 62,4, H 6,5, N 3,8, H20, 1,2 %.

24 n n 030

Esimerkki 8

Metyyli-2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)amino] -etoksi)-fenoksiasetaattivetykloridi (0,3 g)-liuos me-tanolissa (30 ml) kyllästettiin ammoniakilla ja pidettiin 5 huoneenlämmössä 24 tuntia. Kertynyt kiinteä aine kerättiin Ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli )-amino] -etoksi )fenoksiaset-amidia (0,08 g), sp. 142 - 144 °C; mikroanalyysi, löydetty: C 63,1, H 6,8, N 7,5 %; vaadittu C19H24N205 varten: C 63,3, 10 H 6,7, N 7,8 %. Ylläolevan proseduurin metanolisuodos konsentroitiin puoleen tilavuudestaan tislaamalla pois liuotinta. Jäähtyessään jäämäneste muodosti lisää kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)-amino]-15 etoksi)-fenoksiasetamidivetykloridia (0,12 g), sp. 222 - 223 °C; mikroanalyysi, löytynyt: C 57,4, H 6,3, N 6,9,

Cl 8,7 %; vaadittu C19H25N2C105 varten: C 57,5, H 6,3, N 7,1, Cl 8,9 %.

Esimerkki 9 20 2-p- ( 2-[ (2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)-amino]-etok si )-fenoksiasetamidi (0,5 g)-liuosta 2m suolahapossa (10 ml) kuumennettiin 95 - 100 °C 4 tuntia. Kuuma liuos suodatettiin ja sen annettiin jäähtyä, jolloin saatiin 2-P-(2-[(2-hydroksi-3-f enoksipropyyli)-amino]-etoksi)-f enok-25 sietikkahappovetykloridia (0,26 g), sp. 179 - 181 °C; mikroanalyysi, löytynyt: C 57,3, H 6,2, N 3,5, Cl 8,9 %; vaadittu C19H24N2C106 varten: C 57,3, H 6,0, N 3,5, Cl 8,9 %.

Esimerkki 10

Natriumboorihydridiä (1,0 g) lisättiin pieninä an-30 noksina 30 minuutin aikana liuokseen, jossa oli metyyli- 2-p- ( 2- [ ( 2-hydroksi-3-fenoksipropyyli ) - amino] -etoksi ) fe-noksiasetaattivetykloridia (0,6 g) metanolissa (30 ml). Lisäyksen päätyttyä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja liuotin haihdutet-35 tiin. Saatu jäämä jaettiin veden (30 ml) ja dikloorimetaa-nin (30 ml) välillä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivat- 25 M 3 050 tiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin. Jäämä kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 2-[2-p-(2-[(2-hydroksi- 3-fenoksipropyyli)amino]-etoksi)-fenoksi]-etanolia (0,26 g), sp. 99 - 101 °C; mikroanalyysi, löytynyt: C 65,5, 5 H 7,3, N4,0%; vaadittu C19H25N05 varten: C 65,7, H 7,2, N 4,0 %.

Esimerkki 11

Metyyli-2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)ami-no]-etoksi)-fenoksiasetaattivetykloridia (1,9 g) jaettiin 10 5 % w/v natriumvetykarbonaattiliuoksen (50 ml) ja dikloo- rimetaanin (50 ml) välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin. Kiinteä jäämä kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin metyyli-2-[2-p-(2[(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)-amino]-etoksi)-fenoksi]ase-15 taattia (1,67 g), sp. 116 - 117,5 °C; mikroanalyysi, löytynyt: C 64,0, H 6,7, N 3,7 %; vaadittu C20H25NO6 varten: C 64,0, H 6,7, N 3,7 %.

Esimerkki 12 N-bentsyyli-N-(2-p-hydroksi-fenoksietyyli)-2-hydr-20 oksi-3-fenoksipropyyliamiinin (3,22 g), t-butyylibromi-asetaatin (1,6 g), vedettömän kaliumkarbonaatin (1,13 g) ja kaliumjodidin (0,02 g) seosta sekoitettiin palautus-jäähdyttäen kuivassa asetonissa (150 ml) 72 tuntia. Reak-tioseos jäähdytettiin. Kiinteä jäämä poistettiin suodatta-25 maila ja suodos haihdutettiin. t-butyyli-2-p-(2-[N-bent-syyli-( 2-hydroksi-3-fenoksipropyyli )-amino] -etoksi )-fenok-siasetaattijäämä liuotettiin t-butyylialkoholiin (70 ml) ja etikkahappoon (30 ml). Saatu liuos hydrattiin 10 % palladium-hiilen (0,4 g) läsnäollessa noin 20 bar ja 60 °C 48 30 tuntia. Seos jäähdytettiin ja katalyytti erotettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin öljy (2,8 g), joka puhdistettiin kromatografisesti piillä, eluoiden 10 % v/v t-butyylialkoholilla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin t-butyyli-2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksi-35 propyyli)amino]-etoksi)-fenoksiasetaattia (0,25 g), sp.

74 - 76 °C (eetteri/petrolieetteri (kiehumispiste 60 - 26 ί ’ 3 0 30 80 °C) kiteytyksen jälkeen); mikroanalyysi, löytynyt: C 66,2, H 7,7, N 3,3 %; vaadittu C23H31N06 varten: C 66,2, H 7,4, N 3,4 %; NMR (CDC13): 1,50 (s, 9H, Bu*), 2,30 (s, 2H, OH, NH), 2,80 - 3,10 (m, 4H, CH2NCH2), 4,02 (m, 5H, 5 OCH2CH(OH), OCH2CH2), 4,48 (s, 2H, OCH2CO), 6,90 (m, 7 aromaattista H), 7,25 (m, 2 aromaattista H).

Esimerkki 13

Metyyli-2-p-( 2-aminoetoksi )-fenoksiasetaattivety-kloridin (0,164 g), trietyyliamiinin (0,063 g) ja 1,2-10 epoksi-3-fenoksipropaanin (0,094 g) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen metanolissa (10 ml) 24 tuntia. Reak-tioseos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin. Jäämä jaettiin 5 % natriumvetykarbonaattiliuoksen (10 ml) ja di-kloorimetaanin (20 ml) välillä. Orgaaninen kerros erotet-15 tiin, kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin. Jäämä puhdistettiin kromatografisesti piillä, eluoiden 5 % v/v metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin metyyli- 2-p-( 2-[ (2-hydroksi-3-fenoksipropyyli )amino]-etoksi )-fe-noksiasetaattia öljynä. Tämä liuotettiin metyyliasetaat-20 tiin ja kuivaa vetykloridia johdettiin liuoksen läpi kunnes kiinteää ainetta ei enää erottunut. Kiinteä aine kerättiin ja pestiin metyyliasetaatilla, jolloin saatiin metyyli-2-p- (2- [ (2-hydroksi-3-fenoksipropyyli )amino] -etoksi )-fenoksiasetaattivetykloridia (0,015 g), joka oli lähes 25 identtistä esimerkissä 1 valmistetun kanssa.

Tarvittavat lähtöaineet valmistettiin seuraavasti: (i) Natriumhydridiä (0,34 g 60 % w/w suspensiota mineraaliöljyssä) lisättiin kuivaan dimetyyliformamidiin (DMF) (50 ml) liuotettuun N-bentsyyli-2-p-hydroksifenoksietyy-30 liamiiniin (1,2 g). Syntynyttä suspensiota sekoitettiin suunnilleen 15 minuuttia, kunnes saatiin kirkas liuos. Lisättiin metyylibromiasetaattia (0,76 g) ja seosta sekoitettiin 4 tuntia. Se kaadettiin veteen (150 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 100 ml). Uutteet pestiin ve-35 dellä (2 x 50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin. Jäämä liuotettiin eette- 27 88030 riin ja liuoksen läpi johdettiin vedetöntä kloorivetyä kunnes kiinteän aineen saostuminen lakkasi. Saostuma kerättiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista ja eetteristä, jolloin saatiin metyyli-2-p-(2-[bentsyyliamino]-etok-5 si)-fenoksiasetaattivetykloridia, (0,42 g), sp. 178 °C.

(ii) Metyyli-2-p-(2-[bentsyyliamino]-etoksi)-fenoksiase-taattivetykloridi (1,7 g)-liuosta metanolissa (30 ml) ja etikkahapossa (10 ml) hydrattiin 10 % w/w palladium-hiilen (0,1 g) läsnäollessa noin 20 bar ja 60 °C 48 tuntia. 10 Seos jäähdytettiin. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin metanoliin ja sitä käsiteltiin liuoksella jossa oli vety-kloridilla kyllästettyä eetteriä. Saostunut kiinteä aine kiteytettiin metanolista ja metyyliasetaatista, jolloin 15 saatiin metyyli-2-p-(2-aminoetoksi)-fenoksiasetaattivety- kloridia (0,24 g), sp. 175 °C.

Esimerkki 14

Natriumhydridiä (30 mg 60 % w/w dispersiota mineraaliöljyssä) lisättiin DMF:ään (10 ml) liuotettuun p-(2-20 [2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)-amino]-etoksi)-fenoliin (240 mg) 0 - 10 °C:ssa argon-ilmakehässä. Syntynyttä suspensiota sekoitettiin suunnilleen 15 minuuttia, kunnes saatiin kirkas liuos. Lisättiin metyylibromiasetaattia (0,8 ml) ja seosta sekoitettiin 18 tuntia argon-ilmakehäs-: 25 sä. Se kaadettiin veteen (50 ml) ja uutettiin dikloorime-taanilla (3 x 20 ml). Uutteet pestiin vedellä (2 x 20 ml) ja suolaliuoksella (20 ml) ja kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin.

Jäämä liuotettiin metyyliasetaattiin ja liuoksen 30 läpi johdettiin vedetöntä kloorivetyä, kunnes kiinteän aineen saostuminen lakkasi. Saostuma kerättiin ja pestiin metyyliasetaatilla, jolloin saatiin metyyli-2-p-(2-[2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)-amino] -etoksi ) - f enoksiasetaat-tivetykloridia (0,12 g), lähes identtistä esimerkissä 1 35 eristetyn kanssa. (Huom: ylläoleva proseduuri voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa käyttäen kaliumkarbonaattia

28 8 o O 3 O

asetonissa, joka sisältää katalyyttisen määrän kaliumjodi-dia, DMF:ään liuotetun natriumhydridin asemesta, käyttäen esimerkiksi esimerkissä 1 kuvattuja reaktio-olosuhteita ja työohjetta).

5 Lähtöaineena käytetty fenolijohdannainen valmis tettiin seuraavasti: p-(2-aminoetoksi)-fenolivetykloridin (1,89 g), trietyyliamiinin (1,01 g) ja 1,2-epoksi-3-fen-oksipropaanin (1,5 g) seosta kuumennettiin palautusjääh-dyttäen 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin 10 haihdutettiin. Jäämä jaettiin dikloorimetaanin (100 ml) ja 10 % w/v kaliumkarbonaattiliuoksen välillä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuoksen läpi johdettiin vedetöntä kloorivetyä, 15 kunnes kiinteän aineen saostuminen lakkasi. Saostuma kerättiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista ja etyyliasetaatista, jolloin saatiin p-(2-[2-hydroksi-3-fenoksi-propyyliamino]-etoksi)-fenolivetykloridia (0,53 g), sp.

171 °C; mikroanalyysi, löytynyt: C 60,3, H 6,7, N 4,0, 20 Cl 10,6 %; vaadittu C17H22NC104 varten: C 60,1, H 6,5, N 4,1, Cl 10,5 %; NMR: 3,09 (dd, 1H, CH0H.CH2NH), 3,28 (dd, 1H, CH0H.CH2NH), 3,47 (t, 2H, NHCH2CH2), 4,15 (m, 2H, NHCH2CH2), 4,25 (m, 1H, CH(0H)), 5,01 (laaja S, 1H, CHOH), 6,67 + 6,79, (2d, 4 aromaattista H), 6,92 (m, 3 aromaat-25 tista H), 7,26 (t, 2 aromaattista H), 9,1 (laaja s, NH2* + fenoli-0H).

Esimerkki 15

Kuten on aiemmin mainittu, sopivia kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisia valmisteita voidaan valmis-30 taa standardiformulointimenetelmillä. Kuitenkin yleensä, kun Z on alkoksikarbonyyli (kuten metoksikarbonyyli), mär-kägranulointitekniikoita tai tekniikoita, joissa käytetään alkanoleja, jotka eivät vastaa yhdisteen alkoksiryh-mää, on syytä välttää.

35 Tyypillinen lämminverisille eläimille suullisesti annettavaksi sopiva tablettivalmiste koostuu mikronisoi- 29 8 S O 30 dusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä tai sen farmaseuttisesti kelvollisesta suolasta, kuten on aiemmin kuvattu ja se voidaan valmistaa suoraan puristamalla yhdessä mikroni-soidun laktoosin kanssa, joka sisältää tavallista hajo-5 tusainetta ja/tai voiteluainetta. Kun tarvitaan tabletteja, joissa on pieniä määriä aktiivista ainetta (esimerkiksi 0,5 - 10 mg), aktiivinen aine voidaan mikronisoida yhdessä laktoosin kanssa painosuhteessa 1:10 ja tämä materiaali laimentaa lisälaktoosilla tai mikrokiteisellä sellu-10 loosalla, joka sisältää 0,5 paino-% voiteluainetta (kuten magnesiumstearaattia) ja 5 paino-% hajotusainetta (kuten ristikytkeytynyttä natriumkarboksimetyyliselluloosaa tai natriumtärkkelysglykolaattia).

Claims (16)

1. 30 SS030
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen fenoksi-etikkahappojohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 R1 / Oli R ·/ //........1 I l f......\V-°UI^ r XV 0CH2CHC1I2NH.C Cl^O-A "*\
3. 10 R3 jossa R1 on vety tai fluori; R2 on vety tai C1.3-alkyyli; R3 on vety; ja Z on hydroksimetyyli tai ryhmä, jolla on 15 kaava -CO.R4, jossa R4 on hydroksi, C1.6-alkoksi tai amino; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) fenolijohdannainen, jolla on kaava 20 , R _/ Oli -OH (/ V)_ 0CH2CHCH NH.C CH20-/^ 'N (II) \=y 2 2 ^ w 25 jossa R1, R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan alkyloivan aineen kanssa, jolla on kaava X.CH2Z, jossa Z on edellä määritelty ja X on sopiva poistuva ryh-30 mä; (b) amiinijohdannainen, jolla on kaava R2 _ OCU2Z
4. 35 H2N-C CH20-^ (VI) R3 ρ"" n ·; n 31 ".UM, jossa R2, R3 ja Z ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan epoksidin kanssa, jolla on kaava
5. 5 R1 /τί /0χ <IV) // OCH 2CH- CH 2 10 jossa R1 on edellä määritelty; (c) suojatusta johdannaisesta, jolla on kaava 15 oh q r2 /-^°“2Ζ ft ^VoCH2CHCH2N.C CHjO-A 'S (VXD Y^y 2 2 ^3 2 Y=y 20 jossa R1, R2, R3 ja Z ovat edellä määriteltyjä ja Q on sopiva suojaryhmä, poistetaan suojaryhmä; (d) kaavan I mukainen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z on karboksyyli, hajotetaan kaavan I mukainen este- 25 ri tai amidi, jossa Z on korvattu kaavan -CO.R6 mukaisella radikaalilla, jolloin R6 on amino, C^-alkoksi, fenoksi tai bentsyylioksi; (e) kaavan 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z on karbamoyyli, kaavan I mukainen esteri, jossa Z 30 on korvattu kaavan -CO.R7 mukaisella radikaalilla, jolloin R7 on C^j-alkoksi, fenoksi tai bentsyylioksi, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa; (f) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z on hydroksimetyyli, pelkistetään vastaava kaavan I 35 mukainen happo, jossa Z on karboksyyli, tai kaavan I mu- ρ ρ η ρ 32. w 'J j υ kainen esteri, jossa Ζ on korvattu edellä kohdassa (e) kuvatulla kaavan -CO.R7 mukaisella radikaalilla; (g) amiini, jolla on kaava
6. 5 R1 / OH R8 _,?Cii2Z /Γ\ I i (Vili) r nV_och2ch ch2n=c ch2o -/' y 10 jossa R1 Ja Z ovat edellä määriteltyjä ja R8 on vety tai C^-alkyyli, pelkistetään; minkä jälkeen kaavan I mukainen happo, jossa Z on 15 karboksyyli, muutetaan haluttaessa vastaavaksi amidiksi (R4 on amino) tai esteriksi (R4 on C^g-alkoksi) tavanomaisella amidifikaatio- tai esteröintimenetelmällä ja kaavan I mukainen alkoholi, jossa Z on hydroksimetyyli, hapetetaan haluttaessa tavanomaisella menetelmällä vastaavaksi 20 hapoksi (Z on karboksyyli); ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen saattamalla kaavan I mukainen yhdiste vapaana emäksenä tai, kun Z on karboksyyli, kahtaisionina, reagoimaan sopivan hapon 25 tai emäksen kanssa käyttäen tavanomaisia menetelmiä, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste enantiomeerikseen hajottamalla vastaava kaavan I mukaisten yhdisteiden raseeminen seos käyttäen tavanomaisia menetelmiä tai suorittamalla jokin edellä kuvatuista vaiheista 30 käyttäen optisesti aktiivista lähtöainetta.
7. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, metyyli, etyyli tai propyy-li ja R4 on hydroksyyli, amino, metoksi, etoksi, butoksi 35 tai t-butoksi.
8. 33. G O 3O
9. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmä -OCH2Z on meta- tai para-asemassa oksietyyliamino-sivuketj uun nähden.
10. 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety tai metyyli.
11. 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I 10 mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja Z on kaavan -CO.R4 mukainen ryhmä ja ryhmä -0CH2Z on para-asemassa oksietyyliamino-sivuket j uun nähden.
12. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 15 nen yhdiste, jossa R1 on vety, R2 on vety tai metyyli, Z on kaavan -CO.R5 mukainen ryhmä, jossa R5 on hydroksyyli, C1.4-alkoksi tai amino, Ja ryhmät -0CH2Z ja -OCH2CR2R3NH-ovat para-asennossa toisiinsa nähden, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
13. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste 2-p-{2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)amino]-etoksi}fenoksietikkahappo, sen metyyliesteri tai mainitun hapon tai esterin farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
14. 8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, joka on farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, tai kun Z on 30 karboksyyliryhmä, suola epäorgaanisen tai orgaanisen emäk sen kanssa, jossa on farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi.
15. 9. Yhdiste p-{2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)~ amino]etoksi}fenoli tai sen suola.
16. 34. G O 3G