PL152320B1 - Method of obtaining novel phenyl ethers - Google Patents
Method of obtaining novel phenyl ethersInfo
- Publication number
- PL152320B1 PL152320B1 PL1986260759A PL26075986A PL152320B1 PL 152320 B1 PL152320 B1 PL 152320B1 PL 1986260759 A PL1986260759 A PL 1986260759A PL 26075986 A PL26075986 A PL 26075986A PL 152320 B1 PL152320 B1 PL 152320B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- hydroxy
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
Zgłoszenie ogłoszono: 88 09 15
Opis patentowy opublikowano: 1991 07 31
Twórrea wynalazku--Uprawniony z patentu: Imperial Chemical Industries PLC, Londyn (Wielka Brytania)
Sposób wytwarzania nowych eterów fenylowych
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych eterów fenylowych, a zwłaszcza nowych eterów zawierających grupę (2-hydroksy-3-fenoksypropylo)-aminową. Etery te stymulują termogenezę u ciepłokrwistych i można je stosować do leczenia otyłości i stanów pochodnych, takich jak otyłość u cukrzyków.
W europejskim opisie patentowym nr 140243 opisano pochodne kwasu fenoksyoctowego, które można stosować do leczenia otyłości.
Stwierdzono, że nowe etery o wzorze 1, różniące się od powyższych związków mostkiem tlenowym pomiędzy łańcuchem alkilenowym i resztę kwasu fenoksyoctowego, posiadają wyraźne właściwości termogeniczne w dawkach, powodujących względnie niską stymulację serca, przy czym wiadomo, że selektywność efektów termogenicznych jest ważnym wymaganiem dotyczącym, do leczenia na przykład otyłości i stanów pochodnych.
Badania porównawcze związków, wytwarzanych sposobem według wynalazku i związku z przykładu 42 cytowanego opisu EP-140 243 wykazują, że reprezentatywne związki o wzorze 1 charakteryzują się bardzo niskim efektem agonistycznym wobec receptorów beta2. Związki nie antagonizują efektów izoprenaliny, co wskazuje na brak działania beta2-antagonistycznego. Natomiast związek z przykładu 42 cytowanego opisu jest silnym częściowym agonistą receptorów beta2, co potwierdza sub-maksymalny efekt agonistyczny przy ciśnieniu krwi (0,01 mg/kg) oraz osłabienie efektów izoprenaliny. Związek ten wykazuje znaczne efekty wobec receptom beta2 nawet w niewielkich dawkach, podczas gdy związki wytwarzane sposobem według wynalazku są zasadniczo pozbawione działania beta2, nawet w wysokich dawkach. Tak więc wykazują one nieoczekiwanie, korzystne właściwości w porównaniu ze związkami znanymi.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe etery fenylowe, będące pochodnymi kwasu fenoksyoctowego o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub fluoru, RS i R3, niezależnie od siebie, oznaczają atomy wodoru i rodniki (l-3C)-alkilowe, a Z oznacza grupę hydroksymetylową lub grupę o wzorze -CO.R4, gdzie R4 oznacza grupę hydroksylową, (l-6C)-alkoksylową lub aminową, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
152 320
Związki o wzorze 1 zawierają jeden lub dwa asymetryczne atomy węgla i mogą występować w postaci optycznie czynnych enancjomerów lub optycznie nieczynnych racematów. Wynalazek obejmuje zarówno enancjomery, racematy i/lub (w przypadku występowania dwóch asymetrycznych atomów węgla) diastereoizomery, które posiadają właściwości termogeniczne u ciepłokrwistych. Poszczególne enancjomery otrzymuje się w znany sposób, np. przez rozdzielanie racematu albo drogą stereospecyficznej syntezy. Właściwości termogeniczne określa się np. stosując standardowe testy opisanej poniżej.
Grupa —OCH2Z występuje na ogół w pozycji meta lub para w stosunku do oksyetyloaminowego łańcucha bocznego, przy czym pozycja para jest korzystna.
Korzystnie Ri oznacza wodór. Korzystnie r2 i R3 oznaczają np. wodór, rodnik metylowy, etylowy lub propylowy, zwłaszcza atomy wodoru lub rodniki metylowe.
Gdy R4 oznacza grupę (l-6C)-alkoksylową, to jest to korzystnie grupa metoksylowa, etoksylowa, butoksylowa lub Ill-rz. butoksylowa.
Korzystnie Z oznacza grupę -CO.R4. Korzystnie R4 oznacza grupę hydroksylową, aminową, metoksylową lub Ill-rz. butoksylową.
Typowe związki o wzorze 1 są opisane w przykładach, spośród nich szczególnie interesujące są związki opisane w przykładzie I.
Korzystną grupą związków są związki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R3 oznacza atom wodoru, Z oznacza grupę o wzorze -CO.R5, gdzie R5 oznacza grupę hydroksylową, grupę (l-4C)-alkoksylową, taką jak grupa metoksylowa, etoksylowa lub ΙΙΙ-rz. butoksylowa, albo grupę aminową, a grupy -OCH2Z i OCH2CR2R3NH- są związane w pozycji para, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki o wzorze 1 mają charakter zasadowy i można je wyodrębniać i stosować w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Związki o wzorze 1, w którym R4 (lub R5) oznaczają grupę hydroksylową, są amfoteryczne i można je wyodrębniać i stosować w postaci jonu obojnaczego albo jako farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, albo jako sól z zasadą posiadającą farmaceutycznie dopuszczalny kation.
Jako przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami wymienia się np. sole z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowcowodorki, zwłaszcza chlorowodorki i bromowodorki, siarczany i fosforany oraz sole z kwasami organicznymi, takie jak bursztyniany, cytryniany, mleczany, winiany, szczawiany i sole pochodzące od kwaśnych polimerycznych żywic, takich jak postać wolnego kwasu sulfonowanego polistyrenu.
Jako przykłady soli z zasadami posiadającymi farmaceutycznie dopuszczalny kation wymienia się np. sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodu, potasu, wapnia i magnezu oraz sole amonowe i sole z odpowiednimi zasadami organicznymi, takimi jak trójetanoloamina.
Sposób według wynalazku wytwarzania nowych związków o wzorze 1 polega na tym, że pochodną fenolu o wzorze 2, w którym R\ r2 i r3 mają znaczenie wyżej podane, a A oznacza wodór lub grupę ochronną grupy aminowej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XCH2Z, w którym X oznacza chlor, brom, jod, grupę metanosulfonyloksylową lub p-toluenosulfonyloksylową, a Z ma wyżej podane znaczenie, a następnie usuwa się w znany sposób ewentualnie obecną grupę ochronną A, po czym otrzymany związek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę estrową ewentualnie deestryfikuje się do związku, w którym R4 oznacza hydroksylową albo otrzymany ester lub kwas o wzorze 1 ewentualnie poddaje się reakcji z amoniakiem otrzymując związek o wzorze 1, w którym r4 oznacza grupę aminową, albo otrzymany kwas o wzorze 1 ewentualnie estryfikuje się do związku o wzorze 1, w którym r4 oznacza grupę C1-6 alkoksylową, po czym ewentualnie tworzy się farmaceutycznie dopuszczalną sól lub wolną zasadę, a gdy pożądany jest enacjomer, rozszczepia się otrzymany racemat o wzorze 1 lub stosuje się optycznie czynny związek wyjściowy.
Proces prowadzi się zazwyczaj zasady, na przykład zasady nieorganicznej, takiej jak węglan lub octan metalu alkalicznego, np. węglan potasu lub octan sodu, albo wodorek metalu alkalicznego, np. wodorek sodu, w temperaturze np. 10-120°C. Jako rozpuszczalnik lub rozcieńczalnik stosuje się np. aceton, metyloetyloketon, propan-2-ol, 1,2-dwumetoksyetan lub eter ΙΙΙ-rz. butylo152 320 metylowy. W celu zminimalizowania reakcji ubocznych proces można też prowadzić w ten sposób, że fen°l o wzorze 2 po^dAJfc ńf wstępnej reakj z o^owtedmą zasadą, tworząc odpowiedni só1, którą dodaje się do środka alkilującego o wzorze X.CHzZ.
Wyjściowe pochodne fenolu o wzorze 2 można otrzymywać w sposób konwencjonalny. Tak fła przykład tnoźna Je wytwarzać drogą reakcji fenolu o wzorze 3, w którym R2 i R3 mają znaczenie Wyżej podane, ze związkiem epoksydowym o wzorze 4, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, w środowiska odpowiedniego rozuszczalnika, takiego jak alkohol, np. etanol lub propan-2-oI, w temperaturze np. lO-lCPG/ korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej lub w . temperaturze do niej zbliżonej. Zwiążkl epoksydowe o wzorze 4 są znane, lecz możnaje wytwarzać drogą reakcji fenolu lub o-fluorofenolu z epichlorohydryną lub epibromohydryną w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, piperydyna, morfolina lub N-metylomorfolina, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak metanol, etanol lub propan-2-cl, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej lub w temperatur?? dO Siej zbliżonej.
Na ogół korzystnie poddaje sie feakeji związek epoksydowy o wzorze 4 z chronioną pochodną fenolu owzorze 5, w którym R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, a Q oznacza odpowiednią grupę ćłlfOfiiągą, taką jak grupa benzylowa. W takim przypadku w następstwie reakcji związków o wzorze 4 i 5 grupę OćhfOSną usuwa się, na przykład w przypadku grupy benzylowej drogą hydrogenolizy, np. stosując uwodornianie pod ciśnieniem np. (3-30) * 10 ra w obecności katalizaf0ff Z palladu osadzonego na węglu, w środowisku obojętnego rozcieńczalnika lub rozpuszczalnika, totiego jak (MC^Słkftnol, np. metano1, etano1 lub alkoto1 III-rz. butytow^ w temperaturze np. 20-80°C.
Związki epoksydowe o wzorze 4 można stosować w postaci ich racematów lub enacjomerów.
Odpowiednią gftłpą ochronną A . jest na przykład grupa zdolna do hydrogenolizy, taka jak grupa benzylowa, 4-metoksybenżylówa lub 3,4-dwumetoksybenzylowa, którą można usuwać na przykład drogą uwodorniania stosując warunki podobne, jak przy wytwarzaniu materiału wyjściowego.
W przypadku związków, w których Z oznacza grupę karboksylową, ester lub amid o wzorze 1, W którym Z zastąpiony jest grupą o wzorze -CO.R®, gdzie Re oznacza grupę aminową. (1-6C)filkoksylową, fenoksylową lub benzyloksylową, poddaje się rozkładowi.
Korzystnie rozkład prowadzi się metodą hydrolizy, stosując warunki kwasowe lub zasadowe. Warunki kwasowe zapewnia się np. stosując mocny kwas mineralny, taki jak kwas chlorowodorowy, siarkowy lub fosforowy, korzystnie w temperaturze np. 20-110°C, w środowisku polarnego rozpuszczalnika, takiego jak woda, (l-4C)-alkanol, np. metanol lub etanol, albo kwas octowy. W tym przypadku korzystnie wyodrębnia się odpowiednią sól kwasu mineralnego związku o wzorze 1, W którym Z oznacza grupę karboksylową. W przypadku warunków zasadowych stosuje się np. wodorotlenek litu, sodu lub potasu, korzystnie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór (l-4C)-alkanolu, w temperaturze np. 10-110°C.
Gdy R® oznacza grupę III-rz. butoksylową, rozkład można prowadzić na przykład drogą termoliży w temperaturze np. 100-220°C, bez obecności lub w obecności odpowiedniego rozcieńezalnika, takiego jak eter dwufenylowy, albo gdy R® oznacza grupę benzyloksylową, drogą hydrogenolizy.
W przypadku związków, w których Z oznacza grupę karbamoilową, ester o wzorze 1, w którym Z jest zastąpiony grupą o wzorze -CO.R7, gdzie R7 oznacza grupę (l-6C)-alkoksylową, fenoksylową lub benzyloksylową, poddaje się reakcji z amoniakiem.
Proces prowadzi się na ogół w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, takim jak (l-4C)-alkanol, np. metanol lub etanol, w temperaturze np. 0-60°C, ewentualnie w naczyniu ciśnieniowym, aby zapobiec stratom amoniaku.
W przypadku związków, w których Z oznacza grupę hydroksymetylową, odpowiedni kwas o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę karboksylową, albo ester o wzorze ' 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze -Cor7 zdefiniowaną powyżej, poddaje się redukcji.
Odpowiednimi warunkami redukcyjnymi są warunki znane do redukowania karboksylowych kwasów lub estrów do odpowiednich pochodnych hydroksymetylowych. Można stosować np. pochodne wodorków glinu lub boru, takie jak wodorek litowoglinowy, borowodorek sodu, cyja4 152 320 noborowodorek sodu lub dwuwodoro-bis-/2-metoksyetoksy/-glinian sodu, albo sól innego metalu alkalicznego.
Proces prowadzi się zazwyczaj w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak (l-4C)-alkanol lub eter, np. metanol, etanol, czterowodorofuran, 1,2dwumetoksyetan lub eter Ill-rz. butylo-metylowy, ewentualnie wraz z węglowodorem, takim jak toluen lub ksylen. Proces prowadzi się na ogół w możliwie najniższej temperaturze, w której reakcja jeszcze przebiega z rozsądną wydajnością, np. w temperaturze —15° do 80°C.
Następnie związek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę karboksylową, można ewentualnie przeprowadzić w odpowiedni związek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę karbamoilową lub ((l-6C)-alkoksy)-karbonylową drogą konwencjonalnego amidowania lub estryfikacji. Podobnie, związek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę hydroksymetylową, można ewentualnie utleniać do odpowiedniego kwasu o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę karboksylową, za pomocą konwencjonalnych metod utleniania, na przykład stosując platynę i tlen w wodnym roztworze acetonu lub czterowodorofuranu, w temperaturze np. 10-50°C.
W przypadku, gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady (albo, gdy R4 oznacza grupę hydroksylową, w postaci jonu obojnaczego) poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem lub zasadą stosując metody konwencjonalne. Na przykład, jeśli żądany jest chlorowco wodorek, można go korzystnie otrzymać przez uwodornianie wolnej zasady wraz ze stechiometryczną ilością odpowiedniego halogenku benzylowego.
Następnie, gdy pożądany jest enancjomer, odpowiedni racemat można rozszczepiać, na przykład drogą reakcji z odpowiednim optycznie czynnym kwasem, stosując metody konwencjonalne.
Niektóre ze związków pośrednich, na przykład związki o wzorze 2 są nowe.
Jak wyżej wspomniano, związki o wzorze 1 posiadają właściwości termogeniczne i można je stosować do leczenia otyłości i/lub pochodnych schorzeń metabolicznych dysfunkcji, takich jak cukrzyca, zwłaszcza w napadach cukrzycy starczej. Dodatkowo, w niektórych przypadkach związki o wzorze 1 nadają się do modyfikowania składu kompozycji mięsnych, np. przy wzmożonym kataboliźmie tłuszczu u zwierząt produkujących mięso, takich jak bydło, świnie, owce, kozy i/lub króliki.
Efekty termogeniczne związków o wzorze 1 można wykazać za pomocą następujących testów.
a) Szczury adaptuje się do chłodu przez umieszczenie w chłodnym środowisku (4°C) w ciągu 10 dni w celu zwiększenia ich zdolności do termogenezy. Następnie przenosi się je do środowiska termoneutralnego (29°C). Po upływie 3 godzin mierzy się temperaturę rdzenia w celu określenia podstawowej linii odczytu i podaje testowaną substancję podskórnie lub per os jako roztwór lub zawiesinę w 0,45% wag/obj. wodnym chlorku sodu, 0,25% wag/obj. Polysorbate 80. Po upływie 1 godziny ponownie mierzy się temperaturę rdzenia. W teście tym związek powodujący statystycznie znaczący wzrost temperatury rdzenia >0,3°C przy dawce 15mg/kg lub mniej uważany jest za znacząco aktywny. Test ten działa jako wzorzec dla zmniejszonej termogenezy, która pojawia się w czasie diety.
b) Szczury adaptuje się do chłodu w temperaturze 4°C w ciągu 4 dni w celu wzmożenia ich zdolności do termogenezy. Następnie przenosi się je do środowiska ciepłego o temperaturze 23°C na okres 2 dni. Następnego dnia podaje się testowany związek podskórnie lub per os, jak opisano w punkcie a). Po upływie następnej godziny zwierzęta uśmierca się i usuwa międzyłopatkową brunatną tkankę tłuszczową (BAT). Mitochondria BAT preparuje się przez zróżnicowane wirowanie i oznacza wiązanie GDP (Holloway i inni, International Journal of Obesity, 1984,8,295) jako miarę termogenicznej aktywności. Każdy test obejmuje próbę kontrolną, w której dawkuje się tylko nośnik rozwtoru/zawiesiny oraz próbę dodatnią, w której podaje się izoprenalinę (w postaci siarczanu) w dawce 1 mg/kg. Testowane związki podaje się rutynowo w dawkach 0,1, 1,0 i lOmg/kg, a wyniki wyraża jako efekt wiązania GDP w porównaniu z izoprenaliną. Z tych wyników oblicza się dawkę (ED50) niezbędną do uzyskania 50% efektu izoprenaliny drogą liniowej analizy regresyjnej. Związki uważa się za aktywne w tym teście, gdy powodują znaczne zwiększenie wiązania GDP w porównaniu z próbą kontrolną. Test ten służy do wykazania, że efekty termogeniczne obserwowane w teście a) są osiągane poprzez wzrost w efektach BAT raczej niż przez mechanizm nie-specyficzny lub toksyczny.
152 320
c) Szczury adaptuje się do środowiska termoneutralnego (29°C) w ciągu 2 tygodni w celu zmniejszenia ich zdolności do termogenezy. W czasie ostatnich 3 dni zwierzęta przyzwyczaj a się do stosowania aparatu do pomiaru częstotliwości uderzeń serca metodą nie-inwazyjną poprzez elek uderzeń serca. Proces powtarza się w kolejnych testach, stosując wielokrotność ED50 określonej w teście b), aż do momentu, gdy częstotliwość uderzeń serca osiągnie lub przekroczy 500 uderzeń na minutę (HR), oznaczając dawkę niezbędną do uzyskania 500 uderzeń na minutę (dawka D500).
Stosunek D500 do ED50 w teście b) jest znany jako wskaźnik selektywności (SI) i umożliwia pomiar selektywności związku dla BAT w stosunku do układu sercowo-naczyniowego. Związki uważa się za selektywne, gdy SI wynosi >1. Nieselektywne związki wykazują SI<1 (na przykład izoprenalina = 0,06).
W powyższych testach związki o wzorze 1 na ogół wykazują efekty podane poniżej bez objawów toksyczności:
- test a): wzrost temperatury rdzenia >0,5°C po podaniu podskórnej dawki <15 mg/kg;
- test b): podskórna ED50 dla wiązania GDP w mitochondriach BAT 0,01-10 mg/kg;
- test c) SI>50.
Dla ilustracji, związek opisany w przykładzie I wykazuje w tych testach następujące efekty:
- test a): 1,4°C;
- test b): podskórna ED50: 0,428 mg/kg
- test c): D500: 42,8 mg/kg; SI = 100.
Dla uzyskania efektu termogenicznego u ciepłokrwistych. włącznie z człowiekiem, związek o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można podawać w dawkach w zakresie 0,002-20 mg/kg, korzystnie 0,02-10 mg/kg dziennie, w postaci jednej dawki lub w dawkach podzielonych. Jak jednak wiadomo fachowcom, dawka może ulegać zmianie w zależności od stanu schorzenia, wieku i płci pacjenta i zgodnie ze znanymi zasadami medycznymi.
Związki o wzorze 1 stosuje się na ogół dla celów medycznych lub weterynaryjnych w postaci kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie (lub weterynatyjne) dopuszczalną sól jako substancję czynną wraz z farmaceutycznie (lub weterynaryjnie) dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Kompozycje takie mogą się nadawać do podawania doustnego, na przykład tabletki, kapsułki, pigułki, proszki, roztwory, zawiesiny itp., albo do podawania pozajelitowego, takie jak sterylne roztwory, zawiesiny i emulsje. Korzystne są na ogół kompozycje do podawania doustnego.
Kompozycje otrzymuje się stosując konwencjonalne substancje pomocnicze i konwencjonalne metody postępowania. Jednakże należy unikać technik granulowania na mokro oraz stosowania wyższych alkoholi w celu zminimalizowania możliwości reakcji z grupą -OCH2Z. Dawka jednostkowa, taka jak tabletka lub kapsułka, zawiera na ogół np. 0,1-250 mg substancji czynnej. Kompozycje mogą zawierać również inne substancje czynne znane do leczenia otyłości i stanów pochodnych, takie jak substancje obniżające apetyt, witaminy i substancje hipoglikemiczne.
Wynalazek jest bliżej wyjaśniony w poniższych przykładach, w których - jeśli nie podano inaczej.
a) wszystkie operacje prowadzi się w temperaturze pokojowej, to jest w temperaturze 18-26°C;
b) odparowanie prowadzi się pod obniżonym ciśnienie na wyparce rotacyjnej;
c) chromatografię prowadzi się na żelu ki zemionkowym Merck (Art 7734) otrzymanym od E. Merck, Darmstadt, RFN;
d) wydajności podane są jedynie dla ilustracji, nie należy ich uważać za najwyższe możliwe;
e) widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) oznacza się przy 200 MHz w deDMSO jako rozpuszczalniku, stosując czterometylosilan (TMS) jako wzorzec wewnętrzny i wyraża się w wartościach delta (części na milion) dla protonów względem TMS, stosując konwencjionalne skróty dla typów sygnałów.
Przykład I. Mieszaninę 4,0 g N-benzylo-N-/2-p-hydroksyfenoksy-etylo/-2-hydroksy-3fenoksypropyloaminy, 1,56 g bromooctanu metylu, 1,7 g bezwdnego węglanu potasu i 0,05 g jodku potasu miesza się pod chłodnicą zwrotną w 50 ml suchego acetonu w ciągu 24 godzin. Następnie
152 320 mieszaninę chłodzi się, odsącza osad, a rozpuszczalnik odparowuje. Pozostałość zawierającą 2-p-/2-/N-benzylo-/2-hydroksy-3-fenoksypropylo/-amino/-etoksy/-fenoksyoctan metylu rozpuszcza się w 90 ml metanolu i 30 ml kwasu octowego. Otrzymany roztwór uwodornia się w obecności 10% wag./wag. palladu osadzonego na węglu (0,4 g)pod ciśnieniem około 20· 105 Pa w temperaturze 60°C w ciągu 48 godzin. Następnie mieszaninę chłodzi się, odsącza osad, a rozpuszczalnik odparowuje. Uzyskany olej rozpuszcza się w metanolu i traktuje roztworem eteru nasyconym chlorowodorem. Wytrącony osad krystalizuje się dwukrotnie z metanolu, uzyskując 0,22 g chlorowodorku 2-p-/2-//2-hydroksy-3-fenoksypropylo/-amino/-etoksy/-fenoksyoctanu metylu o temperaturze topnienia 170°C;
Mikroanaliza dla C20H26NCIO6:
znaleziono: C 58,2 H 6,3 N 3,6 Cl 8,8% obliczono: C 58,3 H 6,3 N 3,4 Cl 8,6%
NMR: 3,08 (dd, 1H, CHCH2NH), 3,26 (dd, 1H, CHCH2NH), 3,36 (t, 2H, NHCH2CH2), 3,7 (s, 3H, CO2CH3), 4,0 (d, 2H, OCH2CO), 4,25 (m, 3H, OCH2-CHOH-), 4,74 (s, 2H, OCH2CH). 6,8-7,05 (m, 7 aromatyczny H), 7,31 (m, 2 aromatyczny H).
Materiał wyjściowy otrzymuje się w sposób następujący.
a) Mieszaninę 4,0 g 2-p-hydroksyfenoksyetyloaminy i 5,0 g benzaldehydu w 50 ml metanolu mieszając chłodzi się lodem i dodaje porcjami 2,0 g borowodorku sodu w ciągu 1 godziny. Miesza się dalej w ciągu 18 godzinach, po czym . odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozdziela się pomiędzy 200 ml 2M kwasu solnego i 100 ml octanu etylu. Warstwę kwasową oddziela się, alkalizuje węglanem potasu i następnie ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty suszy się nad MgSO4 i odparowuje. Uzyskany olej rozpuszcza się w octanie etylu i przez roztwór przepuszcza suchy chlorowodór aż do zaprzestania wydzielania się osadu. Osad oddziela się i przekrystalizowuje z metanolu i octanu etylu, otrzymując 2,3 g chlorowodorku N-benzylo-2-p-hydroksyfenoksyetyloaminy*’ o temperaturze topnienia 182-184°C.
b) 3,5 g chlorowodorku N-benzylo-2-p-hydroksyfenoksyetyloaminy wytrząsa się z 20 ml IM roztworu wodorotlenku sodu i 20 ml dwuchlorometanu. Warstwę organiczną oddziela się i przemywa 10 ml wody, suszy nad MgSO4 i odparowuje rozpuszczalnik, uzyskując N-benzylo-2-ρhydroksyfenoksyetyloaminę w postaci oleju.
c) Mieszaninę 2,5 g N-benzylo-2-p-hydroksyfenoksyetyloaminy i 1,54 g 1,2-epoksy-3-fenoksypropanu w 50 ml propan-2-olu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 72 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie, otrzymując N-benzylo-N-/2-p-hydroksyfenoksyetylo/-2hydroksy-3-fenoksypropyloaminę w postaci oleju, który jest zasadniczo czysty, jak stwierdzono za pomocą chromatorgafii cienkowarstwowej (TLC), stosując płytki z żelu krzemionkowego i 5% metanolu w dwuchlorometanie jako eluent i stosuje się go dalej bez oczyszczania.
x) Wyjściowy chlorowodorek N-benzylo-2-p-hydroksyfenylo-etyloaminy można również otrzymać, jak następuje.
Mieszaninę 2,2 g p-/2-bromoetoksy/-fenolu, 1,07 g benzyloaminy i 1,01 g trójetyloaminy w 30 ml etanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozdziela pomiędzy 100 ml 2M kwasu solnego i 50 ml octanu etylu. Warstwę kwasową oddziela się, alkalizuje za pomocą węglanu potasu, po czym ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty suszy się nad MgSO4 i odparowuje rozpuszczalnik. Uzyskany olej rozpuszcza się w octanie etylu. Przez roztwór przepuszcza się suchy chlorowodór aż do zaprzestania wydzielania się osadu. Osad odsącza się i krystalizuje z mieszaniny metanolu i octanu etylu, otrzymując 0,9 g chlorowodorku N-benzylo-2-p-hydroksyfenoksyetyloaminy o temperaturze topnienia 182-184°C.
Przykład II. Mieszaninę 0,92g 2-p-/2-//2-hydroksy-3-fenoksypropylo/-amino/-etoksy/fenoksyoctanu metylu i 0,991 g monowodzianu kwasu /—/-dwu-p-toluoilowinowego w 15 ml metanolu odparowuje się, gotując, do objętości końcowej 5 ml. Następnie dodaje się 10 ml octanu metylu i mieszaninę ponownie zatęża się do objętości 5 ml. Traktowanie to powtarza się jeszcze raz. Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na okres 18 godzin. Utworzony osad oddziela się i krystalizuje z metanolu i octanu metylu, otrzymując 0,337 g /—/-dwu-p-toluoilowinianu /—/-2-p-/2-//2-yydrokly-3-fenoksypropylo/-ammo/-etoksy/-fenoksyoctanu metylu o temperaturze topnienia 146-148°C; 25[o:]d = —80,3° /c = 0,97, metanol,/.
152 320
0,33 g /—/-dwu-p-toluoilowinianu /—/-2-p-/2-//2-hydroksy-3-fenoksypropylo/-amino/etoksy/-fenoksyoctanu metylu rozdziela się pomiędzy 10 ml 5% wag./obj. roztworu wodorowęglanu sodu i 10 ml dwuchlorometanu. Warstwę organiczną oddziela się, suszy nad MgSO4 i odparo ·wuje rozpuszczalnik. 0,148 g otrzymanej substancji stałej o temperaturze topnienia 114-116°C, 23[c]d = —7,8° /c = 0,97, dwuchlorometan/ rozpuszcza się w octanie metylu. Przez rozwtór przepuszcza się suchy gazowy chlorowodór aż do zakończenia wydzielania soę osadu. Osad oddziela się i krystalizuje z metanolu i octanu metylu, otrzymując 0,092 g chlorowodorku /—/-2-p-/2-//2hydroksy-3-fenoksypropylo/-amono/-etoksy/-fenoksyoctanu metylu o temperaturze topnienia 15^157°C, ζ’ΕσΙο^ -12,1° Zc = 1,0, metanol/.
Przykład III. Mieszaninę 5,-4g N-benzylo-N-/2-p-hydroksyfenoksyetylo/-3-o-fluorofenoksy-2-hydroksypropyloaminy, 2,0 g bromooctanu metylu, 1,79 g bezwodnego węglanu potasu i 0,05 g jodku potasu miesza się pod chłodnicą zwrotną w 80 ml suchego acetonu w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, osad odsącza, a rozpuszczalnik odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w 40 ml dwuchlorometanu i przemywa kolejno 20 ml 10% wag./obj. roztworu kwaśnego węglanu sodowego i 20 ml wody, po czym suszy nad MgSO4 i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymany olej w ilości 6,18 g oczyszcza . się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 1% obj. /obj. metanolu w dwuchlorometanie i otrzymuje 2-p^^2-/N^^enzylo-^^^c^^-^L^oi^c^fenok^sy-2hydroksypropylo/-amino/-etoksy/-fenoksyoctan metylu w postaci bezbarwnego oleju. Olej ten rozpuszcza się w 100 ml metanolu i miesza się z 1g węgla odbarwiającego w ciągu 1 godziny. Węgiel odsącza się, a przesącz uwodornia w obecności 0,71 g chlorku benzylu i 10% wag. /wag. palladu osadzonego na węglu w ciągu 2 godzin pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsącza się, a rozpuszczalnik odparowuje z przesączu. Stałą pozostałość krystalizuje się dwukrotnie z mieszaniny metanolu i bezwodnego eteru, otrzymując 0,55 g chlorowodorku 2-p-/2-//3-o-fluorofenoksy-2hydroksypropylo/-amino/-etoksy/-fenoksvoctanu metylu o temperaturze topnienia 120-122°C.
Mikroanaliza dla C/oH/5NClFO6:
obliczono: C 55,9, H 5,9, N 3,3· Cl 8,2% znaleziono: C 55,7, H 5,9, N 3,2, Cl 8,3%
NMR: 3,1 (dd, 1H, CHCHZNH), 3,27 (m pod pikiem HOD, 1H, CH-CH2NH), 3,41 (t, 2H, NHCH2-CH2), 3,68 (s, 3H), CO^a), 4,05 (d, 2H, OCH^H), 4,25 (d + m, 3H, OCHz CHOH), 4,71 (s, 2H, OCH2CO), 5,93 (d, 1H, CHOH), 6,8-7,0 (m, 5 aromatyczny H), 7,1-7,3 (m, 3aromatyczny H), 9,12 (szerokie s, 2H, NH+2).
Materiał wyjściowy otrzymuje się w sposób następujący. Mieszaninę 5,6 g chlorowodorku N-benzylo-2-p-hydroksyfenoksyetyloaminy, 3,6g l,2-epoksy-3-o-fluorofenoksypropanu i 2,7g bezwodnego węglanu potasu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w 100 ml propan-2-olu w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, substancję stałą odsącza, a rozpuszczalnik odparowuje z przesączu. Otrzymany olej oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 1% obj. /obj. metanolu e dwuchlorometanie i otrzymuje się N-benzylo-N-/2-p-hydroksyfenoksyetylo/-3-o-fluorofenoksy-2-hydroksypropyloaminę w postaci bezbarwnego oleju.
NMR: 2,27-3,15 (m, 4H, 3,8 (dd, 2H, NCH^h), 3,9-4,2 (m, 5H, OCH · CHOH, o-F-Ph ' OCH2), 6,7 (s, 4 aromatyczny H), 6,8-7,1 (m, 4 aromatyczny H), 7,3 (m, 5H, CH2Ph).
Przykład III. Mieszaninę 15,3g r-//-θksopropoksy/-fenoksyoctanu metylu, 10,75g 2hydroksy-3-fenoksypropyloaminy i 250 ni! suchego toluenu miesza się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin w urządzeniu do azeotropowej destylacji wody. Rozpuszczalnik odparowuje się, a uzyskany olej (wzór 6: R1 = H, R8 = CH3, OCH2Z = p-OCH/CO/CH3), rozpuszcza się w 150 ml metanolu. Roztwór ten wprowadza się do wstępnie zredukowanej zawiesiny 0,25 g katalizatora Adama w 100 ml metanolu i uzyskaną mieszaninę uwodornia się pod ciśnieniem atmosferycznym w ciągu 6 godzin. Katalizator odsącza się, a przesącz zatęża w próżni. Otrzymany olej oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosującj% obj./obj. metanolu w dwuchlorometanie jako eulent. Uzyskaną substancję stałą przekrystalizowuje się dwukrotnie z octanu metylu, otrzymując 2,88 g 2-p-/2-//2-hydroksy-3--enoksypropylo/-ammo/-propoksy/-fenoksyoctanLl metylu /U/ o temperaturze topnienia 115-116°C.
Mikroanaliza dla C/1H/7NO6: obliczono: C 64,8 H 6,9, N 3,6% znaleziono: C 64,9 H 7,\ N 3,6%
152 320
NMR (400 MHz): 1,17 (2d, 3H, CHCH3), 2,82 (m, 1H,NHCH2), 2,95 (m, 1H,NHCH2), 3,11 (dd, 1H, CHCH3), 3,8 (s, 3H, COOCH3), 3,80 (m, (h, OCH2CH3), 3,88 (m, 1H, OCH2CH3), 3,88 (m, 1H, OCH2CH3), 4,0 (m, 3H, OCH2CHOH), 4,58 (m, 2H, OCH · CO), 6,8-7,0 (m, 7 aromatyczny H), 7,28 (m, 2 aromatyczny H).
Uwaga: obecność 2 dubletów przy 1,17 wskazuje na obecność dwóch możliwych postaci diasteroizomerycznych (A, B) substancji U jako w przybliżeniu mieszaniny 50:50, w oparciu o pomiar tych dwóch dubletów sygnałów dubletu przy 3,11 delta; każda postać diastereoizomeryczna jest racemiczna i zawiera parę przeciwnych optycznych enanocjomerów.
Mieszaninę postaci diastereoizomerycznych związku U można rozdzielać, jak następuje.
(i) 2,8 g powyższej mieszaniny 50:50 związku U rozpuszcza się w 20 ml metanolu i dodaje rozwtór 0,65 g bezwodnego kwasu szczawiowego w 20 ml metanolu. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość krystalizuje z metanolu, otrzymując jedną z postaci diastereoizomerycznych związku U jako szczawian o temperaturze topnienia 191- 192°C. Sól tę rozdziela się pomiędzy 0,5 ml 10M wodorotlenku sodu, 20 ml solanki i 40 ml dwuchlorometanu. Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4, a rozpuszczalnik odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z octanu metylu, otrzymując diastereoizomeryczną postać A związku U w postaci 0,53 g stałej zasady o temperaturze topnienia 103,5-105,5°C, związek analitycznie czysty według mikroanalizy i o czystości izomerycznej >95% w oparciu o obecność tylko jednego dubletu z dubletów przy 3,11 delta w NMR 400 MHz.
(ii) Ług macierzysty z przekrystalizowania z metanolu szczawianu związku U w etapie (i) odparowuje się. Stałą pozostałość poddaje się krystalizacji frakcjonowanej z octanu metylu, uzyskując drugi szczawian o temperaturze topnienia 125-127°C. Sól tę przeprowadza się w wolną zasadę sposobem opisanym pod (i). Uzyskaną stałą pozostałość krystalizuje się dwukrotnie z mieszaniny metanolu i octanu metylu, otrzymując wolną zasadę związku U w postaci mieszaniny dwóch diastereoizomerów A i B (0,15 g) o temperaturze topnienia 116-117°C, substancja jest mikroanalitycznie czysta i zawiera w przybliżeniu 25% diastereoizomeru A i 75% diastereoizomeru B (w oparciu o pomiar NMR 400 MHz dwóch dubletów z dubletów przy 3,11 delta).
Przykład V. Postępując w sposób opisany w przykładzie I, lecz wychodząc z 1,6g Nbenzylo-N-/2-m-hydroksyfenoksyetylo/-2-hydroksy-3-fenoksypropyloaminy, 0,58 g bromooctanu metylu, 0,6 g bezwodnego węglanu potasu i 0,05 g jodku potasu w 80 ml acetonu i wyodrębniając pośrednio: 1,1 g 2-m-/2-/N-benzylo-/2-hydroksy-3-fenoksypropylo/-amino/-etoksy/fenoksyoctanu metylu, otrzymuje się 0,35 g chlorowodorku 2-m-//2-hydroksy-3-fenoksypropvlo/ami.no/-etoksy/-fenoksyoctanu metylu o temperaturze topnienia 164-167°C.
Mikroanaliza dla C2oH2eNC1O6:
obliczono: C 58,3 H 6,4 N 3,4 Cl 8,6% znaleziono: C 58,0 H 6,5 N 33 Cl 8>,7%c
NMR: 3,1 (dd, 1H, CHCH2NH), 3,25 (dd, 1H, CHCH2NH), 3,4 (t, 2H, NHCH2CH2), 3,7 (s, 3H, CO2CH3), 3,9-4,1 (m, 2H, OCH2CH), 4,2-4,4 (m, 3H, OCH · CHOH),4,78 (s, 2H, OCH2CO), 5,98 (d, 1H, CHOH), 6,5-6,7 (M, 3-aromatyczny H), 6,9-7,0 (m, 3 aromatyczny H), 7,1-7,4 (m, 3 aromatyczny H), 9,1 (s, 2H, NH+2).
Materiał wyjściowy otrzymuje się w sposób następujący.
a) Mieszaninę 88 g rezorcynolu, 180g 1,2-dwubromoetanu i 44,8 g wodorotlenku potasu miesza się pod chłodnicą zwrotną w 600 ml metanolu w ciągu 24 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną chłodzi się. Stałą pozostałość odsącza się, a przesącz odparowuje, otrzymując 3-/2bromoetoksy/fenol w postaci oleju, który jest zasadniczo czysty według chromatografii cienkowarstwowej (TLC) (z zastosowaniem płytek z żelu krzemionkowego i 10% obj. /obj. metanolu w dwuchlorometanie jako eluentu) i stosuje się go dalej bez oczyszczania.
b) Mieszaninę 40 g ^^^2-bromoetoksy/-fenolu i 39,2 g benzyloaminy miesza się pod chłodnicą zwrotną w 800 ml etanolu w ciągu 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, a rozpuszczalnik odparowuje. Uzyskany olej rozpuszcza się w 200 ml octanu etylu. Roztwór przemywa 100 ml 2M kwasu solnego. Warstwę wodną alkalizuje się za pomocą stałego węglanu potasu i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 100 ml eteru. Ekstrakty przemywa się kolejno 50 ml wody i 50 ml solanki i suszy nad MgSCU. Suchy eterowy roztwór traktuje się eterowym roztworem nasyconym chlorowodorem. Otrzymany osad krystalizuje się dwukrotnie z mieszaniny metanol/octan etylu, otrzymując
152 320 9
19,2 g chlorowodorku N-benzylo-2-/m-hydroksyfenoksy/-etyloaminy o temperaturze topnienia 148-149°C.
NMR: 3,2 (t, 2H, CH2NH), 4,22 (s +14H, CH2O, NCH2Ph), 6,4 (m, 3 aromatyczny H), 7,1 (t, 1 aromatyczny H), 7,3-7,8 (m, 5 aromatyczny H).
c) Mieszaninę 2,79 g chlorowodorku N-benzylo-2-/m-hydroksy-fenoksy/-etylo-aminy, 1,5 g l,2-epoksy-3-fenoksypropanu i 2,0g bezwodnego węglanu potasu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w propan-2-olu w ciągu 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, a rozpuszczalnik odparowuje, otrzymując N-benzylo-N-/2-hydroksyfenoksyetylo/-2-hydroksy-3-fenoksypropyk)aminę w postaci oleju, który jest zasadniczo czysty według TLC (z zastosowaniem płytek z żelu krzemionkowego i 5% metanolu w dwuchlorometanie jako eluentu) istosuje się go dalej bez oczyszczania.
Przykład VI. Zawiesinę 0,015g chlorowodorku 2-p-/2-//2-hydroksy-3-fenoksypropylo/amino/-etoksy/-fenoksyoctanu metylu w 1 ml 2M kwasu solnego ogrzewa się w temperaturze 95-100°C w ciągu 30 minut. Otrzymany klarowny roztwór pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i otrzymuje 0,011 g chorowodorku kwasu 2-p-/2-//2-hydroksy-3-fenoksvpropylo/-amino/-etoksy/-fenoksyoctowego o temperaturze topnienia 180-182°C.
Przykład VII. Mieszaninę 0,507 g chlorowodorku 2-p-//-//2-hydroksy-3-fenoksypropylo/amino/-etoksy/-fenoksyoctanu metylu i lOOg wodorotlenku sodu w 5 ml metanolu i 15 ml wody ogrzewa się do temperatury 95-100°C w ciągu 18 godzin. Metanol usuwa się przez destylację, a w pozostałości doprowadza się wartość pH do 6 za pomocą 2M kwasu solnego. Wydziela się olej, który powoli krzepnie. Uzyskaną stałą substancję krystalizuje się z wody, otrzymując kwas 2-p-/2//2-hydroksy-3-fenoksspropslo/-amino/-etoksy/-fenoksyoctrws o temperaturze topnienia 186-188°C.
Mikroanaliza dla Ci^^NOg· 1/4^0: obliczono: C 62,4 H 6,5 N 3,8 ftO 1,2% znaleziono: C 62,2 H 6,2 N 3,5 EkO 0,9%
Przy kład VIII. Roztwór 0,3 g /-p-//-//2-hydroksy-3-fenoksypropylo/-amino/-etoksy/fenoksyoctanu w 30 ml metanolu nasyca się amoniakiem i utrzymuje w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Wytrącony osad oddziela się i krystalizuje z metanolu, otrzymując 0,08 g 2^-/2//2-hydroksy-3-fenokss'propylo/-amino/-etoksy/-fenoksyacetamidu o temperaturze topnienia 142-144°C.
Mikroanaliza dla ^9^4^()9: obliczono: C 63,3 H 65,7 N 7,8% znaleziono: C 63, 3 H 6,8 N 1,5%o
Metanolowy przesącz z powyższego prosesu zatęża się do połowy objętości przez oddestylowanie rozpuszczalnika. Po ochłodzeniu i przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje się 0,12g chlorowodorku 2-p-//-//2-hydroksy-3-fenrksypropylr/-amino/-etoksy/-fenoksy-acetamidu o temperaturze topnienia /22-223°C.
Mikroanaliza dla Ci9H/5N/ClOs:
obliczono: C3 573 H 6,3 N 7,1 C3 %,1%0 znaleziono: C3 57,4 H 6,3 N 6,9 C3 8,7%
Przykład IX. Roztwór 0,5g /-p~//'-//2-hydroksy-3-fenoksypropylo/-amino/-etokss/fenoksyacetamidu i 10 ml 2M kwasu solnego ogrzewa się do temperatury 95-100°C w ciągu 4 godzin. Gorący roztwór sączy się i pozostawia do ochłodzenia, otrzymując 0,26 g chlorowodorku kwasu /-p-//-//2-hydroksy-3-fenoksypIΌpsΊo/-aminr/-etokss/-eenoksyoc1.owegr o temperaturze topnienia 179-181°C.
Mikroanaliza dla CigH^NClOe:
obliczono: C3 573 H 6,0 N 3,5 C3 8,9% znaleziono: C3 57,3 H 6,2 N 3,5 C3 8,9%
Przykład X. 1,0g borowodorku sodowego dodaje się w małych porcjach w ciągu 30 minut do roztworu 0,6 g chlorowodorku 2-p-/2-//2-hydrokss-3-fenoksypropylo/-amino/-etokss/fenoksyoctanu metylu w 30 ml metanolu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Roztwór chłodzi się, a rozpuszczalnik odparowuje. Otrzy
152 320 maną pozostałość rozdziela się pomiędzy 30 ml wody i 30 ml dwuchlorometanu. Warstwę organiczną oddziela się, suszy nad MgSOi i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje się z octanu etylu, otrzymując 0,26 g 2-/2-p-/2-//2-hydroksy-3-fenoksypropylo/-amino/-etoksy/fenoksy/-etanolu o temperaturze topnienia 99-101°C.
Mikroanaliza dla C19H/5NO5: obliczono: C ^5>/7 H 1,2 N 4,0% znaleziono: C 65,5 H 7,3 N 4,0%
Przykład XI. 1,9g chlorowodorku 2-p-/2-//2-hydroksy-3-fenoksypropylo/-amino/etoksy/-fenoksyoctanu metylu rozdziela się pomiędzy 50 ml 5% wag. /obj. roztworu wodorowęglanu sodu i 50 ml dwuchlorometanu. Warstwę organiczną suszy aię nad MgSO i odparowuje rozpuszczalnik. Uzyskaną substancję stałą krystalizuje się w metanolu, otrzymując 1,67 g 2-p-/2//2-hydroksy-3-fenoksypropylo/-amino/-et.oksy/-fenoksyoctanu metylu o temperaturze topnienia 116-117,5°C.
Mikroanaliza dla C/oH/5NO6: obliczono: C 64,0 H 6,7 N 3/7% znaleziono: C 64,0 H 6,7 N 3,7%
Przykład XII. Mieszaninę 3,22g N-benzylo-N-/2-p-hydroksy-fenoksyetylo/-2-hydroksy3-fenoksypropyloaminy, 1,6 g bromooctanu Ill-rz. butylu, 1,13 g bezwodnego węglanu potasu i 0,02 g jodku potasu miesza się pod chłodnicą zwrotną w 150 ml suchego acetonu w ciągu 72 godzin, po czym mieszając chłodzi się. Substancję stałą odsącza się, a przesącz odparowuje. Pozostałość stanowiącą 2-p-/2-/N-benzylo-2/-hydrΌksy-3--enoksypropylo/-amino/-etoksy/-fenoksyoctan Ill-rz. butylu rozpuszcza się w 70 ml alkoholu Ill-rz. butylowego i 30 ml kwasu octowego. Uzyskany roztwór uwodornia się w obecności 0,4 g 10% wag. /wag. palladu osadzonego na węglu pod ciśnieniem około 20 · 105Pa w temperaturze 60°C w ciągu 48 godzin. Mieszaninę chłodzi się, a katalizator odsącza. Przesącz odparowuje się, otrzymując 2,8 g oleju, który odsącza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 10% obj. /obj. alkoholu ΙΙΙ-rz. butylowego w dwuchlorometanie i otrzymuje 0,25 g 2-p-/2-//2-hydroksy-3-fenoksypropylo/-amino/-etoksy/fenoksyoctanu ΙΙΙ-rz. butylu o temperaturze topnienia 74-76°C [po przekrystalizowaniu z eteru/ eteru naftowego (temperatura wrzenia 60-80°C)].
Mikroanaliza dla C^^^Oe. obliczono: C 66,2 H 7,4 N 3,4% znaleziono: C 66,2 H 7,7 N 33%
NMR (CDCla): 1,50 (s, 9H, But), 2,30 (s, 2H, OH, NH), 2,80-3,10 (m, 4H, 01^^), 4,02 (m, 5H, OCH2CH/OH), OCH/CH/), 4,48 (s, 2H, OCHZCO), 6,90 (m, 7 aromatyczny H), 7,25 (m, aromatyczny H).
Przykład XIII. Mieszaninę 0,164g chlorowodorku /-p-/2-amino-etoksy/-fenoksyoctanu metylu, 0,063g trójetyloaminy i 0,094g l,2-epoksy-3-fenoksypropanu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w 10 ml metanolu w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, a rozpuszczalnik odparowuje. Pozostałość rozdziela się pomiędzy 10ml 5% wag. /obj. roztworu wodorowęglanu sodowego i 20 ml dwuchlorometanu. Warstwę ograniczną oddziela się, suszy nad MgSO4 i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując 5% obj. /obj. metanolu w dwuchlorometanie i otrzymuje 2-p-/2-//2-hydroksy-3fenoksypropylo/-arnino/-etoksy/-fenoksyoctan metylu w postaci oleju. Olej ten rozpuszcza się w octanie metylu i przez roztwór przepuszcza suchy chlorowodór aż do zaprzestania wydzielania się osadu. Osad odsącza się i przemywa octanem metylu, otrzymując 0,015 g chlorowodorku 2-p-/2hydroksy-3-fenoksypropylo/-amino/-etoksy/--enoksyoctanu metylu, który jest zasadniczo identyczny ze związkiem otrzymanym w przykładzie I.
Materiał wyjściowy otrzymuje się, jak następuje.
(i) 0,34 g wodorku sodu w postaci 60% wag. /wag. zawiesiny w oleju mineralnym wprowadza się do 1,2 g N-benzylo-2-hydroksyfenoksyetyloaminy rozpuszczonej w 50 ml suchego dwumetyloformamidu (DMF). Uzyskaną zawiesinę miesza się w ciągu około 15 minut aż do uzyskania klarownego roztworu. Następnie dodaje się 0,76 g bromooctanu metylu i mieszaninę miesza się przez 4 godziny. Następnie wprowadza się do 150 ml wody i ekstarhuje dwuchlorometanem (2 X 100 ml). Ekstrakty przemywa się kolejno wodą (2 X 50 ml) i solanką (50 ml), suszy nad MgSCU i
152 320 odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w eterze i przez roztwór przepuszcza suchy chlorowodór aż do zaprzestania wydzielania się osadu. Osad oddziela się i przekrystalizowuje z metanolu i eteru, otrzymując 0,42 g chlorowodorku 2-p-/2-benzyloamino/-etoksy/-fenoksyoctanu metylu o temperaturze topnienia 178°C.
(ii) Roztwór l,7g chlorowodorku 2-p-/2-bezyloa.mino/-etoksy/-fenoksyoctanu metylu w 30 ml metanolu i 10 ml kwasu octowego uwodornia się w obecności 0,1 g metanolu i 10 ml kwasu octowego uwodornia się w obecności 0,1 g 10% wag. /wag. palladu osadzonego na węglu pod ciśnieniem około 20 · 105Pa w temperaturze 60°C w ciągu 48 godzin, po czym mieszaninę chłodzi się. Katalizator odsącza się, a przesącz odparowuje. Pozostałość w postaci oleju rozpuszcza się w metanolu i traktuje roztworem eteru nasyconego chlorowodorem. Wytrącony osad krystalizuje się z metanolu i octanu metylu, otrzymując 0,24 g chlorowodorku 2-p-/2-aminoetoksy/-fenoksyoctanu metylu o temperaturze topnienia 175°C.
Przykład XIV. 30 mg wodorku sodu w postaci 60% wag. /wag. dyspersji w oleju mineralnym dodaje się do roztworu 240 mg p-/2-//2-hydroksy-3-fenoksypropylo/-amino/-etoksy/fenolu w 10 ml DMF w temperaturze 0-10°C w atmosferze argonu. Uzyskaną zawiesinę miesza się w ciągu około 15 minut aż do uzyskania klarownego roztworu. Następnie dodaje się 0,8 ml bromooctanu metylu i mieszaninę miesza w ciągu 18 godzin w atmosferze argonu. Następnie całość przenosi się do 50 ml wody i ekstrahuje dwuchlorometanem (3 X 20 ml). Ekstrakty przemywa się kolejno wodą (2 X 20 ml) i solanką (20 ml), po czym suszy nad MgSC> i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w octanie metylu i przez roztwór przepuszcza suchy chlorowodór aż do zaprzestania wydzielania się osadu. Osad oddziela się i przemywa octanem metylu, otrzymując 0,12 ml chlorowodorku 2-p-//-hydrrksy-3-fenoksypropylo/-amino/-etoksy/-fenoksyoctanu metylu, który jest zasadniczo identyczny ze związkiem z przykładu I.
Uwaga: powyższy proces można też prowadzić stosując węglan potasu w acetonie zawierającym katalityczną ilość jodku potasu zamiast wodorku sodu w DMF, na przykład stosując warunki reakcji i obróbki opisane w przykładzie I.
Wyjściową pochodną fenolu otrzymywać, jak następuje:
Mieszaninę 1,89 g chlorowodorku p-/2-aminoetoksy/-fenolu, 1,01 g trójetyloaminy i 1,5 g 1,2-epoksy-3-fenoksypropanu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Mieszaninę rakcyjną chłodzi się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozdziela się pomiędzy 100 ml dwuchlorometanu i 10% wag. /obj. roztwór węglanu potasu. Warstwę organiczną oddziela się, suszy nad MgSC>4 i odparowuje rozpuszczalnik. Oleistą pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i przez roztwór przepuszcza suchy chlorowodór aż do zaprzestania wydzielania się osadu. Osad oddziela się i przekrystalizowuje z metanolu i octanu etylu, otrzymując 0,53 g chlorowodorku p-/2-/2-hydroksy-3-fenoksypropyloamino/-etrksy/-fenolu o temperaturze topnienia 171 °C.
Mikroanaliza dla C^H^NC^:
obliczono: C 60,1 H 6,5 N 1 Cl 10,5% znaleziono: C 60,3 H 6,7 N 4,0 Cl 10,6%
NMR: 3,09 (dd, 1H, CHOH-CHZNH), 3,28 (dd, 1H, CHOH-CHJNH), 3,47 (t, 2H, NHCH2CH2), 4,15 (m, 2H, NCH^CH^, 4,25 (m, 1H, CHOH), 5,01 (br s, 1H, CHOH), 6,67 + 6,791M, 4 aromatyczny H), 6,921m, 3 aromatyczny Η), o, 2 aromatyczny H), 9,1 (br i,
NH+2 + fenolowe OH).
Uwaga: p-//-//2-hydroksy-3-fenoksypropyloamino/-etoksy/-fenol poza tym, że jest cennym związkiem pośrednim, wykazuje również właściwości termogeniczne (podskórnie ED5o w teście b): 0,51 mg/kg; S1 w teście c (>100).
Odpowiednie kompozycje farmaceutyczne związków o wzorze 1 można otrzymać za pomocą standardowych technik. Jednak na ogół, gdy Z oznacza grupę alkoksykarbonylową, taką jak metoksykarbonylowa, należy unikać technik granulowania na mokro oraz sposobów, w których stosuje się alkanole nie korespondujące z grupą alkoksylową związku.
Typowa tabletka do podawania doustnego dla ciepłokrwistych zawiera jako substancję czynną w postaci mikronizowanej związek o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. Tabletki można wytwarzać przez bezpośrednie prasowanie z mikronizowaną laktozą zawierającą konwencjonalny środek ułatwiający rozpad i/lub zwiększający poślizg. Gdy pożądane są tabletki zawierające niewielkie ilości substancji czynnej (np. 0,5 - 10 mg), wówczas substancję czynną
152 320 mikronizuje się razem z laktozą w stosunku 1:10 części wagowych, po czym materiał ten rozcieńcza się dalszą ilością laktozy lub mikrokrystalicznej celulozy zawierającej 0,5% wagowych środka zwiększającego poślizg (np. stearynianiu magnezu) i 5% wagowych środka ułatwiającego rozpad (np. sieciowanej pochodnej sodowej karboksymetylocelulozy albo pochodnej lodowej glikolarlil skrobi).
Claims (1)
- Sposób wytwarzania nowych eterów fenylowych pochodnych kwasu fenoksyoetOWego o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 i Ra, niezależnie od siebie, óżnaczają atomy wodoru lub rodniki (l-3C)-alkilowe, a Z oznacza grupę hydroksymetylóWą alfie gttljię ó wzorze —CO * R4 oznacza hydroksylową, (l-6C)-alkoksylową lub aminową, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że pochodną fenolu o wzorze 2, w którym R1 i R2 i R3 mają wyżej podane, a A oznacza wodór lub grupę ochronną grupy aminowej, poddąje się reakcji ze związkiem o wzorze XCH2Z, w którym X oznacza chlor, brom, jod, grupę metanosulfbnyloksylową lub p-toluenosulfonyloksylową a Z ma wyżej podane zmaczenie, - a następnie usuwa się W znany sposób ewentualnie obecną grupę ochronną A, po czym otrzymany związek O wzorze 1 w którym Z oznacza grupę estrową ewentualnie deestryfikuje się do związku, w którym R4 oznacza grupę hydroksylową, albo - otrzymany ester lub kwas o wzorze 1 ewentualnie poddaje się reakcji z amoniakiem, do związku o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupę aminową, albo otrzymany kwas 0 wzorze 1 ewentualnie estryfikuje się do związku o wzorze 1, w którym R4 oznacza gfupę Ći-e alkoksylową, po czym ewentualnie tworzy się farmaceutycznie dopuszczalną Sol lub wolną zasadę, a gdy pożądany jest enancjomer, rozszczepia się otrzymany racemat o wzorze 1 lub stosuje się optycznie czynny związek wyjściowy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858519154A GB8519154D0 (en) | 1985-07-30 | 1985-07-30 | Aromatic ethers |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL260759A1 PL260759A1 (en) | 1988-09-15 |
| PL152320B1 true PL152320B1 (en) | 1990-12-31 |
Family
ID=10583042
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1986260759A PL152320B1 (en) | 1985-07-30 | 1986-07-23 | Method of obtaining novel phenyl ethers |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4772631A (pl) |
| EP (1) | EP0210849B1 (pl) |
| JP (2) | JPH0651661B2 (pl) |
| KR (1) | KR870001142A (pl) |
| CN (1) | CN1014516B (pl) |
| AR (1) | AR242176A1 (pl) |
| AT (1) | ATE55980T1 (pl) |
| AU (1) | AU603987B2 (pl) |
| CA (1) | CA1283122C (pl) |
| CS (1) | CS266593B2 (pl) |
| DD (1) | DD251551A5 (pl) |
| DE (1) | DE3673722D1 (pl) |
| DK (1) | DK168761B1 (pl) |
| ES (1) | ES2002720A6 (pl) |
| FI (1) | FI88030C (pl) |
| GB (1) | GB8519154D0 (pl) |
| GR (1) | GR861994B (pl) |
| HU (1) | HUT44757A (pl) |
| IE (1) | IE60157B1 (pl) |
| IL (1) | IL79447A0 (pl) |
| NO (1) | NO170480C (pl) |
| NZ (1) | NZ217011A (pl) |
| PH (1) | PH22503A (pl) |
| PL (1) | PL152320B1 (pl) |
| PT (1) | PT83085B (pl) |
| SU (1) | SU1632370A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA865097B (pl) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3866984D1 (en) * | 1987-07-21 | 1992-01-30 | Hoffmann La Roche | Phenoxypropanolamine. |
| GB8801306D0 (en) * | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
| GB8905336D0 (en) * | 1989-03-08 | 1989-04-19 | Ici Plc | Chemical compounds |
| GB8910374D0 (en) * | 1989-05-05 | 1989-06-21 | Ici Plc | Chemical compounds |
| KR920005952B1 (ko) * | 1989-05-26 | 1992-07-25 | 이사무 이와이 | 오수정화조의 여과재 순환 정화장치 |
| GB8925032D0 (en) * | 1989-11-06 | 1989-12-28 | Ici Plc | Chemical compounds |
| GB8926083D0 (en) * | 1989-11-17 | 1990-01-10 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| GB9003185D0 (en) * | 1990-02-13 | 1990-04-11 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions |
| US5061727A (en) * | 1990-05-04 | 1991-10-29 | American Cyanamid Company | Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles |
| US5245053A (en) * | 1990-05-04 | 1993-09-14 | American Cyanamid Company | Substituted 5-(2-(2-aryl-2-hydroxyethyl)-amino)propyl)-1,3-benzodioxoles |
| US5106867A (en) * | 1990-05-04 | 1992-04-21 | American Cyanamid Company | Method of increasing lean meat in edible animals |
| US5151439A (en) * | 1990-05-04 | 1992-09-29 | American Cyanamid Company | Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles |
| GB9016655D0 (en) * | 1990-07-30 | 1990-09-12 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| GB9111425D0 (en) * | 1991-05-28 | 1991-07-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
| GB9111426D0 (en) * | 1991-05-28 | 1991-07-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
| US5502078A (en) * | 1991-05-28 | 1996-03-26 | Zeneca Limited | Chemical compounds |
| GB9224740D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| US5578638A (en) * | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
| US5563171A (en) * | 1993-11-05 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists |
| US5776983A (en) * | 1993-12-21 | 1998-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
| US5488064A (en) * | 1994-05-02 | 1996-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzo 1,3 dioxole derivatives |
| US5491134A (en) * | 1994-09-16 | 1996-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives |
| US5541204A (en) * | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
| ZA967892B (en) * | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
| US5770615A (en) * | 1996-04-04 | 1998-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
| US5808080A (en) * | 1996-09-05 | 1998-09-15 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
| ES2171839T3 (es) | 1996-09-05 | 2002-09-16 | Lilly Co Eli | Analogos de carbazol como agonistas adrenergicos selectivos de beta3. |
| CO5011072A1 (es) * | 1997-12-05 | 2001-02-28 | Lilly Co Eli | Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores |
| GB9812709D0 (en) * | 1998-06-13 | 1998-08-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US6344481B1 (en) | 1999-03-01 | 2002-02-05 | Pfizer Inc. | Thyromimetic antiobesity agents |
| GB0102407D0 (en) | 2001-01-31 | 2001-03-14 | Glaxo Group Ltd | Process |
| US7709677B2 (en) * | 2001-01-31 | 2010-05-04 | Glaxosmithkline Llc | Process of preparing arylethanoldiamines |
| US7504435B2 (en) * | 2001-01-31 | 2009-03-17 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Method for stimulating weight loss and/or for lowering triglycerides in patients |
| US7202222B2 (en) * | 2003-01-06 | 2007-04-10 | National Bioscience Corporation | Methods for treatment of obesity and effective fat loss promotion |
| WO2008106213A1 (en) * | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Administration of 3,5-diiodothyropropionic acid for stimulating weight loss, and/or lowering triglyceride levels, and/or treatment of metabolic syndrome. |
| US9044606B2 (en) | 2010-01-22 | 2015-06-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy |
| US8476227B2 (en) | 2010-01-22 | 2013-07-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects |
| US9907767B2 (en) | 2010-08-03 | 2018-03-06 | Velicept Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder |
| US9522129B2 (en) | 2010-08-03 | 2016-12-20 | Velicept Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical Combination |
| CA2866080C (en) * | 2012-03-01 | 2021-01-19 | University Of Cincinnati | Ros-activated compounds as selective anti-cancer therapeutics |
| KR20170086659A (ko) | 2014-12-03 | 2017-07-26 | 벨리셉트 테라퓨틱스, 인크. | 하부 요로 증상을 위한 변형 방출형 솔라베그론을 이용한 조성물 및 방법 |
| US10080884B2 (en) | 2014-12-29 | 2018-09-25 | Ethicon Llc | Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy |
| US10092738B2 (en) | 2014-12-29 | 2018-10-09 | Ethicon Llc | Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue |
| PL3365321T3 (pl) | 2015-10-23 | 2024-03-25 | B3Ar Therapeutics, Inc. | Jon obojnaczy solabegronu i jego zastosowania |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE368197B (pl) * | 1968-11-18 | 1974-06-24 | Pfizer | |
| GB1245148A (en) * | 1968-11-18 | 1971-09-08 | Pfizer Ltd | Propanolamine derivatives |
| SE354851B (pl) * | 1970-02-18 | 1973-03-26 | Haessle Ab | |
| US4146638A (en) * | 1976-02-17 | 1979-03-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-n-(2-phenyl-2-hydroxy-ethyl)-amines |
| US4191765A (en) * | 1976-05-25 | 1980-03-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes |
| CH632987A5 (en) * | 1976-10-07 | 1982-11-15 | Haessle Ab | Process for preparing novel amines |
| SE416545B (sv) * | 1976-10-07 | 1981-01-19 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av nya hjertaktiva 1-frnoxi-3-aminopropan-2-ol-derivat |
| DE2965655D1 (en) * | 1978-06-28 | 1983-07-21 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| SE7807408L (sv) * | 1978-06-30 | 1979-12-31 | Haessle Ab | Hjertaktiva foreningar |
| US4338333A (en) * | 1979-06-16 | 1982-07-06 | Beecham Group Limited | Ethanamine derivatives their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| EP0028105B1 (en) * | 1979-10-25 | 1983-01-19 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| IL65541A0 (en) * | 1981-05-06 | 1982-07-30 | Haessle Ab | Alkylamino-2-propanols,process for their preparation and pharmaceutical preparations containing same |
| GB8415377D0 (en) * | 1984-06-15 | 1984-07-18 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8510146D0 (en) * | 1985-04-20 | 1985-05-30 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds & processes |
-
1985
- 1985-07-30 GB GB858519154A patent/GB8519154D0/en active Pending
-
1986
- 1986-07-07 IE IE182786A patent/IE60157B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 ZA ZA865097A patent/ZA865097B/xx unknown
- 1986-07-09 FI FI862896A patent/FI88030C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-09 PH PH33996A patent/PH22503A/en unknown
- 1986-07-10 AU AU60029/86A patent/AU603987B2/en not_active Ceased
- 1986-07-17 IL IL79447A patent/IL79447A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 PL PL1986260759A patent/PL152320B1/pl unknown
- 1986-07-25 EP EP86305749A patent/EP0210849B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-25 DE DE8686305749T patent/DE3673722D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-25 AT AT86305749T patent/ATE55980T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-28 HU HU863206A patent/HUT44757A/hu unknown
- 1986-07-28 US US06/889,857 patent/US4772631A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-29 SU SU864027877A patent/SU1632370A3/ru active
- 1986-07-29 PT PT83085A patent/PT83085B/pt unknown
- 1986-07-29 NO NO863061A patent/NO170480C/no unknown
- 1986-07-29 DD DD86293056A patent/DD251551A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-29 GR GR861994A patent/GR861994B/el unknown
- 1986-07-29 CA CA000514820A patent/CA1283122C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-29 DK DK359986A patent/DK168761B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-29 NZ NZ217011A patent/NZ217011A/en unknown
- 1986-07-30 CS CS865735A patent/CS266593B2/cs unknown
- 1986-07-30 CN CN86105400A patent/CN1014516B/zh not_active Expired
- 1986-07-30 JP JP61177914A patent/JPH0651661B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-30 AR AR86304733A patent/AR242176A1/es active
- 1986-07-30 ES ES8600729A patent/ES2002720A6/es not_active Expired
- 1986-07-30 KR KR1019860006278A patent/KR870001142A/ko not_active Ceased
-
1993
- 1993-12-24 JP JP5327984A patent/JPH0819062B2/ja not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL152320B1 (en) | Method of obtaining novel phenyl ethers | |
| PL117997B1 (en) | Process for preparing novel,optically active phenethanoloamineslaminov | |
| CS264145B2 (en) | Process for preparing aminoderivatives | |
| KR890000380B1 (ko) | 벤조 헤테로사이클 화합물의 제조방법 | |
| EP0047536B1 (en) | Substituted propylamines | |
| PL90695B1 (pl) | ||
| EP0171702A1 (en) | Benzoxazinone derivatives, preparation and use | |
| EP0164700B1 (en) | Bis(beta-hydroxy phenethyl)amines | |
| EP0140359A1 (en) | Morpholine derivatives | |
| EP0142102B1 (en) | Tertiary amines | |
| FR2503705A1 (fr) | Derives de phenethanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0139921B1 (en) | 2-phenylethylamine derivatives | |
| DK170040B1 (da) | Phenoxyethylaminderivater og farmaceutisk acceptable salte deraf, disse forbindelsers fremstilling samt farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne | |
| DE2821584A1 (de) | Neue, pharmazeutisch wirksame verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DE2357849A1 (de) | Propanolaminderivate und arzneipraeparate | |
| US3600380A (en) | Certain 1-aralkyl-3-azetidinol compounds | |
| PT88392B (pt) | Processo para a preparacao de piridiletanolaminas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| WO1982004042A1 (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives iii,processes for preparation and pharmaceutical preparations for such compounds | |
| GB1587378A (en) | Antitussic or anti-thrombotic pharmaceutical compositions and their preparation | |
| JPS632542B2 (pl) |