PT88392B

PT88392B - Processo para a preparacao de piridiletanolaminas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT88392B
Application number: PT88392A
Authority: PT
Inventors: Rudolf Hurnaus; Michael Mark; Wolfgang Grell; Eckhard Rupprecht; Manfred Reiffen; Robert Sauter
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1987-09-02
Filing date: 1988-09-01
Publication date: 1992-10-30
Also published as: EP0305845B1; DE3875563D1; JPH0196172A; DK486988A; DK486988D0; ATE81851T1; DE3729284A1; FI884003A0; FI884003A; PT88392A; AU2179088A; KR890005056A; CA1331005C; EP0305845A1; AU617353B2; NZ226006A; IL87620A0; ZA886501B

Description

Descrição objecto da presente invenção é constituido por novas piridil-etanolaminas da fórmula (l)

SP

Cl

OH 'N L ;h.

, (D

os ssus isómeros ópticos e diastereómeros, assim como os seus sais ds adição d.e ácido, especialmente os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, apropriados para utilização farmacêutica, derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos, que possuem propriedades farmacológicas valiosas, nomeadamente acção sobre o metabolismo de substâncias, de preferência, uma acção de diminuição da pressão do sangue e de redução de gorduras no corpo, assim como uma acção sobre as lipoproteínas VLDL ® LDL heterogenicas.

Alem disso, alguns dos compostos acima mencionados possuem também actividade anabólica.

Na fórmula geral acima referida, R significa um grupo carboxi-metoxi, carbometoxi-metoxi, etoxi-carbonil-metoxi ou 2-hidroxi-etoxi.

D_e acordo com a presente invenção, os novos compostos são obtidos ds acordo com os seguintes processos :

a)

Reacção de um composto da fórmula (ll) H ι

'1

Y.

, (II) na qual

Yj. significa um grupo de fórmula

significa um grupo de fórmula υη,

I

CH

CH,

R em que R é como se definiu acima, mas em que no entanto um dos raíicais Yj ou deve significar um átomo de hidrogénio, com um composto de formula (III) na gual U significa um grupo de formulas

-ch₂-ch

Cl ou ov

R em gue R é como se definiu acima e

Z^ e V, em conjunto, significam uma ligação, ou

Z^ significa um grupo nucleofilico facilmente eliminável como um átomo de halogéneo, por exemplo, um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo sulfonilóxi, por exemplo, um grupo metano-sulfonilóxi, p-tolueno, sulfonilóxi ou etoxi-sulfonilóxi, e

V significa um átomo de hidrogénio.

A reacção realiza-se convenientemente no seio de um dissolvente ou de uma mistura de dissolventes, como metanol, etanol, acetona, éter dietílico, dimetil-formamida, metil-formamida, sulfóxido de dimetilo, benzeno-cloro oenzeno, tetra-hidrofurano, dioxano, benzeno/tetra-hidrofurano ou no seio dum excesso de um composto de fórmula geral III empregado e, eventualmente, em presença de um agente de ligação de ácidos, por exemplo de um alcoolato como terc.-butilato de potássio, de um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, de um carbonato de metal alcalino como carbonato de potássio, de uma amida de metal alcalino como amida de sódio, de um hidreto de metal alcalino como hidreto de sódio, duma base orgânica terciária como trietilamina, N, N-di-isopropil-etilamina ou piridb na, podendo estes últimos compostos servir simultaneamente como dissolvente, ou de um acelerador da reacção como iodeto de potássio, de acordo com a reáetividadê .do radical núcleofilicamente permutável, convenientemente a temperaturas compreendidas entre 0 e 150°C, de preferência a uma temperaO * tura compreendida entre 50 e 120 C, por exemplo, a temperatura de ebulição do dissolvente empregado.

No entanto, a reacção pode tambám realizar-se sem o emprego de dissolvente. No entanto, de maneira especialmente vantajosa, a reacção realiza-se com o correspondente epóxido de fórmula III, sem adição de um agen te de ligação de ácidos.

b) Aminação redutora de um composto de carbonilo de fórmula

na gual

P. á como se definiu acima, ccm uma amina de fórmula (V)

A aminação redutora realiza-se no seio de um dissolvente apropriado, como metanol, etanol, tetra-h idro furano, dioxano eu acetonitrilo, em presença de um agen· te redutor apropriado como, por exemplo, um hidreto complexo de metal apropriado, de preferência, no entanto, em presença de boro-hidreto de sódio, a um valor de pH de 5 a 7, a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C, de preferencia, no entanto, à temperatura ambiente.

c) Redução de um composto de fórmula (VI)

Cl

R , (VI) na gual

R é como se definiu anteriormente.

A redução realiza-se, de preferência, no seio de um dissolvente apropriado, tal como metanol, etanol, eter dietílico ou tetra-hidrofurano, em presença de um hidreto metálico como boro-hidreto de sódio, alumínio-hidreto de lítio, diborano, foorano/sulfureto de dimetilo ou boro-hidreto de sódio, de preferência, no entanto, como ciano boro-hidreto de sódio, no seio de metanol ou de etanol, entre

e 40 °C, de preferência, no entanto, à temperatura ambiente

Na redução com um hidreto metálico complexo, como alumlnio-hídreto de lítio, diborano ou borano/ /sulfureto de dimetilo, pode reduzir-se simultaneamente uma função carbonilo existente no radical R, com obtenção dum grupo metileno.

d) Reacção dum composto da fórmula (VII) on a ca.

Cl'

............. 1. „ ff \\ gh-ch₂-n-ch-gh₂0H ,(VII) com um composto de fórmula (VIII) ^Z2 - ^R1 (VIII) na qual ^R1 -é um grupo carboximetilo, metoxi-carbonil-metilo, etoxi-carbonilo-metilo ou 2-hidroxi-etilo e i₂ significa um grupo nucleofílico facilmente eliminável como um átomo de halogêneo ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo um átomo de cloro, bromo ou iodo, o grupo metano-sulfoniloxi, p-tolueno-sulfoniloxi ou etoxi-sulfoniloxi ou

2₂ em conjunto com um átomo de hidrogénio na posição beta do radical R-, representa um átomo de oxigénio.

A reacção realiza-se convenientemente no seio de um dissolvente como éter dietílico, tetra-hidrofu rano, dioxano, metanol, etanol ou. dimetil-formamida, e de

preferência em presença âe um agente de ligação de ácido como hidróxido de sódio ou tere.-butilato de potássio, de preferência, no entanto, em presença de carbonato de potássio ou de hidreto de sódio ou de piridina, em gue uma base orgânica como piridina pode servir também como dissolvente, ou para a preparação de compostos de 2-hidroxi-etoxi de fórmula geral (l) com óxido de etileno, a temperaturas compreendidas entre 0 e 100°c, de preferência no entanto, a temperaturas compreendidas entre 20 e 80°C.

Nas reacções das variantes de processo a) ou d), podem proteger-se por radicais de protecção correntes grupos reaccionais, durante a realização da reacção, os quais são de novo eliminados por processos usuais, depois da realização da reacção.

Como radicais de protecção para um grupo carboxi, interessam, por exemplo, o grupo benzilo, butilo terciário, tetra-hidropiranilo, trimetil-sililo, bensilóxi-metilo, 2-cloroetilo ou metóxi-metilo ou um grupo fenacilo como o grupo bensoil-metilo.

Como grupos de protecção para um grupo amino ou alguilamino, interessam os grupos acetilo, benzoilo, tere.-butoxi-carbonilo, benziloxi-carbonilo, etoxi-carbonilo ou benzilo, e como grupos de protdcção para um grupo hidroxi, interessam, por exemplo, os grupos tritilo, fluorenilo-metoxi-carbonilo, benziloxi-carbonilo ou benzilo.

A eventualmente subsequente eliminação de um radical de protecção empregado realiza-se, de prefer^Ancia, por hidrólise no seio de um dissolvente aquoso, por exemplo, água, isopropanol/água, tetra-hidrofurano/água ou dioxano/água, em presença de um ácido como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou em presença de uma base de metal alcalino, como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, a uma temperatura compreendida entre 0 e 1OO°C, de preferência, à tempera 'V

ΓΈΤΒΓΤΐ-?-'

tura ds ebulição da mistura reaccional.

A eliminação de um radical benzilo ou benziloxi-carbonilo realiza-se, no entanto, de preferência, por hidrogenólise, por exemplo, com hidrogénio em presença de um catalisador como paládio/carvão, no seio de um dissolvente como metanol, etanol, acetato de etilo ou ácido acético glacial, eventualmente com adição de um ácido como ácido clorídrico a temperatura compreendida entre 0 e 50°G, de preferência, no entanto, à temperatura ambiente e sob uma pressão da hidrogénio de 1 a 7 bars, de preferência, no entan· to, de 3 a 5 bars.

3®, de acordo com a presente invenção, se obtêm um composto de fórmula (ϊ), em gue R significa um grupo metoxi-carfoonil-metóxi ou etoxi-carbonil-metoxi, então pode transformar-se este, por meio de hidrólise, num correspondente composto de fórmula (l) em gue R significa um grupo carbox i-metox i.

A subsequente hidrólise realiza-se em presença de um ácido como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido tricloro-acético ou presença de uma base como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, no seio de um dissolvente apropriado tal como água, metanol, etanol, etanol/água, água/isopropanol ou água/dioxano, a uma temperatura compreendida entre -10 e 120°C, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional.

Como já se mencionou anteriormente, os novos compostos podem encontrar-se sob a forma dos seus enantiómeros, misturas de enantiómeros ou racematos ou também sob a forma dos seus pares de diastereómeros ou de misturas ds pares de diastereómeros.

Assim, os compostos da fórmula (i) assim obtidos podem separar-se nos respectivos diastereómeros em virtude das suas diferenças físico-quimicas de acordo com méoodos em si conhecidos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fraccionada, Um par de enantiómeros assim obtido pode em seguida separar-se nos seus antípodas ópticos, de acordo com métodos em si conhecidos (veja-se Allinger W. L. e Elich ví. L., em Topics in Stereochemistry,

Volume 6, Hiley Interscience, 1971), por exemplo, por recristalização num dissolvente opticamente activo ou por reacção com uma substância opticamente activa que forma sais com o composto racémico em especial, ácidos, e por separação da mistura de sais obtidos desta forma, por exemplo, com base nas diferentes solubilidades, obtendo-se os sais diastereoméricos, a partir dos quais se podem libertar os antípodas por actuação de um reagente apropriado. Empregam-se especialmente os ácidos opticamente activos como, porexemplo, as formas D s L do ácido tartárico, de ácido di-o-tolueno-tartárico, ácisSo málico, ácido mandêlico, ácido cân foro-sul fónico, ácido glutâmico, ácido aspártico ou ácido quínico.

Os compostos utilizados como substância de partida, que eventualmente podem também existir nas suas formas opticamente activas, obtem-se de acordo com processos conhecidos na literatura (veja-se Thiazole and its Derivativas, em Keterocyclic Compounds, Volume 34, e Advances in rleterocyclic Chemistry, volume 17, a partir da página 100 (1974)) ou são conhecidos da literatura. Estes compostos existam apenas parcialmente na mistura reaccional e não devem, portanto, ser parcialmente isolados.

Um composto de fórmula II, V, VI ou VII utilizado como substância de partida é obtido por correspondente alquilação de uma correspondente amina. Estes processos são pareialmente objecto da patente Europeia EP-A-0 239 315.

Obtem-se um dos compostos de fórmula III, em que significa um grupo nucleófilico elirninável, utilizado como substância de partida, por redução de um correspondente composto de acetilo, por exemplo, com um hidreto metálico complexo ou por transformação de um correspondente composto de hidroxi no seu derivado reactivo.

Obtem-se um epóxido da fórmula II, utilizado como substância de partida, por exemplo, por reacção entre um correspondente bromo-etanol ou tosil-etanol com lexívia de hidróxido de potássio ou de hidróxido de sódio.

Além disso, os compostos de fórmula (l) assim obtidos podem ser transformados nos seus sais de adição de ácido, em especial nos sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis e apropriados para utilização farmacêutica, por meio de reacção com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Como ácidos, interessem para este efeito, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido maleico.

Como já se referiu anteriormente, os novos compostos da fórmula (l), os seus enantiómeros, as misturas de enantiómeros ou racematos ou, sempre que contenham pelo menos dois átomos de carbono assimétricos, também os seus diastereómeros ou as misturas de diastereómeros e os seus sais de adição de ácido, especialmente os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis para utilização farmacêutica, possuem propriedades farmacológicas valiosas, juntamente com uma acção de inibição da agregação de plaquetas, especialmsnte acçãosobre o metabolismo, de preferência, uma acção de diminuição do teor de açúcar no sangue e de remoção de gorduras corporais, assim como uma acção de diminuição sobre a presença das beta-lipoproteínas VLDL e LDL eterogénica Além disso, alguns dos compostos anteriormente mencionados possuem também acção anabólica.

A_s propriedades biológicas dos novos compostos foram ensaiadas da seguinte formas

1. Actividade Antidiabética

A actividade antidiabética dos compostos de acordo com a presente invenção pode determinar-se por meio da acção de diminuição do teor de açúcar no sangue em animais de ensaio.

Para o efeito, suspenderam-se as substâncias a ensaiar em metil-celulose a 1, 5% e adrninistraram-se a ratos do sexo feminino, por meio de sonda através da garganta. Decorridos trinta minutos, dissolveram-se uma grama de glucose por quilograma de peso corporar e administrau-se subcutaneamente. Depois de mais trinta minutos, reiterou-se sangue do plexo venoso retro-orbital. No soro, determinou-se a glucose pelo método de nexoquinase com o auxílio de um fotómetro analítico.

Na tabela seguinte, estão reunidos os valores das diminuições do teor de açúcar no sangue observadas nestes ensaios, em percentagem em relação a um grupo de controlo ensaiado simultaneamente. A avaliação estatística realizou-se de acordo com o teste t de Student, com p = 0,05 como limite da significância.

Composto (Exemplo N2)	Percentagem de Alteração do Valor do G_rupo de Controlo Dose (mg/kg)
0,1	0, 3	1,0
1			-66
2	-64
⁵ 1		-66	,»,..,,—,··.............-

2. Actividade Anti-adiposa

A acção anti-adiposa dos compostos de acordo com a presente invenção é demonstrada por meio de dois ensaios :

a) De acordo com o primeiro ensaio, mediu-se o aumento da lipólise ao aum ntar o teor de glicerina no soro.

O decurso do ensaio é idêntico ao do ensaio para a decurso do ensaio é idêntico ao do ensaio para a detecção da actividade de diminuição do teor de açúcar no sangue antereormente descrito. A glicerina foi determinada de acordo com um ensaio combinado enzimático-clororimétrico, com o auxílio de um fotúmetro analítico. Os resultados em relação a um grupo de controlo examinado simul taneamente.


Composto íSxemplo N2)	Percentagem de Alteração do Valor do Grupo de Controlo Dose (mg/kg) 0,1 0,3 1,0
1	+832

+454

3	+30 9
4	+891
5	+878

b) No segundo ensaio para a avaliação da actividade anti-adiposa dos compostos de acordo com a presente invenção, meciu-se a diminuição do tecido gorduroso do tecido gorduroso dos ovários dos animais usados no ensaio. Para esta finalidade, administrou-se a ratos, uma vez por dia, por meio de sonda através da garganta, os compostos a ensaiar numa suspensão a 1, 5% de metil-celulose

preparou-se o tecido adiposc tabela seguinte, estão indiCc

No quinto dia, retirou-se e dos ovários e pesou-se. No dos os resultados em percentagem em relação a um grupo de controlo ensaiado simultaneamente.

Composto (Exemplo N⁹)		Percentagem de Alteração do Valor do Grupo de Controlo Do se 0, 3 (mg/kg)
5		-54
1

3. Acções Secundárias sobre p Coração

Não foi possível detectar o aparecimento de acções secundárias indesejadas sobre o coração para os compostos de acordo com a presente invenção na gama de doses terapêuticas activas para o metabolismo de substâncias. Como indicação serviu a medição da frequência do coração de ratos durante o ensaio sobre a actividade de diminuição do teor de açúcar no sangue (s.o.). Sma hora depois da administra· ção por via oral dos compostos, determinou-se a frequência do coração por meio de electrocardiograma registado com tacógrafo A tabela seguinte mostra a alteração da frequência do coração em percentagem em relação ao grupo de controlo.

Composto (Exemplo Ns)	Percentagem de Alteração do Valor do Gr^uP° <3.e Controlo	Dose
1	+35	10	¹¹¹ mg/kg
2	(+6, 9)	0, 3	mg/kg
5	(+27)	0, 3	mg/kg

V

( ) = não significativo (p 0,05).

Além disso, nos ensaios anteriormente descritos, não se observaram ac-tões secundárias tóxicas com as substâncias de acordo com a presente invenção nas doses administradas. Sgtas são, portanto, bem assimiláveis.

virtude das suas propriedades farmacológicas, os novos compostos de fórmula (l), assim como os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos são apropriados para o tratamento tanto da Diabetes mellitus como também da adiposida de, especialmente, portanto, para o tratamento dos diabéticos adiposos.

Além disso, os novos compostos são apropriados para a profilaxia e para o tratamento de alterações artereoscleróticas dos vasos sanguíneos gue aparecem frequentemente sobretudo nos diabéticos e nos obesos. Neste caso, a dose necessária pode ser deter ninada completamente com base nas necessidades fisiológicas do metabolismo das substâncias do paciente individual, porque ultrapassam em muito as doses necessárias para uma acção sobre o coração/sistema circulatório.

Sm adultos, a dose diária fica compreendida entre 1 e 3 000 mg, de preferência no entanto, entre 1 e 1 000 mg, divididas por uma a quatro doses por dia.

Neste caso, os compostos acima mencionados podem ser eventualmente administrados em combinação com outras substâncias activas, sob as formas de apresentação galénicas usuais, tais como pós, comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios ou suspensões.

Além disso, os compostos acima mencionados podem ser utilizados para o tratamento de animais alimenta dos com gorduras, tais como cães e, como consequência da sua

14,:-acção de redução de gorduras corporais (lipolítica), para a redução de camadas indesejadas de gorduras na criação animal, assim como na melhoria da qualidade da carne de animais criados como porcos, vitêlos, ovelhas e aves, Nos animais, a administração dos compostos acima mencionados pode fazer-se por via oral ou também por via não oral, por exemplo, como adição aos alimentos ou por via injecção, ou também por minibombas implantadas. Neste caso, a dose diária varia entre 0,01 e 100 mg/kg, de preferência, no entanto, entre 0,1 e 10 mg/kg <3e peso corporal.

Os seguintes Exemplos destinam-se a esclarecer melhor a presente invenção!

Exemplo 1

Cloridrato de N-/~ 2- (4-carbometoxi-tnetoxl fenil )-l-metil-etil/-2-hidroxi-2-(6-çloro-piridin-2-il)-etanamina

Dissolvem-se 0,23 grama (0,00133 mole) de 2-hidroxi-2-(6-cloro-piridin-2-il)etanamina e 0,3 grama (0,00133 mole) de 1-(4-carbometóxi-metoxifenil)-propano-2-ona em 15 ml de metanol absoluto, mistura-se com 0,08 grama (0,00133 mole) de ácido acético glacial e 0,084 grama (0,00133 mole) de ciano-boro-hidreto de sódio e agita-se a temperatura ambiente durante desasseis horas. Sm seguida, despeja-se a mistura reaccional sobre gelo e acidula-se com ácido clorídrico. Depois de cinco minutos, alcaliniza-se com amoníaco a 0°G até 5°C e extrai-se com cloreto de metileno. S_eca-se o extracto sobre sulfato de sódio, evapora-se até à secura e purifica-se sobre uma coluna contendo gel de sílica, com acetato de etilo/mstanol = 9 : 1, como agente eluente. Transforma-se a base no cloridrato com ácido clorídrico etéreo.

Rendimento : 0,276 gramas (46% da teoria).

Fonto de fusão í a partir de 70°C (decomposição).

Valores calculados : C 54,94% H 5,82% N 6,74% Cl 17,07% Valores determinadosíC 54,60% K 6,00% N 7,00% Cl 17,40%.

espectro de ressonância magnética nuclear protónica (400 ííl-iz, DHSO/CD^OD) demonstra tratar-se de uma mistura na proporção de 1 ϊ 1, aproximadamente, do par de diastereómeros.

é = 1,17 ppm (d, D* CH-CH^)

- 1,20 ppm (d, )> Cti-CHg).

Exemplo 2

Cloridrato de H-/~ 2-/~4-(2-hidróxi-etoxi)-fenil7-l-metil-etilZ-^-fcidroxi-2-(6-cloro-piridin-2-il)-etanamina

Prepara-se procedendo de maneira análoga â gue se descreveu no Exemplo 1, por reacção de 2-hidroxi-2-(6-cloro-piridin-2-il)-etanamina com l-/~(2-hidroxi-etoxi) -fenil7-propano-2-ona e ciano-boro-hidreto de sódio e subsequente purificação numa coluna contendo gel de sílica com acetzode etilo/metanol, 9 : 1, como agente eluente. Transforma-se a base no cloridrato com ácido clorídrico etéreo.

Rendimento i 65% da teoria.

Ponto de fusão : 68°C (decomposição).

valores calculados : C 55,81% H 6,24% N 7,23% Ci 18,30% Valores determinados ϊ C 55,60% H 6,46% N 7,09% Cl 18,47%.

espectro de ressonância magnética nuclear protónica (400 KHz, dó-DMSO/CDgOD) demonstra a presença de uma mistura nas proporções de cerca de 1 s 1 do par de diastereómeros :

= 1,121 ppm (d, y. CH-CH^)

S =1,136 ppm (d, QH-GH^) ·

Exemplo 3

N-/ 2-(4-(Carboximetoxi-fenil) -l-metil-et.il/-2-hidroxi-2- (6-cloro-piridin-2-il) -etanargina

Dissolvem-se 3,6 gramas (0,0095 mole) de N-/~2-(4-carbometoxi-metoxifenil)-l-metil-etil/-2-hidroxi-2-(6-cloro-piridin-2-il)-etanamina em 20 ml de metanol e adicionam-se gota a gota 50 ml (0,05 mole) de.lexívia de hidróxido de sódio 1 N. Agita-se a solução à temperatura ambiente durante trinta minutos e, em seguida, neutralisa-se com 50 ml de ácido clorídrico (0,05 mole) 1 N. Siimina-se o dissolvente por destilação em vácuo e agita-se o resíduo com 20 ml de água e 20 ral de metanol durante dezasseis horas, separa-se por filtração sob sucção e lava-se com uma pequena quantidade de metanol.

Rendimento : 1,3 gramas (52% da teoria).

£ _onto de fusão s 2J.8°G (decomposição).

Valores calculados : G 59, 25% H 5,80% N 7,68%

Valores determinados : C 59,47% H 5,83% N 7.55%.

espectro de ressonância magnética nuclear protonica (400 í/Hz, dõ-Di-iSO/CD^OD) demonstra claramente a presença de uma mistura nas proporções de cerca de 3 : 2 o par de diastêreómeros:

<£ = 4,92 ppm (d, > CH-ÇH₃)

S = 4,98 ppm (d, CH-CHq) .

Exemplo 4

N-/ 2-(4-Carboxlmetoxifenil)-l-metil-etil7-2-hidroxi-2-(6-cloro-piridin-2-il)-etanamina

Par__de Djastereomeros A

Dissolvem-se a quente 9,3 gramas de uma mistura na proporção de 3 : 2 do par de diastereómeros A e 3 numa mistura de 600 ml de metanol e SOO ml de água e, por arrefecimento em banho de gelo, faz-se cristalizar. E_ste processo de recristalização é repetido ainda mais três vezes com 360 ml de metanol + 450 ml de água e 250 ml de metanol + 330 ml de água. Nestas condições, o par de diastereómeros A é obtido com uma pureza de cerca de 96%.

Rendimento : 1 grama (17,2% da teoria).

Ponto de fusão : 234°C.

Valores calculados : C 59, 26% H 5,80% N 7,67% Cl 9,71%

Valores determinados : C 59,07% H 5,69% N 7,66% Cl 9,97%.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (400 Míz, CD₃0D/D₆-DA30) = 4,949 ppm (gd, y CH-OH).

Par de Diastereómeros 3

Agitam-se à temperatura ambiente durante quarenta e cinco minutos 3,6 gramas (0,0095 mole) de uma mistura na proporção de 1 : 1 dos pares de diastereómeros A e 3 de N-/ 2-(4-carboxi-metoχi-metoxifenil)-l-metil-etil7-2-hiâroxi-2- (6-cloro-piridin-2-il)-etanamina em 20 ml de metanol e 50 ml (0,05 mole) de lixívia de hidróxido de sódio 1 N. à solução, adicionam-se 50 ml de ácido clorídrico 1 N e leva-se até à secura. Agita-se o resíduo com 20 ml de metanol e 20 ml de água durante a noite e separa-se o produto sólido gue assim precipita. Evapora-se a água-mãe e tritura-se o resíduo com 25 ml de água e depois duas vezes com 50 ml e 30 ml de acetona e separa-se por filtração sob sucção. Obtem-se o par de diastereómeros 3 sob a forma de cloridrato, com a pureza de 90%.

Rendimento í 1 grama (56% da teoria)

Ponto de fusão : a partir de 80°C (decomposição)

Valores calculados : C 53,87% H 5,52% N 6,97% Cl 17,66% Valores determinados : C 53,82% H 5,66% M 6,86% Cl 17.50%.

E_spectro de ressonância magnética nuclear protónica (4OO MHz, cd₃od/d_õ-dmso)

- 4,907 ppm (dd, CH-OH).

Exemplo 5

N- 2-Z 4— (2-IIidroxi-etoxi) -fenil/-l-metil-etil / -2-hidroxi-2-(6-cloro-piridin-2-il)-etanamina

Par de Diastereómeros A

Dissolve-se em 500 ml de acetona quente 48,6 gramas de uma mistura nas proporções de 1 s 1 do par de diastereómeros e provoca-se a sua cristalização por arrefecimento em banho de gelo. Nessas condições, obtem-se 15,5 gramas de uma mistura nas proporções de cerca de 8 : 2 do par de diastereómeros B e A com o ponto de fusão de 134°C. 0 volume de lexívia-mãe foi reduzida para 200 ml e deâxou-se arrefecer em frigorífico durante a noite. Separou-se por filtração sob sucção o produto que precipitou nestas condições, dissolveu-se em 150 ml de acetona quente e fez-se cristalizar por arrefecimento em banho de gelo. Repetiu-se esta maneira de proceder com 100 ml de acetona e com 70 ml de acetona, obtendo-se 6 gramas de produto com o ponto de fusão de 108°C. Recristalizaram-se estes 6 gramas ainda mais duas vezes em 60 ml e em 40 ml de acetona, obtendo-se o par de diastereómeros A puro.

Rendimento : 4 gramas (16,5% da teoria).

P₀nto de fusão : 109 - 110°C

Valores calculados s C 61,62% H 6,60% N 7,98% Cl 10,10% Valores determinados : C 61,55% H 6,64% N 7,86% Cl 10,30/.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (400 MHz, CDC1₃) £ = 4 , 620 ppm (dd, > CH-OH).

Par de diastereómeros B

Recristalisaram-se 15,5 gramas de uma mistura õe par de diastereómeros (B : A « cerca de 8 : 2) quatro vezes em 600 ml, 500 ml, 400 ml e 350 ml de acetona. Nestas condições, obtem-se o par de diastereómeros B com uma pureza de 96 a 98%.

Rendimento i 7 gramas (56,5% da teoria).

P_onto de fusão : 142 - 143°C.

Valores calculados : C 61,62 % H 7,98% N 7,98% Cl 10,10%

Valores determinados : C 61,45 H 8,01 N 7,68 Cl 9,98.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (400 MHz, CDC1₃ S - 4,686 ppm (dd, > ÇH-OH).

Exemplo I

Drageias com 10 mg de N- { 2-/~4-(2-hldroxi-etoxi).-fenil7-l-msfll-etil $ -2-hidróxi-2-(6-çloro-plridin-2-il)-etanamina

Composição

Cada drageia contém:

(1)	Substância activa	10,0	mg
(2)	Lactose	69,0	mg
(3)	Amido de milho	35,0	mg
(4)	P₀livinil-pirrolidona	5,0	mg
(5)	Estearato de magnésio	1,0	mg
		120,0	mg

Preparação

Misturam-se os componentes (l) (2) + (3) e humedecem-se com (4) numa solução aç>uosa. Paz-se passar a massa húmida através de um paneiro com 1,6 milímetros de largura de malhas e seca-se a 45°C numa estufa com circulação de ar. A^iciona-se o granulado seco a um peneiro com 1

milímetro de largura de malhas e mistura-se com (5). Comprime-se a mistura pronta de maneira a obterem-se núcleos de dra·
geias·
Peso do núcleo : 120,0	mg
Diâmetro : 7,0	mm
Raio de curvatura s 6,0	mm.

Os núeleos de drageias assim preparados são revestidos com uma camada procedendo de acordo com a maneira de proceder conhecida, a qual consiste essencialmente em açúcar e talco. S_sta camada pode também conter corantes.

As drageias depois de prontas são polidas com cera.

Peso de cada drageia : 180,0 mg.

Exemplo il

Drageias com 50 mg de N- / 2-/~ (2-hi.droxi-etoxi)-fenil7-l-mstil-etil J -2-hidroxi-2-(6-cloro-piridin-2-il)-etanamina

Composição

C_ada drageia contém:

(1) Substância activa	50,0	mg
(2) Lactose	110,0	mg
(3) Amido da milho	50,0	mg
(4) P₀livinil-pirrolidona	8,0	mg
(5) Estearato de magnésio	1, 2 220,0	mq mg
Preparação
A preparação maneira análoga à gue se descreveu	realisa-se procedendo no Exemplo I.
Peso de cada núcleo	220,0	mg
D_n· ame tro	9,0	mm
Raio de afcaulamento	8,0	mm
Peso de acada drageia	300,0	mg.

Exemplo ΙΐΣ

Comprimidos com 150 mg de N- í 2-/~4-(2-hidroxi-etoxi)-£enil/

-1-mstil-etil J -2-hidroxi-2-(6-cloropiriâin-2-il)-etanamina

Composição

Cada comprimido contém!

(1)	Substância activa	150,0	mg
(2)	Lactose	86,0	mg
(3)	Amido de milho	50, 8	mg
(4)	Celulose microcristalina	25,0	mg
(5)	P_O1ivini1-pirrolidona	7,0	mg
(6)	Estearato de magnésio	1, 2	mg
		320,0	mg

Preparação

Misturam-se (1) (2) (3) (4) + (5) e humeâece-se com água. Faz-se passar a massa húmida através de um peneiro com 1,6 mm de largura ds malhas e seca-se a 45°C. Passa-se mais uma vez o granulado seco através da mesma peneira e mistura-se com (6). Da mistura pronta, preparam-se comprimidos por prensagem:

Peso de cada comprimido : 320,0 mg

Diâmetro : 10,0 mg.

Os comprimidos são dotados de entalhe para possibilitar a sua divisão ao meio.

Exemplo IV cápsulas de gelatina dura com 100 mg de H- / 2-/~4-(2-hidroxi

-etoxi)-fenil7-l-metll-etil 7 -2-hidroxi-2-(6-çloro-piridin-2-il)-etanamlna

Composição

C₃da cápsula contém;

Revestimento da cápsula : cápsula de gelatina dura de tamanho 3.

Conteúdo de cada cápsula s

(1)	Substância activa	100,0	mg
(2)	Lactose x H^O	38,0	mg
(3)	.Amido de milho seco	60,0	mg
(4)	Estearato de magnésio	2,0	mg
(5)	Peso de enchimento de cada cápsula Âgua destilada	200,0 Çj · s ·	mg

Preparação

Dissolve-se uma pequena parte de lactose com cerca de 10% em água destilada (líquido de granulação). Risturam-se a substancia activa, a lactose restante, assim como o amido de milho e humedece-se com a solução de gra nulação. Peneira-se a massa, seca-se, d, depois de se peneirar mais uma vez, mistura-se homogeneamente com o estearato de magnésio. Smbala-se o granulado de granulometria fina em cápsula, em máquina apropriada.

Exemplo V

Cápsulas de, gelatina dura contendo 200 mg de H- /.2-/ 4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil/-l-metil-efil J -2-hidróxi-2-(6-cloro-piridin-2-il)-etanamina

Composição

Revestimento da cápsula : cápsula de gelatina dura do tamanho Conteúdo de cada cápsula s

(1) Substância activa (2) Lactose x lHgO (3) Amido de milho seco (4) Bstearato de magnésio peso de enchimento de cada cápsula (5) Água destilada

Preparação

200,0	mg
47,0	mg
70,0	mg
3,0	mg
320,0	mg

q· s.

Uma pequena parte de lactose é dissolvida em cerca de 104 de água destilada (líquido para granulação). Mistura-se a substancia activa, a restante lactose assim como o amido de milho e humedece-se com o líqqido de granulação. Peneira-se a massa, seca-se e, depois de se penei rar mais uma vez, mistura-se homogeneamente com.jo estearato de magnésio. Hmbala-se o granulado finamente dividido em cápsulas numa máquina apropriada.

RBIVINDIGAÇÕBS letanolaminas de

Processo para a preparação de piridifórmula (I)

na qual r significa um grupo carboximetoxi, carbometoximetoxi, i

etoxicarbonilmetoxi ou 2-hidroxietoxi, dos seus isómeros ópticos, seus diastereómeros e seus sais de adição de ácido,

a) se fazer reagir um composto de fórmula (II) li

I

Y - N - Υ (II) na qual

Y^ significa um grupo da fórmula

e ij significa um grupo de fórmula ^Ci-3

I

- CH - CH₂ //

em que R é como se definiu acima, mas em que, no entanto, um dos radicais Y₁ ou âeve represen tar um átomo de hidrogénio.

com um composto de fórmula (III)

2-|_ - U (III) na qual

U representa um grupo de fórmulas

-CH

Cl

ou

ov em que il tem as significações acima referidas,

2^ e ¥ em conjunto significam uma ligação ou

2^ significa um grupo nucleofílico eliminável e

V significa um átomo de hidrogénio, ou

b) se aminar redutoramente um composto de carbonilo de fórmula (IV)

, (IV) na qual

R é como se definiu acima, com uma amina de fórmula (v)

, (v) ou

c) edusir um composto de fórmula (VI)

em que

R é como se definiu, ou

d) se fazer reagir um composto de fórmula (VII)

OH H Q'£L· o

I I I ch-ch₂-n-ch-gh

OH , (VII) com um composto de fórmula (l/Z) ^Z2 ^R1 ^(IX) na gual

R^ representa um grupo carboximetilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo ou 2-hidroxi-stilo e significa um grupo nucleofilico eliminável como um átomo de halogénio ou um grupo sulfoniloxí ou em conjunto com um átomo de β-hidrogénio do radical R₁significa um átomo de oxigénio, em que, nas variantes de processo a), b), c) e d), os grupos reactivos podem ser protegidos durante a reacção por grupos de protecção usuais que são novamente eliminados depois da reacção e, caso se pretenda, em seguida, o composto de fórmula (l) assim obtido, em que R significa um grupo metoxicarbonilmetoxi, ser transformado num correspondente composto de fórmula (I) em gue R representa um grupo carboximetoxi, por meio de hidrólise e/ou se separar o composto de fórmula (I) assim obtido nos seus isómeros ópticos e diastereómeros e/ou se transformar o composto de fórmula (l) assim obtido num seu sal de adição de ácido, especialmente, num seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável.

Claims

- 2^â P_rocesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de,como produto final,se obter N_/^_4_(2-hidroxietoxi)-fenil?-1-metil-stil -2-hidroxi-(6-cloro-piridin-2-il)-etanamina ou os seus isómeros ópticos e os seus diastereómeros,assim como os seus sais de adição de ácido.

- 3s P_rocesso de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se obter o sal de adição de ácido inorgânico ou orgânico do composto de fórmula (l).

- 4s P_rocesso para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se incorporar pelo menos um composto de fórmula (l) guando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 num ou vários ingredientes veiculares e/ou agentes diluentes farmacològicamente aceitáveis.

A requerente decuara gue o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 2 de 3_etembro de 1987, sob o n2 p 37 29 284.6.

Lisboa, 1 de S_etembro de 1988