JPH01265078A - アラルキルアミノエタノール異項環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式Ｈｅ　ｔ−ＣＨＯＨ−ＣＨ。

−ＮＨ−アラルキルで表わされる異項環化合物に関する
。

一般式Ｐｈ−ＣＨ０Ｈ−ＣＨ，−ＮＨ−アラルキル（た
だしｌ）ｈは置換フェノール基）で表わされる置換フェ
ニルアミノエタノール類は米国特許３，６４４，３５３
号及び米国特許３，７０５，２３３号に開示される。こ
れらの化合物はβ−アドレナリン作用性刺激剤及びβ−
アドレナリン遮断剤としてのランダムな活性を有する。

これらの化合物は、緑内障及び高血圧及び不整脈などの
心血管障害の治療用医薬として有用であると教示されて
いる。

医薬用途を有する異項環アミノエタノール類が見出され
た。

本発明は一般式Ｈｅ　ｔ−ＣＨＯＨ−ＣＨ。

−ＮＨ−アラルキル（Ｈｅｔは６〜１０員環のＮ−異項
環）及びそれらの医薬としての用途を提供するものであ
る。

明細、フの浄、与（内容に変更なし） 本発明の一つの実施態様は次の一般式 で表わされる化合物、その互変異性体及び薬学的に許容
ｏｆ能な塩 Ｒ１ （ａ） （ｂ） （ｃ） 明棋書の＜’７’５Ｆ（内容に変更なし）（ｄ） ↓ （ｅ） ＼８、 （ｆ） 又は 明細１寸の浄書（内容に変更なし） ［式中、Ｒ１はＨ又はＯＨテあり、２はＯ或ｌ（。

（ここにＲ，及びＲ９は個々にＩ−１及びＣ１〜Ｃ。

アルキルより選ばれ、ＹはＣＨ，、（ＣＨ２）２゜（Ｃ
Ｈ□）３．　（ＣＨ，Ｌ或いは−ＣＨ２−０−であり、
Ｒ６はＦｌ、　ＯＨ，ＯＣ：Ｒ３，ハロゲン。

メチレンジオキシ或いはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ｎ
は１又は２である）］。

薬学的に許容可能な塩は式１の塩基と適当な有機又は無
機の酸との塩である。適当な有ピバリン酸、シュウ酸、
ラウリン酸、ペラルゴン酸、クエン酸、酒石酸、マレイ
ン酸、オレイン酸、プロパン酸、コハク酸、イソ酪酸、
リンゴ酸などのカルボン酸、イセチオン酸及びメタンス
ルホン酸などの非カルボン酸が挙げられる。マレイン酸
塩が好ましい。適当な無機酸はハロゲン化水素（例、Ｈ
ＣＩ、ＨＩ。

ＨＢｒ）、リン酸及び硫酸である。ハロゲン化水素塩、
特に塩酸塩が好ましい。これらの塩は遊離塩基を適量の
適当な酸を１通常は溶媒中において処理することによっ
て調製することができる。

Ｒ１はフェニルアルキル基である。

Ｒ４及びＲ，の各々はＣ１〜Ｃ，アルキル（例。

明細書の浄書（内容に変更なし） ＣＨ３，Ｃ３Ｈ７，Ｃ２Ｈ５など）或いは水素である。

ＣＨ３及びＨが好ましいＲ４／　Ｒ５の置換基であるが
Ｒ，／Ｒ５の一方又は両方がＣＨ３であるのが更に好ま
しい。ＹはＣＨ２Ｏ。

ＣＨ□又は（ＣＨ２）１□であるがＣＨ２及び（ＣＨ２
）２が好ましい。Ｒ，はＨ、○Ｈ，０−Ｃ１−Ｃ，アル
キル、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃ＆Ｉ。

■又はＦであり、Ｂｒ及びＣＱが好ましい）、メチレン
ジオキシ又はＣ１〜Ｃ３−アルキル（分岐又は線状ンで
ある。Ｉ（及びＯＣＨ３がＲ。

の好ましいものである。有用なＲ１基の具体例としては
次のものが挙げられる： 明ｍ書の浄書（内容に変更なし） ＣＩｌ。

Ｃ！（・ 明細書の浄−３（内容に変更なし） 明細１！Ｉ’の序１！１（内容に変更なし）明細書の浄
書（内容゛に変更なし） 異項環基の中で（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）。

（ｇ）及び（ｈ）の基が好ましく、（ａ）、（ｂ）。

（ｃ）、（ｅ）及び（ｇ）の基がより好ましく、（ａ）
、（ｂ）、（ｅ）及び（ｇ）の基が特に好ましい。（ｂ
）、（ｅ）或いは（ｇ）の基が更に特に好ましいもので
ある。

単環基 及び二環基 が最も好ましい。異項環基においては、互変異性体が生
じ、これらも又本発明の範囲内に含まれる。その様な互
変異性体の具体例とし明ＩＢ書の浄書（内容に変更なし
） では次のものが挙げられる： １１　　又は 一般式１の化合物はアミノエタノール置換基内の１−位
において一つのキラル中心を有し、Ｒ１基内のＲ９及び
Ｒ７置換基が異る場合には第二のキラル中心を有し得る
。これらのキラル中心は一般式１の化合物に光学活性を
与える。

全ての光学異性体形態、即ちエナンチオマー或いはジア
ステレオマーの混合物例えばう明ネ１！１書の浄書（内
容に変更なし）セミ体並びに−最大１の個々のエナンチ
オマー或いはジアステレオマーが包含される。これらの
個々のエナンチオマーは通常それらの旋光度に従って記
号（＋）及び（−）・（Ｌ）及び（Ｄ）、（１）及び（
ｄ）或いはこれらの組合わせにより表わされる。これら
の異性体は又それらの絶対的空間立体配置に従い左及び
右をそれぞれ表わす（Ｓ）及び（Ｒ）により表わすこと
もできる。

個々の光学異性体は通常の分解操作例えば適当な光学活
性酸による処理を用いて調製し、ジアステレオマーを分
離し所望の異性体を回収することにより調製することが
できる。

−最大Ｉの化合物は目に局所的に投与された場合に眼球
内圧を減少させるので緑内障を治療するのに有用である
。眼球内圧を低下させる能力はウサギモデル内における
１ｎ−ｖｉｖ。

側室法を用いて決定される。

溶液、軟膏或いは固体インサートなどの目への局所適用
に適した目薬組成物の形態で投０．０１〜５％、特に０
．５〜２％の医薬を含むことができる。より高い投与量
１例えば約１０％以下の投与量もその投与量が眼球内圧
を低下させるのに有効であれば使用することができる。

ヒトの目に対しては単位投与形態として０．００１〜５
．０ｍｇ、好ましくは０．００５〜２．０＋ｎｐ；、特
に０６ＯＯ５〜１．０ｍｇの化合物が通常適用される。

本発明の化合物を含有する医薬組成物は非毒性医薬用有
機担体、或いは非毒性医薬用無機担体と混合するのが便
利である。医薬的に許容可能な担体の具体例としては、
例えば水、水と水混和性溶媒、例えば低級アルカノール
或いはアラルカノールとの混合物、植物油、ポリアルキ
レングリコール類、石油ベースゼリー、エチルセルロー
ス、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及び
その他の通常使用される許容可能な担体が挙げ明細書の
浄書（内容に変更なし） られる。医薬調剤は又非毒性の補助物質例えば乳化剤、
保恒剤、湿潤剤、形態付与剤例えばポリエチレングリコ
ール２００．３００゜４００及び６００、カーボ’７ツ
クスｌ、０００゜１．５００，４，０００，６，０００
　および１０．０００　　など、四級アンモニウム化合
物のような細菌成分、低温殺菌特性を有することが知ら
れており使用の際に無害であるフェニル水銀塩、チメロ
ザール、メチル及びプロピルパラベン、ベンジルアルコ
ール、フェニルエタノール、塩化ナトリウム、ホウ酸ナ
トリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸バッファーなど
の緩衝成分、その他の通常の成分例えばソルビタンモノ
ラウレート、トリエタノールアミン、オレエート、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、ジオク
チルスルホコハク酸ナトリウム、モノチオグリセロール
、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸などを含
有することができる。更に、本発明の目的のために適当
な目薬稀釈剤明細吉の浄書（内容に変更なし） が担体媒体として使用することができ、それらには通常
のリン酸緩衝稀釈系１等張ホウ酸稀釈液、等張塩化ナト
リウム稀釈液、等張ホウ酸ナトリウム稀釈液などが挙げ
られる。医薬調剤は又固体インサートの形態にすること
も可能である。例えば、医薬の担体として固体水溶性重
合体を使用することができる。

インサートを形成するために使用される重合体は任意の
水溶性、非毒性重合体であればよく、セルロース誘導体
例えばメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース（ヒドロキシ低級アルキルセルロース）、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、ポリ
アクリル酸塩のようなアクリレート類、ゼラチン、アル
ギン酸塩、ペクチン、トラガカント、カラヤ、ツノマタ
。

寒天、アラビヤゴムなどの天然製品、デンプン誘導体例
えば酢酸デンプン、ヒドロキシエチルデンプンエーテル
、ヒドロキシプ口ピル明細書のｉ戸Σ（内Ｊに変更なし
） デンプンなど、並びにその他の合成誘導体例えばポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメ
チルエーテル、ポリエチレンオキサイド、中和カルボポ
ール及びキサンタンガム及び該重合体の化合物などが挙
げられる。

好ましい固体インサートはセルロース誘導体例えばメチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース或いはヒドロキシプロピルメチル
セルロース或いはその他の合成材料例えばポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサ
イド或いはポリビニルメチルエーテルなどから調製され
る。インサート調製用の一つの好ましい重合体であるヒ
ドロキシプロピルセルロースは数種の重合体形態で利用
可能でありそれらは全てこれらのインサートの調製に適
している。即ち、パーキュリーズ社（ｌｌｅｒｃｕｌｅ
ｓ、　Ｉｎｃ、　Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、　Ｄｅｌａｗ
ａｒｅ）からクルーセル（ＫＬＵＣＥＬ）の名前例えば
ＬＦ及びＥＦで販売されている製品は食品或いは医薬を
目的としたものであり、特に有用なものである。本発明
の目的に有用なこれらの重合体の分子量は少なくとも　
３０，０００〜約１０，０００　或いはそれ以上である
。同様に５，０００，０００まで或いはそれ以上好まし
くは１００．０００〜５，０００，０００の分子量を有
する酸化エチレン重合体も使用することができる。更に
、例えばユニオンカーバイド社（Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂ
ｉｄｅ　Ｃｏ、）から供給される重合体であるポリオッ
クス（ＰＯＬＹＯＸ）を使用することができ、これは約
５０，０００〜５．０００，０００以上、好ましくは　
３．０００，０００〜４．０００，０００の分子量を有
する。その他の有用な特別の重合体は約１０，０００〜
約ｔ、ｏｏｏ、ｏｏｏ以上、好ましくは約３５０，００
０まで、特に約２０，０００〜６０，０００の分子量を
有するポリビニルピロリドン、約３０，０００〜１．０
００，０００以上、特に４００，０００明細書の浄書（
内容に変更なし） 及び特に約１００，０００〜約２００，０００の分子量
を有するポリビニルアルコール、約１０．０００〜１，
０００，０００　以上特に約２００．０００まで特に約
８０，０００〜約１２５．０００の分子量を有するヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、約　１０．０００〜
約１．０００，０００以上好ましくは約２００，０００
まで特に　５０〜１００，０００までの分子量を有する
メチルセルロース、及びＢ　、　ｌ？　、グツドチッチ
（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）社の等級９３４，９４０及び９４
１で表わされるカルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）（カ
ルボキシビニル重合体）などが挙げられる。

本発明の目的のためには重合体の種類及び分子量は余り
重要でないことは明らかである。

重合体を溶解させ従って医薬を所望の時間溶解させる平
均分子量を有する任意の水溶性重合体を使用することが
できる。従ってインサートは目の中に任意の所望の時間
の滞留従って有効性を許容するように調製することがで
きる。インサートは正方形、長方形、楕円形。

明細書の浄書（内容に変更なし） 円形、ドーナツ形、半円形、１１４　列状などの形状で
あり得る。好ましくはインサートは棒状、ドーナツ形、
楕円形成いは１／４　月形である。インサートは例えば
医薬及び重合体を適当な溶媒中に溶解させ溶液を蒸発さ
せて重合体の簿膜にし、これを次いで分割して適当な大
きさのインサートにすることにより容易に調製すること
ができる。或いは又インサートは重合体及び医薬を加熱
し、得られた混合物を薄膜に成形することによって調製
することもできる。好ましくは、インサートは公知の成
形成いは押出し法により調製される。

成形成いは押出し成形された製品は次いで分割されて目
に投与するのに適当な大きさのインサートにされる。

インサートは目に容易に合うような適当な大きさであれ
ばよい。例えば、約０．２５ｍｍ〜１５．０＋ｎ＋＋＋
の厚さを有するキャスチング或いは圧縮成形フィルムを
分割して適当なインサートを得ることもできる。約０．
５〜１．５ｍ■ルムの直方体セグメントを切断して４Ｘ
５〜２０ｍｍの直方体板或いは同様な大きさの楕円形の
形状を与えることができる。同様に、約０．５〜１．５
ｍｍの直径を有する押出し棒を適当な区分に切断して所
望歇の重合体を与えることができる。例えば直径１．０
〜１．５ｍｍ及び２０　ｍ　ｍ長さの棒が満足できるも
のであることが判明した。インサートは又直接射出成形
により形成することもできる。本発明の医薬を含有する
目薬インサートはそれらが平滑であり目に損傷を起こす
ような鋭い末端或いは角をもたないように形成するのが
好ましい。平滑及び鋭い末端或いは角という用語は、主
観的用語であるので、本出願においては、これらの用語
はインサートの使用により目の過度な炎症が起こらない
ことを示す意味で用いる。

これらの目薬インサートは又可塑剤、緩衝剤、保恒剤を
含有することができる。この目可溶でなければならない
。適当な可塑剤の具体例としては水、ポリエチレンング
リコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリメ
チロールプロパン、ジ及びトリプロピレングリコール、
ヒドロキシプロピルスクロースなどである。典型的には
、その様な可塑剤は目薬インサート中に約１〜約３０重
景％の量で存在し得る。特に好ましい可塑剤は水であり
、それは少なくとも約５％〜約４０％の量で存在する。

実際には、約１０％〜約２０％の水分が容易に達成する
ことが可能であるり、望ましい柔らかさ及び柔軟性をイ
ンサートに与えるので好ましい。

固体医薬製品を水で可塑化させるに際しては、該製品が
少なくとも約５％の水を吸収し、より柔らかく且つより
柔軟になるまで少なくとも４０％の相対湿度の空気と接
触させる。

好ましい実施態様においては、空気の相対湿度は約６０
％〜約９９％であり、接触は水分明細当の浄書（内容に
変更なし） が製品中に約１０％〜約２０％の量で存在するまで続け
られる。

インサートに使用することのできる適当な水溶性保恒剤
は重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビ
ン酸塩、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、
チメロザール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀
、パラベン、ベンジルアルコール及びフェニルエタノー
ルなどである。これらの試薬は固体インサートの　０．
００１〜５重量％、好ましくは０．１〜２％の量で存在
することができる。

適当な水溶性緩衝剤はアルカリ、アルカリ土類炭酸塩リ
ン酸塩１重炭酸塩、クエン酸塩。

ホウ酸塩などであり、例えばリン酸ナトリウム、クエン
酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重
炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。こ
れらの試薬は系のＰＨが５．５〜８．０、特に７〜８と
なるような十分な量ですることができ、通常は重明細書
の浄書（内容に変更なし） 合体の約２重量％までである。インサートは約１　ｍ　
ｇ〜１００ｍｇの水溶性重合体、より好ましくは５〜５
０　ｍ　ｇ特に５〜２　’Ｏｍ　ｇの量で５０　ｍ　ｇ
の水溶性重合体を含有する。医薬はインサートの約０．
１〜約２５重量％で存在する。

一般式１の化合物の眼球内圧を低下させる能力はウサギ
内においてα−キモトリプシンの眼球内注射により誘発
された実験的緑内障を用いて決定される。−最大１の化
合物は局所適用後に眼球内圧を低下させるのに有効であ
る。圧力は正常及び緑内障の目において減少する。

本発明の化合物（−最大■）はβ−アドレナリン作用性
遮断活性を有する。このβ−アドレナリン作用性遮断活
性は代表的化合物の実験動物におけるイソプロテレノー
ルのβ−アドレナリン性刺激効果を遮断する能力を測定
することにより決定される。

本発明の化合物は又α−アドレナリン作用明細書の浄書
（内容に変更なし） 性遮断活性も有する。このα−アドレナリン作用性遮断
活性は、（ａ）　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ法においては代表的
−最大Ｉの化合物の放射標識された組織基質からのα−
アドレナリン作用性拮抗剤を移動させる能力を測定させ
ることにより、（ｂ）　ｉｎ　ｖｉｖｏ法においては一
般式１の代表的化合物の麻酔をかけられた正常血圧の動
物内のフェニレフリンのα−アドレナリン作用性刺激効
果を遮断する能力を測定することにより行われる。

本発明の化合物は、直ちに開始する抗高血圧活性を示す
。この迅速開始性抗高血圧活性は本発明の代表的化合物
を自発性高血圧（ＳＨ）のラットに投与し、血圧への効
果を測定することにより決定される。

本発明の化合物のα−及びβ−アドレナリン作用性遮断
活性は、これらの化合物がヒトにおいてα−アドレナリ
ン作用性遮断を介して気管収縮を最小にしなからβ−遮
断治療に敏感な心血管状態（例、狭心症、不整脈）をの
α／β−遮断効果はクロム親和性細胞により起こされた
高血圧の治療に有用である。

α／β−アドレナリン作用性遮断剤及び／又は抗高血圧
剤として使用するために、本発明の化合物は経口的、吸
入、座薬或いは非経口的即ち静脈内腹腔内などにより任
意の適当な投与形態で投与することができる。化合物は
（１）経口投与用形態例えばその他の配合成分（稀釈剤
或いは担体）として通常使用されるタルク、植物性油、
ポリオール類、ベンジルアルコール類、デン粉類、ゼラ
チンなどと組合わせた錠剤或いは適当な液体担体に溶解
１分散或いは乳化させてカプセル内に或いは適当なカプ
セル化材料内にカプセル化された形態で、或いは（２）
非経口投与用に適当な液体担体或いは稀釈剤に溶解、分
散、乳化された形態で、或いは（３）エアロゾールとし
て、（４）座薬の形で提供することができる。

活性成分（本発明化合物）の配合成分に対すｎｏＩｎ＋
−占の１１Ｆ（内容に育更々１）る割合は必要とされる
投与形態に応じて異る６医薬配合物の調製には通常の方
法が用いられる。目の治療以外の用途に本発明の化合物
を使用する有効な毎日の投与量は約１０　ｍ　ｇ〜約３
０００ｍｇ　の範囲で変化させ得る。約１００ｍｇ−約
２５００ｍｇの毎日の投与量が好ましいが、約２００〜
約１０００ｍｇの投ｔ′ｊ−蹟がより好ましい範囲であ
る。経口投与が好ましい。ｔＩｔ位投Ｌｉ、量に応じて
毎ｌ」単一或いは複数の投Ｌｐを行うことができる。

一般人工の化合物は又気管支拡張活性を有する。これは
化合物のアナフィラキシ−の低速反応物質（ＳＲ８−Ａ
）を拮抗させる有効性を測定することにより決定される
。これらの化合物はこの様に喘息などの気管支拡張から
利益を得る哺乳動物特にヒトの病態を治療するのに有用
である。気管支拡張剤として使用するために化合物は経
口的或いは非経口的に通常の投与形態例えば錠剤、カプ
セル、溶液、分散液、乳化液などの形態で投与するこ明
細書の浄書（内容に変更なし） とができる、化合物は又適当な輸送装置及び配合を用い
てスプレー或いはエアロゾールとして投与することもで
きる。経口投与が好ましい、十分な一最大Ｉの化合物を
投与して望ましい程度の気管支拡張を得ることができる
。

経口或いは非経口投与に対する毎日の投与量は約１ｍｇ
〜約３００ｍｇ、好ましくは約２〜約１５０ｍｇの範囲
である。スプレー或いはエアロゾール投与は必要に応じ
て約５０〜約１００１００Ｏの計量投与量で投与される
。

この様に、本発明のその他の実施態様は治療的に有効量
の一最大Ｉの化合物を含有する医薬組成物及び１）高血
圧その他の心血管状態或いは緑内障を治療する方法、２
）眼球内圧を低下させる方法、或いは３）気管支拡張を
行う方法である。

一般式１の化合物は任意の便利な方法により調製するこ
とができる。その様な有用な方法の一つは下記の一連の
反応式により例示される： 明細ごの浄δ（内容に変更なし） Ｏ １−１ｅ　ｔ　’　−Ｃ−ＣＩ−］　。

１（ｃＬ″−〇　−ＣＨ、−ハロゲン Ｈｃｔ’　　Ｃ−ＣＨ，Ｎ。

Ｈ 曝 Ｈｅ　　ｔ　　’　　−ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ　。

Ｈ Ｈｅ　　ｔ’−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ２ 明細書の浄吉（内容に変更なし） Ｈｅ　ｔ’は異項環基ａ）、ｂ）、ｃ）或いは適当なそ
の前駆体である。

一般式Ｉの幾つかの化合物を調製するもう一つの方法は
次の一連の反応式により例示される： 明細書の浄占（内可にｉ更なし） Ｎ−二重二Ｎ Ｎ　＝　Ｎ Ｎ　：＝＝＝Ｎ 明細占の浄占（内容に変更なし） Ｖ Ｈ Ｎ−二＝＝−Ｎ ■ 一最大■の化合物のＮ−オキサイドは下記の一連の反応
式により示される方法により調製される： Ｈ 十 〇 一般大Ｉの幾つかの化合物を調製するもう一つの方法は
次の一連の反応式により又示される： 明細書の浄書（内容に変更なし） Ｈ 明細書の浄書（内容に変更なし） 以下実施例により一般式■の代表的化合物の製法を例示
する。使用された方法は上記の一連の反応式に示された
ものである。全ての温度は摂氏度である。

実施例１ （４Ｈ）−オンマレイン酸塩の調製 ゾキサジン−３（４Ｈ）オン（Ａ） 八 ３５０＋＋＋Ｑの水及び３５０ｍ１２の２−ブタノンの
混合物中の撹拌された１７．７　ｇ（０，１１７モル）
の４−アミノ−３−ヒドロキシアセトフェノン（Ｅｕｒ
、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　９　、　４９１（
１９７４））及び３５．４　ｇ　（０，４２モル）のＮ
　ａ　ＨＣＯａの撹拌された混合物に１４ｍＲ（０，１
７６モル）の塩化クロロアセチルを３０分間に亘り２５
℃で添加した。反応液を次いで９０℃において５時間撹
拌加熱し、その後更に１ｍＡ（０，０１３モル）の塩化
クロロアセチルを添加し加熱を２時間継続した。ＴＬＣ
は出発物質が残存しないことを示した。反応液を冷却し
、１５００ｍ’１２の水に性態した。

１時間撹拌後、析出物をミ濾過し、風乾して明細書の浄
書（内容に変更なし） １６．３　ｇのＡを得た。融点１９７〜１９８＠。

水相を酢酸エチルで抽出して更に４．５ｇのＡを得た。

全収率９３％。

一ベンゾキサジンー３（４Ｈ）−オン（Ｂ旦 １０００ｍｆｌの酢酸エチル中の４ｇ（２０，９ミリモ
ル）の７−アセチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−
３（４Ｈ）−オン及び８．９ｇ（３９，９ミリモル）の
微細に磨砕した臭化第二銅を１８時間撹拌還流した。更
に　３．６ｇ（１６ミリモル）の臭化第二銅を添加し、
６時間還流させた。反応液をミ濾過し炭で脱色し濃縮し
て３．８ｇ（６８％収率）のＢを得た。

融点２１７〜２１９°（分解）。

明細書の浄書（内容に変更なし） 一ベンゾキサジンー３４Ｈ）−オン（Ｃ）２０ｍＱのメ
タノール中の２７０ｍｇ　（１ミリモル）の７−ブロモ
アセチル−２Ｈ−１゜４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）
−オンの懸濁液に、酢酸でｐ　Ｈ５に調整した２　ｍ　
Ｑの水に溶解させた７８ｍｇ（１，２ミリモル）のナト
リウムアジドの溶液を添加した。２０時間２５℃で撹拌
後析出物をミ戸別し、水洗し、風乾して１３７ｍｇ　（
５９％収率）のＣを得た。

融点１８０℃（分解）。

明細書の浄？：（内容に変Ｔなし） 区 書 旦 ７５０ｍＱのメタノール中の５．６ｇ（２４，１ミリモ
ル）の７−アジトアセチルー２Ｈ−１゜４−ベンゾキサ
ジン−３（４Ｈ）−オンの溶液に５０℃において４．５
６ｇ　（１２０ミリモル）のホウ素化ナトリウムを分割
して添加した（激しいガス発生）。添加完了後、反応液
を１時間撹拌し５０ＨＩＱの水及び１．５ｍＱ、の酢酸
を添加し、混合物を蒸発乾固した。１００ｍ１２ずつの
三日のメタノールを残渣から蒸発させ、これを次いで２
０ＯＨＱの水で処理した。ｐＨを酢酸で５に調整後水性
懸濁液を３ｘ２００ｍＱの酢酸エチルで抽出した。有機
抽出液を合わせて０．５Ｎ酢酸、５％ＮａＨＣＱ、で洗
残渣を５０ｍＱのエーテルですりつぶし、ミ濾過して４
．５ｇを得た（Ｄの８０％収率、融点１２１〜１２３℃
（分解）。

３　（４Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ） ０■ ■ 且 ＨＩＱの１２Ｎ　ＨＣＱを含有する１２０ｍＱのメタノ
ールに溶解させた４、５ｇ　（１９，２ミリモル）のＤ
の溶液をｐａｒｒ容器中において２５℃、５０ｐ、ｓ、
’ｉ、（約０．３５　ｋ　ｇ／　ｃ　ｍ　”　）の条件
で１８時間ｌＯ％Ｐｄ１Ｃ上明細９の浄書（内容に変更
なし） で水素添加した。ミ濾過及び蒸発して４．５ｇの粗製Ｅ
を得、これを第二の水素添加による５、０ｇのＤの［１
製生成物と合わせ、１０．２ｇのｍ製Ｅを得た。Ｅの遊
離塩基が粗製Ｅの水溶液（１００ｍＮ）を１３０　ｍ　
Ｑの酸の形態のＡＧ−５０Ｗ−Ｘ８　　カチオン交換樹
脂（１００〜２００メツシユ）を通過させた後、１．５
ＮのＮＨ４ＯＨで溶離して得た。蒸発後に５．２ｇの粗
製Ｅが遊離塩基として得られ、これを３００ｍＱのエタ
ノールから結晶化させて１モルの水の１／４を含有する
　３．６２ｇを得た。融点１７９〜１８２℃。

元素分析値 ＣＨＮ Ｉ！ｉ論値　５６．４７　　５．８８　１３．１８実測
値　　５６．２６　　５．８３　１３．１７塩准塩（Ｅ
）をエタノール中で調整し二回再結晶化後に融点２２８
℃（分解）を有していた。

明細ＪＦの浄書（内容に変更なし） 元素分析値 ＣＨＮ　　　ＣＱ 理論値　　４９．０９　５．３５　１１．４５　１４．
４９実測値　　４９，１９　５．６３　１１．３２　１
４．３１オンマレイン酸塩（Ｆ） １００ｍｆｌのメタノール中の２．３ｇ（１１ミリモル
）のＥの遊離塩基及び１．５ｇ（６ミリモル）のＥの溶
液に２．５ｇ（１１ミリモル）の４−フェニル−２−ブ
タノン及び　１．０７ｇ（１７ミリモル）のシアノホウ
水素化ナトリウムを添加し、混合物を４Ａモレキュラー
明細書の浄書（内容に変更なし） シーブの存在下に２５℃において１８時間撹拌した。Ｔ
ＬＣは出発出物が存在しないこと及び一つの主たる新生
代物を示した。反応液を１２ＮＨＣ１１１で酸性化し、
２０分間撹拌し、ミ濾過蒸発して残渣をエーテルでスリ
ラー化した。不溶性の吸湿性固体をミ濾過により分離し
、１００ｍＱのＩＮ　　ＮａＨＣＯ１中に１鵠濁させ、
混合物を３Ｘ１００ｍ１２の酢酸エチルで抽出した。有
機抽出液を合わせ、水洗、乾燥及び蒸発させて４．２ｇ
　の固体ｍ製Ｆ遊離塩基を得た。これを四回２０ｍＱの
エーテルでスラリー化させ、２．８５　ｇ　の精製遊離
塩基を得た。この遊離塩基の酢酸エチル中の加熱溶液に
０．９７　ｇ（８，３８ミリモル）の最少量の酢酸エチ
ル中の加熱溶液を添加した（全容ｔ２００ｍＡ）。結晶
化させ、冷却して３．６ｇ　の粗製Ｆを得た。これを２
５０　ｍ　Ｑの加熱アセトニトリルからエーテルを添加
して再結晶し、冷却して２．６ｇ　（５，７ミリモル、
３４％収率）のＦを得た。融点１３２〜元素分析値 ＣＨＮ 理論値　６３，１４　　６，１８　　６．１４実測値　
６３．３３　　　Ｇ、３２　　６．１３実施例２ 次式で表わされる６−［１−ヒドロキシ−２−（４−フ
ェニル−２−ブチルアミノ）エチル］−２Ｈ−１．４−
ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンマレイン酸塩の調製 ６−クロロアセチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−
３（４）−オン（Ｃ、Ｒ、Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、、Ｃ，２７０，１６０１（１９７０））を出発
物質に用い、実施例１のＣ，Ｄ、Ｅ及明細書の浄書（内
容に変更なし） びＦの工程に実質的に従って下記の化合物が順次得られ
た。

一ベンゾキサジンー３　（４Ｈ）−オン：融点１７７〜
１７８℃（分解）８５％収率：元素分析値 ＣＨＮ 理論値　５１，７２　３．４７　２４．１３実測値　５
１，５５　３．４８　２３．９０明ｐＩ書省浄３（内容
に変更なし） 融点１３７〜１３８℃、７９％収率 元素分析値 ＣＨＮ 理論値　５１．２８　４．３０　２３．９２実測値　５
１，３７　４．３５　２４．０７融点１７５〜１７８℃
、７８％収率 明細書の浄、刊内容に変更なし） 元素分析値 ＦＩＮ 理論値　５７，６８　５．８１　１３．４６実測値　５
７．５０　５．９１　１３．３０：融点１２５〜１３０
℃、８３％収率 元素分析値 ＣＨＮ 理論値　７０，５６　　７．１１　　８．２３実測値　
７０，５７　　７，４０　　８．３３収率 元素分析値 ＣＨＮ 理論値　６３，１４　　６，１８　　６．１４実開値　
６３．２５　　６．１９　　６．２０家旅例３ 次式で表わされる２、３−ジヒドロ−α−（［（１−メ
チル−３−フェニルプロピル）アミノコメチル）〜２−
オキソー６−ペンゾキサゾールメタノールマレイン酸塩
の調製：）１　　　　　　　　・１１０．　Ｃ−Ｃｌ＝
Ｃｌｌ−Ｃｏ□ＩＪ６−クロロアセチル−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−ベンゾキサゾール（Ｅｕｒ、　Ｊ、
　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｗ、、９，４９１　（１９７４）を出発物質明細
書の浄書（内容に変更なし） として用い、実施例１の工程Ｃ，Ｄ、Ｅ及びＦの操作に
実質的に従って下記の化合物を順次得た。

ドロー２〜オキソベンゾキサゾール： ］（ 融点２５０℃（分解）、７８％収率。

元素分析値 ＣＨＮ 理論値　４９．５５　２．７７　２５．６８実測値　４
９，７１　２．９０　２４．１４メタノール： 明細書の浄書（内容に変更なし） 訃 融点１１９〜１２１．５℃、７８％収率元素分析値 ＣＨＮ 理論値　４．９．０９　３．６６　２５．４４実測値　
４９，０１　３．７６　２３．４７元素分析値 ＣＩ−ｉ　　　　Ｎ　　　ＣＱ 理論値　　４６．８６　４．８１　１２．１４　１５．
３７実測値　　４７．１０　４．８９　１１，７５　１
５．１５タノールマレイン酸顯 融点１６３〜１６５℃、３１％収率 元素分析値 ＣＨＮ 理論値　６２．４３　　５．９２　　６．３３実測値　
６２，７５　　６．０３　　６．３４明細書の浄書（内
容に変更なし）　。

矢」Ｕ州土 次式で表わされる６−アミノ−α−（［（１−メチル−
３−フェニルプロピル）アミノコメチル）−３−ピリジ
ンメタノールニ塩酸塩Ｎ：二重二Ｎ Ａ、　　　６−アセチルテトラゾール［１，５−８１ピ
リジン（Ａ） 八 １５０　ｍ　Ａのエタノール及び１５０ｍＱの明縄在へ
褪（内容に変更なし） 水中の８．４ｇ（５１，６ミリモル）の２−クロロ−５
−アセチルピリジン及び８．４ｇ（１２９ミリモル）の
ナトリウムアジドの撹拌した溶液に７５　ｍ　Ｑの１０
％Ｈ（ｌを２０分間に亘って添加した。反応液を次いで
１８時間加熱還流し、水浴中で冷却し、得られた結晶を
ミ戸別して第一の生成物６．０ｇを得た。第二の生成物
を１．０ｇ得て、総量で７．０ｇのＡを得た（８４％収
率）、融点１５９〜１６０℃。

元素分析値 ＣＨＮ 理論値　５１．８５　３．７３　３４．５６実測値　５
２，０１　３．９１　３４．４ＯＮ＝二Ｎ　　　　旦 明細書の浄書（内容に変更なし） ＨＢｒ　で飽和され、水浴中に冷却された１　５００ｍ
Ｑの氷酢酸中の５５．４ｇ（０，３４モル）のＡ部分溶
液に、５００ＨＩＱの氷酢酸中の５７ｇ（０，３２モル
）の臭素の溶液を２時間に埋って添加した。反応液を蒸
発乾固し、残渣を酢酸エチル中に取った。少量の不溶物
質をも戸別し、酢酸エチルを水、ＩＮ　ＮａＨＣＯ。

溶液で洗浄し、乾燥した（　Ｎ　ａ２　ｓ　Ｏ４）。蒸
発後に　８２．４　ｇの粗製生成物を得、これには８０
％のＢが含有されていた。粗製物質の一部（７１ｇ）を
５００ｍＱのエーテル中の１０％酢酸エチルで二回スラ
リー化し、更に使用するに十分な純度の５６ｇのＢを得
た（７９％収率）。エタノールから再結晶化した試料は
１１０〜１１３℃の融点を有した。

元素分析値 ＣＨＮ　　　　Ｂｒ 理論値　　３４，８８　２．０９　２３．２４　３３．
１５実測値　　３５，０５　２．１’２　２３．１４　
３３．３６Ｃ，２−（テトラゾール［１，５−ａｌΩ ２８０ｍＱのメタノール中の３７ｇ（１５４ミリモル）
のＢのＭｆｉ液に１．８５　ｇ（４９ミリモル）のホウ
水素化ナトリウムを攪拌しながら２０℃において３０分
間に亘って添加した。反応液を蒸発乾固し、５００ｍＱ
の酢酸エチル及び５００ｍＱのｌＮＮａＯＨの混合物で
十分に攪拌した。有機層を分離し、水洗し、炭で脱色し
、乾燥蒸発して油状固体を得た。これを酢酸エチルを用
いてシリカゲル上でクロマトグラフを行った。かように
して？！）られた部分的に精製された物質を１３０ｍＭ
のエタノールから結晶化させ、１８．２ｇ　のＣを得た
（７３％収率）、融点１０８〜１１０℃。

元素分析値 ＣＨＮ 理論値　５１，８５　３．７５　３４．５６実ａ＋ｑ値
　　５１．７１　３．５３　３４．３４ル［１，５−ａ
］ピリジンメタノール（Ｄ）５０ｍＭのエタノール中の
Ｌｏｇ（６１，７ミリモル）のＣ及び１０　ｇ（６７，
１ミリモル）明ｍ書の浄３（内容に変更なし） の４−フェニル−２−アミノブタンを　１．５時間加熱
還流した。反応液を蒸発させ、残渣を先ず最少量の酢酸
エチルから結晶化させ、１００ｍ（ｌのエタノールから
再結晶化させて］］、４４ｇ　のＤを得た６母液のクロ
マトグラフにより第二の生成物２．３ｇ　を得て、総地
で１３．７　ｇのＤを得た（７１％収率）、融点１１７
〜１２０℃。

元素分析値 ＣＨＮ 理論値　６５．５７　６．８０　２２．４８実訓値　６
５．５７　６．９５　２２．４８酢酸エチル中でマレイ
ン酸塩を調製した：融点１２１〜１２４℃。

元素分析値 ＣＨＮ 理論値　５９．００　５．９０　１６．３９実測値　５
９．２９　６．１３　１６．３１明細書の浄書（内容に
変更なし） 一ピリジンメタノールニ塩酸塩（Ｅ） ６０＋＋＋Ｑの１２Ｎ　ＨＣＱ中の１１　ｇ（３５，４
ミリモル）のＤ及び２４ｇ（１０６ミリモル）の塩化第
一スズニ水和物の溶液を２時間加熱還流した。反応液を
蒸発乾固し、残渣を１５０ｍＱのメタノールに懸濁させ
、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化した。析出した塩をも戸別し
、を戸液中の生成物を６００ｇのシリカゲル上でＣＨ３
ＣＯ２：　ＣＨ３０Ｈ：１ＮＨ４０Ｈ（１５：　５　：
４）の混合物で溶層させてクロマトグラフを行い、溶出
液を蒸発させて、６．８ｇ　のＥの′Ｍ離塩基を得た（
６７％収率）。

エタノール中の遊離塩基から二塩酸塩を１２明細書の浄
書（内容に変更なし） ＮＨＣＱを添加し、冷却して調製した（６５％収率）、
融点１５６〜１５８°Ｃ６ 元素分析値 ＣＨＮ　　　　印 理論値　　５６．９８　７．０３　１１．７３　１９．
７９実１１り値　　５６．５８　７．３２　１１．２９
　１９．９６生成物Ｅは四種の異性体Ｓ、Ｓ；Ｓ、＋＜
；Ｒ，Ｓ；及びＲ，Ｒを含有するジアステレオマーのラ
セミ混合物である。１稈りにおいてアミン反応体の特別
の異性体例えば５−４−フェニル−２−アミノブタンを
使用することにより二種類のＥの異性体即ちＳ、Ｓ−Ｅ
遊離塩基及びＲ，Ｓ−Ｅ遊離塩基の混合物が得られる。

この混合物は、例えばクロマトグラフにより分離するの
が便利であり、個々の異性体即ちＳ、Ｓ−Ｅ遊離塩基及
びＲ，Ｓ−Ｅ遊離塩基が得られる。Ｒ−４−フェニル−
２−アミノブタンが使用される場合には、対応するＥの
遊離塩基のＳ、Ｒ及びＲ，Ｒ異性休作はエポキシドとア
ミノの反応を含む任意の一般式１の化合物の調製に使用
することができる。

限肌 ６−アミノ−α−（［１，１−ジメチル−３−フェニル
プロピル）アミノコ−メチル）−３−ピリジンメタノー
ルニ塩酸塩半水化物の調製： ４−フェニル−２−アミノ−２−メチルブタン及び実施
例４の生成物Ｃを出発物質として用い、実施例４の工程
り及びＥの操作に実質的に従って下記の化合物を順次得
た。

明細：仔の浄書（内容に変更なし） 又：ソ１（込ユ 融点１２６〜１２７℃、７６％収率。

元素分析値 ＣＨＮ 理論値　６６．４４　７．１２　２１．５２実ｌｌｌ’
ｌ値　　６６．７０　７．２０　２１．３７マレイン酸
塩を酢酸エチル中で調製した。

融点１６７〜１６８℃、９８％収率。

元素分析値 ＣＨＮ 理論値　５９，８５　６．１６　１５．８６実測値　５
９．８８　６．３５　１５．７４明細書の浄３（内容に
変更なし） 半水和物 ・２　＋１ｃ　Ｑ　−１／　２１１，０融点１８５〜１
８８℃（分解）、５４％収率。

理論値　　５６．６９　７．１４　１１．０２　１８．
６０実測値　　５６．９６　７．１８　１１．０４　１
８．５４実施例６ リジンメタノールー１−オキサイドニ塩　塩明細書の浄
９〈内容に変更なし） 番 ＯＡ ２０ｍＱのピリジン及び１０ｍ１２の無水酢酸の混合物
中の２−Ｏｇ　（７，０２ミリモル）の実施例４の工程
Ｅの生成物の遊離塩基の溶液を２０℃で１８時間攪拌し
た。過剰の反応体を蒸発し、残渣を１５０ｍＱの水及び
１５０ｍＱの酢酸エチル間に分配した。有機層をＩＮ　
Ｎ　ａｚ　ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥及び蒸発して２．
６ｇ（９０％収率）のトリアセチル化中間体を得た。

この保護された中間体を３０　ｍ　Ｑのクロロホルムに
溶解し、１．４ｇ（２５％過剰）のｍ−クロロ過安息香
酸を添加した。溶液を２０℃において３時間攪拌後２ｇ
のＣａ　　（ＯＨＬ粉末を添加し攪拌を３０分間継続し
た。反応液をも濾過し、を炉液を蒸発させ、残渣（２、
３ｇ）ル中の１０％メタノールを用いて溶離させてクロ
マトグラフを行った。二つの両分が得られた：　　（ａ
）０．５０　ｇ、単一ジアステレオ異性体（ｂ）１．７
１、．１：１のジアステレオ異性体の混合物（２，２１
ｇ、８２％収率）。

両分（ｂ）からの物質を　２５ｍＱの　６ＮＨＣＱに溶
解し、３時間加熱還流し、反応液を次いで蒸発乾固した
。

残渣をメタノールに溶解し、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化し
、再度蒸発乾固した。遊離塩基を含有する残渣を１００
ｇのシリカゲル上でメタノール塩化メチレン−ａＮＨ４
０Ｈ（２０：８０：３）を溶離液として用いてクロマト
グラフを行った。目的生成物を含有する両分を合わせ、
１０ｍＱのエタノール中でＨＣＱで処理した。蒸発後残
渣をエーテルですりつぶして１．０ｇのＡを得た（６７
％収率）。

融点２０３〜２１０℃（分解）、４９％総収率。

明細書の浄書（内容に変更なし） 元素分析値 ＣＨＮ　　　　α 理論値　　５４．５６　６．７３　１１．２３　１８．
９５実１１１１値　　５４．４６　６．９３　　＋１．
１０　１８．９５実施例７ ５−（１−ヒドロキシ−２−［１コーメチルー３−フェ
ニルプロピル）−アミノコエチル）−２（ＩＨ）−ピリ
ジノンファレート水和物 １　　　　・］（０□Ｃ−Ｃ）Ｉ＝ＣＨ−Ｃｏ、＋１−
　）１２０Ａ、　　５−アセチル−２−フルオロピリジ
ン（Ａ） 明細書の浄ご（内容に変更なし） ７５０ｍＱのエーテル中の２０ｇ　（１４２ミリモル）
の２−フルオロ−５−ピリジンカルボン酸（Ｊ、　Ａｍ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　７１．　１１２５（１９
４９））の懸濁液を攪拌し、水中で冷却しながらこれに
２２５ｍＱの　１．６Ｍメチルリチウムエーテル溶液（
３６０ミリモル）を１時間に亘って添加した。反応液を
更に２時間攪拌後３００ｍＱの氷水を添加した。水層を
２Ｘ１００ｍＱの新らたなエーテルで洗浄し。

酸性化しエーテルで抽出して５．０ｇ（２５％）の未反
応酸を抽出した。

元のエーテル溶液を水洗し、乾燥し、蒸発させて１２．
２ｇの約１５％の対応するｔ−アルコールを含有する粗
製結晶Ａを得た。シリカゲル上で塩化メチレン中の５％
酢酸エチルで７容謡させてクロマトグラフを行い７．８
１ｇのＡを得た（５２％収率）。ヘキサンから結晶化さ
せた試料は融点４３〜４４°Ｃを得た。

明細書の浄書（内容に変更りし） 元素分析値 ＣＨＮ　　　　Ｆｒ 理論値　　６０．４：３　４．３５　１０．０７　１３
．６５実？１ｌｌｊ値　　６０．＋７　４．３３　　９
．９７　１２．９６ピリジン（＋３） 且 １４ｇ　（１００ミリモル）のＡを出発物質として用い
、実施例４の工程Ｂで説明した方法に従って７％のＡ、
８２％のＢ及び１１％のジブロモケトンよりなる１　８
．６　ｇ　の粗製Ｂを得た。この物質を更に精製するこ
となく次の工程に用いた。

Ｃ０（２−フルオロピリド−５−イン）オ旦 １８．６　ｇ　　の粗製Ｂを出発物質として用い、実施
例４の工程Ｃの操作に従って、１３．４ｇの粗１１Ｃを
得た。これは次の工程に更に精製することなく使用する
に適したものであった。

−３−ピリジンメタノール（Ｄ） 含有する）を出発物質として用い、実施例４の工程りで
説明した操作に実質的に従って、クロマトグラフ後に１
０．０４　ｇ（４８％収率）の１〕を得た。融点８１〜
８６℃。

元素分析値 ＣＨＮ　　　　Ｆｒ 理論値　７０．８１　　７．３４　　９．７１　　６．
５９実４１り値　７０．６１　　７．４５！Ｊ、６９　
　６．４３水和物いけ Ｈ・Ｎｏ７Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｏ、　１１・Ｈ、Ｕ明細
書の浄−１（内容に変更なし） ２５　ｍ　Ｑの２Ｎ　ＨＣｌ２中のＤの２．０３　ｇ（
７，０ミリモル）の溶液を６時間加熱還流した。反応液
を蒸発乾固し、水に再溶解し、Ｎ　ａＨＣＯ、で塩基性
化した。得られた混合物を蒸発乾固し、残渣を熱酢酸エ
チルで完全に抽出し、乾燥後酢酸エチルを蒸発させて１
．９ｇの油状物（Ｅの遊離塩基）を得た。結晶化した試
料は８５〜８９℃の融点を有した。

塩基（３，１５ｇ）を等量のアセトニトリル及びメタノ
ール（２５０ｍ　Ｑ　ａｆｆｌ）に溶解させて、これに
メタノール（１５ｍＱ）に溶解させたフマール酸（１，
４ｇ）の溶液を添加し、溶液を約５０ｍＱ容量迄蒸発さ
せて塩を調製した。

２時間後、得られた結晶をも濾過して　３．７ｇ（７５
％収率）のＥを得た。融点１８５〜１８９℃（分解）。

元素分析値 ＣＨＮ 理論値　５９．９９　　°６．７１　　６．６６実ｉ１
り値　５９，４９　　６，３３　　６．４１Ｑｊｔ拙、
イｉの浄Ｓ（内容に変更なし）大訓１」炙 ５−（１−ヒドロキシ−２−［（１，ｌ−ジメチル−３
−フェニルプロピル）−アミノコエチル）−２（ｌ）（
）−ピリジノンニ塩酸塩実施例７のエポキシドＣを出発
物質として用い、それを４−フェニル−２−アミノ−２
−メチルブタンと反応させ、実施例７の工程り及びＥの
操作に実質的に従って、下記の化合物を逐次得た６ 明細Ｊりの浄？：（内容に変更なし） 融点１１６〜１１８℃、４８％収率。

元素分析値 ＣＨＮ　　　　Ｆ 理論値　７１，５０　　７，６６　　９．２６　　６．
２８実測値　７１，４６　　７，７４　　９．０８　　
６．０４筐基 ・２・　ＬＨＣＩ２ 明ｍＭの浄書（内容に変更なし） 融点１７９〜１８１℃、６５％収率。

元素分析値 ＣＨＮ　　　　α 理論値　　５７．３５　６．９７　７．４３　１９．７
４実測値　　５６．９＋　　６．９４　７．７３　１９
．９３実施例９ １−ヒドロキシ−５−（（１−ヒドロキシ−２−［（１
−メチル−３−フェニルプロピル）アミノコエチル）−
２（ＩＨ）−ビリジノン塩酸塩の調製： 明細書の浄Ｓ（内容に変更なし） ２００　ｍ　Ｑのメタノール中実施例７において得られ
た生成物Ｄ５．９　ｇ　（２０，５ミリモル）の溶液に
２ｍ１２の１２Ｎ　ＨＣＱを添加し、反応液を２０℃で
攪拌した。反応液の分析をＮＭＲ及びしｌｃにより定期
的に行い、更に追加の１２ＮＨＣＱを反応が完結するま
で下記の通りに添加した二６日間−２ｍＱ、１１１」間
、２ｍＱ、１７日間−反応完結。反応液を蒸発９ｔ、固
し、ＩＮ　　ＮａＨＣＯ，及び酢酸エチル間に分配し有
機層を蒸発させて４．８ｇのＡ（７９％収率）を得た。

融点８０〜８３℃、少量の対応するピリドンを含有。

ジ−ピリジンメタノール−１−オキサイド２５０　ｍ　
Ｑのピリジン及び２０ｍＱの無水酢酸中の４．６ｇ　（
１５，３ミリモル）のＡの溶液を２０℃で１８時間攪拌
した。反応液を次いで蒸発乾固し残渣を酢酸エチル中に
とり、ＩＮＮａＨＣ○、及び水で洗浄し蒸発させた。

残留油（〜６．６ｇ）を５００　ｍ　Ｑ　　のクロロホ
ルムに溶解し６ｇ（〜３４ミリモル）のメタ−クロロ過
安息香酸を２０℃で攪拌しながら添加した。４日後に反
応は完結し、５．３ｇのＣａ　（ＯＨ）ｚを混合物に添
加した。３０分後に反応液をｔ濾過し、蒸発させて８ｇ
の油状中の１０％メタノールを溶解液として用い、クロ
マトグラフを行った。約２．７ｇ（４５％）の未酸化０
．Ｎ−ジアセチル誘導体が回収され、次いで０．４ｇ　
（６，５％）のＢの単一形態が回収された。

融点１３９〜１４０℃ 元素分析値 ＣＨＮ 理論値　６５．９８　　７．０５　　６．９９実測値　
６６．００　　７．１８　　７．０３更に溶離を続ける
と２．１ｇ（３４％収率）のＢをジアステレオ異性体の
油状混合物として得、これをそのまま次の工程に使用し
た。

明細３の浄外（内容７こ変更なし） Ｈ 旦 １００ｍＱの２Ｎ　ＨＣＱ中の２．６ｇ（６，５ミリモ
ル）のＢの溶液を２０時間加熱還流した。ＮＭＲによる
分析により加水分解及び開裂が完結したことを示した。

溶液を炭で処理し、エーテルで抽出し、蒸発乾固して極
めて吸湿性の強い固体を得た。これをメタノール−水中
に溶解し、濃ＮＨ４ＯＨで中和した。

この遊離塩基の溶液をイオン交換カラム（ＡＧ５０Ｗ−
Ｘ８．１００〜２ｏＯメツシユ、Ｉ］＋型）に吸着させ
、次いで５％ＮＨ４ＯＨで溶離させた。溶離液を蒸発さ
せて１．８ｇ　の粗製Ｃを遊離塩基として得た。

５０ＨＩＱのメタノール中に溶解させた１、５ｇのＣの
遊離塩基及び０．２６５　ｇのＮＨ４ＣＱ明ｍ＝の浄書
（内容に変更なし） を蒸発させて塩酸塩を得た。残渣を２５ｍＱのアセトニ
トリル中で３日間スラリー化させ、ｐ過し、風乾して１
．３ｇのＣを得た（５８％収率）。融点１８８℃（分解
）。

出願人　：　メルク　エンド　カムパニーインコーポレ
ーテッド メルク　シャープエンド　ドーム （アイ、ニー、）コーポレーション −と） 同　　　：　安　　　　井　　　　幸　　　　−７“′
４１ッ唐

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式で表わされる化合物、互変異性体、その
   薬学的に許容可能な塩及び個々 のエナンチオマー： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）又は▲数式、
   化学式、表等があります▼（ｆ）〔式中Ｒ＿１はＨ又は
   ＯＨであり、ＺはＯ或いはＮＨであり、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、Ｒ＿３は▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにＲ＿４及びＲ＿５は個々にＨ及びＣ＿１〜Ｃ＿
   ３アルキルより選ばれ、ＹはＣＨ＿２、（ＣＨ＿２）＿
   ２、（ＣＨ＿２）＿３又は（ＣＨ＿２）＿４である）〕
   。 ２、Ｒ＿１がＨである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３、ＹがＣＨ＿２又は（ＣＨ＿２）＿２である特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｙが（ＣＨ＿２）＿２である特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。 ５、Ｒ＿４及びＲ＿５がＣＨ＿３或いはＨのいずれかで
   ある特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６、Ｒ＿４がＨである特許請求の範囲第５項記載の化合
   物。 ７、Ｒ＿３が ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ８、Ｒ＿１がＯＨである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。