CS266593B2 - Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh's derivativesprodduction - Google Patents

Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh's derivativesprodduction Download PDF

Info

Publication number
CS266593B2
CS266593B2 CS865735A CS573586A CS266593B2 CS 266593 B2 CS266593 B2 CS 266593B2 CS 865735 A CS865735 A CS 865735A CS 573586 A CS573586 A CS 573586A CS 266593 B2 CS266593 B2 CS 266593B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
group
hydroxy
amino
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CS865735A
Other languages
English (en)
Other versions
CS573586A2 (en
Inventor
Brian R Holloway
Ralph Howe
Balbir Singh Rao
Donald Stribling
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of CS573586A2 publication Critical patent/CS573586A2/cs
Publication of CS266593B2 publication Critical patent/CS266593B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

Vynález se týká nových fenyletherů, zejména nových etherů obsahujících (2-hydroxy-3-fenoxypropyl)aminoskupinu, kteréžto ethery stimulují thermogenesu u teplokrevných živočichů a lze je používat při léčbě obezity a příbuzných stavů, jako je obezita u diabetiků, u nichž došlo к nástupu choroby až v dospělosti. Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky použitelné к aplikaci fenyletherů podle vynálezu teplokrevným živočichům. Vlastním předmětem vynálezu pak je způsob výroby shora zmíněných nových fenyletherů.
Ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu č. 140 243 je popsána řada derivátů fenoxyoctové kyseliny o nichž je uváděno, že jsou cenné při léčbě obezity. Nyní bylo s překvapením zjištěno, že určité nové ethery níže uvedeného obecného vzorce I, které se liší od sloučenin známých z dosavadního stavu techniky tím, že mají kyslíkovou vazbu umístěnu mezi alkylenový řetězec a zbytek fenoxyoctové kyseliny, vykazují významné thermogenní vlastnosti v dávkách, které způsobují relativně malou srdeční stimulaci. Je totiž třeba mít na zřeteli, že selektivita thermogenního efektu je důležitým požadavkem pro činidla používaná například pro léčbu obezity a příbuzných stavů.
Vynález popisuje deriváty 2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxyfenolu obecného vzorce I
OH
OCH2CHCH2NHCH2CH2O— OCH2Z (I) ve kterém představuje atom vodíku nebo fluoru a
4 znamená zbytek vzorce -COR , kde R představuje alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, aminoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrický uhlíkový atom a mohou existovat ve formě opticky aktivních enantiomerů nebo opticky inaktivního racemátu. Vynález zahrnuje všechny enantiomery i racemáty, které vykazují thermogenní vlastnosti u teplokrevných živočichů, přičemž je v daném oboru dobře známo, jak lze připravit individuální enantiomery, například rozštěpením racemátu nebo stereospecifickou syntézou, a jak lze stanovit thermogenní vlastnosti, například za použití níže popsaných standardních testů.
д
Jako konkrétní alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu R je možno uvést například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, butoxyskupinu nebo terč.butoxyskupinu.
Mezi výhodné zbytky ve významu symbolu R náležejí hydroxylová skupina, aminoskupina, methoxyskupina a terc.butoxyskupina.
Typické sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny dále v příkladech provedení, přičemž z těchto sloučenin je zvlášt výhodná látka popsaná v příkladu 1, jakož i její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou bázické a lze je izolovat a používat bud ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou. Dále pak ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxylovou skupinu, jsou amfoterní a lze je izolovat a používat ve formě obojetných iontů nebo jako farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou nebo jako soli s bázemi poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný kationt.
CS 266 593 B2
Jako konkrétní příklady farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami je možno uvést soli s anorganickými kyselinami, jako hydrohalogenidy.(zejména hydrochloridy nebo hydrobromidy), sulfáty a fosfáty, a soli s organickými kyselinami, jako sukcináty, citráty, laktáty, tartráty, oxaláty a soli odvozené od kyselých polymerních pryskyřic, jako od sulfonovaného polystyrenu ve formě volné kyseliny.
Jako konkrétní příklady solí s bázemi poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný kationt lze uvést soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné, vápenaté a hořečnaté, soli amonné a soli s vhodnými organickými bázemi, jako s triethanolaminem.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat běžnými postupy organické chemie, známými v dálném oboru pro výrobu strukturně analogických sloučenin, jak je například popsáno v našem britském patentovém spise č. 1 455 116.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I ve formě racemátu nebo/a individuálních enantiomerů, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
(II) ve kterém
R má shora uvedený význam a
A představuje atom vodíku nebo benzylovou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III x-CH2z· (1II) ve kterém
X představuje atom chloru, bromu či jodu, methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu a
Z' znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, případně přítomná benzylová skupina ve významu symbolu A se odštěpí redukcí, vzniklý produkt se popřípadě deesterifikuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z znamená karboxylovou skupinu nebo se v získané sloučenině převede shora definovaná alkoxyskupina ve významu symbolu R^ ve zbytku Z na aminoskupinu, načež se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze nebo v případě, že Z znamená karboxylovou skupinu, ve formě obojetného iontu, převede reakcí s příslušnou kyselinou nebo bází na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl, nebo se příslušný racemát obecného vzorce I běžným způsobem rozštěpí nebo se shora popsané postupy provedou za použití opticky aktivního výchozího materiálu, za vzniku odpovídajícího enantiomerů.
Reakce sloučenin obecných vzorců II а III se účelně provádí v přítomnosti báze, například
CS 266 593 B2 anorganické báze, jako uhličitanu nebo octanu alkalického kovu (například uhličitanu draselného nebo octanu sodného), nebo hydridu alkalického kovu (například natriumhydridu), při teplotě v rozmezí například od 10 do 120 °C. Vhodným rozpouštědlem nebo ředidlem je například aceton, methylethylketon, 2-propanol, 1,2-dimethoxyethan nebo terc.butyl-methylether. Aby se v maximální možné míře zabránilo vedlejším reakcím, lze rovněž postupovat tak, že se fenol obecného vzorce II podrobí nejprve reakci s vhodnou bází, za vzniku odpovídající soli, která se pak uvede do styku s alkylačním činidlem obecného vzorce III.
Výchozí deriváty fenolu obecného vzorce II lze získat postupy běžnými v organické chemii. Tak například je možno tyto sloučeniny získat reakcí fenolu obecného vzorce IV
HjNC H3C HjO O H (IV) s epoxidem obecného vzorce V
(V) ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například v alkoholu, jako je ethanol nebo 2-propanol, při teplotě v rozmezí například od 10 °C do 110 °C, účelně při teplotě varu reakční směsi nebo v okolí této teploty.
Epoxidy obecného vzorce V jsou o sobě známé a lze je vyrobit reakcí fenolu či o-fluorfenolu s epichlorhydrinem nebo epibromhydrinem v přítomnosti vhodné báze, jako hydroxidu alkalického kovu, piperidinu, morolinu nebo N-methylmorfolinu, ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako v methanolu, ethanolu či 2-propanolu, účelně při teplotě varu reakční směsi nebo v okolí této teploty.
Obecně je výhodné podrobit epoxid obecného vzorce V reakci s chráněným derivátem fenolu obecného vzorce IV
Q h-Ach2ch2o— OH (VI) ve kterém
Q znamená vhodnou chránící skupinu, jako skupinu benzylovou.
V tomto případě se po provedení reakce mezi sloučeninami obecných vzorců V а VI chránící skupina odštěpí, například v případě benzylové skupiny hydrogenolýzou prováděnou například hydrogenací za tlaku v rozmezí například od 0,3 do 3,0 MPa v přítomnosti paladia na uhlí jako katalyzátoru, v inertním ředidle nebo rozpouštědle, například v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku (jako v methanolu, ethanolu nebo terč.butylalkoholu), při teplotě pohybující se například od 20 do 80 °C. Benzylovou chránící skupinu lze pochopitelně v získaném meziproduktu ponechat a odštěpit ji až.po provedení vlastní reakce podle vynálezu ž výsledného produktu, a to shora popsanou redukcí.
Epoxidy obecného vzorce V je pochopitelně možno používat v racemické formě nebo ve formě enantiomeriL
Ve výsledném produktu obecného vzorce I je možno v souladu s vynálezem modifikovat
CS 266 593 B2 zbytky ve významu symbolu Z resp. R . Tak například к výrobě těch sloučenin, v nichž Z znamená karboxylovou skupinu, se rozloží ester odpovídající obecnému vzorci I, v němž se na místě zbytku Z nachází zbytek vzorce -CO-R6, kde R6 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
S výhodou se tento rozklad provádí hydrolýzou za kyselých nebo zásaditých podmínek. Vhodných kyselých podmínek se dosahuje například použitím silné minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo fosforečné, přičemž se účelně pracuje při teplotě v rozmezí například od 20 do 110 °C a v polárním rozpouštědle, jako je voda alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku, například methanol nebo ethanol, nebo kyselina octová. V takovýchto případech je možno účelně izolovat sůl sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená karboxylovou skupinu, s odpovídající minerální kyselinou. Bázické podmínky je možno vytvořit například za použití hydroxidu lithného, sodného nebo draselného, účelně ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako ve vodném alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž se pracuje při teplotě pohybující se například od 10 do 110 °C.
Podle dalšího alternativního postupu znamená-li R^ terč.butoxyskupinu, je možno rozklad uskutečnit například thermolýzou při teplotě pohybující se v rozmezí například od 100 do 220 °C, přičemž se pracuje bud se samotnou výchozí látkou nebo v přítomnosti vhodného ředidla, jako difenyletheru.
Alkoxykarbonylovou skupinu ve významu symbolu Z, tj. shora definovanou skupinu -CO-R^, lze rovněž převést na skupinu karbamoylovou, a to reakcí s amoniakem.
Tato reakce se obecně provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako v methanolu či ethanolu, při teplotě v rozmezí například od 0 do 60 °C, popřípadě v tlakové nádobě, aby se zabránilo ztrátám amoniaku.
Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Z představuje karboxylovou skupinu, lze popřípadě běžnou amidací nebo esterifikací převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž Z znamená karbamoylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části.
Má-li se připravit farmaceuticky upotřebitelná sůl, nechá se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze (nebo, znamená-li R hydroxylovou skupinu, ve formě obojetného iontu) reagovat obvyklým způsobem s příslušnou kyselinou nebo bází. Tak například sůl s halogenovodíkovou kyselinou je možné účelně získat hydrogenací volné báze spolu se stechiometrickým množstvím odpovídajícího benzylhalogenidu.
Má-li se získat enantiomer, je možno běžným způsobem rozštěpit odpovídající racemát, například reakcí s vhodnou opticky aktivní kyselinou.
Některé meziprodukty, například sloučeniny obecného vzorce II, jsou nové.
Jak již bylo uvedeno výše, vykazují sloučeniny obecného vzorce I thermogenní vlastnosti a lze je používat při léčbě obezity nebo/a příbuzných chorob či metabolických poruch, jako je diabetes mellitus, zejména nastupující až v dospělosti. Mimoto je možno sloučeniny obecného vzorce I v některých případech používat к modifikaci složení karkasů, například zvyšováním katabolismu tuků u zvířat chovaných na žír, jako je hovězí dobytek, prasata, ovce, kozy nebo/a králíci.
Thermogenní účinky sloučenin obecného vzorce I je možno doložit následujícími standardními testy:
(а) К zvýšení thermogenetické schopnosti se pokusné krysy adaptují na chlad tak, že se na 10 dnů umístí do chladného prostředí (4 °C). Zvířata se pak přemístí do tepelně neutrální6
CS 266 593 B2 ho prostředí (29 °C) a po 3 hodinách se u nich změří vnitřní teplota к zjištění základní hodnoty, načež se krysám subkutánně nebo orálně aplikuje testovaná sloučenina ve formě roztoku či suspenze v 0,45 % (hmotnost/objem) chloridu sodném s obsahem 0,25 % (hmotnost/objem) preparátu Polysorbate 80. Po jedné hodině se pak znovu změří vnitřní teplota. Při tomto testu se pokládají za významně aktivní ty sloučeniny, které způsobují statisticky významné zvýšení vnitřní teploty o více než 0,3 °C, a to v dávce 15 mg/kg nebo v dávce nižší. Shora uvedený test slouží jako model pro sníženou thermogenesi, к níž dochází během zachovávání diety nebo hladovění.
b) К zvýšení thermogenetické schopnosti se krysy adaptují na chlad čtyřdenním pobytem v prostředí o teplotě 4 °C, načež se na 2 dny umístí do prostředí o teplotě 23 °C. Následující den se pak postupem popsaným v odstavci (a) subkutánně nebo orálně podá testovaná sloučenina. Po 1 hodině se zvířata usmrtí a vyjme se polštářek hnědé tukovité tkáně mezi lopatkami (BAT). Diferenciálním odstředěním se připraví mitochondrie ВАТ a stanoví se vazba GDP (viz Holloway a spol., International Journal of Obesity, 1984, 8, 295) jako měřítko thermogenní aktivace. U každého testu se provádí kontrolní pokus, při němž se zvířatům podává pouze nosné prostředí sloužící pro přípravu roztoku nebo suspenze, a positivní kontrolní pokus, při němž se zvířatům podává isoprenalin (ve formě sulfátu) v dávce 1 mg/kg. Testované sloučeniny se běžně podávají v dávkách 0,1, 1,0 a 10 mg/kg a zjištěné výsledky se vyjadřují zlomky jako účinku na vazbu GDP vyvolaného isoprenalinem. Z výsledků se za pomoci lineární regresní analýzy vypočítá dávka EDj-θ, což je dávka potřebná к vyvolání účinku odpovídajícího 50% účinku isoprenalinu. Při tomto testu se sloučeniny pokládají za účinné v případě, že způsobují významné zvýšení vazby GDP v porovnání s kontrolním pokusem. Tento test slouží к důkazu, že thermogenní efekty pozorované v testu (a) jsou zprostředkovány zvýšením účinku na ВАТ a ne nějakým nespecifickým nebo toxickým mechanismem.
(c) Krysy se 2 týdny adaptují na teplotně neutrální okolí (29 °C) aby se snížila jejich schopnost thermogenese bez třesu, zprostředkované BAT. Během posledních 3 dnů se zvířata zvykají na zařízení к měření srdeční frekvence neinvasivním způsobem, za použití elektrod umístěných na spodní straně tlapky, spojených s ECG-integrátorem umožňujícím kontinuální odečet srdeční frekvence. Testovaná sloučenina se aplikuje subkutánně v dávce Εϋ^θ vypočítané v testu (b) a po 15 minutách se zjistí srdeční frekvence. Celý postup se pak opakuje v následujících testech za použití zvyšujících se násobků dávky ED5Q vypočítané v testu (b) tak dlouho, až srdeční frekvence dosáhne nebo přestoupí 500 tepů za minutu. Tento postup umožní výpočet dávky nutné к vyvolání srdeční frekvence ve výši 500 tepů za minutu (dávka ϋ^θθ).
Poměr dávky D5Q0 к dávce ED5Q z testu (b) je znám jako index selektivity (SI) a představuje měřítko selektivity dané sloučeniny pro BAT oproti kardiovaskulárnímu systému. Testované sloučeniny se pokládají za významně selektivní v případě, že mají SI vyšší než 1. Neselektivní sloučeniny mají SI nižší než 1 (například isoprenalin má SI = 0,06).
Ve shora uvedených testech vykazují sloučeniny vzorce I řádově následující účinky bez zřetelných známek toxicity:
test (a): zvýšení vnitřní teploty o více než 0,5 °C po subkutánní aplikaci dávky nižší než 15 mg/kg;
test (b): ED^g (subkutánní podání) pro vazbu GDP v mitochondriích BAT v rozmezí od 0,01 do 10 mg/kg a test (c): SI vyšší než 50.
Pro ilustraci jsou v následujícím přehledu uvedeny účinky, jaké ve shora popsaných testech byly zjištěny pro sloučeninu z příkladu 1.
(a) 1,4 °C;
CS 266 593 B2 (b) EDS0 (subkutánní podání): 0,428 mg/kg;
(c) D50Q: 42,8 mg/kg; SI 100.
Při použití к vyvolání thermogenních účinků u teplokrevných živočichů, včetně člověka, se sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli obecně aplikují v denní dávce od 0,002 do 20 mg/kg, s výhodou od 0,02 do 10 mg/kg, přičemž tuto celkovou dávku je možno podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Je pochopitelné, že dávkování bude rozdílné tak, jak to bude pro daný případ vhodné, a to v závislosti na závažnosti léčeného onemocnění, na věku a pohlaví pacienta, a podle známých lékařských zásad.
Sloučeniny obecného vzorce I se pro lékařské (nebo veterinární) účely obecně používají ve formě farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky (nebo veterinárně) upotřebitelnou sůl, spolu s farmaceuticky (nebo veterinárně) upotřebitelným ředidlem nebo nosičem. Zmíněné prostředky se typicky upravují pro orální podání (tablety, kapsle, pilulky, prášky, roztoky, suspenze apod.) nebo pro parenterální podání (sterilní roztoky, suspenze a emulze). Výhodné jsou lékové formy к orální aplikaci.
Zmíněné prostředky je možno vyrábět za použití standardních pomocných látek a postupů známých v daném oboru. Obecně je však třeba vyhýbat se při výrobě těchto prostředků granulování za vlhka a používání vyšších alkoholů, aby se snížila na minimum možnost interakce se skupinou -OCH2Z. Jednotková dávkovači forma, jako tableta nebo kapsle obvykle obsahuje například 0,1 až 250 mg účinné látky. Popisované prostředky mohou rovněž obsahovat jiné účinné látky, jejichž používání při léčbě obezity a příbuzných stavů je známé, jako jsou například látky potlačující chut к jídlu, vitaminy a hypoglykemická činidla.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech, pokud není uvedeno jinak, se
a) všechny operace provádějí při teplotě místnosti, tj. při teplotě v rozmezí od 18 do 26 °C;
b) odpařování provádějí za sníženého tlaku na rotační odparce;
c) chromatografie provádějí na silikagelu Merck Kieselgel (Art 7 734) (E. Merck, Darmstadt, NST);
d) výtěžky uvádějí pouze pro ilustraci a nelze je pokládat za maximální výtěžky, jakých by bylo možno dosáhnout při pečlivém propracování postupu, a
e) NMR spektra měří při 200 MHz v perdeuterodimethylsulfoxidu jako rozpouštědle za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu, a výsledky se vyjadřují v hodnotách delta (ppm) pro jednotlivé protony oproti tetramethylsilanu, přičemž tvary signálů se popisují následujícími obvyklými zkratkami:
s « singlet ’ d e dublet t = triplet q « kvartet m - multiplet š = široký signál.
CS 266 593 B2
Příklad 1
Směs 4,0 g N-benzyl-N-(2-p-hydroxyfenoxyethyl)-2-hydroxy-3-fenoxypropylaminu, 1,56 g methyl-bromacetátu, 1,7 g bezvodého uhličitanu draselného a 0,05 g jodidu draselného se v 50 ml suchého acetonu 24 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, pevný materiál se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek obsahující methyl-2-p-/2-(N-benzyl-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amingfethoxy/fenoxyacetát se rozpustí v 90 ml methanolu a 30 ml kyseliny octové, a výsledný roztok se v přítomnosti 0,4 g 10% (hmotnost/hmotnost) paladia na uhlí 48 hodin hydrogenuje při teplotě 60 °C za tlaku 2,0 MPa. Reakční směs se ochladí, pevný produkt se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí v methanolu a na roztok se působí nasyceným etherickým roztokem chlorovodíku. Vysrážený pevný materiál poskytne po dvojnásobném překrystalování z methanolu 0,22 g methyl-p-/2-[(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)aminoj ethoxy/fenoxyacetát-hydrochlorldu o teplotě tání 170 °C.
Mikroanalýza: pro c 2oH26NCi06 vypočteno 58,3 % C, 6,3 % H, 3,4 % N, 8,6 % Cl, . nalezeno 58,2 % C, 6,3 % H, 3,6 % N, 8,8 % Cl.
NMR: 3,08 (dd, IH, CHCH2NH), 3,26 (dd, 1H, CHCH2NH), 3,36 (t, 2H, NHCř^CHp, 3,7 (s, 3H, CO2CH3), 4,0 (d, 2H, OCH2CH), 4,25 (m, 3H, OCH2.CHOH-), 4,74 (s, 2H, OCH2CO), 6,8 až 7,05 (m, 7H, aromatické protony), 7,31 (m, dva aromatické protony).
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem.
(a) Míchaná směs 4,0 g 2-p-hydroxyfenoxyethylaminu a 5,0 g benzaldehydu v 50 ml methanolu se ochladí v ledu a po částech se к ní během 1 hodiny přidá 2,0 g natriumborohydridu.
Po dalším osmnáctihodlnovém míchání se rozpouštědlo odpaří a zbytek se roztřepe mezi 200 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a 100 ml ethylacetátu. Kyselá vrstva se oddělí, zalkalizuje se uhličitanem draselným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a do roztoku se uvádí suchý chlorovodík tak dlouho, až se již nevylučuje další sraženina. Vyloučená sraženina se shromáždí a překrystaluje se z methanolu a ethylacetátu. Získá se 2,3 g N-benzyl-2-p-hydroxyfenoxyethylamin-hydrochloridu o teplotě tání 182 až 184 °C.
Výchozí N-benzyl-2-p-hydroxyfenylethylamin-hydrochlorid lze rovněž získat následujícím postupem.
Směs 2,2 g p-(2-bromethoxy)fenolu, 1,07 g benzylaminu a 1,01 g triethylaminu ve 3 ml ethanolu se 18 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se roztřepe mezi 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a 50 ml ethylacetátu. Kyselá vrstva se oddělí, zalkalizuje se uhličitanem draselným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a do roztoku se uvádí suchý chlorovodík tak dlouho, až se již nevylučuje další sraženina. Pevný materiál se odfiltruje a po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu poskytne 0,9 g N-benzyl-2-p-hydroxyfenoxyethylaminu ve formě hydrochloridu, o teplotě tání 182 až 184 °C.
(b) 3,5 g N-benzyl-2-p-hydroxyfenoxyethylamin-hyďrochloridu se roztřepe s 20 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a 20 ml dichlormethanu. Organická vrstva se oddělí, promyje se 10 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se olejovitý N-benzyl-
-2-p-hydroxy fenoxyethylamin.
(c) Směs 2,5 g N-benzyl-2-p-hydroxyfenoxyethylaminu a 1,54 g l,2-epoxy-3-fenoxypropanu v 50 ml 2-propanolu se 72 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se získá olejovitý N-benzyl-N-(2-p-hydroxyfenoxyethyl)-2-hydroxy-3-fenoxypropylamin, který je podle chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, 5% methanol v chloroformu jako rozpouštědlový systém) v podstatě čistý a používá se bez dalšího čištění.
CS 266 593 B2
Příklad 2 .
Směs 0,92 g methyl-2-p-/2- [(2-hydroxy -3-fenoxypropyl)amino^ethoxy/fenoxyacetátu, 0,991 g monohydrátu (-)-di-p-toluoylvinné kyseliny a 15 ml methanolu se za varu odpaří na finální objem 5 ml, к odparku se přidá 10 ml methylacetátu a směs se znovu zahustí na objem 5 ml. Toto zpracování se opakuje ještě jednou. Výsledná směs se nechá 18 hodin stát při teplotě místnos’ti, vyloučený pevný materiál se shromáždí a krystaluje se z methanolu a methylacetátu. Získá se 0,337 g (-)-di-p-toluoyltartrátu (-)-methyl-2-p-/2-p2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino] ethoxy/fenoxyacetátu o teplotě tání 146 až 148 °C a optické rotaci Fa]^5 = -80,3° (c = 0,97, methanol).
0,33 g (-)-di-p-toluoyltartrátu (-)-methyl-2-p-/2-f(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)aminojethoxy/fenoxyacetátu se roztřepe mezi 10 ml 5% (hmotnost/hmotnost) roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml dichlormethanu, organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 0,148 g pevného zbytku o teplotě tání 114 až 116 °C a optické rotaci =-7,8° (c = 0,97, dichlormethan). Tento materiál se rozpustí v methylacetátu a do roztoku se až do ukončení vylučování pevné sraženiny uvádí suchý chlorovodík. Sraženina se shromáždí a po krystalizaci z methanolu a methylacetátu poskytne 0,092 g (-)-methyl-2-p- [(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino]ethoxy/fenoxyacetát-hydrochloridu o teplotě tání 156 až 157 °C a optické rotaci = -12,1° (c = 1,0, methanol).
Příklad 3
Směs 5,4 g N-benzy1-N-(2-p-hydroxyfenoxyethyl)-3-o-fluorfenoxy-2-hydroxypropylaminu, 2,0 g methyl-bromacetátu, 1,79 g bezvodého uhličitanu draselného a 0,05 g jodidu draselného se v 80 ml suchého acetonu 24 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, pevný materiál se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu, roztok se postupně promyje 20 ml 10% (hmotnost/objem) roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý zbytek o hmotnosti 6,18 g se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití 1% (objem/objem) methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se methyl-2-p-/2-[Ň-benzyl-(3-O-fluorfenoxy-2-hydroxypropyl)amino] ethoxy/fenoxyacetátu ve formě bezbarvého oleje, který se rozpustí ve 100 ml methanolu a roztok se 1 hodinu míchá s 1 g aktivního uhlí. Uhlí se odfiltruje a filtrát se v přítomnosti 0,71 g benzylchloridu a 10% (hmotnost/hmotnost) paladia na uhlí 2 hodiny hydrogenuje za atmosférického tlaku. Katalyzátor se odfiltruje, z filtrátu se odpaří rozpouštědlo a pevný zbytek se dvakrát krystaluje ze směsi methanolu a bezvodého etheru. Získá se 0,55 g methyl-2-p-/2-£(3-fluorfenoxy-2-hydroxypropyl)amino] ethoxy/fenoxyacetátu-hydrochloridu o teplotě tání 120 až 122 °C.
Mikroanalýza: pro C20H25NC1FO6 vypočteno 55,9 % C, 5,9 % H, 3,3 % N, 8,2 % Cl; nalezeno 55,7 % C, 5,9 % H, 3,2 % N, 8,3 % Cl.
NMR: 3,1 (dd, 1H, CHCH2NH), 3,27 (m pod signálem HOD, 1H, CH.CH2NH), 3,41 (t, 2H, NHCH2CH2), 3,68 (s, 3H, CO2CH3), 4,05 (d, 2H, OCH2CH), 4,25 (d + m, 3H, OCH2, CHOH), 4,71 (s, 2H, OCH2CO), 5,93 (d, 1H, CHOH), 6,8 až 7,0 (m, 5 aromatických protonů), 7,1 až 7,3 (m, 3 aromatické protony), 9,12 (široký s, 2H, NH*) .
Výchozí materiál se získá následujícím způsobem.
. Směs 5,6 g N-benzyl-2-p-hydroxyfenoxyethylamin-hydrochloridu, 3,6 g 1,2-epoxy-3-o-fluorfenoxypropanu a 2,7 g bezvodého uhličitanu draselného se ve 100 ml 2-pronaolu 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, pevný materiál se odfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odpaří. Olejovitý zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití 1% (objem/objem) methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se N-benzyl-N-(2-p-hydroxyfenoxyethyl)-3-o-fluorfenoxy-2-hydroxypropylamin ve formě bezbarvého oleje.
CS 266 593 B2
NMR: 2,27 až 3,15 (m, 4H, CHjNCHj) , 3,8 (dd, 2H, NCH2Ph), 3,9 až 4,2 (m, 5H, CÍCHÁCH OH, o-F-Ph.OCH?), 6,7 (8, 4 aromatické protony), 6,8 až 7,1 (m, 4 aromatické protony),
7,3 (m, 5H, CH2Ph).
Příklad 4
Analogickým postupem jako v příkladu 1, ale za použití 1,6 g N-benzyl-N-(2-m-hydroxyfenoxyethyl)-2-hydroxy-3-fenoxypropylaminu, 0,58 g methy1-bromacetátu, 0,6 g bezvodého uhličitanu draselného a 0,05 g jodidu draselného v 80 ml acetonu, a za izolace intermediárního methyl-2-m-/2- fN-benzyl(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)aminoj ethoxy/fenoxyacetátu se získá 0,35 g methyl-2-m-/2- [(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)aminojethoxy/fenoxyасеtát-hydrochloridu o teplotě tání 164 až 167 °C.
Mikroanalýza: pro C20H26NCiO6
vypočteno 58,3 % C, 6,4 % H, 3,4 % N, 8,6 % Cl;
nalezeno 58,0 % C, 6,5 % H, 3,3 % N, 8,7 % Cl.
NMR: 3,1 (dd, 1H, CHCH^NH), 3,25 (dd. 1H, CHCH2NH), 3,4 (t, 2H, NHCH2CH2), 3,7 (8, 3H(
CO2CH3), 3,9 až 4,1 (m, 2H, OCH2CH), 4,2 až 4,4 (m, 3H, OCH2.CHOH-), 4,78 (s, 2H
OCH2CO), 5,98 (d, 1H, CHOH), 6,5 až 6,7 (m, 3 aromatické protony), 6,9 až 7,0 (m, 3 aromatické protony), 7,1 až 7,4 (m, 3 aromatické protony), 9,1 (s, 2H, NH2>.
Výchozí materiál se získá následujícím způsobem:
a) Smě8 68 g resorcinolu, 180 g 1,2-dibromethanu a 44,8 g hydroxidu draselného se v 600 ml methanolu 24 hodiny míchá za varu pod* zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, pevný produkt se odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se olejovitý 3-(2-bromethoxy)fenol, který je podle chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, 10% Qobjem/objemJ methanol v dichlormethanu jako rozpouštědlový systém) v podstatě čistý a používá se bez dalšího čištění.
b) Směs 40 g 3-(2-bromethoxy)fenolu a 39,2 g benzylaminu se v 800 ml ethanolu 18 hodin zahřívá za míchání к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, rozpouštědlo se odpaří a olejovitý zbytek se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu. Roztok se promyje 100 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, vodná vrstva se zalkalizuje pevným uhličitanem draselným a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml etheru. Extrakty se postupně promyjí 50 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým а к suchému etherickému roztoku se přidá nasycený etherický roztok chlorovodíku. Vysrážený pevný produkt poskytne po dvojnásobné krystalizaci ze směsi methanolu a ethylacetátu 19,2 g N-benzyl-2-(m-hydroxyfenoxy)ethylamin-hydrochloridu o teplotě tání 148 až 149 °C.
NMR: 3,2 (t, 2H, CHjNH), 4,22 (s 4- t, 4H, CH2O, NCH2Ph) , 6,4 (m, 3 aromatické protony), 7,1 (t, 1 aromatický proton), 7,3 až 7,8 (m, 5 aromatických protonů).
c) Směs 2,79 g N-benzyl-2-(m-hydroxyfenoxy)ethylamin-hydrochloridu, 1,5 g l,2-epoxy-3-řenoxypropanu a 2,0 g bezvodého uhličitanu draselného se ve 2-propanolu 18 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Získá se olejovitý N-benzyl-N-(2-hydroxyfenoxyethyl-2-hydroxy-3-fenoxypropylamin, který je podle chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, 5% methanol v dichlormethanu jako rozpouštědlový systém) v podstatě čistý a používá se bez dalšího čištění.
Příklad 5
Suspenze 0,015 g methy1-2-p-/2-£(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)aminojethoxy/fenoxyacetát-hydrochloridu v 1 ml 2M kyseliny chlorovodíkové se 30 minut zahřívá na 95 až 100 °C.
Výsledný čirý roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti, čímž se z něj získá 0,011 g hydrochloridu 2-p-/2- [(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)aminqjethoxy/fenoxyoctové kyseliny o teplotě tání 180 až 182 °C.
CS 266 593 B2
Příklad 6
Směs 0,507 g methyl-2-p-/2- [^( 2-hydroxy-3-fenoxypro pyl)amino]ethoxy/fenoxyacetát-hydrochloridu a 100 mg hydroxidu sodného v 5 ml methanolu a 15 ml vody se 18 hodin zahřívá na 95 až 100 °C. Methanol se oddestiluje a pH zbytku se 2M kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 6. Vyloučený olej pomalu ztuhne a pevný materiál se krystaluje z vody. Získá se 2-p-/2-[J2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino] ethoxy/fenoxyoctová kyselina o teplotě tání 186 až 188 °C.
Mikroanalýza: c19h23NO6*1/4H2° vypočteno 62,4 % C, 6,5 % H, 3,8 % N, 1,2 % H2O;
nalezeno 62,2 % C, 6,2 % H, 3,5 % N, 0,9 % H2O.
Příklad 7
Roztok 0,3 g methyl-2-p-/2-[(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)aminojethoxy/fenoxyacetát-hydrochloridu ve 30 ml methanolu se nasytí amoniakem a nechá se 24 hodiny reagovat při teplotě místnosti. Vyloučený pevný materiál se shromáždí a krystaluje se z methanolu. Získá se 0,08 g 2-p-/2- [(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)aminojethoxy/fenoxyacetamidu o teplotě tání 142 až 144 °C.
Mikroanalýza: pro ci9H24N2°5 vypočterio 63,3 % C, 6,7 % H, 7,8 % N; nalezeno 63,1 % C, 6,8 % H, 7,5 % N.
Methanolický filtrát z výše popsaného postupu se destilací zahustí na poloviční objem a zbytek se ochladí, čímž se získá další pevný materiál, který po překrystalování z methanolu poskytne 0,12 g 2-p-/2-[(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino]ethoxy/fenoxyacetamid-hydrochloridu o teplotě tání 222 až 223 °C.
Mikroanalýza: pro ci9H25N2C1O5 vypočteno 57,5 % C, 6,3 % H, 7,1 % N, 8,9 % Cl; nalezeno 57,4 % C, 6,3 % H, 6,9 % N, 8,7 % Cl.
Příklad 8
Roztok 0,5 g l-p-/2- [(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino] ethoxy/fenoxyacetamidu v 10 ml 2M kyseliny chlorovodíkové se 4 hodiny zahřívá na 95 až 100 °C. Horký roztok se zfiltruje a filtrát se nechá zchladnout. Získá se 0,26 g hydrochloridu 2-p-/2-f (2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino]ethoxy/fenoxyoctové kyseliny o teplotě tání 179 až 181 °C.
Mikroanalýza: pro C19H24NC1O6 vypočteno 57,3 % C, 6,0 % H, 3,5 % N, 8,9 % Cl;
nalezeno 57,3 % C, 6,2 % H, 3,5 % N, 8,9 % Cl.
Příklad 9
1,9 g methyl-2-p-/2- [(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)aminojethoxy/fenoxyacetát-hydrochloridu se roztřepe mezi 50 ml 5% (hmotnost/objem) roztoku hydrogenuhličitanu sodného z 50 ml dichlormethanu. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek poskytne po krystalizaci z methanolu 1,67 g methyl-2-p-/2 [(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)aminojethoxy/fenoxyacetátu o teplotě tání 116 až 117,5 °C.
Mikroanalýza: pro C20«25NO6 vypočteno 64,0%C, 6,7%H, 3,7%N;
nalezeno 64,0 % C, 6,7 % H, 3,7 % N.
CS 266 593 B2
Příklad 10
Směs 3,22 g N-benzyl-N-(2-p-hydroxyfenoethyl)-2-hydroxy-3-fenoxypropylaminu, 1,6 g terč.buty1-bromacetátu, 1,13 g bezvodého uhličitanu draselného a 0,02 g jodidu draselného se ve 150 ml suchého acetonu 72 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, pevný materiál se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek tvořený terc.butyl-2-p-/2-[N-benzyl-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)aminojethoxy/fenoxyacetátem se rozpustí v 70 ml terč.butylalkoholu a 30 ml kyseliny octové a roztok se v přítomnosti 0,4 g 10% (hmotnost/hmotnost) paladia na uhlí 48 hodin hydrogenuje při teplotě 60 °C za tlaku cca 2,0 MPa. Výsledná směs se ochladí, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří na olejovitý zbytek o hmotnosti 2,8 g, který se vyčistí chromatografií na silikagelu. Elucí 10% (objem/objem) terc.butylalkoholem v dichlormethanu se získá 0,25 g terc.butyl-2-p-£'(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)aminoj ethoxy/fenoxyacetátu tajícího po překrystalování ze směsi etheru a petroletheru (teplota varu 60 aŽ 80 °C) při 74 až 76 °C.
Mikroanalýza: pro C23H31NO6 vypočteno 66,2 % C, 7,4 % H, 3,4 % N; nalezeno 66,2 % C, 7,7 % H, 3,3 % N.
NMR (deuterochloroform): 1,50 (s, 9H, terc.butyl), 2,30 (s, 2H, OH, NH), 2,80 až 3,10 (m, 4H, CH2NCH2), 4,02 (m, 5H, OCH2CH (OH), OCH2CH2) , 4,48 (s, 2H, OCHjCO), 6,90 (m, 7 aromatických protonů), 7,25 (m, 2 aromatické protony).
Příklad 11
К roztoku 240 mg p-/2- r(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)aminojethoxy/fenolu v 10 ml dimethylamidu se při teplotě 0 až 10 °C v argonové atmosféře přidá 30 mg 60% (hmotnost/hmotnost) disperze natriumhydridu v minerálním oleji. Výsledná suspenze se cca 15 minut míchá až do vzniku Čirého roztoku, к němuž se přidá 0,8 ml methyl-bromacetátu a směs se v argonové atmosféře 18 hodin míchá. Reakční směs se vylije do 50 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 20 ml dichlormethanu. Extrakty se postupně promyjí dvakrát vždy 20 ml vody a 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří.
Zbytek se rozpustí v methylacetátu a do roztoku se až do ukončení srážení uvádí suchý chlorovodík. Pevný materiál se shromáždí a po promytí methylacetátem poskytne 0,12 g methyl-2-p-/2- [(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)aminoj ethoxy/fenoxyacetát-hydrochloridu, který je v podstatě identický s produktem izolovaným v příkladu 1.
Shora popsaný postup je možno alternativně uskutečnit i tak, že se namísto natriumhydridu v dimethylformamidu použije uhličitan draselný v acetonu obsahujícím katalytické množství jodidu draselného, přičemž se pracuje za reakčních podmínek a reakční směs se zpracovává jako v příkladu 1.
Výchozí derivát fenolu se získá následujícím způsobem.
Směs 1,89 g hydrochloridu p-(2-aminoethoxy)fenolu, 1,01 g triethylaminu a 1,5 g 1,2-epoxy-3-fenoxypropanu se 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se roztřepe mezi 100 ml dichlormethanu a 10% (hmotnost/objem) roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a do roztoku se uvádí suchý chlorovodík tak dlouho, až se již nevylučuje další sraženina. Vysrážený produkt se shromáždí a po překrystalování z methanolu a ethylacetátu poskytne 0,53 g p-(2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy] fenol-hydrochloridu o teplotě tání 171 °C.
Mikroanalýza: pro cj7H22NC^°4 vypočteno 60,1 % C,' 6,5 % H, 4,1 % N, 10,5 % Cl;
CS 266 593 B2 nalezeno 60,3 % С, 6,7 % Η, 4,0 % Ν, 10,6 % Cl.
NMR: 3,09 (dd, 1H, CHOH,CH2NH), 3,28 (dd, 1H, CHOH.C^NH) , 3,47 (t, 2H, NHCHjCH^ ,
4,15 (m, 2H, NHCH2CH2), 4,25 (m, 1H, CHOH), 5,01 (šs, 1H, CHOH), 6,67 + 6,79 (2d, 4 aromatické protony), 6,92 (m, 3 aromatické protony), 7,26 (t, 2 aromatické protony), 9,1 (šs, NH2 + fenolický hydroxyl).
Poznámka.
р-ц2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy] fenol kromě toho, že je cenným meziproduktem, sám vykazuje významnou thermogenní účinnost, jak vyplývá z následujících hodnot:
ED^q v testu (b) (subkutánní podání): 0,51 mg/kg;
SI v testu (c) vyšší než 100.
Tato sloučenina se svými farmaceuticky upotřebitelnými solemi a farmaceutickými prostředky, které ji obsahují, spadá do rozsahu vynálezu.
Příklad 12
Jak již bylo uvedeno výše, je možno vhodné farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I připravovat standardními postupy. Obecně však platí, že pokud Z představuje alkoxykarbonylovou skupinu, jako například skupinu methoxykarbonylovou, je výhodné vyhnout se granulování za vlhka nebo použití alkanolů, které neodpovídají alkoxyskupině přítomné ve zpracovávané sloučenině.
Typický prostředek ve formě tablet vhodných к orálnímu podání teplokrevným živočichům obsahuje jako účinnou látku mikronisovanou formu sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli, jak byla definována výše, a lze jej vyrobit slisováním směsi výše zmíněné účinné látky s mikronizovanou laktosou obsahující standardní desintegrační činidlo nebo/a nosnou látku. Mají-li se získat tablety obsahující malá množství účinné látky (například 0,5 až 10 mg), je možno účinnou složku mikronizovat společně s laktosou v hmotnostním poměru 1:10 a výsledný materiál zředit další laktosou nebo mikrokrystalickou celulózou obsahující 0,5 % hmotnostních kluzné látky (jako stearátu hořečnatého) a 5 % hmotnostních desintegračního činidla (jako zesítěné natrium-karboxymethylcelulózy nebo sodné soli glykolátu škrobu).

Claims (2)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU
1. Způsob výroby derivátů 2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxyfenolu obecného vzorce I
OH
OCH2CHCH2NHCH2CH2O—-OCH2Z (I) ve kterém představuje atom vodíku nebo fluoru a
4 znamená zbytek vzorce -COR ,
6 atomy uhlíku, aminoskupinu kde R4 představuje alkoxyskupinu s 1 až nebo hydroxylovou skupinu,
CS 266 593 B2 ve formě racemátu nebo/a individuálních enantiomerů, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém (II) nechá reagovat se má shora uvedený význam a představuje atom vodíku nebo benzylovou skupinu, sloučeninou obecného vzorce III
X-CH2Z' (III) ve kterém
X představuje atom chloru, bromu či jodu, methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu a
Z' znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, případně přítomná benzylová skupina ve významu symbolu A se odštěpí redukcí, vzniklý produkt se popřípadě deesterifikuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z znamená karboxylovou skupinu nebo se v získané sloučenině převede shora definovaná alkoxyskupina ve významu л symbolu R ve zbytku Z na aminoskupinu, načež se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze nebo v případě, že Z znamená karboxylovou skupinu, ve formě obojetného iontu, převede reakcí s příslušnou kyselinou nebo bází na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl, nebo se příslušný racemát obecného vzorce I běžným způsobem rozštěpí nebo se shora popsané postupy provedou za použití opticky aktivního výchozího materiálu, za vzniku odpovídajícího enantiomerů.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 2-p-/2-£(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino]ethoxy/fenoxyoctové kyseliny, jejího methylesteru a farmaceuticky upotřebitelných solí této kyseliny nebo esteru.
CS865735A 1985-07-30 1986-07-30 Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh's derivativesprodduction CS266593B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858519154A GB8519154D0 (en) 1985-07-30 1985-07-30 Aromatic ethers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS573586A2 CS573586A2 (en) 1989-04-14
CS266593B2 true CS266593B2 (en) 1990-01-12

Family

ID=10583042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS865735A CS266593B2 (en) 1985-07-30 1986-07-30 Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh's derivativesprodduction

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4772631A (cs)
EP (1) EP0210849B1 (cs)
JP (2) JPH0651661B2 (cs)
KR (1) KR870001142A (cs)
CN (1) CN1014516B (cs)
AR (1) AR242176A1 (cs)
AT (1) ATE55980T1 (cs)
AU (1) AU603987B2 (cs)
CA (1) CA1283122C (cs)
CS (1) CS266593B2 (cs)
DD (1) DD251551A5 (cs)
DE (1) DE3673722D1 (cs)
DK (1) DK168761B1 (cs)
ES (1) ES2002720A6 (cs)
FI (1) FI88030C (cs)
GB (1) GB8519154D0 (cs)
GR (1) GR861994B (cs)
HU (1) HUT44757A (cs)
IE (1) IE60157B1 (cs)
IL (1) IL79447A0 (cs)
NO (1) NO170480C (cs)
NZ (1) NZ217011A (cs)
PH (1) PH22503A (cs)
PL (1) PL152320B1 (cs)
PT (1) PT83085B (cs)
SU (1) SU1632370A3 (cs)
ZA (1) ZA865097B (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3866984D1 (en) * 1987-07-21 1992-01-30 Hoffmann La Roche Phenoxypropanolamine.
GB8801306D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Chemical compounds
GB8905336D0 (en) * 1989-03-08 1989-04-19 Ici Plc Chemical compounds
GB8910374D0 (en) * 1989-05-05 1989-06-21 Ici Plc Chemical compounds
KR920005952B1 (ko) * 1989-05-26 1992-07-25 이사무 이와이 오수정화조의 여과재 순환 정화장치
GB8925032D0 (en) * 1989-11-06 1989-12-28 Ici Plc Chemical compounds
GB8926083D0 (en) * 1989-11-17 1990-01-10 Ici Plc Therapeutic agents
GB9003185D0 (en) * 1990-02-13 1990-04-11 Ici Plc Pharmaceutical compositions
US5245053A (en) * 1990-05-04 1993-09-14 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-(2-aryl-2-hydroxyethyl)-amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
US5106867A (en) * 1990-05-04 1992-04-21 American Cyanamid Company Method of increasing lean meat in edible animals
US5151439A (en) * 1990-05-04 1992-09-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
US5061727A (en) * 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
GB9016655D0 (en) * 1990-07-30 1990-09-12 Ici Plc Therapeutic agents
GB9111426D0 (en) * 1991-05-28 1991-07-17 Ici Plc Chemical compounds
GB9111425D0 (en) * 1991-05-28 1991-07-17 Ici Plc Chemical compounds
US5502078A (en) * 1991-05-28 1996-03-26 Zeneca Limited Chemical compounds
GB9224740D0 (en) * 1992-11-26 1993-01-13 Ici Plc Therapeutic agents
US5563171A (en) * 1993-11-05 1996-10-08 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists
US5578638A (en) * 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) * 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5491134A (en) * 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
US5770615A (en) * 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5808080A (en) 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
ATE215369T1 (de) 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
CO5011072A1 (es) 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
GB9812709D0 (en) * 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6344481B1 (en) 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
US7504435B2 (en) * 2001-01-31 2009-03-17 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Method for stimulating weight loss and/or for lowering triglycerides in patients
GB0102407D0 (en) 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
US7709677B2 (en) * 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
US7202222B2 (en) * 2003-01-06 2007-04-10 National Bioscience Corporation Methods for treatment of obesity and effective fat loss promotion
MX2009009171A (es) * 2007-02-27 2010-03-04 Univ Arizona State Administracion de acido 3,5-diyodotiropropionico para estimular perdida de peso y/o disminuir niveles de trigliceridos y/o para tratar sindrome metabolico.
US8476227B2 (en) 2010-01-22 2013-07-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects
US9044606B2 (en) 2010-01-22 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
CA2866080C (en) * 2012-03-01 2021-01-19 University Of Cincinnati Ros-activated compounds as selective anti-cancer therapeutics
KR20170086659A (ko) 2014-12-03 2017-07-26 벨리셉트 테라퓨틱스, 인크. 하부 요로 증상을 위한 변형 방출형 솔라베그론을 이용한 조성물 및 방법
US10080884B2 (en) 2014-12-29 2018-09-25 Ethicon Llc Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US10092738B2 (en) 2014-12-29 2018-10-09 Ethicon Llc Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue
CN108290824B (zh) 2015-10-23 2022-03-11 B3Ar治疗股份有限公司 索拉贝隆两性离子及其应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1245148A (en) * 1968-11-18 1971-09-08 Pfizer Ltd Propanolamine derivatives
DE1957706C3 (de) * 1968-11-18 1978-06-29 Pfizer Corp., Colon (Panama) Kernsubstituierte 3-Phenoxy-l-phenoxyalkylamino-propan-2-ole und Arzneimittel auf deren Basis
SE354851B (cs) * 1970-02-18 1973-03-26 Haessle Ab
US4146638A (en) * 1976-02-17 1979-03-27 Boehringer Ingelheim Gmbh N-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-n-(2-phenyl-2-hydroxy-ethyl)-amines
US4191765A (en) * 1976-05-25 1980-03-04 Hoechst Aktiengesellschaft 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
SE416545B (sv) * 1976-10-07 1981-01-19 Haessle Ab Forfarande for framstellning av nya hjertaktiva 1-frnoxi-3-aminopropan-2-ol-derivat
CH632987A5 (en) * 1976-10-07 1982-11-15 Haessle Ab Process for preparing novel amines
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
SE7807408L (sv) * 1978-06-30 1979-12-31 Haessle Ab Hjertaktiva foreningar
DE3061334D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-20 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0028105B1 (en) * 1979-10-25 1983-01-19 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
IL65541A0 (en) * 1981-05-06 1982-07-30 Haessle Ab Alkylamino-2-propanols,process for their preparation and pharmaceutical preparations containing same
GB8415377D0 (en) * 1984-06-15 1984-07-18 Beecham Group Plc Compounds
GB8510146D0 (en) * 1985-04-20 1985-05-30 Smith Kline French Lab Chemical compounds & processes

Also Published As

Publication number Publication date
GB8519154D0 (en) 1985-09-04
PT83085B (pt) 1989-01-30
US4772631A (en) 1988-09-20
ES2002720A6 (es) 1988-10-01
PL260759A1 (en) 1988-09-15
DK168761B1 (da) 1994-06-06
NO863061L (no) 1987-02-02
NZ217011A (en) 1990-02-26
PT83085A (en) 1986-08-01
CN86105400A (zh) 1987-03-11
IE60157B1 (en) 1994-06-15
KR870001142A (ko) 1987-03-11
AR242176A1 (es) 1993-03-31
FI88030C (fi) 1993-03-25
CA1283122C (en) 1991-04-16
PL152320B1 (en) 1990-12-31
JPH06340597A (ja) 1994-12-13
SU1632370A3 (ru) 1991-02-28
ATE55980T1 (de) 1990-09-15
IL79447A0 (en) 1986-10-31
DK359986A (da) 1987-01-31
FI862896A (fi) 1987-01-31
JPS6277357A (ja) 1987-04-09
NO170480C (no) 1992-10-21
NO170480B (no) 1992-07-13
EP0210849B1 (en) 1990-08-29
NO863061D0 (no) 1986-07-29
CS573586A2 (en) 1989-04-14
HUT44757A (en) 1988-04-28
FI88030B (fi) 1992-12-15
JPH0651661B2 (ja) 1994-07-06
DD251551A5 (de) 1987-11-18
ZA865097B (en) 1987-03-25
AU6002986A (en) 1987-02-05
DK359986D0 (da) 1986-07-29
PH22503A (en) 1988-09-12
GR861994B (en) 1986-11-26
IE861827L (en) 1987-01-30
JPH0819062B2 (ja) 1996-02-28
CN1014516B (zh) 1991-10-30
FI862896A0 (fi) 1986-07-09
EP0210849A1 (en) 1987-02-04
DE3673722D1 (en) 1990-10-04
AU603987B2 (en) 1990-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS266593B2 (en) Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh's derivativesprodduction
EP0254856B1 (de) Pyridinäthanolaminderivate
NO174044B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt amid-derivat
US3920728A (en) Separation and resolution of isomeric forms of 3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-serine
EP0005848A1 (de) N-Alkylierte Aminoalkohole und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3414752A1 (de) Phenethanolamin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0026848A1 (de) Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten
FR2460919A1 (fr) Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0140243A2 (de) Phenoxypropanolamine
EP0047536A2 (en) Substituted propylamines
EP0171702A1 (en) Benzoxazinone derivatives, preparation and use
DE3017812A1 (de) Cyclopropanderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
EP0133935A2 (de) p-Oxibenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit hypolipämischer Wirkung
JP2001503753A (ja) アリールオキシプロパノールアミン誘導体、その製造方法及びその用途
DD300542A5 (de) Chemische verbindungen
DE69929802T2 (de) Lta4 hydrolase-hemmer
FR2465733A1 (fr) Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques de 1,3-dioxoloquinoleines utiles notamment comme medicaments antibacteriens et antifongiques, leur procede de preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant
DE2324584A1 (de) Neue amine und verfahren zu ihrer herstellung
DD298786A5 (de) Thiophene
DD157796A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer derivate des 2-amino-aethanols
EP0007716A1 (en) R-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-3-phenylpropyl amines, their formulations, use and preparation
EP0031910B1 (de) Anilinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD153682A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer alkanolamine
JP3021187B2 (ja) 新規なフェニルアセトアミド誘導体およびその製法
EP0006458A1 (de) Neue N1-Benzoyl-N2-phenyl-1,3-diaminopropan-2-ole und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel