DE69711911T2 - Aryloxypropanolaminderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendungen - Google Patents
Aryloxypropanolaminderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendungenInfo
- Publication number
- DE69711911T2 DE69711911T2 DE69711911T DE69711911T DE69711911T2 DE 69711911 T2 DE69711911 T2 DE 69711911T2 DE 69711911 T DE69711911 T DE 69711911T DE 69711911 T DE69711911 T DE 69711911T DE 69711911 T2 DE69711911 T2 DE 69711911T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen atom
- compounds
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 claims description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical group C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical group C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 claims description 2
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 claims description 2
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002467 indacenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC([CH]C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- CWRYPZZKDGJXCA-UHFFFAOYSA-N acenaphthene Chemical compound C1=CC(CC2)=C3C2=CC=CC3=C1 CWRYPZZKDGJXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 6
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 102000016959 beta-3 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOTVZLOJAIEAOY-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxyphenol Chemical compound OC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 FOTVZLOJAIEAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- WNJWCWPAYCKXKM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-nitrophenoxy)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WNJWCWPAYCKXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- PELSWIPEICPCTN-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylic acid Chemical group C1=CC=C2OC(C(=O)O)(C(O)=O)OC2=C1 PELSWIPEICPCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UCCKZSZLOZJXMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(O)CNC1=CC=CC(OCC(O)=O)=C1 UCCKZSZLOZJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAZLGGJTGBNARV-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-2-hydroxypropoxy]phenol Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CNCC(O)COC1=CC=CC(O)=C1 FAZLGGJTGBNARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical group NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010052402 Gastrointestinal hypermotility Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 1
- 235000019730 animal feed additive Nutrition 0.000 description 1
- 235000019728 animal nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005528 benzodioxoles Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 102000016967 beta-1 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014494 beta-1 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FZIFHLRZVOQASN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-cyanophenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 FZIFHLRZVOQASN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000018936 intestinal hypermotility Diseases 0.000 description 1
- 230000037036 intestinal hypermotility Effects 0.000 description 1
- 208000027819 intestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/111—Aromatic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Aryloxypropanolaminderivate, die mindestens Antidiabetes- und Antifettsucht-Aktivität haben, sowie ihre Herstellungsverfahren und ihre Anwendungen, insbesondere als Arzneimittel in der Humanmedizin und der Tiermedizin und als Tierfutter- Zusatzmittel.
- Es existieren zwei Hauptformen von Diabetes: Diabetes-Typ-I, der insulinabhängig ist und der aus vollständiger Insulin-Defizienz resultiert, und Diabetes-Typ-II oder insulinunabhängiger Diabetes, der oft in Gegenwart normaler oder sogar leicht erhöhter Insulinwerte auftritt und der das Resultat der Unfähigkeit von Geweben, in geeigneter Weise auf das Vorliegen von Insulin zu reagieren ist, und zwar infolge von Stoffwechselanomalien bei der Herstellung und Verwendung von Glucose; solche Anomalien verhindern die Aufrechterhaltung eines physiologischen Blutglucosegehalts; er führt zu Hyperglykämie. Die meisten Diabetiker des Typs II sind auch fettleibig.
- Die üblichen Methoden zur Behandlung des Diabetes- Typs-II und der Fettleibigkeit umfassen außer besonderen Diäten die Verwendung von β-adrenergen Mitteln und in noch besonderer Weise die Verwendung von β&sub3;-adrenergen Mitteln (Agonisten), die die Lipolyse stimulieren.
- Die Verbindungen, die die β&sub3;-adrenergen Rezeptoren stimulieren, zeigen auch Aktivität gegen Fettsucht. Darüber hinaus zeigen sie hypo-glykämische Aktivität (Anti- Hyperglykämie) und Anti-Diabetikum-Aktivität, allerdings scheint der Mechanismus dieser Wirkung nicht bekannt zu sein.
- Daher wurde für die Behandlung von Diabetes oder Fettsucht vorgeschlagen, p-[2-[[(S)-2-Hydroxy-3-phenoxypropanol]amino]ethyl]phenoxy-essigsäure oder eines ihrer Salze (europäisches Patent 0 300 290) oder auch Aryloxypropanolaminderivate, deren Aminfunktion durch eine Gruppe substituiert ist, umfassend zwei gegebenenfalls substituierte aromatische Ringe (europäisches Patent 0 714 883), zu verwenden.
- Unter den Produkten, die β&sub3;-adrenerge-Aktivität zeigen, kann man nennen:
- - Phenylethanolamine (U.S. Patent 4 478 849 von Ainsworth et al.; U.S. Patent 5 106 867 von Bloom et al.; Artikel, veröffentlicht in Drugs Fut. 1993, 18(6)541), von denen angenommen wird, dass sie Aktivität gegen Fettsucht, gegen Diabetes und gegen Hyperglykämie haben;
- - Phenoxypropanolamine, die am Stickstoff durch Ethergruppen des Aryloxyalkyl-Typs substituiert sind (europäische Patente 0 210 849 und 0 254 532), von denen angenommen wird, dass sie im Wesentlichen Aktivität gegen Fettsucht haben; Phenoxypropanolamine, die durch Phenylsulfonamid substituiert sind, welches durch eine der folgenden Gruppen an die Amingruppe gebunden ist: -CH&sub2;-, CH&sub2;-CH&sub2;-, CH=CH oder CH&sub2;O- (europäisches Patent 0 611 003), von denen angenommen wird, dass sie Aktivität in der Behandlung von Diabetes-Typ-II, Fettsucht und auch als Antidepressiva zeigen; Phenoxypropanolamine, die durch eine 1,3-Benzodioxol-2,2-dicarbonsäuregruppe substituiert sind (U.S. Patent 5 488 064), die durch die folgende Gruppe an die Amingruppe gebunden ist:
- worin B eine Bindung oder ein Sauerstoffatom ist, m 1 oder 2 ist, R&sub1; und R&sub2; identisch oder unterschiedlich sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellen; von diesen wird angenommen, dass sie außer Aktivität gegen Diabetes, Aktivität gegen Fettsucht, Aktivität bei Erkrankungen der Darm-Hypermotilität, auf Depression und Stress, auf die Regulierung des Augendrucks, auf Hypertriglyceridämie, Hypercholesterolämle, Atherosklerose und kardiovaskuläre Krankheiten haben.
- Folglich haben die vorgenannten Verbindungen den Hauptnachteil, dass sie gegenüber dem β&sub3;-adrenergen Rezeptor nicht selektiv sind; sie können demnach Aktivität gegenüber den β&sub1;-adrenergen und/oder β&sub2;-adrenergen Rezeptoren zeigen; das große Aktivitätsspektrum der Verbindungen, die im U.S. Patent 5 488 064 beschrieben sind, kann insbesondere zu ungünstigen Nebenwirkungen bei der Atmung und/oder dem Herzen führen.
- Als Folge davon hat sich die Anmelderin die Aufgabe gestellt, Verbindungen bereitzustellen, die eine selektive β&sub3;-adrenerge Aktivität zeigen und die den Erfordernissen der Praxis besser entsprechen als die Verbindungen des Standes der Technik.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, demnach eine Verbindung bereitzustellen, die in selektiver Weise die β&sub3;-adrenergen Rezeptoren stimuliert, d. h., die geringe oder keine β&sub1;- oder β&sub2;-Wirkungen hat, die die gesuchte Anti-Diabetes- und/oder Anti-Fettsucht-Aktivität hat, ohne die unerwünschten Nebenwirkungen aufzuweisen, die auf einer gleichzeitigen β&sub1;- (Erhöhung der Herzfrequenz) oder β&sub2; (Muskelzittern)-Stimulierung beruhen.
- Die Selektivität solcher Verbindungen kann bestimmt werden, indem Untersuchungen bezüglich der Bindung von Rinder-β&sub3; an CHO-K1-Zellen durchgeführt werden, was nach dem Protokoll geschieht, das in Eru. J. Biochem., 1995, 230, 350-358 beschrieben ist (F. Pietri-Rouxel et al.); die Produkte werden in einer maximalen Konzentration von 10 uM an den ganzen Zellen bezüglich ihrer Fähigkeit, eine cAMP-Akkumulation (Agonist) zu stimulieren oder die stimulierte Akkumulation durch eine Konzentration (10 nM) Isoproterenol (Antagonist) zu hemmen.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, die der folgenden allgemeinen Formel I entsprechen:
- worin:
- der Substituent R&sub1; der Phenylgruppe in Position 2, 3 oder 4 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine der folgenden Gruppen: Hydroxyl; C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Niedrigalkyl, insbesondere ausgewählt aus den Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl; C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy und insbesondere Methoxy; Benzyloxy; Nitro; Cyano; Trifluormethyl; Amino gegebenenfalls durch ein oder zwei nachstehend präzisierte (mono- oder di-substituierte) Niedrigalkyl-Reste substituiert, steht,
- R&sub2; für eine der folgenden Gruppen: -CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-, -C(CH&sub3;)=CH-, -C(CH&sub3;)&sub2;-CH&sub2;- oder eine Einfachbindung steht;
- Q für:
- (i) einen Phenylrest, welcher mit einer Alkylendioxygruppe, die mit dem Phenylrest verknüpft ist, 3,4- disubstituiert ist, eine unsubstituierte Benzodioxangruppe, eine unsubstituierte Benzodioxolgruppe oder eine durch zwei Reste R&sub3; und R&sub4; 2-substituierte Benzodioxolgruppe der folgenden Formel:
- worin R&sub3; und R&sub4; unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom und einer Hydroxylmethylgruppe, ausgewählt sind;
- (ii) einen 3- und/oder 4-substituierten Phenylrest der folgenden Formel II
- worin
- R&sub5; für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Niedrigalkylgruppe steht,
- x eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet,
- y 0 oder 1 ist;
- (iii) einen kondensierten polyzyklischen Kohlenwasserstoff, umfassend mindestens zwei kondensierte Ringe, ausgewählt aus den folgenden Gruppen: Inden, Indacen, Naphthalin, Azulen, Biphenylen, Acenaphthylen, Fluoren, Phenalen, Phenanthren, Anthracen;
- (iv) ein gegebenenfalls verbrücktes zyklisches Kohlenwasserstoffsystem, welches ein Cycloalkan, umfassend 1, 2 oder 3 Ringe, bildet, und gegebenenfalls Substituenten, ausgewählt aus den Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, trägt, wobei der Hauptring 5 oder 6 Kettenglieder aufweist,
- steht.
- Unter einem Cycloalkan mit einem Ring versteht man z. B. ein Cyclopentan oder ein Cyclohexan; unter einem Cycloalkan mit zwei Ringen versteht man die Terpene und unter einem Cycloalkan mit drei Ringen versteht man insbesondere die Adamantane.
- Die Verbindungen der Formel (I) umfassen auch die pharmakologisch annehmbaren Salze dieser Derivate sowie die Gesamtheit der optischen Isomeren und ihrer Bestandteile oder diastereomeren Gemische. Die basischen Produkte gemäß der vorliegenden Erfindung können durch die üblichen Mineralsäuren und auch durch die organischen Säuren, die üblicherweise verwendet werden, wie Weinsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Ethensulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, in Salze übergeführt werden. Die sauren Derivate können durch mineralische Basen, die pharmakologisch annehmbar sind, wie z. B. Alkali- oder Erdalkali-Basen, oder durch nicht- toxische organische Basen, wie die aliphatischen Amine, die Amine, die Aminoalkohole oder Analoge, in Salze übergeführt werden.
- Von den bevorzugten Verbindungen der Formel (I) kann man folgende nennen:
- - die Verbindungen, die ein nicht-substituiertes Benzodioxol umfassen:
- die der folgenden Formel entsprechen
- worin R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Methoxy- oder Chloratom in para-Position; ein Chloratom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe oder eine Trifluormethylgruppe in meta-Position darstellt; oder
- die der folgenden Formel entsprechen:
- worin R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe in para-Position darstellt;
- - die Verbindung, die der folgenden Formel entspricht:
- in der R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt;
- - die Verbindung, die der folgenden Formel entspricht:
- worin R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt; und
- - die Verbindungen, in denen:
- R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein 4-O-Methyl, ein 3-OH, eine Trifluormethylgruppe bedeutet;
- R&sub2; eine Bindung oder eine der folgenden Gruppen: -CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;- darstellt und
- Q eine Fluorengruppe oder ein zyklisches Kohlenwasserstoffsystem, z. B. ein Cyclohexyl, eine Adamantyl-1- gruppe oder eine Adamantyl-2-gruppe bedeutet.
- Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung:
- - einer Phenoxyepoxypropan-Verbindung der Formel III
- worin R&sub1; die oben angegebene Bedeutung hat,
- - einem primären Amin der Formel (IV)
- worin R&sub2; und Q die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden.
- Einige Verbindungen der Formel (III) sind im Handel verfügbar, wenn nicht, können sie durch Reaktion eines Phenols, das zweckdienlicherweise entsprechend der Bedeutung von R&sub1; ausgewählt wird, mit einem Epichlorhydrin oder einem Epibromhydrin in Gegenwart eines Halogen-Akzeptors, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, hergestellt werden. Wenn die Natur des Substituenten R&sub1; diesen gegenüber dieser Kondensationsreaktion empfindlich macht, ist es vorteilhaft, ihn vor der Reaktion nach einer angepassten Technik, wie sie z. B. in "Protective Group in Organic Synthesis, 2. Ausg., T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991" beschrieben wird, zu schützen.
- Einige Verbindungen der Formel (IV) sind handelsüblich, andere können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, von denen das unten angeführte das Produkt das Verfahren (I) betrifft, in dem Q eine Gruppe der Formel (II) bedeutet.
- Das Herstellungsverfahren wird im folgenden Schema 1 dargestellt:
- Die Behandlung des Nitrophenols (oder des Cyanophenols) 14 mit tert.-Butylbromacetat und wasserfreiem Kaliumcarbonat in Aceton liefert das Produkt 15, das einer Hydrierung in Gegenwart von Pd/C (10%) unterzogen wird; diese führt zum Amin 16 (Schema 1). Wenn Z eine Cyanogruppe ist, liefert die katalytische Reduktion in Gegenwart von Pd/C Mono- und Dibenzylaminderivate.
- Die Zwischenprodukte der Formel (III) und der Formel (IV) NH&sub2;-R&sub2;-Q werden durch Erwärmen (in roher Form oder in Lösung in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. wasserfreiem Dimethylformamid) für 12 bis 14 Stunden bei einer Temperatur zwischen 70 und 100ºC gekoppelt, wobei die Verbindungen der Formel (I) erhalten werden. Einige Verbindungen der Formel (I) werden mit einer oder zwei Esterfunktionen erhalten, die jeweils mit 6 N HCl bei 80ºC für 12 Stunden und mit 1 N NaOH bei Umgebungstemperatur für 12 bis 48 Stunden umgesetzt werden, wodurch das Carbonsäuresalz erhalten wird, wie es in Schema 2 dargestellt ist: Schema 2
- Die Verbindungen der Formel (I) haben eine besonders interessante Agonist-Aktivität auf die β&sub3;-adrenergen Rezeptoren: sie besitzen insbesondere eine interessante Wirkung auf die Thermogenese und können dementsprechend in der Behandlung der Fettsucht und bei Störungen des Stoffwechsels verwendet werden. Sie können darüber hinaus in bestimmten Fällen auch den Katabolismus der Fette modifizieren und werden in der Tierzucht verwendet, wobei sie Muskelproduktion auf Kosten der Fette verbessern.
- Die Verbindungen können bei der Tierernährung eingesetzt werden um eine nicht-nutzbringende Mästung (Verfettung) der Tiere zu vermeiden und dagegen das Wachstum der Muskelmasse zu begünstigen.
- Ihre β&sub3;-Aktivität übt sie im Wesentlichen auf den glatten Muskel aus, wobei die Mäßigung der intestinalen Kontraktion nicht auf Kosten einer kardio-vaskulären Wirkung erfolgt.
- Eine Zubereitung, die mindestens ein erfindungsgemäßes Produkt der Formel (I) enthält, kann einem Tier, darunter dem Menschen, verabreicht werden, der an Diabetes, Fettsucht oder einer Störung der intestinalen Motilität leidet.
- Die erfindungsgemäßen Produkte werden vorzugsweise auf oralem oder sublingualem Weg verabreicht, allerdings können auch andere Verabreichungswege verwendet werden (z. B. der intranasale, transdermale, parenterale, wie z. B. subkutane, intravenöse, intraperitoneale, Weg).
- Die verabreichten Dosen variieren von Fall zu Fall zwischen 0,1 und 100 mg/kg Lebendgewicht, vorzugsweise von 1 bis 10 mg/kg Lebendgewicht.
- Wenn notwendig, können die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit β&sub1;- oder β&sub2;-adrenergen Produkten verabreicht werden.
- Bei der Behandlung der Fettsucht, gegebenenfalls in Verbindung mit einer Behandlung von Diabetes, werden diese Produkte in Dosen von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht; im Fall der Verabreichung an Tiere können geeignete pharmazeutische Formen entsprechend der Art verwendet werden und umfassen insbesondere die Lösungen, die auf dem Körper des Tiers verteilt werden (Lösung zum manuellen Verteilen, Lösung zum Verteilen durch Zerstäuben usw.).
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zu Tabletten, Kapseln, Gelen oder Sirup formuliert, die zur Verabreichung auf oralem Weg bestimmt sind. Diese Gel-, Kapsel-, Tabletten-Formen können Exzipientien enthalten, die üblicherweise bei der pharmazeutischen Formulierung verwendet werden, z. B. Adjuvantien oder Bindemittel, wie Stärken, Gummi, Gelatine, sowie Adjuvantien, wie Calciumphosphat, Zerfallsmittel, wie Maisstärke oder Alginsäuren, ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Süßstoffe und Aromastoffe. Die Lösungen oder Suspensionen können in wässrigem Milieu oder nicht-wässrigem Milieu durch Zusatz von pharmakologisch kompatiblen Lösungsmitteln hergestellt werden. Zu diesen gehören die Glykole, Polyglykole, Propylenglykole, Polyglykolether, DMSO und Ethanol.
- Sie können auch in steriler Suspension oder Lösung formuliert werden, die zur parenteralen oder intranasalen Verabreichung bestimmt ist, oder können auch als transdermales Pflaster dargeboten werden. Die Einheitsdosis umfasst 1 bis 500 mg Verbindung der Formel (I) und ist mit einem Exzipienten, der für die realisierte Form angepasst ist, z. B. Lösungsmittel, Verdünnunsmittel, Exzipient, Konservierungsmittel, Süßstoff, Parfum, vermischt. Die Menge an Wirkstoff, die in jeder Einheitsdosis vorliegt, ist so, dass sie ein oder mehrere Male pro Tag verabreicht werden kann. Formulierungen mit verzögerter Freisetzung können ebenfalls hergestellt werden um so eine anhaltende Wirkung zu erhalten, die es erlaubt, Zeit zwischen den Einnahmen zu lassen.
- Die angegebenen Beispiele erläutern den Inhalt der Erfindung, ohne sie auf das zu beschränken, was in den einzelnen beschriebenen Beispielen dargelegt ist. BEISPIEL 1
- 36,6 g (332,40 mmol) Resorcin und 42 g (331,78 mol) Benzylchlorid werden eine Nacht lang unter Rühren in Gegenwart von 46,6 g K&sub2;CO&sub3; in 250 ml trockenem Me&sub2;CO unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 500 ml Wasser verdünnt und in Ethanol extrahiert. Die organische Schicht wird mit 10% wässrigem NaOH gewaschen und in Ethanol extrahiert. Das erhaltene Öl mit roter Farbe wird mit Hilfe einer Kugelrohr-Destillationsapparatur destilliert, wobei 18 g m-PhCH&sub2;OC&sub6;H&sub4;OH, Siedepunkt&sub1;&sub5; 240 bis 245ºC (Literatur-Siedepunkt&sub1;&sub1; 202 bis 210ºC) erhalten werden. Eine Lösung von 3,3 g (16,5 mmol) m-PhCH&sub2;OC&sub6;H&sub4;OH in 50 ml DMF wird mit 0,8 g (16,5 mmol) Natriumhydrid behandelt und das Gemisch wird 15 Minuten gerührt. Nach Zusatz von 13,75 ml (16,5 mol) Epichlorhydrin wird das Gemisch eine Stunde lang bei 60ºC bis zur vollständigen Alkylierung gerührt. Das überschüssige Reagens und das Lösungsmittel werden bei reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wird zwischen den zwei folgenden Phasen aufgeteilt: Ethylacetat und Wasser. Die organische Phase liefert das Epoxid, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
- Das Epoxid wird in DMF, das ein Äquivalent Amin enthält, gelöst und eine Nacht auf 80ºC erwärmt. Nach dem Wiederabkühlen wird das Lösungsmittel in Vakuum eliminiert und der ölige Rückstand wird an einer Silicagelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches chromatographiert und wie in Tabelle I angegeben umkristallisiert. TABELLE I
- Die ¹H-NMR-Spektren (δ) der Verbindungen gemäß Beispiel 1 werden im Folgenden angegeben:
- Verbindung 1a (freie Base), δ (ppm): 2,59 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,90 (m, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,78 (m, 2H Ar), 6,90 (m, 4H Ar), 7,26 (dt, 2H Ar, J = 7,73, 1,02 Hz).
- Verbindung 1b (freie Base), δ (ppm): 2,52 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,83 (m, 3H), 4,88 (b, NH), 5,95 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H Ar, J = 8,0, 1,38 Hz), 6,81 (d, 1H Ar, J = 8,0 Hz), 6,83 (s, 4H), 6,89 (d, 1H Ar, J = 1,1 Hz).
- Verbindung 1c (Maleat), δ (ppm): 2,90 (dd, 1H, J = 13,56, 9,40 Hz), 3,07 (dd, 1H, J = 12,59, 2,94 Hz), 3,97 (d, 2H, J = 5,07 Hz), 4,10 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,90 (dd, 1H Ar, J = 8,31, 2,14 Hz), 7,00 (m, 4H Ar), 7,09 (s, 1H Ar), 7,31 (t, 1H Ar, J = 8,42 Hz).
- Verbindung 1d (Maleat), δ (ppm): 2,90 (dd, 1H, J = 12,63, 9,20 Hz), 3,08 (dd, 1h; J = 12,67, 3,18 Hz), 3,93 (d, 2H, J = 5,18 Hz), 4,10 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,95 (m, 4H Ar), 7,09 (s, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 8,99 Hz).
- Verbindung 1e (Maleat), δ (ppm): 2,85 (dd, 1H, J = 12,47, 8,89 Hz), 3,04 (dd, 1H, J = 12,63, 3,02 Hz), 3,93 (d, 2H, J = 5,18 Hz), 4,07 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 5,85 (m, 1H Ar), 6,03 (s, 2H), 6,53 (m, 2H Ar), 6,92 (d, 1H Ar, J = 8,0 Hz), 7,02 (dd, 1H, Ar, J = 8,0, 1,58 Hz), 7,19 (m, 2H Ar).
- Verbindung 1f (freie Base), δ (ppm): 2,58 (t, 2H, J 5,64 Hz), 3,62 (s, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,97 (dd, 1H, J = 15,59, 5,98 Hz), 4,11 (dd, 1H, J = 15,14, 4,0 Hz), 4,99 (b, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,78 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,39 (ddd, 1H, J = 8,29, 2,47, 0,95 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 6,93, 1,05 Hz).
- Verbindung 1g (freie Base), δ (ppm): 2,55 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,89-4,05 (m, 3H), 4,97 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,72-6,78 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,24-7,50 (m, 4H).
- Verbindung 1h (freie Base), δ (ppm): 2,58 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,90-4,05 (m, 3H), 4,97 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,72-6,78 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,20-7,27 (m, 3H), 7,49 (t, 1H, J = 7,69 Hz). BEISPIEL 2
- Analog Beispiel 1 werden die Verbindungen gemäß Beispiel 2, ausgehend von einem handelsüblichen Epoxid hergestellt.
- Die chemischen Eigenschaften und die NMR-Spektren dieser Produkte werden im Folgenden dargestellt: TABELLE II
- Verbindung 2a (freie Base), δ (ppm). 3,22 (dd, 1H, J = 12,77, 7,02 Hz), 3,37 (dd, 1H, J = 12,76, 4,21 Hz), 4,05 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,11 (dd, 1H Ar, J = 8,26, 2,27 Hz), 6,32 (d, 1H Ar, J = 2,25 Hz), 6,56 (d, 1H Ar, J = 8,26 Hz), 6,96 (m, 3H, Ar), 7,30 (m, 2H, Ar).
- Verbindung 2b (freie Base), δ (ppm); 3,21 (dd, 1H, J = 12,75, 7,07 Hz), 3,35 (dd, 1H, J = 12,73, 4,22 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,97 (dd, 1H, J = 9,55, 6,06 Hz), 4,03 (dd, 1H, J = 11,49, 6,18 Hz), 4,20 (m, ZH), 5,86 (s, 2H), 6,11 (dd, 1H Ar, J = 8,31, 2,34 Hz), 6,31 (d, 1H Ar, J = 2,03 Hz), 6,66 (d, 1H Ar, J = 8,28 Hz), 6,86 (s, 4H Ar). BEISPIEL 3
- Ein Gemisch aus 3 g (21,56 mmol) 3-Nitrophenol, 4,3 g (22 mmol) tert.-Butylbromacetat, 3,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 50 ml Aceton wird eine Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert, mit Aceton gewaschen und sowohl das Filtrat wie auch die Waschflüssigkeit werden eingeengt, bis man ein gelbes Öl erhält. Das gelbe Öl wird auf einer Silicagelchromatographiesäule gereinigt, mit einem EtO- Ac/Cyclohexan(50/50)-Gemisch eluiert, wobei 5 g (92%) tert.-Butyl-3-nitro-phenoxyacetat (farbloses Öl) erhalten werden. Man fügt zu einer Lösung von 4,8 g (18,95 mmol) tert.-Butyl-3-nitrophenoxyacetat in 20 ml Ethanol 2 g Pd/C (10%) hinzu; das Gemisch wird eine Nacht bei Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration eliminiert. Das Lösungsmittel wird verdampft, wobei 3,38 g (80%) tert.-Butyl-3-amidophenoxyacetat erhalten werden, die an einer Silicagelsäule unter Verwendung eines Gemisches EtOAc/Cyclohexan (50/50) als Elutionsmittel chromatographiert werden. Ein Gemisch des erhaltenen Amins (0,5 g, 2,24 mmol) und von 1,2-Epoxy-3-phenoxypropan wird für eine Nacht bei 70ºC erwärmt. Nach Abkühlen wird das Produkt mit Ethanol gewaschen und das Präzipitat wird filtriert, wodurch 0,6 g tert.-Butylester erhalten werden. 0,6 g dieses Esters und 15 ml 6 N HCl werden eine Nacht bei 80ºC vermischt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus EtOH, CH&sub3;CN gewaschen, aus CH&sub3;CN umkristallisiert, wobei 0,36 g Salz erhalten werden, das die folgenden Charakteristika hat: Schmelzpunkt 138 bis 139ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 3,82 (m, 2H), 3,96 (m, 4H), 4,06 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 6,88-7,00 (m, 5H Ar), 7,24-7,45 (m, 4H Ar). BEISPIEL 4
- Ein Gemisch aus 22,16 g (0,186 mol) 4-Cyanophenol, 32,07 g (0,192 mol) Ethylbromacetat, 27,6 g (0,199 mol) K&sub2;CO&sub3; und Aceton (250 ml) wird 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird zwischen einer organischen Phase (Ethylacetat) und einer wässrigen Phase (Wasser) verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wodurch 36,42 g (95%) Ethyl-4-cyanophenoxy-acetat (weißer Feststoff, Schmelzpunkt 49 bis 50ºC) erhalten werden.
- Man fügt 1,5 g Pd/C (10%) zu einer Lösung des erhaltenen Esters (4,1 g, 20 mmol) in Ethanol (80 ml) und hydriert das Gemisch unter einem Druck von 50 bar bei Umgebungstemperatur während 16 Stunden. Der Katalysator wird durch Filtration (CeliteR) eliminiert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, wobei ein Gemisch aus 38% Monobenzylaminderivat und 42% Dibenzylaminderivat erhalten wird, das an Silicagel chromatographiert wird, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus EtOAc/MeOH: (8/2) verwendet wird.
- 0,4 g (1,9 mmol) Amin 16 (n = 1 und R = Et) wird in DMF (5 ml), das ein Äquivalent (0,3 g, 2 mmol) (±)-1,2- Epoxy-3-phenoxypropan enthält, gelöst und eine Nacht bei 80ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand wird mit Et&sub2;O verrieben, filtriert und mit EtOH und MeOH gewaschen, wobei 0,25 g (37%) Ethyl-4-[3-phenoxy-2-hydroxypropyl)amidomethyl]phenoxyessigsäure, ein Ester in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 120ºC, erhalten werden; dieser wird mit 6 N HCl hydrolysiert, wie es in Beispiel 3 näher beschrieben ist, wobei das gesuchte Derivat in Form eines weißen Feststoffs erhalten wird.
- Nach dem Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben wurde, werden andere Verbindungen hergestellt und zeigen die folgenden Charakteristika:
- Verbindung 5a (Maleat), δ (ppm): 3,17 (dd, 1H, J 11,97, 5,21 Hz), 3,31 (dd, 1H, J = 12,0, 4,9 Hz), 3,74 (s, 2H), 4,01 (m, 3H), 6,25 (s, 2H), 6,68 (dd, 1H Ar, J = 8,27, 2,06 Hz), 6,88 (m, 4H Ar), 7,10 (m, 1H Ar), 7,27 (m, 3H Ar), 7,43 (d, 1H Ar, J = 7,16 Hz), 7,58 (m, 2H Ar).
- Verbindung 5b (freie Base), δ (ppm): 3,16 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,90 (m, 3H), 5,16 (d, 1H, J = 4,84 Hz), 5,72 (t, 1H NH, J = 5,79 Hz), 6,66 (dd, 1H, J = 8,27, 2,01 Hz), 6,89 (m, 5H Ar), 7,10 (dl, 1H Ar, J = 7,36, 1,09 Hz), 7,25 (dt, 1H Ar, J = 7,43, 0,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7,26 Hz), 7,54 (d, 1H Ar, J = 8,27 Hz), 7,60 (d, 1H Ar, J = 7,14 Hz).
- Verbindung 5c (Maleat), δ (ppm): 3,58 (m, 2H), 3,94 (m, 4H); 4,11 (m, 1H), 6,17 (s, 2H), 6,37 (s, 1H Ar), 6,56 (d, 2H, J = 7,96 Hz), 6,81 (d, 1H Ar, J = 7,58 Hz), 6,97-7,23 (m, 4H Ar), 7,42 (m, 1H Ar), 7,57 (m, 2H Ar).
- Verbindung 6a (HCl), δ (ppm): 3,54 (m, 2H), 3,85 (m, 3H), 4,15 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,75-6,92 (m, 4H Ar), 7,17-17,25 (m, 2H), 7,38-7,56 (m, 4H Ar), 7,96 (m, 2H Ar), 8,14 (m, 1H Ar).
- Verbindung 7 (HCl), δ (ppm): 1,61 (m, 5H), 1,91 (m, 6H), 2,10 (m, 4H), 2,94 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,99 (dd, 2H, J = 5,08 Hz), 4,22 (m, 1H), 6,90-6,97 (m, 3H Ar), 7,29 (t, 2H Ar, J = 8,29 Hz).
- Verbindung 8 (HCl), δ (ppm): 1,59-1,92 (m, 10H), 2,41 (m, 4H), 3,62 (m, 3H), 4,03 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 6,92-6,99 (m, 3H Ar), 7,29 (t, 2H Ar, J = 7,31 Hz).
- Was die vorstehenden Ausführungen betrifft, so beschränkt sich die Erfindung keineswegs auf die durchgeführten Ausführungsformen, die Ausführungen der Erfindung, die expliziter beschrieben wurden; sie umfasst im Gegenteil alle Varianten, die dem Fachmann auf diesem Gebiet dazu einfallen, ohne dadurch den Rahmen der Erfindung zu verlassen.
Claims (12)
1. Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I:
worin:
der Substituent R&sub1; der Phenyl-Gruppe in Position 2, 3 oder 4
für ein Wasserstoffatom, ein Halogenaton oder eine der
folgenden Gruppen: Hydroxyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Niedrigalkyl, insbesondere
ausgewählt aus den Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, tert-Butyl; C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy; Benzyloxy; Nitro; Cyano;
Trifluormethyl; gegebenenfalls durch ein
oder zwei nachstehende präzisierte (mono oder
disubstituierte) Alkylreste substituiertes Amino steht,
R&sub2; für eine der folgenden Gruppen steht: -CH&sub2;-, -CH&sub2;-OH&sub2;-,
-C(CH&sub3;)-CH&sub2;-, -C(CH&sub3;)=CH-, -C(CH&sub3;)&sub2;-CH&sub2; oder eine
Einfachbindung
Q für:
(i) einen Phenylrest, welcher mit einer Alkylendioxygruppe,
die mit dem Phenylrest verknüpft ist, 3,4-disubstituiert ist,
eine unsubstituierte Benzodioxangruppe, eine unsubstituierte
Benzodioxolgruppe oder eine durch zwei Reste R&sub3; und R&sub4; 2-
substituierte Benzodioxolgruppe der folgenden Formel:
worin R&sub3; und R&sub4; unabhängig aus der Gruppe bestehend aus einem
Wasserstoffatom oder einer Hydroxymethylgruppe ausgewählt
sind,
(ii) einen 3-und/oder 4-substituierten Phenylrest der
folgenden Formel II
worin
R&sub5; für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6; Niedrigalkylgruppe steht,
x eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet
y 0 oder 1 ist
(iii) einen kondensierten polyzyklischen Kohlenwasserstoff
umfassend mindestens zwei kondensierte Ringe ausgewählt aus
den folgenden Gruppen: Inden, Indacen, Naphthalin, Azulen,
Biphenylen, Acenaphthen, Fluoren, Phenalen, Phenanthren,
Anthracen,
(iv) ein gegebenenfalls verbrücktes cyklisches
Kohlenwasserstoff-System, welches eine Cykloalkan umfassend 1, 2 oder 3
Ringe bildet, und gegebenenfalls Substituenten ausgewählt aus
den Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-
Butyl trägt, wobei der Hauptring 5 oder 6 Kettenglieder
aufweist,
steht.
2. Verbindung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass
sie der folgenden Formel entspricht:
worin R&sub1; für einen Wasserstoffatom, Methoxy oder ein
Chloratom in para-Position; ein Chloratom, eine Hydroxygruppe,
eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe oder eine
Trifluormethylgruppe in meta-Position steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass
sie der folgenden Formel entspricht:
worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom oder eine para-Methoxygruppe
steht.
4. Verbindung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass
sie der folgenden Formel entspricht:
worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom steht.
5. Verbindung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass
sie der folgenden Formel entspricht:
worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom steht.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass
R&sub1;
für ein Wasserstoffatom, 4-O-Methyl, 3-OH, eine
Trifluormethylgruppe steht,
R&sub2; für eine Einfachbindung oder eine der folgenden Gruppen: -
CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;- steht und
Q eine Fluorengruppe oder ein cyklisches Kohlenwasserstoff-
System steht.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
nach einem der Ansprüche 1 bis 6 dadurch gekennzeichnet, dass
es die Umsetzung:
- einer Phenoxyepoxypropan-Verbindung der Formel III
worin R&sub1; die oben angegebene Bedeutung hat, mit
- einem primären Amin der Formel (IV)
worin R&sub2; und Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umfasst.
8. Verfahren nach Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, dass die
Zwischenstufen der Formel (III) und der Formel (IV) NH&sub2;-R&sub2;-Q
durch Erhitzen (in Substanz oder in Lösung in einem polaren
Lösungsmittel wie wasserfreiem Dimethylformamid) über 12 bis
14 Stunden bei einer Temperatur von 70 bis 100ºC verknüpft
werden, um Verbindungen der Formel (I) herzustellen.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8 dadurch
gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel (I) eine oder zwei
Esterfunktionen
tragen, wobei die veresterten Verbindungen mit
6 N HCl bei 80ºC über 12 Stunden bzw. 1 N NaOH bei
Raumtemperatur über 12 bis 48 Stunden kontaktiert werden um das
entsprechende Carbonsäuresalz zu erhalten.
10. Arzneimittel dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens
eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als
solche oder als Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren
oder Basen und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren
Träger umfasst.
11. Arzneimittel dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens
eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als
solche oder als Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren
oder Basen und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren
Träger umfasst und bestimmt ist zur Behandlung von
Gewichtsproblemen und/oder Störungen des Stoffwechsels.
12. Futterzusatz für die Tierzucht dadurch gekennzeichnet,
dass es mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 6 umfasst.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9613438A FR2755439B1 (fr) | 1996-11-05 | 1996-11-05 | Derives aryloxypropanolamines, leur procede de preparation et leurs applications |
PCT/FR1997/001963 WO1998020005A1 (fr) | 1996-11-05 | 1997-11-03 | Derives aryloxypropanolamines, leur procede de preparation et leurs applications |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69711911D1 DE69711911D1 (de) | 2002-05-16 |
DE69711911T2 true DE69711911T2 (de) | 2002-11-21 |
Family
ID=9497315
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69711911T Expired - Lifetime DE69711911T2 (de) | 1996-11-05 | 1997-11-03 | Aryloxypropanolaminderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendungen |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0937063B1 (de) |
JP (1) | JP4014643B2 (de) |
AU (1) | AU734276C (de) |
CA (1) | CA2270581C (de) |
DE (1) | DE69711911T2 (de) |
ES (1) | ES2175378T3 (de) |
FR (1) | FR2755439B1 (de) |
WO (1) | WO1998020005A1 (de) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001035947A2 (en) * | 1999-11-15 | 2001-05-25 | Eli Lilly And Company | Treating wasting syndromes with aryloxy propanolamines |
EP1743655B1 (de) | 2000-01-21 | 2014-06-25 | Novartis AG | Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica |
FR2817257B1 (fr) | 2000-11-30 | 2009-03-20 | Sanofi Synthelabo | Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
EA015735B1 (ru) | 2005-09-14 | 2011-10-31 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Фармацевтические композиции на основе 2-[[6-[(3r)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2н)-пиримидинил]метил]бензонитрила |
WO2011041293A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
PL2531501T3 (pl) | 2010-02-03 | 2014-05-30 | Takeda Pharmaceuticals Co | Inhibitory kinazy 1 regulującej sygnał apoptotyczny |
US11339172B2 (en) | 2017-12-06 | 2022-05-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the beta-3 adrenergic receptor useful for the treatment or prevention of heart failure and disorders related thereto |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0300290B1 (de) * | 1987-07-21 | 1991-12-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenoxypropanolamine |
US5541204A (en) * | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
-
1996
- 1996-11-05 FR FR9613438A patent/FR2755439B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-03 EP EP97913236A patent/EP0937063B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-03 ES ES97913236T patent/ES2175378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-03 DE DE69711911T patent/DE69711911T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-03 CA CA2270581A patent/CA2270581C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-03 AU AU50565/98A patent/AU734276C/en not_active Ceased
- 1997-11-03 JP JP52109598A patent/JP4014643B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-03 WO PCT/FR1997/001963 patent/WO1998020005A1/fr active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2270581A1 (fr) | 1998-05-14 |
JP4014643B2 (ja) | 2007-11-28 |
ES2175378T3 (es) | 2002-11-16 |
AU734276B2 (en) | 2001-06-07 |
AU5056598A (en) | 1998-05-29 |
EP0937063B1 (de) | 2002-04-10 |
AU734276C (en) | 2008-01-03 |
WO1998020005A1 (fr) | 1998-05-14 |
JP2001503753A (ja) | 2001-03-21 |
DE69711911D1 (de) | 2002-05-16 |
FR2755439A1 (fr) | 1998-05-07 |
FR2755439B1 (fr) | 1998-12-24 |
EP0937063A1 (de) | 1999-08-25 |
CA2270581C (fr) | 2010-01-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0026848B1 (de) | Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten | |
DE2907217C2 (de) | 3-Phenyl-3-phenoxypropylamin-Derivate und deren Salze, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
CS266593B2 (en) | Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh's derivativesprodduction | |
DE2500110A1 (de) | 3-aryloxy-3-phenylpropylamine und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1493955B2 (de) | Sulfonanilide und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0400011A1 (de) | Neue phenylethanolamine. | |
EP0110091A1 (de) | 2-Amino-3-Acylamino-6-benzylamino-pyridin-Derivate mit anti-epileptischer Wirkung | |
DE69711911T2 (de) | Aryloxypropanolaminderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendungen | |
DE2006978B2 (de) | N- [H3-Trifluormethyl-phenyl)-propyl-(2)] -glycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
CH626047A5 (de) | ||
DE3813531A1 (de) | Neue 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate | |
EP0000395B1 (de) | 2-Piperazinotetraline, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
EP0082461B1 (de) | Substituierte Phenoxyalkanolamine und Phenoxyalkanol-cycloalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte | |
DE1245357B (de) | Verfahren zur Herstellung von basischen AEthern von substituierten Hydroxybenzoesaeureamiden | |
EP0500853B1 (de) | Phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0303920B1 (de) | Neue Benzofuranderivate und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
CH640507A5 (en) | Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes | |
US20020019440A1 (en) | Aryloxypropanolamine derivatives, method of preparation and applications thereof | |
DD144764A5 (de) | Verfahren zur herstellung von r-n-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-3-phenylpropylaminen | |
DE2227846C3 (de) | Substituierte Phenoxyessigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung | |
DE2357849A1 (de) | Propanolaminderivate und arzneipraeparate | |
DE1518959B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cyclohexenen | |
DD298786A5 (de) | Thiophene | |
DE2106620C3 (de) | ureidobenzylalkohole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3014738C2 (de) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition |