DD153682A1

DD153682A1 - Verfahren zur herstellung neuer alkanolamine

Info

Publication number: DD153682A1
Application number: DD20853378A
Authority: DD
Inventors: Horst Bercher; Adolf Grisk
Original assignee: Horst Bercher; Adolf Grisk
Priority date: 1978-10-19
Filing date: 1978-10-19
Publication date: 1982-01-27

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung racemischer und optisch aktiver Alkanolamine, ihrer Ester und Saeureadditionssalze mit Beta-adrenolytischer Wirkung. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel, wobei: x tief 1 ein Halogenatom, x tief 2 ein Wasserstoffatom, wenn y ein Halogenatom bedeutet oder ein Halogenatom, wenn y eine andere der aufgefuehrten Gruppen darstellt, y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, die Acylaminogruppe R tief 1 -CO-NH-, die Alkoxycarbonylaminogruppe R tief 1 -O-CO-NH-, oder die Ureidogruppe R tief 1 -NH-CO-NH- (wobei R tief 1 eine verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituierte Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen bedeutet) und z die Gruppen -CH (OH)-oder-OCH tief 2 -CH (OH)- darstellen. Einige der erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen blockieren selektiv d.Beta tief1-Rezeptoren des Herzens und stimulieren zugleich die Beta tief2-Rezeptoren d.Bronchialmuskulatur u.der peripheren Gefaesse. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen besitzen die gleichen Indikationsgebiete wie die schon bekannten Beta-Rezeptorenblocker und koennen zusaetzlich auch bei Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen angewendet werden.

Description

Dr, Horst Bercher

Prof. Dr. se. Adolf Grisk

Verfahren zur Herstellung neuer Alkanolamine Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver Alkanolamine, ihrer Ester und Säureadditionssalze, der allgemeinen Forniel I (Formeln siehe Anlage 1), wobei

X₁ ein Halogenatom,

X2 ein Wasserstoffatom, wenn у ein Halogenatom bedeutet oder ein Halogenatom, wenn у eine andere der aufgeführten Gruppen darstellt,

у ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, die Acyl aminogruppe R₁-CO-NH-, die Alkoxycarbonylaminogruppe R₁-O-CO-NH- oder die Ureidogruppe R₁-NH-CO-NH-(wobei R₁ eine verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituierte Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen bedeutet) und

ζ die Gruppen -CH(OH)- oder -CCH₂-CH(OH)-darstellen.

Diese Verbindungen sind neu und als Arzneimittel zur Therapie und Prophylaxe von Angina pectorie, kardialen Arrhythmien, hyperkinetischem Herzsyndrom, Hypertonie u.a. geeignet; Anwendungsgebiet ist die pharmazeutische Industrie_o

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Verfahren zur Herstellung ähnlicher Verbindungen sind bekannt· So wurden Verfahren zur Herstellung von halogensubstituierten i-Phenyl-2-alkylamino-äthanolen durch Umsetzung der entsprechenden i-Phenyl-2-chlor-äthanole mit einem primären aliphatischen Amin (vgl. U.S.P. 2938921 (1960), J. prakt. Chem. 315» 1169 (1973) Pharmazie ^1_, 35I (1976)), durch reduktive Aminierung eines entsprechenden Phenylglyoxals (vgl. Farmaco, Ediz. sei. 1£3> 871 (1963)) und durch Reduktion eines entsprechenden -N-Alkylaminoacetophenons (vgl. J. Amer. Chem. Soc. 68, 840 (19^6)) beschrieben, die auch zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1-Phenyl-2-(3,4-dimethoxy-ß-phenäthylamino)-äthanole (Formel I, ζ = -CH(OH)-, ^X1» ^X2* У -^sitzen die oben angeführte Bedeutung) geeignet sind. Die Herstellung von monosubstituierten 1-Phenoxy-3~(3>4-dimethoxyß-phenäthylamino)-propanolen-(2) durch Umsetzung eines 1-Phenoxy-3-chlor-propanols-(2) oder eines 1-Phenoxy-2,3-epoxy-propans mit 3,4-Dimethoxy-ß-phenäthylamin wird im BRD-Patent 2259489 beschrieben. Das 1-(2,5-Dichlor-phenoxy)-3-t-butylamino-propanol-(2) läßt sich u.a. nach BRD-Patent 2213044 durch Umsetzung von Natrium-2,5-dichlorphenolat mit 1 ^-Epoxy^-t-butylamino-propan oder 1-Chlor-3-t-butylamino-propanol-(2) darstellen. Alkanolamine lassen sich weiterhin durch Hydrolyse eines Oxazolidons darstellen (vgl. J. Med. Chem. 11., 1121 (1968) und NE 6409883).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, Verfahren zur Synthese von neuen biologisch aktiven Alkanolaminen der allgemeinen Formel I zu entwickeln.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:

a) durch Umsetzung eines Halogenhydrins der allgemeinen Formel II, in der x,j, X₂, у und ζ die obengenannte Bedeutung haben

und Hal ein Halogenated, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit 3,4-Dimethoxy-ß-phenäthylamin. Um eine möglichst vollständige Umsetzung der Ausgangsmaterialien in daa Endprodukt zu erhalten, wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von dem Reaktionsteilnehmer 3,4-Dimethoxy-ß-phenäthylamin. Einige Beispiele für geeignete Basen sind Alkalihydroxyde, wie Kalium- und Natriumhydroxid, .Alkalicarbonate, wie Kalium- und Natriumcarbonat und tertiäre Amine, wie Triethylamin und Tripropylamin. Die Umsetzung der Reaktionsteilnehmer wird zweckmäßig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkanole, wie Äthanol und Isopropanol, Äther, wie Dioxan, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlormethan und Tetrachloräthan. Die Reaktionszeiten und -temperaturen können weitgehend variiert werden. Die Umsetzung wird allgemein innerhalb von 1 bis 48 Stunden bei Temperaturen von 20-200° durchgeführt. Das Reaktionsprodukt wird direkt als freie Base oder nach Behandlung mit einer Säure als Säureadditionssalz isoliert. Vorzugsweise wird das Halogenhydrin mit der zweifachen äquimolaren Menge 3»4—Dimethoxy-ß-phenäthylaiain in Isopropanol gelöst, 16 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und das Isopropanol im Vakuum abdestilliert. Das Produkt wird mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, vorzugsweise mit solch einem, das das gebildete 3>4-Dimethoxy-ß-phenäthylaminhydrochlorid nicht löst. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Aceton und Äthylacetat. Die Umsetzung kann auch in einem mit Wasser nicht bzw. wenig mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, erfolgen und das gebildete 3»4-Dimethoxy-ß-phenäthylaminhydrochlorid durch Extraktion mit Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Das Endprodukt wird aus dem Reaktionsgemisch durct Behandlung mit isopropanolischer oder ätherischer Salzsäure oder durch Einleiten von wasserfreiem Chlorwasserstoff als Hydrochlorid isoliert. Wenn у eine Aminogruppe darstellt, kann anschließend eine Acylierung oder eine Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester durchgeführt v/erden.

Als Acylierungsmittel kann man zweckmäßigerweise das Säureanhydrid oder -halogenid einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure verwenden. Beispiele für geeignete Acylierungsmitfeel sind Acetanhydrid und Acetylchlorid. Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.

b) durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Χ/,, Xp und у die obengenannte Bedeutung haben und ζ eine -OCHp-CO- oder eine -СО-Gruppe darstellt. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind unedle Metalle, wie Natrium, Magnesium, Aluminium, Amalgame, Eisen und Zink, Hydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumhydrid und Natriumborhydrid, und durch mit Katalysatoren, wie RANEY- Nickel, Platin und Palladium, aktivierter Wasserstoff. Vorzugsweise führt man die Reduktion in methanolischer Lösung mit Natriumborhydrid durch.

c) durch reduktive Aminierung eines Phenylglyoxals der allgemeinen Formel III, in der x^, x~ und у die obengenannte Bedeutung haben, an einem geeigneten Katalysator, wie z.B. RANEY-Nickel oder Palladium, in Gegenwart von 3i^zl—Dimethoxy-ß-phenäthylamin, wobei ζ in der allgemeinen Formel I eine -CH(OH)-Gruppe darstellt und x^, Xp und у die obengenannte Bedeutung haben. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und bei erhöhter Temperatur und Druck erfolgen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkenole, wie Methanol und Äthanol, Ester, wie Äthylazetat und Äther, wie Dioxan. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur von 20 - 200° und einem Druck von 1 - 200 atm. innerhalb von 24 Stunden durchgeführt. Bei Verwendung von Dioxan als Lösungsmittel sollte wegen bestehender Explosionsgefahr die Temperatur nicht 200° überschreiten.

d) durch Umsetzung eines 1-Phenoxy-2,3-epoxy-propans der allgemeinen Formel IV, in der χ,,, x~ und у die obengenannte Bedeutung haben, mit 3f4-Dimethoxy-ß-phenäthylamin, wobei ζ in der allgemeinen Formel I eine -0CH₂-CH(0H)-Gruppe darstellt und X^, Ύ-2 und у die obengenannte Bedeutung haben. Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und bei erhöhter Temperatur. Im allgemeinen wird die Umsetzung innerhalb von 15 Minuten bis 48 Stunden bei einer Temperatur

von ungefähr 15 bis I5O⁰ durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkenole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, Äther, wie Dioxan, Ketone wie Aceton und Methylethylketon, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlormethan und Tetrachloräthan. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise in ungefähr äquimolaren Mengen verwendet, obwohl auch ein mäßiger Überschuß jedes der Reaktionsteilnehmer verwendet v/erden kann·

e) durch Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formel V, in der Xy, t Xp und у die obengenannte Bedeutung haben, mit 1,2-Epoxy-3-(3»4—dimethoxy-ß-phenäthylamino)-propan oder einem 1-Halogen-3-(3»4-dimethoxy-ß-phenäthylamirio)~propanol-(2), vorzugsweise dem 1-Chlor-3~(3,4-dijnethoxy-ß-phenäthylamino)-propanol-(2), bzw« 1-Brom-3-(3₎^-dimethoxy-ß-phenäthylamino)-propanol-(2), wobei ζ in der allgemeinen Formel I eine -OC^-CH (OH)-Gruppe darstellt und X/,, Xp und у die obengenannte Bedeutung haben Die Umsetzung kann zweckmäßig in Gegenwart von einem säurebindenden Mittel, z.B. Kalium- oder Natriumhydroxyd, durchgeführt v/erden· Andererseits kann ein Alkaliphenolat als Ausgangsstoff verwendet werden. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und bei erhöhter Temperatur, z.B. der Siedetemperatur des Lösungsmittels, erfolgen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkenole, wie Äthanol und Isopropanol, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlormethan und Tetrachloräthan.

f) durch Hydrolyse eines Oxazolidons der allgemeinen Formel VI und VlI, in der x^,, Xp U-³³^ У ^іе obengenannte Bedeutung haben. Die Hydrolyse des Oxazolidons führt man zweckmäßigerweise mit einer Alkalilauge, wie z.3. wäßrige Lösungen von Natriumoder Kaliumhydroxyd, durch. Gegebenenfalls kann bei dieser Umsetzung auch ein organisches Lösungsmittel hinzugezogen werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Alkenole, wie Äthanol und Methanol.

g) durch hydrolytische Abspaltung der Schutzgruppe A von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der x^, X₂ und у die obengenannte Bedeutung und ζ eine -CH(OA)- oder eine -OCH₂-CH(OA)-Gruppe darstellt. Geeignete Schutzgruppen sind z.B. Acylgruppen,wie die Acetyl-, Benzoyl- und Hexanoylgruppe oder Acetalgruppen,wie die Tetrahydropyranylgruppe. Die Abspaltung erfolgt zweckmäßigerweise durch Erwärmen mit wäßriger oder alkanolischer Alkalilauge oder vorzugsweise bei Acetalen mit einer Säure,wie z.B. Salzsäure.

Die für die Durchführung der Verfahren a bis g benötigten Ausgangssubstanzen sind z.T. bereits bekannt, z.T. können sie nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom an der -CH(OH)-Gruppe und kommen daher als Racemat wie auch in Form der

optischen Antipoden vor. Letztere können in an sich bekannter Weise außer durch Einsetzen von optisch aktivem Ausgangsmaterial auch durch Racematspaltung mit üblichen Hilfssäuren, wie z.B. der (+)- oder (-)-Form der Weinsäure, der O-Dibenzoylweinsäure, der Mandelsäure, der 3~Bi'omcampher-8-sulfonsäure und der Campher-10-sulfonsäure, erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und Ester überführt werden. Beispiele für geeignete Säuren zur Gewinnung der Säureadditionssalze sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure und Maleinsäure. Die Überführung der erfindungsgemäßen Verbindungen in ihre Ester kann z.B. durch Umsetzung mit Acy!halogeniden oder Acylanhydriden, wie z.B. Acetylchlorid, Acetanhydrid und Butyrylchlorid, erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen überraschenderweise im Tierversuch gegenüber den bekannten ß-Rezeptprenblockern Propranolol (Obsidan®), Talinolol (Cordanum ® ), Practolol und CI 775 überlegene pharmakologische Eigenschaften. Beispiele für die vorteilhaften pharmakologisehen Wirkungen einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Tabelle 1 (Anlage 2) aufgeführt. Einige der erfindungsgemäßen Verbinclungen blockieren in stärkerem Maße die Q^-Rezeptoren als die üblicherweise

therapeutisch eingesetzten ß-Rezeptorenblocker Propranolol, Talinolol, Practolol und CI 775 und zeigen eine größere Spezifität bei der Blockierung der ß«,-Rezeptoren des Herzens gegenüber der Blockierung der B₂-Rezeptoren der peripheren. Blutgefäße sowie der Bronchialmuskulatur. Zugleich stimulieren einige Substanzen, wie z.B. die Alkanolamine der allgemeinen Formel I, in der x^ = 2-Cl, X₂ = H, у = Cl und ζ = -OCH₂-CH(OH)- bzw. X₁ = 2-Cl, X₂ = 5-Cl, у = h und ζ = -OCH₂-CH(OH)- bedeuten, die ß₂-Rezeptoren der Bronchialmuskulatur. Dieses äußert sich an der narkotisierten Katze in einer Erhöhung des Atemzeitvolumens und am wachen Meerschweinchen in einer Verstärkung der Schutzwirkung des Isoproterenols gegenüber dem durch Histamin induziertem Asthmaanfall bzv/. durch eine spasmolytische Wirkung an der Bronchialmuskulatur des Ganztiers und am isolierten Trachealmuskel. Dagegen senken die bekannten ß-Rezeptorenblocker das Atemzeitvolumen, heben die Schutzwirkung des Isoproterenols gegenüber dem asthmaauslösenden Histamin auf und kontrahieren die Bronchialmuskulatur. Aus diesem Grunde ist die Anwendung von nichtselektiv wirkenden ß-Rezeptoren.blockern bei Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen kontraindiziert. Aber auch die Anwendung der sogenannten kardioselektiven ß-Rezeptorenblocker, wie z.B. Practolol, Talinolol und CI 775» ist bei diesen Patienten bedenklich, da sie bei entsprechender Dosierung bzw. Empfindlichkeit des Patienten einen Asthmaanfall auslösen können. Die erfindungsgernäßen Verbindungen dagegen zeigen qualitativ neue pharmakologische Eigenschaften, da sie se-lektiv die ß^-Rezeptoren des Herzens blockieren und zugleich die ß₂-Rezeptoren der Bronchialmuskulatur und der peripheren Gefäße stimulieren. Dadurch können sie vorteilhaft ohne die Gefahr einer Erhöhung des Atemwegwiderstandes oder Auslösung von Asthma-bronchiale-Anfallen verwendet werden. Daneben zeigen einige der erfindungsgemäßen Verbindungen ausgeprägte und therapeutisch bedeutsame antiarrhythmische Effekte, die die von Propranolol, Talinolol, Practolol und dem bekannten Antiarrhythmikum Tachmalin, übertreffen, sowie eine geringere

Toxizität als Propranolol und Talinolol_e Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die gleichen Indikationsgebiete wie die schon bekannten ß-Rezeptorenblocker und können zusätzlich auch bei Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen angewendet werden. Sie können daher vorteilhaft zur Behandlung ν од Herz-Kreislauferkrankungen, wie z.B. Angina pectoris, hyperkinetisches Herzsyndrom, Herzarrhythmien, Hypertonie und zur Therapie zentralnervöser Erkrankungen, wie z.B. Tremor, Migräne, Psychosen und Drogensucht, eingesetzt werden.

Die therapeutische Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei intravenöser Applikation zwischen 1 und 20 mg und bei oraler Verabreichung zwischen 1 - 300 mg.

Die eri'indungsgemaßen Verbindungen können in die üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pulver, Lösungen, Emulsionen oder Depotformen,gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden benutzt werden können« Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich vorteilhaft in Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen anwenden. Beispiele für zur Kombination geeignete Stoffe sind Sympathikomimetika, wie Salbutamol und Terbutalin, antianginöse Pharmaka, wie Propantrioltrinitrat, Pentaerythrityltetranitrat und Dipyridamol, Herzglykoside, wie Digitoxin und Digoxin, Antihypertensiva, wie Clonidin und Dihydralazin, Diuretika, wie Furosemid und Hydrochlorothiazid, und zentral wirksame Pharmaka, wie Diazepam und Lepinal.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

6,4- g 1-(2,5-Difluor~phenyl)-2-chlor-äthanol werden in 10 ml Isopropanol gelöst, mit 12_$1 g 3»4—Dimethoxy-ß-phenäthylamin in 5 ^ffil Isopropanol versetzt und 8 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene 3>4-Dimethoxy-ß-phenäthylamin-hydrochlorid wird abgesaugt und das Isopropanol i.Vak. abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die ätherische

Lösung mit Wasser gewaschen. Anschließend wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Man erhält das 1-(2,5-Difluor-phenyl)-2-(3,4-dimethoxy-ß-phenäthylamino)-äthanol als ein gelbliches öl, das nach längerem Stehenlassen zu farblosen Kristallen erstarrt. Ausb. 6,6 g (59 % d.Th.).

Hydrochlorid

6,6 g 1-(2,5-Difluor-phenyl)-2-(3,4-dimethoxy-ß-phenäthylamino)-äthanol werden in überschüssiger isopropanolischer Salzsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat/Äthanol umkristallisiert. Farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 126-27°. Ausb. 3,1 g (43 % d. Th.),

Beispiel 2

22,6 g ^/l-(2,5-Dichlor-phenyl)-2-chlor-äthanol werden mit 36,2 g 3,4~Dimethoxy-ß-phenäthylsmin unter den in Beispiel 1 genannten Bedingungen umgesetzt. Man erhält das 1-(2,5-Dichlor-phenyl)-2-(3,4-dimethoxy-ß-phenäthylamino)-äthanol als ein farbloses öl, das nach längerem Stehenlassen zu Kristallen erstarrt. Ausb. 32 g (86 % d. Th.).

Hydrochlorid

32 g 1-(2,5~Dichlor-phenyl)-2-(3,4-dimethoxy-ß-phenäthylamino)-äthanol werden in absolutem Äther gelöst und in die ätherische Lösung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Es bildet sich ein Niederschlag, dor abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus Äthylacetat /Äthanol uinkristallisiert wird. Farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp, 181-82°. Ausb. ЗО g (85 % d. Th.).

Beispiel 3

21»9 g 1-(2,4-Dichlor-phenoxy)-2»3-epoxy-propan werden in 50 ml Isopropanol gelöst, mit 18,1 g 3,4-Dimethoxy-ß-phenäthylamin in 50 ml Isopropanol versetzt und 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert das Isopropanol i.Vak.ab, nimmt den Rückstand in Äther auf und wäscht die ätherische Lösung mit Wasser. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulf rat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Man erhält das 1-(2,4-Dichloi"-phenoxy)-3-(3_s4-dii3ethoxy-ß-phenäthylamino)-propanol-(2) als farblosen, kristallinen Rückstand, der aus

Äthylacetat/Äthanol umkristallisiert wird. Farbloses, feinkristallines Pulver vom ! Ausb. 38 g (95 % d. Th.)

kristallines Pulver vom Schmp. 120-121°.

Beispiel 4

3,2 g 1-(3,4-Dichlor-phenoxy)-2,3-epoxy-propan werden in 4 ml Chloroform gelöst, mit 2,7 g 3>4-Dimethoxy-ß-phenäthylamin in 2 ml Chloroform versetzt und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren wird der Lösung Äther zugesetzt und trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Es bildet sich ein Niederschlag, der abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus Äthylacetat/Äthanol umkristallisiert wird. Alan erhält das Hydrochlorid des 1-(3»4— Dichlor-phenoxy)-3-(3,4-dimethoxy~ß-phenäthylamino)-propanols (2) als farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 148-49°. Ausb. 5,1 g (80 % d. Th.).

Beispiel 5

5,1 g 1-(2,5-Dichlor-phenoxy)-3-chlor-propanol-(2) und 7_}2 g 3,4-Dimethoxy-ß-phenätbylamin werden in 15 ml Äthylacetat gelöst und 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene 3,4~Dimethoxy-ß-phenäthylamin-hydrochlorid wird abgesaugt, das Reaktionsgemisch mit V/asser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet· Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird in überschüssiger isopropanolischer Salzsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Äther gewaschen und aus Äthylacetat/Äthanol umkristallisiert. Man erhält das Hydrochlorid des 1-(2,5-Dichlorphenoxy)~3-(3»4— dimethoxy-ß-phenäthylamino)-propanols-(2) als farblose Kristalle vom Schmp. 154- - 3^х?⁰* Ausb, 6,2 g (71 % d. Th.).

Beispiel 6

6 g 2,5-Difluor-phenylglyoxal und 6,4 g 3»4--Dimethoxy-ß-phenäthylamin werden in I50 ml Äthanol gelöst und über RANEY-Nickel bei Raumtemperatur und NormalduPVk hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird vom Katalysa-

tor abgesaugt und das Äthanol i. Vak. abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit V/asser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird abfiltriert und trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus Äthylacetat/Äthanol umkristallisiert. Man erhält das Hydrochlorid des 1-(2,5-Difluorphenyl)-2-(3,4-dimethoxy-ß-phenäthylamino)-äthanols als. farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 126 - 127°. Ausb. 7,2 g (55 % d· Th.).

Beispiel 7

5 g 3-(3»4--Dimethoxy-ß-phenäthyl)»5-(2,4-dichlor-phenoxymethyl)-oxazolidon-(2) werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 20 ml 50 %iger Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird abdestilliert und mit Salzsäure angesäuert. Anschließend wird mit Äther extrahiert und die wäßrige Phase mit Natronlauge alkalisiert. Das ausgefallene 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-3-(3»4-dimethoxy-ß-phenäthylamino)-propanol-(2) wird abgesaugt und aus Äthylacetat/Äthanol umkristallisiert. Farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 120-121°. Ausb. 2,8 g (60 % d. Th.).

Beispiel 8

5 g 3-(3,4-Dimethoxy-ß-phenäthyl)-5-(2,5-difluor-phenyl)-oxazolidon-(2) werden analog zum Beispiel 7 hydrolysiert. Die Base wird mit isopropanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Äthanol erhält man das Hydrochlorid des 1-(2,5-Difluor-phenyl)-2-(3,4-dimethoxyß-phenäthylamino)-äthanols als farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 126 - 27°. Ausb. 1,3 g (25 % d. Th.).

Beispiel 9

3 6 1-(3»4-Dichlor-phenoxy)-3-(3,4~dimethoxy-ß-phenäthyl)-aminopropan-tetrahydropyranyläther-oxalat v/erden in 25 ml 2 η Salzsäure gelöst und 15 min unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert und die wäßrige Phase mit Natronlauge alkalisiert ₀ Das abgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltrierb und auf etwa die Hälfte eingeengt. Nach dem Einleiten von trocknem Chlorwasserstoff

bildet sich ein Niederschlag, der abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus Wasser umkristallisiert wird. Man erhält das Hydrochlorid des 1-(3>4-Dichlor-phenoxy)-3-(3>4--dimethoxy-ß-phenäthylamino)-propanols-(2) als farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 148 - 49°. Ausb. 1,5 g (55 % d. Th.)

Beispiel 10

29,5 g 2,5-Dichlor-o/ -(3,4-dimethoxy-ß-phenäthylamino)-acetophenon werden in 25 ml Methanol gelöst und unter Rühren und Rückfluß mit 5»9 g Natriuniborhydrid in ЗО ml Methanol versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt und anschließend das Methanol im Vakuum abdestilliert. Man gießt den Rückstand in ein Gemisch von Eis und konz. Salzsäure und alkalisiert mit Natronlauge. Anschließend wird mit Äther extrahiert, der ätherische Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und bis auf etwa 30 ml eingeengt. In die ätherische Lös\mg wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, der gebildete Niederschlag abgesaugt und aus Äthylacetat/Äthanol umkristallisiert. Man erhält das Hydrochlorid des 1~(2,5~Dlchlorphenyl)-2-(3,4-dimethoxy-ß-phenäthylamino)-äthanols als farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 181 - 182°. Ausb. 9,6 g (29 % d. Th.).

Beispiel 11

16,3 g 2,4-Dichlorphenol und 8,0 g Natriumhydroxyd werden in 100 ml Äthanol und 20 ml Wasser gelöst und 32,9 g 1-Chlor-3-(3,4-dimethoxy-ß-phenäthylamino)-propanol-(2)-hydrochlorid zugesetzt. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und i. Yak. zur Trockene eingedampft. Zur Gewinnung des 1-(2,4-Dichlor-phenoxy)-3-(3 >4— dimethoxy-ß-phenäthylamino)-propanols-(2) wurde der Rückstand wie unter Beispiel 3 beschrieben, weiter verarbeitet. Ausb. 11,2 g (28 % d. Th.).

Beispiel 12

16,3 g 2,4-Dichlorphenol und 4,0 g Natriumhydroxyd werden in 300 ml Äthanol gelöst, 28,5 g 1,2-Epoxy-3-(3,4-dimethoxy-ßphenäthylamino)-propan zugesetzt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch i. Vak. zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 80 ml Chloroform

aufgenommen, mit V/asser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Wach dem Abfiltrieren wird, die doppelte Menge Äther der lösung zugesetzt und trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus verdünntem Äthanol umkristallisiert. Man erhält das Hydrochlorid des 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-3-(3,4—dimethoxy-ß-phenäthylamino)-propanols-(2) als farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. I5I-52⁰. Ausb. 9,7 g (22 % d. Th.).

Beispiel 13

2,8 g 1-(4~Acetamino-2,6-dichlor-phenoxy)-3-chlor~propanol-(2) in 200 ml Äthanol werden mit 3»6 g 3>4--Dimethoxy-ß-phenäthylamin 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockene eingedampft, der Rückstand 10 Stunden auf I3O⁰ erwärmt und anschließend mehrmals mit heißem Wasser gewaschen. Das dunkelbraune Rohprodukt wird in wenig heißem Äthanol gelöst, mit Aktivkohle erwärmt und heiß filtriert. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und man erhält des 1-(4~Acetamino-2,6-dichlorphenoxy)-3-(3»4--dimethoxy-ß-phenäthylamino)-propanol-(2) als farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 109-110°. Ausb. 1,7 g (37 % d. Th.).

Beispiel 14

4,1 g 1-(4-Amino-2,6-dichlor-phenoxy)-3-(3»^-dimethox:y-ß-phenäthylamino)-propanol-(2) werden in 50 ml Wasser suspendiert und unter Rühren 1 g Essigsäure und 1,3 g Essigsäureanhydrid zugetropft. Die Mischung wird etwa 1 Stunde gerührt, mit 1 N Natriumhydroxyd auf ph 10-11 eingestellt und mit Chloroform mehrmals extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Chloroform abdestilliert. Aus dem bräunlichen Rückstand wird das 1-(4-Amino-2,6-dichlorphenoxy)-3~(3,4-dimethoxy-ß-phenäthylamino)-propanol-(2) wie unter Beispiel I3 beschrieben, isoliert. Ausb.: 3,5 g (77 % d, Th.).

Beispiel 15

5 g 1-/4-(3~Phenylureido)-2,6-dibrom-phenoxy_7-2,3-epoxypropan werden mit 1,96 g 3,4-Mmethoxy-ß-phenäthylamin unter den in Beispiel 3 genannten Bedingungen umgesetzt. Man erhält das 1-Д-(3-Pi^_ιenylureido)-2,6 dibrom~phenoxy_7-3-(3»4-dimethoxy-ß~ phenäthylamino)~propanol-(2) als farblosen, kristallinen Rückstand, der aus Athylacetat/Athanol umkristallisiert wird. Farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp· 116 - 117⁰C-Ausbeute: 5,2 g (70 % d.

Beispiel 16

60 g 1-(2,3-Dichlor-phenoxy)-2,3-epoxypropan werden mit 49»5 g 3»4-Dimethoxy~ß-phenäthylamin unter den im Beispiel 3 genannten Bedingungen umgesetzt. Man erhält das aus Äthanol umkristallisierte Hydrochlorid des і-^З (3»4~dimethoxy-ß-phenäthylainino)-propanols-(2) als färbloses, feinkristallines Pulver vom Si Ausbeute: 17 g (14 % d. Th.).

feinkristallines Pulver vom Schmp. 170 ~ 71 ⁰C .

Beispiel 17

50 g 1~(2,6-Dichlor-phenoxy)-2,3-epoxypropan werden mit 41 »3 g 3,4-Mmethoxy-ß-phenäthylamin unter den in Beispiel 3 genannten Bedingungen umgesetzt. Man erhält das Hydrochlorid des 1-(2,6-Dichlor-phenoxy)-3-(3 >4-dime thoxy-ß-phenäthylamino)-propanols-^) als farblosen, kristallinen Rückstand, der aus Äthylacetat/Äthanol umkristallisiert wird. Farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 135 - 36°£, Auobeute: 44 g (44 % d. Th.)

Beispiel 18

20 g 1-(3,5~Dichlor~phenoxy)-2,3-epoxypropan werden mit 16,6 g 3,4-Dimethoxy-ß-phenäthylamin unter den in Beispiel 3 genannten Bedingungen umgesetzt. Man erhält das aus Äthylacetat/Äthanol umkristallisierte Hydrochlorid des 1-(3,5-Dichlor-phonoxy) ~3~( 3»4~cti!ic иііоху-С-рлепагііу.іатіпо) -"propanols-(2) als farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmpo 171-72° Ausbeute: 16 g (40 % d. Th.).

Cr

Beispiel 19

50 g 1-(2-Brom-4-chlor-phenoxy)-2,3~epoxy-propan werden mit 43,4 g 3»4-Dimethoxy-ß-phenä'thylamin unter den in Beispiel 3 genannten Bedingungen umgesetzt· Man erhält das Hydrochlorid des 1-(2-Brom-4-chlorphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-ß-phenäthylamino)-propanols-^) als farblosen, kristallinen Rückstand, der aus Äthylacetat/Äthanol urakristallisiert wird. Farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp» 16O - 61°£. Ausbeute: 42 G (46 % d. Th.),

Beispiel 20

29 g 1-(4~Brom-2-chlor~phenoxy)-2,3~epoxy-propan werden mit 19*9 g 3>4~Dimethoxy-ß-phenäthylamin unter den in Beispiel 3 genannt-en Bedingungen umgesetzt. lian erhält das aus Äthylacetat/Äthanol umkristallisierte Hydrochlorid des 1-(4~Brom-2-chlor-phenoxy) -3- (3>4-dimethoxy-ß~phenäthylamino) -pr opanols-(2) als farbloses, feinkriötallines Pulver vom SchEjp, 150 51⁰C

Ausbeute: 13 g (28 % d. Th.).

Beispiel 21

22 g 1-(2_s4-Dibrom-phenoxy)-2,3™epoxy-propan werden mit 12,7g 3,4-Dimethoxy-ß-phenäthylamin unter den in Beispiel 3 genannten Bedingungen umgesetzt. Man erhält das aus Äthylacetat/ Äthanol umkristallisierte Hydrochlorid des 1-(2_?4~Dibromphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-ß-phenäthylamino)-propanols-(2) als farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 164 — 65°£* Ausbeute: 18 g (48 % d. Th.).

Claims

Erfindungsanspruch

1« Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver Alkanolamine der allgemeinen Formel I, worin x^ ein Halogenatom,

X₂ ein Wasserstoffatom, wenn у ein Halogenatom bedeutet oder ein Halogenatom, wenn у eine andere der aufgeführten Gruppen darstellt,

у ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Aminоgruppe, die Acylaminogruppe Ib-CO-NH-, die Alkoxycarbonylaminogruppe БЦ-О-СО-ГШ- oder die Ureidogruppe БЦ-NH-CO-NH- (wobei ГЦ eine verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituierte Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen bedeutet)
und

ζ die Gruppen -CH(OH)- oder -OCH₂-CH(OH)- darstellen,

dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel II, in der ^X1 * ^X2' У ^un<^ ^z ^^e obengenannte Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom darstellt, mit 3>4-Dimethoxy-ß-phenäthylamin 1 bis 48 Stunden bei 20 - 200° C umsetzt, gegebenenfalls in einem organischen. Lösungsmittel und unter Zusatz einer Base, und daß man gegebenenfalls anschließend, wenn у eine Aminogruppe darstellt, mit einem Acylierungsmittel oder einem Chlorameisensäureester umsetzt, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel _f oder daß man

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der ζ eine -OCH₂-CO- oder eine -СО-Gruppe darstellt und Χ/,, X₂ und у die obengenannte Bedeutung haben, mit unedlen Metallen, Hydriden oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert _t oder daß man

c) ein Phenylglyoxal der allgemeinen Formel III, in der χ.*,

X₂ und у die obengenannte Bedeutung haben, in Gegenwart von

3,4-Dimethoxy-ß-phenäthylamin mit katalytisch aktiviertem

Wasserstoff bei 20 bis 200° C und einem Druck von 1 bis 200 atm. reduktiv aminiert,oder daß man

d) ein 1-Phenoxy-2,3-epoxy-propan der allgemeinen Formel IY, in der χ,,, X₂ und у die obengenannte Bedeutung haben, mit 3»4~Dimethoxy-ß-phenäthylamin gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel innerhalb 15 Minuten bis 48 Stunden bei 15 bis I5O⁰ umsetzt oder daß man

e) ein Phenol der allgemeinen Formel V, in der χ,,, X£ und у die obengenannte Bedeutung haben, mit 1,2-Epoxy~3-(3»4~ dimethoxy-ß-phenäthylamino)-propan oder einem 1-Halogen-3-(3»4-dimethoxy-ß-phenäthylamino)-propanol-(2) gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und in einem organischen Lösungsmittel umsetzt oder daß man

f) ein Oxazolidon der allgemeinen Formel VI oder VII, in der x,,, Xp und у die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Alkalilauge hydrolysiert oder daß man

g) von einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der χ,,,

X₂ und у die obengenannte Bedeutung haben und ζ eine -CH(OA)- oder eine -OCHp-CHCOA)-Gruppe darstellt, die Schutzgruppe A hydrolytisch abspaltet,

und daß man gegebenenfalls die nach a bis g erhaltenen racemischen Alkanolamine anschließend durch Umsetzung mit geeigneten Hilfssäuren in ihre diastereomeren Salze überführt und letztere durch fraktionierte Kristallisation auftrennt.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von optisch aktiven Ausgangsstoffen ausgeht»

Rierzu..2i. Seiten Formeln