CN1931826A - 四苄基伏格列波糖的结晶及制备方法 - Google Patents

四苄基伏格列波糖的结晶及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种结晶形式的(1S)－(1(羟基)，2，4，5/1，3)－2，3，4－三－氧－苄基－5－[(2－羟基－1－(羟甲基)乙基)氨基]－1－碳－苄氧基甲基－1，2，3，4－环己烷四醇，其熔点是在89.7℃；并具有单晶X－射线衍射试验数据：该晶体属于正交晶系，P2(1)2(1)2(1)空间群，晶胞参数为a＝7.8487，b＝20.746，c＝20.988，R值为0.0748；结晶粉末的X－射线衍射峰值的数据，具体的峰值是16.76，18.90，24.00±0.15°。制备方法步骤是：将油状的四苄基伏格列波糖溶解于一种极性非质子性溶剂中；然后加入另外一种非极性溶剂，在室温搅拌下析出结晶，然后静置、过滤、真空干燥得结晶。由于结晶状态的四苄基伏格列波糖具有比油状更高的纯度和含量，更易运输保存，取用和称量更方便，在用其制备伏格列波糖的时候，反应中带入或产生的杂质更少。

Description

四苄基伏格列波糖的结晶及制备方法
技术领域
本发明涉及一种四苄基伏格列波糖的结晶，该结晶可以用来制备高纯度的α-葡萄糖苷酶抑制剂----伏格列波糖，后者是目前用于治疗糖尿病的有效药物。本发明同时还涉及一种制备该结晶的方法。
背景技术
伏格列波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，是由日本武田制药公司开发(EP56194)，目前已经在日本、韩国及中国上市用于糖尿病的治疗。其结构如式(I)所示：
Figure A20061006171300111
伏格列波糖的化学名是(1S)-(1(羟基)，2，4，5/1，3)-[(2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基]-1-碳-羟甲基-1，2，3，4-环己烷四醇，它的制造方法有几种，最早是通过发酵产生井冈霉烯胺(Valienamine)，再以此为原料进行化学合成方法制造(专利文献EP56194)；但是井冈霉烯胺的制备分离工艺繁琐，需要大量的劳力能耗，并且该方法制备的产品中杂质不易去除，又需要繁琐的柱色谱层析进行精制工作。后来又有一些通过以D-葡萄糖为原料进行化学全合成的方法，例如专利文献EP260121，J.Org.Chem.1992，57，3651，WO03/080561，WO2005/030698等。比较有代表性的工艺路线是专利文献EP260121和J.Org.Chem.1992，57，3651公开的路线(见图1)。
在这种制备路线中，(1S)-(1(羟基)，2，4，5/1，3)-2，3，4-三-氧-苄基-5-[(2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基]-1-碳-苄氧基甲基-1，2，3，4-环己烷四醇(简称四苄基伏格列波糖(以下同)，结构为化合物(II))是非常关键的一个中间体，伏格列波糖就是通过其进行脱苄反应直接制备而来，所以其品质直接影响到作为治疗糖尿病药物伏格列波糖的质量。
Figure A20061006171300121
已有的文献和方法(如专利文献EP260121，J.Org.Chem.1992，57，3651，WO2005/030698)报道该中间体均为油状产物。
发明内容
为了克服现有的油状四苄基伏格列波糖品质存在的不足之处，本发明的目的在于提供一种结晶状态的四苄基伏格列波糖。其结晶的特征通过单晶X-射线衍射、粉末X-射线衍射，示差扫描量热分析(DSC)、红外光谱进行了表征。
本发明进一步的目的是提供四苄基伏格列波糖结晶的制备方法，该方法步骤少、试剂简单易得、污染小、操作简便、产品纯度高。
本发明同时还提供了由这种结晶制备伏格列波糖的具体方法。
本发明在研究伏格列波糖制备工艺的过程中，制备了关键的中间体(1S)-(1(羟基)，2，4，5/1，3)-2，3，4-三-氧-苄基-5-[(2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基]-1-碳-苄氧基甲基-1，2，3，4-环己烷四醇(四苄基伏格列波糖)，通常的所有文献和现有的资料显示该中间体是一种油状的物质，本发明对这种物质进行了研究，并且成功地获得了该中间体的结晶，这种结晶是一种在室温和通常条件下稳定的结晶状态，通过对该结晶的单晶状态、粉末状态进行检测，阐述了该结晶的特征。因此本发明提供了基于该结晶的单晶X-射线衍射、粉末X-射线衍射、DCS、IR图谱和数据为特征的一种四苄基伏格列波糖的结晶。图2是四苄基伏格列波糖结晶进行单晶X-射线衍射获得的分子立体图；图3是四苄基伏格列波糖的晶体中分子晶胞堆积图；图4是四苄基伏格列波糖晶体结构中分子之间通过氢键作用力结合的示意图；图5是四苄基伏格列波糖结晶粉末的X-射线衍射图；图6是四苄基伏格列波糖的示差扫描量热分析(DSC)图；图7是四苄基伏格列波糖的红外光谱图。
通过对该结晶的单晶X-射线衍射试验表明，该晶体的分子式为C38H45NO7；该晶体属于正交晶系，P2(1)2(1)2(1)空间群，晶胞参数为a＝7.8487_，b＝20.746_，c＝20.988_，R值为0.0748。该分子的空间立体结构如图2所示；分子在A方向的晶胞堆积图如图3所示；图4显示分子间通过氢键作用力结合。下列表1——表6分别列出了晶体数据，原子坐标、键长、键角、扭角、氢键键长键角的数据。
表1.晶体数据和结构修正数据(Crystal data and structure refinement)
 分子式(Empirical formula)   C38H45NO7
 分子量(Formula weight)   627.75
 温度(Temperature)   291(2)K
 波长(Wavelength)   0.71073_
 晶系、空间群(Crystal system，spacegroup)   正交晶系(Orthorhombic)，P2(1)2(1)2(1)
晶胞参数(Unit cell dimensions)   a＝7.8487(16)_，α＝90°b＝20.746(4)_， β＝90°c＝20.988(4)_   γ＝90°
 体积(Volume)   3417.4(12)_3
 Z，计算密度(Calculated density)   4，1.220Mg/m3
 吸收系数(Absorption coefficient)   0.083mm-1
 F(000)   1344
 晶体尺寸(Crystal size)   0.20×0.18×0.18mm
 数据收集的θ范围(Theta range for datacollection) 1.38 to 25.00 deg.
 指标范围(Index ranges)   -9≤h≤9，-24≤k≤0，-24≤l≤24
 收集的衍射点数/独立的衍射点数(Reflections collected/unique) 9647/3327[R(int)＝0.0833
 完整度(Completeness to theta＝25)   97.3％
 吸收校正类型(Absorption correction)   半经验(Semi-empirical from equivalents)
 最大和最小透射(Max.and min.transmission) 0.9852 and 0.9835
修正方法(Refinement method)   全矩阵最小二乘法(Full-matrix least-squareson F2)
 衍射点数/限定参数/修正参数(Data/restraints/parameters) 3327/3/432
 拟合值(Goodness-of-fit on F2)   1.051
  最终结构偏离因子R(Final R indices[I＞2sigma(I)]) R1＝0.0748，wR2＝0.1538
  全部衍射点修正偏离因子R子(Rindices(all data)) R1＝0.1289，wR2＝0.1740
  绝对结构参数(Absolute structureparameter) 0(10)
  消光系数(Extinction coefficient)   0.0011(6)
  差值电子密度最大峰和最低峰(Largestdiff.peak and hole)   0.329 and-0.172e._3
表2.原子坐标和各项异性温度参数(Atomic coordinates(×104)andequivalent isotropic displacement parameters(_2×103).U(eq)isdefined as one third of the trace of the orthogonalized Uij tensor.)
  原子(Atom)   x   y   z   U(eq)
  N(1)   5785(6)   -985(2)   9877(2)   40(1)
  O(1)   9116(5)   -631(1)   10222(2)   40(1)
  O(2)   8817(6)   667(2)   11368(2)   56(1)
  O(3)   10227(4)   666(2)   9853(2)   42(1)
  O(4)   7531(5)   865(2)   8953(2)   41(1)
  O(5)   4948(4)   -87(2)   8950(2)   41(1)
  O(6)   4900(8)   -2648(2)   10350(3)   101(2)
  O(7)   2146(5)   -1327(2)   9956(2)   57(1)
  C(1)   8413(6)   -50(3)   10476(2)   34(1)
  C(2)   8503(6)   498(3)   9981(2)   34(1)
  C(3)   7546(7)   324(2)   9378(2)   31(1)
  C(4)   5704(7)   156(3)   9531(2)   35(1)
  C(5)   5419(6)   -317(3)   10082(3)   34(1)
  C(6)   6530(7)   -135(3)   10654(2)   38(1)
  C(7)   9481(7)   109(3)   11065(3)   45(2)
  C(8)   9567(9)   789(3)   11965(3)   62(2)
  C(9)   8629(8)   1328(3)   12296(3)   47(2)
  C(10)   8259(10)   1277(4)   12928(3)   71(2)
  C(11)   7396(13)   1763(5)   13246(4)   96(3)
  C(12)   6883(12)   2316(5)   12911(5)   103(3)
  C(13)   7275(13)   2360(4)   12273(4)   94(3)
  C(14)   8130(10)   1869(4)   11977(4)   72(2)
  C(15)   10541(9)   1324(4)   9762(6)   110(4)
  C(16)   12286(7)   1518(3)   9942(3)   43(2)
  C(17)   12841(10)   1457(4)   10561(4)   71(2)
  C(18)   14385(15)   1641(4)   10758(6)   109(3)
  C(19)   15420(11)   1910(4)   10347(6)   89(3)
  C(20)   15112(12)   1989(3)   9718(6)   89(3)
  C(21)   13399(11)   1785(3)   9497(4)   71(2)
  C(22)   8099(9)   752(3)   8335(3)   59(2)
  C(23)   7695(7)   1317(3)   7910(3)   46(2)
  C(24)   7829(10)   1947(4)   8117(4)   71(2)
  C(25)   7430(14)   2454(4)   7715(4)   93(3)
  C(26)   6907(12)   2320(6)   7103(5)   98(3)
  C(27)   6868(14)   1723(6)   6893(5)   106(3)
  C(28)   7229(12)   1211(5)   7295(4)   87(3)
  C(29)   3134(9)   -57(5)   8936(4)   99(3)
  C(30)   2531(8)   -35(4)   8259(3)   47(2)
  C(31)   2904(12)   484(5)   7907(5)   96(3)
  C(32)   2326(16)   551(8)   7321(6)   151(6)
  C(33)   1265(13)   70(8)   7107(5)   142(7)
  C(34)   793(13)   -494(8)   7395(8)   164(8)
  C(35)   1548(11)   -504(5)   8048(5)   94(3)
  C(36)   5090(8)   -1500(3)   10286(3)   44(2)
  C(37)   5345(9)   -2125(3)   9945(4)   66(2)
  C(38)   3232(8)   -1421(3)   10485(3)   53(2)
表3.键长(Bond lengths[_])
  原子-原子   长度(Length)   原子-原子   长度   原子-原子   长度(Length)
  (Atom-atom)   (Atom-atom)   (Length)   (Atom-atom)
  N(1)-C(36)   1.475(7)   C(8)-C(9)   1.508(9)   C(23)-C(24)   1.380(10)
  N(1)-C(5)   1.480(7)   C(8)-H(8A)   0.9700   C(24)-C(25)   1.384(11)
  N(1)-H(1B)   1.01(6)   C(8)-H(8B)   0.9700   C(24)-H(24A)   0.9300
  O(1)-C(1)   1.429(6)   C(9)-C(14)   1.361(9)   C(25)-C(26)   1.376(13)
  O(1)-H(1E)   0.907(11)   C(9)-C(10)   1.364(9)   C(25)-H(25A)   0.9300
  O(2)-C(8)   1.409(7)   C(10)-C(11)   1.385(12)   C(26)-C(27)   1.315(12)
  O(2)-C(7)   1.418(7)   C(10)-H(10A)   0.9300   C(26)-H(26A)   0.9300
  O(3)-C(15)   1.400(8)   C(11)-C(12)   1.405(13)   C(27)-C(28)   1.384(13)
  O(3)-C(2)   1.424(6)   C(11)-H(11A)   0.9300   C(27)-H(27A)   0.9300
  O(4)-C(22)   1.390(6)   C(12)-C(13)   1.377(13)   C(28)-H(28A)   0.9300
  O(4)-C(3)   1.434(6)   C(12)-H(12A)   0.9300   C(29)-C(30)   1.498(9)
  O(5)-C(29)   1.425(8)   C(13)-C(14)   1.371(11)   C(29)-H(29A)   0.9700
  O(5)-C(4)   1.446(6)   C(13)-H(13A)   0.9300   C(29)-H(29B)   0.9700
  O(6)-C(37)   1.422(8)   C(14)-H(14A)   0.9300   C(30)-C(35)   1.319(11)
  O(6)-H(6E)   0.911(11)   C(15)-C(16)   1.477(9)   C(30)-C(31)   1.338(11)
  O(7)-C(38)   1.413(8)   C(15)-H(15A)   0.9700   C(31)-C(32)   1.318(13)
  O(7)-H(7E)   0.914(11)   C(15)-H(15B)   0.9700   C(31)-H(31A)   0.9300
  C(1)-C(7)   1.529(7)   C(16)-C(17)   1.376(9)   C(32)-C(33)   1.374(19)
  C(1)-C(6)   1.534(7)   C(16)-C(21)   1.394(10)   C(32)-H(32A)   0.9300
  C(1)-C(2)   1.542(7)   C(17)-C(18)   1.336(12)   C(33)-C(34)   1.369(19)
  C(2)-C(3)   1.517(7)   C(17)-H(17A)   0.9300   C(31)-H(33A)   0.9300
  C(2)-H(2A)   0.9800   C(18)-C(19)   1.311(13)   C(34)-C(35)   1.492(16)
  C(3)-C(4)   1.522(8)   C(18)-H(18A)   0.9300   C(34)-H(34A)   0.9300
  C(3)-H(3A)   0.9800   C(19)-C(20)   1.351(13)   C(35)-H(35A)   0.9300
  C(4)-C(5)   1.533(7)   C(19)-H(19A)   0.9300   C(36)-C(37)   1.494(9)
  C(4)-H(4A)   0.9800   C(20)-C(21)   1.484(13)   C(36)-C(38)   1.526(9)
  C(5)-C(6)   1.531(7)   C(20)-H(20A)   0.9300   C(36)-H(36A)   0.9800
  C(5)-H(5A)   0.9800   C(21)-H(21A)   0.9300   C(37)-H(37A)   0.9700
  C(6)-H(6A)   0.9700   C(22)-C(23)   1.507(9)   C(37)-H(37B)   0.9700
  C(6)-H(6B)   0.9700   C(22)-H(22A)   0.9700   C(38)-H(38A)   0.9700
  C(7)-H(7A)   0.9700   C(22)-H(22B)   0.9700   C(38)-H(38B)   0.9700
  C(7)-H(7B)   0.9700   C(23)-C(28)   1.359(10)
表4.键角(Bond angles[°(deg)])
  原子-原子-原子(Atom-atom-atom)  角度(Angle)   原子-原子-原子(Atom-atom-atom)   角度(Angle)
  C(36)-N(1)-C(5)   115.9(4)   C(17)-C(16)-C(15)   120.6(7)
  C(36)-N(1)-H(1B)   105(4)   C(21)-C(16)-C(15)   121.2(7)
  C(5)-N(1)-H(1B)   108(4)   C(18)-C(17)-C(16)   123.6(9)
  C(1)-O(1)-H(1E)   108(5)   C(18)-C(17)-H(17A)   118.2
  C(8)-O(2)-C(7)   113.1(4)   C(16)-C(17)-H(17A)   118.2
  C(15)-O(3)-C(2)   115.6(5)   C(19)-C(18)-C(17)   118.7(10)
  C(22)-O(4)-C(3)   116.4(4)   C(19)-C(18)-H(18A)   120.7
  C(29)-O(5)-C(4)   114.3(5)   C(17)-C(18)-H(18A)   120.7
  C(37)-O(6)-H(6E)   121(5)   C(18)-C(19)-C(20)   125.7(10)
  C(38)-O(7)-H(7E)   112(5)   C(18)-C(19)-H(19A)   117.2
  O(1)-C(1)-C(7)   105.8(4)   C(20)-C(19)-H(19A)   117.2
  O(1)-C(1)-C(6)   111.5(4)   C(19)-C(20)-C(21)   115.7(8)
  O(7)-C(1)-C(6)   110.9(4)   C(19)-C(20)-H(20A)   122.2
  O(1)-C(1)-C(2)   110.7(4)   C(21)-C(20)-H(20A)   122.2
  C(7)-C(1)-C(2)   111.1(4)   C(16)-C(21)-C(20)   118.1(8)
  C(6)-C(1)-C(2)   107.0(4)   C(16)-C(21)-H(21A)   120.9
  O(3)-C(2)-C(3)   111.8(4)   C(20)-C(21)-H(21A)   120.9
  O(3)-C(2)-C(1)   110.6(4)   O(4)-C(22)-C(23)   110.7(5)
  C(3)-C(2)-C(1)   111.4(4)   O(4)-C(22)-H(22A)   109.5
  O(3)-C(2)-H(2A)   107.6   C(23)-C(22)-H(22A)   109.5
  C(3)-C(2)-H(2A)   107.6   O(4)-C(22)-H(22B)   109.5
  C(1)-C(2)-H(2A)   107.6   C(23)-C(22)-H(22B)   109.5
  O(4)-C(3)-C(2)   109.8(4)   H(22A)-C(22)-H(22B)   108.1
  O(4)-C(3)-C(4)   107.6(4)   C(28)-C(23)-C(24)   118.2(7)
  C(2)-C(3)-C(4)   110.4(4)   C(28)-C(23)-C(22)   119.6(7)
  O(4)-C(3)-H(3A)   109.7   C(24)-C(23)-C(22)   122.2(6)
  C(2)-C(3)-H(3A)   109.7   C(23)-C(24)-C(25)   120.7(7)
  C(4)-C(3)-H(3A)   109.7   C(23)-C(24)-H(24A)   119.7
  O(5)-C(4)-C(3)   107.0(4)   C(25)-C(24)-H(24A)   119.7
  O(5)-C(4)-C(5)   110.6(4)   C(26)-C(25)-C(24)   118.8(9)
  C(3)-C(4)-C(5)   116.4(4)   C(26)-C(25)-H(25A)   120.6
  O(5)-C(4)-H(4A)   107.5   C(24)-C(25)-H(25A)   120.6
  C(3)-C(4)-H(4A)   107.5   C(27)-C(26)-C(25)   120.7(9)
  C(5)-C(4)-H(4A)   107.5   C(27)-C(26)-H(26A)   119.7
  N(1)-C(5)-C(4)   110.6(4)   C(25)-C(26)-H(26A)   119.7
  N(1)-C(5)-C(6)   110.4(4)   C(26)-C(27)-C(28)   120.8(9)
  C(4)-C(5)-C(6)   110.5(4)   C(26)-C(27)-H(27A)   119.6
  N(1)-C(5)-H(5A)   108.4   C(28)-C(27)-H(27A)   119.6
  C(4)-C(5)-H(5A)   108.4   C(23)-C(28)-C(27)   120.6(9)
  C(6)-C(5)-H(5A)   108.4   C(23)-C(28)-H(28A)   119.7
  C(1)-C(6)-C(5)   112.7(4)   C(27)-C(28)-H(28A)   119.7
  C(1)-C(6)-H(6A)   109.0   O(5)-C(29)-C(30)   109.6(6)
  C(5)-C(6)-H(6A)   109.0   O(5)-C(29)-H(29A)   109.7
  C(1)-C(6)-H(6B)   109.0   C(30)-C(29)-H(29A)   109.7
  C(5)-C(6)-H(6B)   109.0   O(5)-C(29)-H(29B)   109.7
  H(6A)-C(6)-H(6B)   107.8   C(30)-C(29)-H(29B)   109.7
  O(2)-C(7)-C(1)   109.7(4)   H(29A)-C(29)-H(29B)   108.2
  O(2)-C(7)-H(7A)   109.7   C(35)-C(30)-C(31)   122.4(8)
  C(1)-C(7)-H(7A)   109.7   C(35)-C(30)-C(29)   118.8(8)
  O(2)-C(7)-H(7B)   109.7   C(31)-C(30)-C(29)   118.6(8)
  C(1)-C(7)-H(7B)   109.7   C(32)-C(31)-C(30)   121.6(12)
  H(7A)-C(7)-H(7B)   108.2   C(32)-C(31)-H(31A)   119.2
  O(2)-C(8)-C(9)   109.9(5)   C(30)-C(31)-H(31A)   119.2
  O(2)-C(8)-H(8A)   109.7   C(31)-C(32)-C(33)   115.9(13)
  C(9)-C(8)-H(8A)   109.7   C(31)-C(32)-H(32A)   122.0
  O(2)-C(8)-H(8B)   109.7   C(33)-C(32)-H(32A)   122.0
  C(9)-C(8)-H(8B)   109.7   C(32)-C(33)-C(34)   129.8(12)
  H(8A)-C(8)-H(8B)   108.2   C(32)-C(33)-H(33A)   115.1
  C(14)-C(9)-C(10)   118.8(7)   C(34)-C(33)-H(33A)   115.1
  C(14)-C(9)-C(8)   121.6(6)   C(33)-C(34)-C(35)   108.0(10)
  C(10)-C(9)-C(8)   119.7(7)   C(33)-C(34)-H(34A)   126.0
  C(9)-C(10)-C(11)   121.1(8)   C(35)-C(34)-H(34A)   126.0
  C(9)-C(10)-H(10A)   119.4   C(30)-C(35)-C(34)   122.1(10)
  C(11)-C(10)-H(10A)   119.4   C(30)-C(35)-H(35A)   119.0
  C(10)-C(11)-C(12)   119.6(8)   C(34)-C(35)-H(35A)   119.0
  C(10)-C(11)-H(11A)   120.2   N(1)-C(36)-C(37)   107.5(5)
  C(12)-C(11)-H(11A)   120.2   N(1)-C(36)-C(38)   115.8(5)
  C(13)-C(12)-C(11)   118.4(8)   C(37)-C(36)-C(38)   110.6(5)
  C(13)-C(12)-H(12A)   120.8   N(1)-C(36)-H(36A)   107.6
  C(11)-C(12)-H(12A)   120.8   C(37)-C(36)-H(36A)   107.6
  C(14)-C(13)-C(12)   120.1(9)   C(38)-C(36)-H(36A)   107.6
  C(14)-C(13)-H(13A)   119.9   O(6)-C(37)-C(36)   110.1(6)
  C(12)-C(13)-H(13A)   119.9   O(6)-C(37)-H(37A)   109.6
  C(9)-C(14)-C(13)   122.0(7)   C(36)-C(37)-H(37A)   109.6
  C(9)-C(14)-H(14A)   119.0   O(6)-C(37)-H(37B)   109.6
  C(13)-C(14)-H(14A)   119.0   C(36)-C(37)-H(37B)   109.6
  O(3)-C(15)-C(16)   113.2(6)   H(37A)-C(37)-H(37B)   108.2
  O(3)-C(15)-H(15A)   108.9   O(7)-C(38)-C(36)   112.1(5)
  C(16)-C(15)-H(15A)   108.9   O(7)-C(38)-H(38A)   109.2
  O(3)-C(15)-H(15B)   108.9   C(36)-C(38)-H(38A)   109.2
  C(16)-C(15)-H(15B)   108.9   O(7)-C(38)-H(38B)   109.2
  H(15A)-C(15)-H(15B)   107.7   C(36)-C(38)-H(38B)   109.2
  C(17)-C(16)-C(21)   118.1(7)   H(38A)-C(38)-H(38B)   107.9
表5.扭角(Torsion angles[°(deg)])
  原子-原子-原子-原子(Atom-atom-atom-atom)  角度(Angle)   原子-原子-原子-原子(Atom-atom-atom-atom)  角度(Angle)
  C(15)-O(3)-C(2)-C(3)  93.1(7)   C(10)-C(9)-C(14)-C(13)  0.3(12)
  C(15)-O(3)-C(2)-C(1)   -142.2(6)   C(8)-C(9)-C(14)-C(13)   179.9(7)
  O(1)-C(1)-C(2)-O(3)   -66.1(5)   C(12)-C(13)-C(14)-C(9)   -0.5(14)
  C(7)-C(1)-C(2)-O(3)   51.2(6)   C(2)-O(3)-C(15)-C(16)   151.8(7)
  C(6)-C(1)-C(2)-O(3)   172.3(4)   O(3)-C(15)-C(16)-C(17)   -62.6(11)
  O(1)-C(1)-C(2)-C(3)   58.9(5)   O(3)-C(15)-C(16)-C(21)   119.3(8)
  C(7)-C(1)-C(2)-C(3)   176.1(4)   C(21)-C(16)-C(17)-C(18)   0.2(11)
  C(6)-C(1)-C(2)-C(3)   -62.8(5)   C(15)-C(16)-C(17)-C(18)   -178.0(8)
  C(22)-O(4)-C(3)-C(2)   127.2(5)   C(16)-C(17)-C(18)-C(19)   1.8(14)
  C(22)-O(4)-C(3)-C(4)   -112.6(5)   C(17)-C(18)-C(19)-C(20)   -4.2(15)
  O(3)-C(2)-C(3)-O(4)   -60.8(5)   C(18)-C(19)-C(20)-C(21)   4.0(13)
  C(1)-C(2)-C(3)-O(4)   175.0(4)   C(17)-C(16)-C(21)-C(20)   -0.3(9)
  O(3)-C(2)-C(3)-C(4)   -179.2(4)   C(15)-C(16)-C(21)-C(20)   177.9(6)
  C(1)-C(2)-C(3)-C(4)   56.5(6)   C(19)-C(20)-C(21)-C(16)   -1.7(10)
  C(29)-O(5)-C(4)-C(3)   -159.2(6)   C(3)-O(4)-C(22)-C(23)   168.8(5)
  C(29)-O(5)-C(4)-C(5)   73.1(7)   O(4)-C(22)-C(23)-C(28)   -143.2(7)
  O(4)-C(3)-C(4)-O(5)   67.9(5)   O(4)-C(22)-C(23)-C(24)   38.7(9)
  C(2)-C(3)-C(4)-O(5)   -172.3(4)   C(28)-C(23)-C(24)-C(25)   2.6(11)
  O(4)-C(3)-C(4)-C(5)   -167.8(4)   C(22)-C(23)-C(24)-C(25)   -179.3(7)
  C(2)-C(3)-C(4)-C(5)   -48.1(6)   C(23)-C(24)-C(25)-C(26)   -0.4(14)
  C(36)-N(1)-C(5)-C(4)   -162.5(4)   C(24)-C(25)-C(26)-C(27)   -3.4(15)
  C(36)-N(1)-C(5)-C(6)   74.9(5)   C(25)-C(26)-C(27)-C(28)   4.8(17)
  O(5)-C(4)-C(5)-N(1)   45.3(5)   C(24)-C(23)-C(28)-C(27)   -1.3(12)
  C(3)-C(4)-C(5)-N(1)   -77.1(5)   C(22)-C(23)-C(28)-C(27)   -179.4(8)
  O(5)-C(4)-C(5)-C(6)   167.8(4)   C(26)-C(27)-C(28)-C(23)   -2.5(16)
  C(3)-C(4)-C(5)-C(6)   45.5(6)   C(4)-O(5)-C(29)-C(30)   155.2(6)
  O(1)-C(1)-C(6)-C(5)   -60.5(6)   O(5)-C(29)-C(30)-C(35)   118.7(8)
  C(7)-C(1)-C(6)-C(5)   -178.2(5)   O(5)-C(29)-C(30)-C(31)   -66.3(10)
  C(2)-C(1)-C(6)-C(5)   60.6(6)   C(35)-C(30)-C(31)-C(32)   -1.1(13)
  N(1)-C(5)-C(6)-C(1)   70.7(6)   C(29)-C(30)-C(31)-C(32)   -175.9(8)
  C(4)-C(5)-C(6)-C(1)   -52.0(6)   C(30)-C(31)-C(32)-C(33)   2.7(14)
  C(8)-O(2)-C(7)-C(1)   171.0(5)   C(31)-C(32)-C(33)-C(34)   -4.8(19)
  O(1)-C(1)-C(7)-O(2)   -177.2(4)   C(32)-C(33)-C(34)-C(35)   4.2(18)
  C(6)-C(1)-C(7)-O(2)   -56.2(6)   C(31)-C(30)-C(35)-C(34)   0.7(12)
  C(2)-C(1)-C(7)-O(2)   62.6(6)   C(29)-C(30)-C(35)-C(34)   175.5(8)
  C(7)-O(2)-C(8)-C(9)   -171.9(5)   C(33)-C(34)-C(35)-C(30)   -2.0(14)
  O(2)-C(8)-C(9)-C(14)   -42.9(9)   C(5)-N(1)-C(36)-C(37)   170.8(5)
  O(2)-C(8)-C(9)-C(10)   136.8(6)   C(5)-N(1)-C(36)-C(38)   46.7(7)
  C(14)-C(9)-C(10)-C(11)   -0.2(11)   N(1)-C(36)-C(37)-O(6)   172.6(6)
  C(8)-C(9)-C(10)-C(11)   -179.9(7)   C(38)-C(36)-C(37)-O(6)   -60.2(7)
  C(9)-C(10)-C(11)-C(12)   0.4(13)   N(1)-C(36)-C(38)-O(7)   53.3(7)
  C(10)-C(11)-C(12)-C(13)   -0.6(14)   C(37)-C(36)-C(38)-O(7)   -69.2(7)
  C(11)-C(12)-C(13)-C(14)   0.7(14)
表6.氢键键长和键角(Hydrogen-bond lengths[_]and angles[°(deg)])
  D-H…A   d(D-H)   d(H…A)   d(D…A)   角度(angles)(DHA)
  O(7)-H(7E)…O(1)#1   0.914(11)   1.931(18)   2.837(5)   171(8)
  O(6)-H(6E)…O(7)#2   0.911(11)   1.98(3)   2.836(7)   156(6)
  O(1)-H(1E)…N(1)   0.907(11)   1.98(4)   2.810(6)   151(7)
通常，该结晶还可以通过该结晶粉末的X-射线衍射峰值的数据表征，具体的峰值是16.76，18.90，24.00±0.15°，还可以进一步通过位于8.24，11.76，23.22，25.88±0.15°的峰值所表征。
另外，该结晶可以通过其DSC表明热力学特征，其熔点是在89.7℃。
一种制备四苄基伏格列波糖结晶的方法，具体步骤是：将1份油状的四苄基伏格列波糖溶解于0.5-5倍(体积比)的极性非质子性溶剂中，优选1-3倍；极性非质子性溶剂选自乙酸乙酯、异丙醚、乙醚、四氢呋喃等，优选乙酸乙酯、异丙醚；然后加入2-20倍(体积比)的另外一种非极性溶剂中，优选2-10倍；非极性溶剂选自环己烷、正己烷、四氯化碳、石油醚等，优选环己烷、正己烷；在室温搅拌下析出结晶，然后放置1-5小时，再在0-5℃放1-5小时，过滤出的无色颗粒状的结晶真空干燥10-12小时，就得到上述的四苄基伏格列波糖的结晶。
所得到的四苄基伏格列波糖结晶通过进一步的脱苄反应，可以制得高纯度的伏格列波糖。
本发明的积极效果是：四苄基伏格列波糖结晶态同油状相比，更容易保存和运输，使用时取用和称量更方便，便于投料和生产操作。同时由于结晶状态的四苄基伏格列波糖通常具有比油状更高的纯度和含量，因而在利用其制备伏格列波糖的时候，反应中带入或产生的杂质更少，所以利用这种结晶可以制备出更高质量的伏格列波糖，从而使生产出来的伏格列波糖制成制剂后具有更好的治疗效果，更少的毒副作用。
以下结合附图和实施例对本发明作进一步的说明。但是，实施例不对本发明构成任何限制。
附图说明
图1通过四苄基伏格列波糖制备伏格列波糖的工艺路线。
图2是四苄基伏格列波糖结晶进行单晶X-射线衍射获得的分子立体图。
图3是四苄基伏格列波糖的晶体中分子晶胞堆积图。
图4是四苄基伏格列波糖晶体结构中分子之间通过氢键作用力结合的示意图。
图5是四苄基伏格列波糖结晶粉末的X-射线衍射图。
图6是四苄基伏格列波糖的示差扫描量热分析图。
图7是四苄基伏格列波糖的红外光谱图。
具体实施方式
检测条件：
1、单晶X-射线衍射
仪器型号：X-射线影像板系统AXIS-IV型，日本理学公司生产。
2、粉末X-射线衍射
粉末X-射线衍射所用的设备是日本理学公司的DMAX-IIIB型，
X射线发射使用铜靶(X-Ray tube with Cu target anode)，
发散度(Divergence slits 1°)，接受缝隙(receiving slit 0.15mm)，散射度(Scatter slit 1°)，
电源(Power)：35千伏(35KV)，30毫安(30mA)
扫描速度(Scanning speed)：4deg/min  间隔(step)：0.02deg。
3、红外光谱
红外光谱仪是Nicolet公司NEXUS-470型，采用溴化钾压片法测定。
4、示差扫描量热法
示差扫描量热仪是NETZSCH公司的DSC204型。
进样重量：3mg
温度范围：30-200℃
加热速度：3℃/min
实施例1  油状的(1S)-(1(羟基)，2，4，5/1，3)-2，3，4-三-氧-苄基-5-[(2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基]-1-碳-苄氧基甲基-1，2，3，4-环己烷四醇(简称四苄基伏格列波糖(以下同)，(II))的制备(参照文献J.Org.Chem.1992，57，3651方法)
将(1S)-(1(羟基)，2，4，5/1，3)-2，3，4-三-氧-苄基-1-碳-苄氧基甲基-5-氧-1，2，3，4-环己烷四醇(6.0g，10.8mmol)和2-氨基-1，3-丙二醇(3.0g，33mmol)溶解于30ml甲醇中，于室温下分批加入氰基硼氢化钠(1.5g，24mmol)，加毕，在室温继续搅拌16小时，将反应液浓缩，残余用乙酸乙酯300ml溶解，用100ml水洗涤，再用1％盐酸水溶液100ml洗涤2次，5％碳酸钠水溶液100ml洗涤2次，饱和食盐水100ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥。回收乙酸乙酯，残余用硅胶(150ml)柱层析，用乙酸乙酯洗脱，浓缩乙酸乙酯，得到浅黄色的油状物5.2g。(HPLC法测定含量：89.4％)
实施例2  四苄基伏格列波糖(II)结晶的制备
将油状的四苄基伏格列波糖1.0g溶解于2.5ml乙酸乙酯中，搅拌下加入环己烷6ml，将溶液在室温下搅拌1.5小时，生成无色颗粒状的结晶，继续在室温放置5小时，然后再于0-5℃放置5小时，过滤，结晶在室温下真空干燥10小时，得到无色颗粒状结晶0.76g。HPLC法测定含量：98.5％；mp88.2-90.8℃；[α]22 D+30.8°(cl，氯仿)；1H NMR(CDCl3，500Hz)，δ：1.63(1H，dd，J＝2.8，15.1Hz)，1.91(1H，dd，J＝2.9，15.1Hz)，2.78(1H，m)，3.19(1H，d，J＝8.6Hz)，3.39(1H，m)，3.54(1H，d，J＝8.6Hz)，3.62-3.73(6H，m)，4.13(1H，t，J＝9.6Hz)，4.39(2H，s)，4.59(1H，d，J＝11.1)，4.64(1H，d，J＝11.4)，4.72(1H，d，J＝11.4)，4.82(1H，d，J＝10.6)，4.91(1H，d，J＝11.2)，4.93(1H，d，J＝10.7)，7.24-7.35(20H，m)
实施例3  四苄基伏格列波糖(II)结晶的制备
将油状的四苄基伏格列波糖3.0g溶解于10ml异丙醚中，搅拌下加入正己烷25ml，将溶液在室温下搅拌1小时，生成无色颗粒状的结晶，继续在室温放置1小时，然后再于0-5℃放置3小时，过滤，结晶在室温下真空干燥12小时，得到无色颗粒状结晶2.5g。HPLC法测定含量：98.7％；mp88.5-90.7℃；[α]22D+30.6°(cl，氯仿)，氢谱数据同实施例2的一致。
实施例4  四苄基伏格列波糖(II)结晶的制备
将油状的四苄基伏格列波糖3.0g溶解于1.5ml乙醚中，搅拌下加入石油醚6ml，将溶液在室温下搅拌1小时，生成无色颗粒状的结晶，继续在室温放置3小时，然后再于0-5℃放置5小时，过滤，结晶在室温下真空干燥11小时，得到无色颗粒状结晶2.3g。HPLC法测定含量：98.5％；mp88.1-90.6℃；[α]22 D+30.5°(cl，氯仿)，氢谱数据同实施例2的一致。
实施例5  四苄基伏格列波糖(II)结晶的制备
将油状的四苄基伏格列波糖2.0g溶解于10ml四氢呋喃中，搅拌下加入四氯化碳40ml，将溶液在室温下搅拌1小时，生成无色颗粒状的结晶，继续在室温放置5小时，然后再于0-5℃放置1小时，过滤，结晶在室温下真空干燥12小时，得到无色颗粒状结晶1.2g。HPLC测定含量：98.6％；mp88.0-90.5℃；[α]22 D+30.7°(cl，氯仿)，氢谱数据同实施例2的一致。
实施例6  (1S)-(1(羟基)，2，4，5/1，3)-[(2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基]-1-碳-羟甲基-1，2，3，4-环己烷四醇(伏格列波糖，(I))的制备
将上述制备的四苄基伏格列波糖结晶(3.0g，4.8mmol)溶解于90％甲酸/甲醇(1∶19，60ml)中，加入钯黑(0.6g)，在氮气保护下于室温反应12小时，过滤，用甲醇/水(1∶1)20ml洗涤，滤液浓缩，残余用强酸性离子交换树脂(250ml)吸附，水洗涤，然后用0.5N氨水洗脱，洗脱液浓缩后，加入无水乙醇50ml，煮沸，稍冷却，加入活性炭，继续加热10分钟，过滤，滤液自然冷却至室温，析出白色结晶，继续在0-5℃放置3小时，过滤，少量无水乙醇洗涤，真空干燥12小时，得到白色结晶1.1g，mp：164-166℃。结构确证光谱数据与文献报道的一致。

Claims (4)

1、结晶形式的(1S)-(1(羟基)，2，4，5/1，3)-2，3，4-三-氧-苄基-5-[(2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基]-1-碳-苄氧基甲基-1，2，3，4-环己烷四醇，其熔点是在89.7℃；并具有如下单晶X-射线衍射试验数据、结晶粉末的X-射线衍射峰值的试验数据：
(1).单晶X-射线衍射试验数据：该晶体属于正交晶系，P2(1)2(1)2(1)空间群，晶胞参数为a＝7.8487_，b＝20.746_，c＝20.988_，R值为0.0748；分子的空间立体结构如图2所示；分子在A方向的晶胞堆积图如图3所示；分子间通过氢键作用力结合如图4所示；
晶体数据和结构修正数据：  分子式 C38H45NO7  分子量 627.75  温度 291(2)K  波长 0.71073_  晶系、空间群 正交晶系，P2(1)2(1)2(1)  晶胞参数 a＝7.8487(16)_，α＝90°b＝20.746(4)_，β＝90°c＝20.988(4)_γ＝90°  体积 3417.4(12)_3  Z，计算密度 4，1.220Mg/m3  吸收系数 0.083mm-1  F(000) 1344  晶体尺寸 0.20×0.18×0.18mm  数据收集的θ范围 1.38to 25.00deg.  指标范围 -9≤h≤9，-24≤k≤0，-24≤1≤24  收集的衍射点数/独立的衍射点数 9647/3327[R(int)＝0.0833  完整度(Completeness to theta＝25) 97.3％
 吸收校正类型  半经验(Semi-empirical from equivalents)  最大和最小透射  0.9852 and 0.9835  修正方法  全矩阵最小二乘法  衍射点数/限定参数/修正参数  3327/3/432  拟合值(Goodness-of-fit on F2)  1.051  最终结构偏离因子R(Final R indices[I＞2sigma(I)])  R1＝0.0748.wR2＝0.1538  全部衍射点修正偏离因子R子(Rindices(all data))  R1＝0.1289，wR2＝0.1740  绝对结构参数  0(10)  消光系数  0.0011(6)  差值电子密度最大峰和最低峰  0.329and-0.172e._3
原子坐标和各项异性温度参数：   原子(Atom)   x   y   z   U(eq)   N(1)   5785(6)   -985(2)   9877(2)   40(1)   O(1)   9116(5)   -631(1)   10222(2)   40(1)   O(2)   8817(6)   667(2)   11368(2)   56(1)   O(3)   10227(4)   666(2)   9853(2)   42(1)   O(4)   7531(5)   865(2)   8953(2)   41(1)   O(5)   4948(4)   -87(2)   8950(2)   41(1)   O(6)   4900(8)   -2648(2)   10350(3)   101(2)   O(7)   2146(5)   -1327(2)   9956(2)   57(1)   C(1)   8413(6)   -50(3)   10476(2)   34(1)   C(2)   8503(6)   498(3)   9981(2)   34(1)   C(3)   7546(7)   324(2)   9378(2)   31(1)   C(4)   5704(7)   156(3)   9531(2)   35(1)   C(5)   5419(6)   -317(3)   10082(3)   34(1)   C(6)   6530(7)   -135(3)   10654(2)   38(1)   C(7)   9481(7)   109(3)   11065(3)   45(2)   C(8)   9567(9)   789(3)   11965(3)   62(2)
 C(9)  8629(8)   1328(3)   12296(3)   47(2)  C(10)  8259(10)   1277(4)   12928(3)   71(2)  C(11)  7396(13)   1763(5)   13246(4)   96(3)  C(12)  6883(12)   2316(5)   12911(5)   103(3)  C(13)  7275(13)   2360(4)   12273(4)   94(3)  C(14)  8130(10)   1869(4)   11977(4)   72(2)  C(15)  10541(9)   1324(4)   9762(6)   110(4)  C(16)  12286(7)   1518(3)   9942(3)   43(2)  C(17)  12841(10)   1457(4)   10561(4)   71(2)  C(18)  14385(15)   1641(4)   10758(6)   109(3)  C(19)  15420(11)   1910(4)   10347(6)   89(3)  C(20)  15112(12)   1989(3)   9718(6)   89(3)  C(21)  13399(11)   1785(3)   9497(4)   71(2)  C(22)  8099(9)   752(3)   8335(3)   59(2)  C(23)  7695(7)   1317(3)   7910(3)   46(2)  C(24)  7829(10)   1947(4)   8117(4)   71(2)  C(25)  7430(14)   2454(4)   7715(4)   93(3)  C(26)  6907(12)   2320(6)   7103(5)   98(3)  C(27)  6868(14)   1723(6)   6893(5)   106(3)  C(28)  7229(12)   1211(5)   7295(4)   87(3)  C(29)  3134(9)   -57(5)   8936(4)   99(3)  C(30)  2531(8)   -35(4)   8259(3)   47(2)  C(31)  2904(12)   484(5)   7907(5)   96(3)  C(32)  2326(16)   551(8)   7321(6)   151(6)  C(33)  1265(13)   70(8)   7107(5)   142(7)  C(34)  793(13)   -494(8)   7395(8)   164(8)  C(35)  1548(11)   -504(5)   8048(5)   94(3)  C(36)  5090(8)   -1500(3)   10286(3)   44(2)  C(37)  5345(9)   -2125(3)   9945(4)   66(2)  C(38)  3232(8)   -1421(3)   10485(3)   53(2)
键长数据：
  原子-原子(Atom-atom)   长度(Length)   原子-原子(Atom-atom)   长度(Length)   原子-原子(Atom-atom)   长度(Length)   N(1)-C(36)   1.475(7)   C(8)-C(9)   1.508(9)   C(23)-C(24)   1.380(10)   N(1)-C(5)   1.480(7)   C(8)-H(8A)   0.9700   C(24)-C(25)   1.384(11)   N(1)-H(1B)   1.01(6)   C(8)-H(8B)   0.9700   C(24)-H(24A)   0.9300   O(1)-C(1)   1.429(6)   C(9)-C(14)   1.361(9)   C(25)-C(26)   1.376(13)   O(1)-H(1E)   0.907(11)   C(9)-C(10)   1.364(9)   C(25)-H(25A)   0.9300   O(2)-C(8)   1.409(7)   C(10)-C(11)   1.385(12)   C(26)-C(27)   1.315(12)   O(2)-C(7)   1.418(7)   C(10)-H(10A)   0.9300   C(26)-H(26A)   0.9300   O(3)-C(15)   1.400(8)   C(11)-C(12)   1.405(13)   C(27)-C(28)   1.384(13)   O(3)-C(2)   1.424(6)   C(11)-H(11A)   0.9300   C(27)-H(27A)   0.9300   O(4)-C(22)   1.390(6)   C(12)-C(13)   1.377(13)   C(28)-H(28A)   0.9300   O(4)-C(3)   1.434(6)   C(12)-H(12A)   0.9300   C(29)-C(30)   1.498(9)   O(5)-C(29)   1.425(8)   C(13)-C(14)   1.371(11)   C(29)-H(29A)   0.9700   O(5)-C(4)   1.446(6)   C(13)-H(13A)   0.9300   C(29)-H(29B)   0.9700   O(6)-C(37)   1.422(8)   C(14)-H(14A)   0.9300   C(30)-C(35)   1.319(11)   O(6)-H(6E)   0.911(11)   C(15)-C(16)   1.477(9)   C(30)-C(31)   1.338(11)   O(7)-C(38)   1.413(8)   C(15)-H(15A)   0.9700   C(31)-C(32)   1.318(13)   O(7)-H(7E)   0.914(11)   C(15)-H(15B)   0.9700   C(31)-H(31A)   0.9300   C(1)-C(7)   1.529(7)   C(16)-C(17)   1.376(9)   C(32)-C(33)   1.374(19)   C(1)-C(6)   1.534(7)   C(16)-C(21)   1.394(10)   C(32)-H(32A)   0.9300   C(1)-C(2)   1.542(7)   C(17)-C(18)   1.336(12)   C(33)-C(34)   1.369(19)   C(2)-C(3)   1.517(7)   C(17)-H(17A)   0.9300   C(31)-H(33A)   0.9300   C(2)-H(2A)   0.9800   C(18)-C(19)   1.311(13)   C(34)-C(35)   1.492(16)   C(3)-C(4)   1.522(8)   C(18)-H(18A)   0.9300   C(34)-H(34A)   0.9300   C(3)-H(3A)   0.9800   C(19)-C(20)   1.351(13)   C(35)-H(35A)   0.9300   C(4)-C(5)   1.533(7)   C(19)-H(19A)   0.9300   C(36)-C(37)   1.494(9)   C(4)-H(4A)   0.9800   C(20)-C(21)   1.484(13)   C(36)-C(38)   1.526(9)   C(5)-C(6)   1.531(7)   C(20)-H(20A)   0.9300   C(36)-H(36A)   0.9800   C(5)-H(5A)   0.9800   C(21)-H(21A)   0.9300   C(37)-H(37A)   0.9700   C(6)-H(6A)   0.9700   C(22)-C(23)   1.507(9)   C(37)-H(37B)   0.9700
  C(6)-H(6B)   0.9700   C(22)-H(22A)  0.9700   C(38)-H(38A)   0.9700   C(7)-H(7A)   0.9700   C(22)-H(22B)  0.9700   C(38)-H(38B)   0.9700   C(7)-H(7B)   0.9700   C(23)-C(28)  1.359(10)
键角数据：   原子-原子-原子(Atom-atom-atom)  角度(Angle)   原子-原子-原子(Atom-atom-atom)   角度(Angle)   C(36)-N(1)-C(5)  115.9(4)   C(17)-C(16)-C(15)   120.6(7)   C(36)-N(1)-H(1B)  105(4)   C(21)-C(16)-C(15)   121.2(7)   C(5)-N(1)-H(1B)  108(4)   C(18)-C(17)-C(16)   123.6(9)   C(1)-O(1)-H(1E)  108(5)   C(18)-C(17)-H(17A)   118.2   C(8)-O(2)-C(7)  113.1(4)   C(16)-C(17)-H(17A)   118.2   C(15)-O(3)-C(2)  115.6(5)   C(19)-C(18)-C(17)   118.7(10)   C(22)-O(4)-C(3)  116.4(4)   C(19)-C(18)-H(18A)   120.7   C(29)-O(5)-C(4)  114.3(5)   C(17)-C(18)-H(18A)   120.7   C(37)-O(6)-H(6E)  121(5)   C(18)-C(19)-C(20)   125.7(10)   C(38)-O(7)-H(7E)  112(5)   C(18)-C(19)-H(19A)   117.2   O(1)-C(1)-C(7)  105.8(4)   C(20)-C(19)-H(19A)   117.2   O(1)-C(1)-C(6)  111.5(4)   C(19)-C(20)-C(21)   115.7(8)   O(7)-C(1)-C(6)  110.9(4)   C(19)-C(20)-H(20A)   122.2   O(1)-C(1)-C(2)  110.7(4)   C(21)-C(20)-H(20A)   122.2   C(7)-C(1)-C(2)  111.1(4)   C(16)-C(21)-C(20)   118.1(8)   C(6)-C(1)-C(2)  107.0(4)   C(16)-C(21)-H(21A)   120.9   O(3)-C(2)-C(3)  111.8(4)   C(20)-C(21)-H(21A)   120.9   O(3)-C(2)-C(1)  110.6(4)   O(4)-C(22)-C(23)   110.7(5)   C(3)-C(2)-C(1)  111.4(4)   O(4)-C(22)-H(22A)   109.5   O(3)-C(2)-H(2A)  107.6   C(23)-C(22)-H(22A)   109.5   C(3)-C(2)-H(2A)  107.6   O(4)-C(22)-H(22B)   109.5   C(1)-C(2)-H(2A)  107.6   C(23)-C(22)-H(22B)   109.5   O(4)-C(3)-CC(2)  109.8(4)   H(22A)-C(22)-H(22B)   108.1   O(4)-C(3)-C(4)  107.6(4)   C(28)-C(23)-C(24)   118.2(7)   C(2)-C(3)-C(4)  110.4(4)   C(28)-C(23)-C(22)   119.6(7)   O(4)-C(3)-H(3A)  109.7   C(24)-C(23)-C(22)   122.2(6)
  C(2)-C(3)-H(3A)   109.7   C(23)-C(24)-C(25)   120.7(7)   C(4)-C(3)-H(3A)   109.7   C(23)-C(24)-H(24A)   119.7   O(5)-C(4)-C(3)   107.0(4)   C(25)-C(24)-H(24A)   119.7   O(5)-C(4)-C(5)   110.6(4)   C(26)-C(25)-C(24)   118.8(9)   C(3)-C(4)-C(5)   116.4(4)   C(26)-C(25)-H(25A)   120.6   O(5)-C(4)-H(4A)   107.5   C(24)-C(25)-H(25A)   120.6   C(3)-C(4)-H(4A)   107.5   C(27)-C(26)-C(25)   120.7(9)   C(5)-C(4)-H(4A)   107.5   C(27)-C(26)-H(26A)   119.7   N(1)-C(5)-C(4)   110.6(4)   C(25)-C(26)-H(26A)   119.7   N(1)-C(5)-C(6)   110.4(4)   C(26)-C(27)-C(28)   120.8(9)   C(4)-C(5)-C(6)   110.5(4)   C(26)-C(27)-H(27A)   119.6   N(1)-C(5)-H(5A)   108.4   C(28)-C(27)-H(27A)   119.6   C(4)-C(5)-H(5A)   108.4   C(23)-C(28)-C(27)   120.6(9)   C(6)-C(5)-H(5A)   108.4   C(23)-C(28)-H(28A)   119.7   C(1)-C(6)-C(5)   112.7(4)   C(27)-C(28)-H(28A)   119.7   C(1)-C(6)-H(6A)   109.0   O(5)-C(29)-C(30)   109.6(6)   C(5)-C(6)-H(6A)   109.0   O(5)-C(29)-H(29A)   109.7   C(1)-C(6)-H(6B)   109.0   C(30)-C(29)-H(29A)   109.7   C(5)-C(6)-H(6B)   109.0   O(5)-C(29)-H(29B)   109.7   H(6A)-C(6)-H(6B)   107.8   C(30)-C(29)-H(29B)   109.7   O(2)-C(7)-C(1)   109.7(4)   H(29A)-C(29)-H(29B)   108.2   O(2)-C(7)-H(7A)   109.7   C(35)-C(30)-C(31)   122.4(8)   C(1)-C(7)-H(7A)   109.7   C(35)-C(30)-C(29)   118.8(8)   O(2)-C(7)-H(7B)   109.7   C(31)-C(30)-C(29)   118.6(8)   C(1)-C(7)-H(7B)   109.7   C(32)-C(31)-C(30)   121.6(12)   H(7A)-C(7)-H(7B)   108.2   C(32)-C(31)-H(31A)   119.2   O(2)-C(8)-C(9)   109.9(5)   C(30)-C(31)-H(31A)   119.2   O(2)-C(8)-H(8A)   109.7   C(31)-C(32)-C(33)   115.9(13)   C(9)-C(8)-H(8A)   109.7   C(31)-C(32)-H(32A)   122.0   O(2)-C(8)-H(8B)   109.7   C(33)-C(32)-H(32A)   122.0   C(9)-C(8)-H(8B)   109.7   C(32)-C(33)-C(34)   129.8(12)   H(8A)-C(8)-H(8B)   108.2   C(32)-C(33)-H(33A)   115.1   C(14)-C(9)-C(10)   118.8(7)   C(34)-C(33)-H(33A)   115.1
  C(14)-C(9)-C(8)   121.6(6)   C(33)-C(34)-C(35)   108.0(10)   C(10)-C(9)-C(8)   119.7(7)   C(33)-C(34)-H(34A)   126.0   C(9)-C(10)-C(11)   121.1(8)   C(35)-C(34)-H(34A)   126.0   C(9)-C(10)-H(10A)   119.4   C(30)-C(35)-C(34)   122.1(10)   C(11)-C(10)-H(10A)   119.4   C(30)-C(35)-H(35A)   119.0   C(10)-C(11)-C(12)   119.6(8)   C(34)-C(35)-H(35A)   119.0   C(10)-C(11)-H(11A)   120.2   N(1)-C(36)-C(37)   107.5(5)   C(12)-C(11)-H(11A)   120.2   N(1)-C(36)-C(38)   115.8(5)   C(13)-C(12)-C(11)   118.4(8)   C(37)-C(36)-C(38)   110.6(5)   C(13)-C(12)-H(12A)   120.8   N(1)-C(36)-H(36A)   107.6   C(11)-C(12)-H(12A)   120.8   C(37)-C(36)-H(36A)   107.6   C(14)-C(13)-C(12)   120.1(9)   C(38)-C(36)-H(36A)   107.6   C(14)-C(13)-H(13A)   119.9   O(6)-C(37)-C(36)   110.1(6)   C(12)-C(13)-H(13A)   119.9   O(6)-C(37)-H(37A)   109.6   C(9)-C(14)-C(13)   122.0(7)   C(36)-C(37)-H(37A)   109.6   C(9)-C(14)-H(14A)   119.0   O(6)-C(37)-H(37B)   109.6   C(13)-C(14)-H(14A)   119.0   C(36)-C(37)-H(37B)   109.6   O(3)-C(15)-C(16)   113.2(6)   H(37A)-C(37)-H(37B)   108.2   O(3)-C(15)-H(15A)   108.9   O(7)-C(38)-C(36)   112.1(5)   C(16)-C(15)-H(15A)   108.9   O(7)-C(38)-H(38A)   109.2   O(3)-C(15)-H(15B)   108.9   C(36)-C(38)-H(38A)   109.2   C(16)-C(15)-H(15B)   108.9   O(7)-C(38)-H(38B)   109.2   H(15A)-C(15)-H(15B)   107.7   C(36)-C(38)-H(38B)   109.2   C(17)-C(16)-C(21)   118.1(7)   H(38A)-C(38)-H(38B)   107.9
扭角数据：   原子-原子-原子-原子(Atom-atom-atom-atom)  角度(Angle)   原子-原子-原子-原子(Atom-atom-atom-atom)   角度(Angle)   C(15)-O(3)-C(2)-C(3)  93.1(7)   C(10)-C(9)-C(14)-C(13)   0.3(12)   C(15)-O(3)-C(2)-C(1)  -142.2(6)   C(8)-C(9)-C(14)-C(13)   179.9(7)   O(1)-C(1)-C(2)-O(3)  -66.1(5)   C(12)-C(13)-C(14)-C(9)   -0.5(14)   C(7)-C(1)-C(2)-O(3)  51.2(6)   C(2)-O(3)-C(15)-C(16)   151.8(7)   C(6)-C(1)-C(2)-O(3)  172.3(4)   O(3)-C(15)-C(16)-C(17)   -62.6(11)
  O(1)-C(1)-C(2)-C(3)   58.9(5)   O(3)-C(15)-C(16)-C(21)   119.3(8)   C(7)-C(1)-C(2)-C(3)   176.1(4)   C(21)-C(16)-C(17)-C(18)   0.2(11)   C(6)-C(1)-C(2)-C(3)   -62.8(5)   C(15)-C(16)-C(17)-C(18)   -178.0(8)   C(22)-O(4)-C(3)-C(2)   127.2(5)   C(16)-C(17)-C(18)-C(19)   1.8(14)   C(22)-O(4)-C(3)-C(4)   -112.6(5)   C(17)-C(18)-C(19)-C(20)   -4.2(15)   O(3)-C(2)-C(3)-O(4)   -60.8(5)   C(18)-C(19)-C(20)-C(21)   4.0(13)   C(1)-C(2)-C(3)-O(4)   175.0(4)   C(17)-C(16)-C(21)-C(20)   -0.3(9)   O(3)-C(2)-C(3)-C(4)   -179.2(4)   C(15)-C(16)-C(21)-C(20)   177.9(6)   C(1)-C(2)-C(3)-C(4)   56.5(6)   C(19)-C(20)-C(21)-C(16)   -1.7(10)   C(29)-O(5)-C(4)-C(3)   -159.2(6)   C(3)-O(4)-C(22)-C(23)   168.8(5)   C(29)-O(5)-C(4)-C(5)   73.1(7)   O(4)-C(22)-C(23)-C(28)   -143.2(7)   O(4)-C(3)-C(4)-O(5)   67.9(5)   O(4)-C(22)-C(23)-C(24)   38.7(9)   C(2)-C(3)-C(4)-O(5)   -172.3(4)   C(28)-C(23)-C(24)-C(25)   2.6(11)   O(4)-C(3)-C(4)-C(5)   -167.8(4)   C(22)-C(23)-C(24)-C(25)   -179.3(7)   C(2)-C(3)-C(4)-C(5)   -48.1(6)   C(23)-C(24)-C(25)-C(26)   -0.4(14)   C(36)-N(1)-C(5)-C(4)   -162.5(4)   C(24)-C(25)-C(26)-C(27)   -3.4(15)   C(36)-N(1)-C(5)-C(6)   74.9(5)   C(25)-C(26)-C(27)-C(28)   4.8(17)   O(5)-C(4)-C(5)-N(1)   45.3(5)   C(24)-C(23)-C(28)-C(27)   -1.3(12)   C(3)-C(4)-C(5)-N(1)   -77.1(5)   C(22)-C(23)-C(28)-C(27)   -179.4(8)   O(5)-C(4)-C(5)-C(6)   167.8(4)   C(26)-C(27)-C(28)-C(23)   -2.5(16)   C(3)-C(4)-C(5)-C(6)   45.5(6)   C(4)-O(5)-C(29)-C(30)   155.2(6)   O(1)-C(1)-C(6)-C(5)   -60.5(6)   O(5)-C(29)-C(30)-C(35)   118.7(8)   C(7)-C(1)-C(6)-C(5)   -178.2(5)   O(5)-C(29)-C(30)-C(31)   -66.3(10)   C(2)-C(1)-C(6)-C(5)   60.6(6)   C(35)-C(30)-C(31)-C(32)   -1.1(13)   N(1)-C(5)-C(6)-C(1)   70.7(6)   C(29)-C(30)-C(31)-C(32)   -175.9(8)   C(4)-C(5)-C(6)-C(1)   -52.0(6)   C(30)-C(31)-C(32)-C(33)   2.7(14)   C(8)-O(2)-C(7)-C(1)   171.0(5)   C(31)-C(32)-C(33)-C(34)   -4.8(19)   O(1)-C(1)-C(7)-O(2)   -177.2(4)   C(32)-C(33)-C(34)-C(35)   4.2(18)   C(6)-C(1)-C(7)-O(2)   -56.2(6)   C(31)-C(30)-C(35)-C(34)   0.7(12)   C(2)-C(1)-C(7)-O(2)   62.6(6)   C(29)-C(30)-C(35)-C(34)   175.5(8)   C(7)-O(2)-C(8)-C(9)   -171.9(5)   C(33)-C(34)-C(35)-C(30)   -2.0(14)   O(2)-C(8)-C(9)-C(14)   -42.9(9)   C(5)-N(1)-C(36)-C(37)   170.8(5)   O(2)-C(8)-C(9)-C(10)   136.8(6)   C(5)-N(1)-C(36)-C(38)   46.7(7)
  C(14)-C(9)-C(10)-C(11)   -0.2(11)   N(1)-C(36)-C(37)-O(6)   172.6(6)   C(8)-C(9)-C(10)-C(11)   -179.9(7)   C(38)-C(36)-C(37)-O(6)   -60.2(7)   C(9)-C(10)-C(11)-C(12)   0.4(13)   N(1)-C(36)-C(38)-O(7)   53.3(7)   C(10)-C(11)-C(12)-C(13)   -0.6(14)   C(37)-C(36)-C(38)-O(7)   -69.2(7)   C(11)-C(12)-C(13)-C(14)   0.7(14)
氢键键长和键角数据：   D-H…A   d(D-H)   d(H…A)   d(D…A)  角度(DHA)   O(7)-H(7E)…O(1)#1   0.914(11)   1.931(18)   2.837(5)  171(8)   O(6)-H(6E)…O(7)#2   0.911(11)   1.98(3)   2.836(7)  156(6)   O(1)-H(1E)…N(1)   0.907(11)   1.98(4)   2.810(6)  151(7)
(2)结晶粉末的X-射线衍射峰值的数据，具体的峰值是16.76，18.90，24.00±0.15°。
2、权利要求1的制备方法，其步骤是：将1份油状的四苄基伏格列波糖溶解于体积比为0.5-5倍的一种极性非质子性溶剂中；然后加入另外2-20倍一种非极性溶剂，在室温搅拌下析出结晶，然后放置1-5小时，再在0-5℃放置1-5小时，过滤出的无色颗粒状的结晶真空干燥10-12小时。
3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的极性非质子性溶剂选自环己烷、正己烷、四氯化碳、石油醚等，优选乙酸乙酯、异丙醚。
4、根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的非极性溶剂选自环己烷、正己烷、四氯化碳、石油醚等，优选环己烷、正己烷。
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