CN114605332A - 一种特硝唑的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种特硝唑的制备工艺，属于有机合成技术领域，本工艺首先将2‑甲基‑5‑硝基咪唑，3‑氯丙醇，催化剂，有机酸混合后加热至145‑165℃，然后在145‑165℃下回流3h得到反应混合物，然后对反应混合物进行后处理，得到特硝唑；本工艺能够提高收率和纯度，减少副产物的生产，降低环境污染，实现规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种特硝唑的制备工艺。
背景技术
特硝唑的化学名称为2-甲基-5-硝基咪唑-1-丙醇，为比甲硝唑侧链多一个碳的同系物，不仅具有抗原生动物特性，而且还被发现可有效防止慢性酒精中毒 (J. Pharm.Sci, 2011, 100(6), 2258-2256; J. Med. Chem., 1970, 13(5), 849–852;Antimicrob. Agents Chemother., 1985, 28(4), 561–564)。与甲硝唑在水中微溶相比，特硝唑极溶于水，因此特硝唑有利于制备水溶性制剂。
美国专利US6423707公开了以2-甲基-5-硝基咪唑为原料，在五倍摩尔量的3-氯丙醇中加热回流24小时，然后真空下蒸除过量的3-氯丙醇即得特硝唑，该专利没有报道收率，但经过我们实验证实，收率小于20%，而且由于反应不完全，加上3-氯丙醇在该反应条件下自身聚合产生高沸点油状液体，将产品从反应液中分离出来非常困难，只有通过柱层析加上多次重结晶才能得到一定纯度的产品。虽然该方法被实际采用（Journal of MedicinalChemistry, 2002, 45(8), 1576; CN1035111），由于转化率低，难于规模化生产。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种特硝唑的制备工艺，以2-甲基-5-硝基咪唑和3-氯丙醇为原料，在催化剂和有机酸存在进行反应，提高收率和纯度，减少副产物的生产，降低环境污染，实现规模化生产。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种特硝唑的制备工艺，将2-甲基-5-硝基咪唑，3-氯丙醇，催化剂，有机酸混合后加热至160-170℃，然后在160-170℃下回流2-10小时得到反应混合物，然后对反应混合物进行后处理，得到特硝唑。
优选地，回流时间为2-4小时。
所述2-甲基-5-硝基咪唑和3-氯丙醇的摩尔比为1：1-6。
优选地，2-甲基-5-硝基咪唑和3-氯丙醇的摩尔比为1：5-6。
所述催化剂为碘化钠和碘化亚铜中的一种或两种。
所述催化剂的摩尔量占2-甲基-5-硝基咪唑和3-氯丙醇的摩尔总量的3-50%。
优选地，所述催化剂的摩尔量占2-甲基-5-硝基咪唑和3-氯丙醇的摩尔总量的3-5%。
所述有机酸为酒石酸和对甲苯磺酸中的一种或两种。
优选地，所述有机酸为对甲苯磺酸，用量占反应物2-甲基-5-硝基咪唑的质量的3-50%。
进一步优选地，所述有机酸为对甲苯磺酸，用量占反应物2-甲基-5-硝基咪唑的质量的5-7%。
所述后处理，将反应混合物进行减压蒸馏后，向残余物加水一起搅拌，然后过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH为8-9后先用乙酸乙酯提取2-3次，再将水层合并后继续用乙酸乙酯提取3-5次，合并有机层，干燥后浓缩，过滤，母液放置过夜，将所得结晶过滤得特硝唑。
所述后处理步骤中向残余物加入的水与3-氯丙醇的体积质量比为10-50毫升：50克。
所述后处理步骤中每次提取加入的乙酸乙酯与3-氯丙醇的体积质量比为80-120毫升：50克。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）本发明的特硝唑的制备工艺，能提高反应转化率，更有利于工业化生产；
（2）本发明的特硝唑的制备工艺，能提高制备的特硝唑的收率和纯度，制备的特硝唑的收率为65-67%，纯度为99.3-99.96%；
（3）本发明的特硝唑的制备工艺，反应条件温和，反应过程中不存在过高温和过低温的反应，更适于工业化大规模生产。
附图说明
图1为实施例1反应混合物的液相色谱图；
图2为实施例1制得特硝唑异构体的核磁氢谱图；
图3为实施例2反应混合物的液相色谱图；
图4为实施例2制得特硝唑的核磁氢谱图；
图5为实施例2制得特硝唑的液相色谱图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。
实施例1 反应仅加入碘化钠作为催化剂
将12.7克2-甲基-5-硝基咪唑（0.1摩尔），50克3-氯丙醇（0.52摩尔）和3克碘化钠（0.02摩尔）一起加热至145℃反应3小时得到反应混合物，然后通过减压蒸馏出反应混合物中大部分过量3-氯丙醇，残余物用20毫升水一起搅拌，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH为8后用乙酸乙酯提取2次，每次100毫升，合并有机层，无水硫酸钠干燥后浓缩至有晶体析出为止，然后冷却后过滤得到特硝唑的异构体2-甲基-4-硝基咪唑-1-丙醇6.5克，前面乙酸乙酯提取后的水层继续用乙酸乙酯提取三次，每次100毫升，合并有机层，干燥后浓缩至50毫升左右，冷却后析出固体，过滤得到0.5克固体，经过高压液相分析为异构体2-甲基-4-硝基咪唑-1-丙醇，母液放置过夜，析出的固体为特硝唑3.0克，收率16%。
图1为反应混合物的液相色谱图，显示反应混合物中有特硝唑，但是大部分为其异构体2-甲基-4-硝基咪唑-1-丙醇；图2为制备的特硝唑异构体的核磁氢谱图，咪唑上的氢在7.75，与特硝唑的图谱（图4）在8.0明显不同。
实施例2 反应加入碘化钠作为催化剂并用对甲苯磺酸降低pH值
将12.7克2-甲基-5-硝基咪唑（0.1摩尔），50克3-氯丙醇（0.53摩尔），3克对甲苯磺酸和3克碘化钠（0.02摩尔）一起加热至165℃，然后在165℃下回流3小时得到反应混合物，然后通过减压蒸馏出反应混合物中大部分过量3-氯丙醇，残余物用20毫升水一起搅拌，然后过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH为8.5后先用乙酸乙酯提取2次，每次100毫升，合并有机层，无水硫酸钠干燥后浓缩得到特硝唑的异构体1.5克，水层继续用乙酸乙酯提取三次，每次100毫升，合并有机层，干燥后浓缩至50毫升，有少量固体析出（0.3克），过滤，母液放置过夜，所得片状结晶过滤得特硝唑12.0克，收率65%，纯度99.96%。
图3为反应混合物的液相色谱图，从图中可以看出，特硝唑与其异构体的比例相比实施例1明显增加，从而特硝唑的收率相应增加；图4为所得特硝唑的核磁氢谱图；图5为所得特硝唑液相色谱图。
实施例3 反应加入碘化钠和碘化亚铜作为催化剂并用对甲苯磺酸降低pH值
将12.7克2-甲基-5-硝基咪唑（0.1摩尔），50克3-氯丙醇（0.52摩尔），3克对甲苯磺酸，1克碘化亚铜（0.005摩尔）和3克碘化钠（0.02摩尔）一起加热至165℃，然后在165℃下回流3小时得到反应混合物，然后通过减压蒸馏出反应混合物中大部分过量3-氯丙醇，残余物用20毫升水一起搅拌，然后过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH为9后先用乙酸乙酯提取2次，每次100毫升，合并有机层，无水硫酸钠干燥后浓缩得到特硝唑的异构体1.3克，水层继续用乙酸乙酯提取三次，每次100毫升，合并有机层，干燥后浓缩至50毫升，有少量固体析出（0.5克），过滤，母液放置过夜，所得结晶过滤得特硝唑12.5克，收率67%，纯度为99.3%。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种特硝唑的制备工艺，其特征在于，将2-甲基-5-硝基咪唑，3-氯丙醇，催化剂，有机酸混合后加热至160-170℃，然后在160-170℃下回流2-10小时得到反应混合物，然后对反应混合物进行后处理，得到特硝唑。
2.根据权利要求1所述的特硝唑的制备工艺，其特征在于，所述2-甲基-5-硝基咪唑和3-氯丙醇的摩尔比为1：1-6。
3.根据权利要求1所述的特硝唑的制备工艺，其特征在于，2-甲基-5-硝基咪唑和3-氯丙醇的摩尔比为1：5-6。
4.根据权利要求1所述的特硝唑的制备工艺，其特征在于，所述催化剂为碘化钠和碘化亚铜中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的特硝唑的制备工艺，其特征在于，所述催化剂的摩尔量占2-甲基-5-硝基咪唑和3-氯丙醇的摩尔总量的3-50%。
6.根据权利要求1所述的特硝唑的制备工艺，其特征在于，所述催化剂的摩尔量占2-甲基-5-硝基咪唑和3-氯丙醇的摩尔总量的3-5%。
7.根据权利要求1所述的特硝唑的制备工艺，其特征在于，所述有机酸为对甲苯磺酸，用量占反应物2-甲基-5-硝基咪唑的质量的3-50%。
8.根据权利要求1所述的特硝唑的制备工艺，其特征在于，所述后处理，将反应混合物进行减压蒸馏后，向残余物加水一起搅拌，然后过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH为8-9后先用乙酸乙酯提取2-3次，再将水层合并后继续用乙酸乙酯提取3-5次，合并有机层，干燥后浓缩，过滤，母液放置过夜，将所得结晶过滤得特硝唑。
9.根据权利要求8所述的特硝唑的制备工艺，其特征在于，所述后处理步骤中向残余物加入的水与3-氯丙醇的体积质量比为10-50毫升：50克。
10.根据权利要求8所述的特硝唑的制备工艺，其特征在于，所述后处理步骤中每次提取加入的乙酸乙酯与3-氯丙醇的体积质量比为80-120毫升：50克。
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