CN115417820A - 一种抗厌氧菌药特硝唑的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种抗真菌药特硝唑的化学合成方法，属于杂环化合物制备领域。所述合成方法，在溶剂环境下，采用2‑甲基‑5‑硝基咪唑和1,3‑丙二醇为反应物，在缩合剂和催化剂存在下，经缩合制得特硝唑。所述的抗真菌药特硝唑的化学合成方法，制得的特硝唑纯度可达99.5%的同时，收率可达81%；反应条件温和，在60‑150℃温度环境下即可发生反应制备特硝唑，无需高温或极低温的温度环境要求，适应于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及特硝唑合成领域，尤其是涉及一种抗厌氧菌药特硝唑的化学合成方法。
背景技术
特硝唑，化学名称为2-甲基-5-硝基咪唑-1-丙醇，为比甲硝唑侧链多一个碳的同系物，不仅具有抗原生动物特性，还被发现可有效防止慢性酒精中毒。相关参考文献如下：J.Pharm.Sci,2011,100(6),2258-2256;J.Med.Chem.,1970,13(5),849–852；Antimicrob.AgentsChemother,1985,28(4),561–564)。与甲硝唑在水中微溶相比，特硝唑极溶于水，因此，特硝唑有利于制备水溶性制剂。
现有技术中，美国专利US06423707B1公开了一种特硝唑的化学合成方法，具体为：以2-甲基-5-硝基咪唑为原料，在五倍摩尔量的3-氯丙醇中加热回流24小时，然后真空下蒸除过量的3-氯丙醇，即得特硝唑。
该方法具体反应方程式如下：
但是，该专利中没有报道收率相关数据，经发明人试验证实，该专利技术方案的特硝唑产品收率低于20%；同时，由于反应不完全，加上3-氯丙醇在该反应条件下自身聚合产生高沸点油状液体，最终导致将特硝唑产品从反应液中的分离非常困难，只有通过柱层析加多次重结晶，才能得到一定纯度的特硝唑产品。虽然该方法被实际采用（Journal ofMedicinal Chemistry,2002,45(8), 1576；CN1035111），但其转化率低，难于满足规模化生产的要求。
发明内容
为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种抗厌氧菌药特硝唑的化学合成方法，操作简单，反应过程中产生的副产物易于去除，能够在提高产品特硝唑收率的同时，保证特硝唑理想的纯度指标，适应于规模化生产。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种抗厌氧菌药特硝唑的化学合成方法，所述合成方法，在溶剂环境下，采用2-甲基-5-硝基咪唑和1,3-丙二醇为反应物，在缩合剂和催化剂存在下，经缩合制得特硝唑。
优选的，所述催化剂为碘化钾和/或碘化钠。
优选的，所述缩合剂为五氧化二磷。
优选的，所述溶剂为以下之一：DMSO、DMF、乙腈、HMPA、丙酮。
优选的，反应温度60-150℃，反应时间为2-24h。
优选的，所述2-甲基-5-硝基咪唑和1,3-丙二醇的摩尔比为1：1-1.2。
优选的，所述2-甲基-5-硝基咪唑和1,3-丙二醇的摩尔比为1：1。
优选的，所述催化剂摩尔量占反应物摩尔总量的2.5-50%。
优选的，所述溶剂重量为反应物重量的1-100倍。
优选的，所述溶剂重量为反应物重量的50-80倍。
具体的，所述化学合成方法为，将催化剂、缩合剂、1,3-丙二醇投入至溶剂内，室温条件下，搅拌均匀；然后投入2-甲基-5-硝基咪唑，加热至120-150℃，保温回流反应5h；冷却后，在减压条件下，蒸发溶剂；将剩余物溶于等体积的二氯甲烷和去离子水中，分层后，采用二氯甲烷提取水层三次；提取完成后，合并二氯化钾，并加入碳酸氢钠，搅拌30min，过滤后进行一次浓缩，制得一次浓缩液；向一次浓缩液中加入甲基叔丁基醚，搅拌结晶得到固体副产物；滤除固体副产物后，进行二次浓缩，制得二次浓缩液；向二次浓缩液中加入乙酸乙酯，经冷冻结晶、过滤，制得特硝唑。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）本发明的抗厌氧菌药特硝唑的化学合成方法，制得的特硝唑纯度可达99.9%的同时，收率可达81%。
（2）本发明的抗厌氧菌药特硝唑的化学合成方法，反应条件温和，在60-150℃温度环境下即可发生反应制备特硝唑，无需高温或极低温的温度环境要求，适应于工业化大规模生产。
（3）本发明的抗厌氧菌药特硝唑的化学合成方法，原料廉价易得，产品成本低，有利于规模化生产。
（4）本发明的抗厌氧菌药特硝唑的化学合成方法，转化率高，反应副产物1,3-双[2-甲基-5-硝基咪唑-1-基]丙烷，能够通过结晶，先于特硝唑析出而除去，无需特别设置精制处理工序，即能够制得高纯度特硝唑，其工艺简洁、高效，副产物容易去除，制得的产物特硝唑纯度高，生产能耗低，适应于规模化生产。
附图说明
图1为实施例1中的化学反应方程式；
图2为实施例1中，反应副产物1,3-双[2-甲基-5-硝基咪唑-1-基]丙烷的核磁氢谱图；
图3为实施例1中，反应副产物1,3-双[2-甲基-5-硝基咪唑-1-基]丙烷的核磁碳谱图；
图4为实施例1中，反应产物特硝唑的核磁氢谱图；
图5为实施例1中，反应产物特硝唑的液相色谱图。
具体实施方式
本发明提供一种抗厌氧菌药特硝唑的化学合成方法，所述化学合成方法包括以下步骤：在溶剂环境下，采用2-甲基-5-硝基咪唑和1,3-丙二醇为反应物，在缩合剂和催化剂存在下，经缩合制得特硝唑。
本发明中，通过2-甲基-5-硝基咪唑和1,3-丙二醇进行缩合反应，制备特硝唑。在本发明的工艺路线中，反应原料2-甲基-5-硝基咪唑和1,3-丙二醇廉价易得，有效降低产品特硝唑的原料成本，有利于规模化生产的进行。同时，本发明的工艺路线，通过特定反应原料及工艺方法的配合，有效保证产品特硝唑的纯度及收率指标。
本发明中，在2-甲基-5-硝基咪唑和1,3-丙二醇进行缩合反应的过程中，选取的催化剂为碘化钾和/或碘化钠；选取的缩合剂为五氧化二磷；通过前述催化剂和缩合剂的设置，与特定反应原料及工艺方法相配合，进一步提高反应效率及反应效果，降低生产能耗。
同时，本发明中，所采用的溶剂为以下常用工业有机溶剂中的任一种：DMSO、DMF、乙腈、HMPA、丙酮。也进一步说明本发明的工艺方法，能够广泛适用于常规工艺有机溶剂，进一步保证原料的易获得性，在有利于溶剂成本控制的同时，有效保证反应效果，进一步有利于规模化生产。
本发明中，2-甲基-5-硝基咪唑和1,3-丙二醇进行缩合反应的温度为60-150℃，反应时间为2-24h。为了便于控制缩合反应的进行，具体是在所述有机溶剂的回流温度条件下进行缩合反应；同时，对于升温至缩合反应温度的加热方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的升温方式即可。其反应条件温和，在60-150℃温度环境下，2-甲基-5-硝基咪唑和1,3-丙二醇即可发生反应生成特硝唑，无需特定的高温或极低温反应条件，生产能耗低，且对反应装置要求低，无需采用特定的压力设备，有利于规模化生产。
进一步的，本发明中，2-甲基-5-硝基咪唑和1,3-丙二醇的摩尔比为1：1-1.2；优选为1:1。可以看出，两反应原料在等摩尔条件下，即能够实现优异的反应效果指标（纯度、收率），原料利用率高，进一步节约原料，控制反应成本，适应于规模化生产。
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行代表性地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在100 mL的圆底烧瓶中，加入KI（80mg,0.5mmol）、五氧化二磷（2.1g,15 mmol）、DMF（50mL）和1,3-丙二醇（760mg,10mmol），室温条件下，搅拌30min；然后加入2-甲基-5-硝基咪唑（1.27g,10mmol），将反应混合物加热至150℃，回流反应5小时（至TLC显示反应无进一步进展）；冷却后减压条件下，蒸发溶剂，将剩余物溶于二氯甲烷（150mL）和去离子水（150mL）中，分层后，采用二氯甲烷提取水层三次，每次二氯甲烷用量为100毫升；提取完成后，合并有机层，并加入碳酸氢钠（10g），搅拌30min，过滤后一次浓缩，制得一次浓缩液；向一次浓缩液中加入甲基叔丁基醚（100mL），搅拌结晶得到固体200mg（收率13%），经过核磁共振检测为反应副产物1,3-双[2-甲基-5-硝基咪唑-1-基]丙烷，其核磁氢谱图如附图2所示，核磁碳谱图如附图3所示，具体核磁共振结果如下：
1H NMR(CDCl3)δ2.17(brs,2H);2.48(s,6H);4.36(s,4H),8.04(s,2H)。13C NMR(150MHz,CDCl3):δ14.2,29.8,43.3,133.6,138.7,151.5。
滤除反应副产物后，对剩余母液进行二次浓缩，制得二次浓缩液，向二次浓缩液中加入乙酸乙酯（100mL），放入冰箱冷冻室结晶，过滤制得特硝唑1.5g，收率81%，纯度99.9%。制得的特硝唑的核磁氢谱图如图4所示，液相纯度检测图如图5所示。
实施例2
在100 mL的圆底烧瓶中，加入NaI（70mg,0.5mmol）、五氧化二磷（2.1g,15 mmol）、DMF（50mL）和1,3-丙二醇（760mg,10 mmol），室温条件下，搅拌30min；然后加入2-甲基-5-硝基咪唑（1.27g,10 mmol），将反应混合物加热至120℃，回流反应5小时（至TLC显示反应无进一步进展）；冷却后减压条件下，蒸发溶剂，将剩余物溶于二氯甲烷（150mL）和去离子水（150mL）中，分层后，采用二氯甲烷提取水层三次，每次二氯甲烷用量为100毫升；提取完成后，合并有机层，加入碳酸氢钠（10g），搅拌30min，过滤后一次浓缩，制得一次浓缩液；向一次浓缩液中加入甲基叔丁基醚（100mL），搅拌结晶得到固体（即反应副产物3-双[2-甲基-5-硝基咪唑-1-基]丙烷）180mg。
滤除反应副产物后，对剩余母液进行二次浓缩，制得二次浓缩液，向二次浓缩液中加入乙酸乙酯（100mL），放入冰箱冷冻室结晶，过滤制得特硝唑1.3g，收率70%，纯度99%。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种抗厌氧菌药特硝唑的化学合成方法，其特征在于，所述合成方法，在溶剂环境下，采用2-甲基-5-硝基咪唑和1,3-丙二醇为反应物，在缩合剂和催化剂存在下，经缩合制得特硝唑。
2.根据权利要求1所述的抗厌氧菌药特硝唑的化学合成方法，其特征在于，所述催化剂为碘化钾和/或碘化钠。
3.根据权利要求1所述的抗厌氧菌药特硝唑的化学合成方法，其特征在于，所述缩合剂为五氧化二磷。
4.根据权利要求1所述的抗厌氧菌药特硝唑的化学合成方法，其特征在于，所述溶剂为以下之一：DMSO、DMF、乙腈、HMPA、丙酮。
5.根据权利要求1所述的抗厌氧菌药特硝唑的化学合成方法，其特征在于，反应温度60-150℃，反应时间为2-24h。
6.根据权利要求1所述的抗厌氧菌药特硝唑的化学合成方法，其特征在于，所述2-甲基-5-硝基咪唑和1,3-丙二醇的摩尔比为1：1-1.2。
7.根据权利要求1所述的抗厌氧菌药特硝唑的化学合成方法，其特征在于，所述2-甲基-5-硝基咪唑和1,3-丙二醇的摩尔比为1：1。
8.根据权利要求1所述的抗厌氧菌药特硝唑的化学合成方法，其特征在于，所述催化剂摩尔量占反应物摩尔总量的2.5-50%。
9.根据权利要求1所述的抗厌氧菌药特硝唑的化学合成方法，其特征在于，所述溶剂重量为反应物重量的1-100倍。
10.根据权利要求1所述的抗厌氧菌药特硝唑的化学合成方法，其特征在于，所述溶剂重量为反应物重量的50-80倍。
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| BEHROUZ, SOMAYEH，ET AL.: "Triphenylphosphine-free approach for one-pot N-alkylation of purine, pyrimidine, and azole derivatives with alcohols using P2O5/KI: A facile and selective route to access carbo-acyclic nucleosides", 《TETRAHEDRON》, vol. 75, no. 36, pages 130499 - 401 * |
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