JP5216006B2 - 結晶型テトラベンジルボグリボース及びその製造方法 - Google Patents
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(第1の実施形態)油状型テトラベンジルボグリボースの調整(J. Org. Chem. 1992, 57, 3642に開示されている方法)
(1S)−(1(OH),2,4,5/1,3)−2,3,4−トリ−O−ベンジル−1−C−ベンジルオキシメチル−5−O−1,2,3,4−シクロヘキシサンテトラオール(6.0g、10.8mmol)と2−アミノ−1,3−プロパンジオール(3.0g、33mmol)を30mlのメタノールに溶解し、室温においてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.5g、24mmol)を加え、室温において16時間連続的に撹拌する。続いて、反応液を濃縮させる。濃縮後の残留物をエチルアセテート300mlにより溶解し、100mlの水により洗浄した後に、1%の塩酸100mlにより2度洗浄し、5%炭酸ナトリウム溶液100mlにより2度洗浄し、100mlの鹹水により2度洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水させる。エチルアセテートが回収され、残留物に対してエチルアセテートによって溶出されるシリカゲル(150ml)カラムクロマトグラフィを行う。その結果、エチルアセテートに含まれる構成物は、HPLCによると89.4%の含有量を有する5.2gの小麦色の油状物質に濃縮される。
(第2の実施形態)
1.0gの油状型テトラベンジルボグリボース(第1の実施形態において調製されるもの)を2.5mlのエチルアセテートに溶解し、撹拌しながら6mlのシクロヘキサンを加える。その後に、白い結晶を作るために調製した溶液を室温において1.5時間撹拌する。室温においてさらに5時間静置し、その後、0℃〜5℃に5時間静置する。その後、ろ過を行い、結晶を減圧下の室温において12時間乾燥させることにより、HPLCによると98.5%の含有量を有する0.76gの下記のデータを特徴として有する白色結晶を得られる。 融点:88.2−90.8℃;[α]22 D+30.8°(c1、クロロホルム);1H NMR(重クロロホルム(CDCl3)、500Hz)、δ:1.63(1H、dd、J=2.8、15.1Hz)、1.91(1H、dd、J=2.9、15.1Hz)、2.78(1H、m)、3.19(1H、d、J=8.6Hz)、3.39(1H、m)、3.54(1H、d、J=8.6Hz)、3.62−3.73(6H、m)、4.13(1H、t、J=9.6Hz)、4.39(2H、s)、4.59(1H、d、J=11.1)、4.64(1H、d、J=11.4)、4.72(1H、d、J=11.4)、4.82(1H、d、J=10.6)、4.91(1H、d、J=11.2)、4.93(1H、d、J=10.7)、7.24−7.35(20H、m)。
拡散:1°
入射スリット:0.3mm
散乱スリット:1°
電圧:40kV,電流:100mA
スキャン速度:5°/min,0.02°間隔
図1は結晶型テトラベンジルボグリボースのX線粉末回折の図であり、[表1]にX線粉末回折のデータを示す。
[表1]結晶型テトラベンジルボグリボースのX線粉末回折のデータ
3.0gの油状型テトラベンジルボグリボース(第1の実施形態において調製されるもの)を10mlのイソプロピルエーテルに溶解し、撹拌しながら25mlのn−ヘキサンを加える。その後に、粉末状の結晶を生成するために、調製した溶液を室温において1時間撹拌する。また、さらに室温において5時間静置し、その後に0℃〜5℃において5時間静置する。ろ過を行った後に、減圧状態の室温において12時間静置することにより、HPLCによると98.7%の含有量を有する2.5gの下記のデータを特徴として有する白色結晶を得られる。融点:88.5−90.7℃、[α]22 D+30.6°(c1,クロロホルム)。1H NMRのデータは第2の実施形態と同一である。
[表2]結晶型テトラベンジルボグリボースのX線粉末回折のデータ
3.0gの油状型テトラベンジルボグリボース(第1の実施形態において調製されるもの)を1.5mlのエチルエーテルに溶解し、撹拌しながら6mlの石油エーテルを加える。その後に、結晶を生成するために、調製した溶液を室温において1時間撹拌する。さらに室温において1時間静置し、その後に0℃〜5℃において1時間静置する。ろ過を行った後に、減圧状態の室温において10時間静置することにより、HPLCによると98.5%の含有量を有する2.3gの白色結晶を得られる。融点:88.1−90.6℃、[α]22 D+30.5°(c1,クロロホルム)。1H NMRのデータは第2の実施形態と同一である。
[表3]結晶型テトラベンジルボグリボースのX線粉末回折のデータ
2.0gの油状型テトラベンジルボグリボース(第1の実施形態において調製されるもの)を10mlのテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら40mlの四塩化炭素を加える。その後に、結晶を生成するために、調製した溶液を室温において1時間撹拌する。また、さらに室温において5時間静置し、その後に0℃〜5℃において5時間静置する。ろ過を行った後に、減圧状態の室温において12時間静置することにより、HPLCによると98.6%の含有量を有する1.2gの白色結晶を得られる。融点:88.0−90.5℃、[α]22 D+30.7°(c1,クロロホルム)。1H NMRのデータは第2の実施形態と同一である。
拡散:1°
入射スリット:0.15mm
散乱スリット:1°
電圧:35kV,電流:30mA
スキャン速度:4°/min,0.02°間隔
図4は結晶型テトラベンジルボグリボースのX線粉末回折の図であり、[表4]にX線粉末回折のデータを示す。
[表4]結晶型テトラベンジルボグリボースのX線粉末回折のデータ
(第6の実施形態)
A.試験条件
1.単結晶X線回折
機器モデル:AXIS-IV X-ray image-plate system (株式会社リガク、日本)
2.赤外スペクトル(IR)
NEXUS-470 infrared spectrometer (Nicolet), KBrペレット法により測定
3.示差走査熱量測定
DSC204 Differential Scanning Calorimeter (NETZSCH)
注入量:3mg;
温度範囲:30℃〜200℃;
昇温速度:3℃/min
B.試験サンプル
第5の実施形態において調製される結晶型テトラベンジルボグリボース
C.結果
単結晶X線回折のデータは、結晶の実験式がC38H45NO7であることを示している。また、この結晶はP2(1)2(1)2(1)の空間群の斜方晶系に属し、単位胞パラメータはa=7.8487Å、b=20.746Å及びc=20.988Åであり、R値は0.0748である。分子立体構造は図5に示す。A方向の単位胞パッキングの遠近図を図6に示す。図7は水素結合による分子のそれぞれの結合を示している。後の[表5]〜[表10]に結晶データ、原子配位、結合距離、結合角、ねじれ角及びそれぞれの水素結合の距離と角度を示している。
[表5]結晶データと構造の詳細
(第7の実施形態)
図10にテトラベンジルボグリボースを用いたボグリボースの製造工程経路を示す。前記の通り製造した結晶型テトラベンジルボグリボース(3.0g、4.8mmol)を90%のギ酸/メタノール(1:19、60mL)に溶解し、パラジウムブラック(0.6g)を加え、室温の窒素雰囲気において12時間反応させる。反応生成物をろ過し、20mLのメタノール/水(1:1)により洗浄する。ろ液を濃縮させる。残留物を強酸性イオン交換樹脂(250mL)に吸収させ、水により洗浄し、0.5Nのアンモニアにより溶出させる。溶出物に50mLの無水アルコールを加え、煮沸し、少し冷やした後に、活性炭を加え、10分間煮沸し、ろ過をすることにより濃縮させる。白色結晶が生成するためにろ液を室温において自然冷却させる。その後、0℃〜5℃において1時間〜3時間静置し、ろ過を行い、少量の無水アルコールにより洗浄した後に減圧下において12時間乾燥させることにより、HPLCによると純度99.9%の白色結晶が得られる。融点:164℃〜166℃。結晶構造のスペクトルのデータが報告されたものと一致している。
Claims (17)
- 銅ターゲットX線粉末回折において、2θが8.39±0.20°、11.91±0.20°、22.11±0.20°、23.37±0.20°、24.53±0.20°、25.63±0.20°及び25.99±0.20°の位置に特有のピークがさらにあることを特徴とする請求項1に記載の結晶型テトラベンジルボグリボース。
- 示差走査熱量測定においてテトラベンジルボグリボースの吸熱値が約89.7℃であることを特徴とする請求項1に記載の結晶型テトラベンジルボグリボース。
- 赤外スペクトル解析において結晶型テトラベンジルボグリボースの赤外スペクトルが図9に示すようなスペクトルであることを特徴とする請求項1に記載の結晶型テトラベンジルボグリボース。
- 融点が88.0℃〜90.8℃であることを特徴とする請求項1に記載の結晶型テトラベンジルボグリボース。
- 単結晶X線回折において、結晶型テトラベンジルボグリボースの単結晶が図5に示すような分子立体構造をもつことを特徴とする請求項1に記載の結晶型テトラベンジルボグリボース。
- P2(1)2(1)2(1)の空間群の斜方晶系に属し、単位胞パラメータはa=7.8487Å、b=20.746Å及びc=20.988Åであり、R値は0.0748であることを特徴とする請求項1に記載の結晶型テトラベンジルボグリボース。
- 結晶型テトラベンジルボグリボース分子が水素結合によりそれぞれ結合していることを特徴とする請求項1に記載の結晶型テトラベンジルボグリボース。
- 含有量が95%以上であることを特徴とする請求項1に記載の結晶型テトラベンジルボグリボース。
- 下記の工程により構成する、結晶型テトラベンジルボグリボースの製造方法。
工程1)油状型テトラベンジルボグリボースの容積重量比1に対し、非プロトン極性の溶媒の容積重量比を0.5〜5として、油状型テトラベンジルボグリボースを非プロトン極性の溶媒に溶解する。
工程2)油状型テトラベンジルボグリボースの容積重量比1に対し、容積重量比が2〜20の非極性溶媒を工程1)で調製したテトラベンジルボグリボース溶液に加え、結晶を生成させるために室温にて撹拌する。
工程3)工程2)で調製した溶液を冷却した後、ろ過を行い、乾燥させると結晶型テトラベンジルボグリボースを得られる。 - 前記工程1)において、非プロトン極性の溶媒は、エチルアセテート、イソプロピルエーテル、エチルエーテル及びテトラヒドロフランからなる群から一又は複数を選択することを特徴とする請求項10に記載の結晶型テトラベンジルボグリボースの製造方法。
- 非プロトン極性の溶媒は、エチルアセテートとイソプロピルエーテルとの双方又はそのいずれか一方であることを特徴とする請求項11に記載の結晶型テトラベンジルボグリボースの製造方法。
- 前記工程1)において、油状型テトラベンジルボグリボースの容積重量比の値1に対し、非プロトン極性の溶媒の容積重量比の値が1〜3であることを特徴とする請求項10に記載の結晶型テトラベンジルボグリボースの製造方法。
- 前記工程2)において、非極性溶媒は、シクロヘキサン、n−ヘキサン、四塩化炭素及び石油エーテルからなる群から一又は複数を選択することを特徴とする請求項10に記載の結晶型テトラベンジルボグリボースの製造方法。
- 非極性溶媒は、シクロヘキサンとn−ヘキサンとの双方又はそのいずれか一方であることを特徴とする請求項14に記載の結晶型テトラベンジルボグリボースの製造方法。
- 前記工程2)において、油状型テトラベンジルボグリボースの容積重量比の値1に対し、非極性溶媒の容積重量比が2〜10であることを特徴とする請求項10に記載の結晶型テトラベンジルボグリボースの製造方法。
- 前記工程3)において、溶液を1時間から5時間静置した後に、0℃から5℃の温度において1時間から5時間静置し、ろ過を行った後に、結晶型テトラベンジルボグリボースを得るために減圧状態において10時間から12時間乾燥させることを特徴とする請求項10に記載の結晶型テトラベンジルボグリボースの製造方法。
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