CN101693684A - 制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用作大脑功能改进剂的奥拉西坦(4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺)的制备方法，本发明以4-氯代乙酰乙酸酯、氨气，卤乙酰胺等为原材料，4-氯代乙酰乙酸酯经氢化、环合等步骤，最终合成得到目的产物；本发明所述的制备方法的优点是：工艺流程简化，成本较低，且原料价廉易得，与现有技术相比收率更高，更加适合于工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及到一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法。
背景技术
4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺，俗称奥拉西坦，该产品在医药上用作大脑功能改进剂。
日本专利JP62026267中，提出以3羟基-4-卤代丁酸衍生物直接与甘氨酰胺反应来制备目的产物奥拉西坦。但在这个方法中，副反应较多，反应最终的产物成分非常复杂，精制后，其纯度，熔点162～164℃并不能完全达到医药使用熔点166～169℃的要求。而且它的最终收率非常低，不能满足工业化规模生产的需要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种成本较低、收率更高、操作简单的制备奥拉西坦的方法。
本发明所述的奥拉西坦(4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺)的结构如下：
本发明所述的制备奥拉西坦(4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺)的方法，是以4-氯代乙酰乙酸酯为起始原料。
本发明所述的制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的过程如下列化学反应方程式：
本发明采用的具体技术方案是：所述的制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法包括以下步骤：
(1)以4-氯代乙酰乙酸酯为起始原料，将4-氯代乙酰乙酸酯与氢化剂硼氢化物在温度-5～15℃、在醇类溶剂中进行反应，得到4-氯-3-羟基丁酸酯；
(2)将步骤(1)中得到的4-氯-3-羟基丁酸酯溶液在温度40～80℃，在催化剂溴化钾作用下与卤乙酰胺、及氨气进行环合反应，得到产物4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺。
上述的4-氯代乙酰乙酸酯具有以下的结构形式：
上式中R为甲基、乙基或异丙基。
上述步骤(1)中所述的温度为3～8℃；所述的硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠，硼氢化物与4-氯代乙酰乙酸酯的摩尔比为1∶4～1∶5，更优选1∶4.5。
上述步骤(1)中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或任意二种的混合物，其用量为4-氯代乙酰乙酸酯重量的5倍。
上述步骤(2)中所述的温度为63～68℃。
上述步骤(2)中所述的溴化钾与4-氯代乙酰乙酸酯的摩尔比为1∶20～1∶50，更优选1∶40。
上述步骤(2)中所述的卤乙酰胺为氯乙酰胺或溴乙酰胺，其用量为：与4-氯代乙酰乙酸酯的摩尔比为1∶1。
本发明中，首先将以4-氯-乙酰乙酸酯为起始原料，将4-氯-乙酰乙酸酯与硼氢化物在一定温度条件下、在合适的溶剂中进行反应，得到4-氯代3-羟基丁酸酯。
上述反应结束后，可以得到中间体4-氯-3羟基丁酸酯。此中间体在一定温度，在一定量的催化剂作用下与卤乙酰胺，氨气进行环合反应，得到产物。通过上述方法制备得到的4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺粗品，再通过乙醇重结晶得到纯度较高的产品。
本发明的优点是：原料价廉易得，成本比较低，操作简单，与现有技术相比总收率更高，产品质佳，更加适合于工业化规模生产。
具体实施方式
下面将用实例更加详细的说明本发明，当然不能认为本发明仅限于此例。
1、4-氯代3-羟基丁酸乙酯的制备(列举了三种制备方法)
A.向反应器中加入乙醇500ml，4-氯代乙酰乙酸乙酯84.8g(0.5mol，纯度97％)。将此混合物边搅拌边冷却至3～8℃，加入硼氢化钾6.75g(0.125mol)反应6小时。气相色谱分析得到4-氯-3羟基丁酸乙酯，浓度为12.9％，4-氯代乙酰乙酸乙酯浓度为0.08％，收率88.44％；
B.向反应器中加入乙醇500ml，4-氯代乙酰乙酸乙酯84.8g(0.5mol，纯度97％)。将此混合物边搅拌边冷却至10～15℃，加入硼氢化钾6.75g(0.125mol)反应6小时。气相色谱分析得到4-氯-3羟基丁酸乙酯，浓度为11.3％，4-氯代乙酰乙酸乙酯浓度为0.05％，收率77.47％；
C.向反应器中加入乙醇500ml，4-氯代乙酰乙酸乙酯84.8g(0.5mol，纯度97％)。将此混合物边搅拌边冷却至-5～0℃，加入硼氢化钾6.75g(0.125mol)反应6小时。气相色谱分析得到4-氯-3羟基丁酸乙酯，浓度为10.4％，4-氯代乙酰乙酸乙酯浓度为3.0％，收率71.30％；
2、4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的制备(列举了四种制备方法，并且四种方法中均采用了上述第一种方法中所得到的收率较高的产物。)
A.室温下在上述1.A合成的4-氯-3羟基丁酸乙酯的乙醇溶液(浓度12.9％)中，边搅拌边向此混合溶液中加入氯乙酰胺46.8g(0.5mol)，溴化钾2.4g(0.02mol)，通入氨气至饱和，保持0.5～1atm压力状态升温至65℃，保温反应6小时。通过液相色谱分析得到4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的混合溶液，经过滤去除固体杂质后，再浓缩结晶得到4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺粗品，再经过乙醇重结晶得到奥拉西坦54.7g，收率87.9％，含量98.9％，熔点166～168℃。总收率69.2％。
B.室温下在上述1.A合成的4-氯-3羟基丁酸乙酯的乙醇溶液(浓度12.9％)中，边搅拌边向此混合溶液中加入氯乙酰胺46.8g(0.5mol)，溴化钾1.2g(0.01mol)，通入氨气至饱和，保持0.5～1atm压力状态升温至65℃，保温反应6小时。通过液相色谱分析得到4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的混合溶液，经过滤去除固体杂质后，再浓缩结晶得到4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺粗品，再经过乙醇重结晶得到奥拉西坦51.2g，收率82.3％，含量97.2％，熔点162～165℃。总收率64.8％。
C.室温下在上述1.A合成的4-氯-3羟基丁酸乙酯的乙醇溶液(浓度12.9％)中，边搅拌边向此混合溶液中加入氯乙酰胺46.8g(0.5mol)，溴化钾2.4g(0.02mol)，通入氨气至饱和，保持0.5～1atm压力状态升温至78℃，保温反应6小时。通过液相色谱分析得到4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的混合溶液，经过滤去除固体杂质后，再浓缩结晶得到4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺粗品，再经过乙醇重结晶得到奥拉西坦47.8g，收率76.8％，含量96.3％，熔点160～164℃。总收率60.5％。
D.室温下在上述1.A合成的4-氯-3羟基丁酸乙酯的乙醇溶液(浓度12.9％)中，边搅拌边向此混合溶液中加入氯乙酰胺46.8g(0.5mol)，溴化钾2.4g(0.02mol)，通入氨气至饱和，保持0.5～1atm压力状态升温至45℃，保温反应6小时。通过液相色谱分析得到4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的混合溶液，经过滤去除固体杂质后，再浓缩结晶得到4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺粗品，再经过乙醇重结晶得到奥拉西坦45.3g，收率72.8％，含量95.4％，熔点159～163℃。总收率57.3％。
Claims (9)
1.制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征是：包括以下步骤：
(1)以4-氯代乙酰乙酸酯为起始原料，将4-氯代乙酰乙酸酯与氢化剂硼氢化物在温度-5～15℃、在醇类溶剂中进行反应，得到4-氯-3-羟基丁酸酯；
(2)将步骤(1)中得到的4-氯-3-羟基丁酸酯溶液在温度40～80℃，在催化剂溴化钾作用下与卤乙酰胺、及氨气进行环合反应，得到产物4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的4-氯代乙酰乙酸酯具有以下的结构形式：
上式中R为甲基、乙基或异丙基。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的温度为3～8℃；所述的硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠，硼氢化物与4-氯代乙酰乙酸酯的摩尔比为1∶4～1∶5。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：硼氢化物与4-氯代乙酰乙酸酯的摩尔比为1∶4.5。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或任意二种的混合物，其用量为4-氯代乙酰乙酸酯重量的5倍。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的温度为63～68℃。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的溴化钾与4-氯代乙酰乙酸酯的摩尔比为1∶20～1∶50。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的溴化钾与4-氯代乙酰乙酸酯的摩尔比为1∶40。
9.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的卤乙酰胺为氯乙酰胺或溴乙酰胺，其用量为：与4-氯代乙酰乙酸酯的摩尔比为1∶1。
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Denomination of invention: Method of preparing 4-hydroxy pyrrolidone-2-acetamine Effective date of registration: 20150209 Granted publication date: 20110824 Pledgee: Bank of Communications Ltd. Zhangjiagang branch Pledgor: SUZHOU HOPE TECHNOLOGY CO.,LTD. Registration number: 2015990000121 |
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Date of cancellation: 20220822 Granted publication date: 20110824 Pledgee: Bank of Communications Ltd. Zhangjiagang branch Pledgor: SUZHOU HOPE TECHNOLOGY CO.,LTD. Registration number: 2015990000121 |
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