CN1948285A - 制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 - Google Patents
制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1948285A CN1948285A CN 200610097508 CN200610097508A CN1948285A CN 1948285 A CN1948285 A CN 1948285A CN 200610097508 CN200610097508 CN 200610097508 CN 200610097508 A CN200610097508 A CN 200610097508A CN 1948285 A CN1948285 A CN 1948285A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- certain temperature
- chlorine
- temperature range
- suitable solvent
- ketene dimer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种用作大脑功能改进剂的奥拉西坦(4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺)的制备方法,本发明以双乙烯酮为起始原料,首先与氯气进行反应,得到氯代乙酰乙酰氯后,再经取代、氢化、环合等步骤,最终合成得到目的产物;本发明所述的制备方法的优点是:原料价廉易得,成本较低,工艺操作简单,与现有技术相比收率更高,产品质量更佳,更加适合于工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及到一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法。
背景技术
4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺,俗称奥拉西坦,该产品在医药上用作大脑功能改进剂。
日本专利JP62026267中,提出以3羟基-4-卤代丁酸衍生物直接与甘氨酰胺反应来制备目的产物奥拉西坦。但在这个方法中,副反应较多,反应最终的产物成分非常复杂,精制后,其纯度并不能完全达到医药使用的要求。另外,反应的时间非常长,需20小时以上,而且它的最终收率非常低,不能满足工业化规模生产的需要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是:提供一种成本较低、收率更高、操作简单的制备奥拉西坦的方法。
为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案是:
本发明所述的奥拉西坦(4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺)的结构如下:
本发明所述的制备奥拉西坦(4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺)的方法,是以双乙烯酮为起始原料,该原料具有以下的结构形式:
本发明所述的制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的过程如下列化学反应方程式:
本发明中,首先将双乙烯酮与氯气在低温条件下、在合适的溶剂中反应,制备得到氯代乙酰乙酰氯。所述的低温范围在-20~10℃;最佳范围在-10~0℃。所述的合适的溶剂是苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或至少二种的混合物;氯气的用量与双乙烯酮摩尔比为1∶1~1.5∶1,其中以1∶1~1.2∶1为最佳。过量或不足均会影响反应的质量与收率。
上述反应结束后,可以得到中间体氯代乙酰乙酰氯。此中间体在一定温度下与甘氨酰胺盐酸盐进行取代反应,得到氯代乙酰乙酰氨基乙酰胺。所述的一定温度范围在-10~5℃。
上述制备得到的氯代乙酰乙酰氨基乙酰胺在合适的溶剂中、在一定温度下与氢化剂通过氢化反应,得到4氯代3羟基丁酮氨基乙酰胺。所述的合适的溶剂是一种质子性溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺,二甲亚砜等;也可以是酯类化合物,如乙酸乙酯、乙酸丁酯等;或是醚类化合物,如甲氢呋顺、二甘醇二甲醚等;也可以是酮类化合物,如:丙酮、甲乙酮等;可以是氰类化合物,如乙氰等;可以是醇类化合物,如:甲醇、乙醇、异丙醇等;可以是水;还可以是以上物质的混合物。所述的一定温度范围在30~40℃;所述的氢化剂可以是硼氢化钾。
通过上述方法制备4氯代3羟基丁酮氨基乙酰胺,其收率较高,而且纯度较好,此产品在接下来的反应中可以是纯化,或是不经纯化直接进入下一步反应。从经济角度来比较最佳条件为不经纯化直接进入下一步反应,且收率基本没有区别。
将制备得到的4氯代3羟基丁酮氨基乙酰胺溶液直接进行环合反应,即得到目的产物奥拉西坦。此反应是在一合适的溶剂中,经过合适的碱催化环合。反应可以在40~160℃之间进行,最佳温度为80~120℃。此过程中所使用的溶剂是一种质子性溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺,二甲亚砜等;也可以是酯类化合物,如乙酸乙酯、乙酸丁酯等;或是醚类化合物,如甲氢呋顺、二甘醇二甲醚等;也可以是酮类化合物,如:丙酮、甲乙酮等;可以是氰类化合物,如:乙氰等;可以是醇类化合物,如:甲醇、乙醇、异丙醇等;可以是水;还可以是以上物质的混合物。最佳溶剂为乙醇。此反应须在一定的压力下进行,压力范围可以是1~10atm,最佳的压力为5~6atm。此反应中所述的碱可以是无机碱,如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾等;也可以是有机碱,如三乙胺、胺盐等,其中以碳酸钠最为理想。
本发明的优点是:原料价廉易得,成本比较低,操作简单,与现有技术相比总收率更高,产品质佳,更加适合于工业化规模生产。
具体实施方式
下面将用实例更加详细的说明本发明,当然不能认为本发明仅限于此例。
1、氯代乙酰乙酰氯的制备
向反应器中加入二氯甲烷500ml,双乙烯酮86g(1.0mol,纯度98%)。将此混合物边搅拌边冷却至-10~-20℃,通入氯气71g(1.0mol)反应2小时。气相色谱分析得到氯代乙酰乙酰氯。
2、氯代乙酰乙酰氨基乙酰胺的制备
将上述合成的氯代乙酰乙酰氯溶液自然升温至-10~0℃,边搅拌边向此混合溶液中分批加入甘氨酰胺盐酸盐112g(1.0mol,纯度98.5%),加完保温2小时。减压蒸馏回收二氯甲烷,并用乙醇洗涤蒸馏残余物得到目的产物氯代乙酰乙酰氨基乙酰胺177.6g(收率90.8%),含量97.8%。
3、4氯代3羟基丁酮氨基乙酰胺的制备
向反应器中加入无水乙醇500ml,上述合成的氯代乙酰乙酰氨基乙酰胺98.4g(0.5mol,纯度97.8%),将此混合物边搅拌边加热至30~40℃,分批加入硼氢化钾6.6g(0.125mol),并保温搅拌6小时,气相色谱分析得到4氯代3羟基丁酮氨基乙酰胺。
4、奥拉西坦(4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺)的制备
在上一部反应得到的4氯代3羟基丁酮氨基乙酰胺溶液中,加入碳酸钠41.5g(0.5mol),搅拌加热升温至100℃,压力保持在5.5~6atm反应8小时,然后冷却至室温,过滤去掉反应液中的固体残渣。先蒸馏回收滤液中的溶剂,然后加入50ml无水乙醇搅拌洗涤残余物得到产品60.2g,收率75%,含量98.4%,熔点166~169℃。
Claims (10)
1、制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法,其特征是: 包括以下步骤:
(1)以双乙烯酮为起始原料,将双乙烯酮与氯气在低温条件下、在合适的溶剂中进行反应,得到氯代乙酰乙酰氯。
(2)将步骤(1)中得到的氯代乙酰乙酰氯在一定温度下与甘氨酰胺盐酸盐进行取代反应,得到氯代乙酰乙酰氨基乙酰胺。
(3)将步骤(2)中得到的氯代乙酰乙酰氨基乙酰胺在合适的溶剂中、在一定温度下与氢化剂通过氢化反应,得到4氯代3羟基丁酮氨基乙酰胺。
(4)将步骤(3)中得到的4氯代3羟基丁酮氨基乙酰胺在合适的溶剂中,在一定温度、压力下,在碱作用下反应,得到4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺。
3、如权利要求1或2所述的方法,其特征在于:步骤(1)中所述的低温范围在-20~10℃;所述的合适的溶剂是以下物质中的至少一种:苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷;氯气的用量与双乙烯酮的摩尔比为1∶1~1.5∶1。
4、如权利要求3所述的方法,其特征在于:氯气的用量与双乙烯酮的摩尔比为1∶1~1.2∶1;所述的低温范围在-10~0℃。
5、如权利要求1或2所述的方法,其特征在于:步骤(2)中所述的一定温度范围在-10~5℃。
6、如权利要求1或2所述的方法,其特征在于:步骤(3)中所述的一定温度范围在30~40℃;所述的氢化剂为硼氢化钾。
7、如权利要求1或2所述的方法,其特征在于:步骤(3)、(4)中所述的合适的溶剂是一种质子性溶剂。
8、如权利要求7所述的方法,其特征在于:所述的质子性溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、酯类化合物、醚类化合物、酮类化合物、氰类化合物、醇类化合物及水中的一种或至少二种的混合物。
9、如权利要求1或2所述的方法,其特征在于:步骤(4)中所述的一定温度范围在40~160℃;所述的一定压力范围在1~10atm;所述的碱是无机碱、或有机碱。
10、如权利要求9所述的方法,其特征在于:所述的一定温度范围在80~120℃;所述的一定压力范围在5~6atm;所述的碱是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或胺盐。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200610097508 CN1948285A (zh) | 2006-10-31 | 2006-10-31 | 制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200610097508 CN1948285A (zh) | 2006-10-31 | 2006-10-31 | 制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1948285A true CN1948285A (zh) | 2007-04-18 |
Family
ID=38017928
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 200610097508 Pending CN1948285A (zh) | 2006-10-31 | 2006-10-31 | 制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1948285A (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101575309B (zh) * | 2009-04-28 | 2011-05-18 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 合成(s)-奥拉西坦的方法 |
CN102134212B (zh) * | 2010-01-27 | 2012-10-24 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 奥拉西坦的制备方法 |
WO2013020388A1 (zh) | 2011-08-11 | 2013-02-14 | 重庆润泽医疗器械有限公司 | 一种(s)-奥拉西坦的纯化方法 |
WO2013020389A1 (zh) | 2011-08-11 | 2013-02-14 | 重庆润泽医疗器械有限公司 | 一种左旋奥拉西坦的纯化方法 |
WO2013020391A1 (zh) | 2011-08-11 | 2013-02-14 | 重庆润泽医疗器械有限公司 | (s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ⅱ及其制备方法 |
WO2013020390A1 (zh) * | 2011-08-11 | 2013-02-14 | 重庆润泽医疗器械有限公司 | 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型ⅰ及其制备方法 |
-
2006
- 2006-10-31 CN CN 200610097508 patent/CN1948285A/zh active Pending
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101575309B (zh) * | 2009-04-28 | 2011-05-18 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 合成(s)-奥拉西坦的方法 |
CN102134212B (zh) * | 2010-01-27 | 2012-10-24 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 奥拉西坦的制备方法 |
WO2013020388A1 (zh) | 2011-08-11 | 2013-02-14 | 重庆润泽医疗器械有限公司 | 一种(s)-奥拉西坦的纯化方法 |
WO2013020389A1 (zh) | 2011-08-11 | 2013-02-14 | 重庆润泽医疗器械有限公司 | 一种左旋奥拉西坦的纯化方法 |
WO2013020391A1 (zh) | 2011-08-11 | 2013-02-14 | 重庆润泽医疗器械有限公司 | (s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ⅱ及其制备方法 |
WO2013020390A1 (zh) * | 2011-08-11 | 2013-02-14 | 重庆润泽医疗器械有限公司 | 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型ⅰ及其制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1948285A (zh) | 制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 | |
CN112552288A (zh) | 一种4-肟-5`-(2-甲基丙酰基)尿苷的制备方法 | |
CN110981901B (zh) | 一种双端胺基硅氧烷的纯化方法 | |
KR20110098760A (ko) | 자나미비르의 제조방법 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체 | |
CN106748966B (zh) | 一种雷米普利关键中间体的合成方法 | |
CA2055378A1 (en) | Process for the production of 4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl-acetamide | |
CN101693684B (zh) | 制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 | |
CN101693685A (zh) | 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 | |
CN111138351A (zh) | 一种2-氨甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶醋酸盐的合成方法 | |
CN110683960A (zh) | 一种(r)-3-氨基丁醇的合成方法 | |
CA1280426C (en) | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl acetamide, its production and use | |
US20160168065A1 (en) | Novel synthetic process of adipic acid | |
CN1317293C (zh) | 一种依西美坦的合成工艺 | |
CN101239938A (zh) | (s)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法 | |
CN110799494B (zh) | 一种无溶剂制备左乙拉西坦的方法 | |
CN115322143B (zh) | 一种4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐的制备方法 | |
CN112661727B (zh) | 一种7-(2,2,2-三氯乙基氧基羰基)紫杉醇的纯化方法 | |
CN115819232B (zh) | 一种环烷基丙烯酸酯化合物的合成方法 | |
CN1256319C (zh) | L-β-天门冬酰胺的合成方法 | |
CN113735755B (zh) | 一种氨磺必利的制备方法 | |
CN111187161B (zh) | 一种二氢辣椒素和二氢辣椒素酯的制备方法 | |
CN108101852A (zh) | 一种奥拉帕尼的制备方法 | |
CN1030192C (zh) | 氯苄羰化制苯乙酸方法 | |
CN102127093A (zh) | 头孢替安酯盐酸盐的精制工艺 | |
CN114853692B (zh) | 一种2-氨基噻唑的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |