CN108373411A - 高纯度4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种高纯度4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯的制备方法。采用4‑氯乙酰乙酸乙酯为原料、乙醇为溶剂、硼氢化钠为还原剂进行反应；将反应后的反应液除水，用冰醋酸中和至中性，过滤除盐，减压浓缩，加溶剂溶解，水洗除盐，再浓缩，减压蒸馏，得高纯度4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯。4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯是治疗老年痴呆药物奥拉西坦的中间体，由于我国新药注册要求对药物中间体的杂质也要进行研究，研究杂质去向和对成品的影响，根据现有4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯的制备方法杂质多，纯度低，只有84.9％。本发明原料配比合理，工艺简单，成本低，纯度可到99.5％以上，收率90％以上，制备的样品可以达到药品注册的要求。

Description

高纯度4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及一种高纯度4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法。
背景技术
4-氯-3-羟基丁酸乙酯是治疗老年痴呆药物奥拉西坦的中间体，由于我国新药注册要求对药物中间体的杂质也要进行研究，研究杂质去向和对成品的影响，根据现有4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法杂质多，纯度低，最高只有84.9％。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种高纯度4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，原料配比合理，工艺简单，成本低，纯度达99.5％以上，收率达90％以上，制备的样品可以达到药品注册的要求。
本发明所述的高纯度4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)采用4-氯乙酰乙酸乙酯为原料、乙醇为溶剂、硼氢化钠为还原剂进行反应；
(2)将反应后的反应液除水，用冰醋酸中和至中性，过滤除盐，减压浓缩，加溶剂溶解，水洗除盐，再浓缩，减压蒸馏，得高纯度4-氯-3-羟基丁酸乙酯。
其中：
4-氯乙酰乙酸乙酯与硼氢化钠的摩尔比为1:0.27～0.7。
硼氢化钠的加料方式为分三次加入，每10分钟加一次，30分钟加完。
反应温度为-10～-5℃，反应时间为0.8-1h。
步骤(2)中的除水为在中和之前加吸水剂除水，具体为加无水硫酸钠除水。
浓缩之前用冰醋酸中和至中性，过滤除掉盐。
加溶剂溶解为：用二氯甲烷溶解，再用水洗涤二氯甲烷层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥。
蒸除二氯甲烷之后，不用精馏，只用简单减压蒸馏就能得到高纯度4-氯-3-羟基丁酸乙酯。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明提供一种高纯度4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，制备的高纯度4-氯-3-羟基丁酸乙酯纯度达99.5％以上，收率达90％以上，制备的样品可以达到药品注册的要求。
(2)本发明中硼氢化钠的加料方式为分次加，直接加固体；现有技术是将硼氢化钠溶解到1％氢氧化钠溶液中，采用现有技术该工艺，通过气相色谱检测，紧邻主峰有一个10％的大杂质，通过气质连用仪检测，确认是4-氯-3-羟基丁酸乙酯水解成了4-氯-3-羟基丁酸。本发明直接加固体进行反应，提高了纯度，避免了该杂质的产生。
(3)反应温度为-10～-5℃，反应时间为1h；现有技术是0～3℃反应2小时，此反应相当剧烈，如果0～3℃加料，反应温度难以控制，甚至冲料，副反应增多。通过气相色谱追踪，反应1小时，4-氯乙酰乙酸乙酯就可以反应完全。
(4)本发明中和之前加吸水剂无水硫酸钠是为了防止中和时水解。
(5)本发明中浓缩之前用冰醋酸中和至中性，产生的水量最少。
(6)本发明中去除溶剂为减压浓缩，降低浓缩温度，减少杂质的产生。
(7)本发明中用二氯甲烷溶解之后，再用水洗涤二氯甲烷层二次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥。是为了除盐，用无水硫酸钠干燥保证无水。
(8)本发明中蒸除二氯甲烷之后，不用精馏，只用简单减压蒸馏就能得到高纯度4-氯-3-羟基丁酸乙酯。不用精馏证明反应完之后纯度就较高。
(9)本发明采用4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，乙醇为溶剂，硼氢化钠为还原剂，-10～-5℃反应1小时，加吸水剂无水硫酸钠，用冰醋酸中和至中性，过滤除盐，减压浓缩，加二氯甲烷溶解，水洗除盐，再浓缩，减压简单蒸馏，得高纯度4-氯-3-羟基丁酸乙酯，纯度可到99.5％以上，收率90％以上。4-氯-3-羟基丁酸乙酯是治疗老年痴呆药物奥拉西坦的中间体，由于我国新药注册要求对药物中间体的杂质也要进行研究，研究杂质去向和对成品的影响，根据现有4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法杂质多，纯度低，只有84.9％。本发明具有原料配比合理，工艺简单，成本低，制备的样品可以达到药品注册的要求。
附图说明
图1为本发明制备的4-氯-3-羟基丁酸乙酯的气相色谱图；
图2为对比例1制备的4-氯-3-羟基丁酸乙酯的气相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
在1L反应瓶中加入50g 4-氯乙酰乙酸乙酯、300ml无水乙醇，降温至-10℃。分多次加3.0g硼氢化钠，温度控制在-10～-5℃。加完之后，-10～-5℃反应1小时。反应完之后，加入10g无水硫酸钠，用冰醋酸调PH中性，约4ml，搅拌10分钟。
抽滤，除掉盐，滤液减压浓缩至无馏分蒸出，降温至25～30℃。加入200ml二氯甲烷搅拌10分钟，40*2ml纯化水洗涤2次，有机相加20g无水硫酸钠干燥2小时。浓缩整除二氯甲烷，得4-氯-3-羟基丁酸乙酯粗品。继续减压蒸馏得4-氯-3-羟基丁酸乙酯精品，纯度99.5％，收率90.1％。
实施例2
在1L反应瓶中加入50g4-氯乙酰乙酸乙酯、300ml无水乙醇，降温至-10℃。分多次加4.5g硼氢化钠，温度控制在-10～-5℃。加完之后，-10～-5℃反应1小时。反应完之后，加入10g无水硫酸钠，用冰醋酸调PH中性，约4ml，搅拌10分钟。
抽滤，除掉盐，滤液减压浓缩至无馏分蒸出，降温至25～30℃。加入200ml二氯甲烷搅拌10分钟，40*2ml纯化水洗涤2次，有机相加20g无水硫酸钠干燥2小时。浓缩整除二氯甲烷，得4-氯-3-羟基丁酸乙酯粗品。继续减压蒸馏得4-氯-3-羟基丁酸乙酯精品，纯度99.2％，收率90.8％。
实施例3
在1L反应瓶中加入50g4-氯乙酰乙酸乙酯、300ml无水乙醇，降温至-10℃。分多次加7.8g硼氢化钠，温度控制在-10～-5℃。加完之后，-10～-5℃反应1小时。反应完之后，加入10g无水硫酸钠，用冰醋酸调PH中性，约4ml，搅拌10分钟。
抽滤，除掉盐，滤液减压浓缩至无馏分蒸出，降温至25～30℃。加入200ml二氯甲烷搅拌10分钟，40*2ml纯化水洗涤2次，有机相加20g无水硫酸钠干燥2小时。浓缩整除二氯甲烷，得4-氯-3-羟基丁酸乙酯粗品。继续减压蒸馏得4-氯-3-羟基丁酸乙酯精品，纯度99.6％，收率91.8％。
对比例1
在1L反应瓶中加入50g4-氯乙酰乙酸乙酯、250ml无水乙醇，降温至-10℃。另称取5.7g硼氢化钠加13ml1％氢氧化钠溶液使其完全溶解，转移至滴液漏斗中，再加入100ml无水乙醇。控制温度-10～0℃，开始滴加,滴毕，升温至0～5℃反应4小时。
反应完之后，抽滤，除掉盐，滤液减压浓缩至无馏分蒸出，加入40水，使盐全部溶解。用100ml*2二氯甲烷提取两次，20g无水硫酸钠干燥2小时。常压整除二氯甲烷，得4-氯-3-羟基丁酸乙酯粗品。继续减压蒸馏得4-氯-3-羟基丁酸乙酯精品。

Claims (6)

1.一种高纯度4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)采用4-氯乙酰乙酸乙酯为原料、乙醇为溶剂、硼氢化钠为还原剂进行反应；
(2)将反应后的反应液除水，用冰醋酸中和至中性，过滤除盐，减压浓缩，加溶剂溶解，水洗除盐，再浓缩，减压蒸馏，得高纯度4-氯-3-羟基丁酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的高纯度4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：4-氯乙酰乙酸乙酯与硼氢化钠的摩尔比为1:0.27～0.7。
3.根据权利要求1所述的高纯度4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：硼氢化钠的加料方式为分三次加入，每10分钟加一次。
4.根据权利要求1所述的高纯度4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：反应温度为-10～-5℃，反应时间为0.8-1h。
5.根据权利要求1所述的高纯度4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中除水为：加无水硫酸钠除水。
6.根据权利要求1所述的高纯度4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：加溶剂溶解为：用二氯甲烷溶解，再用水洗涤二氯甲烷层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥。
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