JPH04149152A - ３，４―ジヒドロキシ酪酸エステル誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬品の中間体として有用な化合物である３
　４−ジヒドロキシ酪酸誘導体、とりわけその光学活性
体の製造法に関する。

［従来の技術と問題点］ Ｌ−リンゴ酸ジエステル誘導体を、ＢＨ３・ＳＭｅ＝と
触媒量のＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４とを用いて位置選択的に還元
して、３．４−′）ヒドロキン酪酸誘導体を得る方法が
知られているが、この方法はＢＨ，・ＳＭｅｔという比
較的高価な還元剤を用いており、工業的製造法としては
、経済性などに改善すべき課題を有している。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、かかる実状に鑑み、効果的で経済性に優
れた、３．４−ジヒドロキシ酪酸エステル誘導体の製造
法を鋭意検討した結果、リンゴ酸ジエステル誘導体を、
比較的安価なＮ　ａ　Ｂ　Ｈａを還元剤として用いて、
アルコールを主として含む溶媒中で還元すること、もし
くは酢酸等の酸存在下で非プロトン性溶媒中で還元する
ことにより、エステル基を位置選択的にＯＨ基に変換し
て３．４ジヒドロキン酪酸工ステル誘導体を得る方法を
見いだし、本発明を完成した。

本発明の基質として用いる、３．４−ジヒドロキシ酪酸
エステル誘導体としては、リンゴ酸ジメチル、リンゴ酸
ジエチル、リンゴ酸ジイソプロピル等のリンゴ酸ジエス
テル、及びそれらのヒドロキシ基を、通常ヒドロキシ基
の保護に用いられる保護基によって保護したものを用い
ることができる。

保護基としてはトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、ｔ−プチルノフェニルシリル基等のトリア
ルキルシリル基、及び、テトラヒドロピラニル基、１−
エトキシエチル基、メトキシメチル基等のエーテル型保
護基を用いることができる。

アルコールを主として含む溶媒中で還元を行う場合、用
いる溶媒としては、アルコールを単独で、もしくは複数
のアルコールの混合物として用いるか、あるいはアルコ
ールを主成分とし、少量の非プロトン性極性溶媒を含む
ものを用いることができる。アルコールとしては、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツ
ール、ｎブタノール等の脂肪族低級アルコールを好適に
用いるこができるが、収率、操作性等の面から、メタノ
ール、エタノールが好ましい。混合して用いる非プロト
ン性極性溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
、１．２−ジメトキンエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等を用
いることができるが、非プロトン性溶媒中、もしくは非
プロトン性溶媒を主として含む溶媒中では、反応の選択
性、及び収率が低下する傾向にある。従って、アルコー
ルと非プロトン性溶媒の混合物を用いる場合、アルコー
ルを好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少な
くとも８０％含む混合溶媒を用いるのがよい。

本発明の反応に使用するＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４の使用量は、
リンゴ酸ジエステル誘導体（Ｉ）に対して０．２〜５モ
ル当量、好ましくは０．５〜３モル当量である。

本発明の反応は、塩基を存在させなくても進行するが、
収率、操作性等の面から、塩基を存在させることが好ま
しい場合がある。塩基としては、ＮａＯ，Ｈ，ＫＯＨ等
のアルカリ金属水酸化物、トリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピペリジン、ジエチルアミン、ベンジルアミ
ン等のアミン類が使用できるが、とりわけトリエチルア
ミン、トリメチルアミン等の３級アミンを存在させるこ
とにより、反応の選択性が向上して、収率が上がるとと
もに、水素の発生を穏やかにし、操作性を向上させるこ
とができる。

塩基を使用する場合、その使用量は、リンゴ酸ノエステ
ル誘導体（Ｉ）に対して０．１〜３当量、好ましくは０
５〜２当量であるが、好適な使用量は基質、及び塩基の
種類、その他の条件により変化する。

反応温度は、−５０°Ｃ〜５０℃の範囲で行う事ができ
るが、とりわけ−２０６Ｃ〜２０℃の範囲か反応速度及
び収率の面から好ましい。

反応時間は、他の条件に依存するが、一般にＯ１〜１０
時間程度である。

酢酸等の酸存在下、非プロトン性溶媒中で反応を行う場
合は、溶媒として、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキ
サン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム
、ジクロロエタン等のノ＼ロゲン系溶媒などが使用でき
、とりわけＴＨＦが好適である。

酸としては酢酸、蟻酸、安息香酸等のカルボン酸が好適
に使用できる。

酸の使用量はＮ　ａＢ　Ｈ４に対して０．５〜３当量、
好ましくは１〜２当量である。ＮａＢＨ，の使用量は酸
の使用量にもよるが、０．５〜５モル当量、好ましくは
２〜３モル当量である。

酢酸等の酸は、予めＮ　ａＢ　Ｈ４と溶媒中で混合して
おくことが好ましく、この操作により、例えば酢酸を用
いた場合、ＮａＢ　Ｈ４−ｎ（ＯＡｃ）ｎが生成して還
元剤として作用する。

以下に実施例及び参考例を挙げて、本発明を更に詳しく
説明するが、もとより本発明は、これに限定されるもの
ではない。

実施例１ Ｓ−３，４−ジヒドロキシ酪酸メチルエステルの製造 トリエチルアミン０　、７　ｍｌとメタノール８１ｍ１
からなる溶液にＯｏＣでＮａＢＨ，０，３８ｇを加え、
５分間撹拌後、リンゴ酸ジメチル０．８１ｇをゆっくり
加え、０℃で５時間撹拌した後、室温で２５時間撹拌し
た。反応液に０℃で酢酸２ｍｌをゆっくり加え、更に１
０分間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル５
０ｍ１を加えて、析出固体を濾過によって取り除いた。

濾液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィ（酢酸エチル）で精製することにより、ｓ
−３４−ジヒドロキシ酪酸メチル０．４６７ｇを得た。

収率７０％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ−２，５３（ｄ、２Ｈ，
Ｊ６Ｈｚ）、３．０−３．９（ｍ、４．Ｈ）、３．７（
ｓ、３Ｈ）、３．９７〜４．２７（ｍ、ＩＨ） Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）：　３４００．１７４０．１４５０
．１１８０、Ｉ　０５０ｃｍ−’ Ｊα］Ｄ＝−２５，０（Ｃ＝３．１２．ＭｅＯＨ）実施
例２ ！、３．４−ジヒドロキシ酪酸メチルエステルの製造 Ｌ−リンゴ酸ジメチル０．８１ｇとメタノール８゜１ｍ
ｌからなる溶液に０℃でＮａＢＨ，０，３８ｇを加え、
１時間撹拌した。反応液に０℃で酢酸１ｍｌをゆっくり
加え、更に１０分間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に
酢酸エチル５０ｍ１を加えて析出固体を濾過によって取
り除き、濾液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製することに
より、Ｓ−３，４−ジヒドロキシ酪酸メチル０．３６ｇ
を得た。収率５４％。

実施例３ Ｓ−３４−ジヒドロキシ酪酸メチルエステルの製造 ＮａＢ　Ｈ，４０、３８ｇとＴＨＦ４ｍｌからなる溶液
に０°Ｃで酢酸０．９ｇを加え、室温で１時間撹拌した
後、ｏ＝ｃでリンゴ酸ジメチル０．８１ｇを加え、室温
で更に終夜撹拌した。メタノール３０＋ｎｌを加え、１
０分撹拌後、溶媒を減圧留去して得た残渣に酢酸エチル
５０ｍ１を加えて濾過し、酢酸エチル１０Ｉｌｌｌで洗
浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイテ精製することにより、
Ｓ−３，４−ジヒドロキシ酪酸メチル０．４．５ｇを得
た。

実施例４ Ｓ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキン−４−ヒドロキシ
酪酸メチルエステルの製造 Ｓ−２−ｔ−ブチルジメチルシロキシコハク酸ジメヂル
エステル０８３ｇとメタノール８　、３　ｍｌからなる
溶液に、−１０℃でＮａＢＨ，０，２２ｇを加え、−１
０℃で更に２５時間撹拌した。反応液にｏ’ｃで５％Ｎ
Ｈ，Ｃ１水溶液３０ｍ１を加えた後、６Ｎ−ＨＣＩを加
えて中和した。塩化メチレン５０ｍ１で２回抽出後、硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：アセ
トン−５１）によって精製し、Ｓ−３−ｔ−ブチルジメ
チルシロキン−４−ヒドロキシ酪酸メチルエステル０．
　５８ｇを液状物質として得た。収率７８％。

’ＨＮＭＲ：（ＣＤＣＬ）：δ＝０．１（ｓ、３Ｈ）、
０゜１２（ｓ、３Ｈ）、２．０−２．２７（ｎ＋、ＩＨ
）、２　、６　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．５−３
．８２（ｍ、２Ｈ）、３゜７２（ｓ、３Ｈ）、４．１−
４．４５（＋ｎ、ＩＨ）Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）：３４６０
．２９５０．１７４０゜１２６０．１１１０．８４０．
７８０ｃｍ−’［α］Ｄ：＝−３８．９５（Ｃ＝２．１
１　、ＭｅＯＨ）実施例５ Ｓ−３，４−ンヒドロキシ酪酸エチルエステルの製造 Ｌ−リンゴ酸ジエチル０．９５ｇとエタノール９５ｍ１
からなる溶液に、０℃でトリエチルアミン０５０６ｇを
加えた後、ＮａＢＨ，０，３８ｇを加え、０℃で３時間
撹拌後、更に室温で１時間撹拌した。

その後、０℃で酢酸１ｍｌを加えて更に１０分間撹拌後
、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチル５０ｍ
１を加えて析出固体を濾過によって取り除いた。濾液を
減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィ（酢酸エチル）で精製することによってＳ−３，
４−ノヒドロキシ酪酸エチル０．４４ｇを液状物質とし
て得た。収率５９％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）・δ−＝１．２７（ｔ、３Ｈ
Ｊ−６Ｈｚ）、２．４６（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２
８−４　（ｍ、　４　Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝
６Ｈｚ）Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）：３４００．１７３０Ｓ　
１３７０゜１１８０．１０４０ｃｍ−’ ［α］Ｄ−−２７．７（ｃ＝３．０３．ＥｔＯＨ）参考
例１ Ｓ〜２−１−ブチルジメチルシロキシコハク酸ジメチル
の製造 Ｌ−リンゴ酸ジメチル７ｇとＤＭＦ３５ｍｌからなる溶
液に室温でイミダゾール６．１ｇを加え、５分間撹拌し
た後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの５０％塩化
メチレン溶液１６．１ｇを１０分かけて加え、室温で１
５時間撹拌した。反応液に水１００ｍ１を加え、１ｏ分
撹拌した後、塩化メチレン！００ｍ１で３回抽出し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒と副生するｔ−ブチルジメ
チルンラノールを減圧留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：アセトン−
５、■）で精製することにより、Ｓ−２−ｔ−ブチルジ
メチルシロキシコハク酸ジメチル１１．７ｇを得た。収
率８９．７％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）：δ＝０．０８（ｓ、３Ｈ）
、０　、１．７　（ｓ、３　Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ
）、２．６７２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３
８）、３．７３（ｓ３Ｈ）、４．５５−７．６７（ｍ、
ＩＨ）Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）：２９７５．１７５０．１４
４５．１１８０．８４０ｃｍ−’ 特許出願人鐘淵化学工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： （ I ） ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、それぞれアルキル基又
   はアラルキル基、Ｒ＿３は水素、置換されていてもよい
   アルキル基又はアラルキル基もしくはシリル型保護基を
   表す。］ で示されるリンゴ酸ジエステル誘導体を、アルコールも
   しくはアルコールを主成分として含む非プロトン性極性
   溶媒との混合溶媒中で、ＮａＢＨ＿４を還元剤として用
   いて位置選択的に還元することを特徴とする、式（II）
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） ［式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記と同意義。］で示さ
   れる３，４−ジヒドロキシ酪酸エステルの製造法。 ２、反応を塩基の存在下で行う請求項１記載の製造法。 ３、塩基がトリエチルアミンである請求項１または２記
   載の製造法。 ４、式（ I ）で表されるリンゴ酸ジエステル誘導体を
   非プロトン性溶媒中、酸の存在下でＮａＢＨ＿４を還元
   剤に用いて位置選択的に還元することを特徴とする、式
   （II）の３，４−ジヒドロキシ酪酸エステルの製造法。 ５、酸として有機カルボン酸を用いる請求項４記載の製
   造法。 ６、酸として酢酸を用いる請求項４または５記載の製造
   法。 ７、リンゴ酸ジエステル誘導体として、光学活性なＬ−
   又はＤ−リンゴ酸エステル誘導体を用い、光学活性なＳ
   又はＲ−３，４−ジヒドロキシ酪酸エステル誘導体を製
   造する請求項１〜６のいずれかに記載の製造法。 ８、リンゴ酸ジエステル誘導体がリンゴ酸ジメチルであ
   る請求項１〜７のいずれかに記載の製造法。 ９、リンゴ酸ジエステル誘導体が３−ｔ−ブチルジメチ
   ルシロキシ−４−ヒドロキシ酪酸メチルである請求項１
   〜７のいずれかに記載の製造法。 １０、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （III） ［式中、Ｒ＿４はシリル型保護基、Ｒ＿５はアルキル基
   又はアラルキル基を表す。］ で示される３，４−ジヒドロキシ酪酸エステル誘導体。