KR100461570B1

KR100461570B1 - 키랄 3,4-디하이드록시부티르산의 제조방법

Info

Publication number: KR100461570B1
Application number: KR10-1998-0049703A
Authority: KR
Inventors: 변일석; 김영일; 류상욱; 하승범; 최윤환
Original assignee: 삼성정밀화학 주식회사
Priority date: 1998-11-19
Filing date: 1998-11-19
Publication date: 2005-04-06
Also published as: KR20000033043A

Abstract

본 발명은 키랄 3,4-디하이드록시부티르산의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 키랄 3-활성화된 하이드록시부티로락톤을 원료물질로하여 키랄센터가 역전화된 다음 화학식 1로 표시되는 키랄 3,4-디하이드록시부티르산을 경제적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

키랄 3,4-디하이드록시부티르산의 제조방법

화학식 1

상기 화학식 1로 표시되는 키랄 3,4-디하이드록시부티르산은 그 자체로 이용하기보다는 주로 산촉매조건에서의 탈수반응을 통한 고리화 반응에 의하여 키랄 3-하이드록시부티로락톤으로 변환시키고 이로부터 다양한 화학반응을 거쳐 여러 용도의 키랄 화합물 제조하는데 이용되고 있다.

이에 대한 구체적인 예로서, 광학활성을 갖는 (R)- 혹은 (S)-하이드록시부티로락톤으로부터 제조될 수 있는 키랄 화합물은 다음과 같다: (R)- 혹은 (S)-모노-베타락탐[일본특허공개 소64-13,069호(1989)], (R)- 혹은 (S)-브로모-3-하이드록시부티르산 에스터[일본특허공개 평4-149,151호(1992); 일본특허공개 평6-172,256호(1994)], (R)-L-카르니틴[미국특허 제5,473,104호], (R)- 혹은 (S)-4-아이오도-3-하이드록시부티르산 에틸 에스터, (R)- 혹은 (S)-3,4-에폭시부티르산 에틸 에스터, 간질치료제 및 저혈압치료제로 유효한 (R)-4-아미노-3-하이드록시부티르산(GABOB) [Larcheveque, M., Henrot, S., Tetrahedron Letters, (1987) 28, 1781; Larcheveque, M., Henrot, S., Tetrahedron, (1990) 46, 4277], 항암효과가 있는 아플리시스타틴[Shieh, H., Prestwich, G. D., Tetrahedron Letters, (1982) 23, 4643], 뇌대사 개선제인 (S)-옥시라세탐[국제특허공개 WO93/06,826호(1993)] 등이 있다.

과거에는 광학적으로 순수한 3-하이드록시부티로락톤의 제조가 어려워 키랄 원료로 거의 사용되지 않았다. 그러나, 최근에 값싼 천연물인 D-탄수화물과 과산화수소수로부터 산화반응과 연속적인 고리화반응을 통해 (S)-3-하이드록시부티로락톤을 값싸고 용이하게 제조하는 방법이 개발[미국특허 제5,292,939호, 제5,319,110호, 제5,374,773호(1994)]됨으로써, (S)-3-하이드록시부티로락톤이 다양한 키랄 화합물의 제조에 핵심 키랄 원료로 이용되고 있으며 앞으로도 그 사용범위는 더욱 확대될 것으로 전망된다.

이에, 본 발명자들은 상기 키랄 3-하이드록시부티로락톤을 출발물질로하여 키랄센터가 정반대인 키랄 3,4-디하이드록시부티르산을 값싼 시약을 사용하여 경제적으로 제조하는 방법을 개발하고자 연구노력하였다. 그 결과, 키랄 3-하이드록시부티로락톤으로부터 키랄 3-활성화된 하이드록시부티로락톤을 쉽게 제조한 후 이를 수용매하에서 개환반응, 키랄센터가 역전화되는 에폭시화 반응, 그리고 산촉매에 의한 물의 치환반응을 한 반응기에서 별도의 정제과정 없이 연속적으로 수행하여 출발물질의 키랄센터가 정반대로 역전화된 키랄 3,4-디하이드록시부티르산을 간편하고 경제적으로 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명에 따른 제조방법은 값비싼 유기용매 대신에 물을 용매로 사용하고 값싼 시약을 사용하며 한 반응기에서 별도의 정제과정 없이 연속적으로 여러 반응들을 수행하기 때문에 매우 경제적이며 특히, 에폭시화반응에 의한 키랄센터의 역전화반응은 키랄 3,4-디하이드록시부티르산의 제조를 위해 문헌상에 시도된 예가 없는 신규한 반응이다.

또한, 일반적으로 키랄 화합물은 (S)-형태와 (R)-형태가 둘 다 유용하게 사용되어지고 있는 바, 본 발명의 제조방법은 (S)- 혹은 (R)-3-하이드록시부티로락톤으로부터 키랄센터가 정반대인 (R)- 혹은 (S)-3,4-디하이드록시부티르산을 간편하고 경제적으로 제조할 수 있어 산업적으로 매우 유용하다.

따라서, 본 발명은 고가이거나 취급이 어려운 화합물을 사용하지 않고 값싼 화합물을 사용하여 높은 제조 수율로 키랄 3,4-디하이드록시부티르산을 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 키랄 3-활성화된 하이드록시부티로락톤으로부터 키랄센터가 정반대인 키랄 3,4-디하이드록시부티르산을 제조하는 방법에 있어서,

다음 화학식 2로 표시되는 키랄 3-활성화된 하이드록시부티로락톤을 산촉매 및 수용매 조건하에 개환반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 키랄 4-하이드록시-3-활성화된 하이드록시부티르산을 제조하고;

상기 화학식 3으로 표시되는 키랄 4-하이드록시-3-활성화된 하이드록시부티르산을 염기의 존재하에서 키랄센터의 역전화반응을 시켜 다음 화학식 4로 표시되는 키랄 3,4-에폭시부티르산의 염을 제조한 다음;

상기 화학식 4로 표시되는 키랄 3,4-에폭시부티르산의 염을 산의 존재하에서 물에 의한 치환반응을 시켜 다음 화학식 1로 표시되는 키랄 3,4-디하이드록시부티르산을 제조하는 것을 그 특징으로 한다.

화학식 1

상기 화학식들에서 : R은 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 아실기 또는 포스포릴기를 나타내고; M은 키랄센터의 역전화반응시 사용된 염기에 따라 결정된다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 키랄 3-활성화된 하이드록시부티로락톤으로부터 키랄센터를 역전화시켜 고수율로 키랄 3,4-디하이드록시부티르산을 경제적으로 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 제조방법의 일례로서, 다음 반응식 1은 (S)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤으로부터 (R)-3,4-디하이드록시부티르산의 제조과정을 나타낸 것이다. 또한, 본 발명에 따른 제조방법은 다음 반응식 1과 동일한 방법에 의하여 (R)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤으로부터 (S)-3,4-디하이드록시부티르산의 제조하는 방법도 포함한다.

상기 반응식 1에서 : R 및 M은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.

본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 키랄 3-활성화된 하이드록시부티로락톤은 키랄 3-하이드록시부티로락톤의 하이드록시기를 친핵성 치환반응을 시키기 위해서 활성화시킨 화합물이다.

하이드록시기를 활성화시키는 방법은 화학적으로 여러 방법이 있는데, 일반적인 방법은 술포닐화반응, 아실화반응, 포스포릴화반응 등이 있다. 이들 방법중 가장 대표적인 반응은 술포닐화반응이며, 술포닐화제로는 알킬술폰산의 무수물, 알킬술포닐 클로라이드 또는 아릴술포닐 클로라이드를 이용한다. 이때, 알킬술포닐은 탄소원자수 1 ∼ 12의 알킬술포닐이며, 아릴술포닐은 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐 등이다. 활성화반응을 통해 제조되는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 대표적인 예가 (S)-3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤이다.

상기 반응식 1에 따른 제조방법에 있어서, 첫 번째 반응과정은 상기 화학식 2로 표시되는 키랄 3-활성화된 하이드록시부티로락톤의 개환반응이다.

본 발명의 개환반응은 에스테르기를 가수분해하는 반응과 유사하나, 반응 메카니즘적으로 화학식 2로 표시되는 화합물의 카르보닐기의 β-위치에는 이탈되기 쉬운 3-활성화된 하이드록시기가 존재하기 때문에 통상의 가수분해방법으로는 전혀 불가능하다. 이에 대해서는 일반적으로 잘 알려져 있는 몇몇 가수분해 반응을 진행시켜 보았지만, 화학식 2로 표시되는 화합물이 목적하는대로 개환되지 않아 본 발명에서 목적으로 하는 화학식 3으로 표시되는 화합물은 얻을 수 없었다. 예를들면, 수산화나트륨 존재하에서의 물을 용매로하여 가수분해하는 방법은 비가역 반응으로서 정량적인 가수분해반응이 진행되는 것으로 알려져 있지만, 화학식 2로 표시되는 화합물중 3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤을 사용하여 개환반응을 시도하였을 때 술포닐하이드록시기(-OR)가 제거된 화합물이 주로 얻어졌다. 수산화나트륨 이외에도 염기로서 수산화칼륨 등의 무기 염기류, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민류 등의 다양한 염기를 사용하여 개환반응을 수행해보았지만, 역시 술포닐하이드록시기(-OR)가 제거된 화합물이 주생성물로 얻어졌고 원하는 물질은 거의 얻을 수 없었다.

한편, 상기 개환반응에서의 3-활성화된 하이드록시기(-OR)의 영향을 조사하기 위하여 하이드록시기가 활성화되지 않은 3-하이드록시부티로락톤을 같은 조건에서 반응을 진행시켰을 때에는 탈수반응이 진행되지 않고 원하는 3,4-디하이드록시부티르산을 정량적으로 얻을 수 있었다.

이러한 실험결과를 토대로 하면, 상기 화학식 2로 표시되는 (S)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤의 α-위치의 수소는 카르보닐기의 영향으로 산성도가 커서 염기가 카르보닐기를 공격하기 전에 α-위치의 수소를 먼저 공격하여 술포닐하이드록시기가 이탈되기 때문인 것으로 판단된다.

이러한 결과에 착안하여 카르보닐기의 α-위치의 수소가 산성조건에서는 제거되지 않고 안정할 수 있을 것이라는 예측하에 산촉매하에서 개환반응을 시도하였다. 이때, 산촉매로는 황산, 메탄술폰산, 인산 등이 사용될 수 있다.

그 예로서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물중 (S)-3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤을 사용하고 물을 용매로 하여 0.1 당량의 황산 촉매하에서 50℃에서 3시간 교반한 후 반응액을 핵자기공명분석법을 이용해 분석한 결과, 목적으로 하는 화학식 3으로 표시되는 화합물이 존재한다는 사실은 확인할 수 있었다.

이상에서 설명한 바와 같은 개환반응은 가역반응이기 때문에 출발물질과 원하는 개환 화합물이 동시에 반응액내에 존재하고 있으며, 화학식 3으로 표시되는 개환 화합물만을 얻기위해 용매를 제거하고 개환 화합물의 분리를 시도할 경우 개환 화합물이 다시 고리가 닫혀 출발물질로 돌아가는 문제점을 가지고 있다.

이에 수용액층을 유기용매로 추출하여 미반응 출발물질을 분리 회수하는 방법을 시도하였다. 즉, 화학식 2로 표시되는 (S)-3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤을 D₂O 용액에서 메탄술폰산을 촉매로 하여 개환반응을 시도한 후 반응액을 CH₂Cl₂을 이용하여 추출하여 미반응 출발물질을 회수하는 실험을 실시하였고, 이를 핵자기 공명 분석기로 분석한 결과 화학식 2로 표시되는 (S)-3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤이 30 mol% 회수되었고, 또한 D₂O 용액에는 화학식 3으로 표시되는 개환 화합물이 70 mol% 함유되어 있었다. 아울러 실제 반응에서 회수된 (S)-3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤은 매우 순수한 상태여서 추가로 정제하지 않고 다시 개환반응에 사용할 수 있었다.

상기와 같은 실험 결과에서 보여 주듯이, 화학식 3으로 표시되는 개환 화합물은 물층에 존재하고 유기층에는 존재하지 않으며, 미반응 물질인 화학식 2로 표시되는 화합물은 유기층에 존재하고 물층에는 존재하지 않아 매우 만족스러운 결과를 얻을 수 있었다. 또한, 물층에 존재하는 화학식 3으로 표시되는 화합물의 순도는 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있을 정도로 매우 순수하였다. 개환되지 않은 (S)-3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤을 회수하기 위한 용매로서는 상술한 디클로로메탄 이외에도 물과 섞이지 않는 용매로서 클로로포름, 디클로로에탄 등의 다양한 용매가 사용이 가능하다.

다음의 반응단계는 상기 화학식 3으로 표시되는 개환 화합물을 염기의 존재하에서 입체 선택적으로 키랄센터가 역전화되는 에폭시화반응을 거쳐 본 발명의 핵심물질인 광학적으로 순수한 상기 화학식 4로 표시되는 3,4-에폭시부티르산의 염을 제조하는 단계로서, 현재까지 이러한 반응은 문헌상에 시도된 예가 없다.

상기와 같은 개환반응을 통해 얻어진 상기 화학식 3으로 표시되는 키랄 4-하이드록시-3-활성화된 하이드록시부티르산을 염기의 존재하에서 에폭시화를 통한 역전화반응을 시도하였다. 우선 대표적 물질로서 상기 개환반응에서 얻어진 (S)-4-하이드록시-3-메탄술포닐하이드록시부티르산의 수용액을 사용하고, 2.3 당량의 수산화나트륨 염기를 사용하여 상온에서 수용액 상태로 반응을 시도하였다.

상기 반응은 상온에서 30분 이하의 짧은 시간에 진행되는 놀라운 반응성을 보여 주었다. 반응액을 핵자기공명분석법을 이용해서 분석하여 90% 이상의 전환율을 확인할 수 있었다.

한편, 에폭시화 반응을 위해 미반응 (S)-3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤을 디클로로메탄으로 회수하기전에 사용한 1.0 당량의 메탄술폰산을 0.5 당량의 탄산나트륨 수용액으로 중화하여 추출한 후 2.0 당량의 수산화나트륨 수용액을 사용하여도 비슷한 에폭시화 반응 결과를 얻을 수 있었다.

본 발명에 따른 에폭시화 반응에서 염기로는 무기염기를 선택하여 사용하거나 또는 유기염기를 선택하여 사용하여도 좋은 결과를 얻을 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 염기의 종류를 구체적으로 예시하면 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 다양한 알칼리금속 수산화물; 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화바륨 등의 다양한 알칼리토금속 수산화물; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디프로필아민, 디부틸아민, t-부틸아민 등의 알킬아민이다. 그리고, 사용하는 염기의 양은 염기성의 정도나 종류에 따라 변화될 수 있으나, 대략 1.0 당량 내지 4.0 당량 사용하는 것이 바람직하다.

마지막 과정으로서, 상기에서 얻어진 (R)-3,4-에폭시부티르산의 염을 산의 존재하에서 물에 의한 치환반응을 수행하여 본 발명이 목적으로 하는 (R)-3,4-디하이드록시부티르산을 제조하는 과정이다.

상기 에폭시화 반응에서 얻어진 키랄 3,4-에폭시부티르산의 나트륨염은 분리하지 않고 곧바로 반응액에 1,0 당량의 황산 수용액을 가하고 상온에서 2시간 정도 교반하면 거의 정량적으로 키랄 3,4-디하이드록시부티르산이 형성되며, 이에 대해서는 반응액을 핵자기공명분석법으로 분석하여 쉽게 확인할 수 있었다. 반응액을 산성화시키는데 사용하는 산으로는 황산 이외에 에폭시기와 반응성이 없는 인산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 켐퍼술폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산 등을 사용하는 것이 바람직하며, 염산, 취산의 경우는 에폭시기와의 부반응을 진행시키므로 바람직하지 못하다.

한편, 얻어진 키랄 3,4-디하이드록시부티르산은 반응액에서 물을 감압하에 증류하여 제거한 후, 디클로로메탄 등의 유기용매에서 환류시키면서 탈수 및 고리화 반응시키면 키랄 3-하이드록시부티로락톤을 쉽게 제조할 수 있다.

이상에서 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 키랄 3,4-디하이드록시부티르산의 제조방법은 키랄 3-활성화된 하이드록시부티로락톤을 원료물질로하여 개환반응, 에폭시화에 의한 키랄센터의 역전화반응, 그리고 물에 의한 치환반응을 차례로 수행하되, 메탄술폰산, 수산화나트륨, 황산 등의 값싼 화합물들을 사용하여 수용액 상태에서 별도의 정제과정 없이 한 반응기내에서 연속적으로 반응을 수행하여 산업적으로 유용한 키랄 3,4-디하이드록시부티르산의 제조방법임을 알 수 있다.

한편, 본 발명의 핵심반응중의 하나인 에폭시화 반응에 의한 키랄센터의 역전화는 친핵성 치환반응의 일종으로 화학적 반응의 특성상 원료물질로서 (S)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤 대신에 (R)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤을 사용하면 (S)-3,4-디하이드록시부티르산도 용이하게 제조할 수 있다.

이와 같은 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 : (S)-3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤의 제조

250 ㎖ 반응기에 (S)-3-하이드록시-γ-부티로락톤(10.2 g, 0.10 mol), 메탄술포닐 클로라이드(13.7 g, 0.12 mol) 및 디클로로메탄(150 ㎖)을 넣은 후, -30℃에서 50% 트리에틸아민-디클로로메탄 용액(22.2 g, 0.11 mmol)을 1시간동안 적가 투입하였다. 추가로 30분동안 교반시켰다. 반응액을 NaCl 포화용액(70 ㎖)으로 두번 추출하여 생성된 염을 제거하고, 디클로로메탄액을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 후, 감압증류기로 용매를 감압하에서 천천히 농축시켜 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 디클로로메탄과 이소프로판올로 재결정하고 결정을 여과, 건조하여 순수한 (S)-3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤(17.1g, 수율 95%)을 얻었다.

¹H-NMR(아세톤-d ₆, ppm) : δ2.7∼3.2(m, 2H, -CH₂CO-), 3.2(s, 3H, CH₃SO₃-), 4.5 ∼4.8(m, 2H, O-CH₂CH(OMs)-), 5.5∼5.6(m, 1H, O-CH₂CH(OMs)-)

¹³C-NMR(아세톤-d ₆, ppm): δ 35.31(-CH₂CO-), 37.97(CH₃SO₃-), 73.41(-CH₂CH(OMs)-),

77.39(O-CH₂CH(OMs)-), 174.45(-CH₂CO-)

실시예 2 : (S)-4-하이드록시-3-메탄술포닐하이드록시부티르산의 제조

25 ㎖ 반응기에 (S)-3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤(1.0 g, 5.6 mmol), D₂O(10 ㎖) 및 메탄술폰산(0.538 g, 5.6 mmol)을 넣은 후, 45℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 디클로로메탄(10 ㎖)으로 두번 추출하여 미반응된 (S)-3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤을 회수하였다. D₂O층에는 원하는 (S)-4-하이드록시-3-메탄술포닐하이드록시부티르산이 매우 순수한 상태로 존재함을 핵자기공명분석법을 이용하여 확인하였다.

¹H-NMR(D₂O, ppm) : δ2.6∼2.8(m, 2H, -CH₂CO₂H), 3.1(s, OSO₂CH₃), 3.6∼3.9(m, 2H, HOCH₂-), 4.9∼5.1(m, 1H, -CH(OMs)-)

¹³C-NMR(D₂O, ppm): δ36.27(-CH₂CO₂H), 38.15(OSO₂CH₃), 62.94(-CH(OMs)-), 80.81(HOCH₂-), 174.04(-CH₂CO₂H)

실시예 3 : (R)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염의 제조

상기 실시예 2에서 얻은 (S)-4-하이드록시-3-메탄술포닐하이드록시부티르산(3.9 mmol)이 함유된 반응액에 3N 수산화나트륨 수용액(4.43 ㎖, 13.3 mmol)을 넣은 후, 상온에서 10분동안 교반하였다. 반응액에 원하는 (R)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염이 매우 순수한 상태로 존재함을 핵자기공명분석법을 이용해서 확인하였다.

¹H-NMR(D₂O, ppm) : δ2.3∼2.5(m, 2H, CH₂-CO₂Na), 2.6∼2.9(m, 2H), 3.2∼3.3(m, 1H)

¹³C-NMR(D₂O,ppm): δ40.87(-CH₂-CO₂Na), 48.24(4-CH₂), 51.08(3-CH), 179.41(-CO₂Na)

실시예 4 : (R)-3,4-에폭시부티르산 칼슘염의 제조

상기 실시예 2에서 제조한 (S)-4-하이드록시-3-메탄술포닐하이드록시부티르산이 함유된 D₂O 반응액에 수산화칼슘(518 mg, 7.0 mmol)을 넣은 후, 상온에서 30분동안 교반하였다. 반응액층에 원하는 (R)-3,4-에폭시부티르산 칼슘염이 존재함을 핵자기공명분석법에 의해 확인하였다.

¹H-NMR(D₂O, ppm): δ2.3∼2.4(m, 2H, CH₂-CO₂Ca), 2.5∼2.8(m, 2H), 3.2∼3.3(m, 1H, 3-H)

³C-N¹MR(D₂O, ppm):δ40.78(-CH₂-CO₂Ca), 48.23(4-CH₂), 51.05(3-CH), 179.52(-CO₂Ca)

실시예 5 : (R)-3,4-에폭시부티르산 트리에틸아민염의 제조

상기 실시예 3에서 제조한 (S)-4-하이드록시-3-메탄술포닐하이드록시부티르산이 함유된 D₂O 반응액에 트리에틸아민(1.35 g, 13.5 mmol)을 넣은 후, 상온에서 30분동안 교반하였다. 반응액층에 원하는 (R)-3,4-에폭시부티르산 트리에틸아민염이 존재함을 핵자기공명분석법에 의해 확인하였다

¹H-NMR(D₂O, ppm): δ2.2∼2.4(m, 2H, CH₂-CO₂HNEt₃), 2.5∼2.8(m, 2H), 3.1∼3.2(m, 1H, 3-H)

¹³C-NMR(D₂O, ppm): δ40.94(-CH₂-CO₂HNEt₃), 48.15(4-CH₂), 51.04(3-CH), 178.97(-CO₂HNEt₃)

실시예 6 : (R)-3,4-디하이드록시부티르산의 제조

상기 실시예 3 에서 얻은 (R)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염이 함유된 반응액에 농축황산(382 mg, 3.9 mmol)를 넣은 후, 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응액을 핵자기공명분석법을 이용해서 분석한 결과, (R)-3,4-디하이드록시부티르산이 생성됨을 확인하였다.

¹H-NMR(D₂O, ppm) : δ2.3∼2.5(m, 2H, CH₂-CO₂H), 3.3∼3.5(m. 2H, HOCH₂-), 3.9∼ 4.1(m, 1H, -CH(OH)-)

¹³C-NMR(D₂O, ppm): δ38.3(-CH₂-CO₂H), 65.2(HOCH₂-), 68.8(-CH(OH)-), 176.1(-CO₂H)

본 발명에 따른 키랄 3,4-디하이드록시부티르산의 제조방법은 수용액 상태에서 값싼 화합물을 사용하고 있으며, 제조방법이 간편하고 하나의 반응기내에서 연속적으로 수행이 가능하므로 산업적으로 매우 유용하다.

Claims

키랄 3-활성화된 하이드록시부티로락톤으로부터 키랄 3,4-디하이드록시부티르산을 제조함에 있어서,

a) 다음 화학식 2로 표시되는 키랄 3-활성화된 하이드록시부티로락톤을 산촉매와 수용매 존재하에서 개환반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 키랄 4-하이드록시-3-활성화된 하이드록시부티르산을 제조하고;

b) 상기 화학식 3으로 표시되는 키랄 4-하이드록시-3-활성화된 하이드록시부티르산을 염기의 존재하에서 키랄센터의 역전화반응을 시켜 다음 화학식 4로 표시되는 키랄 3,4-에폭시부티르산의 염을 제조한 다음;

c) 상기 화학식 4로 표시되는 키랄 3,4-에폭시부티르산의 염을 산의 존재하에서 물에 의한 치환반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 키랄 3,4-디하이드록시부티르산의 제조방법.

화학식 1

화학식 2

화학식 3

화학식 4

상기 화학식들에서 : R은 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 아실기 또는 포스포릴기를 나타내고; M은 키랄센터의 역전화반응시 사용된 염기에 따라 결정된다.
제 1 항에 있어서, 상기 R은 탄소원자수 1 ∼ 12의 알킬술포닐기, 벤젠술포닐기 및 톨루엔술포닐기 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 키랄 3,4-디하이드록시부티르산의 제조방법.
제 2 항에 있어서, 상기 R은 메탄술포닐기인 것을 특징으로 하는 키랄 3,4-디하이드록시부티르산의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 a)개환반응에서의 산촉매가 황산 및 메탄술폰산 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 키랄 3,4-디하이드록시부티르산의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 b)역전화반응에서의 염기가 알칼리금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물 및 NR¹R²R³(이때 R¹, R² 및 R³은 각각 탄소원자수 1 ∼ 7의 알킬기) 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 키랄 3,4-디하이드록시부티르산의 제조방법.
제 5 항에 있어서, 상기 알칼리금속 수산화물은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 수산화리튬 중에서 선택되고, 상기 알칼리토금속 수산화물은 수산화마그네슘, 수산화칼슘 및 수산화바륨 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 키랄 3,4-디하이드록시부티르산의 제조방법.
제 5 항에 있어서, 상기 염기는 1.0 ∼ 4.0 당량비 범위내에서 사용하는 것을 특징으로 하는 키랄 3,4-디하이드록시부티르산의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 c)치환반응에서의 산은 황산, 메탄술폰산 및 아세트산 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 키랄 3,4-디하이드록시부티르산의 제조방법.