KR100267502B1 - 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 원료물질으로서의 (S)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤의 키랄센터가 역전화된 다음 화학식 1로 표시되는 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염을 경제적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서 :
X는 수소원자, 할로겐원자, -OH, -SR', -CN, -N3, -NRaRbRc또는 -OAr를 나타내고, 이때 R'은 지방족 또는 방향족 탄화수소를 나타내고, Ra, Rb및 Rc는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 탄소원자수 2 내지 5의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, Ar은 페닐기, 알콕시페닐기, 나프틸기를 나타낸다.

Description

키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염의 제조방법
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 (S)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤을 원료물질로하여 키랄센터가 역전화된 (R)-4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 :
X는 수소원자, 할로겐원자, -OH, -SR', -CN, -N3, -NRaRbRc또는 -OAr를 나타내고, 이때 R'은 지방족 또는 방향족 탄화수소를 나타내고, Ra, Rb및 Rc는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 탄소원자수 2 내지 5의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, Ar은 페닐기, 알콕시페닐기, 나프틸기를 나타낸다.
탄소원자수 4개를 가진 키랄 알콜(chiral alcohol) 화합물인 키랄 3-하이드록시부티로락톤은 2개의 하이드록시기와 1개의 카르복시기를 가지고 있어 다양한 화학반응에 의한 변환이 가능하여 여러 용도의 키랄 화합물 제조에 이용되고 있다. 이에 대한 구체적인 예로서, 광학활성을 갖는 (R)- 혹은 (S)-하이드록시부티로락톤으로부터 제조될 수 있는 키랄 화합물은 다음과 같다: (R)- 혹은 (S)-모노-베타락탐[일본특허공개 소 64-13,069 호(1989)], (R)- 혹은 (S)-브로모-3-하이드록시부티르산 에스터[일본특허공개 평 4-149,151 호(1992); 일본특허공개 평 6-172,256 호(1994)], (R)-L-카르니틴[미국특허 제 5,473,104 호], (R)- 혹은 (S)-4-아이오도-3-하이드록시부티르산 에틸 에스터, (R)- 혹은 (S)-3,4-에폭시부티르산 에틸 에스터, 간질치료제 및 저혈압치료제로 유효한 (R)-4-아미노-3-하이드록시부티르산(GABOB)[Larcheveque, M., Henrot, S., Tetrahedron Letters, (1987) 28, 1781; Larcheveque, M., Henrot, S., Tetrahedron, (1990) 46, 4277], 항암효과가 있는 Aplysistatin[Shieh, H., Prestwich, G. D., Tetrahedron Letters, (1982) 23, 4643], 뇌대사 개선제인 (S)-옥시라세탐[국제특허공개 WO 93/06,826 호(1993)] 등이 있다.
과거에는 광학적으로 순수한 3-하이드록시부티로락톤의 제조가 어려워 키랄 원료로 거의 사용되지 않았으나, 최근에 값싼 천연물인 D-탄수화물과 과산화수소수로부터 산화반응과 연속적인 고리화반응을 통해 (S)-3-하이드록시부티로락톤을 값싸고 용이하게 제조하는 방법이 개발되므로써[미국특허 제 5,292,939 호, 제 5,319,110 호, 제 5,374,773 호(1994)], (S)-3-하이드록시부티로락톤은 다양한 키랄 화합물의 제조에 핵심 키랄 원료로 이용되고 있으며 그 사용범위는 더욱 확대될 것으로 전망된다.
이에, 본 발명자들은 상기 (S)-3-하이드록시부티로락톤을 출발물질로하여 키랄센터가 정반대인 (R)-4-치환된-3-하이드록시부티르산 유도체를 값싼 시약을 사용하여 경제적으로 제조하는 방법을 개발하고자 연구노력하였다. 그 결과, (S)-3-하이드록시부티로락톤으로부터 (S)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤을 쉽게 제조한 후 이를 수용매하에서 개환반응, 키랄센터가 역전화되는 에폭시화 반응, 그리고 친핵체에 의한 치환반응을 한 반응기에서 별도의 정제과정 없이 연속적인 공정(one-pot reaction)으로 수행하여 (R)-4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염을 간편하고 경제적으로 제조하므로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 따른 제조방법은 값비싼 유기용매 대신에 물을 용매로 사용하고 값싼 시약을 사용하며 한 반응기에서 별도의 정제과정 없이 연속적으로 여러 반응들을 수행하기 때문에 매우 경제적이며 특히, 키랄센터의 에폭시화반응에 의한 역전화반응은 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산 유도체의 제조를 위해 문헌상에 시도된 예가 없는 신규한 반응이다.
또한, 일반적으로 키랄 화합물은 (S)-형태와 (R)-형태가 둘 다 유용하게 사용되어지는 바[일본특허공개 평4-149,151호(1992); 일본특허공개 평6-172,256호(1994)], 본 발명의 제조방법에 의하면 (S)-3-하이드록시부티로락톤으로부터 (S)-4-치환된-3-하이드록시부티르산 유도체는 물론이고 키랄센터가 정반대인 (R)-4-치환된-3-하이드록시부티르산 유도체도 간편하고 경제적으로 제조할 수 있어 산업적으로 매우 유용하다.
따라서, 본 발명은 고가이거나 취급이 어려운 화합물을 사용하지 않고 값싼 화합물을 사용하여 높은 제조 수율로 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염을 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 (S)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤으로부터 (R)-4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염을 제조하는 방법에 있어서,
다음 화학식 2로 표시되는 (S)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤을 수용매하에서 개환반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 4-하이드록시-3-활성화된 하이드록시부티르산을 제조하고;
상기 화학식 3으로 표시되는 4-하이드록시-3-활성화된 하이드록시부티르산을 염기의 존재하에서 키랄센터의 역전화반응을 시켜 다음 화학식 4로 표시되는 3,4-에폭시부티르산의 염을 제조한 다음;
상기 화학식 4로 표시되는 3,4-에폭시부티르산의 염과 친핵체를 친핵성 치환반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염을 제조하는 과정을 포함하는 것을 그 특징으로 한다.
화학식 1
상기 화학식들에서 :
X는 수소원자, 할로겐원자, -OH, -SR', -CN, -N3, -NRaRbRc또는 -OAr를 나타내고, 이때 R'은 지방족 또는 방향족 탄화수소를 나타내고, Ra, Rb및 Rc는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 탄소원자수 2 내지 5의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, Ar은 페닐기,알콕시페닐기, 나프틸기를 나타내고;
R은 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 아실기 또는 포스포릴기를 나타내고;
M은 키랄센터의 역전화반응시 사용된 염기에 따라 결정된다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 (S)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤으로부터 키랄센터를 역전화시켜 고수율로 키랄 (R)-4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 키랄 (R)-4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염의 제조방법을 간략히 나타내면 다음 반응식 1과 같다.
상기 반응식 1에서 : R, X 및 M은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 (S)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤은 (S)-3-하이드록시부티로락톤의 하이드록시기를 친핵성 치환반응을 시키기 위해서 활성화시킨 화합물이다.
하이드록시기를 활성화시키는 방법은 화학적으로 여러 방법이 있는데, 일반적인 방법은 술포닐화반응, 아실화반응, 포스포릴화반응 등이 있다. 이들 방법중 가장 대표적인 반응은 술포닐화반응이며, 술포닐화제로는 알킬술폰산의 무수물, 알킬술포닐 클로라이드 또는 아릴술포닐 클로라이드를 이용한다. 이때, 알킬술포닐은 탄소원자수 1 ∼ 12의 알킬술포닐 또는 할로알킬술포닐으로서, 이를 구체적으로 예시하면 메탄술포닐, 에탄술포닐, 이소프로판술포닐, 클로로메탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 클로로에탄술포닐 등이다. 아릴술포닐은 벤젠술포닐; 톨루엔술포닐; 클로로벤젠술포닐 또는 브로모벤젠술포닐 등의 할로아릴술포닐; 나프탈렌술포닐; 메톡시벤젠술포닐 등의 탄소원자수 1 ∼ 4의 알콕시아릴술포닐; 니트로아릴술포닐 등이다. 활성화반응을 통해 제조된 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 구체화하면, (S)-3-알킬술포닐하이드록시부티로락톤, (S)-3-아릴술포닐하이드록시부티로락톤 등이며, 특히 일반적으로 사용될 수 있는 화합물은 (S)-3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤이다.
첫 번째 반응과정은 상기 화학식 2로 표시되는 (S)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤의 개환반응이다.
본 발명의 개환반응은 에스테르기를 가수분해하는 반응과 유사하나, 반응 메카니즘적으로 화학식 2로 표시되는 화합물의 카르보닐기의 β-위치에는 이탈되기 쉬운 3-활성화된 하이드록시기가 존재하기 때문에 통상의 가수분해방법으로는 전혀 불가능하다. 이에 대해서는 일반적으로 잘 알려져 있는 몇몇 가수분해 반응을 진행시켜 보았지만, 화학식 2로 표시되는 화합물이 목적하는대로 개환되지 않아 본 발명에서 목적으로 하는 화학식 3으로 표시되는 화합물은 얻을 수 없었다. 예를들면, 수산화나트륨 존재하에서의 물을 용매로하여 가수분해하는 방법은 비가역 반응으로서 정량적인 가수분해반응이 진행되는 것으로 알려져 있지만, 화학식 2로 표시되는 화합물중 3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤을 사용하여 개환반응을 시도하였을 때 술포닐하이드록시기(-OR)가 제거된 화합물이 주로 얻어졌다. 수산화나트륨 이외에도 염기로서 수산화칼륨 등의 무기 염기류, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민류 등의 다양한 염기를 사용하여 개환반응을 수행해보았지만, 역시 술포닐하이드록시기(-OR)가 제거된 화합물이 주생성물로 얻어졌고 원하는 물질은 거의 얻을 수 없었다.
한편, 상기 개환반응에서의 (S)-3-활성화된 하이드록시기(-OR)의 영향을 조사하기 위하여 하이드록시기가 활성화되지 않은 3-하이드록시부티로락톤을 같은 조건에서 반응을 진행시켰을 때에는 탈수반응이 진행되지 않고 원하는 3,4-하이드록시부티르산을 정량적으로 얻을 수 있었다.
이러한 실험결과를 토대로 하면, 상기 화학식 2로 표시되는 (S)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤의 α-위치의 수소는 카르보닐기의 영향으로 산성도가 커서 염기가 카르보닐기를 공격하기 전에 α-위치의 수소를 먼저 공격하여 술포닐하이드록시기가 이탈되기 때문인 것으로 판단된다.
이러한 결과에 착안하여 카르보닐기의 α-위치의 수소가 산성조건에서는 제거되지 않고 안정할 수 있을 것이라는 예측하에 산촉매하에서 개환반응을 시도하였다. 이때, 산촉매로는 황산, 염산, 인산 등의 무기산 또는 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 캄파산 등의 유기산 등이 사용될 수 있다. 그리고 반응용매로는 물단독 용매를 사용하나, 출발물질인 (S)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤의 용해도를 높이기 위하여 물과 혼합 가능한 유기용매 예를들면 탄소원자수 1 ∼ 4의 알콜, 테트라하이드로퓨란 및 아세토니트릴 중에서 선택된 것을 함께 사용할 수도 있다. 물과 유기용매의 혼합비는 대략 95/5(v/v) ∼ 50/50(v/v) 정도가 바람직하다.
그 예로서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물중 3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤을 사용하고 물을 용매로 하여 0.1 당량의 황산 촉매하에서 50℃에서 3시간 교반한 후 반응액을 핵자기공명분석법을 이용해 분석한 결과, 목적으로 하는 화학식 3으로 표시되는 화합물이 존재한다는 사실은 확인할 수 있었다.
한편, 산촉매를 첨가하지 않고 반응시키면 반응초기에 소량의 3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤이 분해되어 메탄술포닐하이드록시기가 제거된 퓨라논과 더불어 메탄술폰산이 생성되며, 생성된 메탄술폰산이 결국은 산촉매로 작용하여 개환반응이 진행됨을 확인할 수 있었다. 그러나, 산촉매가 별도로 첨가되지 않으면 반응속도가 2배이상 느려지고, 분해반응과 같은 부반응이 진행되어 목적으로하는 3-메탄술포닐하이드록시부티르산의 수율이 낮아진다. 다시 말하면, 반응초기에 별도로 산촉매를 투입하지 않아도 자체내에서 생성된 산촉매에 의해 개환반응은 일어날 수 있으나 실제반응에서는 산촉매를 사용하는 것이 반응속도 및 수율면에서 더욱 바람직하다.
상기에서 설명한 바와 같은 개환반응은 가역반응이기 때문에 출발물질과 원하는 개환 화합물이 동시에 반응액내에 존재하고 있으며, 화학식 3으로 표시되는 개환 화합물만을 얻기위해 용매를 제거하고 개환 화합물의 분리를 시도할 경우 개환 화합물이 다시 고리가 닫혀 출발물질로 돌아가는 문제점을 가지고 있다.
이에 수용액층을 유기용매로 추출하여 미반응 출발물질을 분리 회수하는 방법을 시도하였다. 즉, 화학식 2로 표시되는 (S)-3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤을 D2O 용액에서 황산을 촉매로 하여 개환반응을 시도한 후 반응액을 CH2Cl2을 이용하여 추출하여 미반응 출발물질을 회수하는 실험을 실시하였고, 이를 핵자기 공명 분석기로 분석한 결과 화학식 2로 표시되는 (S)-3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤이 37 mol% 회수되었고, 또한 D2O 용액에는 화학식 3으로 표시되는 개환 화합물이 63 mol% 함유되어 있었다. 아울러 실제 반응에서 회수된 (S)-3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤은 매우 순수한 상태여서 추가로 정제하지 않고 다시 개환반응에 사용할 수 있었다.
상기와 같은 실험 결과에서 보여 주듯이, 화학식 3으로 표시되는 개환 화합물은 물층에 존재하고 유기층에는 존재하지 않으며, 미반응 물질인 화학식 2로 표시되는 화합물은 유기층에 존재하고 물층에는 존재하지 않아 매우 만족스러운 결과를 얻을 수 있었다. 또한, 물층에 존재하는 화학식 3으로 표시되는 화합물의 순도는 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있을 정도로 매우 순수하였으며, 수용액 상태에서 안정하여 상온에서 12시간동안 보관하여도 다시 고리화되는 반응이 거의 진행되지 않는 사실을 확인할 수 있었다. 개환되지 않은 (S)-3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤을 회수하기 위한 용매로서는 상술한 디클로로메탄 이외에도 물과 섞이지 않는 용매로서 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로알칸, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 용매, 에틸 에테르, 프로필 에테르 등의 다양한 용매가 사용이 가능하다.
다음 반응단계는 상기 화학식 3으로 표시되는 개환 화합물을 염기의 존재하에서 입체 선택적으로 키랄센터가 역전화되는 에폭시화반응을 거쳐 본 발명의 핵심물질인 광학적으로 순수한 상기 화학식 4로 표시되는 3,4-에폭시부티르산의 염을 제조하는 단계로서, 현재까지 이러한 반응은 문헌상에 시도된 예가 없다.
상기와 같은 개환반응을 통해 얻어진 상기 화학식 3으로 표시되는 4-하이드록시-3-활성화된 하이드록시부티르산을 염기의 존재하에서 에폭시화를 통한 역전화반응을 시도하였다. 우선 대표적 물질로서 상기 개환반응에서 얻어진 4-하이드록시-3-메탄술포닐하이드록시부티르산의 수용액을 사용하고, 2.3 당량의 수산화나트륨 염기를 사용하여 상온에서 수용액 상태로 반응을 시도하였다.
상기 반응은 상온에서 30분 이하의 짧은 시간에 진행되는 놀라운 반응성을 보여 주었다. 반응액을 핵자기공명분석법을 이용해서 분석하여 90% 이상의 전환율을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 에폭시화 반응에서 염기로는 무기염기를 선택하여 사용하거나 또는 유기염기를 선택하여 사용하여도 좋은 결과를 얻을 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 염기의 종류를 구체적으로 예시하면 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 다양한 알칼리금속 수산화물; 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화바륨 등의 다양한 알칼리토금속 수산화물; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디프로필아민, 디부틸아민, t-부틸아민 등의 알킬아민이다. 그리고, 사용하는 염기의 양은 염기성의 정도나 종류에 따라 변화될 수 있으나, 대략 1.0 당량 내지 4.0 당량 사용하는 것이 바람직하다.
한편 개발초기에 (S)-사과산으로부터 (S)-1,4-디하이드록시-2-메탄술포닐하이드록시부탄을 제조하여 키랄 센터가 역전화된 (R)-4-아이오도-1,2-에폭시부탄을 제조하는 공지기술[Boger, D. L., Panek, J. S., J. Org. Chem. vol. 46, 1208∼1210 (1981)]에 근거하여, 상기 카르복실기가 아닌 에스테르기를 가진 4-하이드록시-3-메탄술포닐하이드록시부티르산 메틸 에스테르를 테트라하이드로퓨란 용매에서 수소화나트륨, 트리에틸아민 등의 염기를 사용하여 에폭시화를 시도했으나, 원하는 에폭시화된 화합물은 얻을 수 없었고 메탄술포닐기가 이탈된 화합물이 주로 얻어 졌다.
상기한 반응결과로부터 카르복시기의 염기에 의한 음이온의 형성은 매우 중요하다는 사실을 확인할 수 있었다. 이는 카르보닐기 α-위치의 수소가 산성도가 높아 염기에 의해서 공격받기 쉽기 때문인 것으로 판단되며, 본 반응 단계에서 이와 같은 메탄술포닐하이드록시기(-OMs)의 이탈반응이 진행되지 않는 이유는 4-하이드록시-3-메탄술포닐하이드록시부티르산의 카르복시기가 음이온을 띠는 경우에는 이 음이온의 영향으로 α-위치의 수소의 산성도가 떨어져 염기에 의해서 공격받기 어려운 때문인 것으로 판단된다.
상기 반응으로부터 제조되는 키랄 3,4-에폭시부티르산의 염은 에폭시기의 반응성에 의해 다양한 친핵성 치환반응이 가능하다[Hanson. R. M., Chemical Reviews. vol. 91, 437∼475(1991)].
한편, 본 반응에 따른 모든 제조공정이 수용액하에서 반응되므로 친핵성 치환반응에 이용되는 친핵체 역시 수용매하에서 안정해야 한다. 이러한 특성을 갖는 친핵체로는 수소화붕소 염, 시안화 염, 아자이드 염, 아민, 알콕사이드 염, 티올, 할로겐산 등이 사용된다. 예컨대 친핵체로서는 알칼리금속 보로하이드라이드, 알칼리토금속 보로하이드라이드 등의 수소화붕소 염; 알칼리금속 시아나이드, 알칼리토금속 시아나이드 등의 시안화 염; 알칼리금속 아자이드, 알칼리토금속 아자이드 등의 아자이드 염; 암모니아, 탄소원자수 2 ∼ 7의 알킬기 또는 벤질기가 치환된 알킬아민류; 페녹사이드 또는 나프톡사이드 등의 방향족알콕사이드류의 알칼리금속염; 탄소원자수 2 ∼ 7의 알킬티올, 페닐티올 등의 티올류; 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물; 염산, 취산 등의 할로겐산 등이 사용될 수 있다. 친핵체로서 특히 바람직하기로는 소듐 보로하이드라이드, 칼슘 보로하이드라이드, 소듐 시아나이드, 칼륨 시아나이드, 소듐 아자이드, 칼륨 아자이드, 벤질아민, 암모니아, 소듐 페녹사이드, 칼륨 페녹사이드, 소듐 나프톡사이드, 칼륨 나프톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 취산 및 염산 중에서 선택하여 사용하는 것이다.
한편, 친핵체의 종류 및 치환반응 조건에 따른 반응성을 알아보기 위하여, D2O 용매하에서 고리 열림반응과 에폭시화 반응을 수행하여 수득한 키랄 3,4-에폭시부티르산의 염을 다음 표 1의 조건으로 친핵성 치환반응을 수행하였다.
친핵체 당량 온도(℃) 시간(h) 전환율(%) 생성물
NaCN 2 상온 6 75 NCCH2CH(OH)CH2CO2Na
NaN3 3 상온 48 74 N3CH2CH(OH)CH2CO2Na
PhCH2NH2 2 상온 2 90 PhCH2NHCH2CH(OH)CH2CO2Na
PhONa 2 40℃ 3 70 PhOCH2CH(OH)CH2CO2Na
NaBH4 1 상온 6 65 CH3CH(OH)CH2CO2Na
HBr 2 상온 2 90 BrCH2CH(OH)CH2CO2H
HCl 2 상온 2 81 ClCH2CH(OH)CH2CO2H
NaOH 2 45 2 60 HOCH2CH(OH)CH2CO2Na
상기 표 1에서의 전환율은 3-메탄술포닐하이드록시기의 메탄기를 기준으로 핵자기공명분석법을 이용해서 결정한 값으로서 고리열림반응, 에폭시화반응 및 친핵성 치환반응의 총 3단계 반응을 수행한 후의 전환율로서 각각의 반응단계가 매우 높은 전환율로 진행됨을 보여 주고 있다.
한편 이탈이 어려운 다른 친핵체와는 달리 할로겐 친핵체에 의한 치환반응에서는 다른 친핵체와 같은 염 형태의 NaBr을 사용하면 브롬화반응이 진행되지 않았으며, 이는 브롬화반응후에 생성되는 4-브로모-3-하이드록시부티르산 나트륨염의 β위치의 하이드록시기가 음이온성의 알콕사이드기 상태여서 이를 중성의 하이드록시기로 변화시켜주지 못하기 때문이다.
아울러 HBr 이외에 에폭시기와 반응성은 없고 알콕사이드기를 하이드록시기로 변화시켜 줄 수 있는 황산, 메탄술폰산, 인산, 초산 등의 산과 NaBr, LiBr 등의 할라이드의 염을 동시에 사용하면 4-브로모-3-하이드록시부티르산을 좋은 수율로 얻을 수 있었다.
이상에서 상술한 바와 같이 본 발명에 따른 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산 및 그 염의 제조방법은 (S)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤을 출발물질로하여 이를 수용매하에서 개환반응, 키랄센터가 역전화되는 에폭시화 반응, 그리고 친핵체에 의한 치환반응을 한 반응기에서 별도의 정제과정 없이 연속적으로 수행하여 (R)-4-치환된-3-하이드록시부티르산 및 그 염을 간편하고 경제적으로 제조하므로 산업적으로 유용한 제조방법임을 알 수 있다.
한편, 본 발명의 핵심반응중의 하나인 에폭시화 반응에 의한 키랄센터의 역전화는 친핵성 치환반응의 일종으로 화학적 반응의 특성상 원료물질로서 (S)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤 대신에 (R)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤을 사용하면 (S)-4-치환된-3-하이드록시부티르산 및 그 염도 용이하게 제조할 수 있다.
이와 같은 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : (S)-3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤의 제조
250 ㎖ 반응기에 (S)-3-하이드록시-γ-부티로락톤(10.2 g, 0.10 mol), 메탄술포닐 클로라이드(13.7 g, 0.12 mol) 및 디클로로메탄(150 ㎖)을 넣은 후, -30℃에서 50% 트리에틸아민-디클로로메탄 용액(22.2 g, 0.11 mmol)을 1시간동안 적가 투입하였다. 추가로 30분동안 교반시켰다. 반응액을 NaCl 포화용액(70 ㎖)으로 두번 추출하여 생성된 염을 제거하고, 디클로로메탄액을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 후, 감압증류기로 용매를 감압하에서 천천히 농축시켜 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 디클로로메탄과 이소프로판올로 재결정하고 결정을 여과, 건조하여 순수한 (S)-3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤(17.1g, 수율 95%)을 얻었다.
1H-NMR(아세톤-d 6, ppm) : δ2.7∼3.2(m, 2H, -CH2CO-), 3.2(s, 3H, CH3SO3-), 4.5 ∼4.8(m, 2H, O-CH2CH(OMs)-), 5.5∼5.6(m, 1H, O-CH2CH(OMs)-)
13C-NMR(아세톤-d 6, ppm): δ 35.31(-CH2CO-), 37.97(CH3SO3-), 73.41(-CH2CH(OMs)-),
77.39(O-CH2CH(OMs)-), 174.45(-CH2CO-)
실시예 2 : (S)-4-하이드록시-3-메탄술포닐하이드록시부티르산의 제조
25 ㎖ 반응기에 (S)-3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤(1.0 g, 5.6 mmol), D2O(10 ㎖) 및 농축 황산(0.0549 g, 0.56 mmol)을 넣은 후, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 디클로로메탄(10 ㎖)으로 두번 추출하여 미반응된 (S)-3-메탄술포닐하이드록시부티로락톤을 회수하였다. D2O층에는 원하는 (S)-4-하이드록시-3-메탄술포닐하이드록시부티르산이 매우 순수한 상태로 존재함을 핵자기공명분석법을 이용하여 확인하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ2.6∼2.8(m, 2H, -CH2CO2H), 3.1(s, OSO2CH3), 3.6∼3.9(m, 2H, HOCH2-), 4.9∼5.1(m, 1H, -CH(OMs)-)
13C-NMR(D2O, ppm): δ36.27(-CH2CO2H), 38.15(OSO2CH3), 62.94(-CH(OMs)-), 80.81(HOCH2-), 174.04(-CH2CO2H)
실시예 3 : (R)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염의 제조
상기 실시예 2에서 얻은 (S)-4-하이드록시-3-메탄술포닐하이드록시부티르산이 함유된 반응액에 3N 수산화나트륨 수용액(2.7 ㎖, 8.1 mmol)을 넣은 후, 상온에서 10분동안 교반하였다. 반응액에 원하는 (R)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염이 매우 순수한 상태로 존재함을 핵자기공명분석법을 이용해서 확인하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ2.3∼2.5(m, 2H, CH2-CO2Na), 2.6∼2.9(m, 2H), 3.2∼3.3(m, 1H)
13C-NMR(D2O,ppm): δ40.87(-CH2-CO2Na), 48.24(4-CH2), 51.08(3-CH), 179.41(-CO2Na)
실시예 4 : (R)-3,4-에폭시부티르산 칼슘염의 제조
상기 실시예 2에서 제조한 (S)-4-하이드록시-3-메탄술포닐하이드록시부티르산이 함유된 D2O 반응액에 수산화칼슘(340 mg, 4.59 mmol)을 넣은 후, 상온에서 30분동안 교반하였다. 반응액층에 원하는 (R)-3,4-에폭시부티르산 칼슘염이 존재함을 핵자기공명분석법에 의해 확인하였다.
1H-NMR(D2O, ppm): δ2.3∼2.4(m, 2H, CH2-CO2Ca), 2.5∼2.8(m, 2H), 3.2∼3.3(m, 1H, 3-H)
3C-N1MR(D2O, ppm):δ40.78(-CH2-CO2Ca), 48.23(4-CH2), 51.05(3-CH), 179.52(-CO2Ca)
실시예 5 : (R)-3,4-에폭시부티르산 트리에틸아민염의 제조
상기 실시예 3에서 제조한 (S)-4-하이드록시-3-메탄술포닐하이드록시부티르산이 함유된 D2O 반응액에 트리에틸아민(790 mg, 7.81 mmol)을 넣은 후, 상온에서 30분동안 교반하였다. 반응액층에 원하는 (R)-3,4-에폭시부티르산 트리에틸아민염이 존재함을 핵자기공명분석법에 의해 확인하였다
1H-NMR(D2O, ppm): δ2.2∼2.4(m, 2H, CH2-CO2HNEt3), 2.5∼2.8(m, 2H), 3.1∼3.2(m, 1H, 3-H)
13C-NMR(D2O, ppm): δ40.94(-CH2-CO2HNEt3), 48.15(4-CH2), 51.04(3-CH), 178.97(-CO2HNEt3)
실시예 6 : (R)-3-하이드록시부티르산 나트륨염의 제조
상기 실시예 3 에서 얻은 (R)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염이 함유된 반응액에 소듐 보로하이드라이드(134 mg, 3.53 mmol)를 넣은 후, 상온에서 6시간동안 교반하였다. 반응액을 핵자기공명분석법을 이용해서 분석한 결과, 소듐 메탄술포네이트의 메탄기를 기준으로 65% 전환율로 원하는 (R)-3-하이드록시부티르산 나트륨염이 생성됨을 확인하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ1.1 (d, 3H, CH3), 2.1∼2.4(m, 2H, CH2-CO2Na), 2.7(s, 3H CH3SO3-), 4.1∼4.3(m, 1H, -CH(OH)-)
실시예 7 : (R)-4-시아노-3-하이드록시부티르산 나트륨염의 제조
상기 실시예 3 에서 얻은 (R)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염이 함유된 반응액에 소듐 시아나이드(346 mg, 7.06 mmol)를 넣은 후, 상온에서 6시간동안 교반하였다. 반응액을 핵자기공명분석법을 이용해서 분석한 결과, 소듐 메탄술포네이트의 메탄기를 기준으로 75% 전환율로 원하는 (R)-4-시아노-3-하이드록시부티르산 나트륨염이 생성됨을 확인하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ2.1∼2.3 (m, 2H, NC-CH2), 2.2∼2.4(m, 2H, CH2-CO2Na), 2.7(s, 3H CH3SO3-), 4.1∼4.3(m, 1H, -CH(OH)-)
실시예 8 : (R)-4-벤질아미노-3-하이드록시부티르산 나트륨염의제조
상기 실시예 3 에서 얻은 (R)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염이 함유된 반응액에 벤질아민(757 mg, 7.06 mmol)을 넣은 후, 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응액을 핵자기공명분석법을 이용해서 분석한 결과, 소듐 메탄술포네이트의 메탄기를 기준으로 90% 전환율로 원하는 (R)-4-벤질아미노-3-하이드록시부티르산 나트륨염이 생성됨을 확인하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ2.2∼2.4(m, 2H, CH2-CO2Na), 2.7(s, 3H CH3SO3-), 3.0∼3.4(m, 2H, N-CH2-), 4.1∼4.3(m, 1H, -CH(OH)-), 4.3∼4.4(m, 2H, PhCH2-), 7.4∼7.6(m, 5H, Ph-)
실시예 9 : (R)-4-페녹시-3-하이드록시부티르산 나트륨염의 제조
상기 실시예 3 에서 얻은 (R)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염이 함유된 반응액에 소듐 페녹사이드(819 mg, 7.06 mmol)를 넣은 후, 40℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 핵자기공명분석법을 이용해서 분석한 결과, 소듐 메탄술포네이트의 메탄기를 기준으로 70% 전환율로 원하는 (R)-4-페녹시-3-하이드록시부티르산 나트륨염이 생성됨을 확인하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ2.2∼2.4(m, 2H, CH2-CO2Na), 2.7(s, 3H CH3SO3-), 3.7∼4.0(m, 2H, PhOCH2-), 4.1∼4.3(m, 1H, -CH(OH)-), 6.9∼7.1(m, 5H, Ph-)
실시예 10 : (R)-4-아지도-3-하이드록시부티르산 나트륨염의 제조
상기 실시예 3 에서 얻은 (R)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염이 함유된 반응액에 소듐 아자이드(657 mg, 10.1 mmol)를 넣은 후, 상온에서 48시간동안 교반하였다. 반응액을 핵자기공명분석법을 이용해서 분석한 결과, 소듐 메탄술포네이트의 메탄기를 기준으로 74% 전환율로 원하는 (R)-4-아지도-3-하이드록시부티르산이 생성됨을 확인하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ2.2∼2.4(m, 2H, -CH2-CO2Na), 2.7(s, 3H CH3SO3-), 3.2∼ 3.4(m, 2H, N3CH2-), 4.1∼4.3(m, 1H, -CH(OH)-)
실시예 11 : (R)-4-브로모-3-하이드록시부티르산 에틸 에스터의 제조
상기 실시예 3 에서 얻은 (R)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염이 함유된 반응액에 48% 취산 수용액(1.18 g, 7.06 mmol)을 넣은 후, 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응액을 핵자기공명분석법을 이용해서 분석한 결과, 소듐 메탄술포네이트의 메탄기를 기준으로 90% 전환율로 원하는 (R)-4-브로모-3-하이드록시부티르산이 생성됨을 확인하였다. 반응액을 농축한 후 염산 가스로 포화된 에탄올 (15ml)을 가하고 4시간 교반한 후 에탄올을 감압증류하여 제거하고 농축액을 액체 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥산 = 1/4, v/v) 로 정제하여 순수한 (R)-4-브로모-3-하이드록시부티르산 에틸 에스터(529 mg, 수율 71 %)를 얻었다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ1.2∼1.3(t, 3H, -CO2CH2CH3), 2.6∼2.8(m, 2H, -CH2-CO2Et), 3.4∼3.5(m, 2H, BrCH2-), 4.1∼4.3(m, 2H, -CO2CH2CH3), 4.2 ∼4.4(m, 1H, -CH(OH)-)
본 발명에 따른 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염의 제조방법은 수용액 상태에서 값싼 화합물을 사용하고 있으며, 제조방법이 간편하고 하나의 반응기내에서 연속적으로 수행이 가능하므로 산업적으로 매우 유용하다.

Claims (13)

  1. (S)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤으로부터 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염을 제조함에 있어서,
    다음 화학식 2로 표시되는 (S)-3-활성화된 하이드록시부티로락톤을 수용매하에서 개환반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 4-하이드록시-3-활성화된 하이드록시부티르산을 제조하고;
    상기 화학식 3으로 표시되는 4-하이드록시-3-활성화된 하이드록시부티르산을 염기의 존재하에서 키랄센터의 역전화반응을 시켜 다음 화학식 4로 표시되는 3,4-에폭시부티르산의 염을 제조한 다음;
    상기 화학식 4로 표시되는 3,4-에폭시부티르산의 염을 수소화붕소 염, 시안화 염, 아자이드 염, NRaRbRc로 표시되는 아민 화합물, 알콕사이드 염, 티올 화합물 및 할로겐산 중에서 선택된 친핵체와 친핵성 치환반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염의 제조방법.
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    상기 화학식들에서 :
    X는 수소원자, 할로겐원자, -OH, -SR', -CN, -N3, -NRaRbRc또는 -OAr를 나타내고, 이때 R'은 지방족 또는 방향족 탄화수소를 나타내고, Ra, Rb및 Rc는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 탄소원자수 2 내지 5의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, Ar은 페닐기, 알콕시페닐기, 나프틸기를 나타내고;
    R은 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 아실기 또는 포스포릴기를 나타내고;
    M은 키랄센터의 역전화반응시 사용된 염기에 따라 결정된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R은 탄소원자수 1 ∼ 12의 알킬술포닐 또는 할로알킬술포닐기, 벤젠술포닐기, 톨루엔술포닐기, 할로벤젠술포닐기, 나프탈렌술포닐기, 알콕시벤젠술포닐기 및 니트로벤젠술포닐기 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산 및 그 염의 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 R은 메탄술포닐기인 것을 특징으로 하는 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 개환반응은 물 단독용매, 또는 물과 유기용매의 혼합용매하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염의 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 유기용매는 탄소원자수 1 ∼ 4의 알콜, 테트라하이드로퓨란 및 아세토니트릴 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염의 제조방법.
  6. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 개환반응을 산촉매하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 산촉매는 황산, 염산, 취산, 인산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 및 캄파산 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 역전화반응은 알칼리금속 수산화물 및 알칼리토금속 수산화물중에서 선택된 염기존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 알칼리금속 수산화물은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 수산화리튬 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염의 제조방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 알칼리토금속 수산화물은 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 및 수산화바륨 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염의 제조방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 역전화반응은 NR1R2R3(이때 R1, R2및 R3은 각각 탄소원자수 1 ∼ 7의 알킬기)의 염기의 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염의 제조방법.
  12. 제 8 항 또는 제 11 항에 있어서, 상기 염기는 1.0 ∼ 4.0 당량비 범위내에서 사용하는 것을 특징으로 하는 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염의 제조방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 친핵성 치환반응에 사용하는 친핵체가 소듐 보로하이드라이드, 칼슘 보로하이드라이드, 소듐 시아나이드, 칼륨 시아나이드, 소듐 아자이드, 칼륨 아자이드, 벤질아민, 암모니아, 소듐 페녹사이드, 칼륨 페녹사이드, 소듐 나프톡사이드, 칼륨 나프톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 취산 및 염산 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 키랄 4-치환된-3-하이드록시부티르산과 이의 염의 제조방법.
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