PT1341927E

PT1341927E - Processo de preparação de metano-sulfonato de 3- ( 2- ) ( metilsulfonil ) oxi)etoxi )-4- ( trifenilmetoxi )-1- butanol

Info

Publication number: PT1341927E
Application number: PT01994173T
Authority: PT
Inventors: Jean-Claude Caille
Original assignee: Ppg Ind Ohio Inc
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-10-30
Publication date: 2006-12-29
Also published as: CN1633504A; DE60121994D1; US6300106B1; CA2429775A1; JP2008263985A; JP4133328B2; WO2002059342A1; CN1276978C; EP1341927A1; DE60121994T2; ES2267857T3; EP1341927B1; ATE335090T1; JP2006506941A; DK1341927T3

Description

DESCRIÇÃO PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE METANO-SULFONATO DE 3-[2-{(METILSULFONIL)ΟΧΙ}ETOXI]-4-(TRIFENILMETOXI)-1-

BUTANOL 1. Âmbito da Invenção A presente invenção tem por objecto a produção de metanossulfonato de 3-[2-{(metilsulfonil)oxijetoxi]-4-(trife-nilmetoxi)-1-butanol, mais particularmente, a preparação de um único isómero óptico do produto, que envolve a nova dissolução de uma mistura racémica de produtos intermédios. 2. Técnica Anterior A produção de certos produtos farmacêuticos envolve a utilização de metanossulfonato de 3-[2-{(metilsulfonil)oxi}-etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol (MTBS). Os compostos relacionados com o MTBS estão descritos na publicação da PCT N° WO 97/19080. A preparação de MTBS e dos compostos relacionados tem envolvido tradicionalmente a utilização de materiais iniciais relativamente caros. Alguns destes processos estão descritos no Journal of Organic Chemistry, Vol. 63, N°. 6, pp. 1961-1973 (1998) e uma via de síntese está indicada no esquema reaccional que se segue. Nesta técnica de síntese, protege-se o (R)-glicidol (fórmula geral A do gráfico) com trifenilmetilo (Tr) para se obter tritil-glicidol (fórmula geral B do gráfico) e o anel de glicidol é aberto por meio do tratamento com brometo de vinil-magnésio para produzir o éter da fórmula geral C do gráfico. A alilaçâo do composto C produz o éter de fórmula geral D do gráfico. A ozonólise do composto D seguida da subsequente 1 redução do boro-hidreto de sódio, origina o diol da fórmula geral E do gráfico, que se trata com cloreto de metanossulfonilo (MsCl) para produzir metanossulfonato de (S)—3—[2—{ (metilsulfonil)oxi)etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol (fórmula geral F do gráfico).

Este processo de produção de MTBS não é económico do ponto de vista comercial. De acordo com isto, há necessidade de preparar metanossulfonato de 3-[2-{(metilsulfonil)oxi}-etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-l-butanol, que utiliza materiais iniciais facilmente disponíveis e relativamente pouco caros.

Sumário da Invenção

Esta necessidade é preenchida pelo processo da presente invenção, de acordo com o qual o isómero S ou o isómero R de (3,6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metanol se forma por via de um processo que produz uma mistura racémica de produtos intermédios da reacção. A mistura racémica é novamente dissolvida para isolar selectivamente o isómero desejado do álcool. 0 isómero desejado do álcool, vai então reagir de modo a originar o metanossulfonato de 3—[2— {(metilsulfonil)oxi}-etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-l-butanol. 2 0 processo da presente invenção inclui as etapas de: (a) reacção de 1,3-butadieno com um cetoetanal para formar uma mistura racémica de um composto de 2-carbonil-3,6-di-hidropirano; e (b) conversão do composto de 2-carbonil-3,6-di-hidropirano num isómero de (3, 6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metanol. 0 processo inclui ainda a etapa de dissolução por via enzimática da mistura racémica do derivado de di-hidropirano produzido na etapa da alínea (a) para isolar um isómero do di-hidropirano da etapa da alínea (a) no intervalo das etapas da alínea (a) e da alínea (b) . Alternativamente, pode-se converter a mistura racémica numa mistura racémica do álcool da etapa da alínea (b) e dissolve-se novamente a mistura racémica resultante do composto de 2-carbonil-3,6-di-hidropirano quimicamente ou enzimaticamente, para isolar o isómero desejado de (3,6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metanol.

Um processo preferido de isolamento do isómero desejado do composto de 2-carbonil-3,6-di-hidropirano da etapa da alínea (a) inclui a reacção da mistura racémica com uma hidrólase, preferencialmente, uma protease, mais preferencialmente, uma protease de Bacillus lentus. Os isómeros do derivado de di-hidropirano são hidrolisados selectivamente para um ácido carboxílico por meio da reacção com a hidrólase, criando uma fase aquosa contendo um isómero e uma fase orgânica contendo um outro isómero. As fases orgânicas e aquosas, são separadas uma da outra para se obter uma mistura enantiomericamente pura compreendendo o isómero desejado. A etapa da reacção da alínea (b) inclui, 3 preferencialmente, a reacção do derivado de di-hidropirano com hidreto de alumínio e lítio para formar um álcool. 0 isómero R ou o isómero S de (3,6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metanol pode ainda ser tratado para produzir metanossulfonato de 3-[2-{(metilsulfonil)oxi}etoxi]-4-(trife-nilmetoxi)-1-butanol, pelas seguintes etapas adicionais de: (c) reacção do álcool com cloreto de trifenilmetilo para formar 3,β-di-hidropirano substituído em trifenilmetoxi; (d) ozonolização de 3,6-di-hidropirano substituído em trifenilmetoxi para formar um produto da reacção; (e) redução do produto da reacção para formar um diol; e (f) reacção do diol com um composto de metanossulfonilo para formar um isómero de metanossulfonato de 3— [2— {(metilsulfonil)oxi}etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol. A etapa da alínea (c) pode incluir a adição de um catalisador ao álcool. Na etapa da etapa (d) faz-se, preferencialmente, borbulhar ozono através da solução do 3,6-di-hidropirano substituído em trifenilmetoxi para produzir uma solução ozonada que é imediatamente reduzida na etapa da alínea (e) sem separação, por adição de um agente de redução, tal como boro-hidreto de sódio à solução ozonada.

Descrição Detalhada da Invenção

0 processo da presente invenção inclui o seguimento das etapas descritas na reacção A seguida pelas reacções B ou C para produzir um isómero de (3,6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metanol e, eventualmente, seguindo as etapas da reacção D 4 para produzir um isómero de metanossulfonato de 3-[2-{(metilsulfonil)oxi}etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol.

Na reacção A, o 1,3-butadieno representado pela fórmula geral I do gráfico, vai reagir com um cetoetanal representado pela fórmula geral II do gráfico, em que o símbolo Ri representa um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi em C1-C12 linear ou ramificado, um grupo fenoxi substituído em alquilo C1-C12 ou insubstituído ou um grupo de fórmula geral -NR2R3 em que o símbolos R2 e R3 são iguais ou diferentes e representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo C1-C12 ou os símbolos R2 e R3 são juntos para formar um anel com 2 a 12 elementos no núcleo com um ou mais dos átomos cíclicos sendo um heteroátomo. Um heteroátomo preferido é o átomo de enxofre de um grupo sulfonilo. Preferencialmente, o símbolo Ri representa um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxi C1-C12. Os compostos I e II são dissolvidos no seio de um dissolvente apropriado, tal como, tolueno, com um estabilizante, tal como, hidroquinona e aquecido numa autoclave para produzir uma mistura racémica do composto de fórmula geral III do gráfico. A mistura racémica do composto III pode ser purificada por destilação ou por uma técnica similar.

Reacção A

Na reacção B, quando o símbolo Ri não representa um grupo hidroxilo, os enantiómeros de fórmula geral III do gráfico são separados por uma nova solução enzimática. Os compostos de fórmula geral III do gráfico são tratados com uma hidrólase, tal como, uma solução aquosa de protease de 5

Bacillus lentus, originando uma fase aquosa contendo o isómero R do ácido 3,6-di-hidropiran-2-carboxílico (não mostrado) e uma fase orgânica do isómero S desejado representado pela fórmula geral IV do gráfico. 0 composto de formula geral IV é separado da fase aquosa e é reduzido com um agente de redução, tal como, hidreto de alumínio e lítio ou PMHS (polimetil-hidro-siloxano) no seio de um dissolvente, tal como, tetra-hidrofurano (THF), para produzir (S)—(3,6—di— hidro-2H-piran-2-il)-metanol representado pela fórmula geral V do gráfico. Outros agentes de redução apropriados incluem hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio, boro-hidreto de sódio e similares. Pode-se utilizar também a hidrogenação catalítica.

Reacção B

III iv V

As vias alternativas para a produção de um isómero de (3,6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metanol estão indicadas na reacção C. Na reacção C, o composto III da reacção A é reduzido com um agente redutor, tal como, hidreto de alumínio e lítio, no seio de um dissolvente, tal como, THF, para produzir uma mistura racémica do álcool do composto de fórmula geral Va. O composto de fórmula geral Va reage com acetato de vinilo ou um composto similar representado pela fórmula geral VI do gráfico (em que o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci~C6) , na presença de uma lipase, para produzir o éster de acetato representado pela fórmula geral VII do gráfico e o álcool 6 representado pela fórmula geral V do gráfico. Esta reacção catalisada por lipase está amplamente descrita no Journal of the American Chemical Society, Vol. 110, N°. 21, pp. 7200-7205 (1988). Separa-se o composto de fórmula geral V a partir do composto de fórmula geral VII por meio de uma técnica convencional, tal como, destilação ou cromatografia. O composto Va pode também ser resolvido quimicamente para isolar um seu isómero por meio do tratamento com um agente de resolução química, tal como, um ácido quirálico, para produzir o isómero de (3,6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metanol representado pelo composto de fórmula geral V.

Pode-se utilizar uma via alternativa quando o composto de fórmula geral III é um éster. 0 éster do composto de fórmula geral III é hidrolisado por meio de uma base ou de um ácido para produzir uma mistura racémica do ácido 3,6-di-hidropiran-2-carboxílico representado pela fórmula geral VIII do gráfico. Trata-se o composto de fórmula geral VIII com um agente de resolução química, como uma amina quirálica para se obter um ácido opticamente puro representado pela fórmula geral IX do gráfico. 0 composto de fórmula geral IX reage com um álcool, tal como, metanol ou etanol (R50H em que o símbolo R5 pode representar um grupo alquilo Ci~C6) , para se obter o éster representado pela fórmula geral X do gráfico. O composto de fórmula geral X é reduzido, por exemplo, com hidreto de alumínio e lítio, no seio de THF, para se obter um álcool opticamente puro com a fórmula geral V do gráfico.

Uma via alternativa está descrita em J. Org. Chem., Vol. 60, pp. 5757-5762 (1995), em que o isómero S de (3,6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metanol é recuperado em 87 % com base numa hetero-reacção de Diels/Alder utilizando um catalisador enantio-selectivo seguido da redução com hidreto de alumínio e lítio. 7

Quer na reacção A quer na reacção B, o produto é um isómero de (3,6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metanol representado pela fórmula geral V do gráfico. 0 composto de fórmula geral V é preferencialmente o seu isómero S para posterior reacção na reacção D. Contudo, o isómero R de (3,6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metanol pode ser produzido utilizando a hidrólase apropriada ou o agente de resolução química.

Reacção C

Na reacção D, o álcool de fórmula geral V do gráfico reage com cloreto de trifenilmetilo (TrCl) , no seio de um dissolvente apropriado, tal como, o cloreto de metileno e a trietilamina (TEA), eventualmente com um catalisador, tal como, 4-dimetil-amino-piridina (DMAP) para se obter o éter de (S)-tritil-(3,6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metilo, representado pela fórmula geral XI do gráfico. 0 composto de fórmula geral XI é dissolvido no seio de um dissolvente, tal como, cloreto de metileno e metanol. A solução é ozonada, originando a ozonólise da ligação dupla no éter do composto de fórmula geral XI e os produtos intermédios são directamente reduzidos por meio da adição da mistura reaccional a um agente de redução, tal como, boro-hidreto de sódio, para se obter o diol de (S)-3-(2-hidroxietoxi)-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol, representado pela fórmula geral XII do gráfico. 0 composto de fórmula geral XII reage com cloreto de metanossulfonilo (MsCl) no seio de um dissolvente, tal como, cloreto de metileno, na presença de uma base, tal como, metilamina, para se obter o MTBS, representado pela fórmula geral XIII do gráfico.

Reacção D

Uma vantagem chave da presente invenção é a capacidade para utilizar materiais iniciais relativamente baratos e facilmente acessíveis, nomeadamente, 1,3-butadieno e um cetoetanal para produzir um isómero de {3,6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metanol e ainda converter o álcool em MTBS.

Embora a presente invenção tenha sido descrita antes de uma forma geral, o exemplo que se segue dá mais informação sobre as etapas do processo típicas da presente invenção. 9

Exemplo

Etapa 1

Carregou-se glioxilato de etilo numa solução a 50 % em tolueno, contendo 949,4 gramas de sólidos, num reactor e agitou-se a 500 rotações por minuto. Purgou-se o reactor com azoto e evacuou-se e manteve-se uma almofada de azoto com a pressão de 0,53 MPa (5 psig) no reactor. Adicionou-se 1,3-butadieno (439,3 gramas) ao reactor e aqueceu-se a mistura reaccional para 160 °C. Deixou-se a reacção prosseguir durante várias horas até pelo menos 95 % do glioxilato de etilo ter reagido como se pode determinar por cromatografia gasosa. 0 reactor arrefeceu-se para 40 °C e libertou-se o vácuo. O produto da reacção foi recolhido e destilado em vácuo, para se obter um produto da reacção com um ponto de diluição de 80 ° a 90 °C, a 15 a 16 torr, com um rendimento de 30-35 %. 0 produto da reacção foi determinado como sendo uma mistura racémica de 2-etoxicarbonil-3,6-di-hidropirano.

Etapa 2

Adicionou-se a mistura racémica de 2-etoxicarbonil-3,6-di-hidropirano da etapa 1 (2,5 gramas) a um frasco de reacção, seguida das adições de 7 mililitros (mL) de tampão de fosfato 0,2 M (pH 7,5) e 2 mL de uma solução de protease de Bacillus lentus (aproximadamente 50 miligramas por mililitro de proteína). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente (23 °C) e manteve-se o pH a 7,5 por meio da adição, gota a gota, de hidróxido de sódio. Passadas 5 horas, a pureza enantiomérica do éster que não tinha reagido era de 99 % e parou-se a reacção por meio da adição de 10 mL de éter de metilo e t-butilo (MTBE) , originando uma fase aquosa e uma fase orgânica. O pH da fase aquosa foi ajustado 10 para 8,5 e transferiu-se a mistura para um funil de separação. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com 20 mL de MTBE, combinaram-se as camadas orgânicas separadas e extrairam-se uma vez com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e extraiu-se uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio (10 mL) . Secou-se a camada orgânica sobre 2 gramas de sulfato de magnésio anidro. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida por via de um aspirador de água, utilizando um evaporador rotativo, para se obter 1,2 gramas de um liquido amarelo claro cheiroso, com um rendimento de 48 %. A análise por cromatográfica gasosa e a ressonância magnética nuclear (RMN), mostrou que o produto tinha uma estrutura consistente com (S)-2-etoxicarbonil-3,6-di-hidropirano.

Etapa 3

Carregou-se uma solução (260 mL) de hidreto de alumínio e lítio (10,45 gramas), no seio de THF (9,88 gramas) num reactor de 1 litro, em atmosfera de azoto e arrefeceu-se para -2 °C. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 78 gramas do (S)-2-etoxicarbonil-3,6-di-hidropirano, produzido tal como descrito na etapa 2, no seio de 75 mL de THF, ao frasco da reacção, durante um período de 1,25 horas, a 0-6 °C, com agitação. Depois da adição, o isómero estava completo, a mistura foi agitada durante cerca de 2 horas, enquanto se deixava a mistura aquecer para cerca de 12 °C. Adicionou-se água, gota a gota (10 mL) , seguida de 10 gramas de uma solução de hidróxido de sódio a 15 %. A mistura passou através de uma fase de gel espesso e, eventualmente, partiu-se. Adicionou-se novamente água (30 gramas), durante um período de 10 minutos. Agitou-se a mistura durante 1 hora e filtrou-se. Os sólidos resultantes foram lavados quatro vezes com cerca de 50 mL de THF. A solução final em THF foi 11 separada em vácuo, até se obter um peso constante de 52,0 gramas de um liquido amarelado. A composição do produto da reacção foi determinada com tendo uma estrutura consistente com (3,6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metanol.

Etapa 4

Adicionou-se (3,6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metanol da etapa 3 (46,06 gramas) a um frasco de reacção contendo uma mistura de 117,23 gramas de cloreto de tritilo, 250 mL de cloreto de metileno e 54 mL de TEA e agitou-se. A temperatura inicial foi de cerca de 18 °C e subiu para 44 °C, durante 5 minutos. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante dois dias em atmosfera de azoto. Extraiu-se a mistura duas vezes com 200 mL de água e rejeitou-se a fase aquosa. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e fez-se passar por vácuo para eliminar o dissolvente (cloreto de metileno). Adicionou-se heptano (200 mL) e agitou-se a mistura em vácuo enquanto se eliminava a maior parte do cloreto de metileno. Filtrou-se a mistura de heptano e lavou-se com heptano, obtendo-se 76 gramas de cristais, determinando-se que eram 90 % puros por via de uma cromatografia liquida de elevada pressão (CLEP).

Concentrou-se o licor mãe para se obter um xarope amarelo. Adicionou-se isopropanol (150 mL) e agitou-se e deixou-se em repouso durante meia hora. Filtrou-se a mistura e lavou-se com isopropanol e secou-se, para se obter, aproximadamente, 15 gramas de sólidos. Combinaram-se os dois lotes de sólidos e aqueceram-se até à ebulição em cerca de 500 mL de isopropanol. Deixou-se a solução em repouso à temperatura ambiente e depois arrefeceu-se até cerca de 15 °C, para precipitar os cristais. Filtrou-se a mistura e 12 lavou-se com isopropanol frio e secou-se, para se obter 78,6 gramas de um sólido. Os licores mãe remanescentes foram combinados e separados em vácuo. Adicionou-se TEA (5 mL) com 50 mL de álcool de isopropilo e deixou-se a mistura em repouso durante a noite, à temperatura ambiente. Filtrou-se o precipitado, lavou-se e secou-se, originando 9,5 gramas do produto. O produto recristalizou duas vezes, no seio de cerca de 5 mL/grama de isopropanol, para se obter 7 gramas do produto. Misturou-se o produto adicional com o lote principal de cristais. O rendimento total foi de 85,6 gramas de um sólido com uma estrutura consistente com éter de (S)-tritil-(3,6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metilo.

Etapa 5

Dissolveu-se o éter de (S)-tritil-(3,6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metilo da etapa 4 (71,5 gramas), no seio de uma mistura de 350 mL de cloreto de metileno e 250 mL de metanol. Carregou-se a solução num reactor de 1 litro com um invólucro equipado com uma entrada de filtro de gás, um termopar e um condensador de gelo seco. Arrefeceu-se o sistema para -40 °C com um banho de circulação, utilizando um liquido fluorado e gelo anidro. Fez-se borbulhar através da solução ar ozonado, durante cerca de 85 minutos, até a solução se tornar azul, indicando o fim da reacção. A temperatura durante a ozonação variou de -40° até -25 °C. A CLER mostrou que a reacção estava completa.

Etapa 6

Adicionou-se directamente a mistura reaccional da etapa 5 a um frasco de reacção contendo uma solução de 17,5 gramas de boro-hidreto de sódio, no seio de 400 mL de hidróxido de sódio 0,02 N, com agitação. Agitou-se a mistura durante a 13 noite, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante mais, aproximadamente, 20 horas, à temperatura ambiente. A CLER mostrou que a reacção estava completa. Separou-se a fase orgânica e voltou a extrair-se a fase aquosa no seio de 50 mL de cloreto de metileno. Combinaram-se as fases orgânicas e separaram-se em vácuo, para se obter 81,8 gramas de um xarope viscoso. A CLER mostrou que o xarope incluía 96 % de um produto com uma estrutura consistente com (S)-3-(2-hidroxietoxi)-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol.

Etapa 7

Carregou-se uma solução de 81,9 gramas de (S)—3—(2— hidroxietoxi)-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol da etapa 6, no seio de 800 mL de cloreto de metileno, num frasco de fundo redondo de 2 litros, equipado com um agitador mecânico, um termopar e um funil adicional com um fluxo de azoto. Agitou-se a mistura e adicionou-se 87 mL de TEA, produzindo uma solução clara incolor. A temperatura da solução aumentou de 21 °C para 23 °C e arrefeceu-se para 0-5 °C num banho de gelo. Adicionou-se uma mistura de 43,5 mL de cloreto de metanossulfonilo e 50 mL de cloreto de metileno, a 0-5 °C, ao frasco da reacção, durante 80 minutos. No seguimento da adição estar completa, agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora, a 0-5 °C. Diluiu-se a mistura reaccional com 500 mL de cloreto de metileno e extraiu-se duas vezes com 315 mL de água e extraiu-se uma vez com 315 mL de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre cerca de 100 gramas de sulfato de sódio, durante 30 minutos e filtrou-se. Os sólidos evaporaram-se até à secagem, à temperatura ambiente, a 15 mbar e secou-se a 10 °C, durante a noite, a 2 mbar, obtendo-se 111,1 gramas de um produto impuro. Dissolveu-se o produto impuro no seio de 345 mL de acetato de etilo, a 35-40 °C. Filtrou-se a solução resultante através de um funil de 14

Buechner (150 mL, 60 M) num filtro de disco. Carregou-se o filtrado num frasco de fundo redondo de 2 litros, equipado com um agitador mecânico, um termopar e um funil adicional com um fluxo de azoto ao qual se adicionou 690 mL de heptano, a 23 °C, durante 3,5 horas. Depois da adição de heptano estar completa, agitou-se a mistura durante 90 minutos, à temperatura ambiente. Separaram-se os sólidos por filtração num funil de pressão de 1 litro, durante cerca de 5 minutos, obtendo-se um filtrado claro. Lavaram-se os sólidos residuais no frasco reaccional com duas lavagens do filtrado e do licor mãe. Compactaram-se os sólidos várias vezes até não se recolher mais filtrado e carregou-se num frasco reaccional com 300 mL de heptano juntamente com o bolo do filtro. Eliminou-se o heptano por via de filtração à pressão e comprimiu-se o bolo do filtro várias vezes com uma espátula. Lavaram-se os sólidos com 700 mL de pentano, filtraram-se e secaram-se em atmosfera de azoto durante 1 hora, obtendo-se 210 gramas de sólidos húmidos. O licor mãe e o heptano das lavagens foram combinados e evaporaram-se até à secagem, a 15 mbar, à temperatura ambiente, obtendo-se mais 10,8 gramas de um semi-sólido de cor amarela. Combinaram-se os sólidos e secaram-se a 2 mbar, a 10 °C, durante 22 horas, até a um peso constante originando 96,7 gramas de um produto com uma estrutura que se determinou ser consistente com metanossulfonato de (S)-3-[2 — { (metilsulfonil)oxi}etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol.

Lisboa, 17 de Outubro de 2006 15

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo de produção de metanossulfonato de (S)—3—[2— {(metilsulfonil)oxi}-etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol, caracterizado pelo facto de compreender as etapas de: (a) reacção de 1,3-butadieno com um composto de cetoetanal para formar uma mistura racémica de um composto de 2-carbonil-3,6-di-hidropirano; (b) conversão do composto de 2-carbonil-3,6-di-hidropirano no (3,6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metanol; (c) reacção do álcool com cloreto de trifenilmetilo para formar uma solução compreendendo 2-trifenilmetoxi-3,6-di-hidropirano; (d) reacção de 2-trifenilmetoxi-3,6-di-hidropirano com ozono para formar um produto da reacção; (e) redução do produto da reacção para formar um diol compreendendo 3-(2-hidroxietoxi)-4-(trifenil metoxi) -1-butanol; e (f) reacção do diol com um composto de metano-sulfonilo para formar metano-sulfonato de 3-[2-{(metilsulfonil) -oxijetoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol, em que o di-hidropirano produzido na etapa a) ou o álcool produzido na etapa b) compreendem uma sua mistura racémica e o referido processo compreende ainda uma etapa de dissolução da mistura racémica, de tal modo que 1 o álcool que reagiu na etapa c) consiste em um dos seus isómeros.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a etapa de dissolução ser realizada entre as etapas da alinea a) e alínea b).
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a etapa de dissolução ser realizada entre as etapas da alínea b) e alinea c).
4. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a etapa de dissolução compreender a reacção da mistura racémica do composto de 2-carbonil-3,6-di-hidropirano com uma hidrolase, para produzir uma composição do produto dissolvido com uma fase aquosa e uma fase orgânica.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o isómero R da mistura racémica estar presente na fase aquosa e o isómero S estar presente na fase orgânica.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de compreender ainda uma etapa de separação da fase aquosa da fase orgânica, que permite assim eliminar o isómero R da composição do produto dissolvido.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de a hidrólase compreender uma protease. 2
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a protease compreender uma protease de Bacillus lentus.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de a etapa da alínea b) compreender a reacção do composto de 2-carbonil-3,6-di-hidropirano com hidreto de alumínio e lítio.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a etapa da alínea c) compreender ainda a adição de um catalisador ao álcool.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a etapa da alínea d) compreender a dissolução do pirano numa solução e fazer borbulhar ozono através da solução para produzir uma solução ozonada.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de a etapa da alínea e) compreender a adição de um agente de redução à solução ozonada.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de o agente de redução compreender boro-hidreto de sódio.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto de cetoetanal poder ser representado pela seguinte forma gráfica geral 3

em que o símbolo Ri representa um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi em C1-C12 linear ou ramificado, um grupo fenoxi substituído por alquilo C1-C12 ou insubstituído ou um grupo de fórmula geral -NR2R3 em que os símbolos R2 e R3 são iguais ou diferentes e representam, cada um, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo C1-C12 ou os símbolos R2 e R3 juntam-se para formar um anel com 2 a 12 elementos no núcleo.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de o símbolo Ri representar um grupo hidroxilo.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de o símbolo Rx representar um grupo de fórmula geral -NR2R3 em que os símbolos R2 e R3 se juntam para formar um anel com 2 a 12 elementos no núcleo sendo um ou mais dos átomos cíclicos um heteroátomo.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de o composto de cetoetanal compreender glioxilato de etilo.
18. Processo de produção de um isómero de (3,6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metanol, caracterizado pelo facto de compreender as etapas de: 4 a) reacção de 1,3-butadieno com um cetoetanal para formar uma mistura racémica de um composto de 2-carbonil-3,6-di-hidropirano; e b) conversão do composto de 2-carbonil-3,6-di-hidropirano em (3,6-di-hidro-2H-piran-2-il) - metanol, em que o composto de di-hidropirano produzido na etapa da alinea a) ou o álcool produzido na etapa da alínea b) compreende uma sua mistura racémica e o referido processo compreende ainda uma etapa de dissolução da mistura racémica de tal maneira que o álcool produzido na etapa da alínea b) consiste em um dos seus isómeros.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de a etapa de dissolução ser realizada entre a etapa da alínea a) e a da alínea b) , sendo a referida etapa de dissolução compreendida pelo tratamento da mistura racémica do composto de 2- carbonil-3,6-di-hidropirano com uma hidrolase, para produzir uma composição do produto dissolvido com uma fase aquosa contendo um isómero de (3,6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metanol e uma fase orgânica contendo o outro isómero de (3,6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metanol.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de a referida etapa de dissolução compreender a reacção de um dos isómeros da mistura racémica de (3,6-di-hidro-2H-piran-2-il)-metanol com um composto da reacção, na presença de uma enzima, para produzir uma mistura compreendendo um produto da 5 reacção e o outro isómero, sendo que o outro isómero não reagiu.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o composto da reacção compreender acetato de vinilo.
22. Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de a enzima compreender lipase.
23. Processo, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo facto de compreender ainda a separação da mistura do isómero que não reagiu.
24. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de o composto de 2-carbonil-3,6-di-hidropirano compreender uma mistura racémica de um éster que compreende 2-alcoxicarbonil-3,6-di-hidropirano e a referida etapa de dissolução compreender: (i) a hidrólise do éster para produzir uma mistura racémica do ácido 3,6-di-hidropiran-2-carboxílico; (ii) o tratamento da mistura racémica do ácido 3,6-di-hidropiran-2-carboxílico com um agente de dissolução para se obter uma mistura que compreende um isómero do ácido 3,6-di-hidropiran-2-carboxílico e um produto da reacção do outro isómero; (iii) reacção do isómero do ácido de 3,6-di-hidropiran-2-carboxílico com um álcool para produzir um isómero de um éster; e 6 (iv) redução do éster da etapa (iii) para produzir um isómero de (3,6-di-hidro-2H-piran-2-il}-metanol. Lisboa, 17 de Outubro de 2006 7