DE60121994T2

DE60121994T2 - VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 3-i2-ä(METHYLSULFONYL)OXYüETHOXYö-4-(TRIPHENYLMETHOXY)-1-BUTANOL METHANE SULFONAT

Info

Publication number: DE60121994T2
Application number: DE60121994T
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Caille
Original assignee: PPG Industries Ohio Inc
Current assignee: PPG Industries Ohio Inc
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-10-30
Publication date: 2007-03-15
Anticipated expiration: 2021-10-31
Also published as: CN1276978C; JP4133328B2; JP2008263985A; ATE335090T1; ES2267857T3; JP2006506941A; CA2429775A1; PT1341927E; CN1633504A; EP1341927A1; EP1341927B1; DE60121994D1; DK1341927T3; WO2002059342A1; US6300106B1

Description

1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 3-[2-{(Methylsulfonyl)oxy}ethoxy]-4-(triphenylmethoxy)-1-butanolmethansulfonat, insbesondere die Herstellung eines einzelnen optischen Isomers des Produkts, die die Auftrennung einer racemischen Mischung von Zwischenprodukten involviert.
2. Stand der Technik
Die Herstellung von bestimmten Pharmazeutika involviert die Verwendung von 3-[2-{(Methylsulfonyl)oxy}ethoxy]-4-(Triphenylmethoxy)-1-butanolmethansulfonat (MTBS). Zu MTBS verwandte Verbindungen werden in der PCT-Veröffentlichung WO 97/19080 offenbart. Die Herstellung von MTBS und verwandten Verbindungen hat traditionell die Verwendung relativ teurer Ausgangsmaterialien involviert. Einige von diesen Verfahren werden in dem Journal of Organic Chemistry, Bd. 63, Nr. 6, S. 1961-1973 (1998) beschrieben und ein Syntheseweg wird in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt. In dieser Synthesetechnik wird (R)-Glycidol (graphische Formel A) mit Triphenylmethyl (Tr) geschützt, um Tritylglycidol (graphische Formel B) zu ergeben, und der Glycidolring wird durch die Behandlung mit Vinylmagnesiumbromid geöffnet, um den Ether der graphischen C herzustellen. Die Allylierung der Verbindung C produziert den Ether der graphischen Formel D. Die Ozonolyse der Verbindung D gefolgt durch die anschließende Reduktion mit Natriumborhydrid ergibt das Diol der graphischen Formel E, das mit Methansulfonylchlorid (MsCl) behandelt wird, um (S)-3-[2-{(Methylsulfonyl)oxy}ethoxy]-4-(triphenylmethoxy)-1-butanolmethansulfonat (graphische Formel F) herzustellen.
Dieses Verfahren zur Herstellung von MTBS ist kommerziell nicht ökonomisch. Dementsprechend gibt es einen Bedarf an der Herstellung von 3-[2-{(Methylsulfonyl)oxy}ethoxy]-4-(triphenylmethoxy)-1-butanolmethansulfonat, wobei leicht verfügbare und relativ günstige Ausgangsmaterialien verwendet werden.
Zusammenfassung der Erfindung
Dieser Bedarf wird durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung gedeckt, gemäß dem das S-Isomer oder R-Isomer von (3,6-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol durch ein Verfahren gebildet wird, das eine racemische Mischung aus Zwischenreaktionsprodukten herstellt. Die racemische Mischung wird aufgetrennt, um selektiv das gewünschte Isomer des Alkohols zu isolieren. Das gewünschte Isomer des Alkohols wird dann weiter umgesetzt, um 3-[2-{(Methylsulfonyl)oxy}ethoxy]-4-(triphenylmethoxy)-1-butanolmethansulfonat zu ergeben.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfasst die folgenden Schritte:

(a) das Umsetzen von 1,3-Butadien mit einem Ketoethanal, um eine racemische Mischung einer 2-Carbonyl-3,6-dihydropyranverbindung zu bilden,
(b) das Umwandeln der 2-Carbonyl-3,6-dihydropyranverbindung in ein Isomer von (3,6-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol.

Das Verfahren umfasst zusätzlich einen Schritt der enzymatischen Auftrennung der racemischen Mischung des Dihydropyranderivats, das in Schritt (a) hergestellt wird, um ein Isomer des Dihydropyrans aus Schritt (a) zwischen den Schritten (a) und (b) zu isolieren. Alternativ dazu kann die racemische Mischung in eine racemische Mischung des Alkohols aus Schritt (b) umgewandelt werden und die resultierende racemische Mischung der 2-Carbonyl-3,6-dihydropyranverbindung wird chemisch oder enzymatisch aufgetrennt, um das gewünschte Isomer des (3,6-Dihydro-2H-pyran-yl)-methanols zu isolieren.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Isolierung des gewünschten Isomers der 2-Carbonyl-3,6-dihydropyranverbindung von Schritt (a) umfasst die Umsetzung der racemischen Mischung mit einer Hydrolase, vorzugsweise einer Protease, mehr bevorzugt einer Protease aus Bacillus lentus. Die Isomere des Dihydropyranderivats werden selektiv in eine Carbonsäure durch Umsetzung mit der Hydrolase hydrolisiert, was zu einer wässrigen Phase führt, die ein Isomer enthält, sowie einer organischen Phase, die das andere Isomer enthält. Die organischen und wässrigen Phasen werden voneinander getrennt, um eine enantiomerenreine Mischung zu ergeben, die das gewünschte Isomer umfasst. Der Reduktionsschritt (b) umfasst vorzugsweise das Umsetzen des Dihydropyranderivats mit Lithiumaluminumhydrid, um einen Alkohol zu bilden.
Das R- oder S-Isomer von (3,6-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol kann zusätzlich behandelt werden, um 3-[2-{(methylsulfonyl)oxy}ethoxy]-4-(triphenylmethoxy)-1-butanolmethan-sulfonat durch die zusätzlichen Schritte:

(c) des Umsetzens des Alkohols mit Triphenylmethylchlorid zur Ausbildung eines Triphenylmethoxy-substituierten 3,6-Dihydropyrans,
(d) der Ozonolyse des Triphenylmethoxy-substituierten 3,6-Dihydropyrans zur Ausbildung eines Reaktionsprodukts,
(e) der Reduktion des Reaktionsprodukts zur Bildung eines Diols, und
(f) des Umsetzens des Diols mit einer Methansulfonylverbindung zur Bildung eines Isomers von 3-[2-{(Methylsulfonyl)oxy}ethoxy]-4-(triphenylmethoxy)-1-butanolmethansulfonat,

Schritt (c) kann die Zugabe eines Katalysators zu dem Alkohol umfassen. In Schritt (d) wird Ozon vorzugsweise durch eine Lösung aus dem Triphenylmethoxy-substituierten 3,6-Dihydropyran durchgeblasen, um eine ozonierte Lösung herzustellen, die sofort in Schritt (e) ohne Trennung durch die Zugabe eines Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid zu der ozonierten Lösung reduziert wird.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfasst das Nachvollziehen der Schritte, die in Reaktion A gezeigt werden, gefolgt durch die Reaktionen B oder C zur Herstellung eines Isomers von (3,6-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol und optional das Nachvollziehen der Schritte von Reaktion D, um ein Isomer von 3-[2-{(methylsulfonyl)-oxy}ethoxy]-4-(triphenylmethoxy)-1-butanol methan sulfonat herzustellen.
In Reaktion A wird 1,3-Butadien, das durch die graphische Formel I dargestellt wird, mit einem Ketoethanal umgesetzt, das durch die graphische Formel II dargestellt wird, worin R₁ eine Hydroxylgruppe, eine lineare oder verzweigte C₁-C₁₂-Alkoxygruppe, eine unsubstituierte oder C₁-C₁₂-alkylsubstituierte Phenoxygruppe oder die Gruppe -NR₂R₃ darstellt, worin R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C₁-C₁₂-Alkyl sind, oder R₂ und R₃ miteinander verbunden sind, um einen 2 bis 12-gliedrigen Ring bilden, wobei ein oder mehrere zyklische Atomen ein Heteroatom ist oder sind. Ein bevorzugtes Heteroatom ist der Schwefel einer Sulfonylgruppe. Vorzugsweise ist R₁ eine Hydroxyl- oder eine C₁-C₁₂-Alkoxygruppe. Die Verbindungen I und II werden in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol mit einem Stabilisator wie Hydrochinon aufgelöst und in einem Autoklaven erwärmt, um eine racemische Mischung der Verbindung der graphischen Formel III herzustellen. Die racemische Mischung der Verbindung III kann durch Destillieren oder eine ähnliche Technik aufgereinigt werden.
Reaktion A
In der Reaktion B, in der R1 keine Hydroxylgruppe ist, werden die Enantiomere der graphischen Formel III durch Enzymtrennung getrennt. Die Verbindungen der graphischen Formel III werden mit einer Hydrolase wie einer wässrigen Lösung der Protease aus Bacillus lentus behandelt, um eine wässrige Phase, die das R-Isomer der 3,6-Dihydropyran-2-carbonsäure (nicht gezeigt) enthält, sowie eine organische Phase des gewünschten S-Isomers zu ergeben, dass durch die graphische Formel IV dargestellt wird. Die Verbindung IV wird von der wässrigen Phase abgetrennt und mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder PHMS (Polymethylhydrosiloxan) in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) reduziert, um (S)-(3,6- Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol herzustellen, das durch die graphische Formel V dargestellt wird. Andere geeignete Reduktionsmittel umfassen Bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, Natriumborhydrid und ähnliche. Eine katalytische Hydrogenierung kann auch verwendet werden.
Reaktion B
Alternative Wege zur Herstellung eines Isomers von (3,6-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol werden in Reaktion C gezeigt. In der Reaktion C wird die Verbindung III aus Reaktion A mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie THF reduziert, um eine racemische Mischung des Alkohols der Verbindung Va herzustellen. Die Verbindung Va wird mit Vinylacetat oder einer ähnlichen Verbindung, die durch die graphische Formel VI dargestellt wird (worin R₄ gleich Wasserstoff oder C₁-C₈-Alkyl ist), in der Gegenwart einer Lipase zur Herstellung des Acetatesters, der durch die graphische Formel VII dargestellt wird, und des Alkohols der graphischen Formel V umgesetzt. Diese durch Lipase katalysierte Reaktion wird zusätzlich im Journal of the American Chemical Society, Bd. 110, Nr. 21, S. 7200-7205 (1988) beschrieben. Die Verbindung V wird aus der Verbindung VII durch eine konventionelle Technik wie Destillieren oder Chromatographie abgetrennt. Die Verbindung Va kann auch chemisch aufgetrennt werden, um ein Isomer davon durch die Behandlung mit einem chemischen Trennmittel wie einer chiralen Säure zu isolieren, um das Isomer von (3,6-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol, dass durch die Verbindung V dargestellt wird, herzustellen.
Ein alternativer Weg kann verwendet werden, wenn die Verbindung III ein Ester ist. Der Ester der Verbindung III wird durch eine Base oder eine Säure hydrolysiert, um eine racemische Mischung aus 3,6-Dihydropyran-2-carbonsäure herzustellen, die durch die graphische Formel VIII dargestellt wird. Die Verbindung VIII wird mit einem chemischen Trennmittel wie einem chiralen Amin behandelt, um eine optisch reine Säure zu ergeben, die durch die graphische Formel IX dargestellt wird. Die Verbindung IX wird mit einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol umgesetzt (R₅OH, worin R₅ gleich C₁-C₆ Alkyl sein kann), um den Ester zu ergeben, der durch die graphische Formel X dargestellt wird. Die Verbindung X wird z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid in THF in den optisch reinen Alkohol der graphischen Formel V reduziert.
Ein alternativer Weg wird in J. Org. Chem., Bd. 60, S. 5757-5762 (1995) beschrieben, wobei das (S)-Isomer von (3,6-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol zu 87% basierend auf einer Hetero-Diels/Alder-Reaktion unter Verwendung eines enantioselektiven Katalysators gefolgt durch die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zurück gewonnen wird.
In entweder der Reaktion B oder der Reaktion C ist das Produkt ein Isomer von (3,6-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol, das durch die graphische Formel V dargestellt wird. Die Verbindung V ist vorzugsweise das S-Isomer davon zur weiteren Umsetzung in der Reaktion D. Jedoch kann das R-Isomer von (3,6-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol durch die Verwendung der geeigneten Hydrolase oder eines chemischen Trennmittels hergestellt werden.
Reaktion C
In Reaktion D wird der Alkohol der graphischen Formel V mit Triphenylmethylchlorid (TrCl) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid und Triethylamin (TEA), optional mit einem Katalysator wie 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) umgesetzt, um (S)-Trityl-(3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)-methylether zu ergeben, der durch die graphische Formel XI dargestellt wird. Die Verbindung XI wird in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid und Methanol gelöst. Die Lösung wird durch das Bewirken der Ozonolyse der Doppelbindung in dem Ether der Verbindung XI ozoniert und die Zwischenprodukte werden direkt durch die Zugabe eines Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid zu der Reaktionsmischung reduziert, um das Diol von (S)-3-(2-Hydroxyethoxy)-4-(triphenylmethoxy)-1-butanol zu ergeben, dass durch die graphische Formel XII dargestellt wird. Die Verbindung XII wird mit Methansulfonylchlorid (MsCl) in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid in der Gegenwart einer Base wie Methylamin umgesetzt, um MTBS zu ergeben, das durch die graphische Formel XIII dargestellt wird.
Reaktion D
Ein Schlüsselvorteil der vorliegenden Erfindung ist die Fähigkeit zur Verwendung relativ günstiger und leicht verfügbarer Ausgangsmaterialien, nämlich 1,3-Butadien und eines Ketoethanals zur Herstellung eines Isomers von (3,6-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol und des Weiteren die Umwandlung des Alkohols in MTBS.
Obwohl die Erfindung im Allgemeinen oben beschrieben wurde, gibt das folgende Beispiel eine zusätzliche Darstellung der Verfahrensschritte, die für die vorliegende Erfindung typisch sind.
Beispiel:
Schritt 1
Ethylglyoxylat in einer 50%igen Lösung in Toluol mit 949,4 g Feststoffen wurde in ein Reaktionsgefäß geladen und bei 500 Umdrehungen pro Minute gerührt. Der Reaktor wurde mit Stickstoff gespült und evakuiert und ein 0,53 MPa (5 psig) Stickstoffpolster wurde auf dem Reaktor aufrecht erhalten. 1,3-Butadien (439,3 g) wurde zu dem Reaktor hinzu gegeben und die Reaktionsmischung wurde auf 160 °C erwärmt. Die Reaktion wurde für mehrere Stunden weiterlaufen gelassen, bis wenigstens 95 % des Ethytglyoxylats umgesetzt waren, wie es durch Gaschromatographie bestimmt wurde. Das Reaktionsgefäß wurde auf 40 °C abgekühlt und das Vakuum wurde freigesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde gesammelt und im Vakuum destilliert, um ein Reaktionsprodukt mit einem Siedepunkt von 80 ° bis 90 °C bei 15 bis 16 Torr mit einer Ausbeute von 30-35 % zu ergeben. Es wurde festgestellt, dass das Reaktionsprodukt eine racemische Mischung aus 2-Ethoxycarbonyl-3,6-dihydropyran war.
Schritt 2
Die racemische Mischung aus 2-Ethoxycarbonyl-3,6-dihydropyran von Schritt 1 (2,5 g) wurde zu einem Reaktionsgefäß hinzu gegeben gefolgt durch die Zugabe von 7 ml 0,2 M Phosphatpuffer (pH 7,5) und 2 ml einer Lösung aus Bacillus lentus Protease (ungefähr 50 mg Protein/ml). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur (23 °C) gerührt und der pH-Wert wurde bei 7,5 durch die tropfenweise Zugabe von Natriumhydroxid gehalten. Nach 5 Stunden betrug die enantiomere Reinheit des nicht umgesetzten Esters 99 % und die Reaktion wurde durch die Zugabe von 10 ml Methyl-t-Butylether (MTBE) gestoppt, was eine wässrige Phase und eine organische Phase ergab. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde auf 8,5 angepasst und die Mischung wurde in einen Scheidetrichter überführt. Die wässrige Phase wurde zwei Mal mit 20 ml MTBE extrahiert, die getrennten organischen Phasen wurden verbunden und ein Mal mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (10 ml) extrahiert und ein Mal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über 2 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck mit einer Wassersaugpumpe unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt, um 1,2 g einer angenehm riechenden klaren gelben Flüssigkeit mit einer Ausbeute von 48 % zu ergeben. Die gaschromatographische Analyse und die nuklearmagnetische Resonanz (NMR) zeigten, das das Produkt eine Struktur aufwies, die mit (S)-2-Ethoxycarbonyl-3,6-dihydropyran konsistent ist.
Schritt 3
Eine Lösung (260 ml) Lithiumaluminiumhydrid (10,45 g) in THF (9,88 g) wurde in einen 1 Liter Reaktor unter Stickstoff geladen und auf –2 °C gekühlt. Eine Lösung aus 78 g des (S)-2-Ethoxycarbonyl-3,6-dihydropyrans in 75 ml THF, das wie in Schritt 2 beschrieben hergestellt worden war, wurde tropfenweise zu dem Reaktionsgefäß über einen Zeitraum von 1,25 Stunden bei 0-6 °C unter Rühren hinzu gegeben. Nachdem die Zugabe des Isomers vollständig war, wurde die Mischung für ungefähr 2 Stunden gerührt, während die Mischung auf ungefähr 12 °C erwärmen gelassen wurde. Wasser wurde tropfenweise (10 ml) hinzu gegeben, gefolgt von 10 g einer 15%igen Lösung aus Natriumhydroxid. Die Mischung durchlief eine dicke Gelphase und brach letztendlich auseinander. Es wurde erneut Wasser (30 g) über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzu gegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt und filtriert. Die resultierenden Feststoffe wurden vier Mal mit ungefähr 50 ml THF gewaschen. Die fertige THF Lösung wurde in einem Vakuum bis zu einem konstanten Gewicht entfernt, was 52,0 g einer gelben Flüssigkeit ergab. Die Zusammensetzung des Reaktionsproduktes wurde als eine Struktur bestimmt, die mit (3,6-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol ist.
Schritt 4
(3,6-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol aus Schritt 3 (46,06 g) wurde zu einem Reaktionsgefäß hinzu gegeben, das eine Mischung aus 117,23 g Tritylchlorid, 250 ml Methylenchlorid und 54 ml TEA enthält, und gerührt. Die anfängliche Temperatur betrug ungefähr 18 °C und erhöhte sich auf 44 °C über 5 Minuten. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und für 2 Tage unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde zwei Mal mit 200 ml Wasser extrahiert und die wässrige Phase wurde verworfen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und in einem Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittel (Methylenchlorid) destilliert. Heptan (200 ml) wurde hinzu gegeben und die Mischung wurde unter Vakuum gerührt, während der größte Teil des Methylenchlorids entfernt wurde. Die Heptanmischung wurde filtriert und mit Heptan gewaschen, um 76 g Kristalle zu ergeben, von denen durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt wurde, dass sie zu 90 % rein waren.
Die Mutterlauge wurde konzentriert, um einen gelben Sirup zu erhalten. Isopropanol wurde hinzu gegeben (150 ml) und die Mischung wurde gerührt und für eine halbe Stunde stehen gelassen. Die Mischung wurde filtriert und mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, um ungefähr 15 g Feststoffe zu ergeben. Die zwei Chargen der Feststoffe wurden miteinander verbunden und in ungefähr 500 ml Isopropanol zum Sieden erwärmt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann auf ungefähr 15 °C abgekühlt, um die Kristalle auszufiltern. Die Mischung wurde filtriert und mit kaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet, um 78,6 g eines Feststoffes zu ergeben. Die verbleibenden Mutterlaugen wurde zusammengeführt und im Vakuum destilliert. TEA wurde (5 ml) mit 50 ml Isopropanolalkohol hinzu gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Präzipitat wurde filtriert, gewaschen und getrocknet und ergab 9,5 g eines Produkts. Das Produkt wurde zwei Mal aus ungefähr 5 ml/g Isopropanol umkristallisiert, um 7 g eines Produkts zu ergeben. Das zusätzliche Produkt wurde mit der Hauptcharge der Kristalle vermischt.
Eine Gesamtausbeute betrug 85,6 g eines Feststoffes mit einer Struktur, die mit (S)-Trithyl-(3,6-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methylether konsistent ist.
Schritt 5
(S)-Trithyl-(3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)-methylether aus Schritt 4 (71,5 g) wurde in einer Mischung aus 350 ml Methylenchlorid und 250 ml Methanol aufgelöst. Die Lösung wurde in einen 1-Liter-Reaktor mit Heizmantel, der mit einem Gasfiltereinlass, einem Thermopaar und einem Trockeneiskondensator ausgestattet war, geladen. Das System wurde auf –40 °C mit einem Zirkulationsbad unter Verwendung einer fluorierten Flüssigkeit und Trockeneis gekühlt. Ozonierte Luft wurde durch die Lösung für ungefähr 85 Minuten geblasen, bis die Lösung blau wurde, was das Ende der Reaktion anzeigt. Die Temperatur während der Ozonierung lag im Bereich von –40 ° bis –25 °C. Die HPLC zeigte, dass die Reaktion vollständig war.
Schritt 6
Die Reaktionmischung von Schritt 5 wurde direkt unter Rühren in ein Reaktionsgefäß gegeben, das eine Lösung aus 17,5 g Natriumborhydrid in 400 ml 0,02 N Natriumhydroxid enthält. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde für weitere ungefähr 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die HPLC zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde erneut mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden miteinander verbunden und in einem Vakuum destilliert, um 81,8 g eines viskosen Sirups zu erhalten. Die HPLC zeigte, dass der Sirup 96 % eines Produkts mit einer Struktur umfasst, die mit (S)-3-(2-Hydroxyethoxy)-4-(triphenylmethoxy)-1-butanol konsistent ist.
Schritt 7
Eine Lösung aus 81,9 g (S)-3-(2-Hydroxyethoxy)-4-(triphenylmethoxy)-1-butanol aus Schritt 6 in 800 ml Methylenchlorid wurde in einen 2 Liter Rundbodenbehälter geladen, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermopaar und einem zusätzlichen Trichter mit Stickstoffgas ausgestattet war. Die Mischung wurde gerührt und 87 ml TEA wurden hinzu gegeben, was eine klare farblose Lösung ergab. Die Lösungstemperatur erhöhte sich von 21 °C auf 23 °C und wurde auf 0-5 °C in einem Eisbad abgekühlt. Eine Mischung aus 43,5 ml Methansulfonylchlorid und 50 ml Methylenchlorid bei 0-5 °C wurde zu dem Reaktionsgefäß über 80 Minuten hinzu gegeben. Nach der vollständigen Zugabe wurde die Reaktionsmischung für eine Stunde bei 0-5 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 500 ml Methylenchlorid verdünnt und zwei Mal mit 315 ml Wasser extrahiert und ein Mal mit 315 ml Natriumbicarbonat extrahiert. Die organische Phase wurde über ungefähr 100 g Natriumsulfat für 30 Minuten getrocknet und filtriert. Die Feststoffe wurden zum Trocknen bei Raumtemperatur und bei 15 mbar verdampft und bei 10 °C über Nacht bei 2 mbar getrocknet, um 111,1 g eines Rohprodukts zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in 345 ml Ethylacetat bei 35-40 °C gelöst. Die verbleibende Lösung wurde mit einem Büchnertrichter (150 ml, 60 M) auf einer Filterplatte filtriert. Das Filtrat wurde in ein 2-Liter-Rundbodengefäß geladen, das mit einem mechanischen Rührer, einem Thermopaar und einem zusätzlichen Trichter mit Stickstoffgas ausgestattet war, geladen, wozu 690 ml Heptan bei 23 °C über 3,5 Stunden hinzu gegeben wurden. Nach der vollständigen Zugabe des Heptans wurde die Mischung für 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtrieren auf einem 1 Liter Druckfilter für ungefähr 5 Minuten abgetrennt, was ein klares Filtrat ergab. Die verbleibenden Feststoffe in dem Reaktionsgefäß wurden mit 2 Waschschritten mit dem Filtrat und der Mutterlauge ausgewaschen. Die Feststoffe wurden mehrere Male gepresst, bis kein Filtrat mehr gesammelt wurde, und wurden in das Reaktionsgefäß mit 300 ml Heptan zusammen mit dem Filterkuchen geladen. Das Heptan wurde durch Druckfiltrieren entfernt und der Filterkuchen wurde mehrfach mit einem Spatel gepresst. Die Feststoffe wurden mit 700 ml Pentan gewaschen, filtriert und unter Stickstoff für eine Stunde getrocknet, um 210 g nasse Feststoffe zu ergeben. Die Mutterlauge und das Heptan aus den Waschungen wurden miteinander verbunden und zur Trockene bei 15 mbar bei Raumtemperatur verdampft, um zusätzliche 10,8 g eines gelb gefärbten halbfesten Stoffes zu ergeben. Die Feststoffe wurden miteinander verbunden und bei 2 mbar bei 10 °C für 22 Stunden getrocknet, bis ein konstantes Gewicht erhalten wurde, was 96,7 g eines Produkts ergibt, das eine Struktur aufweist, von der festgestellt wurde, das sie mit 3-(2-{(Methylsulfonyl)oxy}ethoxy]-4-(triphenylmethoxy)-1-butanolmethansulfonat konsistent ist.

Claims

Verfahren zur Herstellung von (S)-3-[2-{(Methylsulfonyl)oxy}ethoxy]-4-(triphenylmethoxy)-1-butanolmethansulfonat, umfassend die Schritte: a) Umsetzen von 1,3-Butadien mit einer Ketoethanalverbindung, um eine racemische Mischung einer 2-Carbonyl-3,6-dihydropyranverbindung zu bilden, b) Umwandeln der 2-Carbonyl-3,6-dihydropyranverbindung zu (3,6-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol, c) Umsetzen des Alkohols mit Triphenylmethylchlorid, um eine Lösung zu erhalten, die 2-Triphenylmethoxy-3,6-dihydropyran enthält, d) Umsetzen des 2-Triphenylmethoxy-3,6-dihydropyrans mit Ozon, um ein Reaktionsprodukt zu bilden, e) Reduzieren des Reaktionsprodukts, um ein Diol zu bilden, das 3-(2-Hydroxyethoxy)-4-(triphenylmethoxy)-1-butanol enthält, und f) Umsetzen des Diols mit einer Methansulfonylverbindung, um 3-[2-{(Methylsulfonyl)oxy}ethoxy]-4-(triphenylmethoxy)-1-butanolmethansulfonat zu bilden, wobei das Dihydropyran, das in Schritt a) erzeugt wird, oder der Alkohol, der in Schritt b) erzeugt wird, eine racemische Mischung davon enthält und dieses Verfahren weiterhin einen Schritt des Auftrennens der racemischen Mischung umfasst, so dass der Alkohol, der in Schritt c) umgesetzt wird, aus einem Isomer davon besteht.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Auftrennschritt zwischen den Schritten a) und b) durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Auftrennschritt zwischen den Schritten b) und c) durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei der Auftrennschritt das Umsetzen der racemischen Mischung der 2-Carbonyl-3,6-dihydropyranverbindung mit einer Hydrolase umfasst, um eine aufgetrennte Produktzusammensetzung mit einer wässrigen Phase und einer organischen Phase zu erzeugen.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das R-Isomer der racemischen Mischung in der wässrigen Phase vorhanden ist und das S-Isomer in der organischen Phase vorhanden ist.
Verfahren nach Anspruch 5, das weiterhin den Schritt des Trennens der wässrigen Phase von der organischen Phase umfasst, wodurch das R-Isomer von der aufgetrennten Produktzusammensetzung entfernt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Hydrolase eine Protease enthält.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Protease eine Bacillus-lentus-Protease enthält.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei Schritt b) das Umsetzen der 2-Carbonyl-3,6-dihydropyranverbindung mit Lithiumaluminiumhydrid umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt c) zusätzlich das Zugeben eines Katalysators zu dem Alkohol umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt d) das Auflösen des Pyrans zu einer Lösung und Hindurch-Perlen-Lassen von Ozon durch die Lösung umfasst, um eine ozonisierte Lösung zu erzeugen.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei Schritt e) das Zugeben eines Reduktionsmittels zu der ozonisierten Lösung umfasst.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Reduktionsmittel Natriumborhydrid enthält.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Ketoethanalverbindung durch die folgende grafische Formel wiedergegeben werden kann:
worin R₁ für eine Hydroxylgruppe, eine lineare oder verzweigte C₁-C₁₂-Alkoxygruppe, eine unsubstituierte oder C₁-C₁₂-alkylsubstituierte Phenoxygruppe oder -NR₂R₃ steht, worin R₂ und R₃ gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils Wasserstoff oder C₁-C₁₂-Alkyl sind oder R₂ und R₃ zusammen genommen einen 2- bis 12-gliedrigen Ring bilden.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei R₁ eine Hydroxylgruppe ist.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei R₁ gleich -NR₂R₃ ist, worin R₂ und R₃ zusammen genommen einen 2- bis 12-gliedrigen Ring bilden, wobei ein oder mehrere der Ringatome ein Heteroatom sind.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Ketoethanalverbindung Ethylglyoxylat enthält.
Verfahren zur Herstellung eines Isomers von (3,6-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol, umfassend die Schritte: a) Umsetzen von 1,3-Butadien mit einer Ketoethanalverbindung, um eine racemische Mischung einer 2-Carbonyl-3,6-dihydropyranverbindung zu bilden, b) Umwandeln der 2-Carbonyl-3,6-dihydropyranverbindung zu (3,6-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol, wobei die Dihydropyranverbindung, die in Schritt a) erzeugt wird, oder der Alkohol, der in Schritt b) erzeugt wird, eine racemische Mischung davon enthält und dieses Verfahren weiterhin einen Schritt des Auftrennens der racemischen Mischung umfasst, so dass der Alkohol, der in Schritt b) erzeugt wird, aus einem Isomer davon besteht.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei der Auftrennschritt zwischen den Schritten a) und b) durchgeführt wird und der Auftrennschritt das Behandeln der racemischen Mischung der 2-Carbonyl-3,6-dihydropyranverbindung mit einer Hydrolase umfasst, um eine aufgetrennte Produktzusammensetzung mit einer wässrigen Phase, die ein Isomer von (3,6-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol enthält, und einer organischen Phase, die das andere Isomer von (3,6-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol enthält, zu erzeugen.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei dieser Auftrennschritt das Umsetzen eines Isomers der racemischen Mischung von (3,6-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol mit einer Reaktionsverbindung in Gegenwart eines Enzyms umfasst, um eine Mischung zu erzeugen, die ein Reaktionsprodukt und das andere Isomer enthält, wobei das andere Isomer nichtumgesetzt bleibt.
Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Reaktionsverbindung Vinylacetat enthält.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei das Enzym Lipase enthält.
Verfahren nach Anspruch 22, das weiterhin das Abtrennen des nichtumgesetzten Isomers von der Mischung umfasst.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei die 2-Carbonyl-3,6-dihydropyranverbindung eine racemische Mischung eines Esters enthält, der 2-Alkoxycarbonyl-3,6-dihydropyran enthält, und dieser Auftrennschritt umfasst: i) Hydrolysieren des Esters, um eine racemische Mischung der 3,6-Dihydropyran-2-carbonsäure zu erzeugen, ii) Behandeln der racemischen Mischung von 3,6-Dihydropyran-2-carbonsäure mit einem Auftrennmittel, um eine Mischung zu erhalten, die ein Isomer von 3,6-Dihydropyran-2-carbonsäure und ein Reaktionsprodukt des anderen Isomers enthält, iii) Umsetzen des Isomers von 3,6-Dihydropyran-2-carbonsäure mit einem Alkohol, um ein Isomer eines Esters zu erzeugen, und iv) Reduzieren des Esters aus Schritt (iii), um ein Isomer von (3,6-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methanol zu erzeugen.