ES2267857T3 - Procedimiento de preparacion de metanosulfonato de 3-(2((metilsulfoni l)oxi) etoxi)-4-(trrifenilmetoxi)-1-butanol. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de metanosulfonato de 3-(2((metilsulfoni l)oxi) etoxi)-4-(trrifenilmetoxi)-1-butanol. Download PDFInfo
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Abstract
Un método para producir (S)-metanosulfonato de 3- [2-{(metilsulfonil)oxi}etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1- butanol que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar 1, 3-butadieno con un compuesto de cetoetanal para formar una mezcla racémica de un compuesto de 2-carbonil-3, 6-dihidropirano; b) convertir el compuesto de 2-carbonil-3, 6- dihidropirano en (3, 6-dihidro-2H-piran-2-il)metanol; c) hacer reaccionar el alcohol con un cloruro de trifenilmetilo para formar una solución que comprende 2- trifenilmetoxi-3, 6-dihidropirano; d) hacer reaccionar el 2-trifenilmetoxi-3, 6- dihidropirano con ozono para formar un producto de reacción; e) reducir el producto de reacción para formar un diol que comprende 3-(2-hidroxietoxi)-4-(trifenilmetoxi)- 1-butanol; y f) hacer reaccionar el diol con un compuesto de metanosulfonilo para formar metanosulfonato de 3-[2- {(metilsulfonil)oxi}etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol, donde el dihidropirano producido en la etapa a) o el alcohol producido en la etapa b) comprende una mezcla racémica del mismo y dicho método comprende adicionalmente una etapa de resolución de la mezcla racémica de manera que el alcohol que ha reaccionado en la etapa c) conste de un isómero del mismo.
Description
Procedimiento de preparación de metanosulfonato
de
3-[2-{(metilsulfonil)oxi}etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol.
La presente invención se refiere a la producción
de metanosulfonato de
3-[2-{(metilsulfonil)oxi}etoxi]-4-(trifenil-
metoxi)-1-butanol, más concretamente a la preparación de un isómero óptico individual del producto que implica la resolución de una mezcla racémica de los productos intermedios.
metoxi)-1-butanol, más concretamente a la preparación de un isómero óptico individual del producto que implica la resolución de una mezcla racémica de los productos intermedios.
La producción de ciertos fármacos implica el uso
de metanosulfonato de
3-[2-{(metilsulfonil)oxi}etoxi]-4-(trife-
nilmetoxi)-1-butanol (MTBS). Los compuestos relacionados con el MTBS se describen en la Publicación PCT Núm. WO 97/19080. La preparación de MTBS y compuestos afines ha implicado tradicionalmente el uso de sustancias de partida relativamente costosas. Algunos de estos métodos se describen en Journal of Organic Chemistry, Vol. 63, Núm. 6, págs. 1961-1973 (1998) y se describe una ruta de síntesis en el siguiente esquema de reacción. En este mecanismo de síntesis, se protege (R)-glicidol (fórmula gráfica A) con trifenilmetilo (Tr) para rendir tritil-glicidol (fórmula gráfica B), y el anillo de glicidol se abre mediante tratamiento con bromuro de vinilmagnesio para producir el éter de la fórmula gráfica C. La alilación del compuesto C produce el éter de la fórmula gráfica D. La ozonolisis del compuesto D seguida de la posterior reducción con borohidruro de sodio rinde el diol de la fórmula gráfica E que se trata con cloruro de metanosulfonilo (MsCl) para producir (S)-metanosulfonato de 3-[2-{(metilsulfonil)oxi}etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol fórmula gráfica F).
nilmetoxi)-1-butanol (MTBS). Los compuestos relacionados con el MTBS se describen en la Publicación PCT Núm. WO 97/19080. La preparación de MTBS y compuestos afines ha implicado tradicionalmente el uso de sustancias de partida relativamente costosas. Algunos de estos métodos se describen en Journal of Organic Chemistry, Vol. 63, Núm. 6, págs. 1961-1973 (1998) y se describe una ruta de síntesis en el siguiente esquema de reacción. En este mecanismo de síntesis, se protege (R)-glicidol (fórmula gráfica A) con trifenilmetilo (Tr) para rendir tritil-glicidol (fórmula gráfica B), y el anillo de glicidol se abre mediante tratamiento con bromuro de vinilmagnesio para producir el éter de la fórmula gráfica C. La alilación del compuesto C produce el éter de la fórmula gráfica D. La ozonolisis del compuesto D seguida de la posterior reducción con borohidruro de sodio rinde el diol de la fórmula gráfica E que se trata con cloruro de metanosulfonilo (MsCl) para producir (S)-metanosulfonato de 3-[2-{(metilsulfonil)oxi}etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol fórmula gráfica F).
Este método de producción de MTBS no es
comercialmente económico. Por consiguiente, permanece la necesidad
de preparar metanosulfonato de
3-[2-{(metilsulfonil)oxi}etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol
que utilice sustancias de partida fácilmente asequibles y
relativamente poco costosas.
Esta necesidad es satisfecha por el método de la
presente invención según el cual se forma el isómero S o el isómero
R de
(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)-metanol
por medio del procedimiento que produce una mezcla racémica de los
productos de reacción intermedios. La mezcla racémica se resuelve
para aislar selectivamente el isómero deseado del alcohol. El
isómero deseado del alcohol se hace reaccionar después
adicionalmente para rendir metanosulfonato de
3-[2-{(metilsulfonil)oxi}-etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol.
En el método de la presente invención se
incluyen las etapas de:
(a) hacer reaccionar
1,3-butadieno con un cetoetanal para formar una
mezcla racémica de
2-carbonil-3,6-dihidropirano;
y
(b) convertir el compuesto
2-carbonil-3,6-dihidropirano
en un isómero de
(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)metanol.
En el método se incluye adicionalmente una etapa
de resolución enzimática de la mezcla racémica del derivado de
dihidropirano producido en la etapa (a) para aislar un isómero del
dihidropirano de la etapa (a) entre las etapas (a) y (b).
Alternativamente, la mezcla racémica puede ser convertida en una
mezcla racémica del alcohol de la etapa (b) y la mezcla racémica
resultante del compuesto de
2-carbonil-3,6-dihidropirano
es resuelta químicamente o enzimáticamente para aislar el isómero
deseado de
(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)-metanol.
Un método preferido de aislamiento el isómero
deseado del compuesto de
2-carbonil-3,6-dihidropirano
de la etapa (a) incluye hacer reaccionar la mezcla racémica con una
hidrolasa, preferiblemente una proteasa, más preferiblemente una
proteasa de Bacillus lentus. Los isómeros del derivado de
dihidropirano son hidrolizados selectivamente hasta un ácido
carboxílico mediante reacción con la hidrolasa creando una fase
acuosa que contiene un isómero y una fase orgánica que contiene el
otro isómero. Las fases orgánica y acuosa se separan entre sí para
rendir una mezcla enantiomérica pura que comprende el isómero
deseado. La etapa de reducción (b) incluye preferiblemente hacer
reaccionar el derivado de dihidropirano con hidruro de litio y
aluminio para formar un alcohol.
El isómero R o S de
(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)-metanol
puede ser tratado adicionalmente para producir metanosulfonato de
3-[2-{(metilsulfonil)oxi}etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol
mediante las etapas adicionales de:
(c) hacer reaccionar el alcohol con cloruro de
trifenilmetilo para formar un 3,6-dihidropirano
sustituido con trifenilmetoxi;
(d) someter a ozonolisis el derivado de
3,6-dihidropirano sustituido con trifenilmetoxi para
formar un producto de reacción;
(e) reducir el producto de reacción para formar
un diol; y
(f) hacer reaccionar el diol con un compuesto de
metanosulfonilo para formar un isómero de metanosulfonato de
3-[2-{(metilsulfonil)oxi}etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol.
En la etapa (c) se puede incluir añadir un
catalizador al alcohol. En la etapa (d), se hace burbujear
preferiblemente ozono a través de una solución del
3,6-dihidropirano sustituido con trifenilmetoxi para
producir una solución ozonada que es inmediatamente reducida en la
etapa (e) sin separación añadiendo un agente reductor tal como
borohidruro de sodio a la solución ozonada.
En el método de la presente invención se incluye
el seguimiento de las etapas representadas en la Reacción A seguido
de las Reacciones B o C para producir un isómero de
(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)-metanol
y opcionalmente el seguimiento de las etapas de la Reacción D para
producir un isómero de metanosulfonato de
3-[2-{(metilsulfonil)oxi}etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol.
En la Reacción A, el
1,3-butadieno representado por la fórmula gráfica I
se hace reaccionar con un cetoetanal representado por la fórmula
gráfica II donde R_{1} representa un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{12} lineal o ramificado, un
grupo fenoxi no sustituido o sustituido con alquilo
C_{1}-C_{12}, o el grupo -NR_{2}R_{3} donde
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y son hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12} o R_{2} y R_{3} se unen para
formar un anillo de 2 a 12 miembros siendo uno o más de los átomos
cíclicos un heteroátomo. Un heteroátomo preferido es el azufre o un
grupo sulfonilo. Preferiblemente, R_{1} es un grupo hidroxilo o
alcoxi C_{1}-C_{12}. Los compuestos I y II se
disuelven en un disolvente adecuado tal como tolueno con un
estabilizador tal como hidroquinona y se calientan en un autoclave
para producir una mezcla racémica del compuesto de la fórmula
gráfica III. La mezcla racémica del compuesto III puede ser
purificada mediante destilación o una técnica similar.
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción
A
En la Reacción B, donde R_{1} no es un grupo
hidroxilo, los enantiómeros de fórmula gráfica III se separan
mediante resolución enzimática. Los compuestos de fórmula gráfica
III se tratan con una hidrolasa tal como una solución acuosa de
proteasa de Bacillus lentus rindiendo una fase acuosa
conteniendo el isómero R del ácido
3,6-dihidropirano-2-carboxílico
(no mostrado) y una fase orgánica del isómero S deseado representado
por la fórmula gráfica IV. El compuesto IV es separado de la fase
acuosa y es reducido con un agente reductor tal como hidruro de
litio y aluminio o PMHS (polimetilhidrosiloxano) en un disolvente
tal como tetrahidrofurano (THF) para producir
(S)-(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)metanol
representado por la fórmula gráfica V. Entre otros agentes
reductores adecuados se incluyen hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio,
borohidruro de sodio y similares. También se puede utilizar la
hidrogenación catalítica.
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción
B
\vskip1.000000\baselineskip
En la Reacción C se muestran rutas alternativas
para la producción de un isómero de
(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)metanol.
En la Reacción C, el compuesto III de la Reacción A es reducido con
un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio en un
disolvente tal como THF para producir una mezcla racémica del
alcohol del compuesto Va. El compuesto Va se hace reaccionar con
acetato de vinilo o un compuesto similar representado por la fórmula
gráfica VI (donde R_{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}) en presencia de una lipasa para
producir el éster acetato representado por la fórmula gráfica VII y
el alcohol de fórmula gráfica V. Esta reacción catalizada por
lipasa se describe adicionalmente en Journal of the American
Chemical Society, Vol. 110, Núm. 21, pág. 7200-7205
(1988). El compuesto V es separado del compuesto VII mediante un
mecanismo convencional tal como destilación o cromatografía. El
compuesto Va también pueden ser resuelto químicamente para aislar
un isómero del mismo mediante tratamiento con un agente de
resolución química tal como un ácido quiral para producir el
isómero de
(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)metanol
representado por el compuesto V.
Se puede utilizar una ruta alternativa cuando el
compuesto III es un éster. El éster del compuesto III es
hidrolizado por una base o ácido para producir una mezcla racémica
de ácido
3,6-dihidropirano-2-carboxílico
representado por la fórmula gráfica VIII. El compuesto VIII es
tratado con un agente de resolución química tal como una amina
quiral para rendir un ácido ópticamente puro representado por la
fórmula gráfica IX. El compuesto IX se hace reaccionar con un
alcohol tal como metanol o etanol (R_{5}OH donde R_{5} puede ser
alquilo C_{1}-C_{6}) para rendir el éster
representado por la fórmula gráfica X. El compuesto X es reducido,
por ejemplo, con hidruro de litio y aluminio en THF, al alcohol
ópticamente puro de fórmula gráfica V.
Se describe una ruta alternativa en J. Org.
Chem., Vol. 60, págs. 5757-5762 (1995), donde el
isómero (S) de
(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)metanol
es recuperado con un ee del 87% basándose en una
hetero-reacción de Diels/Alder utilizando un
catalizador enantioselectivo seguido de reducción con hidruro de
litio y aluminio.
En cualquiera de la Reacción B o la Reacción C,
el producto es un isómero de
(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)metanol
representado por la fórmula gráfica V. El compuesto V es
preferiblemente el isómero (S) del mismo para una reacción
adicional en la Reacción D. No obstante, el isómero R de
(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)metanol
puede ser producido utilizando la hidrolasa o el agente de
resolución química apropiados.
\newpage
Reacción
C
En la Reacción D, el alcohol de fórmula gráfica
V se hace reaccionar con cloruro de trifenilmetilo (TrCl) en un
disolvente adecuado tal como cloruro de metileno y trietilamina
(TEA), opcionalmente con un catalizador tal como
4-dimetilaminopiridina (DMAP) para rendir éter
(S)-tritil-(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)metílico
representado por la fórmula gráfica XI. El compuesto XI se disuelve
en un disolvente tal como cloruro de metileno y metanol. La
solución es ozonada ocasionando la ozonolisis del doble enlace en el
éter del compuesto XI y los intermedios son reducidos directamente
añadiendo la mezcla de reacción a un agente de reducción tal como
borohidruro de sodio para rendir el diol de
(S)-3-(2-hidroxietoxi)-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol
representado por la fórmula gráfica XII. El compuesto XII se hace
reaccionar con cloruro de metanosulfonilo (MsCl) en un disolvente
tal como cloruro de metileno en presencia de una base tal como
metilamina para rendir MTBS representado por la fórmula gráfica
XIII.
Reacción
D
Una ventaja clave de la presente invención es la
capacidad para utilizar sustancias de partida relativamente poco
costosas y fácilmente asequibles esto es,
1,3-butadieno y cetoetanal para producir un isómero
de
(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)metanol
y convertir adicionalmente el alcohol en MTBS.
Aunque la invención ha sido descrita
generalmente antes, el siguiente ejemplo proporciona una ilustración
adicional de las etapas del procedimiento típico de la presente
invención.
Etapa
1
Se cargó glioxilato de etilo en una solución al
50 por ciento en tolueno que tenía 949,4 gramos de sólidos en un
recipiente de reacción y se agitó a 500 revoluciones por minuto. El
reactor se purgó con nitrógeno y se evacuó, y se mantuvo sobre el
reactor un lecho de nitrógeno a 0,53 MPa (5 psig). Se añadió
1,3-butadieno (439,3 gramos) al reactor, y la
mezcla de reacción se calentó a 160ºC. Se dejó que la reacción
prosiguiera durante varias horas hasta que al menos el 95% del
glioxilato de etilo hubo reaccionado como se determina mediante
cromatografía de gases. El recipiente de reacción se enfrió a 40ºC y
se liberó el vacío. El producto de reacción se recogió y se destiló
a vacío para rendir un producto de reacción que tenía un punto de
ebullición de 80º a 90ºC a 1999,83-2133,15 Pa
(15-16 torr) con un rendimiento del
30-35%. Se determinó que el producto de reacción
era una mezcla racémica de
2-etoxicarbonil-3,6-dihidropirano.
Etapa
2
La mezcla racémica de
2-etoxicarbonil-3,6-dihidropirano
de la etapa 1 (2,5 gramos) fue añadida a un matraz de reacción
seguido de las adiciones de 7 mililitros (ml) de tampón fosfato 0,2
M (pH 7,5) y 2 ml de solución de proteasa de Bacillus lentus
(aproximadamente 50 miligramos por mililitro de proteína). La mezcla
de reacción se agitó a la temperatura ambiente (23ºC9 y el pH se
mantuvo a 7,5 mediante la adición gota a gota de hidróxido de
sodio. Al cabo de 5 horas, la pureza enantiomérica del éster que no
había reaccionado era del 99 por ciento y la reacción fue detenida
añadiendo 10 ml de éter
metil-t-butílico (MTBE) rindiendo
una fase acuosa y una fase orgánica. El pH de la fase acuosa fue
ajustado a 8,5 y la mezcla fue transferida a un embudo separador.
La fase acuosa fue extraída dos veces con 20 ml de MTBE, las capas
orgánicas separadas fueron combinadas y extraídas una vez con una
solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y extraídas una
vez con una solución saturada de cloruro de sodio (10 ml). La capa
orgánica se secó sobre 2 gramos de sulfato de magnesio anhidro. El
disolvente se separó a presión reducida por medio de un aspirador
utilizando un evaporador rotatorio para proporcionar 1,2 gramos de
un líquido de color amarillo claro con fragancia con un rendimiento
del 48 por ciento. El análisis cromatográfico de gases y la
resonancia magnética nuclear (RMN) mostraron que el producto tenía
una estructura coincidente con el
(S)-2-etoxicarbonil-3,6-dihidropirano.
Etapa
3
Una solución (260 ml) de hidruro de litio y
aluminio (10,45 gramos) en THF (9,88 gramos) se cargó en un reactor
de un litro en nitrógeno y se enfrió a -2ºC. Se añadió gota a gota
una solución de 78 gramos del
(S)-2-etoxicarbonil-3,6-dihidropirano
producido como se ha descrito en la Etapa 2 en 75 ml de THF al
matraz de reacción a lo largo de un período de 1,25 horas a
0-6ºC con agitación. Una vez completada la adición
del isómero, la mezcla se agitó durante aproximadamente 2 horas
mientras se permitía que la mezcla se templara a aproximadamente
12ºC. Se añadió agua gota a gota (10 ml) seguido de 10 gramos de
una solución al 15 por ciento de hidróxido de sodio. La mezcla se
hizo pasar a través de una fase de gel de sílice gruesa y
eventualmente se separó. De nuevo se añadió agua (30 gramos) a lo
largo de un período de 10 minutos. La mezcla se agitó durante una
hora y se filtró. Los sólidos resultantes se lavaron cuatro veces
con aproximadamente 50 ml de THF. La solución de THF final se separó
a vacío a un peso constante rindiendo 52,0 gramos de un líquido de
color amarillento. Se determinó que la composición del producto de
reacción tenía una estructura coincidente con
(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)metanol.
Etapa
4
El
(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)metanol
de la Etapa 3 (46,06 gramos) se añadió a un matraz de reacción
conteniendo una mezcla de 117,23 gramos de cloruro de tritilo, 250
ml de cloruro de metileno y 54 ml de TEA y se agitó. La temperatura
inicial era de aproximadamente 18ºC y se elevó a 44ºC a lo largo de
5 minutos. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se agitó
durante dos días en nitrógeno. La mezcla se extrajo dos veces con
200 ml de agua, y la fase acuosa se descartó. La fase orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio y se separó a vacío para separar el
disolvente (cloruro de metileno). Se añadió heptano (200 ml) y la
mezcla se agitó a vacío mientras se separaba la mayor parte del
cloruro de metileno. La mezcla de heptano se filtró y se lavó con
heptano rindiendo 76 gramos de cristales que se determinó que eran
puros en un 90% por medio de una cromatografía de líquidos de alta
resolución (HPLC).
El licor madre fue concentrado para obtener un
jarabe de color amarillo. Se añadió isopropanol (150 ml) y la
mezcla se agitó y se dejó estar durante media hora. La mezcla se
filtró y se lavó con isopropanol y se secó para rendir
aproximadamente 15 gramos de sólidos. Los dos lotes de sólidos
fueron combinados y calentados hasta ebullición en aproximadamente
500 ml de isopropanol. La solución se dejó estar a la temperatura
ambiente y después se enfrió a aproximadamente 15ºC para precipitar
los cristales. La mezcla se filtró y se lavó con isopropanol frío y
se secó para rendir 78,6 g de un sólido. Los licores madre restantes
se combinaron y se separaron a vacío. Se añadió TEA (5 ml) con 50
ml de alcohol isopropílico y la mezcla se dejó estar durante la
noche a la temperatura ambiente. El producto precipitado se filtró,
se lavó y se secó rindiendo 9,5 gramos de un producto. El producto
se recristalizó dos veces en aproximadamente 5 ml/gramo de
isopropanol para obtener 7 gramos de producto. El producto
adicional se mezcló con el lote principal de cristales. El
rendimiento total fue de 85,6 gramos de un sólido que tenía una
estructura coincidente con éster
(S)-tritil-(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)-metílico.
Etapa
5
Se disolvió éter
(S)-tritil-(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)-metílico
de la Etapa 4 (71,5 gramos) en una mezcla de 350 ml de cloruro de
metileno y 250 ml de metanol. La solución se cargó en un reactor con
camisa de un litro equipado con una entrada con filtro de gas, el
termopar y un condensador de hielo seco. El sistema se enfrió a
-40ºC con un baño circulante utilizando un líquido fluorado y hielo
seco. Se hizo burbujear aire ozonado a través de la solución
durante aproximadamente 85 minutos hasta que la solución se volvió
de color azul, indicando el final de la reacción. La temperatura
durante la ozonación oscilaba entre -40ºC y -25ºC. La HPLC demostró
que la reacción se había completado.
Etapa
6
La mezcla de reacción de la Etapa 5 se añadió
directamente a un matraz de reacción conteniendo una solución de
17,5 gramos de borohidruro de sodio en 400 ml de hidróxido de sodio
0,02N con agitación. La mezcla se agitó a lo largo de la noche a la
temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante aproximadamente
otras 20 horas a la temperatura ambiente. La HPLC demostró que la
reacción se había completado. La fase orgánica se separó y la fase
acuosa se volvió a extraer con 50 ml de cloruro de metileno. Las
fases orgánicas se combinaron y se separaron a vacío para obtener
81,8 gramos de un jarabe viscoso. La HPLC demostró que el jarabe
incluía un 96 por ciento de un producto que tenía una estructura
coincidente con
(S)-3-(2-hidroxietoxi)-4-(trifenil-metoxi)-1-butanol.
Etapa
7
Se cargó una solución de 81,9 gramos de
(S)-3-(2-hidroxietoxi)-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol
de la Etapa 6 en 800 ml de cloruro de metileno en un matraz de
fondo redondo equipado con un agitador mecánico, termopar y un
embudo adicional con un barrido de nitrógeno. La mezcla se agitó y
se añadieron 87 ml de TEA produciendo una solución incolora clara.
La temperatura de la solución aumento de 21ºC 23ºC y se enfrió a
0-5ºC en un baño de hielo. Se añadió una mezcla de
43,5 ml de cloruro de metanosulfonilo y 50 ml de cloruro de metileno
a 0-5ºC al matraz de reacción a lo largo de 80
minutos. Tras la adición completa, la mezcla de reacción se agitó
durante una hora a 0,5ºC. La mezcla de reacción se diluyó con 500 ml
de cloruro de metileno y se extrajo dos veces con 315 ml de agua y
se extrajo una vez con 315 ml de bicarbonato de sodio. La fase
orgánica se secó sobre aproximadamente 100 gramos de sulfato de
sodio anhidro durante 30 minutos y se filtró. Los sólidos se
evaporaron hasta sequedad a la temperatura ambiente a 15 mbares y se
secó a 10ºC durante la noche a 2 mbares rindiendo 111,1 gramos de
un producto bruto. El producto bruto se disolvió en 345 ml de
acetato de etilo a 35-40ºC. La solución resultante
se filtró a través de un embudo Buechner (150 ml, 60 M) sobre un
disco de filtro. El producto filtrado se cargó en un matraz de
fondo redondo de 2 litros equipado con un agitador mecánico, un
termopar y un embudo adicional con barrido de nitrógeno al cual se
añadieron 690 ml de heptano a 23ºC a lo largo de 3,5 horas. Tras la
adición completa de heptano, la mezcla se agitó durante 90 minutos a
la temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración
sobre un embudo de presión de 1 litro durante aproximadamente 5
minutos rindiendo un producto filtrado claro. Los sólidos residuales
del matraz de reacción se lavaron con dos lavados del producto
filtrado y licor madre. Los sólidos fueron compactados varias veces
hasta que no se recogió más producto filtrado y se cargaron en un
matraz de reacción con 300 ml de heptano junto con la torta del
filtro. El heptano se separó mediante filtración a presión y la
torta del filtro se comprimió varias veces con una espátula. Los
sólidos fueron lavados con 700 ml de pentano, filtrados y secados en
nitrógeno durante 1 hora rindiendo 210 gramos de sólidos húmedos.
El licor madre y el heptano de los lavados se combinaron y se
evaporaron hasta sequedad a 15 mbares a la temperatura ambiente
rindiendo 10,8 gramos adicionales de un semi-sólido
de color amarillo. Los sólidos se combinaron y se secaron a 2 mbares
a 10ºC durante 22 horas hasta que se obtuvo un peso constante
rindiendo 96,7 gramos de un producto que tenía una estructura que se
determinó que coincidía con metanosulfonato de
(S)-3-[2-{(metilsulfonil)oxi}etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol.
Claims (24)
1. Un método para producir
(S)-metanosulfonato de
3-[2-{(metilsulfonil)oxi}etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol
que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar
1,3-butadieno con un compuesto de cetoetanal para
formar una mezcla racémica de un compuesto de
2-carbonil-3,6-dihidropirano;
b) convertir el compuesto de
2-carbonil-3,6-dihidropirano
en
(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)metanol;
c) hacer reaccionar el alcohol con un cloruro de
trifenilmetilo para formar una solución que comprende
2-trifenilmetoxi-3,6-dihidropirano;
d) hacer reaccionar el
2-trifenilmetoxi-3,6-dihidropirano
con ozono para formar un producto de reacción;
e) reducir el producto de reacción para formar
un diol que comprende
3-(2-hidroxietoxi)-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol;
y
f) hacer reaccionar el diol con un compuesto de
metanosulfonilo para formar metanosulfonato de
3-[2-{(metilsulfo-
nil)oxi}etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol,
nil)oxi}etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol,
donde el dihidropirano producido en la etapa a)
o el alcohol producido en la etapa b) comprende una mezcla racémica
del mismo y dicho método comprende adicionalmente una etapa de
resolución de la mezcla racémica de manera que el alcohol que ha
reaccionado en la etapa c) conste de un isómero del mismo.
2. El método de la reivindicación 1, donde la
etapa de resolución se realiza entre las etapas a) y b).
3. El método de la reivindicación 1, donde la
etapa de resolución se realiza entre las etapas b) y c).
4. El método de la reivindicación 2, donde la
etapa de resolución comprende hacer reaccionar la mezcla racémica
del compuesto de
2-carbonil-3,6-dihidropirano
con una hidrolasa para producir una composición de producto
resuelto que tiene una fase acuosa y una fase orgánica.
5. El método de la reivindicación 4, donde el
isómero R de la mezcla racémica está presente en la fase acuosa y
el isómero S está presente en la fase orgánica.
6. El método de la reivindicación 5, que
comprende adicionalmente una etapa de separación de la fase acuosa
de la fase orgánica eliminando de ese modo el isómero R de la
composición de producto resuelto.
7. El método de la reivindicación 4, donde la
hidrolasa comprende una proteasa.
8. El método de la reivindicación 7, donde la
proteasa comprende una proteasa de Bacillus lentus.
9. El método de la reivindicación 4, donde la
etapa b) comprende hacer reaccionar el compuesto de
2-carbonil-3,6-dihidropirano
con hidruro de litio y aluminio.
10. El método de la reivindicación 1, donde la
etapa c) comprende adicionalmente añadir un catalizador al
alcohol.
11. El método de la reivindicación 1, donde la
etapa d) comprende disolver el pirano en una solución y hacer
burbujear ozono a través de la solución para producir una solución
ozonada.
12. El método de la reivindicación 11, donde la
etapa e) comprende añadir un agente reductor a la solución
ozonada.
13. El método de la reivindicación 12, donde el
agente reductor comprende borohidruro de sodio.
14. El método de la reivindicación 1, donde el
compuesto de cetoetanal puede estar representado por la siguiente
fórmula gráfica
donde R_{1} representa un grupo
hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{12} lineal o
ramificado, un grupo fenoxi no sustituido o sustituido con alquilo
C_{1}-C_{12}, o -NR_{2}R_{3} donde R_{2} y
R_{3} son iguales o diferentes y son cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12} o R_{2} y R_{3} se unen para
formar un anillo de 2 a 12
miembros.
15. El método de la reivindicación 14, donde
R_{1} es un grupo hidroxilo.
16. El método de la reivindicación 14, donde
R_{1} es -NR_{2}R_{3} donde R_{2} y R_{3} se unen para
formar un anillo de 2 a 12 miembros siendo uno o más átomos
cíclicos un heteroátomo.
17. El método de la reivindicación 14, donde el
compuesto de cetoetanal comprende un glioxilato de etilo.
18. Un método para producir un isómero de
(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)metanol
que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar
1,3-butadieno con un compuesto de cetoetanal para
formar una mezcla racémica de un compuesto de
2-carbonil-3,6-dihidropirano;
y
b) convertir el compuesto de
2-carbonil-3,6-dihidropirano
en
(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)metanol,
donde el compuesto de dihidropirano producido en
la etapa a) o el alcohol producido en la etapa b) comprende una
mezcla racémica del mismo y dicho método comprende adicionalmente
una etapa de resolución de la mezcla racémica de manera que el
alcohol producido en la etapa b) conste de un isómero del mismo.
19. El método de la reivindicación 18, donde la
etapa de resolución se realiza entre las etapas a) y b),
comprendiendo dicha etapa de resolución tratar la mezcla racémica
del compuesto de
2-carbonil-3,6-dihidropirano
con una hidrolasa para producir una composición de producto
resuelto que tiene una fase acuosa conteniendo un isómero de
(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)metanol
y una fase orgánica conteniendo el otro isómero de
(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)metanol.
20. El método de la reivindicación 18, donde
dicha etapa de resolución comprender hacer reaccionar uno de los
isómeros de la mezcla racémica de
(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)metanol
con un compuesto de reacción en presencia de una enzima para
producir una mezcla que comprende un producto de reacción y el otro
isómero, no habiendo reaccionado el otro isómero.
21. El método de la reivindicación 20,donde el
compuesto de reacción comprende acetato de vinilo.
22. El método de la reivindicación 21, donde la
enzima comprende lipasa.
23. El método de la reivindicación 22, que
comprende adicionalmente separar el isómero que no ha reaccionado
de la mezcla.
24. El método de la reivindicación 18, donde el
compuesto de
2-carbonil-3,6-dihidropirano
comprende una mezcla racémica de un éster que comprende
2-alcoxicarbonil-3,6-dihidropirano
y dicha etapa de resolución comprende:
(i) hidrolizar el éster para producir una
mezcla racémica de ácido
3,6-dihidropirano-2-carboxílico;
(ii) tratar la mezcla racémica de ácido
3,6-dihidropirano-2-carboxílico
con un agente de resolución para rendir una mezcla que comprende un
isómero de ácido
3,6-dihidropirano-2-carboxílico
y un producto de reacción del otro isómero;
(iii) hacer reaccionar el isómero de ácido
3,6-dihidropirano-2-carboxílico
con un alcohol para producir un isómero de un éster; y
(iv) reducir el éster de la etapa (iii) para
producir un isómero de
(3,6-dihidro-2H-piran-2-il)-metanol.
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