JP4133328B2 - ３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノール、メタンスルホネートの調製方法 - Google Patents
３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノール、メタンスルホネートの調製方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
（発明の背景）
（１．発明の分野）
本発明は、３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールメタンスルホネートの製造、より詳細には、中間生成物のラセミ混合物の分割に関わる生成物の単一の光学異性体の調製に関する。
【０００２】
（２．先行技術）
特定の医薬品の製造は、３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールメタンスルホネート（ＭＴＢＳ）の使用に関連する。ＭＴＢＳに対する関連化合物は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／１９０８０中に開示される。ＭＴＢＳおよび関連化合物の調製は、伝統的に、比較的高価な出発物質の使用を伴ってきた。これらの方法のいくつかは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６３巻、６号、１９６１〜１９７３頁（１９９８）中に記載され、そして１つの合成経路は、以下の反応スキーム中に示される。この合成技術において、（Ｒ）−グリシドール（構造式Ａ）は、トリフェニルメチル（Ｔｒ）で保護されてトリチルグリシドール（構造式Ｂ）を与え、そしてグリシドール環は、臭化ビニルマグネシウムを用いる処理によって開環されて構造式Ｃのエーテルを生成する。化合物Ｃのアリル化は、構造式Ｄのエーテルを生成する。化合物Ｄのオゾン分解に続く、水素化ホウ素ナトリウム還元は、構造式Ｅのジオールを与え、これは、メタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ）を用いて処理され（Ｓ）−３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールメタンスルホネート（構造式Ｆ）を生成する。
【０００３】
【化２】
ＭＴＢＳを生成するこの方法は、商業的に経済的でない。従って、容易に入手可能でありかつ比較的安価な出発物質を使用する、３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールメタンスルホネートの調製のための必要性が残っている。
【０００４】
（発明の要旨）
この必要性は、（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールのＳ異性体またはＲ異性体が、中間反応生成物のラセミ混合物を生成するプロセスによって形成される、本発明の方法によって満たされる。ラセミ混合物は、アルコールの所望される異性体を選択的に単離するために分割される。次いで、アルコールの所望される異性体を、さらに反応させて３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールメタンスルホネートを与える。
【０００５】
本発明の方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）１，３−ブタジエンをケトエタナールと反応させて、２−カルボニル−３，６−ジヒドロピラン化合物のラセミ混合物を形成する工程；および
（ｂ）２−カルボニル−３，６−ジヒドロピラン化合物を（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールの１つの異性体に変換する工程。
【０００６】
この方法は、さらに、工程（ａ）と工程（ｂ）との間において、工程（ａ）において生成されるジヒドロピラン誘導体のラセミ混合物を酵素的に分割して、工程（ａ）のジヒドロピランの１つの異性体を単離する工程を包含する。あるいは、ラセミ混合物を、工程（ｂ）のアルコールのラセミ混合物に変換し得、そして得られる２−カルボニル−３，６−ジヒドロピラン化合物のラセミ混合物を、化学的または酵素的に分割して、（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールの所望される異性体を単離する。
【０００７】
工程（ａ）の２−カルボニル−３，６−ジヒドロピラン化合物の所望される異性体を単離する好ましい方法は、ラセミ混合物を加水分解酵素、好ましくは、プロテアーゼ、より好ましくは、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｅｎｔｕｓプロテアーゼと反応させる工程を包含する。ジヒドロピラン誘導体の異性体は、加水分解酵素との反応によりカルボン酸へと選択的に加水分解されて、一方の異性体を含む水相およびもう一方の異性体を含む有機相を与える。有機相および水相は、相互に分離されて、所望の異性体を含有する鏡像異性的に純粋な混合物を与える。還元工程（ｂ）は、好ましくは、ジヒドロピラン誘導体を水素化アルミニウムリチウムと反応させてアルコールを生成する工程を包含する。
【０００８】
（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールのＲ−異性体またはＳ−異性体は、さらに、３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールメタンスルホネートを生成するために、以下のさらなる工程によって処理され得る：
（ｃ）アルコールをトリフェニルメチルクロライドと反応させて、トリフェニルメトキシ置換３，６−ジヒドロピランを形成する工程；
（ｄ）トリフェニルメトキシ置換３，６−ジヒドロピランをオゾン分解して、反応生成物を形成する工程；
（ｅ）反応生成物を還元して、ジオールを形成する工程；および
（ｆ）ジオールをメタンスルホニル化合物と反応させて、３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノール，メタンスルホネートの異性体を形成する工程。
【０００９】
工程（ｃ）は、アルコールに触媒を加える工程を包含し得る。工程（ｄ）において、オゾンを、好ましくは、トリフェニルメトキシ置換３，６−ジヒドロピランの溶液にバブリングして、オゾン化溶液を生成する。このオゾン化溶液は、工程（ｅ）において、このオゾン化溶液へ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を加えることによって分離をせずに直ちに還元される。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明の方法は、（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールの異性体を生成するための、反応Ａ、続く反応Ｂまたは反応Ｃにおいて示される以下の工程、および必要に応じて、３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノール，メタンスルホネートの異性体を生成する反応Ｄの以下の工程を包含する。
【００１１】
反応Ａにおいて、構造式Ｉによって示される１，３−ブタジエンを、構造式ＩＩにより示されるケトエタナールと反応させる。ここで、Ｒ１は、水酸基、直鎖Ｃ１−Ｃ１２のアルコキシ基もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ１２のアルコキシ基、非置換フェノキシ基もしくはＣ１−Ｃ１２のアルキル置換フェノキシ基、または−ＮＲ２Ｒ３基を示す。ここで、Ｒ２およびＲ３は、同じかもしくは異なり、そしてＲ２およびＲ３は、水素もしくはＣ１−Ｃ１２のアルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は一緒になって、環原子の１つ以上がヘテロ原子である２員環〜１２員環を形成する。好ましいヘテロ原子は、スルホニル基の硫黄である。好ましくは、Ｒ１は、水酸基またはＣ１−Ｃ１２のアルコキシ基である。化合物Ｉおよび化合物ＩＩは、安定剤（例えば、ヒドロキノン）とともに適切な溶媒（例えば、トルエン）中に溶解されて、そしてオートクレーブ内で加熱されて、構造式ＩＩＩの化合物のラセミ混合物を生成する。化合物ＩＩＩのラセミ混合物は、蒸留または同様な技術によって精製され得る。
【００１２】
【化３】
反応Ｂにおいて、Ｒ１が水酸基でない場合、構造式ＩＩＩの鏡像異性体は、酵素分割によって分離される。構造式ＩＩＩの化合物は、加水分解酵素（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｅｎｔｕｓプロテアーゼの水溶液）で処理され、３，６−ジヒドロ−２−カルボン酸のＲ−異性体（図示せず）を含む水相、および構造式ＩＶによって示される、所望されるＳ−異性体の有機相を与える。化合物ＩＶは、水相から分離され、そして化合物ＩＶは、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中で、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムまたはＰＭＨＳ（ポリメチルヒドロシロキサン））を用いて還元され、構造式Ｖにより示される（Ｓ）−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールを生成する。他の適切な還元剤としては、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。接触水素化もまた使用され得る。
【００１３】
（反応Ｂ）
【００１４】
【化４】
（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールの異性体生成の代わりの経路が、反応Ｃに示される。反応Ｃにおいて、反応Ａからの化合物ＩＩＩは、化合物Ｖａのアルコールのラセミ混合物を生成するために、還元剤（例えば、ＴＨＦのような溶媒中の水素化アルミニウムリチウム）を用いて還元される。化合物Ｖａを、リパーゼの存在下で酢酸ビニルまたは構造式ＶＩ（ここで、Ｒ４は、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）によって表される類似の化合物と反応させて、構造式ＶＩＩによって表される酢酸エステルおよび構造式Ｖのアルコールを生成する。このリパーゼ触媒反応は、さらにＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．１１０，Ｎｏ．２１，ｐｐ．７２００〜７２０５（１９８８）に記載される。化合物Ｖは、従来の技術（例えば、蒸留またはクロマトグラフィー）によって、化合物ＶＩＩから分離される。化合物Ｖａはまた、化合物Ｖによって表される（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールの異性体を生成するために、キラル酸のような化学分割剤を用いた処置によってそれらの１つの異性体を単離するため化学的に分離され得る。
【００１５】
化合物ＩＩＩがエステルである場合、代わりの経路が用いられ得る。化合物ＩＩＩのエステルは、構造式ＶＩＩＩによって表される３，６−ジヒドロピラン−２−カルボン酸のラセミ混合物を生成するために、塩基または酸によって加水分解される。化合物ＶＩＩＩは、構造式ＩＸによって表される光学的に純粋な酸を産生するために、キラルアミンのような化学分割剤を用いて処理される。化合物ＩＸは、構造式Ｘによって表されるエステルを生成するために、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール（Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルであり得るＲ５ＯＨ））と反応される。例えば、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムを用いて、化合物Ｘは、構造式Ｖの光学的に純粋なアルコールに還元される。
【００１６】
反応Ｂまたは反応Ｃのいずれかにおいて、生成物は、構造式Ｖによって表される（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールの異性体である。化合物Ｖは、好ましくは、反応Ｄにおけるさらなる反応について、それらのＳ−異性体である。しかし、（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールのＲ−異性体は、適切な加水分解酵素または化学分割剤を用いることによって生成され得る。
【００１７】
（反応Ｃ）
【００１８】
【化５】
反応Ｄにおいて、構造式Ｖのアルコールを、構造式ＸＩによって表される（Ｓ）−トリチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メチルエーテルを産生するために、適切な溶媒（例えば、塩化メチレンおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ））中の塩化トリフェニルメチル（ＴｒＣｌ）と必要に応じて、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒を用いて反応させる。化合物ＸＩは、溶媒（例えば、塩化メチレンおよびメタノール）中に溶解される。この溶液は、化合物ＸＩのエーテルの二重結合のオゾン分解を引き起こすようにオゾン化され、そしてこの中間体は、この反応混合物を水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤に添加することによって直接還元され、構造式ＸＩＩによって表される（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールのジオールを生成する。化合物ＸＩＩを、構造式ＸＩＩＩによって表されるＭＴＢＳを生成するために、溶媒（例えば、メチルアミンのような塩基の存在下における塩化メチレン）中の塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）と反応させる。
【００１９】
（反応Ｄ）
【００２０】
【化６】
本発明の重要な利点は、（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールの異性体を生成し、さらにこのアルコールをＭＴＢＳに変換するために、比較的安価なかつ容易に利用可能な出発物質（すなわち、１，３−ブタジエンおよびケトエタナール）を使用する能力である。
【００２１】
本発明は、概して上記されているが、以下の実施例は、本発明を代表するプロセス工程のさらなる説明を与える。
【００２２】
（実施例）
（工程１）
９４９．９ｇの固体を有する、トルエンの５０％溶液中のエチルグリオキシレートを反応容器に加え、そして５００回転／分で撹拌した。その反応器を、窒素でパージして脱気し、そして５ｐｓｉｇの窒素パッドを反応器上で維持した。１，３−ブタジエン（４３９．３ｇ）を反応器に加え、そしてその反応混合物を１６０℃まで加熱した。その反応を、ガスクロマトグラフィーによって検出されるように、少なくとも９５％のエチルグリオキシレートが反応するまで、数時間進めた。その反応容器を４０℃まで冷却し、低圧を解放した。その反応生成物を回収し、減圧蒸留して、１５〜１６ｔｏｒｒにおいて８０℃〜９０℃の沸点を有する反応生成物を、３０〜３５％の収率で得た。その反応生成物は、２−エトキシカルボニル−３，６−ジヒドロピランのラセミ混合物であると決定された。
【００２３】
（工程２）
工程１の２−エトキシカルボニル−３，６−ジヒドロピランのラセミ混合物（２．５ｇ）を反応フラスコに加え、続けて、７ｍｌの０．２Ｍ リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）および２ｍｌのＢａｃｉｌｌｕｓ ｌｅｎｔｕｓプロテアーゼ溶液（約５０ｍｇ／ｍｌのタンパク質）を加えた。その反応混合物を室温（２３℃）で撹拌し、水酸化ナトリウムの液滴を加えることによってｐＨを７．５に維持した。５時間後、未反応のエステルの鏡像異性の純度は、９９％であり、１０ｍｌのメチル ｔ−ブチルエステル（ＭＴＢＥ）を添加することによって、反応を停止させ、水相および有機相を得た。水相のｐＨを８．５に調整し、混合物を分離漏斗に移した。その水相を２０ｍｌのＭＴＢＥで２度抽出し、分離された有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で１度抽出し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で１度抽出した。その有機層を、２ｇの無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して、ウォーターアスピレーターを介して、減圧下で除去し、４８％の収率で、１．２ｇの芳香性の澄んだ黄色の液体を得た。ガスクロマトグラフィー分析および核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、その生成物が、（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−３，６−ジヒドロピランと一致する構造を有することを示した。
【００２４】
（工程３）
ＴＨＦ（９．８８ｇ）中の水素化アルミニウムリチウム（１０．４５ｇ）の溶液（２６０ｍｌ）を、窒素下で、１リットルの反応器に加え、−２℃まで冷却した。７５ｍｌのＴＨＦ中で、工程２に記載したように生成した、７８ｇの（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−３，６−ジヒドロピランの溶液を、撹拌しながら、０〜６℃で、１．２５時間にわたって反応フラスコに滴下した。異性体の添加が完了した後、その混合物を約１２℃まで温めながら、約２時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を滴下し、続いて、１０ｇの水酸化ナトリウム１５％溶液を滴下した。その混合物を厚いゲル相に通し、最終的に個々に分離した。水を、再び１０分間にわたって加えた（３０ｇ）。その混合物を１時間撹拌し、濾過した。得られた固体を約５０ｍｌのＴＨＦで４回洗浄した。最後のＴＨＦ溶液を、一定重量まで、減圧下でストリッピング（ｓｔｒｉｐ）し、５２．０ｇの黄色がかった液体を得た。その反応生成物の組成は、（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールと一致する構造を有することが決定された。
【００２５】
（工程４）
工程３由来の（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノール（４６．０６ｇ）を、１１７．２３ｇの塩化トリメチル、２５０ｍｌの塩化メチレンおよび５４ｍｌのＴＥＡの混合物を含む反応フラスコに加え、撹拌した。その開始温度は約１８℃であり、５分間で４４℃まで上昇した。その混合物を室温まで冷却し、窒素下で、２日間撹拌した。その混合物を２００ｍｌの水で２度抽出し、そしてその水相は、処分した。その有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒をストリッピングして溶媒（塩化メチレン）を除去した。ヘプタン（２００ｍｌ）を加え、ほとんどの塩化メチレンを除去しながら、その混合物を減圧下で撹拌した。そのヘプタン混合物を濾過し、ヘプタンで洗浄して、７６ｇの結晶を得た。この結晶は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を通して、９０％の純度であると決定された。
【００２６】
その母液を黄色のシロップを得るまで濃縮した。イソプロパノール（１５０ｍｌ）を加え、その混合物を撹拌し、半時間静置した。その混合物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、約１５ｇの固体を得た。２ロットのたくさんの固体を合わせ、約５００ｍｌのイソプロパノール中で煮沸した。その溶液を室温で静置し、次いで、約１５℃まで冷却して、結晶を沈殿させた。その混合物を濾過し、低温のイソプロパノールで洗浄し、乾燥させて７８．６ｇの固体を得た。その残りの母液を合わせ、減圧下でストリッピングした。５０ｍｌのイソプロピルアルコールにＴＥＡを加え（５ｍｌ）、その混合物を室温で一晩静置した。その沈殿物を濾過し、洗浄、そして乾燥して９．５ｇの生成物を得た。その生成物を約５ｍｌ／ｇのイソプロパノールから２度再結晶化させ、７ｇの生成物を得た。さらなる生成物を、主要なロットの結晶と混合した。全収率は、（Ｓ）−トリチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メチルエーテルと一致する構造を有する、８５．６ｇの固体であった。
【００２７】
（工程５）
工程４由来の、（Ｓ）−トリチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メチルエーテル（７１．５ｇ）を、３５０ｍｌの塩化メチレン、および２５０ｍｌのメタノールの混合物に溶解した。その溶液を、ガスフィルター入口、熱伝対、およびドライアイスコンデンサーを備える、１リットルのジャケット付き反応器に加えた。そのシステムを、フッ化液体およびドライアイスを使用して、循環バスで−４０℃まで冷却した。オゾン化した空気を、溶液が青色に変化する（反応の終了を示す）まで、約８５分間、溶液に気泡で通した。オゾン化の間の温度の範囲は、−４０℃〜−２５℃であった。ＨＰＬＣは、その反応が完了したことを示した。
【００２８】
（工程６）
工程５の反応混合物を、４００ｍｌの０．０２Ｎ 水酸化ナトリウム中に１７．５ｇのホウ化水素ナトリウムの溶液を含む、反応フラスコ内に、撹拌しながら、直接加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を、さらに約２０時間、室温で撹拌した。ＨＰＬＣは、その反応が完了したことを示した。有機相を分離し、そして水相を、５０ｍｌの塩化メチレンで再抽出した。その有機相を合わせ、減圧下でストリッピングし、８１．８ｇの粘性のあるシロップを得た。ＨＰＬＣは、このシロップが、（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールと一致する構造を有する９６％の生成物を含むことを示した。
【００２９】
（工程７）
工程６で得られた、８１．９グラムの（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールの、８００ｍｌの塩化メチレン中の溶液を、機械スターラー、熱電対、および、窒素掃引を有する添加用漏斗を備える、２リットルの丸底フラスコに移した。この混合物を攪拌し、そして８７ｍｌのＴＥＡを添加して無色透明の溶液を生成した。この溶液の温度は２１℃から２３℃に上昇した。そしてこの溶液を、氷浴で０〜５℃にまで冷却した。０〜５℃の、４３．５ｍｌの塩化メタンスルホニルと５０ｍｌの塩化メチレンとの混合物を、８０分間にわたって反応フラスコに添加した。添加を完了した後、この反応混合物を、０〜５℃で１時間攪拌した。この反応混合物を５００ｍｌの塩化メチレンで希釈し、３１５ｍｌの水で２回抽出し、そして３１５ｍｌの炭酸水素ナトリウムで１回抽出した。有機相を、約１００グラムの硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして濾過した。この固形物を、室温で１５ｍｂａｒで、乾燥するまでエバポレートし、そして１０℃で２ｍｂａｒで終夜乾燥させ、１１１．１グラムの粗製生成物を得た。この粗製生成物を、３５〜４０℃で、３４５ｍｌの酢酸エチル中に溶解した。得られた溶液を、フィルター円板上でブフナー漏斗（１５０ｍｌ、６０Ｍ）を介して濾過した。この濾液を、機械スターラー、熱電対、および、窒素掃引を有する添加用漏斗を備える、２リットルの丸底フラスコに移し、２３℃で３．５時間にわたって６９０ｍｌのヘプタンを添加した。ヘプタン添加を完了した後、この混合物を、室温で９０分間攪拌した。この固形物を、１リットルの加圧漏斗での約５分間の濾過によって分離し、透明の濾液を得た。反応フラスコ中の残渣固形物を、濾液および母液での２回の洗浄で洗い流した。この固形物を、もはや濾液が収集されなくなるまで数回固めて、そして濾過ケーキとともに、３００ｍｌのヘプタンで、反応フラスコへと移した。加圧濾過によってヘプタンを除去し、そして濾過ケーキを、スパチュラで数回圧縮した。この固形物を７００ｍｌのペンタンで洗浄し、濾過し、そして窒素下で１時間乾燥させて、２１０グラムの湿潤固体を得た。母液と、洗液からのヘプタンとを合わせて、室温で１５ｍｂａｒで、乾燥するまでエバポレートさせて、さらなる１０．８グラムの黄色半固体を得た。この固体を合わせて、１０℃で２ｍｂａｒで、一定重量が得られるまで２２時間乾燥させ、（Ｓ）−３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノール、メタンスルホネートと一致すると決定される構造を有する、９６．７グラムの生成物を得た。
【００３０】
改変が、上記の説明に開示された概念から逸脱することなく、本発明になされ得ることは、当業者によって容易に理解される。このような改変は、特許請求の範囲が、それらの文言によって他のことを明確に述べない限り、上記の特許請求の範囲内に含まれると考えられるべきである。したがって、本明細書中に詳細に記載される特定の実施形態は、単なる例示であり、そして、添付された特許請求の範囲の全幅、ならびにそれらの任意および全ての均等物が付与される、本発明の範囲を限定しない。
（発明の背景）
（１．発明の分野）
本発明は、３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールメタンスルホネートの製造、より詳細には、中間生成物のラセミ混合物の分割に関わる生成物の単一の光学異性体の調製に関する。
【０００２】
（２．先行技術）
特定の医薬品の製造は、３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールメタンスルホネート（ＭＴＢＳ）の使用に関連する。ＭＴＢＳに対する関連化合物は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／１９０８０中に開示される。ＭＴＢＳおよび関連化合物の調製は、伝統的に、比較的高価な出発物質の使用を伴ってきた。これらの方法のいくつかは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６３巻、６号、１９６１〜１９７３頁（１９９８）中に記載され、そして１つの合成経路は、以下の反応スキーム中に示される。この合成技術において、（Ｒ）−グリシドール（構造式Ａ）は、トリフェニルメチル（Ｔｒ）で保護されてトリチルグリシドール（構造式Ｂ）を与え、そしてグリシドール環は、臭化ビニルマグネシウムを用いる処理によって開環されて構造式Ｃのエーテルを生成する。化合物Ｃのアリル化は、構造式Ｄのエーテルを生成する。化合物Ｄのオゾン分解に続く、水素化ホウ素ナトリウム還元は、構造式Ｅのジオールを与え、これは、メタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ）を用いて処理され（Ｓ）−３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールメタンスルホネート（構造式Ｆ）を生成する。
【０００３】
【化２】
【０００４】
（発明の要旨）
この必要性は、（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールのＳ異性体またはＲ異性体が、中間反応生成物のラセミ混合物を生成するプロセスによって形成される、本発明の方法によって満たされる。ラセミ混合物は、アルコールの所望される異性体を選択的に単離するために分割される。次いで、アルコールの所望される異性体を、さらに反応させて３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールメタンスルホネートを与える。
【０００５】
本発明の方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）１，３−ブタジエンをケトエタナールと反応させて、２−カルボニル−３，６−ジヒドロピラン化合物のラセミ混合物を形成する工程；および
（ｂ）２−カルボニル−３，６−ジヒドロピラン化合物を（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールの１つの異性体に変換する工程。
【０００６】
この方法は、さらに、工程（ａ）と工程（ｂ）との間において、工程（ａ）において生成されるジヒドロピラン誘導体のラセミ混合物を酵素的に分割して、工程（ａ）のジヒドロピランの１つの異性体を単離する工程を包含する。あるいは、ラセミ混合物を、工程（ｂ）のアルコールのラセミ混合物に変換し得、そして得られる２−カルボニル−３，６−ジヒドロピラン化合物のラセミ混合物を、化学的または酵素的に分割して、（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールの所望される異性体を単離する。
【０００７】
工程（ａ）の２−カルボニル−３，６−ジヒドロピラン化合物の所望される異性体を単離する好ましい方法は、ラセミ混合物を加水分解酵素、好ましくは、プロテアーゼ、より好ましくは、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｅｎｔｕｓプロテアーゼと反応させる工程を包含する。ジヒドロピラン誘導体の異性体は、加水分解酵素との反応によりカルボン酸へと選択的に加水分解されて、一方の異性体を含む水相およびもう一方の異性体を含む有機相を与える。有機相および水相は、相互に分離されて、所望の異性体を含有する鏡像異性的に純粋な混合物を与える。還元工程（ｂ）は、好ましくは、ジヒドロピラン誘導体を水素化アルミニウムリチウムと反応させてアルコールを生成する工程を包含する。
【０００８】
（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールのＲ−異性体またはＳ−異性体は、さらに、３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールメタンスルホネートを生成するために、以下のさらなる工程によって処理され得る：
（ｃ）アルコールをトリフェニルメチルクロライドと反応させて、トリフェニルメトキシ置換３，６−ジヒドロピランを形成する工程；
（ｄ）トリフェニルメトキシ置換３，６−ジヒドロピランをオゾン分解して、反応生成物を形成する工程；
（ｅ）反応生成物を還元して、ジオールを形成する工程；および
（ｆ）ジオールをメタンスルホニル化合物と反応させて、３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノール，メタンスルホネートの異性体を形成する工程。
【０００９】
工程（ｃ）は、アルコールに触媒を加える工程を包含し得る。工程（ｄ）において、オゾンを、好ましくは、トリフェニルメトキシ置換３，６−ジヒドロピランの溶液にバブリングして、オゾン化溶液を生成する。このオゾン化溶液は、工程（ｅ）において、このオゾン化溶液へ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を加えることによって分離をせずに直ちに還元される。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明の方法は、（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールの異性体を生成するための、反応Ａ、続く反応Ｂまたは反応Ｃにおいて示される以下の工程、および必要に応じて、３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノール，メタンスルホネートの異性体を生成する反応Ｄの以下の工程を包含する。
【００１１】
反応Ａにおいて、構造式Ｉによって示される１，３−ブタジエンを、構造式ＩＩにより示されるケトエタナールと反応させる。ここで、Ｒ１は、水酸基、直鎖Ｃ１−Ｃ１２のアルコキシ基もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ１２のアルコキシ基、非置換フェノキシ基もしくはＣ１−Ｃ１２のアルキル置換フェノキシ基、または−ＮＲ２Ｒ３基を示す。ここで、Ｒ２およびＲ３は、同じかもしくは異なり、そしてＲ２およびＲ３は、水素もしくはＣ１−Ｃ１２のアルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は一緒になって、環原子の１つ以上がヘテロ原子である２員環〜１２員環を形成する。好ましいヘテロ原子は、スルホニル基の硫黄である。好ましくは、Ｒ１は、水酸基またはＣ１−Ｃ１２のアルコキシ基である。化合物Ｉおよび化合物ＩＩは、安定剤（例えば、ヒドロキノン）とともに適切な溶媒（例えば、トルエン）中に溶解されて、そしてオートクレーブ内で加熱されて、構造式ＩＩＩの化合物のラセミ混合物を生成する。化合物ＩＩＩのラセミ混合物は、蒸留または同様な技術によって精製され得る。
【００１２】
【化３】
【００１３】
（反応Ｂ）
【００１４】
【化４】
【００１５】
化合物ＩＩＩがエステルである場合、代わりの経路が用いられ得る。化合物ＩＩＩのエステルは、構造式ＶＩＩＩによって表される３，６−ジヒドロピラン−２−カルボン酸のラセミ混合物を生成するために、塩基または酸によって加水分解される。化合物ＶＩＩＩは、構造式ＩＸによって表される光学的に純粋な酸を産生するために、キラルアミンのような化学分割剤を用いて処理される。化合物ＩＸは、構造式Ｘによって表されるエステルを生成するために、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール（Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルであり得るＲ５ＯＨ））と反応される。例えば、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムを用いて、化合物Ｘは、構造式Ｖの光学的に純粋なアルコールに還元される。
【００１６】
反応Ｂまたは反応Ｃのいずれかにおいて、生成物は、構造式Ｖによって表される（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールの異性体である。化合物Ｖは、好ましくは、反応Ｄにおけるさらなる反応について、それらのＳ−異性体である。しかし、（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールのＲ−異性体は、適切な加水分解酵素または化学分割剤を用いることによって生成され得る。
【００１７】
（反応Ｃ）
【００１８】
【化５】
【００１９】
（反応Ｄ）
【００２０】
【化６】
【００２１】
本発明は、概して上記されているが、以下の実施例は、本発明を代表するプロセス工程のさらなる説明を与える。
【００２２】
（実施例）
（工程１）
９４９．９ｇの固体を有する、トルエンの５０％溶液中のエチルグリオキシレートを反応容器に加え、そして５００回転／分で撹拌した。その反応器を、窒素でパージして脱気し、そして５ｐｓｉｇの窒素パッドを反応器上で維持した。１，３−ブタジエン（４３９．３ｇ）を反応器に加え、そしてその反応混合物を１６０℃まで加熱した。その反応を、ガスクロマトグラフィーによって検出されるように、少なくとも９５％のエチルグリオキシレートが反応するまで、数時間進めた。その反応容器を４０℃まで冷却し、低圧を解放した。その反応生成物を回収し、減圧蒸留して、１５〜１６ｔｏｒｒにおいて８０℃〜９０℃の沸点を有する反応生成物を、３０〜３５％の収率で得た。その反応生成物は、２−エトキシカルボニル−３，６−ジヒドロピランのラセミ混合物であると決定された。
【００２３】
（工程２）
工程１の２−エトキシカルボニル−３，６−ジヒドロピランのラセミ混合物（２．５ｇ）を反応フラスコに加え、続けて、７ｍｌの０．２Ｍ リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）および２ｍｌのＢａｃｉｌｌｕｓ ｌｅｎｔｕｓプロテアーゼ溶液（約５０ｍｇ／ｍｌのタンパク質）を加えた。その反応混合物を室温（２３℃）で撹拌し、水酸化ナトリウムの液滴を加えることによってｐＨを７．５に維持した。５時間後、未反応のエステルの鏡像異性の純度は、９９％であり、１０ｍｌのメチル ｔ−ブチルエステル（ＭＴＢＥ）を添加することによって、反応を停止させ、水相および有機相を得た。水相のｐＨを８．５に調整し、混合物を分離漏斗に移した。その水相を２０ｍｌのＭＴＢＥで２度抽出し、分離された有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で１度抽出し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で１度抽出した。その有機層を、２ｇの無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して、ウォーターアスピレーターを介して、減圧下で除去し、４８％の収率で、１．２ｇの芳香性の澄んだ黄色の液体を得た。ガスクロマトグラフィー分析および核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、その生成物が、（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−３，６−ジヒドロピランと一致する構造を有することを示した。
【００２４】
（工程３）
ＴＨＦ（９．８８ｇ）中の水素化アルミニウムリチウム（１０．４５ｇ）の溶液（２６０ｍｌ）を、窒素下で、１リットルの反応器に加え、−２℃まで冷却した。７５ｍｌのＴＨＦ中で、工程２に記載したように生成した、７８ｇの（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−３，６−ジヒドロピランの溶液を、撹拌しながら、０〜６℃で、１．２５時間にわたって反応フラスコに滴下した。異性体の添加が完了した後、その混合物を約１２℃まで温めながら、約２時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を滴下し、続いて、１０ｇの水酸化ナトリウム１５％溶液を滴下した。その混合物を厚いゲル相に通し、最終的に個々に分離した。水を、再び１０分間にわたって加えた（３０ｇ）。その混合物を１時間撹拌し、濾過した。得られた固体を約５０ｍｌのＴＨＦで４回洗浄した。最後のＴＨＦ溶液を、一定重量まで、減圧下でストリッピング（ｓｔｒｉｐ）し、５２．０ｇの黄色がかった液体を得た。その反応生成物の組成は、（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールと一致する構造を有することが決定された。
【００２５】
（工程４）
工程３由来の（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノール（４６．０６ｇ）を、１１７．２３ｇの塩化トリメチル、２５０ｍｌの塩化メチレンおよび５４ｍｌのＴＥＡの混合物を含む反応フラスコに加え、撹拌した。その開始温度は約１８℃であり、５分間で４４℃まで上昇した。その混合物を室温まで冷却し、窒素下で、２日間撹拌した。その混合物を２００ｍｌの水で２度抽出し、そしてその水相は、処分した。その有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒をストリッピングして溶媒（塩化メチレン）を除去した。ヘプタン（２００ｍｌ）を加え、ほとんどの塩化メチレンを除去しながら、その混合物を減圧下で撹拌した。そのヘプタン混合物を濾過し、ヘプタンで洗浄して、７６ｇの結晶を得た。この結晶は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を通して、９０％の純度であると決定された。
【００２６】
その母液を黄色のシロップを得るまで濃縮した。イソプロパノール（１５０ｍｌ）を加え、その混合物を撹拌し、半時間静置した。その混合物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、約１５ｇの固体を得た。２ロットのたくさんの固体を合わせ、約５００ｍｌのイソプロパノール中で煮沸した。その溶液を室温で静置し、次いで、約１５℃まで冷却して、結晶を沈殿させた。その混合物を濾過し、低温のイソプロパノールで洗浄し、乾燥させて７８．６ｇの固体を得た。その残りの母液を合わせ、減圧下でストリッピングした。５０ｍｌのイソプロピルアルコールにＴＥＡを加え（５ｍｌ）、その混合物を室温で一晩静置した。その沈殿物を濾過し、洗浄、そして乾燥して９．５ｇの生成物を得た。その生成物を約５ｍｌ／ｇのイソプロパノールから２度再結晶化させ、７ｇの生成物を得た。さらなる生成物を、主要なロットの結晶と混合した。全収率は、（Ｓ）−トリチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メチルエーテルと一致する構造を有する、８５．６ｇの固体であった。
【００２７】
（工程５）
工程４由来の、（Ｓ）−トリチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メチルエーテル（７１．５ｇ）を、３５０ｍｌの塩化メチレン、および２５０ｍｌのメタノールの混合物に溶解した。その溶液を、ガスフィルター入口、熱伝対、およびドライアイスコンデンサーを備える、１リットルのジャケット付き反応器に加えた。そのシステムを、フッ化液体およびドライアイスを使用して、循環バスで−４０℃まで冷却した。オゾン化した空気を、溶液が青色に変化する（反応の終了を示す）まで、約８５分間、溶液に気泡で通した。オゾン化の間の温度の範囲は、−４０℃〜−２５℃であった。ＨＰＬＣは、その反応が完了したことを示した。
【００２８】
（工程６）
工程５の反応混合物を、４００ｍｌの０．０２Ｎ 水酸化ナトリウム中に１７．５ｇのホウ化水素ナトリウムの溶液を含む、反応フラスコ内に、撹拌しながら、直接加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を、さらに約２０時間、室温で撹拌した。ＨＰＬＣは、その反応が完了したことを示した。有機相を分離し、そして水相を、５０ｍｌの塩化メチレンで再抽出した。その有機相を合わせ、減圧下でストリッピングし、８１．８ｇの粘性のあるシロップを得た。ＨＰＬＣは、このシロップが、（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールと一致する構造を有する９６％の生成物を含むことを示した。
【００２９】
（工程７）
工程６で得られた、８１．９グラムの（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールの、８００ｍｌの塩化メチレン中の溶液を、機械スターラー、熱電対、および、窒素掃引を有する添加用漏斗を備える、２リットルの丸底フラスコに移した。この混合物を攪拌し、そして８７ｍｌのＴＥＡを添加して無色透明の溶液を生成した。この溶液の温度は２１℃から２３℃に上昇した。そしてこの溶液を、氷浴で０〜５℃にまで冷却した。０〜５℃の、４３．５ｍｌの塩化メタンスルホニルと５０ｍｌの塩化メチレンとの混合物を、８０分間にわたって反応フラスコに添加した。添加を完了した後、この反応混合物を、０〜５℃で１時間攪拌した。この反応混合物を５００ｍｌの塩化メチレンで希釈し、３１５ｍｌの水で２回抽出し、そして３１５ｍｌの炭酸水素ナトリウムで１回抽出した。有機相を、約１００グラムの硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして濾過した。この固形物を、室温で１５ｍｂａｒで、乾燥するまでエバポレートし、そして１０℃で２ｍｂａｒで終夜乾燥させ、１１１．１グラムの粗製生成物を得た。この粗製生成物を、３５〜４０℃で、３４５ｍｌの酢酸エチル中に溶解した。得られた溶液を、フィルター円板上でブフナー漏斗（１５０ｍｌ、６０Ｍ）を介して濾過した。この濾液を、機械スターラー、熱電対、および、窒素掃引を有する添加用漏斗を備える、２リットルの丸底フラスコに移し、２３℃で３．５時間にわたって６９０ｍｌのヘプタンを添加した。ヘプタン添加を完了した後、この混合物を、室温で９０分間攪拌した。この固形物を、１リットルの加圧漏斗での約５分間の濾過によって分離し、透明の濾液を得た。反応フラスコ中の残渣固形物を、濾液および母液での２回の洗浄で洗い流した。この固形物を、もはや濾液が収集されなくなるまで数回固めて、そして濾過ケーキとともに、３００ｍｌのヘプタンで、反応フラスコへと移した。加圧濾過によってヘプタンを除去し、そして濾過ケーキを、スパチュラで数回圧縮した。この固形物を７００ｍｌのペンタンで洗浄し、濾過し、そして窒素下で１時間乾燥させて、２１０グラムの湿潤固体を得た。母液と、洗液からのヘプタンとを合わせて、室温で１５ｍｂａｒで、乾燥するまでエバポレートさせて、さらなる１０．８グラムの黄色半固体を得た。この固体を合わせて、１０℃で２ｍｂａｒで、一定重量が得られるまで２２時間乾燥させ、（Ｓ）−３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノール、メタンスルホネートと一致すると決定される構造を有する、９６．７グラムの生成物を得た。
【００３０】
改変が、上記の説明に開示された概念から逸脱することなく、本発明になされ得ることは、当業者によって容易に理解される。このような改変は、特許請求の範囲が、それらの文言によって他のことを明確に述べない限り、上記の特許請求の範囲内に含まれると考えられるべきである。したがって、本明細書中に詳細に記載される特定の実施形態は、単なる例示であり、そして、添付された特許請求の範囲の全幅、ならびにそれらの任意および全ての均等物が付与される、本発明の範囲を限定しない。
Claims (13)
- （Ｓ）−３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールメタンスルホネートを生成する方法であって、該方法は以下の工程：
ａ）１，３−ブタジエンをエチルグリオキシレートと反応させて、２−カルボニル−３，６−ジヒドロピラン化合物のラセミ混合物を生成する工程；
ｂ）該２−カルボニル−３，６−ジヒドロピラン化合物を、（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールへと変換する工程；
ｃ）該アルコールをトリフェニルメチルクロライドと反応させて、２−トリフェニルメトキシ−３，６−ジヒドロピランを含有する溶液を生成する工程；
ｄ）該２−トリフェニルメトキシ−３，６−ジヒドロピランをオゾンと反応させて、反応生成物を生成する工程；
ｅ）該反応生成物を還元して、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールを含有するジオールを生成する工程；および、
ｆ）該ジオールをメタンスルホニル化合物と反応させて、３−［２−｛（メチルスルホニル）オキシ｝エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールメタンスルホネートを生成する工程、
を含み、工程ａ）で生成される該ジヒドロピランまたは工程ｂ）で生成される該アルコールが、それらのラセミ混合物を含有し、そして該方法が、工程ｃ）で反応する該アルコールがそれらの一方の異性体からなるように、該ラセミ混合物を分割する工程をさらに含み、ここで、該分割する工程が、該２−カルボニル−３，６−ジヒドロピラン化合物の該ラセミ混合物をＢａｃｉｌｌｕｓ ｌｅｎｔｕｓ由来のプロテアーゼと反応させて、水相および有機相を有する分割された生成物組成物を生成する工程を含む、方法。 - 前記分割する工程が、工程ａ）と工程ｂ）との間に行われる、請求項１に記載の方法。
- 前記分割する工程が、工程ｂ）と工程ｃ）との間に行われる、請求項１に記載の方法。
- 請求項１に記載の方法であって、前記ラセミ混合物のＲ−異性体が前記水相中に存在し、そしてＳ−異性体が前記有機相中に存在する、方法。
- 請求項４に記載の方法であって、前記水相を前記有機相から分離し、それによって、前記分割された生成物組成物から前記Ｒ−異性体を除去する工程をさらに含む、方法。
- 請求項１に記載の方法であって、工程ｂ）が、前記２−カルボニル−３，６−ジヒドロピラン化合物を水素化リチウムアルミニウムと反応させる工程を含む、方法。
- 工程ｃ）が、前記アルコールに触媒を添加する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
- 請求項１に記載の方法であって、工程ｄ）が、前記ピランを溶液中に溶解する工程、および、該溶液にオゾンを通気してオゾン化溶液を生成する工程を含む、方法。
- 工程ｅ）が、前記オゾン化溶液に還元剤を添加する工程を含む、請求項８に記載の方法。
- 前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムを含む、請求項９に記載の方法。
- 請求項１の工程（ｃ）において使用するための（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールの異性体を生成する方法であって、該方法が、以下の工程：
ａ）１，３−ブタジエンをエチルグリオキシレートと反応させて、２−カルボニル−３，６−ジヒドロピラン化合物のラセミ混合物を生成する工程；および、
ｂ）該２−カルボニル−３，６−ジヒドロピラン化合物を、（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールへと変換する工程、
を含み、工程ａ）で生成される該ジヒドロピラン化合物または工程ｂ）で生成される該アルコールが、それらのラセミ混合物を含有し、そして該方法が、工程ｂ）で生成される該アルコールがそれらの一方の異性体からなるように、該ラセミ混合物を分割する工程をさらに含み、ここで、該分割する工程が、該２−カルボニル−３，６−ジヒドロピラン化合物の該ラセミ混合物をＢａｃｉｌｌｕｓ ｌｅｎｔｕｓ由来のプロテアーゼと反応させて、水相および有機相を有する分割された生成物組成物を生成する工程を含む、方法。 - 請求項１１に記載の方法であって、前記分割する工程が、工程ａ）と工程ｂ）との間に行われ、該分割する工程が、（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールの一方の異性体を含有する水相、および、（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールの他方の異性体を含有する有機相を有する、分割された生成物組成物を生成する工程を含む、方法。
- 請求項１１に記載の方法であって、前記２−カルボニル−３，６−ジヒドロピラン化合物が、２−アルコキシカルボニル−３，６−ジヒドロピランを含むエステルのラセミ混合物を含み、そして前記分割する工程が以下：
（ｉ）該エステルを加水分解して、３，６−ジヒドロピラン−２−カルボン酸のラセミ混合物を生成する工程；
（ｉｉ）該３，６−ジヒドロピラン−２−カルボン酸のラセミ混合物をＢａｃｉｌｌｕｓ ｌｅｎｔｕｓ由来のプロテアーゼで処理して、３，６−ジヒドロピラン−２−カルボン酸の一方の異性体、および他方の異性体の反応生成物を含む混合物を得る工程；
（ｉｉｉ）該３，６−ジヒドロピラン−２−カルボン酸の異性体をアルコールと反応させて、エステルの異性体を生成する工程；ならびに
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）のエステルを還元して、（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−メタノールの一方の異性体を生成する工程、
を含む、方法。
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