KR20010000196A - 아지리딘으로부터 페닐알라닌 및 호모페닐알라닌을포함하는 알파아미노산 및 그 유도체의 제조방법 - Google Patents

아지리딘으로부터 페닐알라닌 및 호모페닐알라닌을포함하는 알파아미노산 및 그 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 페닐알라닌과 페닐에 여러 치환체를 가진 치환페닐알라닌 그리고 이보다 탄소 사슬이 하나 더 긴 호모페닐알라닌을 포함하는 여러가지의 (D)-및 (L)-알파아미노산 및 그 유도체를 아지리딘으로부터 입체선택적 합성방법으로 제조하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 목적물인 상기 구조식 (1)의 화합물의 아릴은 페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐을 가리키며 (2)의 화합물의 알킬은 벤질 n-헥실을 나타내며 이들은 모두 공통적으로 입체선택적으로 합성된 (2R)- 및 (2S)-[1'-페닐에틸]아지리딘-2-카르복실산 에틸에스테르에서부터 입체선택적인 반응들을 거쳐 합성된다.

Description

아지리딘으로부터 페닐알라닌 및 호모페닐알라닌을 포함하는 알파아미노산 및 그 유도체의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING ALPHA-AMINO ACIDS AND THEIR DERIVATIVES INCLUDING PHENYLALANINE AND HOMOPHENYLALANINE FROM AZIRIDINES}
페닐알라닌 및 호모페닐알라닌을 포함하는 알파아미노산 및 그 유도체는 정밀화학 제품 중에서도 특히 의약품으로나 그 중간체로 아주 중요하며, 이의 제조방법도 공지되어 있다. 통상 알데히드에 니트릴을 주입하고 가수분해시켜 알파아미노산을 얻거나 (A. Strecker, Justus Liebigs. Ann. Chem., 1850, 75, 27) 혹은 N-아실엔아미노산에 수소첨가반응시키는 방법 (W. S. Knowles, Acc. Chem. Res. 1983, 16, 106)이 가장 많이 알려져 있다. 이 밖에도 알파-키톤 산에 효소로 아민을 이용하여 비대칭으로 첨가하는 방법 (EP 제132999호) 등이 공지되어 있다. 본 발명에서는 이러한 방법과는 달리 광학적으로 순수한 아지리딘으로부터 여러 종류의 아미노산을 광학적으로 순수하게 제조한다.
본 발명은 출발물질인 광학적으로 순수한 아지리딘의 입체화학을 그대로 유지하고, 이로부터 다양한 화합물을 첨가하는 형태로 지금까지 알려진 알파아미노산 및 그 유도체들을 광학적으로 순수하게 (D)형과 (L)형의 각각 필요한 형태로 얻도록 한다. 이렇게 얻어지는 알파아미노산 및 그 유도체는 그 자체로 유용할 뿐만 아니라 의약품을 포함하여 기타 정밀화학제품 및 그 중간체로 변환시켜 사용할 수 있다.
본 발명은 페닐알라닌과 페닐에 여러 치환체를 가진 치환페닐알라닌 그리고 이보다 탄소 사슬이 하나 더 긴 호모페닐알라닌을 포함하는 여러가지의 (D)-및 (L)-알파아미노산 및 그 유도체를 아지리딘으로부터 입체선택적 합성방법으로 제조하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 목적물인 상기 구조식 (1)의 아릴은 페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐을 가리키며 (2)의 알킬은 벤질 n-헥실을 나타내며 이들은 모두 공통적으로 입체선택적으로 합성된 (2R)- 및 (2S)-[1'-페닐에틸]아지리딘-2-카르복실산 에틸에스테르에서부터 입체선택적인 반응들을 거쳐 합성한다.
반응식 1에 나타난 바와 같이 우선 (2R)-[1'-페닐에틸]아지리딘-2-카르복실산 에틸에스테르를 공지의 방법인 (Gwon-Il Hwang, J. Org. Chem., 1996, 61, 6183) DIBAL로 환원하여 구조식 (5)의 알데히드를 만들고서 여기에 아릴리튬이나 아릴마그네슘을 가하면 구조식 (6)의 아미노알코올을 얻게 된다.
이를 다시 아세트산과 반응시켜 위치선택적으로 아지리딘 고리를 열고 1,1'-카보닐디이미다졸과 반응시켜 구조식 (7)의 옥사졸린-2-온을 만든 후 Pd/C 촉매하에서 Boc2O와 함께 1기압의 수소 하에서 반응하여 구조식 (8)의 1-아세틸옥시-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-아릴프로판을 만든 후 공지된 방법 (Jae-Won Chang, Tetrahedron Letters, 1998, 39, 9193)에 따라 L-형태의 치환된 페닐알라닌을 만든다.
화합물 5의 2번 탄소 위치의 입체이성질체인 2(S) 화합물을 출발물질로하여 위의 반응을 반복하면 D-형태의 치환된 페닐알라닌도 효율적으로 합성할 수 있다.
유사한 방법으로 (2S)-[1'-페닐에틸]아지리딘-2-카르복실산 에틸에스테르를 DIBAL로 환원하여 알데히드를 만들고서 여기에 벤질과 n-헥실을 포함하는 알킬마그네슘클로라이드를 가하면 히드록시알킬아지리딘을 아래의 반응식 3과 같이 얻는다.
이 때 얻어지는 구조식 (9)의 히드록시 작용기를 반응식 4에서와 같이 메실화하고 수소화알루미늄리튬으로 환원하여 구조식 (10)의 알킬아지리딘을 얻는다.
이 때의 구조식 (10)의 알킬아지리딘의 아지리딘 고리를 반응식 5에서와 같이 아세트산으로 고리 열림 반응을 하고서 베타아미노아세틸옥시알칸을 얻고 반응식 6과 같이 아미노기에 붙은 페닐에틸그룹을 (Boc)2O의 존재 하에서 수소화 시켜 질소에 Boc을 가진 아미노알코올을 얻도록 한다. 이로부터 공지의 방법 (Jae-Won Chang, Tetrahedron Letters, 1998, 39, 9193)으로 아미노산을 만들 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 구체적으로 설명한다.
실시예 1
1-p-메톡시페닐-[1-(1S)-페닐에틸-아지리딘-2-일]메탄올 합성
13 ml의 THF에 4-브로모아니솔(1.013 g, 5.42 mmol)을 녹인 용액을 -78 ℃로 온도를 낮추고 n-BuLi(1.35 M, 4 ml, 5.42 mmol)을 가한다. 용액을 30분간 교반한후 5 ml의 THF에 녹아있는 아지리딘에스테르를 환원시켜 얻는 아지리딘-2-카르복시알데히드(634 mg, 3.62 mmol)를 가한다. 위의 반응용액을 -78 ℃에서 3시간 교반한 후 실온으로 가온한다. 물(10 ml)을 가하여 반응을 멈추고 유기용매층을 분리한 후 물층을 에틸아세테이트로 (10 ml X 3) 추출한다. 유기층을 건조하고 용매를 제거한 후 실리카젤 크로마토그래피로 정제하면 표지의 첨가생성물 916 mg(89%)을 얻는다. 1H NMR(CDCl3) δ7.23(m, 5H), 6.94(d, J=1.8 Hz, 2H), 6.95(d, J=2.1 Hz, 2H), 4.09(q, J=5.4 Hz, 1H), 3.66(s, 3H), 2.42(q, J=6.6 Hz, 1H), 2.31(d, J=3.3 Hz, 1H), 1.89(d, J=3.3 Hz, 1H), 1.68(m, 1H), 1.43(d, J=6.6 Hz, 1H), 1.36(d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 2
4-아세틸옥시메틸-5-p-메톡시페닐-3-[(1S)-페닐에틸]옥사졸린-2-온 합성
14 ml의 CH2Cl2에 구조식 6의 화합물(821 mg, 2.89 mmol)을 녹이고 이 용액에 AcOH(0.80 ml, 14.4 mmol)을 가한 후 실온에서 6시간동안 교반하고 포화된 NaHCO3수용액 15 ml을 가하여 반응을 정지시킨다. 유기층을 분리하고 물층은 CH2Cl2로 추출한 후(10 ml X 3) 모아진 유기층을 건조시키고 감압하에 용매를 제거한다. 실리카젤을 이용한 크로마토그래피로 정제하여 주생성물을 얻은 후 이를 9.2 ml의 CH2Cl2에 녹이고 CDI(447 mg, 2.76 mmol)을 가하고 실온에서 24시간 교반한다. 물 10 ml를 가하여 반응을 중지시키고 유기층을 분리한 후 물층을 CH2Cl2로 추출한다 (10 ml X 3). 유기층을 모두 모은 후 MgSO4로 건조하고 감압하에 용매를 제거한 후 실리카젤을 이용한 크로마토그래피로 정제하면 613 mg(90%)의 고리형 카바메이트를 흰색의 고체로 얻는다. 1H NMR(CDCl3) δ7.08(m, 9H), 5.06(q, J=7.2 Hz, 1H), 5.00(d, J=5.1 Hz, 1H), 3.72(m, 1H), 3.62(s, 3H), 3.51(m, 1H), 1.76(s, 3H), 1.51(d, J=7.2 Hz, 3H). mp: 105 oC.
실시예 3
1-아세틸옥시-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐프로판 합성
얻어진 고체 중 일부 (233 mg, 0.63 mmol)를 MeOH/CH2Cl2(3/1) 4 ml에 녹이고 용액에 촉매로 Pd/C을 반응물 무게의 10%를 가하고 Boc2O (275 mg, 2.18 mmol)을 가한다. 위의 혼합물을 1기압의 수소하에서 24시간동안 교반한후 촉매를 거르고 용매를 제거한후 크로마토그래피로 정제하면 1-아세틸옥시-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐프로판 205 mg을 흰색의 고체로 얻는다. 1H (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.02-6.72 (m, 5H), 4.71 (br, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.67 ( s, 3H), 2.65 (m, 2H), 1.98 ( s, 3H), 1.33 (s, 9H). mp: 98 ℃
실시예 4
2-페닐-1-[1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-일]-에탄올 합성
에틸에테르 6 ml에 186 mg의 활성화된 마그네슘을 넣고 여기에 소량의 디브로모에탄을 넣는다. 상온에서 잘 저어 주면서 이 용액에 벤질브로마이드 0.72 ml 를 20분동안 가하고 2시간 더 저어 준다. 이 용액을 -78℃로 냉각시킨 후 3ml의 에틸에테르에녹인 875mg (S)-1-[(1S)-페닐에틸]-아지리딘-2-카르복시알데히드용액에 천천히 가하고서 78℃의 온도에서 4시간 더 저어준다. 그리고서 용액의 온도를 천천히 상온으로 높이고 3 ml의 염화암모늄 포화용액을 가한다. 그런 후 반응 생성물을 5 ml씩 3회에 걸처 추출하고 유기층을 모은다. 유기층을 건조하고 용매를 제거한 후 실리카젤 크로마토그래피로 정제하면 구조식 9의 첨가 생성물인 표지화합물 700 mg을 얻는다. TLC (EtOAC : n-Hexane = 25 : 75 ), Rf= 0.21, 1H (300 MHz, CDCl3 ) δ : 7.21-7. 35 ( m, 10H ), 3. 62 ( q, 1H ), 2.93 ( m, 2H ), 2.78 ( br, 1H), 2.52 ( q, 1H ), 1.73 ( m, 1H), 1.59 ( d, J=6.0Hz, 1H), 1.46 ( d, , J=11.33 Hz, 3H ), 1.30 ( d, , J=10.67 Hz, 1H ).
실시예 5
2-페닐-1-[1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-일]-에탄 합성
2-페닐-1-[1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-일]-에탄올 217 mg을 4ml 의 메틸렌클로라이드에 녹인 용액에 0.17. ml의 트리에틸아민과 0.09 ml 의 메탄설포닐클로라이드를 0℃에서 첨가 한다. 이 혼합용액을 2시간동안 교반하고 여기에 1 ml의 물을 첨가하여 반응을 종결시킨다. 그런 후 반응생성물을 3 ml씩 3회에 걸처 메틸렌클로라이드로 추출하고서 유기층을 모은다. 유기층을 소금물로 씻고 건조하고 감압하에 용매를 제거한 후 실리카젤 크로마토그래피로 정제하면 196 mg의 2-페닐-1-[1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-일]-에틸메탄설포네이트를 얻는다. TLC (EtOAC : n-Hexane = 25 : 75 ), Rf= 0.33, 1H (500 MHz, CDCl3 ) δ : 7.27 ( m, 10H ), 4.40 ( q, 1H ), 3.12 ( d, J=7.0Hz, 1H ), 2.85 ( s, 3H), 2.45 ( q, 1H), 1.84 ( m , 1H ), 1.44 ( d, J=3.5 Hz, 1H ), 1.42 ( d, J=8.5 Hz, 3H ), 1.30 ( d, J=7.0Hz, 1H). 이렇게 얻어진 191 mg의 2-페닐-1-[1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-일]-에틸메탄설포네이트를 3 ml의 에테르에 녹이고 63 mg의 LiALH4를 가하고서 용액을 상온에서 4시간동안 교반하고서 1 ml의 물을 첨가 함으로서 반응을 종결시킨다. 그런 후 반응생성물을 5 ml씩 3회에 걸처 에테르로 추출하고서 유기층을 모은다. 유기층을 건조시키고 감압하에서 용매를 제거한 후 실리카젤 크로마토그래피로 정제하면 표지화합물 101 mg을 얻는다. TLC (EtOAC : n-Hexane = 30 : 70 ), Rf= 0.65, 1H (500 MHz, CDCl3 ) δ : 7.27 ( m, 10H ), 2.88 (m, 1H ), 2.75 ( m , 1H ), 2.37 ( q, 1H), 1.83 ( m, 1H), 1.73 ( m , 1H ), 1.49 ( m, 1H ), 1.45 ( d, J=3.5 Hz, 1H ), 1.44 ( d, J=6.5Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.5 Hz, 1H).
실시예 6
1-아세틸옥시-2-[1-(1-페닐에틸)-아미노-2-일]-4-페닐부탄 합성
2-페닐-1-[1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-일]-에탄 97 mg을 2 ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 용액에 1.93 ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 0.11 ml의 아세트산을 가한다. 이 혼합물을 하루동안 교반하고 NaHCO3의 포화용액 1 ml를 가한다. 그런 후 반응생성물을 2 ml씩 3회에 걸처 에틸아세테이트로 추출하고서 유기층을 모은다. 유기층을 건조하고 감압하에서 용매를 제거한 후 실리카젤 크로마토그래피로 정제하면 표지화합물 116 mg을 얻는다. TLC (EtOAC : n-Hexane = 30 : 70 ), Rf= 0.14, 1H (500 MHz, CDCl3 ) δ : 7.29-7.15 ( m, 10H ), 4.04 (dd, J=11 Hz J=4.5 Hz 1H ), 3.94 ( dd, J=11 Hz J=6 Hz, 1H), 3.84 (q, J=6.5 Hz, 1H) 2.68 (m, 2H) 2.59 (m, 1H) 2.91 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.5(br, 1H) 1.31(d, J=6.0Hz 1H).
실시예 7
1-아세틸옥시-2-tert-부톡시카보닐아미노-4-페닐부탄 합성
1-아세틸옥시-2-[1-(1-페닐에틸)-아미노-2-일]-4-페닐부탄 27 mg을 0.4 ml의 메탄올에 녹인다. 이 용액에 5 mg의 Pd(OH)2(10 wt% )와 36 mg의 (Boc)2O를 넣는다. 그런후 이 혼합용액을 7시간 동안 저어주고 촉매를 제거하기위해 거르고서 감압하에서 용액을 농축한 후 크로마토그래피로 정제하면 표지화합물 26 mg을 얻는다. 1H (300 MHz, CDCl3 ) δ : 7.31-7.16 (m, 5H), 4.58 (br, 1h), 4.06 (m, 2H0, 3.90 (br, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.46( s, 9H)
실시예 8
2-tert-부톡시카보닐아미노-1-히드록시-4-페닐부탄 합성
위 실시예에서 얻는 26 mg의 1-아세틸옥시-2-tert-부톡시카보닐아미노-4-페닐부탄을 0.4 ml의 메탄올에 녹이고 여기에 22 mg의 KOH를 널는다. 이 반응혼합물을 0℃에서 반시간동안 교반하고서 1 ml의 물을 첨가 함으로서 반응을 종결시킨다. 그런 후 반응 생성물을 2 ml씩 3회에 걸처 메틸렌클로라이드로 추출하고서 유기층을 모은다. 유기층을 건조하고 감압하에서 용매를 제거한 후 실리카젤 크로마토그래피로 정제하면 표지화합물 10 mg을 얻는다. 1H (300 MHz, CDCl3 ) δ : 7.25-7.11 (m, 5H), 4.75 (br, 1H), 3.65 (m, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.69 (br, 1H), 1.84 (m,2H), 1.95 (m, 1H), 1.49 (m, 9H)
실시예 9
1-[1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-일]-1-헵탄올 합성
에틸에테르 6 ml에 154 mg의 활성화된 마그네슘을 넣고 여기에 소량의 디브로모에탄을 넣는다. 상온에서 잘 저어 주면서 이 용액에 1-브로모헥산 0.8 ml 를 20분동안 가하고 2시간 더 저어 준다. 이 용액을 0℃로 냉각시킨 15ml의 에틸에테르에녹인 552mg 1-[(1S)-1-페닐에틸]-아지리딘-2(S)-카르복시알데히드용액에 천천히 가하고서 실온에서 4시간 더 저어준다. 3 ml의 염화암모늄 포화용액을 가한다. 그런 후 반응생성물을 5 ml씩 3회에 걸처 추출하고서 유기층을 모은다. 유기층을 건조하고 용매를 제거한 후 실리카젤 크로마토그래피로 정제하면 표지의 첨가생성물 700 mg을 얻는다. TLC (EtOAC : n-Hexane = 30 : 70 ), Rf= 0.44, 1H (200 MHz, CDCl3 ) δ : 8.55 ( m, 10H ), 4.96 (br, 1H ), 4.77 ( t , J=6.6 Hz, 1H ), 4.70 ( br, 1H), 4.25 ( br , 1H ), 3.76 ( q, J=6.3 Hz ,1H ), 3.70 ( q, J=6.3 Hz 1H ), 2.92-2.40 (m, 30H), 2.07(m, 6H).
실시예 10
1-[1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-일]-헥실메탄설포네이트 합성
1-[1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-일]-1-헵탄올 401 mg을 8ml 의 메틸렌클로라이드에 녹인 용액에 0.43. ml의 트리에틸아민과 0.18 ml 의 메탄설포닐클로라이드를 0℃에서 첨가 한다. 이 혼합용액을 2시간동안 교반하고 여기에 3 ml의 물을 첨가하여 반응을 종결시킨다. 그런 후 반응생성물을 3 ml씩 3회에 걸처 메틸렌클로라이드로 추출하고서 유기층을 모은다. 유기층을 소금믈로 씻고 건조하고 감압하에 용매를 제거한 후 실리카젤 크로마토그래피로 정제하면 478 mg의 1-[1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-일]-헥실메탄설포네이트를 얻는다. TLC (EtOAC : n-Hexane = 30 : 70 ), Rf= 0.56, 1H (300 MHz, CDCl3 ) δ : 7.64 ( m, 10H ), 4.80 ( q, J=6.0Hz, 1H ), 4.49 ( q, J=6.0 Hz 1H ), 3.54 ( s, 3H), 3.43 ( s , 1H), 2.89 ( q , J=6.6 Hz, 1H ), 2.82 ( q, J=6.6 Hz, 1H) 2.40 (s. 1H) 2.18 (m, 7H) 2.04 ( d, J=2.0 Hz , 1H) 1.81-1.60 (m, 28H) 1.24 (m, 6H).
실시예 11
2-헵틸-1-(1-페닐에틸)-아지리딘 합성
478 mg의 1-[1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-일]-헥실메탄설포네이트를 7ml의 에테르에 녹이고 134 mg의 LiALH4를 가하고서 용액을 상온에서 4시간동안 교반하고서 4 ml의 물을 첨가 함으로서 반응을 종결시킨다. 그런 후 반응생성물을 5 ml씩 3회에 걸처 에테르로 추출하고서 유기층을 모은다. 유기층을 건조하고 감압하에서 용매를 제거한 후 실리카젤 크로마토그래피로 정제하면 표지화합물 261 mg을 얻는다. TLC (EtOAC : n-Hexane = 30 : 70 ), Rf=0.71, 1H (300 MHz, CDCl3 ) δ : 8.03 ( m, 5H ), 3.04 (q, J=6.6Hz, 1H ), 2.15-1.88 (m, 19H), 1.55 ( m, 3H).
실시예 12
1-아세톡시-2-(1페닐에틸)아미노노난 합성
[1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-일]-헵탄 145 mg을 3 ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 용액에 1 ml의 메틸렌클로라이드를 녹인 0.4 ml의 아세트산을 가한다. 이 혼합물을 5시간 교반하고 NaHCO3의 포화용액 3 ml를 가한다. 그런 후 반응생성물을 2 ml씩 3회에 걸쳐 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기층을 모은다. 유기층을 건조시키고 감압하에서 용매를 제거한 후 실리카젤 크로마토그래피로 정제하면 표지화합물 179 mg을 얻는다. TLC (EtOAC : n-Hexane = 30 : 70 ), Rf= 0.31, 1H (300 MHz, CDCl3 ) δ : 7.23 ( m, 5H ), 3.94 ( dd, J=11 Hz, J=4.2 Hz , 1H ), 3.82 ( m, 2H ), 2.53 ( m, 2H), 1.95 ( s , 3H), 1.35-1.20 (m , 28H ) 0.82 (m, 3H).
실시예 13
1-히드록시-1-[1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-일]-2-메틸프로판 합성
0℃로 냉각시킨 10ml의 에틸에테르에녹인 344mg 1-[(1S)-1-페닐에틸]-아지리딘-2(S)-카르복시알데히드 용액에 2M농도의 이소프로필마그네슘클로라이드 에테르용액 2ml를 천천히 가하고서 실온에서 4시간 더 저어준다. 3 ml의 염화암모늄 포화용액을 가한다. 그런 후 반응생성물을 5 ml씩 3회에 걸처 추출하고서 유기층을 모은다. 유기층을 건조하고 용매를 제거한 후 실리카젤 크로마토그래피로 정제하면 첨가생성물 구조식 (9)의 표지화합물 395 mg을 얻는다. 이성질체 하나의 물성, TLC (EtOAC : n-Hexane = 30 : 70 ), Rf=0.48 1H (500 MHz, CDCl3 ) δ : 7.37-7.23 ( m, 5H ), 3.60 (dd, J=6.5 Hz J=2.5 Hz 1H ),2.90 (br, 1H), 1.65 (q, J=6.5 Hz, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.71 (m, J=6.5 Hz, 1H) 1.4 (d, J=4.0 Hz, 3H), 1.28 (m, 1H), 1.02 (d, J=7Hz, 3H), 0.98(d, J=7Hz, 3H). 다른 이성질체 하나의 물성, TLC (EtOAC : n-Hexane = 30 : 70 ), Rf=0.41 1H (500 MHz, CDCl3 ) δ : 7.37-7.24 ( m, 5H ), 2.91(t, J=5.5 Hz, 1H), 2.68 (br, 1H), 2.53 (q, J=6.5 Hz, 1H),1.81 (m, J=7 Hz, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.67 (d, J=3.5 Hz, 1H), 1.45 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.5 Hz, 1H), 1.05 (d, J=6 Hz, 3H), 1.0 (d, J=7 Hz, 3H).
실시예 14
1-[1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-일]-2-메틸-프로필설포네이트 합성
1-히드록시-1-[1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-일]-2-메틸프로판 283 mg을 4ml 의 메틸렌클로라이드에 녹인 용액에 0.27. ml의 트리에틸아민과 0.15 ml 의 메탄설포닐클로라이드를 0℃에서 첨가 한다. 이 혼합용액을 2시간동안 교반하고 여기에 3 ml의 물을 첨가하여 반응을 종결시킨다. 그런 후 반응생성물을 3 ml씩 3회에 걸처 메틸렌클로라이드로 추출하고서 유기층을 모은다. 유기층을 소금물로 씻고 건조하고 감압하에 용매를 제거한 후 실리카젤 크로마토그래피로 정제하면 245 mg의 1-[1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-일]-2-메틸-프로필설포네이트를 얻는다. TLC (EtOAC : n-Hexane = 30 : 70 ), Rf= 0.65, 1H (300 MHz, CDCl3 ) δ : 7.40-7.30 ( m, 10H), 4.47 (m, 1H), 4.01 (dd, J=9 Hz, J= 5.4 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.60 (q, J=6.5Hz,1H), 2.53 (q, J=6.5Hz, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.91 (m, 3H), 1.74 (d, J=3.3Hz, 1H),1.47 (m, 6H), 1.14 (m, 9H)
실시예 15
1-[1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-일]-2-메틸프로판 합성
235 mg의 1-[1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-일]-2-메틸-프로필설포네이트를 4ml의 에테르에 녹이고 90 mg의 LiALH4를 가하고서 용액을 상온에서 4시간동안 교반하고서 3ml의 물을 첨가 함으로서 반응을 종결시킨다. 그런 후 반응생성물을 3 ml 3회에 걸처 에테르로 추출하고서 유기층을 모은다. 유기층을 건조하고 감압하에서 용매를 제거한 후 실리카젤 크로마토그래피로 정제하면 표지화합물 210 mg을 얻는다. 1H (300 MHz, CDCl3 ) δ : 7.30-7.16 ( m, 5H ), 2.34 (q, J=6.3Hz, 1H ), 1.44 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.89 (m, 3H), 0.91 (m, 5H)
본 발명은 출발물질인 광학적으로 순수한 아지리딘의 입체화학을 그대로 유지하고, 이로부터 다양한 화합물을 첨가하는 형태로 지금까지 알려진 알파아미노산 및 그 유도체들을 광학적으로 순수하게 (D)형 및 (L)형으로 각각 얻을 수 있는 방법이다. 이렇게 얻어지는 알파아미노산 및 그 유도체는 그 자체로 유용할 뿐만 아니라 의약품을 포함하여 기타 정밀화학제품 및 그 중간체로 변환 시켜 사용할 수 있다.

Claims (9)

  1. (2R)-[1'-페닐에틸]아지리딘-2-카르복실산 에틸에스테르를 DIBAL로 환원시켜 구조식 (5)의 알데히드를 제조하고 여기에 아릴리튬이나 아릴마그네슘을 가하여 구조식 (6)의 아미노알코올을 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 구조식 (6)의 아릴이 페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐중 어느 하나인 방법.
  3. 구조식 (6)의 화합물을 아세트산과 반응시켜 위치선택적으로 아지리딘 고리를 열고 1,1'-카보닐디이미다졸과 반응시켜 구조식 (7)의 옥사졸린-2-온의 제조 방법.
  4. 구조식 (7)의 옥사졸린-2-온을 만들고서 Pd/C 촉매 하에서 Boc2O와 함께 1기압의 수소 하에서 구조식 (8)의 1-아세틸옥시-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-아릴프로판을 제조하는 방법.
  5. (2S)-[1'-페닐에틸]아지리딘-2- 카르복실산 에틸에스테르를 DIBAL로 환원하여 얻어진 구조식 (5)의 알데히드에 알킬마그네슘클로라이드를 가하여 구조식 (9)의 히드록시알킬아지리딘을 제조하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 벤질 및 n-헥실 중 어느 한가지를 이용하는 방법.
  7. 구조식(9)의 히드록시 작용기를 메실화하고 환원시켜 구조식 (10)의 알킬아지리딘을 제조하는 방법.
  8. 구조식 (10)의 알킬아지리딘을 아세트산과 반응시켜 고리 열림 반응을 수행하여 구조식 (11)의 베타아미노알코올 유도체를 제조하는 방법.
  9. 구조식 (11)의 베타아미노알코올 유도체의 아미노기에 붙은 페닐에틸그룹을 (Boc)2O의 존재 하에서 수소화시켜 질소에 Boc을 가진 구조식 (12)의 아미노알코올을 제조하는 방법.
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