JP4124834B2 - 光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4124834B2 JP4124834B2 JP23904595A JP23904595A JP4124834B2 JP 4124834 B2 JP4124834 B2 JP 4124834B2 JP 23904595 A JP23904595 A JP 23904595A JP 23904595 A JP23904595 A JP 23904595A JP 4124834 B2 JP4124834 B2 JP 4124834B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- mol
- formula
- group
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品や化粧品の有効成分の合成中間体として有用な光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体を有利に製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の製造方法により得られる式（４）
【化１１】
（式中、Ｒ3 は炭素数７〜２１の直鎖アルキル基を示し、Ｒ4 はアミノ基の保護基を示す。）
で表される光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体から、アミノ基の保護基を脱離させた光学活性ジヒドロスフィンゴシン類は、たとえば皮膚外用剤の成分として利用されることが知られている（特開平５−８５９２４号公報）。また、角質層保湿作用を有するセラミド類や、種々の生理活性を有するセレブロシドおよびガングリオシドの化学構造の重要な構成成分であることが知られている。
【０００３】
従来より、光学活性ジヒドロスフィンゴシン類は、次の（Ａ）〜（Ｃ）の方法によって製造されていた。
（Ａ）ラセミ体のジヒドロスフィンゴシン類を光学分割する方法。
（Ｂ）光学活性な天然物を原料とする方法。
（Ｃ）不斉合成による方法。
【０００４】
（Ａ）の方法は、目的とする光学活性体と同量の不要な鏡像体が生じるため、無駄の多い方法である。
（Ｂ）の方法としては、たとえば光学活性なアミノ糖を原料とし、ウィッティッヒ反応を経て製造する方法が報告されている（E.J.Reist ら、J.Org.Chem., Vol.35, p.3521 (1970)）が、ウィッティッヒ反応での収率が３０％と低いうえに工程数が多く実用的ではない。また、Ｌ−セリンを原料とし、長鎖アルキンを付加後還元する方法が報告されている（T.Hinoら、Chem.Lett., p.1407 (1990) ）が、目的とするエリトロ形の選択性が９０％と低いうえに、原料のＬ−セリンが高価であるため、工業化には不向きである。
【０００５】
（Ｃ）の方法としては、パルミチルアルデヒドからホルナー−エモンス反応により（２Ｅ）−オクタデカン−２−エン−１−オールを得、次いでｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いた不斉エポキシ化反応により光学活性なエポキシドを得、これを水素化ナトリウムと反応させてオキサゾリジノン誘導体を得、これを開環して炭素数１８の光学活性ジヒドロスフィンゴシンを製造する方法が報告されている（W.R.Roush ら、J.Org.Chem., Vol.50, p.3752-3757 (1985) ）が、高い光学純度のエポキシドを得るためには高純度の（２Ｅ）−オクタデカン−２−エン−１−オールが必要であり、また、取扱いが困難な、爆発性試薬であるｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのような過酸を大量に使用しなければならなかった。
【０００６】
また、ラセミ体のジヒドロスフィンゴシン類の場合は、たとえば、トランス−２−オクタデセン酸メチルをクロロホルム中で過安息香酸と反応させて、本発明の式（５）で表される化合物と同一の平面構造を有する式（５′）
【化１２】
で表される２，３−エポキシオクタデカン酸メチルを得、次いで加水分解後、ベンジルアミンと反応させて開環し２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸を得（開環反応の収率：６８％）、再度メチルエステルとしてからエーテル溶媒中で水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）で還元する（還元反応の収率：７１％）方法が報告されている（K.Sisidoら、J.Org.Chem., Vol.29, No.9, p.2783-2784 (1964) ）。
【０００７】
この方法のように、従来より、２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸のようなカルボン酸をアルコールまで還元する場合には、カルボン酸をエステル化した後、還元剤としてLiAlH4を用いるのが一般的である。しかし、LiAlH4は、高価で、しかも、空気中の水分と反応してしまうため取扱いが困難であるため、工業化には不向きな試薬である。
【０００８】
本発明の化合物（３）と類似の構造を有する２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オクタデセン酸エチルをアルコールまで還元する場合に、LiAlH4より安価なテトラヒドロホウ酸ナトリウム（NaBH4)を用いた例も報告されている（A.S.Cavallo ら、J.Org.Chem., Vol.59, No.11, p.3240-3242 (1994)）。しかし、この場合は、反応時間が４日間と長く、また、LiAlH4の例と同様にカルボン酸をエステル化してから還元しているため工程数が多く、収率が低下する恐れがあった。
【０００９】
尚、Ｌ−バリン、Ｌ−メチオニン等のアミノ酸や、ヒドロキシプロリン誘導体のようなアミノ酸誘導体を、カルボキシル基をエステル化することなく、NaBH4とルイス酸触媒（三フッ化ホウ素・エーテル錯塩）を用いてボランを発生させて還元を行い、対応するアミノアルコールを得る方法が報告されている（A.Abikoら、Tetrahedron Lett., Vol.33. No.38, p.5517-5518 (1992)およびT.F.Braishら、J.Org.Chem., Vol.55, p.1684-1687）が、本発明の出発化合物である２−アミノ−３−ヒドロキシアルカン酸（３）のように、アミノ基が置換した炭素原子と水酸基が置換した炭素原子が隣接し、かつ、炭素数が１０以上で、鎖状の構造を有するアルカン酸を、エステル化することなくNaBH4 で還元した例は、報告されていない。
【００１０】
以上のように、種々の方法で光学活性ジヒドロスフィンゴシン類の製造が試みられていたが、光学純度、ならびに、試薬の取扱いの困難性や工程数の多さなど、大量生産を行う工業化への適性において、いずれも充分満足できるものではなかった。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
よって、本発明は、高い光学純度で、かつ、工業化に適する安全かつ簡単な方法で、光学活性ジヒドロスフィンゴシン類の製造を可能にする、光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体の製造方法を提供することを課題とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するために、炭素数１０〜２４の（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシアルカン酸のアミノ基に保護基が置換した誘導体を出発化合物とし、このカルボン酸を一段階で還元して対応するアルコールである光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体へと導く方法を検討した。その結果、酸の存在下、特定の相間移動触媒を添加してテトラヒドロホウ酸ナトリウム（NaBH4)で還元すれば、カルボン酸をエステル化することなく、一段階でアルコールまで導くことができることを見いだし、本発明を完成した。
【００１４】
（ａ）式（３）
【化１５】
（式中、Ｒ3 は炭素数７〜２１の直鎖アルキル基を示し、Ｒ4 はアミノ基の保護基を示す。）で表される（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシアルカン酸誘導体を、酸の存在下、NaBH4で還元する際に、相間移動触媒として、塩化メチルトリ−ｎ−オクチルアンモニウムを添加することを特徴とする式（４）
【化１６】
（式中、Ｒ3 およびＲ4 は前記と同じ意味を有する。）で表される光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体の製造方法、および
【００１５】
（ｂ）式（５）
【化１７】
（式中、Ｒ3 は炭素数７〜２１の直鎖アルキル基を示し、Ｒ5 は水素原子または炭素数１〜４の低級アルキル基を示す。）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸またはそのエステルを、エステルの場合は加水分解を行いアルカン酸誘導体に変換させてから、式（６）
【化１８】
Ｒ4 ＮＨ2 （６）
（式中、Ｒ4 はアミノ基の保護基を示す。）で表される第一級アミンと反応させて前記式（３）で表される（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシアルカン酸誘導体とし、これを酸の存在下、NaBH4で還元する際に、相間移動触媒として、塩化メチルトリ−ｎ−オクチルアンモニウムを添加することを特徴とする前記式（４）で表される光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体の製造方法を提供するものである。
【００２１】
以下、本発明を詳細に説明する。式（３）中、Ｒ3 で表される炭素数７〜２１の直鎖アルキル基としては、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ−ノナデシル基、ｎ−エイコシル基、ｎ−ヘンエイコシル基が挙げられる。中でも、最も幅広く医薬品や化粧品の有効成分の合成中間体として用いられるジヒドロスフィンゴシン誘導体の原料となるのは、Ｒ3 がｎ−トリデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘプタデシル基の化合物である。
【００２２】
式（３）中、Ｒ4 で表されるアミノ基の保護基は、アミノ基の保護基として通常用いられるものであれば特に限定されないが、好ましい例としては、置換基を有していてもよいベンジル基を挙げることができ、具体的には、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−メチレンジオキシベンジル基等を挙げることができる。
【００２３】
以下、（ａ）の方法を例にとり、出発化合物の合成方法から順を追って説明する。
【００２４】
出発化合物である（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシアルカン酸誘導体（３）は、たとえば（ｂ）の方法に従い、（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸またはそのエステル（５）を、エステルの場合は加水分解を行いアルカン酸に変換させてから、第一級アミン（６）と反応させて、エポキシドを開環し２位を優先的にアミノ化することによって得ることができる。
【００２５】
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシアルカン酸誘導体（３）は、それと同一の平面構造で表されるラセミ体は従来合成された公知の化合物であるが、特定の立体配置を有する光学活性な化合物としては新規な化合物であり、（ｂ）の方法に従って、本発明者らによって初めて合成されたものである。
【００２６】
（ｂ）の方法の出発化合物である（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸またはそのエステル（５）において、Ｒ5 で表される炭素数１〜４の低級アルキル基とは、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができ、中でも、メチル基が特に好ましい。
【００２７】
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸またはそのエステル（５）と同一の平面構造で表されるラセミ体は従来合成された公知の化合物である。また、式（５）中、Ｒ3 で表される炭素数７〜２１の直鎖アルキル基の代わりにメチル基が置換した化合物については、式（５）と同様の特定の立体配置を有する光学活性な化合物が公知である（E.J.Coreyら、Tetrahedron Lett., Vol.33, No.45, p.6735-6738 (1992)）。しかし、メチル基よりもかなり長い炭素鎖を有する（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸またはそのエステル（５）は、新規な化合物であり、本発明者らによって初めて合成されたものである。
【００２８】
この化合物（５）は、本発明（ｂ）の光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体の製造方法の出発化合物として用いることができるほか、常法に従い還元剤を用いてエステル部分を還元すれば（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカノールを得ることができ、このものも、たとえば J.Michael Chongら、J.Org.chem., Vol.50, p.1560-1563 (1985) に記載の方法により開環して光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体へと導くことができる有用な化合物である。
【００２９】
化合物（５）のエステル部分を還元する具体的な方法としては、たとえば、還元剤として NaBH4を用い、テトラヒドロフラン中で還流する方法を採用すれば、高収率で（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカノールを得ることができる（後述の参考例１参照）。
【００３０】
【発明の実施の形態】
（ｂ）の製造方法の出発化合物である（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸またはそのエステル（５）は、たとえば、特開平５−１０００号公報に記載された（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシ−４−シクロヘキシル酪酸エステルの製造法を応用すれば、容易に得ることができる。以下にその反応式を示す。
【００３１】
【化１９】
（式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を有し、Ｒ6 は低級アルキル基を示し、Ｘ1 はハロゲン原子を示す。）
【００３２】
すなわち、２−ハロ−３−オキソアルカン酸エステル（７）を、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化し、得られた（３Ｒ）−２−ハロ−３−ヒドロキシアルカン酸エステル（８）を、塩基でエポキシ化すれば、（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸エステル（５−Ｉ）（＝式（５）においてＲ5 が炭素数１〜４の低級アルキル基である化合物）を得ることができる。さらに加水分解を行えば、（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸（５−II）（＝式（５）においてＲ5 が水素原子である化合物）を得ることができる。
【００３３】
式（７）中、Ｘ1 で表されるハロゲン原子は、塩素原子または臭素原子であることが好ましく、特に塩素原子が好ましい。また、式（７）中、Ｒ6 で表される低級アルキル基は、式（５）中のＲ5 が炭素数１〜４の低級アルキル基と同一であり、すなわち炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができ、中でも、メチル基が特に好ましい。
【００３４】
２−ハロ−３−オキソアルカン酸エステル（７）は、３−オキソアルカン酸エステルを、公知の方法に従いハロゲン化することにより得ることができる。たとえば、特開昭６３−１０１３８７号公報に記載されているように、３−オキソアルカン酸エステルをトルエンや酢酸エチル等の有機溶媒に溶解し、これに、約０〜５℃の温度で、ハロゲン分子、ハロゲン化スルフリル（たとえば塩化スルフリル）またはＮ−ハロゲン化合物（たとえばＮ−クロロコハク酸イミドなど）のようなハロゲン化試薬を約同当量加え、次いで室温で約１２〜２４時間、好ましくは一晩攪拌して反応させればよい。
【００３５】
尚、２−ハロ−３−オキソアルカン酸エステル（７）の合成原料の３−オキソアルカン酸エステルは市販品または合成品を用いる。合成する場合は、公知の方法に従い、たとえば、アセト酢酸エステルに、その約１〜１．１倍モルの所望の炭素鎖を有する塩化アシルを、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で反応させ、次いで脱アシル化反応を行えばよい。
【００３６】
２−ハロ−３−オキソアルカン酸エステル（７）を不斉水素化するための触媒としては、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いる。好ましく用いられるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体としては、たとえば式（９）および式（１０）で表される錯体が挙げられる。
【００３７】
【化２０】
Rua H b (X2)c [(+)-R7-BINAP]2(T)d （９）
（式中、Ｒ7-BINAP は式（１１）
【化２１】
で表される第三級ホスフィンを示し、Ｒ7 は水素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基またはメトキシ基を示し、Ｘ2 はハロゲン原子を示し、Ｔは第三級アミンを示し、ｂは０または１を示し、ｂが０のとき、ａは２、ｃは４、ｄは１を示し、ｂが１のとき、ａは１、ｃは１、ｄは０を示す）
【００３８】
【化２２】
｛RuX3(Q)[(+)-R7-BINAP] ｝X4 （１０）
（式中、Ｒ7-BINAP は前記と同じ意味を有し、Ｘ3 はハロゲン原子を示し、Ｑは置換基を有していてもよいベンゼンを示し、Ｘ4 はＸ3 と同一のハロゲン原子またはＣｌＯ4 、ＰＦ6 、ＢＦ4 もしくはＢPh4 を示し、Phはフェニル基を示す。）
【００３９】
式（９）および式（１０）中のＲ7-BINAP で表される第三級ホスフィンの具体例としては、次のものを挙げることができる。
ホスフィン１：
２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（以下、単に「BINAP 」と略記する）
ホスフィン２：
２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（以下「Tol-BINAP 」と略記）
ホスフィン３：
２，２′−ビス（ジ−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフチル（以下、「t-Bu-BINAP」と略記)
ホスフィン４：
２，２′−ビス（ジ−ｐ−メトキシフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（以下「Methoxy-BINAP 」)
【００４０】
尚、これらの第三級ホスフィンは、いずれも(+)-体、(-)-体またはラセミ体が存在するが、（ａ）の光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体の製造方法の出発化合物の原料化合物である、特定の立体配置を有する（３Ｒ）−２−ハロ−３−ヒドロキシアルカン酸エステル（８）を得るためには、(+)-体を用いる。尚、(-)-体を用いれば、（３Ｓ）−２−ハロ−３−ヒドロキシアルカン酸エステルが得られ、ラセミ体を用いれば、ラセミ体の２−ハロ−３−ヒドロキシアルカン酸エステルが得られる。
【００４１】
これらの第三級ホスフィンは、特開昭６１−６３６９０号公報または特開平１−６８３８６号公報に記載の方法によって調製することができる。
【００４２】
前記式（９）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体（以下、「錯体（９）」と略記する）は、例えば特開昭６１−６３６９０号公報または特開平１−６８３８６号公報に記載の方法により得ることができる。すなわち、塩化ルテニウムとシクロオクタ−１，５−ジエン（以下、「COD 」と略記する）をエタノール溶媒中で反応させることにより得られる[Ru(X2)2(COD)]n （ｎは自然数を示す）と(+)-Ｒ7-BINAP を、Ｔで表される第三級アミンの存在下、トルエンまたはエタノール等の溶媒中で加熱反応させることにより製造される。Ｔで表される第三級アミンとしては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン等が挙げられ、特にトリエチルアミンが好ましく用いられる。Ｘ2 で表されるハロゲン原子としては、塩素原子が好ましく用いられる。
【００４３】
錯体（９）の具体例としては次のものを挙げることができる。
錯体１：Ru2Cl4[(+)-BINAP]2NEt3
（Etはエチル基を示す。以下同様）
錯体２：Ru2Cl4[(+)-Tol-BINAP]2NEt3
錯体３：Ru2Cl4[(+)-t-Bu-BINAP]2NEt3
錯体４：Ru2Cl4[(+)-Methoxy-BINAP]2NEt3
錯体５：RuHCl[(+)-BINAP]2
錯体６：RuHCl[(+)-Tol-BINAP]2
錯体７：RuHCl[(+)-t-Bu-BINAP]2
錯体８：RuHCl[(+)-Methoxy-BINAP]2
【００４４】
前記式（１０）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体（以下、「錯体（１０）」と略記する）は、例えば特開平２−１９１２８９号公報に記載の方法により得ることができる。すなわち、Ｘ4 がＸ3 と同一のハロゲン原子の場合は、[RuX3 2(Q)]2 （Ｘ3 およびＱは前記と同じ意味を有する。）と(+)-Ｒ7-BINAP を適当な溶媒中反応させることにより製造される。Ｘ4 がＣｌＯ4 、ＰＦ6 、ＢＦ4 またはＢPh4 の場合は、得られた｛RuX3(Q)[(+)-R7-BINAP] ｝X3にMX4'（ＭはＮａ、Ｋ、Ｌｉ、ＭｇおよびＡｇの金属を示し、Ｘ4'はＣｌＯ4 、ＰＦ6 、ＢＦ4 またはＢPh4 を示す。）で表される塩を反応させることにより製造される。
【００４５】
Ｑで表される置換基を有してもよいベンゼンとは、ベンゼン、および、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子等で置換されたベンゼンであり（ここで、「低級」とは、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖を意味する）、具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、ｐ−シメン、クメン、アニソール、メチルアニソール、安息香酸メチルエステル、メチル安息香酸メチルエステル、クロロ安息香酸メチルエステル、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ブロモベンゼン、フルオロベンゼン等を挙げることができる。Ｘ3 およびＸ4 で表されるハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味する。
【００４６】
錯体（１０）の具体例としては次のものを挙げることができる。
錯体９：｛RuCl（ベンゼン)[(+)-BINAP]｝Cl
錯体１０：｛RuCl（ベンゼン)[(+)-Tol-BINAP]｝Cl
錯体１１：｛RuBr（ベンゼン)[(+)-BINAP]｝Br
錯体１２：｛RuI(p-シメン)[(+)-BINAP]｝I
錯体１３：｛RuCl（安息香酸メチル)[(+)-BINAP]｝Cl
錯体１４：｛RuCl（ベンゼン)[(+)-BINAP]｝ClO4
錯体１５：｛RuCl（ベンゼン)[(+)-t-Bu-BINAP] ｝ClO4
錯体１６：｛RuCl（ベンゼン)[(+)-BINAP]｝PF6
錯体１７：｛RuCl（ベンゼン)[(+)-BINAP]｝BF4
錯体１８：｛RuCl（ベンゼン)[(+)-BINAP]｝BPh4
【００４７】
不斉水素化を実施するには、窒素置換した耐圧容器に、２−ハロ−３−オキソアルカン酸エステル（７）、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体および溶媒を入れ、水素雰囲気下で反応させる。触媒であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の使用量は、化合物（７）に対し約０．０００１〜０．０１倍モル、好ましくは約０．０００２〜０．００５倍モルとする。０．０００１モルより少ない量では触媒としての効果を充分奏さず、０．０１モルより多い量では不経済となる。
【００４８】
使用される溶媒は、通常の不斉水素化に使用される溶媒であればよい。具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトン等の有機溶媒を挙げることができる。溶媒の量は特に限定されないが、化合物（７）に対し容量比で約２〜１０倍とするのが好ましい。
【００４９】
反応温度は約０〜８０℃、好ましくは約３０〜５０℃とし、水素圧は約１０〜１００atm 、好ましくは約３０〜５０atm で、約１５〜３０時間反応を行わせるとよい。反応後は、溶媒を留去し、精製することなく次の反応に用いてもよいが、たとえばシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶法等の常法によって精製してもよい。
【００５０】
このようにして、高い光学純度で、目的とする（３Ｒ）−２−ハロ−３−ヒドロキシアルカン酸エステル（８）を得ることができる。（３Ｒ）−２−ハロ−３−ヒドロキシアルカン酸エステル（８）は、同一の平面構造で表されるラセミ体は従来合成された公知の化合物であるが、特定の立体配置を有する光学活性な化合物としては新規な化合物である。
【００５１】
次いで、（３Ｒ）−２−ハロ−３−ヒドロキシアルカン酸エステル（８）をエポキシ化して（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸エステル（５−Ｉ）を得るために使用される塩基としては、たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドや、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属塩等が挙げられる。中でも、ナトリウムメトキシドが好ましく用いられる。塩基の使用量は、化合物（８）に対し約１〜２倍モル、好ましくは約１．０１〜１．１０倍モルとする。
【００５２】
エポキシ化反応で使用される溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン等があげられ、その使用量は、特に限定されないが、化合物（８）に対し容量比で約５〜２０倍とするのが好ましい。反応温度は、（３Ｒ）−２−ハロ−３−ヒドロキシアルカン酸エステル（８）の溶液に塩基の溶液を添加する際には約−２０〜３５℃、好ましくは約０〜２０℃とし、その後室温に戻し、約１〜２時間反応させる。
【００５３】
反応後は、たとえば反応溶媒を留去後、リン酸緩衝液等でｐＨを約８〜９に整え、酢酸エチル、イソプロピルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒で抽出し、抽出溶媒を留去する。更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶法等の常法によって精製してもよい。
【００５４】
得られた（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸エステル（５−Ｉ）を（ｂ）の方法でエポキシドを開環しアミノ化するためには、予め加水分解を行い（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸（５−II）に変換させる。加水分解は、常法に従って行えばよく、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのような塩基を適量用い、溶媒としては、メタノール、エタノール等の極性溶媒を用い、室温または約３０〜８０℃で約１〜２０時間反応させ、反応後、希塩酸等でｐＨを約５〜６に整え、酢酸エチルのような有機溶媒で抽出し、抽出溶媒を留去する。更にシリカゲルクロマトグラフィーや再結晶法等の常法によって精製してもよい。
【００５５】
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸（５−II）を、第一級アミン（６）と反応させれば、（ａ）の光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体の製造方法の出発化合物である（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシアルカン酸誘導体（３）を得ることができる。
【００５６】
第一級アミン（６）の種類は、目的とする化合物（３）のＲ4 で表されるアミノ基の保護基の種類に応じて決定するが、特に好ましくはベンジルアミンを用いるとよい。第一級アミン（６）の添加量は、化合物（５−II）に対し約１〜３倍モルとするのが好ましい。尚、第一級アミン（６）とともに、塩基を添加するとよい。塩基としては、水酸化ナトリウム水溶液が好ましく用いられる。
【００５７】
また、反応を促進するために、さらに、相間移動触媒を添加してもよい。ここで用いられる相間移動触媒としては、後述する（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシアルカン酸誘導体（３）の還元の際に添加することができるものと同一のものから選ばれる。相間移動触媒を添加する場合の添加量は、出発化合物である（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸（５−II）の種類に応じて異なるが、出発化合物（５−II）１モルに対し通常約０．００００１〜０．００１モルの範囲とするとよい。特に、出発化合物（５−II）が反応溶媒に溶けにくい場合は、多めに添加するとよい。
【００５８】
エポキシドの開環反応で使用される溶媒としては、水、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等があげられ、その使用量は、特に限定されないが、化合物（５−II）に対し容量比で約５〜１０倍とするのが好ましい。反応温度は約０〜１００℃、好ましくは、相間移動触媒を加える際には室温程度とし、第一級アミン（６）を加える際には約０〜５℃とし、その後、室温〜１００℃で約１〜１６時間撹拌または還流して反応させる。反応後は、適宜、希塩酸や希硫酸等でｐＨを約５〜６に整え、酢酸エチルやジイソプロピルエーテル等の有機溶媒で抽出後、乾燥して精製する。
【００５９】
得られた（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシアルカン酸誘導体（３）を酸の存在下、相間移動触媒を添加して、NaBH4 で還元すれば目的とする光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体（４）を得ることができる。
【００６０】
NaBH4 の使用量は、出発化合物（３）に対し通常約０．５〜４倍モルの範囲とするのがよく、更に好ましくは、約２．５〜３倍モルの範囲とするとよい。０．５倍モルより少ない量では還元剤としての効果を示さず、また４倍モルより多い量では、経済的に価値がない。
【００６１】
反応に関与するボランを発生させるためには、酸の存在下でNaBH4 を用いる。ここで用いられる酸としては、塩酸、硫酸のような無機酸および三フッ化ホウ素・エーテル錯塩(BF3・O(C2H5)2）のようなルイス酸を挙げることができる。中でも、塩酸および硫酸は、安価であるため、好ましく用いられる。
【００６２】
尚、ヨウ素、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸等の試薬の存在下でもボランを発生させることができるが、これらの試薬を用いた場合には、還元生成物を精製する際、分離が容易ではなく、あまり好ましくない。
【００６３】
酸の添加量は、出発化合物（３）に対し、約１〜２倍モルの範囲とするとよい。また、反応終了後、添加した酸を中和するために、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基を加える。塩基の添加量は、酸を中和するのに必要な量、すなわち、添加した酸と約同当量となるようにする。
【００６４】
（ａ）の還元反応に使用される溶剤としては、反応に不活性な溶剤ならいずれも使用することができ、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類等の有機溶媒が挙げられるが、出発化合物（３）の種類に応じ、適宜選択するとよい。
【００６５】
本発明においては、出発化合物（３）が前記有機溶媒に溶解しにくく、溶媒中で出発化合物が均一とならないため、還元反応が進みにくくなりやすいので、反応を促進するために、相間移動触媒を添加する。
【００６６】
相間移動触媒としては、式（１２）
【化２３】
R8R9R10R11A + Z - （１２）
（式中、Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10およびＲ11は各々同一または異なる炭素数１〜２０のアルキル基、アラルキル基またはアリール基を示し、Ａ+ はアンモニウムイオンまたはホスホニウムイオンを示し、Ｚ- はフッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、ヒドロキシイオンまたは過塩素酸イオンを示す。）
で表される触媒が好ましく用いられる。
【００６７】
式（１２）中、Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10およびＲ11で表されるアルキル基とは、炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖アルキル基である。アラルキル基とは、直鎖または分枝鎖アルキル基の水素原子がアリール基で置換されたもので、置換するアリール基の数および種類は、炭素数がアラルキル基全体で１〜２０のものであれば特に限定されないが、フェニル基またはアルキル基のような置換基を有しているフェニル基が置換したものが好ましい。アリール基とは、炭素数が全体で１〜２０で、フェニル基またはアルキル基のような置換基を有しているフェニル基が好ましい。
【００６８】
式（１２）で表される相間移動触媒の具体例としては、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化メチルトリ−ｎ−オクチルアンモニウム、塩化メチルトリ−ｎ−デシルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリ−ｎ−プロピルアンモニウム、塩化ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化フェニルトリメチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ペンチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ヘキシルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ヘプチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−オクチルアンモニウム、臭化ラウリルトリメチルアンモニウム、臭化ミリスチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化エチルトリメチルアンモニウム、ヨウ化メチルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリメチルアンモニウム、ヨウ化フェニルトリメチルアンモニウム、水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、水酸化セチルトリメチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリエチルアンモニウム、水酸化フェニルトリメチルアンモニウム、過塩素酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム、過塩素酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルホスホニウム、臭化エチルトリフェニルホスホニウム、臭化ｎ−ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化ｎ−ヘプチルトリフェニルホスホニウム、臭化セチルトリフェニルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化テトラフェニルホスホニウム等を挙げることができる。
【００６９】
相間移動触媒を添加する場合、その添加量は、出発化合物（３）１モルに対し通常約０．００００１〜０．１モルの範囲とするのがよく、更に好ましくは、約０．００００５〜０．０５モルの範囲とするとよい。０．００００１モルより少ない量では触媒としての効果を示さず、また０．１モルより多い量では、経済的に価値がない。
【００７０】
（ａ）の還元反応を実施するには、出発化合物（３）、NaBH4 、酸および相間移動触媒を溶媒に均一に懸濁させ、通常約０〜３０℃、または室温で撹拌する。反応に要する時間は、出発化合物（３）の種類、反応温度およびその他の反応条件により若干異なるが、通常、約８〜３０時間とするのがよい。
【００７１】
反応終了後、必要に応じ、メタノールを加えて過剰に発生したボランを分解し、塩基を加えて加熱撹拌または還流して酸を中和する。次いで、分離抽出、カラムクロマトグラフィーによる精製、晶析等の常法に従って処理することにより、目的とする光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体（４）を得ることができる。
【００７２】
得られた光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体（４）のＲ4 で表されるアミノ基の保護基を脱離すれば、医薬品もしくは化粧品の有効成分またはこれらの合成中間体として有用な光学活性ジヒドロスフィンゴシン類を得ることができるが、アミノ基の保護基を脱離する方法は、常法に従えばよく、たとえば保護基がベンジル基の場合は、パラジウム炭素のような触媒を用いてアルコール溶媒中水素化すればよい（後述の参考例２参照）。
【００７３】
こうして得られたジヒドロスフィンゴシン類は、更に医薬品もしくは化粧品の有効成分またはこれらの合成中間体として有用なセラミド類へ導くことができる（後述の参考例３参照）。
【００７４】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬品や化粧品の有効成分の合成中間体として有用な光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体を有利に得ることができる。
【００７５】
【実施例】
次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例中の分析等は以下の機器および条件で行った。
融点；
機器：ＭＰ−Ｓ３（柳本商事株式会社製）
比旋光度；
機器：ＤＩＰ−４（日本分光工業株式会社製）
プロトン核磁気共鳴スペクトル（H1-NMR）；
機器：ＡＭ−４００（400MHz）（ブルッカー社製）
内部標準物質：テトラメチルシラン
質量分析（MS）；
Ｍ８０Ｂ（イオン化電圧：20eV）（株式会社日立製作所製）
元素分析；
機器：ＣＨＮ−２４００（パーキンエルマー社製）
ガスクロマトグラフィー；
機器：ＨＰ−５８９０（ヒューレットパッカード社製）
カラム：ＯＶ−１０１シリカキャピラリー
（0.25mm×25m)（ジーエルサイエンス社製）
温度：１００℃から２５０℃まで１０℃／分で昇温
尚、試料注入温度は２００℃
高速液体クロマトグラフィー；
機器：ウォーターズ５１０（ウォーターズ社製）
検出器：ＵＶ検出器ウォーターズ４８４
（ウォーターズ社製）
【００７６】
実施例１ ジヒドロスフィンゴシン誘導体（４）〔（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−デカンジオール〕の製造
２−クロロ−３−オキソデカン酸メチル（７）の合成
６０％水素化ナトリウム４４０ｇ（１１mol)の乾燥テトラヒドロフラン懸濁液４Ｌ（リットル）を０℃に冷却し、アセト酢酸メチル１．１６１ｋg(１０mol)のテトラヒドロフラン溶液１．８Ｌを滴下し、室温で１時間攪拌した。次いで０〜５℃で塩化オクタノイル１．７８９ｋｇ（１１mol)を滴下し、室温で一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィーで塩化オクタノイルの消失を確認後、テトラヒドロフランを留去し、氷水中に注入して酢酸エチル８Ｌで抽出した。酢酸エチルを留去後、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液４００ｇとメタノール１．２Ｌの混合液中に注ぎ、６０〜６５℃で６時間加熱攪拌して脱アシル化反応を行った。生成物を氷冷後、１０％硫酸水溶液を加えてｐＨ５としてから酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を５％炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後酢酸エチルを留去し、得られた濃縮物を減圧蒸留して、３−オキソデカン酸メチル１．１０ｋｇ（５．５mol 、収率５０％、沸点１２１℃／５mmHg）を得た。得られた３−オキソデカン酸メチル１６０ｇ（０．８mol)をトルエン５００ｍｌに溶解した溶液を０〜５℃に冷却し、これに塩化スルフリル１０８ｇ（０．８mol)を滴下し、室温で一晩攪拌した。トルエンを留去して、目的とする２−クロロ−３−オキソデカン酸メチル（７）１８７．８ｇ（０．８mol 、３−オキソデカン酸メチルからの収率１００％）を得た。
【００７７】
（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシデカン酸メチル（８）の合成
予め窒素置換した５００ｍｌのハステロイ製オートクレーブに、上記で得た２−クロロ−３−オキソデカン酸メチル（７）１００ｇ（０．４２６mol)、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体Ru2Cl4[(+)-Tol-BINAP]2NEt3７８０ｍｇ（０．４２６mmol) の塩化メチレン溶液５ｍｌおよびメタノール３００ｍｌを入れ、５０℃、水素圧３０atm で１８時間反応を行った。メタノールを留去し、目的とする（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシデカン酸メチル（８）９５．７８ｇ（０．４０５mol 、収率９５．０％）を得た。
【００７８】
このものの光学純度は、常法に従って、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフロロメチルフェニル酢酸クロリドと反応させ３−ヒドロキシ基をエステル化して高速液体クロマトグラフィーで分析し、９２％e.e.の（２Ｒ，３Ｒ）−体および９１％e.e.の（２Ｓ，３Ｒ）−体の混合物であることが分かった。
【００７９】
このものの物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=7.0Hz),
1.25〜1.70 (m, 13H), 3.81 (s×2, 3H),
4.05 (m, 1H), 4.19 (d, 0.56H, J=6.7Hz),
4.32 (d, 0.44H, J=4.0Hz)
MS：237(M + )
元素分析：C11H21ClO3として
理論値（％）C:55.80, H:8.94
実測値（％）C:55.52, H:8.76
【００８０】
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシデカン酸メチル（５−Ｉ）の合成
上記で得た（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシデカン酸メチル（８）９０ｇ（０．３８４mol)のメタノール溶液５００ｍｌ中に２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液７８ｇ（０．４mol)を０〜５℃で滴下し、室温で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシデカン酸メチル（８）の消失を確認後、メタノールを留去した。濃縮物を冷却後、リン酸緩衝液〔リン酸一ナトリウム(NaH2PO4.2H2O)５．５５ｇおよびリン酸水素ナトリウム(Na2HPO4.12H2O）２１．５ｇを水１Ｌに溶解したもの〕５００ｍｌを加えてｐＨ８〜９としてからイソプロピルエーテル１Ｌで抽出して、イソプロピルエーテルを留去し、蒸留して目的とする（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシデカン酸メチル（５−Ｉ）６５．３ｇ（０．３２６mol 、収率８５．０％、沸点１３５℃／０．３mmHg）を得た。
【００８１】
ガスクロクマトグラフィーおよびH1-NMRで分析した結果、（２Ｓ，３Ｒ）−体の割合は、９８％であった。
さらに、このものの光学純度は、対応するアルコールである（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシデカノールに導いてから、ＭＴＰＡクロリドと反応させエステル化して高速液体クロマトグラフィーで分析し、９２％e.e.と決定した。
【００８２】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋25.6°(c=1.0, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=6.9Hz),
1.25 (brs, 8H),1.47 (m, 2H), 1.60 (m, 2H),
3.16 (dt, 1H, J=1.9Hz, 4.9Hz),
3.23 (d, 1H, J=1.9Hz), 3.78 (s, 3H),
MS：200(M + )
元素分析：C11H20O3として
理論値（％）C:65.97, H:10.06
実測値（％）C:65.49, H:9.98
【００８３】
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシデカン酸（５− II ）の合成
上記で得た（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシデカン酸メチル（５−Ｉ）６０．０ｇ（０．３mol)および水酸化ナトリウム１２．４ｇ（０．３１mol)をメタノール５００ｍｌに溶解し、室温で１６時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシデカン酸メチル（５−Ｉ）の消失を確認後、メタノールを留去し、得られた濃縮物に希塩酸５００ｍｌを加えｐＨ５〜６としてから酢酸エチル５００ｍｌで抽出し、乾燥後、酢酸エチルを留去して粗結晶を得た。これを５倍容量のヘプタンを用いて再結晶して目的とする（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシデカン酸（５−II）４１．９ｇ（０．２２５mol 、収率７５％、融点３６〜３７℃）を得た。
【００８４】
このものの光学純度は、対応するアルコールである（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシデカノールに導いてから、ＭＴＰＡクロリドと反応させエステル化して高速液体クロマトグラフィーで分析し、９５％e.e.と決定した。
【００８５】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋15.68 °(c=1.0, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=7.0Hz),
1.25 (brs, 8H), 1.45 (m, 2H),
1.60 (m, 2H), 3.18 (d, 1H), 3.21 (d, 1H)
MS：186(M + )
元素分析：C10H18O3として
理論値（％）C:64.49, H:9.74
実測値（％）C:64.10, H:9.30
【００８６】
（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシデカン酸（３）の合成
上記で得た（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシデカン酸（５−II）１８．６ｇ（０．１０mol)に水１００ｍｌおよび相間移動触媒Aliquat 336 （ヘンケル社登録商標、塩化メチルトリ−ｎ−オクチルアンモニウム、以下同様）１．５ｍｇ（０．００３７mmol) を室温下で加えた。これを２〜３℃で攪拌し、ここへベンジルアミン（６）３２．１ｇ（０．３０mol)を滴下し、続いて約５分間攪拌した。次いで５Ｎ（規定度）水酸化ナトリウム水溶液１６ｍｌ（０．０８mol)を加え２時間還流した後、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を０〜５℃に冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌ（０．０２mol)を加え、ジイソプロピルエーテル１００ｍｌで二回洗浄した。攪拌しながら水層に２Ｎ塩酸水溶液を加えｐＨ５〜６として、析出した白色結晶を取りだし水洗、乾燥して目的とする（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシデカン酸（３）２６．６ｇ（０．０９９mol 、収率９１．０％、融点１９７〜１９９℃）を得た。
【００８７】
このものの光学純度は、ジアゾメタンと反応させて（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシデカン酸メチルとしてから、ＭＴＰＡクロリドと反応させて、３位の水酸基および２位のベンジルアミノ基にＭＴＰＡ基を導入して高速液体クロマトグラフィーで分析し、９５％e.e.と決定した。
【００８８】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋7.92°
(c=0.1, CHCl3:CH3OH=1:1)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=7.0Hz),
1.25 (brs, 8H), 1.45 (m, 2H),1.60 (m, 2H),
3.78 (s, 2H), 7.3〜7.5 (5H, aromatic)
MS：294(M + ＋1)
元素分析：C17H27NO3 として
理論値（％）C:69.59, H:9.27, N:4.77
実測値（％）C:69.48, H:9.30, N:4.80
【００８９】
ジヒドロスフィンゴシン誘導体（４）〔（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−デカンジオール〕の合成
上記で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシデカン酸（３）１４．６５ｇ（０．０５mol)をNaBH4 ５．５５ｇ（０．１５mol)のテトラヒドロフラン懸濁液に室温下で加えた。次いで、３倍容量のジイソプロピルエーテルに溶解した濃硫酸３．０６ｇ（０．０６２５mol)を０〜５℃で滴下し、同温で攪拌しながら相間移動触媒Aliquot 336 を１ｍｇ（０．００２５mmol) 加え、２０〜２５℃で一晩撹拌した。次いで、メタノールを加えて過剰に発生するボランを分解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を２５ｍｌ（０．１２５mol)加え８０〜９０℃以下で溶媒を濃縮し、１００℃で３時間攪拌した。室温で塩化メチレンで抽出し、水洗してから濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目的とする（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−デカンジオール（４）１１．２ｇ（０．０４mol 、収率８０％、油状）を得た。
【００９０】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋7.1 °(c=1.0, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=7.0Hz),
1.25 (brs, 8H), 1.50 (m, 4H), 2.61 (m, 1H),
3.72 (dd, 2H, J=1.5Hz, 4.2Hz), 3.77 (1H,m),
3.80 (d, 1H, J=13.2Hz),
3.87 (d, 1H, J=13.2Hz),7.30 (5H, aromatic)
MS：280(M + ＋1)
元素分析：C17H29NO2 として
理論値（％）C:73.07, H:10.46, N:5.02
実測値（％）C:72.98, H:10.26, N:4.96
【００９１】
参考例４（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−ペンタンジオール（２）の製造
２−クロロ−３−オキソペンタン酸メチルの合成
３−オキソペンタン酸メチル（ワッカーケミカル社製）１０４ｇ（０．８mol)をトルエン５００ｍｌに溶解した溶液を０〜５℃に冷却し、これに塩化スルフリル１０８ｇ（０．８mol)を滴下し、室温で一晩攪拌した。トルエンを留去して、目的とする２−クロロ−３−オキソペンタン酸メチル１３１．６ｇ（０．８mol、収率１００％）を得た。
【００９２】
（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシペンタン酸メチルの合成
予め窒素置換した１００ｍｌのハステロイ製オートクレーブに、上記で得た２−クロロ−３−オキソペンタン酸メチル１０ｇ（０．０６０７mol)、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体Ru2Cl4[(+)-Tol-BINAP]2NEt3２６ｍｇ（０．１４４mmol) の塩化メチレン溶液０．２ｍｌおよびメタノール３０ｍｌを入れ、５０℃、水素圧３０atm で１８時間反応を行った。メタノールを留去し、目的とする（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシペンタン酸メチル９．６１ｇ（０．０５７７mol 、収率９５．０％）を得た。
【００９３】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋6.35°(c=0.976, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：1.03(t, 3H, J=7.5Hz),
1.67 (m, 2H), 3.81(s ×2, 3H),
4.0〜4.1(m, 1H), 4.20(d, 0.56H, J=6.7Hz),
4.32 (d, 0.44H, J=3.9Hz)
MS：166.5(M + )
【００９４】
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシペンタン酸メチルの合成
上記で得た（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシペンタン酸メチル２５．５ｇ（０．１５３mol)のメタノール溶液１３０ｍｌ中に２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液３０ｇ（０．１５５mol)を０〜５℃で滴下し、室温で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシペンタン酸メチルの消失を確認後、メタノールを留去した。濃縮物を冷却後、リン酸緩衝液１２０ｍｌを加えてｐＨ８〜９としてからイソプロピルエーテル３００ｍｌで抽出して、イソプロピルエーテルを留去し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目的とする（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシペンタン酸メチル１６．５ｇ（０．１２６mol 、収率８２．８７％）を得た。
【００９５】
ガスクロクマトグラフィーおよびH1-NMRで分析した結果、（２Ｓ，３Ｒ）−体の割合は９８％であった。
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋3.0 °(c=0.5, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：1.03 (t, 3H, J=7.5Hz),
1.68 (m, 2H), 3.16 (dt, 1H, J=1.9Hz, 4.9Hz),
3.24 (d, 1H, J=1.9Hz), 3.78 (s, 3H)
MS：130(M + )
【００９６】
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシペンタン酸の合成
上記で得た（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシペンタン酸メチル６．２４ｇ（０．０２mol)および水酸化ナトリウム０．７４ｇ（０．０２mol)をメタノール５０ｍｌに溶解し、３時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシペンタン酸メチルの消失を確認後、メタノールを留去し、得られた濃縮物に希塩酸５０ｍｌを加えｐＨ５〜６としてから酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、乾燥後、酢酸エチルを留去し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目的とする（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシペンタン酸４．２６ｇ（０．０１５mol 、収率７５％）を得た。
【００９７】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋6.07°(c=1.07, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：1.03 (t, 3H, J=7.5Hz),
1.67 (m, 2H),3.16 (d, 1H), 3.21 (d, 1H),
7.2 (br, 1H)
MS：116(M + )
【００９８】
（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸の合成
上記で得た（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシペンタン酸１４．２ｇ（０．０５mol)に水５００ｍｌおよび水酸化ナトリウム６．４ｇ（０．１６mol)を加え、ベンジルアミン（６）４２．６ｇ（０．１５mol)を加えて８時間還流した。水を留去し、希塩酸５００ｍｌを加えｐＨ５〜６としてから、酢酸エチル５００ｍｌで抽出し、乾燥後、酢酸エチルを留去して、目的とする（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸８．３６ｇ（０．０３７５mol 、収率７５％）を得た。
【００９９】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋12.84 °
(c=0.1, CHCl3:CH3OH=1:1)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=7.0Hz),
1.25 (br, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.60 (m, 2H),
3.78 (s, 2H), 7.3 〜7.5 (5H, aromatic)
MS：178(M + −45)
【０１００】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−ペンタンジオールの合成
上記で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸８．０ｇ（０．０３５８mol)をジメトキシエタン１００ｍｌに懸濁させ、NaBH4 ３．３１ｇ（０．０８９５mol)および相間移動触媒Aliquat 336 を１ｍｇ（０．００２５mmol）加え、室温で１８時間攪拌した。次いで、０〜５℃で濃硫酸３．０６ｇ（０．０６２５mol)を加え、２０〜２５℃で一晩攪拌した。次いで、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌ（０．１２５mol)を加え５時間加熱還流した。反応終了後、イソプロピルエーテルで抽出して、目的とする（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−ペンタンジオール５．２２５ｇ（０．０２５mol 、収率７０％）を得た。
【０１０１】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝−6.33°(c=0.1, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=7.0Hz),
1.25 (br, 2H), 1.50 (m, 4H), 2.61 (m, 1H),
3.70 (dd, 2H, J=1.5Hz, 4.2Hz), 3.77 (m, 1H),
3.80 (d, 1H, J=13.0Hz), 3.87(d, 1H, J=13Hz),
7.20 〜7.30 (5H, aromatic)
MS：210(M + ＋1)
【０１０２】
実施例２ ジヒドロスフィンゴシン誘導体（４）〔（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−オクタデカンジオール〕の製造
２−クロロ−３−オキソオクタデカン酸メチル（７）の合成
６０％水素化ナトリウム２２８ｇ（５．７mol)の乾燥テトラヒドロフラン懸濁液２Ｌを０℃に冷却し、アセト酢酸メチル６３８ｇ（５．５mol)のテトラヒドロフラン溶液１．８Ｌを滴下し、室温で１時間攪拌した。次いで０〜５℃で塩化パルミトイル１．５１１ｋｇ（５．５mol)を滴下し、室温で一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィーで塩化パルミトイルの消失を確認後、テトラヒドロフランを留去し、氷水中に注入して酢酸エチル２Ｌで抽出した。酢酸エチルを留去後、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液４００ｇとメタノール１．２Ｌの混合液中に注ぎ、６０〜６５℃で６時間加熱攪拌して脱アシル化反応を行った。生成物を氷冷後、１０％硫酸水溶液を加えてｐＨ５としてから酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を５％炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、酢酸エチルを留去し、得られた粗結晶をメタノールを用いて再結晶して、３−オキソオクタデカン酸メチル８５８ｇ（２．７５mol 、収率５０．０％、融点４５℃）を得た。
【０１０３】
得られた３−オキソオクタデカン酸メチル２４９．６ｇ（０．８mol)をトルエン５００ｍｌに溶解した溶液を０〜５℃に冷却し、これに塩化スルフリル１０８ｇ（０．８mol)を滴下し、室温で一晩攪拌した。トルエンを留去して目的とする２−クロロ−３−オキソオクタデカン酸メチル（７）２７７．２ｇ（０．８mol 、３−オキソオクタデカン酸メチルからの収率１００％、融点３８℃）を得た。
【０１０４】
（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシオクタデカン酸メチル（８）の合成
予め窒素置換した５００ｍｌのハステロイ製オートクレーブに、上記で得た２−クロロ−３−オキソオクタデカン酸メチル（７）１００ｇ（０．２８８６mol)、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体Ru2Cl4[(+)-Tol-BINAP]2NEt3２６０ｍｇ（０．１４４mol)の塩化メチレン溶液２ｍｌおよびメタノール３００ｍｌを入れ、５０℃、水素圧３０atm で１８時間反応を行った。メタノールを留去し、目的とする（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシオクタデカン酸メチル（８）９５．８ｇ（０．２７５mol 、収率９５．３％、融点３９〜４０℃）を得た。
このものの光学純度は、常法に従って、ＭＴＰＡクロリドと反応させ３−ヒドロキシ基をエステル化して高速液体クロマトグラフィーで分析し、８９％e.e.の（２Ｒ，３Ｒ）−体および９１％e.e.の（２Ｓ，３Ｒ）−体の混合物であることが分かった。
【０１０５】
このものの物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=7.0Hz),
1.25〜1.70 (m, 29H), 3.81(s ×2, 3H),
4.00〜4.10(m, 1H),4.20(d, 0.56H, J=6.7Hz),
4.32 (d, 0.44H, J=3.9Hz)
MS：349(M + )
元素分析：C19H37ClO3として
理論値（％）C:65.39, H:10.69
実測値（％）C:65.21, H:10.55
【０１０６】
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカン酸メチル（５−Ｉ）の合成
上記で得た（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシオクタデカン酸メチル（８）２６２ｇ（０．７５mol)のメタノール溶液１．３Ｌ中に２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１５０ｇ（０．７７７mol)を０〜５℃で滴下し、室温で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシオクタデカン酸メチル（８）の消失を確認後、メタノールを留去した。濃縮物を冷却後、リン酸緩衝液1.2Lを加えてｐＨ８〜９としてからイソプロピルエーテル３Ｌで抽出して、イソプロピルエーテルを留去し、得られた粗結晶をヘプタンを用いて再結晶して目的とする（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカン酸メチル（５−Ｉ）１６５ｇ（０．５２９mol 、収率７０．５％、融点５４〜５５℃）を得た。
【０１０７】
ガスクロクマトグラフィーおよびH1-NMRで分析した結果、（２Ｓ，３Ｒ）−体の割合は９８％であった。
さらに、このものの光学純度は、対応するアルコールである（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカノールに導いてから（参考例１参照）、ＭＴＰＡクロリドと反応させエステル化して高速液体クロマトグラフィーで分析し、９５％e.e.と決定した。
【０１０８】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋13.5°(c=0.511, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=6.9Hz),
1.25(brs, 24H), 1.45(m, 2H), 1.60(m, 2H),
3.18 (dt, 1H, J=2.0Hz, 4.9Hz),
3.21 (d, 1H, J=2.0Hz), 3.78 (s, 3H)
MS：312(M + )
元素分析：C19H36O3として
理論値（％）C:73.03, H:11.61
実測値（％）C:72.98, H:11.22
【０１０９】
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカン酸（５− II ）の合成
上記で得た（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカン酸メチル（５−Ｉ）６２．４ｇ（０．２mol)および水酸化ナトリウム７．４ｇ（０．２mol)をメタノール５００ｍｌに溶解し、３時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカン酸メチル（５−Ｉ）の消失を確認後、メタノールを留去し、得られた濃縮物に希塩酸５００ｍｌを加えｐＨ５〜６としてから酢酸エチル５００ｍｌで抽出し、乾燥後、酢酸エチルを留去して粗結晶を得た。これを５倍容量のヘプタンを用いて再結晶して目的とする（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカン酸（５−II）４２．６ｇ（０．１５mol 、収率７５％、融点１８６℃）を得た。
【０１１０】
このものの光学純度は、対応するアルコールである（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカノールに導いてから、ＭＴＰＡクロリドと反応させエステル化して高速液体クロマトグラフィーで分析し、９５％e.e.と決定した。
【０１１１】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋6.5 °(c=0.246, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=7.0Hz),
1.25 (brs, 24H),1.45 (m, 2H), 1.60 (m, 2H),
3.18 (dt, 1H, J=1.9Hz, 5.0Hz),
3.21 (d, 1H, J=1.9Hz)
MS：298(M + )
元素分析：C18H34O3として
理論値（％）C:72.44, H:11.48
実測値（％）C:72.41, H:11.43
【０１１２】
（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸（３）の合成
上記で得た（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカン酸（５−II）４４．７ｇ（０．１５mol)に水１５０ｍｌおよび相間移動触媒Aliquat 336 を１．６ｇ（４mmol）室温下で加えた。これを２〜３℃で攪拌し、ここへベンジルアミン（６）４８．２ｇ（０．４５mol)を滴下し、続いて約５分間攪拌した。次いで５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４８．７ｍｌ（０．１２mol)を加え２時間還流した後、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を０〜５℃に冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２．２ｍｌ（０．０３mol)を加え、ジイソプロピルエーテル８００ｍｌで抽出した。水層に２Ｎ塩酸水溶液１００ｍｌを加えｐＨ５〜６として、析出した白色結晶をジイソプロピルエーテル１６００ｍｌで抽出した。これを氷冷下でろ取して目的とする（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸（３）２６．６ｇ（０．９１mol 、収率９１．０％、融点１９７〜１９９℃）を得た。
【０１１３】
このものの光学純度は、ジアゾメタンと反応させて（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸メチルとしてから、ＭＴＰＡクロリドと反応させて、３位の水酸基および２位のベンジルアミノ基にＭＴＰＡ基を導入して高速液体クロマトグラフィーで分析し、９５％e.e.と決定した。
【０１１４】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋11.0°
(c=0.2, CHCl3:CH3OH=1:1)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=7.0Hz),
1.25 (brs, 24H), 1.45(m, 2H), 1.60(m, 2H),
3.78 (s, 2H),4.10 (m,1H),
7.3〜7.5 (5H, aromatic)
MS：360(M + −45)
元素分析：C25H43NO3 として
理論値（％）C:74.03, H:10.68, N:3.45
実測値（％）C:73.99, H:10.65, N:3.42
【０１１５】
ジヒドロスフィンゴシン誘導体（４）〔（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−オクタデカンジオール〕の合成
上記で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸（３）３６．０ｇ（０．１mol)をテトラヒドロフラン３００ｍｌに懸濁させ、NaBH4 ９．４５ｇ（０．２５mol)および相間移動触媒Aliquat 336 を２ｍｇ（０．００５mmol）加え、室温で１８時間攪拌した。次いで、０〜５℃で硫酸１２．２５ｇ（０．１２５mol)を加え、２０〜２５℃で一晩攪拌した。反応終了後、イソプロピルエーテルで抽出して、目的とする（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−オクタデカンジオール（４）２７．５ｇ（０．０７mol 、収率７０％、融点６９〜７０℃）を得た。
【０１１６】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝−8.33°(c=0.264, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=7.0Hz),
1.25(brs, 24H), 1.50(m, 4H), 2.35(br, 3H),
2.61(m, 1H), 3.70(dd, 2H, J=1.5Hz, 4.2Hz),
3.77 (m, 1H), 3.80 (d, 1H, J=13.0Hz),
3.87(d, 1H, J=13Hz),
7.20 〜7.30(5H, aromatic)
MS：392(M + ＋1)
元素分析：C25H45NO2 として
理論値（％）C:76.67, H:11.58, N:3.58
実測値（％）C:76.64, H:11.54, N:3.55
【０１１７】
参考例１ （２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカン酸メチル（５−Ｉ）の還元による（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカノールの合成
上記で得た（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカン酸メチル（５−Ｉ）６２．４ｇ（０．２mol)およびNaBH4 ７．４ｇ（０．２mol)をテトラヒドロフラン５００ｍｌに懸濁し３時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィーで（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカン酸メチル（５−Ｉ）の消失を確認後、テトラヒドロフランを留去し、水２０ｍｌ、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液５００ｍｌを加えｐＨ５〜６にしてから酢酸エチル５００ｍｌで抽出した。乾燥後、酢酸エチルを留去して粗生成物を得、これをヘプタンを用いて再結晶して、目的とする（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカノール４２．６ｇ（０．１５mol 、収率７５％、融点７７〜７８℃）を得た。
【０１１８】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋24.5°(c=0.285, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.87 (t, 3H, J=6.6Hz),
1.23〜1.57(m, 27H),
1.65(dd, 2H, J= 5.6Hz, 7.3Hz), 2.91(m, 2H),
3.61 (ddd, 1H, J=3.1Hz, 4.2Hz, 12.6Hz),
3.90 (ddd, 1H, J=2.5Hz, 5.5Hz, 12.6Hz)
MS：284(M + )
【０１１９】
参考例２ （２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−オクタデカンジオール（４）の水素化によるジヒドロスフィンゴシン〔（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−１，３−オクタデカンジオール〕の合成
実施例３で得た（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−オクタデカンジオール（４）１．２ｇ（２．６mmol）をエタノール15mlに溶解し、５％パラジウム炭素５１ｍｇを加え、１０atm で水素化反応を行った。反応液から５％パラジウム炭素を除去し、次いでエタノールを留去して、目的とするジヒドロスフィンゴシン６６５ｍｇ（２．２１mmol、収率８５％、融点８６〜８８℃）を得た。
【０１２０】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋5.8 °
(c=1.0, CHCl3:CH3OH=10:1)
1H-NMR(D-pyridine,δppm)：0.87(t, 3H, J=7.0Hz),
1.28〜1.40 (m, 24H), 1.55 (m, 1H),
1.80(m, 3H), 3.25(m, 1H), 3.97(m, 1H),
4.07 (dd, 1H, J=7.2Hz, 10.4Hz),
4.25 (dd, 1H, J=4.4Hz, 10.4Hz)
MS：302(M + ＋1)
【０１２１】
参考例３ ジヒドロスフィンゴシンからジヒドロセラミド〔（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ミリストイルジヒドロスフィンゴシン〕の合成
参考例２で得たジヒドロスフィンゴシン５２０ｍｇ（１．７２mmol）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、ミリスチン酸ｐ−ニトロフェニル６１０ｍｇ（１．７５mmol）およびジメチルアミノピリジン５ｍｇを加え室温で１８時間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウムを加えて生成したｐ−ニトロフェノールを中和し、除去した。得られたテトラヒドロフラン溶液をろ過、次いでテトラヒドロフランを留去し、酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチルを留去して粗生成物を得、これをヘプタンを用いて再結晶して、目的とするジヒドロセラミド８３８ｍｇ（１．６４mmol、収率９５％、融点１０１〜１０２℃）を得た。
【０１２２】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋3.27°(c=0.122, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88(t, 3H×2, J=7.0Hz),
1.27(brs, 48H), 1.54(m, 2H), 1.64(m, 2H),
2.23(dd, 2H, J=7.4Hz, 7.8Hz), 2.30(br, 3H),
3.76(d,d, 1H, J=3.1Hz, 11.3Hz),3.78(1H, m),
3.84(m, 1H),4.00(d,d, 1H, J=3.5Hz, 11.3Hz),
6.37 (d, 1H, J=7.8Hz)
MS：494(M + −17)
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品や化粧品の有効成分の合成中間体として有用な光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体を有利に製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の製造方法により得られる式（４）
【化１１】
で表される光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体から、アミノ基の保護基を脱離させた光学活性ジヒドロスフィンゴシン類は、たとえば皮膚外用剤の成分として利用されることが知られている（特開平５−８５９２４号公報）。また、角質層保湿作用を有するセラミド類や、種々の生理活性を有するセレブロシドおよびガングリオシドの化学構造の重要な構成成分であることが知られている。
【０００３】
従来より、光学活性ジヒドロスフィンゴシン類は、次の（Ａ）〜（Ｃ）の方法によって製造されていた。
（Ａ）ラセミ体のジヒドロスフィンゴシン類を光学分割する方法。
（Ｂ）光学活性な天然物を原料とする方法。
（Ｃ）不斉合成による方法。
【０００４】
（Ａ）の方法は、目的とする光学活性体と同量の不要な鏡像体が生じるため、無駄の多い方法である。
（Ｂ）の方法としては、たとえば光学活性なアミノ糖を原料とし、ウィッティッヒ反応を経て製造する方法が報告されている（E.J.Reist ら、J.Org.Chem., Vol.35, p.3521 (1970)）が、ウィッティッヒ反応での収率が３０％と低いうえに工程数が多く実用的ではない。また、Ｌ−セリンを原料とし、長鎖アルキンを付加後還元する方法が報告されている（T.Hinoら、Chem.Lett., p.1407 (1990) ）が、目的とするエリトロ形の選択性が９０％と低いうえに、原料のＬ−セリンが高価であるため、工業化には不向きである。
【０００５】
（Ｃ）の方法としては、パルミチルアルデヒドからホルナー−エモンス反応により（２Ｅ）−オクタデカン−２−エン−１−オールを得、次いでｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いた不斉エポキシ化反応により光学活性なエポキシドを得、これを水素化ナトリウムと反応させてオキサゾリジノン誘導体を得、これを開環して炭素数１８の光学活性ジヒドロスフィンゴシンを製造する方法が報告されている（W.R.Roush ら、J.Org.Chem., Vol.50, p.3752-3757 (1985) ）が、高い光学純度のエポキシドを得るためには高純度の（２Ｅ）−オクタデカン−２−エン−１−オールが必要であり、また、取扱いが困難な、爆発性試薬であるｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのような過酸を大量に使用しなければならなかった。
【０００６】
また、ラセミ体のジヒドロスフィンゴシン類の場合は、たとえば、トランス−２−オクタデセン酸メチルをクロロホルム中で過安息香酸と反応させて、本発明の式（５）で表される化合物と同一の平面構造を有する式（５′）
【化１２】
【０００７】
この方法のように、従来より、２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸のようなカルボン酸をアルコールまで還元する場合には、カルボン酸をエステル化した後、還元剤としてLiAlH4を用いるのが一般的である。しかし、LiAlH4は、高価で、しかも、空気中の水分と反応してしまうため取扱いが困難であるため、工業化には不向きな試薬である。
【０００８】
本発明の化合物（３）と類似の構造を有する２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オクタデセン酸エチルをアルコールまで還元する場合に、LiAlH4より安価なテトラヒドロホウ酸ナトリウム（NaBH4)を用いた例も報告されている（A.S.Cavallo ら、J.Org.Chem., Vol.59, No.11, p.3240-3242 (1994)）。しかし、この場合は、反応時間が４日間と長く、また、LiAlH4の例と同様にカルボン酸をエステル化してから還元しているため工程数が多く、収率が低下する恐れがあった。
【０００９】
尚、Ｌ−バリン、Ｌ−メチオニン等のアミノ酸や、ヒドロキシプロリン誘導体のようなアミノ酸誘導体を、カルボキシル基をエステル化することなく、NaBH4とルイス酸触媒（三フッ化ホウ素・エーテル錯塩）を用いてボランを発生させて還元を行い、対応するアミノアルコールを得る方法が報告されている（A.Abikoら、Tetrahedron Lett., Vol.33. No.38, p.5517-5518 (1992)およびT.F.Braishら、J.Org.Chem., Vol.55, p.1684-1687）が、本発明の出発化合物である２−アミノ−３−ヒドロキシアルカン酸（３）のように、アミノ基が置換した炭素原子と水酸基が置換した炭素原子が隣接し、かつ、炭素数が１０以上で、鎖状の構造を有するアルカン酸を、エステル化することなくNaBH4 で還元した例は、報告されていない。
【００１０】
以上のように、種々の方法で光学活性ジヒドロスフィンゴシン類の製造が試みられていたが、光学純度、ならびに、試薬の取扱いの困難性や工程数の多さなど、大量生産を行う工業化への適性において、いずれも充分満足できるものではなかった。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
よって、本発明は、高い光学純度で、かつ、工業化に適する安全かつ簡単な方法で、光学活性ジヒドロスフィンゴシン類の製造を可能にする、光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体の製造方法を提供することを課題とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するために、炭素数１０〜２４の（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシアルカン酸のアミノ基に保護基が置換した誘導体を出発化合物とし、このカルボン酸を一段階で還元して対応するアルコールである光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体へと導く方法を検討した。その結果、酸の存在下、特定の相間移動触媒を添加してテトラヒドロホウ酸ナトリウム（NaBH4)で還元すれば、カルボン酸をエステル化することなく、一段階でアルコールまで導くことができることを見いだし、本発明を完成した。
【００１４】
（ａ）式（３）
【化１５】
【化１６】
【００１５】
（ｂ）式（５）
【化１７】
【化１８】
Ｒ4 ＮＨ2 （６）
（式中、Ｒ4 はアミノ基の保護基を示す。）で表される第一級アミンと反応させて前記式（３）で表される（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシアルカン酸誘導体とし、これを酸の存在下、NaBH4で還元する際に、相間移動触媒として、塩化メチルトリ−ｎ−オクチルアンモニウムを添加することを特徴とする前記式（４）で表される光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体の製造方法を提供するものである。
【００２１】
以下、本発明を詳細に説明する。式（３）中、Ｒ3 で表される炭素数７〜２１の直鎖アルキル基としては、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ−ノナデシル基、ｎ−エイコシル基、ｎ−ヘンエイコシル基が挙げられる。中でも、最も幅広く医薬品や化粧品の有効成分の合成中間体として用いられるジヒドロスフィンゴシン誘導体の原料となるのは、Ｒ3 がｎ−トリデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘプタデシル基の化合物である。
【００２２】
式（３）中、Ｒ4 で表されるアミノ基の保護基は、アミノ基の保護基として通常用いられるものであれば特に限定されないが、好ましい例としては、置換基を有していてもよいベンジル基を挙げることができ、具体的には、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−メチレンジオキシベンジル基等を挙げることができる。
【００２３】
以下、（ａ）の方法を例にとり、出発化合物の合成方法から順を追って説明する。
【００２４】
出発化合物である（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシアルカン酸誘導体（３）は、たとえば（ｂ）の方法に従い、（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸またはそのエステル（５）を、エステルの場合は加水分解を行いアルカン酸に変換させてから、第一級アミン（６）と反応させて、エポキシドを開環し２位を優先的にアミノ化することによって得ることができる。
【００２５】
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシアルカン酸誘導体（３）は、それと同一の平面構造で表されるラセミ体は従来合成された公知の化合物であるが、特定の立体配置を有する光学活性な化合物としては新規な化合物であり、（ｂ）の方法に従って、本発明者らによって初めて合成されたものである。
【００２６】
（ｂ）の方法の出発化合物である（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸またはそのエステル（５）において、Ｒ5 で表される炭素数１〜４の低級アルキル基とは、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができ、中でも、メチル基が特に好ましい。
【００２７】
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸またはそのエステル（５）と同一の平面構造で表されるラセミ体は従来合成された公知の化合物である。また、式（５）中、Ｒ3 で表される炭素数７〜２１の直鎖アルキル基の代わりにメチル基が置換した化合物については、式（５）と同様の特定の立体配置を有する光学活性な化合物が公知である（E.J.Coreyら、Tetrahedron Lett., Vol.33, No.45, p.6735-6738 (1992)）。しかし、メチル基よりもかなり長い炭素鎖を有する（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸またはそのエステル（５）は、新規な化合物であり、本発明者らによって初めて合成されたものである。
【００２８】
この化合物（５）は、本発明（ｂ）の光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体の製造方法の出発化合物として用いることができるほか、常法に従い還元剤を用いてエステル部分を還元すれば（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカノールを得ることができ、このものも、たとえば J.Michael Chongら、J.Org.chem., Vol.50, p.1560-1563 (1985) に記載の方法により開環して光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体へと導くことができる有用な化合物である。
【００２９】
化合物（５）のエステル部分を還元する具体的な方法としては、たとえば、還元剤として NaBH4を用い、テトラヒドロフラン中で還流する方法を採用すれば、高収率で（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカノールを得ることができる（後述の参考例１参照）。
【００３０】
【発明の実施の形態】
（ｂ）の製造方法の出発化合物である（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸またはそのエステル（５）は、たとえば、特開平５−１０００号公報に記載された（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシ−４−シクロヘキシル酪酸エステルの製造法を応用すれば、容易に得ることができる。以下にその反応式を示す。
【００３１】
【化１９】
【００３２】
すなわち、２−ハロ−３−オキソアルカン酸エステル（７）を、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化し、得られた（３Ｒ）−２−ハロ−３−ヒドロキシアルカン酸エステル（８）を、塩基でエポキシ化すれば、（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸エステル（５−Ｉ）（＝式（５）においてＲ5 が炭素数１〜４の低級アルキル基である化合物）を得ることができる。さらに加水分解を行えば、（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸（５−II）（＝式（５）においてＲ5 が水素原子である化合物）を得ることができる。
【００３３】
式（７）中、Ｘ1 で表されるハロゲン原子は、塩素原子または臭素原子であることが好ましく、特に塩素原子が好ましい。また、式（７）中、Ｒ6 で表される低級アルキル基は、式（５）中のＲ5 が炭素数１〜４の低級アルキル基と同一であり、すなわち炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができ、中でも、メチル基が特に好ましい。
【００３４】
２−ハロ−３−オキソアルカン酸エステル（７）は、３−オキソアルカン酸エステルを、公知の方法に従いハロゲン化することにより得ることができる。たとえば、特開昭６３−１０１３８７号公報に記載されているように、３−オキソアルカン酸エステルをトルエンや酢酸エチル等の有機溶媒に溶解し、これに、約０〜５℃の温度で、ハロゲン分子、ハロゲン化スルフリル（たとえば塩化スルフリル）またはＮ−ハロゲン化合物（たとえばＮ−クロロコハク酸イミドなど）のようなハロゲン化試薬を約同当量加え、次いで室温で約１２〜２４時間、好ましくは一晩攪拌して反応させればよい。
【００３５】
尚、２−ハロ−３−オキソアルカン酸エステル（７）の合成原料の３−オキソアルカン酸エステルは市販品または合成品を用いる。合成する場合は、公知の方法に従い、たとえば、アセト酢酸エステルに、その約１〜１．１倍モルの所望の炭素鎖を有する塩化アシルを、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で反応させ、次いで脱アシル化反応を行えばよい。
【００３６】
２−ハロ−３−オキソアルカン酸エステル（７）を不斉水素化するための触媒としては、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いる。好ましく用いられるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体としては、たとえば式（９）および式（１０）で表される錯体が挙げられる。
【００３７】
【化２０】
Rua H b (X2)c [(+)-R7-BINAP]2(T)d （９）
（式中、Ｒ7-BINAP は式（１１）
【化２１】
【００３８】
【化２２】
｛RuX3(Q)[(+)-R7-BINAP] ｝X4 （１０）
（式中、Ｒ7-BINAP は前記と同じ意味を有し、Ｘ3 はハロゲン原子を示し、Ｑは置換基を有していてもよいベンゼンを示し、Ｘ4 はＸ3 と同一のハロゲン原子またはＣｌＯ4 、ＰＦ6 、ＢＦ4 もしくはＢPh4 を示し、Phはフェニル基を示す。）
【００３９】
式（９）および式（１０）中のＲ7-BINAP で表される第三級ホスフィンの具体例としては、次のものを挙げることができる。
ホスフィン１：
２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（以下、単に「BINAP 」と略記する）
ホスフィン２：
２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（以下「Tol-BINAP 」と略記）
ホスフィン３：
２，２′−ビス（ジ−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフチル（以下、「t-Bu-BINAP」と略記)
ホスフィン４：
２，２′−ビス（ジ−ｐ−メトキシフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（以下「Methoxy-BINAP 」)
【００４０】
尚、これらの第三級ホスフィンは、いずれも(+)-体、(-)-体またはラセミ体が存在するが、（ａ）の光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体の製造方法の出発化合物の原料化合物である、特定の立体配置を有する（３Ｒ）−２−ハロ−３−ヒドロキシアルカン酸エステル（８）を得るためには、(+)-体を用いる。尚、(-)-体を用いれば、（３Ｓ）−２−ハロ−３−ヒドロキシアルカン酸エステルが得られ、ラセミ体を用いれば、ラセミ体の２−ハロ−３−ヒドロキシアルカン酸エステルが得られる。
【００４１】
これらの第三級ホスフィンは、特開昭６１−６３６９０号公報または特開平１−６８３８６号公報に記載の方法によって調製することができる。
【００４２】
前記式（９）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体（以下、「錯体（９）」と略記する）は、例えば特開昭６１−６３６９０号公報または特開平１−６８３８６号公報に記載の方法により得ることができる。すなわち、塩化ルテニウムとシクロオクタ−１，５−ジエン（以下、「COD 」と略記する）をエタノール溶媒中で反応させることにより得られる[Ru(X2)2(COD)]n （ｎは自然数を示す）と(+)-Ｒ7-BINAP を、Ｔで表される第三級アミンの存在下、トルエンまたはエタノール等の溶媒中で加熱反応させることにより製造される。Ｔで表される第三級アミンとしては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン等が挙げられ、特にトリエチルアミンが好ましく用いられる。Ｘ2 で表されるハロゲン原子としては、塩素原子が好ましく用いられる。
【００４３】
錯体（９）の具体例としては次のものを挙げることができる。
錯体１：Ru2Cl4[(+)-BINAP]2NEt3
（Etはエチル基を示す。以下同様）
錯体２：Ru2Cl4[(+)-Tol-BINAP]2NEt3
錯体３：Ru2Cl4[(+)-t-Bu-BINAP]2NEt3
錯体４：Ru2Cl4[(+)-Methoxy-BINAP]2NEt3
錯体５：RuHCl[(+)-BINAP]2
錯体６：RuHCl[(+)-Tol-BINAP]2
錯体７：RuHCl[(+)-t-Bu-BINAP]2
錯体８：RuHCl[(+)-Methoxy-BINAP]2
【００４４】
前記式（１０）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体（以下、「錯体（１０）」と略記する）は、例えば特開平２−１９１２８９号公報に記載の方法により得ることができる。すなわち、Ｘ4 がＸ3 と同一のハロゲン原子の場合は、[RuX3 2(Q)]2 （Ｘ3 およびＱは前記と同じ意味を有する。）と(+)-Ｒ7-BINAP を適当な溶媒中反応させることにより製造される。Ｘ4 がＣｌＯ4 、ＰＦ6 、ＢＦ4 またはＢPh4 の場合は、得られた｛RuX3(Q)[(+)-R7-BINAP] ｝X3にMX4'（ＭはＮａ、Ｋ、Ｌｉ、ＭｇおよびＡｇの金属を示し、Ｘ4'はＣｌＯ4 、ＰＦ6 、ＢＦ4 またはＢPh4 を示す。）で表される塩を反応させることにより製造される。
【００４５】
Ｑで表される置換基を有してもよいベンゼンとは、ベンゼン、および、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子等で置換されたベンゼンであり（ここで、「低級」とは、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖を意味する）、具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、ｐ−シメン、クメン、アニソール、メチルアニソール、安息香酸メチルエステル、メチル安息香酸メチルエステル、クロロ安息香酸メチルエステル、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ブロモベンゼン、フルオロベンゼン等を挙げることができる。Ｘ3 およびＸ4 で表されるハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味する。
【００４６】
錯体（１０）の具体例としては次のものを挙げることができる。
錯体９：｛RuCl（ベンゼン)[(+)-BINAP]｝Cl
錯体１０：｛RuCl（ベンゼン)[(+)-Tol-BINAP]｝Cl
錯体１１：｛RuBr（ベンゼン)[(+)-BINAP]｝Br
錯体１２：｛RuI(p-シメン)[(+)-BINAP]｝I
錯体１３：｛RuCl（安息香酸メチル)[(+)-BINAP]｝Cl
錯体１４：｛RuCl（ベンゼン)[(+)-BINAP]｝ClO4
錯体１５：｛RuCl（ベンゼン)[(+)-t-Bu-BINAP] ｝ClO4
錯体１６：｛RuCl（ベンゼン)[(+)-BINAP]｝PF6
錯体１７：｛RuCl（ベンゼン)[(+)-BINAP]｝BF4
錯体１８：｛RuCl（ベンゼン)[(+)-BINAP]｝BPh4
【００４７】
不斉水素化を実施するには、窒素置換した耐圧容器に、２−ハロ−３−オキソアルカン酸エステル（７）、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体および溶媒を入れ、水素雰囲気下で反応させる。触媒であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の使用量は、化合物（７）に対し約０．０００１〜０．０１倍モル、好ましくは約０．０００２〜０．００５倍モルとする。０．０００１モルより少ない量では触媒としての効果を充分奏さず、０．０１モルより多い量では不経済となる。
【００４８】
使用される溶媒は、通常の不斉水素化に使用される溶媒であればよい。具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトン等の有機溶媒を挙げることができる。溶媒の量は特に限定されないが、化合物（７）に対し容量比で約２〜１０倍とするのが好ましい。
【００４９】
反応温度は約０〜８０℃、好ましくは約３０〜５０℃とし、水素圧は約１０〜１００atm 、好ましくは約３０〜５０atm で、約１５〜３０時間反応を行わせるとよい。反応後は、溶媒を留去し、精製することなく次の反応に用いてもよいが、たとえばシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶法等の常法によって精製してもよい。
【００５０】
このようにして、高い光学純度で、目的とする（３Ｒ）−２−ハロ−３−ヒドロキシアルカン酸エステル（８）を得ることができる。（３Ｒ）−２−ハロ−３−ヒドロキシアルカン酸エステル（８）は、同一の平面構造で表されるラセミ体は従来合成された公知の化合物であるが、特定の立体配置を有する光学活性な化合物としては新規な化合物である。
【００５１】
次いで、（３Ｒ）−２−ハロ−３−ヒドロキシアルカン酸エステル（８）をエポキシ化して（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸エステル（５−Ｉ）を得るために使用される塩基としては、たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドや、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属塩等が挙げられる。中でも、ナトリウムメトキシドが好ましく用いられる。塩基の使用量は、化合物（８）に対し約１〜２倍モル、好ましくは約１．０１〜１．１０倍モルとする。
【００５２】
エポキシ化反応で使用される溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン等があげられ、その使用量は、特に限定されないが、化合物（８）に対し容量比で約５〜２０倍とするのが好ましい。反応温度は、（３Ｒ）−２−ハロ−３−ヒドロキシアルカン酸エステル（８）の溶液に塩基の溶液を添加する際には約−２０〜３５℃、好ましくは約０〜２０℃とし、その後室温に戻し、約１〜２時間反応させる。
【００５３】
反応後は、たとえば反応溶媒を留去後、リン酸緩衝液等でｐＨを約８〜９に整え、酢酸エチル、イソプロピルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒で抽出し、抽出溶媒を留去する。更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶法等の常法によって精製してもよい。
【００５４】
得られた（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸エステル（５−Ｉ）を（ｂ）の方法でエポキシドを開環しアミノ化するためには、予め加水分解を行い（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸（５−II）に変換させる。加水分解は、常法に従って行えばよく、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのような塩基を適量用い、溶媒としては、メタノール、エタノール等の極性溶媒を用い、室温または約３０〜８０℃で約１〜２０時間反応させ、反応後、希塩酸等でｐＨを約５〜６に整え、酢酸エチルのような有機溶媒で抽出し、抽出溶媒を留去する。更にシリカゲルクロマトグラフィーや再結晶法等の常法によって精製してもよい。
【００５５】
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸（５−II）を、第一級アミン（６）と反応させれば、（ａ）の光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体の製造方法の出発化合物である（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシアルカン酸誘導体（３）を得ることができる。
【００５６】
第一級アミン（６）の種類は、目的とする化合物（３）のＲ4 で表されるアミノ基の保護基の種類に応じて決定するが、特に好ましくはベンジルアミンを用いるとよい。第一級アミン（６）の添加量は、化合物（５−II）に対し約１〜３倍モルとするのが好ましい。尚、第一級アミン（６）とともに、塩基を添加するとよい。塩基としては、水酸化ナトリウム水溶液が好ましく用いられる。
【００５７】
また、反応を促進するために、さらに、相間移動触媒を添加してもよい。ここで用いられる相間移動触媒としては、後述する（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシアルカン酸誘導体（３）の還元の際に添加することができるものと同一のものから選ばれる。相間移動触媒を添加する場合の添加量は、出発化合物である（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸（５−II）の種類に応じて異なるが、出発化合物（５−II）１モルに対し通常約０．００００１〜０．００１モルの範囲とするとよい。特に、出発化合物（５−II）が反応溶媒に溶けにくい場合は、多めに添加するとよい。
【００５８】
エポキシドの開環反応で使用される溶媒としては、水、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等があげられ、その使用量は、特に限定されないが、化合物（５−II）に対し容量比で約５〜１０倍とするのが好ましい。反応温度は約０〜１００℃、好ましくは、相間移動触媒を加える際には室温程度とし、第一級アミン（６）を加える際には約０〜５℃とし、その後、室温〜１００℃で約１〜１６時間撹拌または還流して反応させる。反応後は、適宜、希塩酸や希硫酸等でｐＨを約５〜６に整え、酢酸エチルやジイソプロピルエーテル等の有機溶媒で抽出後、乾燥して精製する。
【００５９】
得られた（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシアルカン酸誘導体（３）を酸の存在下、相間移動触媒を添加して、NaBH4 で還元すれば目的とする光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体（４）を得ることができる。
【００６０】
NaBH4 の使用量は、出発化合物（３）に対し通常約０．５〜４倍モルの範囲とするのがよく、更に好ましくは、約２．５〜３倍モルの範囲とするとよい。０．５倍モルより少ない量では還元剤としての効果を示さず、また４倍モルより多い量では、経済的に価値がない。
【００６１】
反応に関与するボランを発生させるためには、酸の存在下でNaBH4 を用いる。ここで用いられる酸としては、塩酸、硫酸のような無機酸および三フッ化ホウ素・エーテル錯塩(BF3・O(C2H5)2）のようなルイス酸を挙げることができる。中でも、塩酸および硫酸は、安価であるため、好ましく用いられる。
【００６２】
尚、ヨウ素、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸等の試薬の存在下でもボランを発生させることができるが、これらの試薬を用いた場合には、還元生成物を精製する際、分離が容易ではなく、あまり好ましくない。
【００６３】
酸の添加量は、出発化合物（３）に対し、約１〜２倍モルの範囲とするとよい。また、反応終了後、添加した酸を中和するために、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基を加える。塩基の添加量は、酸を中和するのに必要な量、すなわち、添加した酸と約同当量となるようにする。
【００６４】
（ａ）の還元反応に使用される溶剤としては、反応に不活性な溶剤ならいずれも使用することができ、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類等の有機溶媒が挙げられるが、出発化合物（３）の種類に応じ、適宜選択するとよい。
【００６５】
本発明においては、出発化合物（３）が前記有機溶媒に溶解しにくく、溶媒中で出発化合物が均一とならないため、還元反応が進みにくくなりやすいので、反応を促進するために、相間移動触媒を添加する。
【００６６】
相間移動触媒としては、式（１２）
【化２３】
R8R9R10R11A + Z - （１２）
（式中、Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10およびＲ11は各々同一または異なる炭素数１〜２０のアルキル基、アラルキル基またはアリール基を示し、Ａ+ はアンモニウムイオンまたはホスホニウムイオンを示し、Ｚ- はフッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、ヒドロキシイオンまたは過塩素酸イオンを示す。）
で表される触媒が好ましく用いられる。
【００６７】
式（１２）中、Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10およびＲ11で表されるアルキル基とは、炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖アルキル基である。アラルキル基とは、直鎖または分枝鎖アルキル基の水素原子がアリール基で置換されたもので、置換するアリール基の数および種類は、炭素数がアラルキル基全体で１〜２０のものであれば特に限定されないが、フェニル基またはアルキル基のような置換基を有しているフェニル基が置換したものが好ましい。アリール基とは、炭素数が全体で１〜２０で、フェニル基またはアルキル基のような置換基を有しているフェニル基が好ましい。
【００６８】
式（１２）で表される相間移動触媒の具体例としては、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化メチルトリ−ｎ−オクチルアンモニウム、塩化メチルトリ−ｎ−デシルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリ−ｎ−プロピルアンモニウム、塩化ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化フェニルトリメチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ペンチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ヘキシルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ヘプチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−オクチルアンモニウム、臭化ラウリルトリメチルアンモニウム、臭化ミリスチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化エチルトリメチルアンモニウム、ヨウ化メチルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリメチルアンモニウム、ヨウ化フェニルトリメチルアンモニウム、水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、水酸化セチルトリメチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリエチルアンモニウム、水酸化フェニルトリメチルアンモニウム、過塩素酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム、過塩素酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルホスホニウム、臭化エチルトリフェニルホスホニウム、臭化ｎ−ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化ｎ−ヘプチルトリフェニルホスホニウム、臭化セチルトリフェニルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化テトラフェニルホスホニウム等を挙げることができる。
【００６９】
相間移動触媒を添加する場合、その添加量は、出発化合物（３）１モルに対し通常約０．００００１〜０．１モルの範囲とするのがよく、更に好ましくは、約０．００００５〜０．０５モルの範囲とするとよい。０．００００１モルより少ない量では触媒としての効果を示さず、また０．１モルより多い量では、経済的に価値がない。
【００７０】
（ａ）の還元反応を実施するには、出発化合物（３）、NaBH4 、酸および相間移動触媒を溶媒に均一に懸濁させ、通常約０〜３０℃、または室温で撹拌する。反応に要する時間は、出発化合物（３）の種類、反応温度およびその他の反応条件により若干異なるが、通常、約８〜３０時間とするのがよい。
【００７１】
反応終了後、必要に応じ、メタノールを加えて過剰に発生したボランを分解し、塩基を加えて加熱撹拌または還流して酸を中和する。次いで、分離抽出、カラムクロマトグラフィーによる精製、晶析等の常法に従って処理することにより、目的とする光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体（４）を得ることができる。
【００７２】
得られた光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体（４）のＲ4 で表されるアミノ基の保護基を脱離すれば、医薬品もしくは化粧品の有効成分またはこれらの合成中間体として有用な光学活性ジヒドロスフィンゴシン類を得ることができるが、アミノ基の保護基を脱離する方法は、常法に従えばよく、たとえば保護基がベンジル基の場合は、パラジウム炭素のような触媒を用いてアルコール溶媒中水素化すればよい（後述の参考例２参照）。
【００７３】
こうして得られたジヒドロスフィンゴシン類は、更に医薬品もしくは化粧品の有効成分またはこれらの合成中間体として有用なセラミド類へ導くことができる（後述の参考例３参照）。
【００７４】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬品や化粧品の有効成分の合成中間体として有用な光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体を有利に得ることができる。
【００７５】
【実施例】
次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例中の分析等は以下の機器および条件で行った。
融点；
機器：ＭＰ−Ｓ３（柳本商事株式会社製）
比旋光度；
機器：ＤＩＰ−４（日本分光工業株式会社製）
プロトン核磁気共鳴スペクトル（H1-NMR）；
機器：ＡＭ−４００（400MHz）（ブルッカー社製）
内部標準物質：テトラメチルシラン
質量分析（MS）；
Ｍ８０Ｂ（イオン化電圧：20eV）（株式会社日立製作所製）
元素分析；
機器：ＣＨＮ−２４００（パーキンエルマー社製）
ガスクロマトグラフィー；
機器：ＨＰ−５８９０（ヒューレットパッカード社製）
カラム：ＯＶ−１０１シリカキャピラリー
（0.25mm×25m)（ジーエルサイエンス社製）
温度：１００℃から２５０℃まで１０℃／分で昇温
尚、試料注入温度は２００℃
高速液体クロマトグラフィー；
機器：ウォーターズ５１０（ウォーターズ社製）
検出器：ＵＶ検出器ウォーターズ４８４
（ウォーターズ社製）
【００７６】
実施例１ ジヒドロスフィンゴシン誘導体（４）〔（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−デカンジオール〕の製造
２−クロロ−３−オキソデカン酸メチル（７）の合成
６０％水素化ナトリウム４４０ｇ（１１mol)の乾燥テトラヒドロフラン懸濁液４Ｌ（リットル）を０℃に冷却し、アセト酢酸メチル１．１６１ｋg(１０mol)のテトラヒドロフラン溶液１．８Ｌを滴下し、室温で１時間攪拌した。次いで０〜５℃で塩化オクタノイル１．７８９ｋｇ（１１mol)を滴下し、室温で一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィーで塩化オクタノイルの消失を確認後、テトラヒドロフランを留去し、氷水中に注入して酢酸エチル８Ｌで抽出した。酢酸エチルを留去後、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液４００ｇとメタノール１．２Ｌの混合液中に注ぎ、６０〜６５℃で６時間加熱攪拌して脱アシル化反応を行った。生成物を氷冷後、１０％硫酸水溶液を加えてｐＨ５としてから酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を５％炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後酢酸エチルを留去し、得られた濃縮物を減圧蒸留して、３−オキソデカン酸メチル１．１０ｋｇ（５．５mol 、収率５０％、沸点１２１℃／５mmHg）を得た。得られた３−オキソデカン酸メチル１６０ｇ（０．８mol)をトルエン５００ｍｌに溶解した溶液を０〜５℃に冷却し、これに塩化スルフリル１０８ｇ（０．８mol)を滴下し、室温で一晩攪拌した。トルエンを留去して、目的とする２−クロロ−３−オキソデカン酸メチル（７）１８７．８ｇ（０．８mol 、３−オキソデカン酸メチルからの収率１００％）を得た。
【００７７】
（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシデカン酸メチル（８）の合成
予め窒素置換した５００ｍｌのハステロイ製オートクレーブに、上記で得た２−クロロ−３−オキソデカン酸メチル（７）１００ｇ（０．４２６mol)、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体Ru2Cl4[(+)-Tol-BINAP]2NEt3７８０ｍｇ（０．４２６mmol) の塩化メチレン溶液５ｍｌおよびメタノール３００ｍｌを入れ、５０℃、水素圧３０atm で１８時間反応を行った。メタノールを留去し、目的とする（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシデカン酸メチル（８）９５．７８ｇ（０．４０５mol 、収率９５．０％）を得た。
【００７８】
このものの光学純度は、常法に従って、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフロロメチルフェニル酢酸クロリドと反応させ３−ヒドロキシ基をエステル化して高速液体クロマトグラフィーで分析し、９２％e.e.の（２Ｒ，３Ｒ）−体および９１％e.e.の（２Ｓ，３Ｒ）−体の混合物であることが分かった。
【００７９】
このものの物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=7.0Hz),
1.25〜1.70 (m, 13H), 3.81 (s×2, 3H),
4.05 (m, 1H), 4.19 (d, 0.56H, J=6.7Hz),
4.32 (d, 0.44H, J=4.0Hz)
MS：237(M + )
元素分析：C11H21ClO3として
理論値（％）C:55.80, H:8.94
実測値（％）C:55.52, H:8.76
【００８０】
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシデカン酸メチル（５−Ｉ）の合成
上記で得た（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシデカン酸メチル（８）９０ｇ（０．３８４mol)のメタノール溶液５００ｍｌ中に２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液７８ｇ（０．４mol)を０〜５℃で滴下し、室温で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシデカン酸メチル（８）の消失を確認後、メタノールを留去した。濃縮物を冷却後、リン酸緩衝液〔リン酸一ナトリウム(NaH2PO4.2H2O)５．５５ｇおよびリン酸水素ナトリウム(Na2HPO4.12H2O）２１．５ｇを水１Ｌに溶解したもの〕５００ｍｌを加えてｐＨ８〜９としてからイソプロピルエーテル１Ｌで抽出して、イソプロピルエーテルを留去し、蒸留して目的とする（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシデカン酸メチル（５−Ｉ）６５．３ｇ（０．３２６mol 、収率８５．０％、沸点１３５℃／０．３mmHg）を得た。
【００８１】
ガスクロクマトグラフィーおよびH1-NMRで分析した結果、（２Ｓ，３Ｒ）−体の割合は、９８％であった。
さらに、このものの光学純度は、対応するアルコールである（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシデカノールに導いてから、ＭＴＰＡクロリドと反応させエステル化して高速液体クロマトグラフィーで分析し、９２％e.e.と決定した。
【００８２】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋25.6°(c=1.0, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=6.9Hz),
1.25 (brs, 8H),1.47 (m, 2H), 1.60 (m, 2H),
3.16 (dt, 1H, J=1.9Hz, 4.9Hz),
3.23 (d, 1H, J=1.9Hz), 3.78 (s, 3H),
MS：200(M + )
元素分析：C11H20O3として
理論値（％）C:65.97, H:10.06
実測値（％）C:65.49, H:9.98
【００８３】
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシデカン酸（５− II ）の合成
上記で得た（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシデカン酸メチル（５−Ｉ）６０．０ｇ（０．３mol)および水酸化ナトリウム１２．４ｇ（０．３１mol)をメタノール５００ｍｌに溶解し、室温で１６時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシデカン酸メチル（５−Ｉ）の消失を確認後、メタノールを留去し、得られた濃縮物に希塩酸５００ｍｌを加えｐＨ５〜６としてから酢酸エチル５００ｍｌで抽出し、乾燥後、酢酸エチルを留去して粗結晶を得た。これを５倍容量のヘプタンを用いて再結晶して目的とする（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシデカン酸（５−II）４１．９ｇ（０．２２５mol 、収率７５％、融点３６〜３７℃）を得た。
【００８４】
このものの光学純度は、対応するアルコールである（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシデカノールに導いてから、ＭＴＰＡクロリドと反応させエステル化して高速液体クロマトグラフィーで分析し、９５％e.e.と決定した。
【００８５】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋15.68 °(c=1.0, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=7.0Hz),
1.25 (brs, 8H), 1.45 (m, 2H),
1.60 (m, 2H), 3.18 (d, 1H), 3.21 (d, 1H)
MS：186(M + )
元素分析：C10H18O3として
理論値（％）C:64.49, H:9.74
実測値（％）C:64.10, H:9.30
【００８６】
（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシデカン酸（３）の合成
上記で得た（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシデカン酸（５−II）１８．６ｇ（０．１０mol)に水１００ｍｌおよび相間移動触媒Aliquat 336 （ヘンケル社登録商標、塩化メチルトリ−ｎ−オクチルアンモニウム、以下同様）１．５ｍｇ（０．００３７mmol) を室温下で加えた。これを２〜３℃で攪拌し、ここへベンジルアミン（６）３２．１ｇ（０．３０mol)を滴下し、続いて約５分間攪拌した。次いで５Ｎ（規定度）水酸化ナトリウム水溶液１６ｍｌ（０．０８mol)を加え２時間還流した後、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を０〜５℃に冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌ（０．０２mol)を加え、ジイソプロピルエーテル１００ｍｌで二回洗浄した。攪拌しながら水層に２Ｎ塩酸水溶液を加えｐＨ５〜６として、析出した白色結晶を取りだし水洗、乾燥して目的とする（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシデカン酸（３）２６．６ｇ（０．０９９mol 、収率９１．０％、融点１９７〜１９９℃）を得た。
【００８７】
このものの光学純度は、ジアゾメタンと反応させて（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシデカン酸メチルとしてから、ＭＴＰＡクロリドと反応させて、３位の水酸基および２位のベンジルアミノ基にＭＴＰＡ基を導入して高速液体クロマトグラフィーで分析し、９５％e.e.と決定した。
【００８８】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋7.92°
(c=0.1, CHCl3:CH3OH=1:1)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=7.0Hz),
1.25 (brs, 8H), 1.45 (m, 2H),1.60 (m, 2H),
3.78 (s, 2H), 7.3〜7.5 (5H, aromatic)
MS：294(M + ＋1)
元素分析：C17H27NO3 として
理論値（％）C:69.59, H:9.27, N:4.77
実測値（％）C:69.48, H:9.30, N:4.80
【００８９】
ジヒドロスフィンゴシン誘導体（４）〔（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−デカンジオール〕の合成
上記で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシデカン酸（３）１４．６５ｇ（０．０５mol)をNaBH4 ５．５５ｇ（０．１５mol)のテトラヒドロフラン懸濁液に室温下で加えた。次いで、３倍容量のジイソプロピルエーテルに溶解した濃硫酸３．０６ｇ（０．０６２５mol)を０〜５℃で滴下し、同温で攪拌しながら相間移動触媒Aliquot 336 を１ｍｇ（０．００２５mmol) 加え、２０〜２５℃で一晩撹拌した。次いで、メタノールを加えて過剰に発生するボランを分解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を２５ｍｌ（０．１２５mol)加え８０〜９０℃以下で溶媒を濃縮し、１００℃で３時間攪拌した。室温で塩化メチレンで抽出し、水洗してから濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目的とする（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−デカンジオール（４）１１．２ｇ（０．０４mol 、収率８０％、油状）を得た。
【００９０】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋7.1 °(c=1.0, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=7.0Hz),
1.25 (brs, 8H), 1.50 (m, 4H), 2.61 (m, 1H),
3.72 (dd, 2H, J=1.5Hz, 4.2Hz), 3.77 (1H,m),
3.80 (d, 1H, J=13.2Hz),
3.87 (d, 1H, J=13.2Hz),7.30 (5H, aromatic)
MS：280(M + ＋1)
元素分析：C17H29NO2 として
理論値（％）C:73.07, H:10.46, N:5.02
実測値（％）C:72.98, H:10.26, N:4.96
【００９１】
参考例４（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−ペンタンジオール（２）の製造
２−クロロ−３−オキソペンタン酸メチルの合成
３−オキソペンタン酸メチル（ワッカーケミカル社製）１０４ｇ（０．８mol)をトルエン５００ｍｌに溶解した溶液を０〜５℃に冷却し、これに塩化スルフリル１０８ｇ（０．８mol)を滴下し、室温で一晩攪拌した。トルエンを留去して、目的とする２−クロロ−３−オキソペンタン酸メチル１３１．６ｇ（０．８mol、収率１００％）を得た。
【００９２】
（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシペンタン酸メチルの合成
予め窒素置換した１００ｍｌのハステロイ製オートクレーブに、上記で得た２−クロロ−３−オキソペンタン酸メチル１０ｇ（０．０６０７mol)、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体Ru2Cl4[(+)-Tol-BINAP]2NEt3２６ｍｇ（０．１４４mmol) の塩化メチレン溶液０．２ｍｌおよびメタノール３０ｍｌを入れ、５０℃、水素圧３０atm で１８時間反応を行った。メタノールを留去し、目的とする（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシペンタン酸メチル９．６１ｇ（０．０５７７mol 、収率９５．０％）を得た。
【００９３】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋6.35°(c=0.976, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：1.03(t, 3H, J=7.5Hz),
1.67 (m, 2H), 3.81(s ×2, 3H),
4.0〜4.1(m, 1H), 4.20(d, 0.56H, J=6.7Hz),
4.32 (d, 0.44H, J=3.9Hz)
MS：166.5(M + )
【００９４】
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシペンタン酸メチルの合成
上記で得た（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシペンタン酸メチル２５．５ｇ（０．１５３mol)のメタノール溶液１３０ｍｌ中に２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液３０ｇ（０．１５５mol)を０〜５℃で滴下し、室温で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシペンタン酸メチルの消失を確認後、メタノールを留去した。濃縮物を冷却後、リン酸緩衝液１２０ｍｌを加えてｐＨ８〜９としてからイソプロピルエーテル３００ｍｌで抽出して、イソプロピルエーテルを留去し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目的とする（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシペンタン酸メチル１６．５ｇ（０．１２６mol 、収率８２．８７％）を得た。
【００９５】
ガスクロクマトグラフィーおよびH1-NMRで分析した結果、（２Ｓ，３Ｒ）−体の割合は９８％であった。
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋3.0 °(c=0.5, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：1.03 (t, 3H, J=7.5Hz),
1.68 (m, 2H), 3.16 (dt, 1H, J=1.9Hz, 4.9Hz),
3.24 (d, 1H, J=1.9Hz), 3.78 (s, 3H)
MS：130(M + )
【００９６】
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシペンタン酸の合成
上記で得た（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシペンタン酸メチル６．２４ｇ（０．０２mol)および水酸化ナトリウム０．７４ｇ（０．０２mol)をメタノール５０ｍｌに溶解し、３時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシペンタン酸メチルの消失を確認後、メタノールを留去し、得られた濃縮物に希塩酸５０ｍｌを加えｐＨ５〜６としてから酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、乾燥後、酢酸エチルを留去し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目的とする（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシペンタン酸４．２６ｇ（０．０１５mol 、収率７５％）を得た。
【００９７】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋6.07°(c=1.07, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：1.03 (t, 3H, J=7.5Hz),
1.67 (m, 2H),3.16 (d, 1H), 3.21 (d, 1H),
7.2 (br, 1H)
MS：116(M + )
【００９８】
（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸の合成
上記で得た（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシペンタン酸１４．２ｇ（０．０５mol)に水５００ｍｌおよび水酸化ナトリウム６．４ｇ（０．１６mol)を加え、ベンジルアミン（６）４２．６ｇ（０．１５mol)を加えて８時間還流した。水を留去し、希塩酸５００ｍｌを加えｐＨ５〜６としてから、酢酸エチル５００ｍｌで抽出し、乾燥後、酢酸エチルを留去して、目的とする（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸８．３６ｇ（０．０３７５mol 、収率７５％）を得た。
【００９９】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋12.84 °
(c=0.1, CHCl3:CH3OH=1:1)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=7.0Hz),
1.25 (br, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.60 (m, 2H),
3.78 (s, 2H), 7.3 〜7.5 (5H, aromatic)
MS：178(M + −45)
【０１００】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−ペンタンジオールの合成
上記で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸８．０ｇ（０．０３５８mol)をジメトキシエタン１００ｍｌに懸濁させ、NaBH4 ３．３１ｇ（０．０８９５mol)および相間移動触媒Aliquat 336 を１ｍｇ（０．００２５mmol）加え、室温で１８時間攪拌した。次いで、０〜５℃で濃硫酸３．０６ｇ（０．０６２５mol)を加え、２０〜２５℃で一晩攪拌した。次いで、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌ（０．１２５mol)を加え５時間加熱還流した。反応終了後、イソプロピルエーテルで抽出して、目的とする（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−ペンタンジオール５．２２５ｇ（０．０２５mol 、収率７０％）を得た。
【０１０１】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝−6.33°(c=0.1, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=7.0Hz),
1.25 (br, 2H), 1.50 (m, 4H), 2.61 (m, 1H),
3.70 (dd, 2H, J=1.5Hz, 4.2Hz), 3.77 (m, 1H),
3.80 (d, 1H, J=13.0Hz), 3.87(d, 1H, J=13Hz),
7.20 〜7.30 (5H, aromatic)
MS：210(M + ＋1)
【０１０２】
実施例２ ジヒドロスフィンゴシン誘導体（４）〔（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−オクタデカンジオール〕の製造
２−クロロ−３−オキソオクタデカン酸メチル（７）の合成
６０％水素化ナトリウム２２８ｇ（５．７mol)の乾燥テトラヒドロフラン懸濁液２Ｌを０℃に冷却し、アセト酢酸メチル６３８ｇ（５．５mol)のテトラヒドロフラン溶液１．８Ｌを滴下し、室温で１時間攪拌した。次いで０〜５℃で塩化パルミトイル１．５１１ｋｇ（５．５mol)を滴下し、室温で一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィーで塩化パルミトイルの消失を確認後、テトラヒドロフランを留去し、氷水中に注入して酢酸エチル２Ｌで抽出した。酢酸エチルを留去後、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液４００ｇとメタノール１．２Ｌの混合液中に注ぎ、６０〜６５℃で６時間加熱攪拌して脱アシル化反応を行った。生成物を氷冷後、１０％硫酸水溶液を加えてｐＨ５としてから酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を５％炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、酢酸エチルを留去し、得られた粗結晶をメタノールを用いて再結晶して、３−オキソオクタデカン酸メチル８５８ｇ（２．７５mol 、収率５０．０％、融点４５℃）を得た。
【０１０３】
得られた３−オキソオクタデカン酸メチル２４９．６ｇ（０．８mol)をトルエン５００ｍｌに溶解した溶液を０〜５℃に冷却し、これに塩化スルフリル１０８ｇ（０．８mol)を滴下し、室温で一晩攪拌した。トルエンを留去して目的とする２−クロロ−３−オキソオクタデカン酸メチル（７）２７７．２ｇ（０．８mol 、３−オキソオクタデカン酸メチルからの収率１００％、融点３８℃）を得た。
【０１０４】
（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシオクタデカン酸メチル（８）の合成
予め窒素置換した５００ｍｌのハステロイ製オートクレーブに、上記で得た２−クロロ−３−オキソオクタデカン酸メチル（７）１００ｇ（０．２８８６mol)、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体Ru2Cl4[(+)-Tol-BINAP]2NEt3２６０ｍｇ（０．１４４mol)の塩化メチレン溶液２ｍｌおよびメタノール３００ｍｌを入れ、５０℃、水素圧３０atm で１８時間反応を行った。メタノールを留去し、目的とする（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシオクタデカン酸メチル（８）９５．８ｇ（０．２７５mol 、収率９５．３％、融点３９〜４０℃）を得た。
このものの光学純度は、常法に従って、ＭＴＰＡクロリドと反応させ３−ヒドロキシ基をエステル化して高速液体クロマトグラフィーで分析し、８９％e.e.の（２Ｒ，３Ｒ）−体および９１％e.e.の（２Ｓ，３Ｒ）−体の混合物であることが分かった。
【０１０５】
このものの物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=7.0Hz),
1.25〜1.70 (m, 29H), 3.81(s ×2, 3H),
4.00〜4.10(m, 1H),4.20(d, 0.56H, J=6.7Hz),
4.32 (d, 0.44H, J=3.9Hz)
MS：349(M + )
元素分析：C19H37ClO3として
理論値（％）C:65.39, H:10.69
実測値（％）C:65.21, H:10.55
【０１０６】
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカン酸メチル（５−Ｉ）の合成
上記で得た（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシオクタデカン酸メチル（８）２６２ｇ（０．７５mol)のメタノール溶液１．３Ｌ中に２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１５０ｇ（０．７７７mol)を０〜５℃で滴下し、室温で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで（３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシオクタデカン酸メチル（８）の消失を確認後、メタノールを留去した。濃縮物を冷却後、リン酸緩衝液1.2Lを加えてｐＨ８〜９としてからイソプロピルエーテル３Ｌで抽出して、イソプロピルエーテルを留去し、得られた粗結晶をヘプタンを用いて再結晶して目的とする（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカン酸メチル（５−Ｉ）１６５ｇ（０．５２９mol 、収率７０．５％、融点５４〜５５℃）を得た。
【０１０７】
ガスクロクマトグラフィーおよびH1-NMRで分析した結果、（２Ｓ，３Ｒ）−体の割合は９８％であった。
さらに、このものの光学純度は、対応するアルコールである（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカノールに導いてから（参考例１参照）、ＭＴＰＡクロリドと反応させエステル化して高速液体クロマトグラフィーで分析し、９５％e.e.と決定した。
【０１０８】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋13.5°(c=0.511, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=6.9Hz),
1.25(brs, 24H), 1.45(m, 2H), 1.60(m, 2H),
3.18 (dt, 1H, J=2.0Hz, 4.9Hz),
3.21 (d, 1H, J=2.0Hz), 3.78 (s, 3H)
MS：312(M + )
元素分析：C19H36O3として
理論値（％）C:73.03, H:11.61
実測値（％）C:72.98, H:11.22
【０１０９】
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカン酸（５− II ）の合成
上記で得た（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカン酸メチル（５−Ｉ）６２．４ｇ（０．２mol)および水酸化ナトリウム７．４ｇ（０．２mol)をメタノール５００ｍｌに溶解し、３時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカン酸メチル（５−Ｉ）の消失を確認後、メタノールを留去し、得られた濃縮物に希塩酸５００ｍｌを加えｐＨ５〜６としてから酢酸エチル５００ｍｌで抽出し、乾燥後、酢酸エチルを留去して粗結晶を得た。これを５倍容量のヘプタンを用いて再結晶して目的とする（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカン酸（５−II）４２．６ｇ（０．１５mol 、収率７５％、融点１８６℃）を得た。
【０１１０】
このものの光学純度は、対応するアルコールである（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカノールに導いてから、ＭＴＰＡクロリドと反応させエステル化して高速液体クロマトグラフィーで分析し、９５％e.e.と決定した。
【０１１１】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋6.5 °(c=0.246, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=7.0Hz),
1.25 (brs, 24H),1.45 (m, 2H), 1.60 (m, 2H),
3.18 (dt, 1H, J=1.9Hz, 5.0Hz),
3.21 (d, 1H, J=1.9Hz)
MS：298(M + )
元素分析：C18H34O3として
理論値（％）C:72.44, H:11.48
実測値（％）C:72.41, H:11.43
【０１１２】
（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸（３）の合成
上記で得た（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカン酸（５−II）４４．７ｇ（０．１５mol)に水１５０ｍｌおよび相間移動触媒Aliquat 336 を１．６ｇ（４mmol）室温下で加えた。これを２〜３℃で攪拌し、ここへベンジルアミン（６）４８．２ｇ（０．４５mol)を滴下し、続いて約５分間攪拌した。次いで５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４８．７ｍｌ（０．１２mol)を加え２時間還流した後、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を０〜５℃に冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２．２ｍｌ（０．０３mol)を加え、ジイソプロピルエーテル８００ｍｌで抽出した。水層に２Ｎ塩酸水溶液１００ｍｌを加えｐＨ５〜６として、析出した白色結晶をジイソプロピルエーテル１６００ｍｌで抽出した。これを氷冷下でろ取して目的とする（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸（３）２６．６ｇ（０．９１mol 、収率９１．０％、融点１９７〜１９９℃）を得た。
【０１１３】
このものの光学純度は、ジアゾメタンと反応させて（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸メチルとしてから、ＭＴＰＡクロリドと反応させて、３位の水酸基および２位のベンジルアミノ基にＭＴＰＡ基を導入して高速液体クロマトグラフィーで分析し、９５％e.e.と決定した。
【０１１４】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋11.0°
(c=0.2, CHCl3:CH3OH=1:1)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=7.0Hz),
1.25 (brs, 24H), 1.45(m, 2H), 1.60(m, 2H),
3.78 (s, 2H),4.10 (m,1H),
7.3〜7.5 (5H, aromatic)
MS：360(M + −45)
元素分析：C25H43NO3 として
理論値（％）C:74.03, H:10.68, N:3.45
実測値（％）C:73.99, H:10.65, N:3.42
【０１１５】
ジヒドロスフィンゴシン誘導体（４）〔（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−オクタデカンジオール〕の合成
上記で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸（３）３６．０ｇ（０．１mol)をテトラヒドロフラン３００ｍｌに懸濁させ、NaBH4 ９．４５ｇ（０．２５mol)および相間移動触媒Aliquat 336 を２ｍｇ（０．００５mmol）加え、室温で１８時間攪拌した。次いで、０〜５℃で硫酸１２．２５ｇ（０．１２５mol)を加え、２０〜２５℃で一晩攪拌した。反応終了後、イソプロピルエーテルで抽出して、目的とする（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−オクタデカンジオール（４）２７．５ｇ（０．０７mol 、収率７０％、融点６９〜７０℃）を得た。
【０１１６】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝−8.33°(c=0.264, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88 (t, 3H, J=7.0Hz),
1.25(brs, 24H), 1.50(m, 4H), 2.35(br, 3H),
2.61(m, 1H), 3.70(dd, 2H, J=1.5Hz, 4.2Hz),
3.77 (m, 1H), 3.80 (d, 1H, J=13.0Hz),
3.87(d, 1H, J=13Hz),
7.20 〜7.30(5H, aromatic)
MS：392(M + ＋1)
元素分析：C25H45NO2 として
理論値（％）C:76.67, H:11.58, N:3.58
実測値（％）C:76.64, H:11.54, N:3.55
【０１１７】
参考例１ （２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカン酸メチル（５−Ｉ）の還元による（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカノールの合成
上記で得た（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカン酸メチル（５−Ｉ）６２．４ｇ（０．２mol)およびNaBH4 ７．４ｇ（０．２mol)をテトラヒドロフラン５００ｍｌに懸濁し３時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィーで（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカン酸メチル（５−Ｉ）の消失を確認後、テトラヒドロフランを留去し、水２０ｍｌ、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液５００ｍｌを加えｐＨ５〜６にしてから酢酸エチル５００ｍｌで抽出した。乾燥後、酢酸エチルを留去して粗生成物を得、これをヘプタンを用いて再結晶して、目的とする（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシオクタデカノール４２．６ｇ（０．１５mol 、収率７５％、融点７７〜７８℃）を得た。
【０１１８】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋24.5°(c=0.285, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.87 (t, 3H, J=6.6Hz),
1.23〜1.57(m, 27H),
1.65(dd, 2H, J= 5.6Hz, 7.3Hz), 2.91(m, 2H),
3.61 (ddd, 1H, J=3.1Hz, 4.2Hz, 12.6Hz),
3.90 (ddd, 1H, J=2.5Hz, 5.5Hz, 12.6Hz)
MS：284(M + )
【０１１９】
参考例２ （２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−オクタデカンジオール（４）の水素化によるジヒドロスフィンゴシン〔（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−１，３−オクタデカンジオール〕の合成
実施例３で得た（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１，３−オクタデカンジオール（４）１．２ｇ（２．６mmol）をエタノール15mlに溶解し、５％パラジウム炭素５１ｍｇを加え、１０atm で水素化反応を行った。反応液から５％パラジウム炭素を除去し、次いでエタノールを留去して、目的とするジヒドロスフィンゴシン６６５ｍｇ（２．２１mmol、収率８５％、融点８６〜８８℃）を得た。
【０１２０】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋5.8 °
(c=1.0, CHCl3:CH3OH=10:1)
1H-NMR(D-pyridine,δppm)：0.87(t, 3H, J=7.0Hz),
1.28〜1.40 (m, 24H), 1.55 (m, 1H),
1.80(m, 3H), 3.25(m, 1H), 3.97(m, 1H),
4.07 (dd, 1H, J=7.2Hz, 10.4Hz),
4.25 (dd, 1H, J=4.4Hz, 10.4Hz)
MS：302(M + ＋1)
【０１２１】
参考例３ ジヒドロスフィンゴシンからジヒドロセラミド〔（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ミリストイルジヒドロスフィンゴシン〕の合成
参考例２で得たジヒドロスフィンゴシン５２０ｍｇ（１．７２mmol）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、ミリスチン酸ｐ−ニトロフェニル６１０ｍｇ（１．７５mmol）およびジメチルアミノピリジン５ｍｇを加え室温で１８時間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウムを加えて生成したｐ−ニトロフェノールを中和し、除去した。得られたテトラヒドロフラン溶液をろ過、次いでテトラヒドロフランを留去し、酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチルを留去して粗生成物を得、これをヘプタンを用いて再結晶して、目的とするジヒドロセラミド８３８ｍｇ（１．６４mmol、収率９５％、融点１０１〜１０２℃）を得た。
【０１２２】
このものの物性値は以下の通りであった。
比旋光度 [α] D 25＝＋3.27°(c=0.122, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm)：0.88(t, 3H×2, J=7.0Hz),
1.27(brs, 48H), 1.54(m, 2H), 1.64(m, 2H),
2.23(dd, 2H, J=7.4Hz, 7.8Hz), 2.30(br, 3H),
3.76(d,d, 1H, J=3.1Hz, 11.3Hz),3.78(1H, m),
3.84(m, 1H),4.00(d,d, 1H, J=3.5Hz, 11.3Hz),
6.37 (d, 1H, J=7.8Hz)
MS：494(M + −17)
Claims (2)
- 式（３）
で表される（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシアルカン酸誘導体を、酸の存在下、テトラヒドロホウ酸ナトリウムで還元する際に、相間移動触媒として、塩化メチルトリ−ｎ−オクチルアンモニウムを添加することを特徴とする式（４）
で表される光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体の製造方法。 - 式（５）
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシアルカン酸またはそのエステルを、エステルの場合は加水分解を行いアルカン酸誘導体に変換させてから、式（６）
Ｒ4 ＮＨ2 （６）
（式中、Ｒ4 はアミノ基の保護基を示す。）
で表される第一級アミンと反応させて式（３）
で表される（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシアルカン酸誘導体とし、これを酸の存在下、テトラヒドロホウ酸ナトリウムで還元する際に、相間移動触媒として、塩化メチルトリ−ｎ−オクチルアンモニウムを添加することを特徴とする式（４）
で表される光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体の製造方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23904595A JP4124834B2 (ja) | 1995-08-25 | 1995-08-25 | 光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体の製造方法 |
| US08/696,161 US5925792A (en) | 1905-08-25 | 1996-08-13 | Process for preparing 2-amino-1,3-alkanediol or derivative thereof, process for preparing optically active dihydrosphingosine derivative, and intermediates for optically active dihydrosphingosine derivative |
| EP96306147A EP0761642B1 (en) | 1995-08-25 | 1996-08-22 | Process for preparing 2-amino-1, 3-alkanediol or a derivative thereof, process for preparing optically active dihydrosphingosine derivatives and intermediates used in that process |
| DE69611746T DE69611746T2 (de) | 1995-08-25 | 1996-08-22 | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-1,3-Diol oder eines Derivates davon, Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Dihydrosphingosin-Derivaten und Intermediaten zu deren Herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23904595A JP4124834B2 (ja) | 1995-08-25 | 1995-08-25 | 光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0959229A JPH0959229A (ja) | 1997-03-04 |
| JP4124834B2 true JP4124834B2 (ja) | 2008-07-23 |
Family
ID=17039062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23904595A Expired - Fee Related JP4124834B2 (ja) | 1905-08-25 | 1995-08-25 | 光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体の製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5925792A (ja) |
| EP (1) | EP0761642B1 (ja) |
| JP (1) | JP4124834B2 (ja) |
| DE (1) | DE69611746T2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4824874B2 (ja) * | 2001-07-19 | 2011-11-30 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性γ−ブチロラクトンの製造方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6163690A (ja) | 1984-09-04 | 1986-04-01 | Takasago Corp | ルテニウム−ホスフイン錯体 |
| JPS63101387A (ja) | 1986-10-20 | 1988-05-06 | Konica Corp | １，２，４−トリアゾ−ル核を含む化合物の製造方法 |
| JPH0730104B2 (ja) | 1987-09-08 | 1995-04-05 | 高砂香料工業株式会社 | ルテニウム―ホスフィン錯体 |
| JPH0757758B2 (ja) * | 1988-10-24 | 1995-06-21 | 高砂香料工業株式会社 | ルテニウム―ホスフィン錯体 |
| US5190969A (en) * | 1988-12-20 | 1993-03-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services | 2,3-epoxy derivatives as anti retrovital chemotherapeutic agents |
| JP2847584B2 (ja) * | 1991-06-21 | 1999-01-20 | 高砂香料工業株式会社 | シクロヘキシル酪酸誘導体及びその製造法 |
| JP2964183B2 (ja) * | 1991-09-26 | 1999-10-18 | 花王株式会社 | 皮膚外用剤 |
| US5530150A (en) * | 1993-03-12 | 1996-06-25 | Takasago International Corporation | Phosphine compound, complex containing the phosphine compound as ligand, process for producing optically active aldehyde using the phosphine compound or the complex, and 4-[(R)-1'-formylethyl]azetidin-2-one derivatives |
-
1995
- 1995-08-25 JP JP23904595A patent/JP4124834B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-08-13 US US08/696,161 patent/US5925792A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-22 EP EP96306147A patent/EP0761642B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-22 DE DE69611746T patent/DE69611746T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5925792A (en) | 1999-07-20 |
| DE69611746D1 (de) | 2001-03-15 |
| DE69611746T2 (de) | 2001-06-13 |
| JPH0959229A (ja) | 1997-03-04 |
| EP0761642A3 (en) | 1997-03-19 |
| EP0761642B1 (en) | 2001-02-07 |
| EP0761642A2 (en) | 1997-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1078921B1 (en) | Novel intermediates and processes for the preparation of optically active octanoic acid derivatives | |
| HU207856B (en) | Process for producing /2r,3r/-cys-beta-phenyl-glycidic acid | |
| Mukaiyama et al. | A facile asymmetric synthesis of β-substituted alkanoic acid the highly stereoselective michael addition of grignard reagents to α, β-unsaturated carboxylic amides derived from l-ephedrine | |
| JP4015450B2 (ja) | 光学活性アルコールの製造方法 | |
| JPH05331128A (ja) | （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法 | |
| CN117886708A (zh) | 一种苯磺酸米洛巴林的合成方法 | |
| JP4124834B2 (ja) | 光学活性ジヒドロスフィンゴシン誘導体の製造方法 | |
| KR100926844B1 (ko) | 스핑고신의 합성을 위한 제조방법 | |
| JP5622019B2 (ja) | アミノアルコール誘導体塩構造を有する不斉有機分子触媒及び該不斉有機分子触媒を用いた光学活性化合物の製造方法 | |
| EP1008590B1 (en) | Process for preparing optically active oxazolidinone derivatives | |
| WO2013038985A1 (ja) | Ｎ－アシルアミノトリオールの製造法 | |
| US7589221B2 (en) | Process for producing (2R)-2-propyloctanoic acid and intermediate therefor | |
| WO2005090274A1 (en) | Process for regioselective preparation of glycerol, derivative and intermediate therefor | |
| JP3780218B2 (ja) | 新規キラル銅触媒とそれを用いたｎ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法 | |
| KR20010000196A (ko) | 아지리딘으로부터 페닐알라닌 및 호모페닐알라닌을포함하는 알파아미노산 및 그 유도체의 제조방법 | |
| US6639095B1 (en) | Process for preparing optically active α-hydroxy acids and derivatives thereof | |
| JP3738225B2 (ja) | 新規キラル銅触媒とそれを用いたｎ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法 | |
| JPH04308550A (ja) | ジオールのアルコールへの立体選択的変換方法 | |
| JP4255249B2 (ja) | 回収再使用の容易な光学活性アミノアルコールの塩、および該塩を使用する光学活性アルコールの製造方法 | |
| US20020156320A1 (en) | Enantioselective synthesis of valproic acid analogues | |
| JP2000063321A (ja) | 光学純度の高い長鎖β−ヒドロキシカルボン酸の製造方法 | |
| JP3826425B2 (ja) | 光学活性２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体の製造方法 | |
| JP4138322B2 (ja) | ５−イソキサゾリジノン類の新規製造法 | |
| KR100803548B1 (ko) | 엘-카르니틴의 제조방법 | |
| KR100420263B1 (ko) | 아지리딘-2-카르복시산 에스테르로부터 이소세린 및 그유도체들을 제조하는 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20051108 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060725 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060915 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20071113 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080423 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080507 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110516 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110516 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120516 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |