JP3780218B2 - 新規キラル銅触媒とそれを用いたｎ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、新しい銅触媒とそれを用いたＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は新規キラル銅錯体と、それを用いてエナンチオ選択性高くＮ−アシル化アミノ酸誘導体を製造する不斉Mannich型反応に関するものである。
【０００２】
【従来技術とその課題】
自然界には、多くの重要なＮ−アセチルアミノ酸誘導体が存在する。例えば、カルシウム拮抗性を有する蘭藻類Scytonema sp. (strain U-3-3)の主な代謝生成物であるScytonemin A（Helms, G.L; Moore, R.E., Niemczura, W.P., Patterson, G.M.L., Tomer,K.B., Gross, M.L., J.Org.Chem. 1998, 53, 1298）、Theonella属の海生海綿体由来の抗菌性ペプチドであるTheonellamide F（Matusnaga, S., Fusetani, N., Hashimoto, K., Walchli, M., J.Am.Chem.Soc. 1989, 111, 2582）、スフィンゴ脂質（Dickson, R. C. Annu. Rev. Biochem. 1998, 67, 27）を始めとする多くのものが単離、報告されている（Humphrey, .M., Chamberlin, A.R., Chem. Rev. 1997, 97, 2243; von Dohren, H., Keller, U., Vater, J., Zocher, R. Chem. Rev. 1997, 97, 2675; Koltr, T., Sandhoff, K. Angew.Chem., Int. Ed. 1999, 38, 1532など）。
【０００３】
この出願の発明者らは、中でも、動物細胞におけるスフィンゴミエリン（ＳＭ）合成に特異的に作用し、スフィンゴ脂質の細胞内輸送を抑制する物質として報告されている、セラミド類似体のN-(3-Hydroxy-1-hydroxymethyl-3-phenylpropyl)dodecanamide（ＨＰＡ−１２）（Yasuda, S., Kitagawa, H., Ueno, M., Ishitani, H., Fukasawa, M., Nishijima, M., Kobayashi, S, Hanada, K. J.Biol.Chem. 2001, 276, 43994-44002）に注目した。このような物質を立体選択性高く合成することができれば、スフィンゴミエリン（ＳＭ）合成サイトから小胞体へのセラミド輸送の抑制剤として作用し、細胞死を抑制することが可能となると期待される。
【０００４】
ＨＰＡ−１２のような天然化合物やその類似化合物を化学合成によって生産する方法としては、α−イミノエステルとエノラートの立体選択的Mannich型反応（Kobayashi, S., Ishitani, H. Chem. Rev. 1999, 99, 1069）が効率的である。発明者らは、最近、ジルコニウム触媒による立体選択的Mannich型反応方法を開発し、報告している（Ishitani, H., Ueno, M., Kobayashi, S. J.Am.Chem.SOc. 1997, 119, 7153; Kobayashi, S., Ishitani, H., Ueno, M. J.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 431; Ishitani, H., Ueno, M., Kobayashi, S. J.Am.Chem.Soc. 2000, 122, 8180; Kobayashi, S., Ishitani, H., Yamashita, Y., Ueno, M., Shimizu, H. Tetrahedron 2001, 57, 861）。また、α−イミノエステルの不斉マンニッヒ反応に関しても多くの報告がなされている（例えば、Hagiwara, E., Fujii, A., Sodeoka, M. J.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 2474; Ferraris, D., Young, B., Dudding, T., Lectka, T. J.Org.Chem. 1999, 64, 2168他）。
【０００５】
しかし、これら公知の反応方法では、生成物からＮ−保護基をはずし、さらにアシル化する必要があり、煩雑な操作を要するものであった。
【０００６】
そこで、より効率的な反応方法として、Ｎ−アシルイミノエステルをエノラートと反応させてＮ−アシル化アミノ酸誘導体を直接得る方法が検討された。しかし、出発物質として用いられるＮ−アシルイミノエステルの多くは、不安定であり、有機合成への適用範囲が限定されていたのが実情である。
【０００７】
したがって、この出願の発明は、以上のとおりの問題点を解決し、Ｎ−アシルイミノエステルを出発物質とする効率よく、簡便な立体選択的Mannich型反応を可能とする触媒系を提供することを課題としている。また、この出願の発明は、このような触媒を用いてスフィンゴミエリン合成サイトから小胞体へのセラミド輸送の抑制剤として作用し、細胞死を抑制する（１Ｒ，３Ｒ）Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピル）ドデカンアミド（ＨＰＡ−１２）を始めとするＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法をも提供する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、以上のとおりの課題を解決するものとして、まず、第１には、次式（Ｉ）
【０００９】
【化１０】
【００１０】
（ただし、Ｒ 1 は芳香族炭化水素基であり、Ｒ 2 は１−ナフチル基である）
で表されることを特徴とする新規キラル銅触媒を提供する。
【００１１】
第２には、この出願の発明は、トリフルオロメタンスルホン酸銅と次式（II）
【００１２】
【化１１】
【００１３】
（ただし、Ｒ 1 は芳香族炭化水素基であり、Ｒ 2 は１−ナフチル基である）
で表される配位子を混合して得られる新規キラル銅触媒を提供する。
【００１４】
また、この出願の発明は、第３には、Ｒ1がフェニル基である前記いずれかの新規キラル銅触媒を提供する。
【００１５】
さらに、この出願の発明は、第４には、エナンチオ選択的にＮ−アシル化アミノ酸誘導体を製造する方法であって、次式（III）
【００１６】
【化１２】
【００１７】
（ただし、Ｒ3、Ｒ4は同一または別異に置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基である）
で表されるＮ−アシルイミノエステルと、次式（IV）
【００１８】
【化１３】
【００１９】
（ただし、Ｒ5は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、Ｒ6はトリアルキルシリル基、Ｒ7は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基である）
で表されるシリルエノールエーテルを、次式（Ｉ）
【００２０】
【化１４】
【００２１】
（ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基である）
で表されるキラル銅触媒の存在下に反応させることを特徴とするＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法を提供する。
【００２２】
この出願の発明は、また、第５には、エナンチオ選択的にＮ−アシル化アミノ酸誘導体を製造する方法であって、次式（III）
【００２３】
【化１５】
【００２４】
（ただし、Ｒ3、Ｒ4は同一または別異に置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基である）
で表されるＮ−アシルイミノエステルと、次式（IV）
【００２５】
【化１６】
【００２６】
（ただし、Ｒ5は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、Ｒ6はアルキル基、Ｒ7は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基である）
で表されるアルキルビニルエノールエーテルを、次式（Ｉ）
【００２７】
【化１７】
【００２８】
（ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基である）
で表されるキラル銅触媒の存在下に反応させ、酸処理することを特徴とするＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法を提供する。
【００２９】
この出願の発明は、第６には、キラル銅触媒が、トリフルオロメタンスルホン酸銅と次式（II）
【００３０】
【化１８】
【００３１】
（ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基である）
で表される配位子を混合して得られる前記いずれかのＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法を提供する。
【００３２】
そして、この出願の発明は、第７には、キラル銅触媒において、Ｒ1がフェニル基である前記いずれかのＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法を、第８には、キラル銅触媒において、Ｒ2が１−ナフチル基である前記いずれかのＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法をも提供する。
【００３３】
【発明の実施の形態】
この出願の発明では、まず、次式（III）
【００３４】
【化１９】
【００３５】
（ただし、Ｒ3、Ｒ4は同一または別異に置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基である）
で表されるＮ−アシルイミノエステルと、次式（IV）
【００３６】
【化２０】
【００３７】
（ただし、Ｒ5は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、Ｒ6はトリアルキルシリル基、Ｒ7は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基である）
で表されるシリルエノールエーテルを、次式（Ｉ）
【００３８】
【化２１】
【００３９】
（ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基である）
で表される新規なキラル銅触媒の存在下に反応させることにより、エナンチオ選択的にＮ−アシル化アミノ酸誘導体を製造する。また、シリルエノールエーテルの代わりに、前記（IV）におけるＲ6がアルキル基であるアルキルビニルエーテルを用いた場合には、Ｎ−アシルイミノエステルと前記のキラル銅触媒の存在下に反応させた後、酸処理させれば、エナンチオ選択性高くＮ−アシル化アミノ酸誘導体が製造される。
【００４０】
この新規キラル銅触媒（Ｉ）は、トリフルオロメタンスルホン酸銅と次式（II）
【００４１】
【化２２】
【００４２】
で表される配位子を、例えば溶液中で混合して得られるものであり、単離されたものを触媒として用いてもよいし、反応溶液中でin situで錯形成させ、調製してもよい。
【００４３】
この出願の発明の新規キラル銅触媒（Ｉ）において、Ｒ1およびＲ2は、同一または別異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であり、とくに限定されない。具体的には、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等の芳香族炭化水素基、あるいは、４−メチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、３，５−ジtブチルフェニル基、４−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基等の置換基を有する芳香族炭化水素基が好ましく例示される。後述の実施例からも明らかなように、発明者らの研究によれば、とくに、Ｒ1がフェニル基でＲ2が１−ナフチル基である新規キラル銅触媒は、不斉Mannich型反応における生成物の収率やエナンチオ選択性が高くなり、好ましい。
【００４４】
この出願の発明のＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法において、次式（III）
【００４５】
【化２３】
【００４６】
のＮ−アシルイミノエステルにおけるＲ3およびＲ4は、いずれも鎖状炭化水素基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等のアルキル基が例示される。これらの置換基は、不斉Mannich型反応の生成物であるＮ−アシル化アミノ酸誘導体に反映されることから、目的とするＮ−アシル化アミノ酸誘導体に応じて適宜選択すればよい。例えば、後述のＨＰＡ−１２を生成する場合には、Ｒ3をＣ11Ｈ23とすればよい。一方、Ｒ4については、反応の障害にならなければとくに限定されないが、例えばメチルやエチル等の短鎖アルキル基とすることができる。
【００４７】
この出願の発明のＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法は、前記のＮ−アシルイミノエステルは、次式（IV）
【００４８】
【化２４】
【００４９】
の化合物と反応される。このとき、（IV）において、Ｒ5は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であり、具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−メチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−クロロフェニル等が例示される。また、Ｒ7は水素原子であってもよいし、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等のアルキル基、シクロヘキシル基、フェニル基等の炭化水素基や、これらにハロゲン、Ｓ、Ｎ、Ｏ等のヘテロ原子や置換基が結合した基から選択される。一方、Ｒ6については、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等のトリアルキルシリル基とすることもできるし、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等のアルキル基としてもよい。Ｒ6がトリアルキルシリルエーテルの場合には、（IV）はシリルエノールエーテルとなり、アルキル基の場合には、（IV）はアルキルビニルエーテルとなる。（IV）では、とくに、Ｒ5は不斉Mannich反応後に生成物のＮ−アシル化アミノ酸誘導体中に残留することから、目的とするＮ−アシル化アミノ酸誘導体に応じてＲ5を適宜選択すればよい。例えば、後述のＨＰＡ−１２を最終目的物とするならば、Ｒ5をフェニル基とすればよい。
【００５０】
この出願の発明のＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法において、反応物であるＮ−アシルイミノエステルとシリルエノールエーテル（またはアルキルビニルエーテル）は、試薬として市販されているものや公知の有機合成方法により合成、単離されるものを用いてもよいし、化合物の単離が難しいものや不安定なものについては、Mannich型反応に際してin situで合成して用いてもよい。
【００５１】
さらに、この出願の発明のＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法において、Mannich型反応は、前記の新規キラル銅触媒の存在下で行われるものであればよく、その反応条件はとくに限定されない。例えば、反応は、各種の有機溶媒中で行われることが好ましい。溶媒は、出発物質であるＮ−アシルイミノエステルやシリルエノールエーテル（またはアルキルビニルエーテル）、そして触媒を溶解できるものであればよく、反応温度において固化あるいは分解しないものであればよく、とくに限定されない。例えば、クロロホルムやジクロロメタン等の含ハロゲン溶媒等が例示される。反応温度は、各反応物質が安定で触媒がとくに効率的に作用する温度範囲であればよく、好ましくは室温以下の低温、より好ましくは、−１００℃〜室温程度とする。さらに、具体的な反応操作については、一般的な化学反応において実施される攪拌、分離、精製等の操作が適用できる。
【００５２】
以下、実施例を示してこの出願の発明についてさらに詳細に説明する。もちろん、この出願の発明は、以下の実施例に限定されるものではないことはいうまでもない。
【００５３】
【実施例】
以下の実施例において、融点は補正せずに表示した。
【００５４】
また、1Ｈおよび13ＣＮＭＲスペクトルは、特記しない限り、ＣＤＣｌ3中でJEOL JNM-LA300、JNM-LA400、またはJNM-LA500スペクトロメーターにより測定した。1Ｈでは、テトラメチルシラン（TMS）を内部標準として用いた（δ＝0）。また、13Ｃでは、ＣＤＣｌ3を内部標準として用いた（δ＝77.0）。
【００５５】
ＩＲスペクトルは、JASCO FT/IR-610スペクトロメーターを用いて測定した。
【００５６】
円旋光性は、JASCO P-1010旋光計により測定した。
【００５７】
高速液体クロマトグラフィーは、SHIMADZU LC-10AT（液体クロマトグラフ）、SHIMADZU SPD-10A（紫外線検知機）、およびSHIMADZU C-R6Aクロマトパックを用いて行った。
【００５８】
ガスクロマトグラフィーおよびマススペクトルはSHIMADZU GC-17AおよびSHIMADZU GCMS-QP5050Aを用いて測定した。
【００５９】
カラムクロマトグラフィーは、Silica gel 60 (Merck社)で、また薄層クロマトグラフィーは、Wakogel B-5F（和光純薬）を用いて行った。
【００６０】
いずれの反応もアルゴン下、乾燥させたガラス機器を用いて行った。
【００６１】
Ｎ−アシルイミノエステル2aおよび2bは対応するα−クロログリシン誘導体（Schmitt, M., Bourguignon, J., Barlin, G.B., Davies, L.P. Aust. J. Chem. 1997, 50, 719）より得た。
＜実施例１＞ 新規キラル銅触媒を用いたＮ−アシルイミノエステルとアセトフェノン由来のシリルエノールエーテルのMannich型反応
次式（Ａ）にしたがって、Ｎ−アシルイミノエステルとアセトフェノン由来のシリルエノールエーテルのMannich型反応を行った。
【００６２】
【化２５】
【００６３】
Cu(OTf)2（3.6 mg, 0.01 mmol）を１００℃の真空下で２時間乾燥させた後、化合物3e（5.4 mg, 0.0011 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液をアルゴン下、室温で加え、得られた薄緑色の液を濃緑色になるまで１．５時間攪拌した。溶液を０℃まで冷却し、シリルエノールエーテル（0.15mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液を加えた。
【００６４】
さらに、Ｎ−アシルイミノエステル（2a）（0.1mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液を２０分間かけて添加し、反応溶液を０℃で１８時間放置した。
【００６５】
反応溶液にＴＨＦ−水を添加し、反応を停止させ、２分間攪拌後、室温まで加温された。飽和NH4Cl水溶液を溶液中に加え、ジクロロメタンで抽出した。
【００６６】
有機層を塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、溶媒を減圧除去した。
【００６７】
ジクロロメタン（3.0mL）および0.2N HClのジクロロメタン溶液（1.0 mL）を残渣に加え、反応液を室温で１０分間攪拌した後、溶媒を除去して乾燥させた。
【００６８】
混合物を室温で１時間攪拌し、水（5mL）およびAcOEt（5ml）で反応を停止した。混合液をAcOEtで抽出した後、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水した。
【００６９】
溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物5aを得た。
【００７０】
5aの同定結果を表１に示した。
【００７１】
【表１】
【００７２】
同様に3eの代わりに表２に示した3a〜3fを配位子としてキラル銅触媒を調製し、不斉Mannich型反応を行った。表２に各キラル銅触媒、反応収率、および光学純度を示した。
【００７３】
【表２】
【００７４】
表２より、各種の配位子（II）を有するこの出願の発明の新規キラル銅触媒を用いることにより、高いエナンチオ選択性でＮ−アシル化アミノ酸誘導体が得られることが示された。中でも、Ｒ2として１−ナフチル基を有する新規キラル銅触媒を用いた場合に、高い反応収率と光学純度が得られた。
＜実施例２＞
次に、式（Ｂ）に従って、本願発明の新規キラル銅触媒による各種のＮ−アシルイミノエステル（2）とシリルエノールエーテルまたはビニルエーテルの不斉Mannich型反応について検討した。
【００７５】
【化２６】
【００７６】
反応は、実施例１と同様の方法で行った。触媒は、Cu(OTf)2（3.6 mg, 0.01 mmol）を１００℃の真空下で２時間乾燥させた後、化合物3e（5.4 mg, 0.0011 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液をアルゴン下、室温で加え、得られた薄緑色の液を濃緑色になるまで１．５時間攪拌して得た。
【００７７】
アルキルビニルエーテルを使用した系では、ジクロロメタン（3.0mL）および0.2N HClのジクロロメタン溶液（1.0 mL）を残渣に加える代わりに、THF（5.0 ml）および1N HCl水溶液（0.25 mL）を残渣に加え、反応液を室温で１０分間攪拌した後、溶媒を除去して乾燥させ、生成物を得た。
【００７８】
生成物5b〜5dの同定結果を表３〜５に示した。
【００７９】
【表３】
【００８０】
【表４】
【００８１】
【表５】
【００８２】
また、表６に反応条件と生成物の収率および光学純度を示した。
【００８３】
【表６】
【００８４】
表６より、この出願の発明のＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法では、ケトン、エステルおよびチオエステル由来の各種のシリルエノールエーテルからＮ−アシル化アミノ酸誘導体が高い反応収率とエナンチオ選択性で得られることが確認された。また、アルキルビニルエーテルについても、対応するＮ−アシル化アミノ酸誘導体への変換が進行した。
＜実施例３＞ ＨＰＡ−１２の合成
スフィンゴ脂質とは、長鎖塩基であるスフィンゴシンと脂肪酸よりなる複合脂質の総称で、グリセロリン脂質、ステロールとともに生体膜の構成成分である。スフィンゴ脂質は、1874年に脳抽出物中に発見されてから、長年、その機能が明らかになっていなかった。しかし、近年、脂質の細胞内シグナル伝達に寄与していることが明らかになり、その重要性が注目されている。
【００８５】
脂肪酸がＮＨ2基によりアミド結合したものがセラミドと呼ばれ、すべてのスフィンゴ脂質の共通部分となっている。スフィンゴ脂質は、その親水基の違いにより、さらにスフィンゴ糖脂質とスフィンゴリン脂質に大きく分けられ、多様な構造を有するものが存在する。スフィンゴ脂質からセラミドが生じると、それは様々な合成・代謝系を経てスフィンゴシン、糖脂質、セラミド−１−リン脂質、スフィンゴミエリン等に変換される。細胞外膜に多く存在するセラミド、スフィンゴミエリン、糖脂質はエンドソームによりリソソームへ輸送され、酵素によって分解される。
【００８６】
セラミドは、アポトーシスシグナル伝達分子であることが明らかになっており、セラミドを細胞内に導入させると、ＤＮＡの断片化や核の濃縮、断片化などが生じ、アポトーシスを起こす。また、細胞内でスフィンゴミエリンを分解してセラミドが生成されてもアポトーシスが引き起こされることが知られている。
【００８７】
最近、スフィンゴミエリン合成サイトから小胞体へのセラミド輸送の抑制剤として作用し、細胞死を抑制する物質として、（１Ｒ，３Ｒ）Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピル）ドデカンアミド（ＨＰＡ−１２）が報告されている（Yasuda, S., Kitagawa, H., Ueno, M., Ishitani, H., Fukasawa, M., Nishijima, M., Kobayashi, S, Hanada, K. J.Biol.Chem. 2001, 276, 43994-44002）。
【００８８】
ＨＰＡ−１２を次式（Ｃ）に従って合成した。
【００８９】
【化２７】
【００９０】
5a（20.1 mg, 0.050 mmol）のエチレングリコールジメチルエーテル溶液（0.75 mL）に1M K-SelectrideのＴＨＦ溶液（0.25 mL, 0.25 mmol）を−４５℃で加えた。混合溶液を−４５℃で２時間攪拌した後、1M super-hydride（0.25 mL）を滴下した。
【００９１】
反応液を室温まで加温した後、１時間攪拌し、水と30% H2O2を加えて反応を停止し、AcOEtで抽出した。抽出液を飽和NaHCO3溶液で洗浄した後、水層を合わせ、AcOEtで抽出した。また、有機層は塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。
【００９２】
溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＡ−１２を得た。
【００９３】
この出願の発明者らは、キラルジルコニウム触媒を用いたエナンチオ選択的Mannich型反応によりＨＰＡ−１２を合成し、報告している（Ueno, M., Kitagawa, H., Ishitani, H., Yasuda, S., Nishijima, K., Hanada, K., Kobayashi, S. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7863）。このようなキラルジルコニウム触媒を用いる方法では、ＨＰＡ−１２は６ステップで得られた（全収率6.0%）。一方、本願発明の新規キラル銅錯体を用いる不斉Mannich型反応では、ＨＰＡ−１２を2aから３ステップ（２ポット）で合成でき、全収率は68.6%であった。
【００９４】
したがって、本願発明のＮ−アシル化アミノ酸誘導体の合成方法は、各種のＨＰＡ−１２類似体への応用範囲が広く、有用性が高いことが示唆される。
【００９５】
なお、5aの絶対配置は、発明者らによりＲであることが報告されている（Ueno, M., Kitagawa, H., Ishitani, H., Yasuda, S., Nishijima, K., Hanada, K., Kobayashi, S. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7863）。
【００９６】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明により、新規なキラル銅触媒と、それを用いたＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法が提供される。この発明の方法は、少ない工程でＮ−アシル化アミノ酸誘導体を高収率およびエナンチオ選択的に製造することを可能とするものであり、各種の天然物質や生理活性物質、あるいはその中間体の合成において有用性が高い。
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、新しい銅触媒とそれを用いたＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は新規キラル銅錯体と、それを用いてエナンチオ選択性高くＮ−アシル化アミノ酸誘導体を製造する不斉Mannich型反応に関するものである。
【０００２】
【従来技術とその課題】
自然界には、多くの重要なＮ−アセチルアミノ酸誘導体が存在する。例えば、カルシウム拮抗性を有する蘭藻類Scytonema sp. (strain U-3-3)の主な代謝生成物であるScytonemin A（Helms, G.L; Moore, R.E., Niemczura, W.P., Patterson, G.M.L., Tomer,K.B., Gross, M.L., J.Org.Chem. 1998, 53, 1298）、Theonella属の海生海綿体由来の抗菌性ペプチドであるTheonellamide F（Matusnaga, S., Fusetani, N., Hashimoto, K., Walchli, M., J.Am.Chem.Soc. 1989, 111, 2582）、スフィンゴ脂質（Dickson, R. C. Annu. Rev. Biochem. 1998, 67, 27）を始めとする多くのものが単離、報告されている（Humphrey, .M., Chamberlin, A.R., Chem. Rev. 1997, 97, 2243; von Dohren, H., Keller, U., Vater, J., Zocher, R. Chem. Rev. 1997, 97, 2675; Koltr, T., Sandhoff, K. Angew.Chem., Int. Ed. 1999, 38, 1532など）。
【０００３】
この出願の発明者らは、中でも、動物細胞におけるスフィンゴミエリン（ＳＭ）合成に特異的に作用し、スフィンゴ脂質の細胞内輸送を抑制する物質として報告されている、セラミド類似体のN-(3-Hydroxy-1-hydroxymethyl-3-phenylpropyl)dodecanamide（ＨＰＡ−１２）（Yasuda, S., Kitagawa, H., Ueno, M., Ishitani, H., Fukasawa, M., Nishijima, M., Kobayashi, S, Hanada, K. J.Biol.Chem. 2001, 276, 43994-44002）に注目した。このような物質を立体選択性高く合成することができれば、スフィンゴミエリン（ＳＭ）合成サイトから小胞体へのセラミド輸送の抑制剤として作用し、細胞死を抑制することが可能となると期待される。
【０００４】
ＨＰＡ−１２のような天然化合物やその類似化合物を化学合成によって生産する方法としては、α−イミノエステルとエノラートの立体選択的Mannich型反応（Kobayashi, S., Ishitani, H. Chem. Rev. 1999, 99, 1069）が効率的である。発明者らは、最近、ジルコニウム触媒による立体選択的Mannich型反応方法を開発し、報告している（Ishitani, H., Ueno, M., Kobayashi, S. J.Am.Chem.SOc. 1997, 119, 7153; Kobayashi, S., Ishitani, H., Ueno, M. J.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 431; Ishitani, H., Ueno, M., Kobayashi, S. J.Am.Chem.Soc. 2000, 122, 8180; Kobayashi, S., Ishitani, H., Yamashita, Y., Ueno, M., Shimizu, H. Tetrahedron 2001, 57, 861）。また、α−イミノエステルの不斉マンニッヒ反応に関しても多くの報告がなされている（例えば、Hagiwara, E., Fujii, A., Sodeoka, M. J.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 2474; Ferraris, D., Young, B., Dudding, T., Lectka, T. J.Org.Chem. 1999, 64, 2168他）。
【０００５】
しかし、これら公知の反応方法では、生成物からＮ−保護基をはずし、さらにアシル化する必要があり、煩雑な操作を要するものであった。
【０００６】
そこで、より効率的な反応方法として、Ｎ−アシルイミノエステルをエノラートと反応させてＮ−アシル化アミノ酸誘導体を直接得る方法が検討された。しかし、出発物質として用いられるＮ−アシルイミノエステルの多くは、不安定であり、有機合成への適用範囲が限定されていたのが実情である。
【０００７】
したがって、この出願の発明は、以上のとおりの問題点を解決し、Ｎ−アシルイミノエステルを出発物質とする効率よく、簡便な立体選択的Mannich型反応を可能とする触媒系を提供することを課題としている。また、この出願の発明は、このような触媒を用いてスフィンゴミエリン合成サイトから小胞体へのセラミド輸送の抑制剤として作用し、細胞死を抑制する（１Ｒ，３Ｒ）Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピル）ドデカンアミド（ＨＰＡ−１２）を始めとするＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法をも提供する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、以上のとおりの課題を解決するものとして、まず、第１には、次式（Ｉ）
【０００９】
【化１０】
（ただし、Ｒ 1 は芳香族炭化水素基であり、Ｒ 2 は１−ナフチル基である）
で表されることを特徴とする新規キラル銅触媒を提供する。
【００１１】
第２には、この出願の発明は、トリフルオロメタンスルホン酸銅と次式（II）
【００１２】
【化１１】
（ただし、Ｒ 1 は芳香族炭化水素基であり、Ｒ 2 は１−ナフチル基である）
で表される配位子を混合して得られる新規キラル銅触媒を提供する。
【００１４】
また、この出願の発明は、第３には、Ｒ1がフェニル基である前記いずれかの新規キラル銅触媒を提供する。
【００１５】
さらに、この出願の発明は、第４には、エナンチオ選択的にＮ−アシル化アミノ酸誘導体を製造する方法であって、次式（III）
【００１６】
【化１２】
（ただし、Ｒ3、Ｒ4は同一または別異に置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基である）
で表されるＮ−アシルイミノエステルと、次式（IV）
【００１８】
【化１３】
（ただし、Ｒ5は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、Ｒ6はトリアルキルシリル基、Ｒ7は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基である）
で表されるシリルエノールエーテルを、次式（Ｉ）
【００２０】
【化１４】
（ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基である）
で表されるキラル銅触媒の存在下に反応させることを特徴とするＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法を提供する。
【００２２】
この出願の発明は、また、第５には、エナンチオ選択的にＮ−アシル化アミノ酸誘導体を製造する方法であって、次式（III）
【００２３】
【化１５】
（ただし、Ｒ3、Ｒ4は同一または別異に置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基である）
で表されるＮ−アシルイミノエステルと、次式（IV）
【００２５】
【化１６】
（ただし、Ｒ5は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、Ｒ6はアルキル基、Ｒ7は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基である）
で表されるアルキルビニルエノールエーテルを、次式（Ｉ）
【００２７】
【化１７】
（ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基である）
で表されるキラル銅触媒の存在下に反応させ、酸処理することを特徴とするＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法を提供する。
【００２９】
この出願の発明は、第６には、キラル銅触媒が、トリフルオロメタンスルホン酸銅と次式（II）
【００３０】
【化１８】
（ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基である）
で表される配位子を混合して得られる前記いずれかのＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法を提供する。
【００３２】
そして、この出願の発明は、第７には、キラル銅触媒において、Ｒ1がフェニル基である前記いずれかのＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法を、第８には、キラル銅触媒において、Ｒ2が１−ナフチル基である前記いずれかのＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法をも提供する。
【００３３】
【発明の実施の形態】
この出願の発明では、まず、次式（III）
【００３４】
【化１９】
（ただし、Ｒ3、Ｒ4は同一または別異に置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基である）
で表されるＮ−アシルイミノエステルと、次式（IV）
【００３６】
【化２０】
（ただし、Ｒ5は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、Ｒ6はトリアルキルシリル基、Ｒ7は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基である）
で表されるシリルエノールエーテルを、次式（Ｉ）
【００３８】
【化２１】
（ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基である）
で表される新規なキラル銅触媒の存在下に反応させることにより、エナンチオ選択的にＮ−アシル化アミノ酸誘導体を製造する。また、シリルエノールエーテルの代わりに、前記（IV）におけるＲ6がアルキル基であるアルキルビニルエーテルを用いた場合には、Ｎ−アシルイミノエステルと前記のキラル銅触媒の存在下に反応させた後、酸処理させれば、エナンチオ選択性高くＮ−アシル化アミノ酸誘導体が製造される。
【００４０】
この新規キラル銅触媒（Ｉ）は、トリフルオロメタンスルホン酸銅と次式（II）
【００４１】
【化２２】
で表される配位子を、例えば溶液中で混合して得られるものであり、単離されたものを触媒として用いてもよいし、反応溶液中でin situで錯形成させ、調製してもよい。
【００４３】
この出願の発明の新規キラル銅触媒（Ｉ）において、Ｒ1およびＲ2は、同一または別異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であり、とくに限定されない。具体的には、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等の芳香族炭化水素基、あるいは、４−メチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、３，５−ジtブチルフェニル基、４−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基等の置換基を有する芳香族炭化水素基が好ましく例示される。後述の実施例からも明らかなように、発明者らの研究によれば、とくに、Ｒ1がフェニル基でＲ2が１−ナフチル基である新規キラル銅触媒は、不斉Mannich型反応における生成物の収率やエナンチオ選択性が高くなり、好ましい。
【００４４】
この出願の発明のＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法において、次式（III）
【００４５】
【化２３】
のＮ−アシルイミノエステルにおけるＲ3およびＲ4は、いずれも鎖状炭化水素基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等のアルキル基が例示される。これらの置換基は、不斉Mannich型反応の生成物であるＮ−アシル化アミノ酸誘導体に反映されることから、目的とするＮ−アシル化アミノ酸誘導体に応じて適宜選択すればよい。例えば、後述のＨＰＡ−１２を生成する場合には、Ｒ3をＣ11Ｈ23とすればよい。一方、Ｒ4については、反応の障害にならなければとくに限定されないが、例えばメチルやエチル等の短鎖アルキル基とすることができる。
【００４７】
この出願の発明のＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法は、前記のＮ−アシルイミノエステルは、次式（IV）
【００４８】
【化２４】
の化合物と反応される。このとき、（IV）において、Ｒ5は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であり、具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−メチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−クロロフェニル等が例示される。また、Ｒ7は水素原子であってもよいし、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等のアルキル基、シクロヘキシル基、フェニル基等の炭化水素基や、これらにハロゲン、Ｓ、Ｎ、Ｏ等のヘテロ原子や置換基が結合した基から選択される。一方、Ｒ6については、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等のトリアルキルシリル基とすることもできるし、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等のアルキル基としてもよい。Ｒ6がトリアルキルシリルエーテルの場合には、（IV）はシリルエノールエーテルとなり、アルキル基の場合には、（IV）はアルキルビニルエーテルとなる。（IV）では、とくに、Ｒ5は不斉Mannich反応後に生成物のＮ−アシル化アミノ酸誘導体中に残留することから、目的とするＮ−アシル化アミノ酸誘導体に応じてＲ5を適宜選択すればよい。例えば、後述のＨＰＡ−１２を最終目的物とするならば、Ｒ5をフェニル基とすればよい。
【００５０】
この出願の発明のＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法において、反応物であるＮ−アシルイミノエステルとシリルエノールエーテル（またはアルキルビニルエーテル）は、試薬として市販されているものや公知の有機合成方法により合成、単離されるものを用いてもよいし、化合物の単離が難しいものや不安定なものについては、Mannich型反応に際してin situで合成して用いてもよい。
【００５１】
さらに、この出願の発明のＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法において、Mannich型反応は、前記の新規キラル銅触媒の存在下で行われるものであればよく、その反応条件はとくに限定されない。例えば、反応は、各種の有機溶媒中で行われることが好ましい。溶媒は、出発物質であるＮ−アシルイミノエステルやシリルエノールエーテル（またはアルキルビニルエーテル）、そして触媒を溶解できるものであればよく、反応温度において固化あるいは分解しないものであればよく、とくに限定されない。例えば、クロロホルムやジクロロメタン等の含ハロゲン溶媒等が例示される。反応温度は、各反応物質が安定で触媒がとくに効率的に作用する温度範囲であればよく、好ましくは室温以下の低温、より好ましくは、−１００℃〜室温程度とする。さらに、具体的な反応操作については、一般的な化学反応において実施される攪拌、分離、精製等の操作が適用できる。
【００５２】
以下、実施例を示してこの出願の発明についてさらに詳細に説明する。もちろん、この出願の発明は、以下の実施例に限定されるものではないことはいうまでもない。
【００５３】
【実施例】
以下の実施例において、融点は補正せずに表示した。
【００５４】
また、1Ｈおよび13ＣＮＭＲスペクトルは、特記しない限り、ＣＤＣｌ3中でJEOL JNM-LA300、JNM-LA400、またはJNM-LA500スペクトロメーターにより測定した。1Ｈでは、テトラメチルシラン（TMS）を内部標準として用いた（δ＝0）。また、13Ｃでは、ＣＤＣｌ3を内部標準として用いた（δ＝77.0）。
【００５５】
ＩＲスペクトルは、JASCO FT/IR-610スペクトロメーターを用いて測定した。
【００５６】
円旋光性は、JASCO P-1010旋光計により測定した。
【００５７】
高速液体クロマトグラフィーは、SHIMADZU LC-10AT（液体クロマトグラフ）、SHIMADZU SPD-10A（紫外線検知機）、およびSHIMADZU C-R6Aクロマトパックを用いて行った。
【００５８】
ガスクロマトグラフィーおよびマススペクトルはSHIMADZU GC-17AおよびSHIMADZU GCMS-QP5050Aを用いて測定した。
【００５９】
カラムクロマトグラフィーは、Silica gel 60 (Merck社)で、また薄層クロマトグラフィーは、Wakogel B-5F（和光純薬）を用いて行った。
【００６０】
いずれの反応もアルゴン下、乾燥させたガラス機器を用いて行った。
【００６１】
Ｎ−アシルイミノエステル2aおよび2bは対応するα−クロログリシン誘導体（Schmitt, M., Bourguignon, J., Barlin, G.B., Davies, L.P. Aust. J. Chem. 1997, 50, 719）より得た。
＜実施例１＞ 新規キラル銅触媒を用いたＮ−アシルイミノエステルとアセトフェノン由来のシリルエノールエーテルのMannich型反応
次式（Ａ）にしたがって、Ｎ−アシルイミノエステルとアセトフェノン由来のシリルエノールエーテルのMannich型反応を行った。
【００６２】
【化２５】
Cu(OTf)2（3.6 mg, 0.01 mmol）を１００℃の真空下で２時間乾燥させた後、化合物3e（5.4 mg, 0.0011 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液をアルゴン下、室温で加え、得られた薄緑色の液を濃緑色になるまで１．５時間攪拌した。溶液を０℃まで冷却し、シリルエノールエーテル（0.15mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液を加えた。
【００６４】
さらに、Ｎ−アシルイミノエステル（2a）（0.1mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液を２０分間かけて添加し、反応溶液を０℃で１８時間放置した。
【００６５】
反応溶液にＴＨＦ−水を添加し、反応を停止させ、２分間攪拌後、室温まで加温された。飽和NH4Cl水溶液を溶液中に加え、ジクロロメタンで抽出した。
【００６６】
有機層を塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、溶媒を減圧除去した。
【００６７】
ジクロロメタン（3.0mL）および0.2N HClのジクロロメタン溶液（1.0 mL）を残渣に加え、反応液を室温で１０分間攪拌した後、溶媒を除去して乾燥させた。
【００６８】
混合物を室温で１時間攪拌し、水（5mL）およびAcOEt（5ml）で反応を停止した。混合液をAcOEtで抽出した後、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水した。
【００６９】
溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物5aを得た。
【００７０】
5aの同定結果を表１に示した。
【００７１】
【表１】
同様に3eの代わりに表２に示した3a〜3fを配位子としてキラル銅触媒を調製し、不斉Mannich型反応を行った。表２に各キラル銅触媒、反応収率、および光学純度を示した。
【００７３】
【表２】
表２より、各種の配位子（II）を有するこの出願の発明の新規キラル銅触媒を用いることにより、高いエナンチオ選択性でＮ−アシル化アミノ酸誘導体が得られることが示された。中でも、Ｒ2として１−ナフチル基を有する新規キラル銅触媒を用いた場合に、高い反応収率と光学純度が得られた。
＜実施例２＞
次に、式（Ｂ）に従って、本願発明の新規キラル銅触媒による各種のＮ−アシルイミノエステル（2）とシリルエノールエーテルまたはビニルエーテルの不斉Mannich型反応について検討した。
【００７５】
【化２６】
反応は、実施例１と同様の方法で行った。触媒は、Cu(OTf)2（3.6 mg, 0.01 mmol）を１００℃の真空下で２時間乾燥させた後、化合物3e（5.4 mg, 0.0011 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液をアルゴン下、室温で加え、得られた薄緑色の液を濃緑色になるまで１．５時間攪拌して得た。
【００７７】
アルキルビニルエーテルを使用した系では、ジクロロメタン（3.0mL）および0.2N HClのジクロロメタン溶液（1.0 mL）を残渣に加える代わりに、THF（5.0 ml）および1N HCl水溶液（0.25 mL）を残渣に加え、反応液を室温で１０分間攪拌した後、溶媒を除去して乾燥させ、生成物を得た。
【００７８】
生成物5b〜5dの同定結果を表３〜５に示した。
【００７９】
【表３】
【表４】
【表５】
また、表６に反応条件と生成物の収率および光学純度を示した。
【００８３】
【表６】
表６より、この出願の発明のＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法では、ケトン、エステルおよびチオエステル由来の各種のシリルエノールエーテルからＮ−アシル化アミノ酸誘導体が高い反応収率とエナンチオ選択性で得られることが確認された。また、アルキルビニルエーテルについても、対応するＮ−アシル化アミノ酸誘導体への変換が進行した。
＜実施例３＞ ＨＰＡ−１２の合成
スフィンゴ脂質とは、長鎖塩基であるスフィンゴシンと脂肪酸よりなる複合脂質の総称で、グリセロリン脂質、ステロールとともに生体膜の構成成分である。スフィンゴ脂質は、1874年に脳抽出物中に発見されてから、長年、その機能が明らかになっていなかった。しかし、近年、脂質の細胞内シグナル伝達に寄与していることが明らかになり、その重要性が注目されている。
【００８５】
脂肪酸がＮＨ2基によりアミド結合したものがセラミドと呼ばれ、すべてのスフィンゴ脂質の共通部分となっている。スフィンゴ脂質は、その親水基の違いにより、さらにスフィンゴ糖脂質とスフィンゴリン脂質に大きく分けられ、多様な構造を有するものが存在する。スフィンゴ脂質からセラミドが生じると、それは様々な合成・代謝系を経てスフィンゴシン、糖脂質、セラミド−１−リン脂質、スフィンゴミエリン等に変換される。細胞外膜に多く存在するセラミド、スフィンゴミエリン、糖脂質はエンドソームによりリソソームへ輸送され、酵素によって分解される。
【００８６】
セラミドは、アポトーシスシグナル伝達分子であることが明らかになっており、セラミドを細胞内に導入させると、ＤＮＡの断片化や核の濃縮、断片化などが生じ、アポトーシスを起こす。また、細胞内でスフィンゴミエリンを分解してセラミドが生成されてもアポトーシスが引き起こされることが知られている。
【００８７】
最近、スフィンゴミエリン合成サイトから小胞体へのセラミド輸送の抑制剤として作用し、細胞死を抑制する物質として、（１Ｒ，３Ｒ）Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピル）ドデカンアミド（ＨＰＡ−１２）が報告されている（Yasuda, S., Kitagawa, H., Ueno, M., Ishitani, H., Fukasawa, M., Nishijima, M., Kobayashi, S, Hanada, K. J.Biol.Chem. 2001, 276, 43994-44002）。
【００８８】
ＨＰＡ−１２を次式（Ｃ）に従って合成した。
【００８９】
【化２７】
5a（20.1 mg, 0.050 mmol）のエチレングリコールジメチルエーテル溶液（0.75 mL）に1M K-SelectrideのＴＨＦ溶液（0.25 mL, 0.25 mmol）を−４５℃で加えた。混合溶液を−４５℃で２時間攪拌した後、1M super-hydride（0.25 mL）を滴下した。
【００９１】
反応液を室温まで加温した後、１時間攪拌し、水と30% H2O2を加えて反応を停止し、AcOEtで抽出した。抽出液を飽和NaHCO3溶液で洗浄した後、水層を合わせ、AcOEtで抽出した。また、有機層は塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。
【００９２】
溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＡ−１２を得た。
【００９３】
この出願の発明者らは、キラルジルコニウム触媒を用いたエナンチオ選択的Mannich型反応によりＨＰＡ−１２を合成し、報告している（Ueno, M., Kitagawa, H., Ishitani, H., Yasuda, S., Nishijima, K., Hanada, K., Kobayashi, S. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7863）。このようなキラルジルコニウム触媒を用いる方法では、ＨＰＡ−１２は６ステップで得られた（全収率6.0%）。一方、本願発明の新規キラル銅錯体を用いる不斉Mannich型反応では、ＨＰＡ−１２を2aから３ステップ（２ポット）で合成でき、全収率は68.6%であった。
【００９４】
したがって、本願発明のＮ−アシル化アミノ酸誘導体の合成方法は、各種のＨＰＡ−１２類似体への応用範囲が広く、有用性が高いことが示唆される。
【００９５】
なお、5aの絶対配置は、発明者らによりＲであることが報告されている（Ueno, M., Kitagawa, H., Ishitani, H., Yasuda, S., Nishijima, K., Hanada, K., Kobayashi, S. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7863）。
【００９６】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明により、新規なキラル銅触媒と、それを用いたＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法が提供される。この発明の方法は、少ない工程でＮ−アシル化アミノ酸誘導体を高収率およびエナンチオ選択的に製造することを可能とするものであり、各種の天然物質や生理活性物質、あるいはその中間体の合成において有用性が高い。
Claims (8)
- Ｎ−アシルイミノエステルと、シリルエノールエーテルまたはアルキルビニルエノールエーテルとの反応におけるキラル銅触媒であって、次式（Ｉ）
で表されることを特徴とする新規キラル銅触媒。 - Ｎ−アシルイミノエステルと、シリルエノールエーテルまたはアルキルビニルエノールエーテルとの反応におけるキラル銅触媒であって、トリフルオロメタンスルホン酸銅と次式（II）
で表される配位子を混合して得られる新規キラル銅触媒。 - Ｒ1はフェニル基である請求項１または２のいずれかの新規キラル銅触媒。
- エナンチオ選択的にＮ−アシル化アミノ酸誘導体を製造する方法であって、次式（III）
で表されるＮ−アシルイミノエステルと、次式（IV）
で表されるシリルエノールエーテルを、次式（Ｉ）
で表されるキラル銅触媒の存在下に反応させることを特徴とするＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法。 - エナンチオ選択的にＮ−アシル化アミノ酸誘導体を製造する方法であって、次式（III）
で表されるＮ−アシルイミノエステルと、次式（IV）
で表されるアルキルビニルエノールエーテルを、次式（Ｉ）
で表されるキラル銅触媒の存在下に反応させ、酸処理することを特徴とするＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法。 - キラル銅触媒は、トリフルオロメタンスルホン酸銅と次式（II）
で表される配位子を混合して得られる請求項４または５のいずれかのＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法。 - キラル銅触媒において、Ｒ1はフェニル基である請求項４ないし６のいずれかのＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法。
- キラル銅触媒において、Ｒ2は１−ナフチル基である請求項４ないし７のいずれかのＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法。
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