KR100926844B1 - 스핑고신의 합성을 위한 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음의 구조식으로 표시되는 스핑고이드 염기의 제조방법에 관한것으로서,
Figure 112002042053279-pat00001
다음의 단계를 포함한다;
(1) 구조식 Ⅲ으로 표시되는 출발 화합물 또는 그의 염을 실질적으로 불활성 용매에 용해시키는 단계;
Figure 112002042053279-pat00002
(2) NH2 보호기를 이용하여 NH2 기를 보호하는 단계;
(3) C5HR4와의 제거반응을 위해 C4HR3을 활성화시키는 단계;
(4) C4 및 C5 탄소원자 사이에서 이중결합을 형성하도록 제거반응를 야기시키는 단계; 및
(5) NH2 보호기를 제거하는 단계.

Description

스핑고신의 합성을 위한 제조방법{A PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF SPHINGOSINE}
글리코스핑고지질은 원형질막의 중요한 구성 성분이며, 세포인식과정 및 다양한 신호전달 경로를 포함한 수많은 생물학적 과정에서 중요한 역할을 담당한다. 천연적으로 생성되는 수많은 글리코스핑고지질은 아미노 작용기가 지방산에 의해 아실화 되는 반면에 1차 히드록시기가 글리코실화 되어 결과적으로 세라미드 유닛을 형성하는 D-에리쓰로-스핑고신 [(2S, -3R, -4E)-2-아미노-3-히드록시옥타덱-4-엔-1-올]의 존재로 특징 지을 수 있다.
최근 수년간, 글리코스핑고지질은 화장품, 약제학 및 치료 분야에서 관심이 증가하였다. 비록 각질층 항상성에서 중요한 역할을 하는 다양한 지질이 보고 되었지만, 세포간의 지질막 안에 각질세포들을 지지하는 주요 지질 구성 성분 및 각질층의 장벽 기능을 형성하고 유지하는 필수적인 구성성분으로서 세라미드가 중요하게 여겨진다. 상기 증가된 관심에 관여하는 것들 중에서, 세라미드를 국부적으로 처리하여 피부의 보습성 뿐만 아니라 각질층의 장벽기능을 향상시키는 것을 관찰하였다. 상기 각질층의 기능을 향상시키는 것 외에 추가적으로, 세라미드의 국부적 처리는 손상된 표피의 복구에도 효과를 보이는 것으로 나타났다. 상기 현상들에 근거하여, 스핑고이드 염기, 세라미드 및 글리코스핑고지질을 포함한 매우 다양한 화장품 및 약제학적 생산품들이 개발됐다.
초기에는, 화장품 및 약제학적 적용을 목적으로 하는 스핑고지질은 동물 조직의 추출을 통해 수득하였다. 하지만, 상기 방법에 의해 수득된 스핑고지질은 다수의 구조적으로 상이한 스핑고지질들의 이형질적인 혼합물이며 더욱이, 유해 미생물의 함유 가능성 때문에 잠재적으로 안전하지 못하다. 더군다나, 조직에서의 추출은 까다롭고 비용이 많이 소요되며, 수득율이 너무 낮다. 스핑고지질의 증가되는 수요를 충당하기 위한 노력의 일환으로, 스핑고지질 및 이들의 스핑고이드 염기 구조 단위체를 생산하기 위한 합성경로를 개발하기 위한 수많은 시도들을 수행하였다.
세라미드 1, 1a, 2, 4 및 5에서 공통적인 구조적 유닛은 D-에리쓰로-스핑고신 (하기, 구조식 Ⅰ 참조)이다. Shapiro D.등 (J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 5895-5897), Lees W.J. (Tetrahedron Letters, 2001, 42, 5845-5847) 및 Compostella 등 (Tetrahedron Letters, 2002, 58, 4425-4428)은 스핑고신을 합성하기 위한 경로의 예들을 개시하였다.
P.M. Koskinen은 (Synthesis 1998, 8, 1075-1091) 스핑고신의 합성을 위한 여러 가지 화학합성 경로를 개시하였다. 적절한 화학합성 방법을 개발하기 위한 주요 관심중에 하나는 천연적으로 활성 형태의 스핑고신인 D-에리쓰로-스핑고신을 수득하는 것이다. 이런 문제를 달성하기 위해서, 키랄 출발 물질에서 합성을 시작 했고, 비-키랄 화합물을 개시물질로 사용한 경우에는 이후 수반되는 반응단계에서 촉매작용을 통해 키랄성을 부여하거나 또는 키랄 보조제를 첨가하였다. 하지만, 이런 모든 화학합성 경로들은 공통적으로 종종 낮은 수득율, 올레핀 결합에서 낮은 트랜스/시스 선택성 및 낮은 입체이성질적 선택성을 보이고 많은 반응단계를 요구한다.
R. Wil 등은 (Tetrahedron Asymmetry, 1994, 2195-2208) D-갈락토오즈로부터 개시하여 D-에리쓰로-스핑고신의 입체선택적 합성을 위한 제조방법을 개시하였다. 하지만, 이런 제조방법은 수반되는 많은 반응단계를 포함하고, 다수의 반응단계에서 불완전한 물질전환 및 원하는 결과물에 대한 낮은 선택성을 보인다. 상기 화학합성 방법에서, 2,4-O-벤질리덴-D-트레오즈를 신장하여 목적하는 D-아라비노 형태의 스핑고신 전구체를 형성하는 중요한 Grignard 반응은 낮은 부분입체 이성질체적 선택성을 보인다. 상기 전구체의 메실화 반응에서는 C2 OH 기를 선호하여 사용하고, D-리보 파이토스핑고신 유도체를 형성하기 위해 다음 단계에서 아지드로 치환한다. 상기 D-리보-파이토스핑고신 유도체의 4-히드록시기에 p-니트로벤젠술포닐 부위를 커플링 시킴으로써 4,5-트랜스 이중 결합을 부여하고, 상기 커플링된 화합물을 4,5 스핑고신 이중 결합을 선택적으로 형성하기 위한 목적으로 제거반응을 유도하는 염기에 가한다. 추가적인 2가지 반응단계를 통해 최종적으로 원하는 D-에리쓰로-스핑고신을 형성한다.
스핑고신과는 대조적으로, 또 다른 스핑고이드 염기인 파이토스핑고신은 산 업적 규모로 상업적으로 이용 가능하다. 변종 효모 세포주들을 이용한 파이토스핑고신의 생산을 위한 생물공학적 방법이 유럽특허공보 제 726,960 호에 개시되었다.
결과적으로 적절한 비용으로 충분한 양의 상업적으로 이용 가능한 스핑고지질, 구체적으로는 스핑고신 및 파이토스핑고신 뿐만 아니라 이런 화합물에 기반한 세라미드와 같은 스핑고이드 염기의 공급이 요구된다. 따라서, 본 발명이 추구하는 목적은 스핑고이드 염기를 생산하는 비용적으로 적절한 제조방법, 구체적으로는 스핑고신의 생산을 위한 제조방법, 보다 구체적으로는 파이토스핑고신(2)로부터 생성된 D-에리쓰로-스핑고신(1)의 생산을 위한 제조방법을 산업적 규모로 사용될 수 있도록 제공하는 것이다.
Figure 112002042053279-pat00003
사람의 조직과 적합한 스핑고이드 염기는 일반적으로 다음의 구조식으로 표 시할 수 있다:
Figure 112002042053279-pat00004
구조식에서,
R' 히드록시기, 알콕시기, 1차, 2차 또는 3차 아민, 티올기, 티오에테르 및 예로 케톤, 에스테르 잔기의 작용기를 포함한 인의 그룹으로부터 바람직하게 선택된 하나 또는 그 이상의 작용기를 포함할 수 있고, 포화 또는 하나 또는 그 이상의 이중결합을 갖을 수 있으며, 선형 또는 가지형일 수 있는 탄소원자 7-52, 바람직하게는 탄소원자 15-21을 포함하는 탄화수소 사슬일 수 있다. 하지만, 바람직하게는 상기 작용기는 OH-기이다. R'이 가지형인 경우에는 곁가지는 바람직하게 1-4개의 탄소를 포함하고, 보다 바람직하게는 메틸기를 포함한다.
R1 및 R2은 동일하거나 다를 수 있으며, H 또는 하나 또는 그 이상의 작용기를 포함할 수 있고, 포화 또는 하나 또는 그 이상의 이중결합을 갖을 수 있으며, 선형 또는 가지형일 수 있는 1-10, 바람직하게는 1-5개의 탄소원자를 포함하는 탄화수소 사슬일 수 있다. 하지만, 바람직하게는 R1 및 R2은 H이다.
본 발명은 상기 구조식의 바람직한 실시예인 스핑고이드 염기를 제조하기 위한 방법에 관한 것이고, 구체적으로는 본 발명은 다음의 구조식에 따른 스핑고이드 염기를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
Figure 112002042053279-pat00005
구조식에서,
R은 히드록시기, 알콕시기, 1차, 2차 또는 3차 아민, 티올기, 티오에테르 또는 케톤, 에스테르 잔기의 작용기를 포함한 인의 그룹으로부터 바람직하게 선택된 하나 또는 그 이상의 작용기를 포함할 수 있고, 포화 또는 하나 또는 그 이상의 이중결합을 갖을 수 있으며, 선형 또는 가지형일 수 있는 탄소원자 5-50, 바람직하게는 탄소원자 13-19를 포함하는 탄화수소 사슬일 수 있고, R1 및 R2은 동일하거나 다를 수 있으며, H 또는 하나 또는 그 이상의 작용기를 포함할 수 있고, 포화 또는 하나 또는 그 이상의 이중결합을 갖을 수 있으며, 선형 또는 가지형일 수 있는 1-10, 바람직하게는 1-5개의 탄소원자를 포함하는 탄화수소 사슬일 수 있다.
구조식 Ⅱ의 상기 스핑고이드 염기를 생산하기 위한 비용측면에서 적절한 제조방법은 하기의 구조식 Ⅲ으로 표시되는 유기 염기를 출발 화합물로 사용하고 이 물질을 다음의 반응단계를 포함하는 제조과정에 가함에 의해 완성할 수 있다:
(1) 구조식 Ⅲ으로 표시되는 출발 화합물 또는 그 염을 실질적으로 불활성 용매에 용해시키는 단계,
Figure 112002042053279-pat00006
구조식에서, R1 및 R2 는 상기에서 정의된 바와 같다.
R3 및 R4 는 동일하거나 다를 수 있으며, H, OH 또는, 하나 또는 그 이상의 작용기를 포함할 수 있고, 포화 또는, 하나 또는 그 이상의 이중결합을 갖을 수 있으며, 선형 또는 가지형일 수 있는 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소원자를 포함하는 탄화수소 사슬일 수 있고,
R' 히드록시기, 알콕시기, 1차, 2차 또는 3차 아민, 티올기, 티오에테르 및 예로 케톤, 에스테르 잔기의 작용기를 포함한 인의 그룹으로부터 바람직하게 선택된 하나 또는 그 이상의 작용기를 포함할 수 있고, 포화 또는 하나 또는 그 이상의 이중결합을 갖을 수 있으며, 선형 또는 가지형일 수 있는 탄소원자 3 내지 48, 바람직하게는 탄소원자 11 내지 17을 포함하는 탄화수소 사슬일 수 있다.
(2) NH2 보호기로써 상기 NH2기를 보호 시키는 단계,
(3) C5HR4 와의 제거반응을 위하여 C4HR3 을 활성화 시키는 단계,
(4) C4 및 C5 탄소원자 사이에 이중결합을 형성하기 위하여 제거반응을 야기시키는 단계,
(5) NH2 보호기를 제거하는 단계. 이 반응은 상기 제조방법의 일부분으로서 즉시 또는 상기 화합물을 일정 기간동안 저장한 후에 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 일차적으로는 보호기로 NH2 작용기를 보호하는 단계 및 바로 수반되는 C5HR4와의 제거반응을 위해 C4HR3의 활성화 단계에서 주의를 요한다. 이런 주의는 C4HR3 및 NH2 두 위치에서 일어나는 반응을 분리해서 조절하기 위해서 수행한다. 본 발명에 따른 상기 OH 보호기가 상기 아민기와 반응성이 있는 것으로 알려져 있기 때문에 R1 및 R2 중 하나 또는 그 이상이 수소이고 R3이 OH기인 경우에는 상기 주의가 특히 중요하다.
본 발명에 따른 상기 제조방법에 사용된 상기 출발 화합물은 바람직하게는 스핑고이드 염기이거나 상기 출발 화합물의 유도체는 다음의 구조식 Ⅳ로 표시되는 화합물 또는 그 염이다:
Figure 112002042053279-pat00007
구조식에서, R1, R2 및 R4는 상기에서 정의한 것과 동일하며
R3는 H, OH 또는 하나 또는 그 이상의 작용기를 포함할 수 있고, 포화 또는 하나 또는 그 이상의 이중결합을 갖을 수 있으며, 선형 또는 가지형일 수 있는 1-10, 바람직하게는 1-5개의 탄소원자를 포함하는 탄화수소 사슬일 수 있고,
OR3는 추가적으로 O-알킬기, O-알릴, 에스테르, O-술폭시드, O-술포닐기, 할로겐, O-S-알킬기, Se-R기, S-퍼록시드기, Se-R기, CH-Se-R, 또는 CH-SeO-R기일 수 있다.
보다 바람직한 출발 화합물은 다음의 구조식 Ⅴ로 표시되는 것들을 포함한다:
Figure 112002042053279-pat00008
구조식에서 R'은 상기에서 정의한 것과 동일하다.
구조식 Ⅳ및 Ⅴ의 바람직한 화합물은 각질층에 가장 많은 입체화학적 형태와 동일한 D-리보 형태를 포함한 것들이다. 하지만, 구조식 Ⅳ 및 Ⅴ의 화합물은 또한 D-트레오 형태 또는 당업계에 알려진 다른 형태를 포함할 수 있다.
출발 화합물로써 보다 바람직한 것은 스핑가닌, 파이토스핑고신, 모노아세틸파이토스핑고신, 테트라-아세틸파이토스핑고신, 모노아실파이토스핑고신 또는 이것들의 유도체 또는 염이고, 파이토스핑고신이 현재 상업적으로 이용 가능하기 때문에 특히 바람직한 출발 화합물이다.
출발 화합물로써 파이토스핑고신, 또는 그 유도체 및 염을 사용하는 경우에는 본 발명에 따른 제조방법은 다음의 단계를 포함한다:
(1) NH2 보호기로 NH2기를 보호하는 단계,
(2) 다음으로 C1OH기에 선택적인 보호기를 사용하여 C1OH기를 보호하는 단계,
(3) 다음으로 C3OH기에 선택적인 보호기를 사용하여 C3OH기를 보호하는 단계,
(4) C5H와의 제거반응을 위하여 C4OH를 활성화 시키는 단계,
(5) C4 및 C5 탄소원자 사이에 이중결합을 형성시키기 위하여 제거반응을 유도 시키는 단계,
(6) 상기 OH 보호기를 제거한 후에, 상기 NH2 보호기를 제거하는 단계.
출발 화합물로서 스핑가닌 또는, 그 유도체 또는 염을 사용하는 경우에는 본 발명에 따른 제조방법은 다음의 단계를 포함한다:
(1) NH2 보호기로 NH2기를 보호하는 단계,
(2) 다음으로 C1OH기에 선택적인 보호기를 사용하여 C1OH기를 보호하는 단계,
(3) C3OH를 C=O로 산화 시키는 단계,
(4) C=O를 같은 형태의 알릴 케톤으로 재배치 시키는 단계,
(5) 상기 알릴 케톤의 케톤기를 알릴 알코올로 환원시키는 단계,
(6) 상기 OH 보호기를 제거한 후에, 상기 NH2 보호기를 제거하는 단계.
상기 NH2기의 보호는 하기의 바람직한 실시예에 따른 다른 방법으로도 수행할 수 있다.
첫번째 바람직한 실시예
첫번째 바람직한 실시예에 따르면, 구조식 Ⅲ에 따른 상기 유기 염기를 출발 화합물로 사용하며 적절한 아지드 화합물을 생산하기 위하여 디아조 전달 반응을 수행한다. 이런 제조방법은 다음의 단계를 포함한다:
(1) 구조식 Ⅱ의 상기 화합물 다량을 실질적으로 불활성 용매에 용해하는 단계,
(2) 상기 구조식 Ⅱ의 화합물을 R5'가 전자 수용기인 구조식 R5'N3로 표시되는 아지드 반응물과 반응시켜 소위 디아조 전달 반응을 시키는 단계.
상기 반응의 절차는 다음과 같이 요약될 수 있다:
Figure 112002042053279-pat00009
NH2기를 아지드로 전환함으로서 상기 혼합물이 라세미화 되는 위험을 최소화하고 NH2기를 가진 비대칭 탄소원자의 광학적 활성을 유지할 수 있다. 아지드 치환반응이 일반적으로 입체이성질에 대해 선택적이 아니고 광학 활성의 부분 또는 전체적인 전환에 의한 부분 또는 전체적 라세미화를 야기할 수 있기 때문에 이런 장점은 획기적인 것이다. 대부분 생물학적으로 중요한 물질들의 단지 한가지 입체 이성질체만이 생물학적 활성을 보이고 다른 이성질체는 대부분 생물학적으로 불활성 하다는 점에서 상기 유지된 입체특이성은 획기적이다.
상기 디아조 전달 반응을 위한 용매로는 당업계에 알려진 적절한 어떤 용매든지 사용할 수 있다. 이런 용매는 바람직하게 물, 알코올, 에테르, 에스테르, 케톤, 술폭시드, 아미드, 알칸을 포함하는 할로겐, 니트릴 (예, 메탄올, DMSO, DMF, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴)의 그룹에서 선택할 수 있으며, 이는 상기 용매, 특히 메탄올 및 아세토니트릴 안에서 파이토스핑고신의 용해도는 온도에 의존하여 증가한다고 알려진 바에 기인한다.
본 발명의 방법에 따라 사용되는 상기 아지드는 R5'가 전자수용기인 활성화된 아지드이다. 바람직한 아지드는 다음의 구조식 Ⅵ으로 표시될 수 있다:
Figure 112002042053279-pat00010
구조식에서, R5'는 전자 수용성 치환물이고, 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 알킬기, 할로겐 원자, F, Cl, Br, 할로겐화 메틸 또는 에틸기, 바람직하게는 CF3-(트리플릴), CF2CF3-(테실), 아릴기, 페닐기, 예로 NO2, 메틸기(Ts), 카르복실기 등으로 치환된 하나 또는 그 이상의 치환기를 포함하는 페닐기 등을 포함하는 그룹으로부터 바람직하게 선택할 수 있다.
출발 화합물로서 파이토스핑고신 뿐만 아니라 상기 구조식 Ⅰ, Ⅲ 및 Ⅳ로 표시되는 다른 염기들을 사용하는 경우에는 유기반응을 위해 자주 사용되는 대부분의 용매 내에서 상기 화합물들의 용해도가 낮다는 문제점이 있다. 본 발명에 따르면, 상기 술포닐 아지드 반응물을 첨가하면 상기 용매 내에서 파이토스핑고신 아지드 결과물의 용해도를 현저히 향상시킬 수 있다는 것을 개시하였다. 이런 향상된 용해도의 결과로 인해, 거의 완전한 전환에 가까운 높은 수득율 하에 상기 디아조 전달반응을 수행할 수 있다. 이런 장점에 추가적으로, 파이토스핑고신의 상기 디아조 전달반응의 결과물은 고체 결과물이고, 따라서, 반응혼합물로부터 높은 수득율 및 높은 순도로 상기 결과물을 회수할 수 있다. 본 발명의 발명자들은 상기 관찰 된 본 발명에 따른 디아조 전달반응의 입체 선택성을 파이토스핑고신에 포함된 NH2기의 질소원자에 존재하는 자유전자쌍이 술포닐 아지드 반응물의 말단 또는 중심에 존재하는 질소의 자유전자쌍보다 더 높은 친핵성에 의한 것으로 설명하고 있다. 결과적으로, 파이토스핑고신의 NH2기는 상기 디아조 전달반응에서 상기 아지드 작용기 대신에 친핵성기로 작용하여 파이토스핑고신의 입체특이성을 유지하게 된다.
상기 아지드가 친전자성 반응물로 작용하지는 않는다. 본 발명에 따른 이런 아지드 작용기의 특성은 종래에는 예견되지 않았으며, 친핵성 또는 친전자성일 수 있다. 상기 아지드 반응물이 친전자성 반응물로 작용한다는 것은 명백하다. 가능한 환원반응이 일어나는 조건의 발생을 최소화하는 것이 바람직하지만, 상기 아지드기는 매우 다양한 반응조건에서 높은 안정성을 갖는다. 더욱이, 상기 아지드기는 C1OH-기를 활성화 시키고 따라서, 다른 결과물들의 준비를 위한 출발 결과물로서 특이적으로 목표하는 구체적 화합물인 상기 아지드 화합물을 생성한다.
안전성의 관점에서, 상기 활성화된 아지드는 M이 단가 양이온이고, 바람직하게는 알칼리 금속이온의 그룹에서 선택한 MN3를 포함하는 술포닐 화합물의 정위치 반응에 의해 바람직하게 생성할 수 있다;
Figure 112002042053279-pat00011
구조식에서, R5'는 알킬 잔기 또는 전자 수용기, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 알킬기, 할로겐 원자, F, Cl, Br, 할로겐화 메틸 또는 에틸기, 바람직하게는 CF3-(트리플릴), CF2CF3-(테실), 아릴기, 페닐기, 예로 NO2, 메틸기(Ts), 카르복실기 등으로 치환된 하나 또는 그 이상의 치환기를 포함하는 페닐기 등을 포함하는 그룹으로부터 바람직하게 선택할 수 있으며, X는 할로겐 원자 또는 구조식 Ⅷ로 표시되는 그룹이다;
Figure 112002042053279-pat00012
R6는 R5'와는 독립적으로 알킬 잔기 또는 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 알킬기, 할로겐 원자, F, Cl, Br, 할로겐화 메틸 또는 에틸기, 바람직하게는 CF3-(트리플릴), CF2CF3-(테실), 아릴기, 페닐기, 예로 NO2 , 메틸기(Ts), 카르복실기 등으로 치환된 하나 또는 그 이상의 치환기를 포함하는 페닐기 등을 포함하는 그룹으로부터 바람직하게 선택할 수 있는 전자 수용기일 수 있다.
M은 바람직하게는 알칼리 금속 이온의 그룹에서 선택할 수 있는 단가 양이온이다.
술포닐 아지드 화합물은 바람직하게 술폰 무수물을 아지드 음이온인 MN3와 정위치 반응시켜서 생성할 수 있다.
Figure 112002042053279-pat00013
바람직한 술폰 무수물은 구조식 Ⅸ로 표시되는 것들을 포함하고, 구조식에서 R6 및 R7는 예로 트리플루오로메탄 술폰 무수물과 같은 강한 전자 수용기들이다.
디아조 전달반응은 예로 Helv. Chim. Acta 1991, 74, 2073에 개시된 것과 같은 당업계에게 일반적으로 알려진 방법으로 수행할 수 있다. 트리플릴 아지드는 소듐 아지드를 물에 용해시키고 디클로로메탄 및 트리플루오로메탄 술폰 무수물을 첨가하여 준비할 수 있다. 적절한 반응시간 후에, 트리플릴 아지드를 이중 층을 이루는 혼합물에서 추출할 수 있다. 스핑고이드 염기를 디클로로메탄, 메탄올 및 물의 균질한 혼합물에 용해시키고 첫번째 열의 2가 디-블록 (d-block) 금속을 첨가한 후에 트리플릴 아지드를 첨가한다. 이 반응 동안 스핑고이드 아지드가 결정화된다.
본 발명자들은 스핑고이드 아지드 특히, 파이토스핑고신 아지드가 구체적으로는 D-에리쓰로-스핑고신과 같은 C4 - C5 이중결합을 포함하는 유기 염기의 직접적 생산을 위한 매우 적합한 출발 결과물 임을 발견하였다.
상기 제조과정에서 C1OH기의 반응 가능성을 최소화하기 위하여, 상기 작용기를 보호기로 커플링한다. 결과적으로, C1OH기와 선택적으로 반응하는 화합물을 선택하는데 주의가 요구된다. 하지만, OH 작용기의 보호기가 또한 NH2와도 반응하기 때문에 NH2 작용기가 우선적으로 전환되어야 한다. 그럼에도 불구하고, C1 및 C3 OH기를 동시에 보호하는 것도 또한 바람직하다. OH 보호기는 C4OH 및 C5H기 사이에서 일어나는 제거반응에 실질적으로 불활성인 것들에서 선택하는 것이 중요하다. C4OH 보호기는 C5H기와의 제거반응을 위하여 C4OH를 활성화시킬 수 있는 것이어야 한다는 것이 또한 중요하고, 그 이유는 상기 결합에서의 제거반응이 잘 일어나야 하며 다른 모든 제거반응의 가능성은 최소화하여야 하기 때문이다.
제거반응이 일어나고 C4 및 C5에서 이중결합이 형성된 직후에 모든 보호기를 제거할 수 있다.
C1 및 C3OH기를 동시에 보호하는 경우에, 비록 아세탈 또는 케탈 보호기를 사용할 수 있지만, NH2 보호 화합물은 OH와 반응성을 보이는 적어도 두개의 기를 갖는 실릴화제로부터 선택되는 화합물과 반응시킬 수 있다. 이런 반응물들은 알데히드 RCHO, 케톤 RCOR'을 포함하고, R 및 R'은 동일하거나 다를 수 있으며 바람직하게는 예로 NO2 또는 CH3의 작용기를 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있으며, 방향성일 수 있고, 선형 또는 가지형일 수 있는 탄소원자 1 내지 20개를 포함하는 알킬기를 포함한다. 실릴화제를 사용하는 경우에는, C1 및 C3OH기와 함께 6 멤버 환구조를 형성한다. 이런 경우에는 C1 및 C3OH기는 동시에 일시적으로 추가적인 반응으로부터 보호할 수 있다.
바람직한 실릴화제는 구조식 Ⅹ으로 표시되는 화합물을 포함한다;
Figure 112002042053279-pat00014
구조식에서, R10 및 R11은 독립적으로 각각 1 내지 35개의 탄소원자를 포함할 수 있고, 선형 또는 가지형인 알킬기를 포함할 수 있다. X는 할로겐이고 바람직하게는 염소 잔기 또는 O-트리플릴 또는 불소함유기이다.
바람직한 실릴화 화합물은 1,3-디올 작용기에 대한 반응성 위치를 적어도 2개 포함하여 C1 및 C3 파이토스핑고신 OH기와 반응하여 6 멤버 환구조를 형성할 수 있다. 6 멤버 환구조의 형성은 증가된 견고함을 부여하여 뒤이어 수반되는 단계에서 C4 및 C5 결합에서 제거반응를 촉진하는데 도움이 된다. 제거반응이 N-치환 염기의 존재 하에 수행되는 경우에는, 이 N-함유 염기가 C4 위치에서 치환반응을 일으킬 수 있는 가능성이 있다.
본 발명에 따라 사용되는 바람직한 실릴화제는 예로 디-t-부틸실릴렌디클로라이드, 디-이소프로필실릴렌디클로라이드 또는 이들의 디트리플레이트 반응물과 같은 디-알킬 실릴렌 화합물을 포함한다. 이런 일련의 반응은 바람직하게 233K 내지 373K 사이에서 수행할 수 있다.
제거반응의 종결 후에 디알킬실릴렌기를 제거하는 것은 당업계에 일반적으로 알려진 바와 같이 불소 공여체의 첨가 또는 실릴화 결과물의 산성 처리를 통해 수행할 수 있다. 일반적인 탈보호 프로토콜로는 Protective groups in organic synthesis, 3판, T.W. Green, P.G.M. Wuts, 1999, 237-238 쪽을 제시할 수 있다. 반응 단계 (7)에서 아지도 작용기를 제거하는 것은 당업계에 일반적으로 알려진 방법들에 따라 수행할 수 있다. 이후, 반응 혼합물을 환원반응이 일어날 수 있는 조건으로 처리한다. 적절한 환원제의 예로는 피리딘에 포함된 H2S 또는 당업계에 알려진 어떤 환원성 화합물일 수 있다.
수반되는 제거반응을 위한 C4OH의 활성화는 C4OH기를 상기 구조식 Ⅶ의 술포닐 화합물과 커플링시켜 수행할 수 있다.
Figure 112002042053279-pat00015
C4OH기를 선택적으로 활성화시킬 수 있기 때문에 술포닐 화합물의 사용이 바람직하다. 획기적으로, 술포닐기의 제거는 베타-제거반응을 일으켜서, C4 및 C5 결합에서 탄소원자 사이에서 (스핑고신) 이중결합을 동시에 형성할 수 있다. 상기 제거반응은 실질적으로 원하지 않는 부산물의 생성 없이 원하는 최종 생산물에 대한 사실상 완벽한 선택성을 가지고 수행할 수 있는 것으로 나타났다.
R5' 또는 R6 작용기의 성질, 구체적으로는 전자친화도 및 입체구조적 간섭 등에 의해서, 이런 작용기는 C4-O 결합에 대한 향상되거나 더 적은 극성화 효과를 발생할 수 있다. 극성이 향상됨에 따라 수반되는 제거반응을 더욱 신속히 수행할 수 있다. 따라서, 바람직한 R5' 또는 R6 작용기로는 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 알킬기, CF3, CCl3, 페닐잔기, 예로 NO2(Ns), 메틸기(Ts), 카르복실기 등의 전자 수용기로 치환된 페닐잔기 등을 사용할 수 있다.
구체적으로, 트리플루오로메탄 술포닐에 의한 C4OH의 활성화가 바람직하고 그 이유는 이 활성화는 직접적인 제거반응 및 스핑고신 트랜스 이중결합의 형성에 관여하기 때문이다. 트리플레이트기를 사용하는 경우에는 C4-O 결합에 대한 강한 활성화를 야기시켜 신속한 제거반응을 수행할 수 있다. 본 발명자들은 이런 트리플레이트 유도체는 불안정한 물질이고 결과적으로 활성화된 OH기가 거의 순간적으로 트리플레이트 유도체에서 유리됨으로써 안정화를 향상시킨 것으로 설명하고있다. 이 방법은 거의 순간적인 제거반응을 일으키고 술포닐기를 제거하기 위한 추가적인 어떤 반응 단계도 필요하지 않는다는 장점을 가져온다.
또 다른 바람직한 C4 활성기로는 라디칼 반응 또는 열분해를 통해 제거할 수 있는 크산테이트 에스테르 O-C(=S)-S-Me의 그룹을 사용할 수 있다. C1 및 C3 보호기를 제거하여 아지도스핑고신을 수득할 수 있다. 이후의 제조방법에 의해 스핑고신을 수득할 수 있다.
반응 단계 (3) 및 (4)는 233K 내지 353K의 온도 범위에서 다양하게 수행할 수 있으며, 보호기의 성질을 고려하여 당업계에 일반적으로 알려진 온도에서 선택할 수 있다.
C4OH 제거 유도기의 성질을 고려하여 볼 때, 강한 유기 입체구조적 간섭성 염기의 존재 하에 수행하는 제거 반응은 낮은 온도에서도 술포닐기를 제거하고 동시에 제거 반응을 수행하여 트랜스 이중결합을 형성할 수 있다. 입체구조적 간섭을 통해 상기 제거 반응 동안에 원하지 않는 부수적 반응이 일어날 수 있는 가능성을 최소화할 수 있다. 이렇게 함으로써 상기 반응의 선택성을 향상시킬 수 있다. 그럼에도 불구하고, 상기 반응을 다소 높은 온도에서 수행할 수도 있다.
상기에 예시된 반응 단계들은 바람직하게는 테트라히드로퓨란, 메탄올, 디클로로메틸메탄, DMF, DMSO, 아세토니트릴, 피리딘의 그룹으로부터 선택되는 용매내에서 수행할 수 있다.
두번째 바람직한 실시예
두번째 바람직한 구현예에 따르면, 원하지 않는 반응이 일어나는 것을 방지하기위하여 반응 단계 (2)에서 구조식 Ⅰ 또는 Ⅲ으로 표시되는 화합물의 NH2 작용기를 아미드, 환형 아민, 이민, 아지드, 옥사졸린, 카바메이트기 (예, N-BOC기, Fmoc기 또는 Z기)등으로 전환한다. 이런 작용기들은 종종 N-보호기로 사용하는 것들이다.
NH2의 보호는 구조식 Ⅰ 또는 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 다음의 그룹에서 선택된 화합물과 반응시켜 수행할 수 있다; 구조식 R8COOH로 표시되는 유기산, 예로 지방산, 이 반응은 산성 커플링 반응의 특성을 나타낸다; R8COOR9으로 표시되는 에스테르, 구조식에서 R9 은 활성화된 에스테르를 포함한 전자 수용기이고, 예로는 p-니트로페닐이다; 비록, 비용이 비싸지만 산 무수물인 R8CO-O-COR9 또한 사용할 수 있다; 비록, OH에 대해서도 반응성을 보이기 때문에 NH2에 대한 선택적 반응에 대해 선택적 특이성이 가끔 부족하지만, 유기산 할로겐화물인 R8COX, 예로 벤조일클로라이드, 또한 적절하게 사용할 수 있다; 또는 디-터트-부틸디카보네이트 등을 포함하는 그룹. 산성분해에 의해 용이하게 제거할 수 있는 N-BOC에 의해 보호된 NH2기를 포함하는 화합물을 수득할 수 있기 때문에, 보다 바람직한 것은 디-터트-부틸디카보네이트이다.
보호기로 Z기를 사용하는 경우에는 환원성 조건에서 이 작용기를 제거하는 과정에서 스핑고신의 이중결합이 수소화 될 수 있는 가능성이 있다.
이런 화합물들은 OH기에는 영향을 주지않고 NH2와의 반응에 대해서 높은 선택성을 갖는다는 점에서 바람직하다. 상기에서 언급된 화합물들을 사용하여 질소-탄소 원자의 입체이성질성에 영향을 주지않고 상기 반응에서 원하지 않는 반응에 대하여 NH2기를 보호할 수 있다.
수반되는 단계 (2) 및 (3)에서, C1OH 및 C3OH기는 상기 첫번째 실시예에서 언급한 방법으로 보호할 수 있다.
N-BOC에 의해 보호된 NH2기 및 보호된 C1 OH및 C3OH기를 갖는 화합물은 반응 단계 (3)의 제거 반응을 위해 활성화된다.
이 활성화는 바람직하게는 우선적으로 C4OH기를 케톤으로 전환한 후, 케토-에놀레이트 평형이 이루어지는 반응조건을 가하고 에놀의 OH를 유용한 잔류기로 전환한다. 바람직한 잔류기는 술포닐기이고, 보다 바람직하게는 트리플레이트기이다. 이 방법을 통해 N-BOC에 의해 보호된 NH2기의 N이 유용한 잔류기의 형성에 필요한 반응물과 반응하는 가능성을 최소화할 수 있다.
산화 반응은 당업계에 일반적으로 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다. 상기 케토-에놀 평형은 케톤 유도체를 예로, 알칼리 비스알킬아미드와 같은 강염기, 포타슘 비스(트리메틸실릴아미드) 또는 부틸리튬 등과 반응시켜 수행할 수 있다. 이 반응후의 상기 에놀의 OH기는 구조식 Ⅳ의 술포닐 화합물과 반응시킬 수 있다.
상기 술포닐기는 바람직하게는 예로 Pt, Pd 또는 Rh 촉매와 같은 수소화 촉매의 존재 하에 환원성 제거 반응을 통해 제거할 수 있다.
세번째 바람직한 실시예
세번째 바람직한 실시예에 따르면, 구조식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 유기산, 활성화된 에스테르, 산 할로겐화물 또는 산 무수물과 반응시켜서 아민 작용기를 상응하는 아미드로 전환할 수 있다. 특히 바람직한 것은 구조식 ⅩⅠ로 표시되는 산 할로겐화물이다:
Figure 112002042053279-pat00016
구조식에서, R12는 탄소원자 1 내지 50개를 포함하는 탄화수소일 수 있고, 선형 또는 가지형일 수 있으며, 포화 또는 하나 또는 그 이상의 불포화결합 포함할 수 있고, 고리형일 수 있으며, 방향성일 수 있으며, 예로 OH 및 SH와 같은 작용기를 포함할 수 있다. 상기 방법의 장점은 C2에서 광학 활성의 전환의 가능성을 최소화 시켜서, 결과적으로 NH2와의 반응에 대한 높은 선택성을 보인다는 것이다.
첫번째 예에서, 상기 산 활로겐화물은 NH2기와 반응한다.
안정한 아미드 결합을 형성하기 때문에 바람직한 산 할로겐화물은 벤조일 클 로라이드 또는 아세틸 클로라이드이다.
C1OH기의 보호를 위해서, C1OH기를 5 멤버 2-치환 옥사졸린을 형성할 수 있도록 아미드 결합과 분자내 반응을 가능하게 하는 구조식 Ⅶ로 표시되는 술포닐 반응물로 활성화 시킨다. 예로, 벤조일아미드를 사용하여 2-페닐-옥사졸린을 형성할 수 있고 아세틸아미드를 사용하여 2-메틸-옥사졸린을 형성할 수 있다.
이 반응을 통해, C3의 광학 활성의 전환의 가능성을 최소화하는 것이 중요하다. 특히, NH2-벤조일기, 및 C3OH 및 C4OH 사이에서 일어나는 반응을 억제시켜야 하며, 그 이유는 5 멤버 고리의 형성이 초래됨에 따라 상기 반응이 발생하기 쉽고, C3 위치에서 광학 활성의 전환에 관여하거나, C4OH를 원하는 제거반응에 보다 적합하지 않게 하기 때문이다. 이런 필요성은 C3OH 및 C4OH 작용기들의 보호기를 잘 선택함으로써 달성될 수 있다.
NH2 및 C1OH기를 2-치환 옥사졸린 형태로 보호기와 커플링시킨 후에, 상기 C3OH 및 C4OH 를 에폭시드로 전환할 수 있다. 이 방법은 우선 OH기를 술포닐화하고 염기성 조건 또는 C3OH 및 C4OH를 오르토 에스테르로 전환하여 에폭시화 시킴으로써 수행할 수 있으며, 예로 C3OH 및 C4OH 를 트리메틸오르토포메이트와 반응시키고 TMSX 또는 X가 할로겐인 AcX로 치환하여 강염기 조건하에서 상기 형성된 에스테르의 사포닌화를 유도하여 수반되는 에폭시를 형성할 수 있다.
이 과정은 또한 먼저 C4OH 기를 상기에서 서술한 것처럼 유용한 잔류기로 전환하고 이 잔류기를 강염기, 특히 친핵성 치환 반응을 피하기위해 입체구조적 간섭성 염기 하에서 에폭시드로 전환하여 수행할 수 있다.
이렇게 에폭시드를 형성하는 경우에는 개환 반응물(ring opening reactants)을 특정하게 선택하여 C3 탄소원자에서 광학 활성의 전환을 최소화할 수 있다는 장점을 얻을 수 있다. 상기 과정은 에폭시드를 X가 할로겐 또는 트리플레이트, 바람직하게는 요오드인 TMSX와 반응시킨 후, C4 및 C5 탄소원자 사이에서 (스핑고신) 이중결합을 형성함과 동시에 강염기를 처리함으로써 수행할 수 있다. 놀랍게도, 할로겐 또는 술포닐기의 사용은 베타-제거 반응과 관련되어 있어서, C4 및 C5 탄소원자 사이에서(스핑고신) 이중결합을 형성할 수 있다. 상기 제거반응은 실질적으로 원하지 않는 부산물의 생성 없이 원하는 최종 생산물에 대한 사실상 완벽한 선택성을 가지고 수행할 수 있는 것으로 나타났다.
뒤이어, 양성자성 산을 처리한 후, 염기를 처리하여 순수한 최종 결과물로서 디-에리쓰로-스핑고신을 수득할 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예들을 통해 더 자세히 설명되어진다.
분석 방법
일반적 방법 및 재료
1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 Bruker WM-200 (200/50.1MHz), Bruker WM-300S (300/75.1MHz) 분광계로 기록하였다. 1H 및 13C 화학적 변화는 내부 기준으로서 테트라메틸실란 (δ=0.00) 및 CDCl3 (δ=77.00)에 상대적인 ppm(δ)으로 주어졌다. 전자분산 질량-스펙트럼 (Electrospray mass-spectra)은 Perkin-Elmer SCIEX API 165 Single Quadruple LC/MS기로 측정하였다. 디클로로메탄, 피리딘, 테트라히드로퓨란, 톨루엔은 분자 격자체 (4Å)에 의해 건조하였다. 컬럼 크로마토그라피는 실리카 겔 60 (220-440 mesh ASTM, Fluka)을 이용하여 수행하였다. TLC-분석은 UV-흡광 (254 nm)에 의한 감지를 수반한 실리카 겔 TLC-플레이트 (Merck, Silica gel, F254)로 수행하였고, 시료의 삽입 및 20% H2SO4에 의한 탄화 (charring, ±140℃)는 MeOH 내에서 수행하거나 또는 20% H2SO4 안에 포함된 암모늄 몰리브데이트 (25 g/L) 및 세릭 암모늄 술페이트 (10 g/L)로 수행하였다. NH2-작용기를 포함한 화합물은 아세트산 (3 mL)을 포함한 n-부탄올 (100 mL)에 용해된 닌히드린 (0.30 g) 용액으로 TLC-플레이트를 분사시키고 ±140℃로 탄화시켜 가시화하였다. 무수 조건을 요구하는 반응에 앞서, 무수 톨루엔과 함께 증발시켜 수분을 완전히 제거하였다. 일련의 반응은 무수 아르곤 대기하에서 수행하였다.
실시예 1. (2S,3S,4R)-2-아지도-1,3,4-옥타데칸트리올의 준비.
트리플릴 아지드 (TfN 3 )의 준비
NaN3 (19.8 g, 0.305 mol)을 물 (50 mL)에 용해시키고 273K로 냉각시켰다. 용액을 273K로 유지하면서 DCM (50 mL)을 첨가한 후에, 이 혼합물을 15분 동안 교반시켰으며, Tf2O (10.7 mL, 0.063 mol)을 15분 동안 한 방울씩 점적하였다. 상기 반응 혼합물을 273K에서 2시간 동안 교반하고, DCM (2 X 30 mL)으로 이 혼합물을 추출하였으며, 물에 포화된 Na2CO3 (2 X 30 mL)로 세척하였다. 유기층은 디아조 전달 반응을 위해 따로 보관하였다.
디아조 전달 반응.
파이토스핑고신 (9.8 g, 3.09 mmol)을 따뜻한 (±308K) MeOH (300 mL)에 투명해질 때까지 용해시켰다. 사용 직전에 물 (100 mL)에 용해시킨 K2CO3 (6.4 g, 60 mmol) 및 CuSO4 (47 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 따라서, 상기 투명한 용액이 흐려졌다. 상기에서 준비한 TfN3 용액을 첨가하고 18시간 동안 상온에서 교반하여 균질한 용액을 수득하였다. 형성된 결정은 여과하여 냉각된 (273K) MeOH 수용액 (2 X 100 mL, 1:1, v/v)로 세척하였다. 건조된 (333K로 유지된 진공 오븐에서 18시간) 결정은 9.4 g(87%)이었다.
반응 생성물은 370-371K의 녹는점을 보였다. 광학 회전: 15.1°c=1.0, CHCl3)
IR:2120 (큰 아지도 피크)
ES-MS: m/z 366.5 [M + Na]+, 709.6 [2M + Na]+
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.88 (t, 3H, CH3), 1.25 (s, H, CH2), 1.56 (br. s, 4H, CH2), 3.68 (m, 1H, H-2, ),3.80 (m, 2H, H-3, H-4), 3.87 (dd, 1H, H-1a, J 1a,1b = 11.7 Hz, J 1a,2 = 4.4 Hz), 4.01 (dd, 1H, H-1b, J 1a,1b = 11.7 Hz, J 1b,2 = 5.9 Hz).
실시예 2. (2S,3S,4R)-2-아지도-1,3- O -디 -(터트 -부틸)실란에딜-1,3,4-옥타데칸트리올의 준비.
DMF (16 mL)에 용해되어 있는 (2S,3S,4R)-2-아지도-1,3,4-옥타데칸트리올 (1.362 g, 3.97 mmol)을 273K에서 tBu2Si(OTf)2 (1.59 mL, 4.37 mmol)을 15분 동안 한 방울씩 점적하였다. 이 용액을 30분 동안 추가적으로 교반하고 피리딘 (0.42 mL, 1.2 당량)을 첨가한 후에 5분 동안 교반하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트 (100mL)로 희석하고 NaHCO3 (1 X 50 mL, 10 %) 수용액, 물 (3 X 50 mL) 로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 석유 에테르/에틸 아세테이트 (100:0?75:25, v/v)를 포함한 실리카 겔의 플래쉬 크로마토그라피를 이용하여 1.661 g (86% 수득율)의 황색 오일을 수득하였다.
광학 회전: 45.2°(c = 1.0, CHCl3)
ES-MS: m/z 484.5 [M + H]+, 967.9 [2M +H]+
상기 반응 생성물의 특성은 다음과 같이 NMR에 의해 결정하였다:
1H-NMR (CDCI3): δ= 0.88 (t, 3H, CH3), 1.00 (s, 9H, tBu), 1.05 (s, 9H, tBu), 1.26 (s, H, CH2), 1.52 (m, 2H, CH2), 2.14 (d, 1H, OH), 3.51 (m, 1H, H-2, J 1eq,2 = 4.7 Hz, J 1ax,2 = 10.0 Hz, J 2,3 = 9.8 Hz), 3.75 (br. s, 1H, H-4), 3.93 (dd, 1H, H-3, J 3,4 = 3.7 Hz, J 2 ,3 = 9.6 Hz), 3.94 (dd, 1H, H-1ax, J 1ax,1eq = 10.8 Hz, J 1ax,2 = 10.0 Hz), 4.22 (dd, 1H, H-1eq, J 1ax,1eq = 10.8 Hz, J 1eq,2 = 4.7 Hz).
13C{1H}-NMR (CDCI3): δ= 14.0 (CH3), 20.1 (Cq tBu ) 22.5, 25.5 (x CH2), 26.9,27.4 (2 x tBu), 29.3,29.6,30.9,31.8 (x CH2), 58.7 (C-2), 66.1 (C-1), 72.8 (C-4), 79.0 (C-3).
실시예 3. (2S,3S,4R)-2-아지도-1,3- O -디-( 터트 -부틸)실란에딜-4- O -메실-1,3,4-옥타데칸트리올의 준비.
Figure 112002042053279-pat00017
메실 클로라이드(34 mL, 0.44 mmol)을 피리딘 (1mL)에 용해된 (2S,3S,4R)-2-아지도-1,3-O-디-(터트-부틸)실란에딜-1,3,4-옥타데칸트리올 (0.195 g, 0.40 mmol) 용액에 첨가하였다. 한시간 이후에, TLC 분석을 통해 출발 물질이 R f = 0.55 (에틸 아세케이트/석유 에테르, 1:9, v/v)를 갖는 화합물로 완전히 전환된 것을 확인하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 디에틸 에테르 (25 mL)에 용해시킨 후 NaHCO3 수용액(1 ×20 mL, 10%), 물(1 ×50 mL) 로 세척하고 MgSO4 로 건조하였다. 석유 에테르/에틸 아세테이트 (100:0 →85:15, v/v)를 포함한 실리카 겔의 플래쉬 크로마토그라피를 이용하여 0.217 g (96% 수득율)의 황색 오일을 수득하였다.
광학 회전: 49.4°(c = 1.0, CHCl3)
상기 반응 생성물의 특성은 다음과 같이 NMR에 의해 결정하였다:
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.88 (t, 3H, CH3), 1.00 (s, 9H, tBu), 1.06 (s, 9H, tBu), 1.26 (s, H, CH2), 1.56 (m, 2H, CH2), 1.93 (m, 2H, CH2), 3.06 (s, 3H, CH3 Ms), 3.47 (m, 1H, H-2, J 1eq,2 = 5.1 Hz, J 1ax,2 = 9.5 Hz, J 2,3 = 10.2 Hz), 3.97 (t, 1H, H-3, J 2,3 = J 3,4 = 10.2 Hz), 4.27 (m, 2H, H2-1), 4.89 (dt, 1H, H-4, J = 9.5 Hz, J = 5.8 Hz, J = 2.9 Hz).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 14.0 (CH3), 20.1 (Cq tBu) 22.6, 25.1 (×CH2), 26.8, 27.4 (2 ×tBu), 28.3, 29.3, 29.6, 31.8 (×CH2), 38.6 (CH3 Ms), 58.3 (C- 2), 66.1 (C-1), 76.4 (C-3), 82.8 (C-4).
실시예 4. (2S,3S,4R)-2-아지도-1,3- O -디-( 터트 -부틸)실란에딜-4- O -토실-1,3,4-옥타데칸트리올의 준비.
Figure 112002042053279-pat00018
노실 클로라이드(0.187 g, 0.844 mmol) 및 은 p-톨루엔술포네이트 (0.235 g, 0.844 mmol)을 피리딘(5 mL)에 용해된(2S,3S,4R)-2-아지도-1,3-O-디-(터트-부틸)실란에딜-1,3,4-옥타데칸트리올 (0.255 g, 0.526 mmol) 용액에 첨가하였다. 40℃에서 2시간 동안 교반한 후에, TLC 분석을 통해 출발 물질이 R f = 0.77 (DCM/석유 에테르, 1:4, v/v)를 갖는 화합물로 완전히 전환된 것을 확인하였다. 결정을 여과하고, 여과물을 농축시켰으며, 잔여물을 디에틸 에테르 (100 mL)에 용해시킨 후 물(1 ×50 mL)로 세척시키고 MgSO4 로 건조하였다. 석유 에테르/DCM (100:0 →75:25, v/v)를 포함한 실리카 겔의 플래쉬 크로마토그라피를 이용하여 0.262 g (78% 수득율)의 무색 오일을 수득하였다.
상기 반응 생성물의 특성은 다음과 같이 NMR에 의해 결정하였다:
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.88 (t, 3H, CH3), 0.97 (s, 18H, 2 ×tBu), 1.17 ―1.50 (m, 26H, CH2), 2.44 (s, 3H, CH3 Ts), 3.34 (m, 1H, H-2, J 1eq,2 = 5.1 Hz, J 1ax,2 = 9.5 Hz, J 2,3 = 10.2 Hz), 3.97 (t, 1H, H-1ax, J 1ax,1eq = J 1ax,2 = 10.2 Hz), 4.10 (dd, 1H, H-3, J 2,3 = 10.2 Hz, J 3,4 = 2.2 Hz), 4.21 (dd, 1H, H-1eq, J 1ax,1eq = 10.2 Hz, J 1eq,2 = 5.1 Hz), 4.76 (dt, H-4, J = 9.5, J = 2.2 Hz), 7.26 ―7.85 (m, 4H, CH arom Ts).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 14.0 (CH3), 20.1 (Cq tBu) 21.5 (CH3 Ts), 22.6, 24.8 (2 ×CH2), 26.8, 27.3 (2 ×tBu), 27.7, 29.1, 29.3, 29.6, 31.9 (5 ×CH2), 58.0 (C-2), 66.1 (C-1), 76.9 (C-3), 83.2 (C-4), 127.8, 129,7 (CH arom Ts), 134.3, 144.6 (2 ×Cq Ts).
실시예 5. (2S,3S,4R)-2-아지도-1,3- O -디-( 터트 -부틸)실란에딜-4- O - p - 노실-1,3,4-옥타데칸트리올의 준비.
Figure 112002042053279-pat00019
노실 클로라이드 (0.163 g, 0.735 mmol) 및 은 트리플레이트 (0.222 g, 0.864 mmol)을 피리딘 (5 mL)에 용해된 (2S,3S,4R)-2-아지도-1,3-O-디-(터트-부틸)실란에딜-1,3,4-옥타데칸트리올 (0.270 g, 0.557 mmol) 용액에 첨가하였다. 40℃에서 1시간 동안 교반한 후에, TLC 분석을 통해 출발 물질이 R f = 0.48 (DCM/석유 에테르, 1:4, v/v)를 갖는 화합물로 완전히 전환된 것을 확인하였다. 흰색 결정을 여과하고, 여과물을 농축시켰으며, 잔여물을 디에틸 에테르 (100 mL)에 용해시킨 후 물(1 ×50 mL)로 세척시키고 MgSO4 로 건조하였다. 석유 에테르/에틸아세테이트 (100:0 →92:8, v/v)를 포함한 실리카 겔의 플래쉬 크로마토그라피를 이용하여 0.355 g (95% 수득율)의 무색 오일을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.88 (t, 3H, CH3), 0.96, (s, 9H, tBu), 0.98 (s, 9H, tBu), 1.21 ―1.55 (m, 26H, 13 ×CH2), 3.39 (m, 1H, H-2, J 1eq,2 = 5.1 Hz, J 1ax,2 = J 2,3 = 10.2 Hz), 3.87 (dd, 1H, H-1ax, J 1ax,1eq = 11.0 Hz, J 1ax,2 = 10.2 Hz), 4.10 (dd, 1H, H-3, J 2,3 = 10.2 Hz, J 3,4 = 2.2 Hz), 4.24 (dd, 1H, H-1eq, J 1ax,1eq = 11.0 Hz, J 1eq,2 = 5.1 Hz), 4.92 (dt, H-4, J = 10.2, J = 2.2 Hz), 8.13 ―8.38 (m, 4H, CH arom Ns).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 14.0 (CH3), 20.0 (Cq tBu) 22.6 25.0, (2 ×CH2), 26.8, 27.2 (2 ×tBu), 27.7, 29.0, 29.3, 29.6, 31.8 (5 ×CH2), 58.0 (C-2), 66.1 (C-1), 77.0 (C-3), 85.2 (C-4), 124.3, 129,0 (CH arom Ns), 142.9, 150.6 (2 ×Cq Ns).
실시예 6. (2S,3S,4E)-2-아지도옥타덱-1,3- O -디-( 터트 -부틸)실란에딜-4-엔-1,3-디올의 준비.
Figure 112002042053279-pat00020
트리플루오로메탄술폰 무수화물(0.18 mL)을 질소가스 충진하에서 디클로로에탄 (5mL) 및 피리딘 (0.2 mL)에 용해된 (2S,3S,4R)-2-아지도-1,3-O-디-(터트-부틸)실란에딜-1,3,4-옥타데칸트리올 (0.428 g, 0.88 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 이 혼 합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물은 디에틸 에테르 (50 mL)에 용해시킨 후, 10% NaHCO3 수용액(50 mL)으로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 유기층을 진공상태에서 농축시켰다. 미정제 결과물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피를 통해 정제시켰다. 석유 에테르/에틸 아세테이트 (100:0 →90:10, v/v)를 이용한 추출을 통해 0.314 g (77% 수득율)의 무색 오일을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.88 (t, 3H, CH3), 1.01 (s, 9H, tBu), 1.04 (s, 9H, tBu), 1.26 (s, H, CH2), 2.09 (m, 2H, CH2), 3.30 (m, 1H, H-2, J 1eq,2 = 4.4 Hz, J 1ax,2 = 11.0 Hz, J 2,3 = 9.5 Hz), 3.81 (t, 1H, H-1ax, J 1ax,1eq = 11.0 Hz, J 1ax,2 = 11.1 Hz), 4.10 ―4.28 (m, 2H, H-1eq, H-3, J 1ax,1eq = 11.0 Hz, J 1eq,2 = 4.4 Hz, J 2,3 = 9.5 Hz, J 3,4 = 5.9 Hz), 5.51 (dd, 1H, H-4, J 3,4 = 6.6 Hz, J 4,5 = 15.4 Hz), 5.87 (quin. 1H, H-5, J 5,6a = 6.6 Hz, J 5,6b = 6.5 Hz, J 4,5 = 15.4 Hz).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 14.1 (CH3), 20.0 (Cq tBu) 22.7 (CH2), 27.0, 27.4 (2 ×tBu), 28.9, 29.4, 29.7, 31.9, 32.3 (×CH2), 62.5 (C-2), 66.4 (C-1), 78.1 (C-3), 129.1 (C-5), 134.7 (C-4).
실시예 7. (2S,3S,4E)-2-아지도옥타덱-1,3- O -디-( 터트 -부틸)실란에딜-4-엔-1,3-디올의 준비.
Figure 112002042053279-pat00021
톨루엔 (5mL)에 용해된 (2S,3S,4R)-2-아지도-1,3-O-디-(터트-부틸)실란에딜-4-O-p-노실-1,3,4-옥타데칸트리올 (0.355 g, 0.531 mmol)을 DBU (5 당량)과 함께 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물을 디에틸 에테르 (50 mL)에 용해시킨 후, 10% NaHCO3 수용액(50 mL)으로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 유기층을 진공상태에서 농축시켰다. 미정제 결과물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (100:0 →70:30, v/v)을 포함한 실리카 겔의 플래쉬 크로마토그라피를 통해 정제하여 0.091 g(37% 수득율)의 무색 오일을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.88 (t, 3H, CH3), 1.01 (s, 9H, tBu), 1.04 (s, 9H, tBu), 1.26 (s, H, CH2), 2.09 (m, 2H, CH2), 3.30 (m, 1H, H-2, J 1eq,2 = 4.4 Hz, J 1ax,2 = 11.0 Hz, J 2,3 = 9.5 Hz), 3.81 (t, 1H, H-1ax, J 1ax,1eq = 11.0 Hz, J 1ax,2 = 11.1 Hz), 4.10 ―4.28 (m, 2H, H-1eq, H-3, J 1ax,1eq = 11.0 Hz, J 1eq,2 = 4.4 Hz, J 2,3 = 9.5 Hz, J 3,4 = 5.9 Hz), 5.51 (dd, 1H, H-4, J 3,4 = 6.6 Hz, J 4,5 = 15.4 Hz), 5.87 (quin. 1H, H-5, J 5,6a = 6.6 Hz, J 5,6b = 6.5 Hz, J 4,5 = 15.4 Hz).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 14.1 (CH3), 20.0 (Cq tBu) 22.7 (CH2), 27.0, 27.4 (2 ×tBu), 28.9, 29.4, 29.7, 31.9, 32.3 (×CH2), 62.5 (C-2), 66.4 (C-1), 78.1 (C-3), 129.1 (C-5), 134.7 (C-4).
실시예 8. (2S,3S,4E)-2-아지도옥타덱-1,3- O -디-( 터트 -부틸)-실란에딜-4-엔-1,3-디올 (D-에리쓰로-2-아지도-스핑고신)의 준비.
Figure 112002042053279-pat00022
냉각 상태에서 (273K) 교반한, THF (6 mL)에 용해된 (2S,3S,4E)-2-아지도옥타덱-1,3-O-디-(터트-부틸)실란에딜-4-엔-1,3-디올 (0.314 g; 0.68 mmol) 및 아세트산 (0.084 mL, 2.2 당량)에 TBAF (1.0 mmol; 1.5 mL)을 첨가하였다. 한시간 후에, TLC 분석을 통해 출발 물질이 R f = 0.00 (EtOAc/석유 경 에테르, 95:5, v/v)를 갖는 화합물로 완전히 전환된 것을 확인하였다. 이 반응물을 디에틸 에테르 (50 mL)에 희석하고 소듐 아세테이트 수용액 (2 M; 50 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다. DCM/MeOH (100:0 →95:5, v/v)를 이용한 추 출을 통해 무색의 오일을 수득하였다. 순도는 적어도 95%였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.88 (t, 3H, CH3), 1.26 (s, 22H, 11 ×CH2 ), 2.07 (m, 2H, CH2), 2.21 (s, 2H, 2 ×OH), 3.50 (dd, 1H, H-2, J 1eq,2 = J 2,3 = 5.1 Hz, J 1ax,2 = 11.0 Hz), 3.78 (d, 2H, H2), 4.25 (t, 1H, H-3, J 2,3 = 5.9 Hz, J 3,4 = 6.6 Hz), 5.54 (dd, 1H, H-4, J 3,4 = 6.6 Hz, J 4,5 = 15.4 Hz), 5.82 (quin. 1H, H-5, J 5,6a = 6.6 Hz, J 5,6b = 6.5 Hz, J 4,5 = 15.4 Hz).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 14.0 (CH3), 22.6, 28.9, 29.6, 31.8, 32.2 (CH2), 62.4 (C-1), 66.7 (C-2), 73.5 (C-3), 128.0 (C-5), 135.9 (C-4).
실시예 9. (2S,3S,4R)-2- N -터트-부톡시카르보닐아미노-1,3,4-옥타데칸트리올 (4)의 준비.
THF (250 mL)에 용해된 파이토스핑고신 (3, 10.0 g: 31.5 mmol)의 교반된 현탁액에 TEA (5.3 ml, 37.8 mmol) 및 디-터트-부틸 디카보네이트 (7.56g; 33.0 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, TLC 분석을 통해 출발 물질이 Rf= 0.40 (MeOH/DCM, 1:9, v:v)을 갖는 화합물로 완전히 전환된 것을 확인하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 뜨거운 에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해시킨 후, 흰색 결정이 생성되도록 0℃로 냉각시켰다. 수득율은 12.1 g (92%)였다.
Mp 86℃
광학 회전 7.9°" (c = 1.0, CHCl3)
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.88 (t, 3H, CH3), 1.26 (s, H, CH2), 1.38 (s, 9H, tBu Boc), 1.90 (m, 2H, CH2), 2.17 (m, 2H, CH2), 3.78 (m, 2H, H-2, H-4), 3.97 (dd, 1H, H-1a, J 1a,1b = 8.8 Hz, J 1a,2 = 6.6 Hz), 4.06 (dd, 1H, H-3, J = 5.1 Hz, J = 7.3 Hz), 4.17 (dd, 1H, H-1b, J 1a,1b = 8.8 Hz, J 1b,2 = 5.9 Hz).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 14.0 (CH3), 22.7, 26.0 (×CH2 ), 28.4 (tBu Boc), 29.7 (×CH2), 31.9, 32.8 (×CH2), 52.7 (C-2), 61.7 (C-1), 72.9 (C-4), 75.8 (C-3), 80.0 (Cq Boc), 156.4 (C=O Boc).
ES-MS: m/z 418.6 [M +H]+, 440.4 [M + Na]+, 835.9 [2M +H]+, 858.0 [2M +Na]+.
실시예 10. (2S,3S,4R)-2- N - 터트 -부톡시카르보닐아미노-1,3- O -디-( 터트 -부틸)실란에딜-1,3,4-옥타데칸트리올 (5).
DMF (60 mL)에 용해된 상기 4 (5.00 g, 12.0 mmol)의 냉각된 (-40℃) 용액에 tBu2Si(OTf) (4.33 mL, 12.6 mmol)을 15분 동안 첨가하였다. 이 용액을 추가적으로 한시간 동안 교반하고, 피리딘 (2.03 mL, 25.1 mmol)을 첨가하였으며, 추가적으로 한시간 동안 교반하였다. 이 용액을 디에틸 에테르 (100 mL)에 희석하고 NaHCO3 수 용액(1 X 50 mL, 10%), 물 (3 ×50 mL)로 세척한 후 MgSO4 로 건조하여 농축시켰다. 석유 에테르/EtOAc (100:0 →90:10, v/v)를 포함한 실리카 겔에서 잔기의 플래쉬 컬럼 크로마토그라피를 통해서 6.488 g(97%)의 무색 오일을 수득하였다.
광학 회전 24.0℃(c = 1.0, CHCl3)
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.88 (t, 3H, CH3), 1.01 (s, 9H, tBu), 1.04 (s, 9H, tBu), 1.26 (s, 14H, 12 ×CH2), 1.43 (s, 9H, tBu), 1.52 (m, 2H, CH2), 2.05 (s, 1H, OH), 3.66 (dd, 1H, H-3, J 2,3 = 9.5 Hz, J 3,4 = 4.4 Hz), 3.70 (dd, 1H, H-1ax, J 1ax,1eq = 9.5 Hz, J 1ax,2 = 10.2 Hz), 3.85 (br. s, 1H, H-2), 3.93 (dd, 1H, H-1eq, J 1ax,1eq = 9.5 Hz, J 1eq,2 = 2.9 Hz), (br. s, 1H, H-4), 3.93 (m, 1H, H-4, J 3,4 = 4.4 Hz, J 4,5 = 9.5 Hz), 4.37 (br. s, 1H, NH).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 14.0 (CH3), 20.2 (Cq tBu) 22.6, 25.6 (2 ×CH2), 26.9, 27.4, 28.3 (3 ×tBu), 29.3, 29.6, 30.8, 31.8 (×CH2), 49.6 (C-2), 67.4 (C-1), 72.7 (C-4), 79.7 (Cq tBu), 80.2 (C-3), 155.0 (C=O Boc).
ES-MS: m/z 580.6 [M + Na]+.
실시예 11. (2S,3S)-2- N - 터트- 부톡시카르보닐아미노-1,3- O -디-( 터트 -부틸)실란에딜-4-옥소-1,3-옥사데칸디올 (6)의 준비.
아세트 무수화물 (2.4 mL)을 무수 DMSO (4 mL)에 녹아있는 상기 5 (0.599 g; 1.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후에, 이 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (50 mL)에 희석하고, NaHCO3 수용액(3 ×50 mL, 10%), 물 (1 ×50 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조하여 농축시켰다. 미정제 결과물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피를 이용하여 정제하였다. 석유 에테르/EtOAc (100:0 →90:10, v/v)를 이용한 추출을 통해 0.591 g (99%)의 무색 오일을 수득하였다.
광학 회전 4.1°(c = 1.0, CHCl3).
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.88 (t, 3H, CH3), 1.03 (s, 9H, tBu), 1.07 (s, 9H, tBu), 1.25 (br. s, 2H, CH2), 1.39 (s, 9H, tBu Boc), 1.55 (m, 2H, CH2), 2.73 (m, 2H, CH2-5), 3.75 (t, 1H, H-1ax, J 1ax,1eq = 9.5 Hz, J 1ax,2 = 10.2 Hz), 3.93 (m, 1H, H-2, J 1eq,2 = 4.4 Hz, J 1ax,2 = 10.2 Hz, J 2,3 = 9.5 Hz, J 2,NH = 8.8 Hz), 4.13 (d, 1H, H-3, J 2,3 = 9.5 Hz), 4.14 (dd, 1H, H-1eq, J 1ax,1eq = 9.5 Hz, J 1eq,2 = 4.4 Hz), 4.43 (br. d, 1H, NH, J 2,NH = 8.0 Hz).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 14.0 (CH3), 20.1 (Cq tBu) 22.6, 25.5 (×CH2), 27.0, 27.3 28.1 (3 ×tBu), 29.1, 29.6, 30.9, 31.9 36.8 (×CH2), 49.8 (C-2), 67.4 (C-1), 79.9 (Cq Boc), 82.8 (C-3), 154.9 (C=O Boc), 210.6 (C-4).
ES-MS: m/z 578.7 [M + Na]+.
실시예 12. (2S,3S,4Z)-2- N - 터트 -부톡시카르보닐아미노옥타덱-1,3- O -디-( 터트 -부틸)실란에딜-4-에놀트리플레이트-1,3-디올의 준비 (7).
THF (1 mL)에 녹아있는 상기 6 (0.100 g; 0.18 mmol)의 용액을 THF (2 mL)에 녹아있는 냉각된 (-78℃) 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (KHMDS; 4.0 mmol, 8 mL, 톨루엔 내 0.5 M 농도) 용액에 5분 동안 첨가하였다. 추가적으로 한시간 동안 이 혼합물을 교반하고, THF (5 mL)에 녹아있는 N-페닐트리플루오로메탄-술폰이미드 (0.193 g; 0.54 mmol)를 10분 동안 첨가하였다. - 20℃에서 한시간 동안 교반한 후에, NaHCO3 수용액 (10%, 2 mL) 및 디에틸 에테르 (50 mL)를 첨가하였다. 유기층을 NaHCO3 수용액(10%, 20 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시켜서 농축하였다. 미정제 결과물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피를 이용하여 정제하였다. 석유 에테르/EtOAc/TEA (100:0:0.5 →90:10:0.5, v/v)를 이용한 추출을 통해 0.108 g (89%)의 무색 오일을 수득하였다. R f = 0.42 (석유 에테르/EtOAc, 90:10, v/v).
광학 회전 3.4°(c = 1.0, CHCl3).
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.88 (t, 3H, CH3), 1.01 (s, 9H, tBu), 1.03 (s, 9H, tBu), 1.25 (br. s, 2H, CH2), 1.42 (s, 9H, tBu Boc), 2.20 (m, 2H, CH2-6), 3.79 (t, 1H, H-1ax, J 1ax,1eq = 9.5 Hz, J 1ax,2 = 10.2 Hz), 3.92 (m, 1H, H-2, J 1eq,2 = 3.7 Hz, J 1ax,2 = 10.2 Hz, J 2,3 = 9.5 Hz, J 2,NH = 9.5 Hz), 4.08 (dd, 1H, H-1eq, J 1ax,1eq = 9.5 Hz, J 1eq,2 = 3.7 Hz), 4.42 (t, 2H, H-3, NH, J 2,3 = 9.5 Hz, J 2,NH = 9.5 Hz), 5.82 (t, 1H, H-5, J = 7.3 Hz, J = 4.6 Hz).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 14.0 (CH3), 19.9 (Cq tBu) 22.6, 25.5, 26.8 (×CH2), 27.1, 28.1 28.3 (3 ×tBu), 29.3, 29.6, 31.9 (×CH2), 50.8 (C-2), 66.9 (C-1), 76.2 (C-3), 80.0 (Cq Boc), 123.5 (C-5), 146.7 (C-4), 154.6 (C=O Boc).
ES-MS: m/z 710.6 [M + Na]+.
실시예 13. (2S,3S,4E)-2- N - 터트 -부톡시카르보닐아미노옥타덱-1,3- O -디-( 터트 -부틸)실란에딜-4-엔-1,3-디올의 준비 (8).
포름산 (0.037 mL, 0.99 mmol)을 DMF (5 mL)에 녹아있는 상기 혼합물 7 (0.227; 0.33 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라디움 아세테이트 (1% mol, 0.025 g) 및 TEA (0.183 mL, 1.32 mmol)에 첨가하였다. 우선 이 용액을 초음파 배쓰 (bath)에서 한시간 동안 탈산소 시켰다. 이 혼합물을 60℃에서 6시간동안 교반한 후에, 용매를 증발시키고 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피를 이용해 정제하였다. 석유 에테르/EtOAc (100:0 →90:10, v/v)를 이용한 추출을 통해 0.164 g (91%)의 무색 오일을 수득하였다. R f = 0.20 (석유 에테르/EtOAc, 90:10, v/v).
광학 회전 23.4°(c = 1.0, CHCl3).
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.88 (t, 3H, CH3), 1.01 (s, 9H, tBu), 1.03 (s, 9H, tBu), 1.25 (br. s, H, ×CH2), 1.41 (s, 9H, tBu Boc), 2.02 (m, 2H, CH2 -6), 3.69 ―4.17 (m, 5H, H2-1, H-2, H-3, NH), 5.48 (dd, 1H, H-4, J 4,5 = 15.4 Hz, J 3,4 = 6.6 Hz), 5.71 (quin., 1H, H-5, J 4,5 = 15.4 Hz, J 5,6a = J 5,6b 6.6 Hz).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 14.0 (CH3), 20.0 (Cq tBu) 22.6, (CH2), 27.1, 27.4 28.3 (3 ×tBu), 29.1, 29.3, 29.6, 31.9, 32.2 (×CH2), 52.2 (C-2), 67.2 (C-1), 79.0 (C-3), 79.6.0 (Cq Boc), 129.5 (C-5), 133.8 (C-4), 155.0 (C=O Boc).
ES-MS: m/z 540.6 [M + H]+, 562.3 [M + Na]+, 578.8 [M + K]+.
실시예 14. (2S,3S,4E)-2- N - 터트 -부톡시카르보닐아미노옥타덱-4-엔-1,3-디올의 준비 (9).
아세트산 (0.034 mL, 0.72 mmol) 및 TBAF (0.66 mmol; 0.66 mL) 을 THF (5 mL)에 녹아있는 상기 용액 8 (0.164 g; 0.30 mmol)을 냉각 (0℃)한 후에 첨가하였다. 2시간 후에, TLC 분석을 통해 출발 물질이 R f = 0.57 (DCM/MeOH, 90:10, v/v)을 갖는 물질로 완전히 전환되었음을 확인하였다. 이 반응물을 디에틸 에테르 (50 mL)에 희석하고, 소듐 아세테이트 수용액(2 M; 50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척한 후 에 MgSO4로 건조하여 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다. DCM/MeOH (100:0 →95:5, v/v)로 추출하여 0.129 g (중량)의 무색 오일을 수득하였다.
광학 회전 2.0°(c = 2.58, CHCl3).
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.88 (t, 3H, CH3), 1.25 (br. s, H, ×CH2), 1.45 (s, 9H, tBu Boc), 2.05 (q, 2H, CH2-6), 2.42 (br. s, 2H, OH), 3.59 (br. s, 1H, H-2), 3.70 (dd, 1H, H-1a, J 1a,1b = 11.0 Hz, J 1a,2 = 3.7 Hz), 3.93 (dd, 1H, H-1b, J 1a,1b = 11.0 Hz, J 1a,2 = 3.7 Hz), 4.32 (t, 1H, H-3, J = 5.1), 5.29 (br. s, 1H, NH), 5.52 (dd, 1H, H-4, J 4,5 = 15.4 Hz, J 3,4 = 5.9 Hz), 5.72 (quin., 1H, H-5, J 4,5 = 15.4 Hz, J 5,6a = J 5,6b 6.6 Hz).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 14.0 (CH3), 22.6, (CH2), 28.3 (tBu), 29.1, 29.3, 29.6, 31.9, 32.3 (×CH2), 55.5 (C-2), 62.3 (C-1), 74.2 (C-3), 79.7 (Cq Boc), 128.9 (C-5), 133.9 (C-4), 156.2 (C=O Boc).
ES-MS: m/z 400.3 [M + H]+, 422.3 [M + Na]+, 438.3 [M + K]+, 799.6 [2M + H]+, 821.8 [2M + Na]+, 837.8. [2M + K]+.
실시예 15. (2S,3S,4E)-2-아미노옥타텍-4-엔-1,3-디올 (스핑고신, 1)의 준 비.
0℃에서 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 DCM (5 mL)에 녹아있는 상기 9 (0.514 g; 1.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 한시간 후에, TLC 분석을 통해 출발 물질이 베이스라인 결과물 (DCM/MeOH, 9:1, v/v)로 완전히 전환되었음을 확인하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고 톨루엔 (3 ×5 mL)으로 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피를 이용해 정제하였다. EtOAc/MeOH/H2O (90:10:0 →65:30:5, v/v)을 이용한 추출을 통해 0.400 g (87%) 의 솜털 같은 백색 결정을 수득하였다.
mp: 70℃
광학 회전 -1.2°(c = 1.74, CHCl3).
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.88 (t, 3H, CH3), 1.26 (br. s, H, CH2), 2.05 (q, 2H, CH2-6), 2.28 (br. s, 3H, OH/NH2/H2O), 2.86 (br. s, 1h, H-2), 3.66 (br. s, 2H, H2-1), 4.05 (br. s, 1H, H-3), 5.46, (dd, 1H, H-4, J 4,5 = 15.4 Hz, J 3,4 = 6.6 Hz), 5.73 (quin., 1H, H-5, J 4,5 = 15.4 Hz, J 5,6a = J 5,6b 6.6 Hz).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 14.0 (CH3), 22.6, 29.3, 29.6, 31.8, 32.3 (CH2), 56.2 (C-2), 63.1 (C-1), 74.5 (C-3), 129.1 (C-5), 134.4 (C-4).
ES-MS: m/z 300.5 [M + H]+.
실시예 16. (2S,3S,4R)-2- N -벤조일아미노-1,3,4-옥타데칸트리올의 준비.
Figure 112002042053279-pat00023
TEA (5.27 ml, 37.8 mmol)를 포함하고 THF (250 mL) 에 녹아있는 파이토스핑고신 (10.0 g, 31.5 mmol)의 교반된 현탁액에 벤조일클로라이드 (3.84 mL, 33.1 mmol)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 뜨거운 에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해시킨 후에, HCl 수용액 (1N, 2 ×50 mL)으로 세척한 다음, 유기층을 0℃로 냉각하여 백색 결정을 수득하였다. 수득율은 13.1 g (99%)이었다.
TLC (실리카 겔, 디에틸에테르/에탄올/암모늄히드록시드, 6:3:1): R f = 0.75.
mp 114℃.
ES-MS: m/z 422.3 [M + H]+, 444.6 [M + Na]+, 865.9 [2M + Na]+.
광학 회전 13.6°(c = 1.07 CHCl3/MeOH, 5:1, v/v).
1H-NMR (CD3OD/CDCl3): δ= 0.88 (t, 3H, CH3), 1.28 (s, 24H, 12 ×CH2), 1.49 (br. s, 2H, CH2), 3.63 (m, 1H, H-4), 3.70 (m, 1H, H-3), 3.89 (m, 2H, H2-1), 4.34 (m, 1H, H-2), 4.49 (s, 3H, 3 ×OH), 7.41 - 7.90 (m, 5H, CH-arom benzoyl).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 13.4 (CH3), 22.2, 25.3, 28.9, 29.2, 31.5, 32.6 (×CH2), 52.2 (C-2), 60.7 (C-1), 72.1, 75.1 (C-3 / C-4), 126.7, 128.1, 131.3 (CH-arom benzoyl), 133.1 (Cq benzoyl), 168.3 (C=O benzoyl).
실시예 17. (2S,3S,4R)-2- N -벤조일아미노-1- O -트리틸-1,3,4-옥타데칸트리올의 준비.
Figure 112002042053279-pat00024
TEA (23 ml, 138 mmol)를 포함하고 EtOAc (600 mL)에 녹아있는 (2S,3S,4R)-2-N-벤조일아미노-1,3,4-옥타데칸트리올 (58.9 g, 140 mmol)의 교반된 현탁액을 80℃로 유지하고 EtOAc (200 mL)에 녹아있는 트리페닐메틸 클로라이드 (42.9 g, 138 mmol)을 점적하여 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃ 에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 용매를 HCl 수용액 (1N, 3 ×200 mL) 및 NaHCO3 수용액 (10%, 1 ×200 mL)으로 순차적으로 세척하고 농축시켰다. 잔기를 톨루엔/EtOAc (1:0 →3:2, v/v)를 포함한 실리카 겔의 컬럼 크로마토크라피를 이용하여 무색의 오일형태인 목적하는 화합물 (92.8 g, 99%)을 수득하였다. R f = 0.80 (MeOH/EtOAc, 1:9).
ES-MS: m/z 686.7 [M + Na]+.
광학 회전 11.2°(c = 1.04 CHCl3).
1H-NMR (CD3OD/CDCl3): δ= 0.87 (t, 3H, CH3), 1.25 (s, 24H, 12 ×CH2), 1.44 (m, 2H, CH2), 2.57 (br. t, 1H, OH-3), 3.35 (dd, 1H, H-3, J 2,3 = 8.0 Hz, J 3,4 = 8.4 Hz), 3.47 (dd, 2H, H-1a, OH-4, J 1a,1b = 9.9 Hz, J 1a,2 = 4.4 Hz), 3.60 (dd, 1H, H-1b, J 1a,1b = 9.9 Hz, J 1a,2 = 3.3 Hz), 3.69 (m, 1H, H-4), 4.47 (m, 1H, H-2, J 2,NH = J 2,3 = 8.0 Hz, J 1a,2 = 4.4 Hz, J 1b,2 = 3.3 Hz), 6.90 (d, 1H, NH, J 2,NH = 8.0 Hz), 7.16 - 7.75 (m, 20H, CH-arom benzoyl/Trt).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 14.0 (CH3), 22.5, 25.6, 29.2, 29.5, 31.7 (×CH2), 50.9 (C-2), 62.9 (C-1), 72.8, 75.5 (C-3 / C-4), 87.3 (Cq Trt), 126.9 - 131.4 (CH-arom benzoyl/Trt), 134.0 (Cq benzoyl), 143.1 (Cq Trtarom), 167.2 (C=O benzoyl).
실시예 18. (2S,3S,4R)-2-N-벤조일아미노-3,4- O -디벤조일-1- O -트리틸- 1,3,4-옥타데칸트리올의 준비.
Figure 112002042053279-pat00025
TEA (8.0 mL, 57 mmol)를 포함한 EtOAc (50 mL)에 녹아있는 (2S,3S,4R)-2-N-벤조일아미노-1-O-트리틸-1,3,4-옥타데칸트리올 (17.5 g, 26 mmol)의 교반된 현탁액에 벤조일 클로라이드 (6.6 mL, 57 mmol)를 점적하여 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 벤조일 클로라이드의 과잉은 MeOH (5 mL)를 첨가하여 억제하였다. 이 혼합을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 HCl 수용액 (1N, 3 ×100 mL) 및 NaHCO3 수용액 (10%, 2 ×50 mL)으로 순차적으로 세척한 후에, MgSO4 으로 건조하여 농축시켰다. 잔여물을 석유 에테르/EtOAc (95:5 →80:20, v/v)를 포함하는 실리카 겔의 컬럼 크로마토그라피를 통해 무색의 오일형태인 목적 화합물 (24.0 g, 100%)을 수득하였다. R f = 0.90 (석유 에테르/EtOAc, 2:1).
실시예 19. (2S,3S,4R)-2- N -벤조일아미노-3,4- O -디벤조일-1,3,4-옥타데칸트리올의 준비.
Figure 112002042053279-pat00026
MeOH/톨루엔 (400 mL, 1:1, v/v)에 녹아있는 (2S,3S,4R)-2-N-벤조일아미노-3,4-O-디벤조일-1-O-트리틸-1,3,4-옥타데칸트리올 (52.4 g, 60.2 mmol) 용액에 BF3ㆍ(Et)2 (11.3 mL, 90.3 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 NaHCO3 수용액 (10%, 3 ×100 mL)으로 세척한 후 MgSO4 로 건조하여 농축시켰다. 잔여물을 석유 에테르/EtOAc (95:5 →33:66, v/v)를 포함하는 실리카 겔의 컬럼 크로마토그라피를 통해 황색의 오일 형태인 목적 화합물 (94 g, 99%)을 수득하였다. TLC (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc, 2:1): R f = 0.40.
광학 회전 50.6°(c = 1.14 CHCl3).
ES-MS: m/z 630.5 [M + H]+, 652.4 [M + Na]+.
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.87 (t, 3H, CH3), 1.21 (s, 24H, 12 ×CH2 ), 2.06 (br. s, 2H, CH2), 3.00 (t, 1H, OH), 3.75 (m, 2H, CH2-1), 4.60 (m, 1H, H-2), 5.47 (m, 1H, H-4), 5.60 (dd, 1H, H-3), 7.21 (d, 1H, NH), 7.33 - 8.08 (m, 15H, CH-arom benzoyl).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 14.0 (CH3), 22.6, 25.6, 28.3, 29.5, 31.8, (×CH2), 50.7 (C-2), 61.3 (C-1), 73.1, 74.0 (C-3 / C-4), 127.1 - 133.9 (CH- arom benzoyl), 166.5, 167.5, (C=O benzoyl).
실시예 20. 1-[4-( S )-(2-페닐-4,5-디히드로-옥사졸-4-일)]-(1 S ,2 R )-헥사데칸-1,2- O -디벤조일의 준비.
Figure 112002042053279-pat00027
TEA (75 mL, 531 mmol)을 포함한 DCM (250 mL)에 녹아있는 (2S,3S,4R)-2-N-벤조일아미노-3,4-O-디벤조일-1,3,4-옥타데칸트리올 (32.0 g, 50.8 mmol) 용액을 0℃로 유지하면서 메탄술포닐 클로라이드(8.22 mL, 106.2 mmol)을 첨가하였다. 한시간 후에, 이 반응 혼합물을 상온으로 올리고, 18시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 HCl 수용액 (1N. 3 ×200 mL) 및 NaHCO3 수용액 (10%, 200 mL)으로 세척한 후, MgSO4로 건조하여 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피를 통해 정제하였다. 석유 에테르/EtOAc (95:5 →85:15, v/v)를 이용한 추출을 통해 무색의 오일 26.7 g (86%)을 수득하였다. R f = 0.80 (석유 에테르/EtOAc, 3:1, v/v).
광학 회전 ­50.0°(c = 1.42 CHCl3).
ES-MS: m/z 612.5 [M + H]+, 634.7 [M + Na]+.
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.88 (t, 3H, CH3), 1.24 (s, 24H, 12 ×CH2 ), 1.91 (dd, 2H, CH2), 4.53 (dd, 1H, H-1, J 1,1'= 8.8 Hz, J 1,2 = 10.2 Hz), 4.62 (dd, 1H, H-1, J 1,1'= 8.4 Hz, J 1,2 = 6.9 Hz), 4.77 (ddd, 1H, H-2, J 1,2 = 10.2 Hz, J 1'2 = 6.6 Hz, J 2,3 = 3.7 Hz), 5.62 (m, 2H, H-3, H-3), 7.26 - 8.04 (m, 15H, CH-arom benzoyl, phenyloxazol).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 14.0 (CH3), 22.6, 25.3, 29.3, 29.6, 30.6, 31.8 (×CH2), 66.6 (C-2), 69.1 (C-1), 73.4, 75.4 (C-3 / C-4), 127.2 - 133.1 (CH-arom benzoyl, phenyloxazol), 165.3, 165.5, 165.7, (C=N, C=O benzoyl, phenyloxazol).
실시예 21. 1-[4-( S )-(2-페닐-4,5-디히드로-옥사졸-4-일)]-(1 S ,2 R )-헥사데칸-1,2-디올의 준비.
Figure 112002042053279-pat00028
포타슘 카보네이트 (15.0 g, 108 mmol)을 클로로포름/MeOH (100 mL, 3:1, v/v)에 녹아있는 1-[4-(S)-(2-페닐-4,5-디히드로-옥사졸-4-일)]-(1S,2R)-헥사데칸- 1,2-O-디벤조일 (13.4 g, 21.8 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. TLC 분석을 통해 출발 물질이 R f = 0.60 (DCM/MeOH, 9:1, v/v)을 갖는 화합물로 완전히 전환되었음을 확인하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔여물을 뜨거운 EtOAc (500 mL)에 용해시키고 물 (3 ×100 mL)로 세척하였으며, 유기층을 농축시켰다. 이 결정을 뜨거운 페탄(petane)으로 결정화하여 8.8 g(100%) 의 백색 결정을 수득하였다.
mp 137 - 138℃.
광학 회전 24.8°(c = 1.60 CHCl3/methanol, 5:1, v/v).
ES-MS: m/z 404.3 [M + H]+, 426.1 [M + Na]+, 444.5 [M + K]+, 807.6 [2M + H]+, 829.5 [2M + Na]+, 847.9 [2M + K]+.
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.88 (t, 3H, CH3), 1.25 (s, 24H, 12 ×CH2 ), 1.52 (m, 2H, CH2), 2.17 (d, 1H, OH), 3.27 (d, 1H, OH), 3.71 (m, 1H, H-3), 3.81 (m, 1H, H-4), 4.40 - 4.61 (m, 3H, H2-1, H-2), 7.26 - 7.92 (m, 5H, CH-arom phenyloxazol).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 13.9 (CH3), 22.5, 25.4, 29.1, 29.5, 31.7, 32.9 (×CH2), 68.4 (C-2), 69.3 (C-1), 73.5, 74.9 (C-3 / C-4), 126.9 - 132.9 (CH-arom phenyloxazol), 165.4 (C=N phenyloxazol).
실시예 22. 1-[4-( S )-(2-페닐-4,5-디히드로-옥사졸-4-일)]-(1 S ,2 R )-1-히드록시-2- O -메실-헥사데칸의 준비.
Figure 112002042053279-pat00029
클로로포름/피리딘 (20 mL, 1:1, v/v)에 녹아있는 1-[4-(S)-(2-페닐-4,5-디히드로-옥사졸-4-일)]-(1S,2R)-헥사데칸-1,2-디올 (1.148 g, 2.84 mmol)의 용액에 메탄 술포닐 클로라이드 (0.231 mL, 2.98 mmol)을 첨가하고 8시간 동안 교반하였다. 메탄올 (0.5 mL)을 첨가하고 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc (50 mL)에 녹이고 HCl 수용액 (1N, 3 ×50 mL), NaHCO3 수용액(10%, 50 mL) 및 간수 (50 mL)에 순차적으로 세척한 후에, MgSO4 로 건조하여 농축시켰다. 석유 에테르/EtOAc (9:1 →7:3, v/v)를 포함한 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피를 통해 잔여물에서 무색 오일 형태의 목적 화합물 (0.917 g, 67%)을 수득하였다. TLC (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc, 2:1): R f = 0.50.
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.88 (t, 3H, CH3), 1.26 (s, 24H, 12 ×CH2 ), 1.82 (m, 2H, CH2), 3.12 (s, 3H, Ms), 4.19 (d, 1H, H-3), 4.47 (m, 3H, H2-1, H-2), 4.86 (dt, 1H, H-4), 7.27 - 7.74 (m, 5H, CH-arom phenyloxazol).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 14.0 (CH3), 22.5, 24.9, 29.5, 31.3, 31.7, (×CH2), 38.3 (CH3 Ms), 67.1 (C-2), 67.7 (C-1), 71.6, (C-3), 84.2 (C-4), 126.4 (Cq phenyloxazol), 128.0, 128.1, 131.4 (CH-arom phenyloxazol), 165.7 (C=N phenyloxazol).
실시예 23. 1-[4-( S )-(2-페닐-(4,5-디히드로-옥사졸)-4-일)-(1 S ,2 R )-1,2-옥시라닐-헥사데칸의 준비.
Figure 112002042053279-pat00030
THF (4 mL)에 녹아있는 1-[4-(S)-(2-페닐-4,5-디히드로-옥사졸-4-일)]-(1S,2R)-1-히드록시-2-O-메실-헥사데칸 (0.208 g, 0.43 mmol) 용액을 0℃로 유지하고 포타슘 터트-부틸레이트 (0.048 g, 0.43 mmol)을 첨가한 후, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc (50 mL)에 희석하고 물 (2 ×20 mL) 및 간수 (20 mL)로 순차적으로 세척한 후, MgSO4로 건조하여 농축시켰다. 석유 에테르/EtOAc EtOAc (x:x →x:x, v/v)를 갖는 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피을 통해 잔여물에서 결정체 형태인 목적 화합물 (0.166 g, 99%)를 수득하였다. TLC (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc, 1:1): R f = 0.70.
광학 회전 24.8°(c = 1.60 CHCl3/MeOH 5:1, v/v).
ES-MS: m/z 386.3 [M + H]+, 408.2 [M + Na]+.
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.88 (t, 3H, CH3), 1.25 (s, 24H, 12 ×CH2 ), 1.55 (m, 2H, CH2), 2.95 (dd, 1H, H-4), 3.05 (dt, 1H, H-3), 4.27 (m, 1H, H-2), 4.41 -4.56 (m, 2H, H2-1), 7.35 -7.97 (m, 5H, CH-arom phenyloxazol).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 14.0 (CH3), 22.7, 25.9, 29.4, 29.6, 31.6, 33.4 (×CH2), 55.8, 59.1 (C-3 / C-4), 66.4 (C-2), 68.9 (C-1), 128.3 - 131.5 (CH-arom phenyloxazol), 165.2 (C=N phenyloxazol).
실시예 24. 1-[4-( S )-(2-페닐-4,5-디히드로-옥사졸)-4-일]-(1 S ,2 R )-2-요오 드-1-트리메틸실라닐옥시헥사데칸의 준비.
Figure 112002042053279-pat00031
아세토니트릴 (4 mL)에 녹아있는 1-[4-(S)-(2-페닐-(4,5-디히드로-옥사졸)-4-일)-(1S,2R)-1,2-옥시라닐-헥사데칸(0.157 g, 0.41 mmol)의 용액을 40℃로 유지하고, DBN (0.097 mL, 0.82 mmol) 및 TMSI (0.061 mL, 0.45 mmol)를 첨가한 후 이 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 EtOAc (50 mL)에 녹인 후에 HCl 수용액 (1N, 2 ×50 mL), NaHCO3 수용액 (10%, 50 mL) 및 간수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하여 농축시켰다. 석유 에테르/EtOAc (10:0 →9:1, v/v)를 갖는 실리카 겔의 컬럼 크로마토그라피를 통해 잔여물로부터 결정체 형태의 목적 화합물 (0.14 g, 59%)을 수득하였다. TLC (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc, 1:1): R f = 0.90.
ES-MS: m/z 386.3 [M + H]+, 408.2 [M + Na]+.
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.08 (s, 9H, TMS), 0.88 (t, 3H, CH3), 1.26 (s, 22H, 11 ×CH2), 1.63 (m, 2H, CH2), 1.82 (m, 2H, CH2), 4.01 - 4.15 (m, 2H, H-3, H-4), 4.35 - 4.49 (m, 2H, H2-1), 4.80 (ddd, 1H, H-2), 7.36 - 7.96 (m, 5H, CH-arom phenyloxazol).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 0.6 (CH3 TMS), 14.1 (CH3), 22.7, 28.8, 29.6, 31.9, 35.4 (×CH2), 41.0 (C-4), 68.0 (C-1), 70.6 (C-2), 78.2 (C-3), 127.7 (Cq phenyloxazol), 128.2, 128.3, 131.3 (CH-arom phenyloxazol), 164.3 (C=N phenyloxazol).
128.2, 128.3, 131.3 (CH-arom phenyloxazol), 164.3 (C=N phenyloxazol).
실시예 25. 1-[4-( S )-(2-페닐-4,5-디히드로-옥사졸)-4-일]-(1 S ,2 E )-1-트리메틸실라닐옥시헥사덱-2-에닐의 준비.
Figure 112002042053279-pat00032
아세토니트릴 (10 mL)에 녹아있는 1-[4-(S)-(2-페닐-(4,5-디히드로-옥사졸)-4-일)-(1S,2R)-1,2-옥시라닐-헥사데칸 (0.456, 1.18 mmol)을 40℃로 유지하면서 TMSI (0.177 mL, 1.30 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 40℃에서 20분 동안 교반하였 다. DBN (0.465 mL, 3.89 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 1.5시간 동안 환류(reflux)시켰다. 이후, 용매를 농축시키고 석유 에테르/EtOAc (1:0 →4:1)를 이용하여 잔여물을 컬럼 크로마토그라피를 통해 무색 오일 형태의 목적 화합물 (0.375, 69%)을 수득하였다. TLC (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc, 4:1): R f = 0.90.
광학 회전 6.2°(c = 1.28 CHCl3).
ES-MS: m/z 458.4 [M + H]+, 480.4 [M + Na]+.
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.04 (s, 9H, TMS), 0.87 (t, 3H, CH3), 1.26 (s, 22H, 11 ×CH2), 1.37 (br. t, 2H, CH2), 2.05 (dd, 2H, CH2), 4.27 (dd, H-1a), 4.28 (m, 1H, H-2), 4.39 (m, 1H, H-3), 4.42 (dd, 1H, H-1b), 5.45 (ddt, 1H, H-4, J 4,5 = 15.2 Hz, J 3,4 = 6.6 Hz), 5.71 (ddt, 1H, H-5, J 4,5 = 15.2 Hz, J 5,6 = 6.9 Hz), 7.37 - 7.95 (m, 5H, CH-arom phenyloxazol).
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ= 0.3 (CH3 TMS), 14.1 (CH3), 22.6, 29.1, 29.2, 29.3, 29.4, 29.6, 31.9, 32.2 (×CH2), 67.9 (C-1), 71.7 (C-2), 73.8 (C-3), 127.9 (Cq phenyloxazol), 128.2, 131.1 (CH-arom phenyloxazol), 129.9 (C-4), 132.1 (C-5), 164.4 (C=N phenyloxazol).
실시예 26. (2 S ,3 S ,4 E )-2-아미노옥타덱-4-엔-1,3-디올 (D-에리쓰로-스핑고신)의 준비.
Figure 112002042053279-pat00033
THF (5 mL)에 녹아있는 1-[4-(S)-(2-페닐-4,5-디히드로-옥사졸)-4-일]-(1S,2E)-1-트리메틸실라닐옥시헥사덱-2-에닐 (0.133, 0.29 mmol)에 HCl 수용액 (2 N, 4.8 mL),을 첨가하고 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 클로로포름/MeOH (20 mL, 87:13 v/v) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수용액층을 클로로포름/메탄올 혼합물 (2 ×20 mL, 87:13 v/v)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgSO4로 건조하여 농축하였다. 잔여물을 MeOH (5 mL)에 용해시키고 NaOH 수용액 (50 당량)을 첨가한 후에, 2시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고 디에틸 에테르 (3 ×20 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조시켜 농축시켰다. EtOAc/MeOH/NH4OH (90:10:0 →40:10:1)를 포함한 실리카 겔의 컬럼 크로마토그라피를 통해 잔여물로부터 백색 고체 형태의 목적 화합물 (0.073g, 85%)을 수득하였다. TLC (실리카 겔, 디에틸 에테르/EtOH/NH4OH, 6:3:1): R f = 0.50.
광학 회전 - 1.4°(c = 0.42 CHCl3).
ES-MS: m/z 300.4 [M + H]+, 322.4 [M + Na]+.
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.87 (t, 3H, CH3), 1.24 (s, 22H, 11 ×CH2 ), 2.03 (q, 2H, CH2), 2.87 (br. s, 5H, H-2, NH2, 2 ×OH), 3.65 (br. s, 2H, H2-1), 4.06 (br. s, 1H, H-3), 5.44 (dd, 1H, H-4, J 4,5 = 15.4 Hz, J 3,4 = 5.9 Hz), 5.71 (dt, 1H, H-5, J 4,5 = 15.4 Hz, J 5,6 = 6.6 Hz).
Hertweck, C.;
Figure 112002042053279-pat00034
bek, P.; Svato
Figure 112002042053279-pat00035
실시예 27. (2 S ,3 S ,4 E )-2-아세트아미도-1,3-디아세틸-옥타덱-4-엔-1,3-디올의 준비.
Figure 112002042053279-pat00036
THF (x mL)에 녹아있는 1-[4-(S)-(2-페닐-4,5-디히드로-옥사졸)-4-일]-(1S,2E)-1-트리메틸실라닐옥시헥사덱-2-에닐 (0.322, 0.70 mmol)의 용액에 HCl 수용액 (2 N, x.x mL)을 첨가하고 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 클로로포름/MeOH (20 mL, 87:13 v/v) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수용액층을 클로로포름/메탄올 혼합물 (2 ×20 mL, 87:13 v/v)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgSO4로 건조하여 농축시켰다. 잔여물을 MeOH (xx mL) 및 NaOH 수용액 (50 당량)에 용해시키고 2시간 동안 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 디에틸 에테르 (3 ×20 mL)로 추출하였다. 유기층은 MgSO4로 건조하여 농축시켰다. 잔여물을 피리딘 (2 mL)에 용해시키고 아세트 무수화물 (2 mL)을 첨가한 후, 이 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켰다. 석유 에테르/EtOAc (50:50 →0:100)를 포함한 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피를 통해 잔여물로부터 백색 고체 형태인 목적 화합물 (0.240 g, 80%)을 수득하였다. TLC (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc, 1:1): R f = 0.20.
Optical rotation -13.2°(c = 1.00 CHCl3).
1H-NMR (CDCl3): δ=
13C{1H}-NMR (CDCl3): δ=
상술한 바와 같이 본 발명에 따르면, 스핑고이드 염기를 생산하는 비용적으로 적절한 제조방법, 구체적으로는 스핑고신의 생산을 위한 제조방법, 보다 구체적으로는 파이토스핑고신(2)로부터 생성된 D-에리쓰로-스핑고신(1)의 생산을 위한 제조방법을 산업적 규모로 사용할 수 있게 된다.

Claims (24)

  1. 다음의 구조식으로 표시되는 스핑고이드 염기를 제조하는 방법에 있어서,
    Figure 112009013467037-pat00046
    구조식에서, R은 탄소원자 5 내지 50개를 포함하는 탄화수소이고, 선형 또는 가지형일 수 있으며, 포화 또는 하나 또는 그 이상의 이중결합을 포함할 수 있고, 하나 또는 그 이상의 작용기를 포함할 수 있으며, R1 및 R2는 동일하거나 다를 수 있으며, H 또는 탄소원자 1 내지 10개를 포함하는 탄화수소이고, 선형 또는 가지형일 수 있으며, 포화 또는 하나 또는 그 이상의 이중결합을 포함할 수 있고, 하나 또는 그 이상의 작용기를 포함할 수 있고,
    상기 방법은 다음의 단계를 포함하는 스핑고이드 염기 제조방법:
    (1) 다음의 구조식 Ⅲ으로 표시되는 출발 화합물 또는 그의 염을 실질적으로 불활성인 용매에 용해시키는 단계;
    Figure 112009013467037-pat00047
    구조식에서, R1 및 R2는 상기 정의한 것과 동일하고,
    R3 및 R4는 동일하거나 다를 수 있으며, H, OH, 또는 탄소원자 1 내지 10개를 포함하는 탄화수소이고, 선형 또는 가지형일 수 있고, 포화 또는 하나 또는 그 이상의 이중결합을 포함할 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 작용기를 포함할 수 있고, R'는 탄소원자 3 내지 48개를 포함하는 탄화수소이며, 선형 또는 가지형일 수 있고, 포화 또는 하나 또는 그 이상의 이중결합을 포함할 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 작용기를 포함할 수 있고, 상기 작용기는 히드록실기, 알콕시기, 1차, 2차 또는 3차 아민, 티올기, 티오에테르 및 작용기를 포함하는 인으로 구성된 군으로부터 선택되며,
    (2) NH2 보호기를 이용하여 NH2기를 보호하는 단계;
    (3) C5HR4와의 제거반응을 위해 C4HR3을 활성화시키는 단계;
    (4) C4 및 C5 탄소원자 사이에서 이중결합을 형성하도록 제거반응을 야기시키는 단계; 및
    (5) NH2 보호기를 제거하는 단계.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 출발 화합물은 다음 구조식 IV에 해당하는 화합물인 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법:
    Figure 112009013467037-pat00048
    (구조식 IV)
    구조식에서, R1, R2 및 R4는 상기에서 정의한 것과 동일하고,
    R3는 추가적으로 알킬기, 알릴, 에스테르, 술포닐기, 할로겐, 술폭시드기, S-퍼록시드기, Se-R기, CH-Se-R기 또는 CH-SeO-R기이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 구조식 Ⅱ의 화합물은 다음 구조식 Ⅴ에 해당하는 화합물인 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법:
    Figure 112009013467037-pat00049
    구조식에서, R'은 상기 정의한 것과 동일하다.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 출발 화합물은 스핑가닌, 파이토스핑고신, 모노아세틸파이토스핑고신, 테트라아세틸파이토스핑고신, 스핑가닌의 유도체나 염, 파이토스핑고신의 유도체나 염, 모노아세틸파이토스핑고신의 유도체나 염, 또는 테트라아세틸파이토스핑고신의 유도체나 염인 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 출발 화합물은 파이토스핑고신, 스핑가닌, 파이토스핑고신의 유도체나 염, 또는 스핑가닌의 유도체나 염이고, 상기 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법:
    (1) NH2 보호기를 사용하여 NH2기를 보호하는 단계;
    (2) C1OH기에 선택적인 보호기를 사용하여 C1OH기를 보호하는 단계;
    (3) C3OH기에 선택적인 보호기를 사용하여 C3OH기를 보호하는 단계;
    (4) C5HR4와의 제거반응을 위해 C4HR3을 활성화시키는 단계;
    (5) C4 및 C5 탄소원자 사이에서 이중결합을 형성하기 위하여 제거반응을 야기시키는 단계; 및
    (6) OH 보호기를 제거한 후에 NH2 보호기를 제거하는 단계.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 출발 화합물은 파이토스핑고신 또는 파이토스핑고신의 염이고, 상기 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법:
    (1) NH2 보호기를 사용하여 NH2기를 보호하는 단계;
    (2) C1OH기에 선택적인 보호기를 사용하여 C1OH기를 보호하는 단계;
    (3) C3OH기에 선택적인 보호기를 사용하여 C3OH기를 보호하는 단계;
    (4) C5H와의 제거반응을 위해 C4OH을 활성화시키는 단계;
    (5) C4 및 C5 탄소원자 사이에서 이중결합을 형성하기 위하여 제거반응을 야기시키는 단계;
    (6) OH 보호기를 제거하는 단계; 및
    (7) NH2 보호기를 제거하는 단계.
  7. 제6항에 있어서,
    단계 (4)에서 상기 C4OH는 전자 수용기와 커플링되어, C5H와의 제거반응을 위한 상기 C4OH기를 활성화시키는 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 NH2기는 아미드, 고리형 아민, 이민, 아지드, 옥사졸린 또는 카바메이트기의 형태로 보호되는 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    R8 또는 R9이 각각 독립적으로 탄소원자 1 내지 50개를 포함하는 탄화수소이며, 선형 또는 가지형일 수 있고, 포화 또는 하나 또는 그 이상의 이중결합을 포함할 수 있으며, 고리형일 수 있고, 방향성일 수 있으며, 예로 OH 또는 SH와 같은 하나 또는 그 이상의 기능기를 포함할 수 있는, 구조식 R8COOH로 표시되는 유기산, R8이 전자 수용기인 R8COOR9로 표시되는 에스테르, R8COO-COR9로 표시되는 무수화물, R8COX로 표시되는 유기 할리드 또는 디-터트-부틸디카보네이트의 그룹으로부터 선택된 화합물을 상기 구조식 Ⅲ으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 상기 NH2기가 보호되는 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 단계 (2) 및 (3)에서 아지드 또는 N-BOC로 보호된 NH2기를 갖는 상기 화합물은 알데히드, 케톤 또는 OH와 반응하는 적어도 2개의 반응기를 갖는 실릴 화합물과 반응하여 C1OH 및 C3OH기를 갖는 6 멤버 환구조를 형성하는 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    구조식 Ⅲ으로 표시되는 상기 화합물은 R5'이 전자 수용기이고 R5'-N3로 표시되는 아지드 화합물과 반응되는 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 R5'-N3로 표시되는 아지드는 다음의 구조식 Ⅵ으로 표시되는 술포닐 아지드인 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법:
    Figure 112009013467037-pat00050
    구조식에서, R5'는 전자 수용 치환기이고, 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 알킬기, 할로겐 원자, 할로겐화 메틸 또는 에틸기, 아릴기, 페닐기, 하나 또는 그 이상의 치환기를 포함하는 페닐기로 구성되는 그룹으로부터 선택할 수 있다.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 아지드 화합물은 다음의 구조식 Ⅸ로 표시되는 술폰 무수물과 MN3와의 정위치 반응을 통해 생성되는 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법:
    Figure 112009013467037-pat00051
    구조식에서, M은 단가 양이온이고, R5' 및 R6은 동일하거나 다를 수 있으며, 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 알킬기, 할로겐 원자, 할로겐화 메틸 또는 에틸기, 아릴기, 페닐기, 하나 또는 그 이상의 치환기를 포함하는 페닐기이다.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 술포닐 아지드 형성 화합물은 트리플루오로메탄 술폰 무수화물인 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    단계 (4)에서 상기 화합물은 충분한 양의 구조식 Ⅸ으로 표시되는 화합물과 반응되어 술폰화 반응을 일으키는 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법:
    Figure 712009003371115-pat00052
    구조식에서, R5' 및 R6는 동일하거나 다를 수 있으며, 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 알킬기, 할로겐 원자, 할로겐화 메틸 또는 에틸기, 아릴기, 페닐기, 하나 또는 그 이상의 치환기를 포함하는 페닐기이다.
  16. 제8항에 있어서,
    상기 C4OH기는 술폭시드, S와 커플된 전자 수용기를 포함하는 술포닐 잔기, 할로겐, 술폭시드기, S-퍼록시드기, Se-R기, CH-Se-R, 또는 CH-SeO-R기로 전환되어, 제거 반응을 수행하기 위한 단계 (4) 및 (5)에서 상기 카바메이트 보호, 특히 N-BOC 보호, NH2기를 활성화시키는 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법.
  17. 제16항에 있어서,
    단계 (4)에서 C4OH기는 케톤으로 산화된 후, 다음의 구조식 Ⅶ로 표시되는 화합물의 존재 하에 술포닐화되어 그에 상응하는 술포닐화 에놀을 형성하는 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법.
    Figure 112009013467037-pat00053
  18. 제17항에 있어서,
    상기 술포닐화 에놀은 Pd, Pt 또는 Rh 촉매로부터 선택된 촉매의 존재 하에 제거반응에 첨가되는 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    단계 (2)는 상기 구조식 Ⅱ로 표시되는 화합물을 유기산, 활성화 에스테르, 산 할로겐화물, 산 무수화물과 반응시켜 상기 아민기를 그에 상응하는 아미드로 전환하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법.
  20. 제19항에 있어서,
    결과적으로 수득한 상기 아미드에서 상기 NH기는 C1OH기와 반응되어 그에 상응하는 옥사졸린 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 C3OH 및 C4OH는 C3-C4 에폭시드로 전환되는 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 C3OH 및 C4OH를 C3-C4 에폭시드로 전환하기 전에, 상기 C4OH를 술포닐 보호기로 전환하기 위하여 상기 옥사졸린 화합물이 다음 구조식 Ⅸ로 표시되는 충분한 양의 화합물과 반응되는 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법:
    Figure 712009003371115-pat00054
    구조식에서, R5' 및 R6는 동일하거나 다를 수 있으며, 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 알킬기, 할로겐 원자, 할로겐화 메틸 또는 에틸기, 아릴기, 페닐기, 하나 또는 그 이상의 치환기를 포함하는 페닐기이다.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 에폭시드는 친전자성 반응물과 접촉된 후에 친핵성 반응물에 반응되어 상기 에폭시가 개환되고, 상기 결과물에 유기 염기를 첨가하여 제거반응을 야기시킴으로써 상기 C4-C5 이중결합을 형성시키는 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 C4-C5 이중결합을 포함하는 상기 화합물은 상기 옥사졸린을 개환시키기 위해 약산 매질에서 세척되고, 상기 NH2 보호기를 제거하기 위해 강염기 매질에서 세척되는 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기 제조방법.
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